CN101594873A - 用于治疗脂肪组织，皮肤组织和病症，和肌肉组织的配方 - Google Patents

Abstract

用于治疗区域脂肪沉积和脂肪有关的病况，皮肤病况，和肌肉病况的组合物，配方，方法，和体系。方法包括给药一种包含至少一种减少β肾上腺能受体减敏的化合物，例如葡糖皮质类固醇，和/或至少一种长效β－2肾上腺能受体激动剂，例如，福莫特罗的组合物。所要给药的组合物包括持续释放配方，包含持续结晶微颗粒形式的至少一种长效β－2肾上腺能受体激动剂，至少一种减少β肾上腺能受体减敏的化合物，或两者。

Description

用于治疗脂肪组织，皮肤组织和病症，和肌肉组织的配方

交叉参考

该申请要求2006年10月17日递交的US.临时申请Nos.60/852,221；2007年1月29日递交的60/898,009；和2007年3月20日递交的60/919,011，这些申请在此作为参考完全并入本发明。

本发明的背景

过量体脂肪是现代社会的一个严重的健康问题。过量体脂肪所促成的慢性健康病况包括，如，心血管疾病和2型糖尿症。另外，过量体脂肪极大地损害个人外表和自身形象。

脂肪累积可体内不均衡地发生。例如，一些人可主要在腹腔，而另一些人主要在皮下组织积累脂肪。性别差异也是明显的，女性在大腿和外侧臀部，而男性在腰围累积脂肪。女性可积累大腿的脂肪堆积物，具有皱褶的或“橙皮”外表，导致称作脂肪团病况。脂肪团可涉及皮肤构造，造成皮下脂肪突出，有时称作脂肪乳头。可涉及脂肪团的其他因素包括导致流体堆积，和炎症的改变的和/或减少的连接组织隔膜，血管和淋巴改变。脂肪组织也可以称作脂瘤的纤维脂肪堆积物的形式积累。对脂肪储存的利用可不均衡地发生。体重明显减轻的人仍可具有耐受减少的脂肪蓄积区域袋，除非发生不健康的体重极度下降。锻炼可差异地影响皮下脂肪储存，其中较深的组织对应于脂解和表层储存更有耐性。脂肪团也可在体重下降时存在，而脂肪瘤通常不受体重下降的影响。

本发明的综述

脂肪组织是身体的主要能量储存组织。脂肪细胞，或脂肪细胞以甘油三酯的形式储存该能量。甘油三酯由脂肪储存处移动，通过甘油三酯水解的荷尔蒙诱导而向身体提供热能。该过程向血液释放游离的或非酯化的脂肪酸和甘油，用于被其他体组织使用。来自脂肪储存甘油三酯的分解称作脂解。也发生新脂肪细胞的生长，称作脂肪形成。控制身体脂解的主要荷尔蒙和神经传递质是儿茶酚胺。脂肪组织具有β-1，2，和3肾上腺能受体和α-2肾上腺能受体。在脂肪组织中β肾上腺能受体激动剂(“β肾上腺能激动剂”)至β肾上腺能(“β”)受体上的结合导致脂肪细胞脂解，而α受体激动剂的结合抑制脂解。B肾上腺能受体活化还抑制脂肪形成。人的β-2受体通常最大量地存在于脂肪细胞表面，而且是β肾上腺能受体-刺激脂解的主要介体。β肾上腺能激动剂对脂解的刺激以腺苷酸环化酶为媒和增加环状腺苷单磷酸盐(环AMP，cAMP)的形成。

脂肪细胞较长期地暴露于β肾上腺能激动剂导致受体减敏和向下调节，和损失分解脂肪活性。因此，本文描述了描述在此是通过将靶向脂肪沉积与包含至少一种长效β-2肾上腺能受体激动剂和减少目标组织对长效β-2肾上腺能受体激动剂减敏的化合物，如，至少一种葡糖皮质类固醇，抗组胺，或其任何组合的组合物接触而用于治疗脂肪细胞沉积的组合物，配方，方法，和体系。

一方面，本文提供了一种针对有需要的患者(如，患有肥胖的患者)用于减少区域脂肪沉积的方法，包括向该患者供给包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物的持续释放药物组合物。在一些实施方案中，该持续释放药物组合物通过不经肠道，局部，肌内，透皮，透血管，皮下，或眼眶给药路径而给药。在一些实施方案中，该至少一种化合物包含葡糖皮质类固醇，抗组胺，或其组合。

在一些实施方案中，该至少一种化合物包含地塞米松，氢化泼尼松龙，甲基氢化泼尼龙，丙酸氟替卡松，布地奈德，酮替芬，或其任何组合。在一些实施方案中，治疗有效量的该至少一种化合物包含该至少一种化合物的结晶微颗粒悬浮液。在一些实施方案中，治疗有效量的该至少一种化合物释放约12小时至约45天(如，约3天至约10天)。在一些实施方案中，上述持续释放药物组合物进一步包含治疗有效量的至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂和被配成结晶微颗粒悬浮液。在一些实施方案中，该至少一种β肾上腺能激动剂的起始释放相对该至少一种化合物的起始释放被延迟。

在一些实施方案中，吸脂步骤被指定用于或作用于被以上刚提及的持续释放药物组合物治疗的患者。

在一些实施方案中，该持续释放药物组合物进一步包含治疗有效量的至少一种溶解形式的β肾上腺能激动剂。在一些实施方案中，该方法进一步包含，除了至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物，还给药一种包含治疗有效量至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂(如，沙美特罗，福莫特罗，班布特罗，爱福莫特罗(eformoterol)，异丙肾上腺素，沙丁胺醇，非诺特罗，或其任何组合)的组合物。

在一些实施方案中，该治疗有效量的至少一种β肾上腺能激动剂在给药至少一种化合物之后约1天至约2周向患者给药。

在一些实施方案中，该至少一种化合物包含地塞米松，氢化泼尼松龙，甲基氢化泼尼龙，丙酸氟替卡松，布地奈德，酮替芬，或其任何组合。

在一些实施方案中，将包含治疗有效量的至少一种β肾上腺能激动剂的组合物口服给药。在一些实施方案中，将包含治疗有效量的至少一种β肾上腺能激动剂的组合物作为结晶微颗粒悬浮液给药。

另一方面，本文提供了一种针对有需要的患者用于进行吸脂，包含进行吸脂的方法，该患者已被提供一种包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物和治疗有效量至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂的持续释放药物组合物。

再一方面，本文提供了一种用于减少有需要的患者的区域脂肪沉积的方法，包括向该患者供给治疗有效量的一种或多种肾上腺能受体路径-刺激化合物(如，儿茶酚胺，α肾上腺能拮抗剂，弗司扣林，氨茶碱，其类似物，或其任何组合)；和治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物(如，结晶微颗粒悬浮液的形式)。在一些实施方案中，以上刚描述的方法进一步包括供给一种包含治疗有效量至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂的组合物。在一些实施方案中，上述组合物进一步包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物。在一些实施方案中，该组合物包含治疗有效量的在该至少一种化合物之后约1天至2周给药的至少一种β肾上腺能激动剂。在一些实施方案中，治疗有效量的一种或多种肾上腺能受体路径-刺激化合物和治疗有效量的至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂被共给药。

又一方面，本文提供了一种包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物的持续释放药物组合物(如，可注射配方)，其中治疗有效量的至少一种化合物包含该至少一种化合物的结晶微颗粒悬浮液。在一些实施方案中，该至少一种化合物是葡糖皮质类固醇，抗组胺，或其任何组合。在一些实施方案中，该至少一种化合物包含地塞米松，氢化泼尼松龙，甲基氢化泼尼龙，丙酸氟替卡松，布地奈德，酮替芬，或其任何组合。在一些实施方案中，该持续释放药物组合物进一步包含至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂(如，沙美特罗，福莫特罗，班布特罗，爱福莫特罗，异丙肾上腺素，沙丁胺醇，或非诺特罗，或其任何组合)的结晶微颗粒悬浮液。在一些实施方案中，包含至少一种β肾上腺能激动剂的结晶微颗粒悬浮液的持续释放药物组合物进一步包含治疗有效量至少一种溶解形式的β肾上腺能激动剂。在一些实施方案中，至少一种β肾上腺能激动剂的释放速率慢于至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物的释放速率。在一些实施方案中，上述持续释放药物组合物除了包含至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物和至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂，进一步包含治疗有效量的甲状腺荷尔蒙(如，T3或T4)。

另一方面，本文提供了一种用于增加有需要的患者的瘦肉块的方法，包括向该患者给药一种持续释放药物组合物，其中包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物和治疗有效量至少一种β肾上腺能激动剂。再一方面，本文提供了一种针对有需要的患者用于治疗皮肤病况的方法，包括向该患者给药一种持续释放药物组合物，其中包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物和治疗有效量至少一种β肾上腺能激动剂。

另一方面，本文提供了一种针对有需要的患者用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，包括向该患者给药一种持续释放药物组合物，其中包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物和治疗有效量至少一种β肾上腺能激动剂。

另一方面，本文提供了一种针对有需要的患者用于治疗斜视的方法，包含向该患者给药一种持续释放药物组合物，其中包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物的和治疗有效量的至少一种β肾上腺能激动剂。

作为参考的引入

本说明书中所提及的所有出版物和专利申请在此作为参考并入本发明，如同各个出版物或专利申请被具体地和各个地指出作为参考并入本发明。

附图的简要描述

本发明新型特点具体地在所附权利要求书中给出。通过参考以下给出说明书实施方案的详细描述可更好地理解本发明特点和优点，其中本发明的原理得到利用，且在附图中：

图1是脂肪细胞脂解的示意图。

图2是柱图，说明在3小时培养之后长效β-2激动剂福莫特罗在培养的脂肪细胞中的剂量依赖性脂解诱导。

图3是柱图，说明在3小时培养之后长效β-2激动剂沙美特罗在培养的脂肪细胞中的剂量依赖性脂解诱导。

图4是柱图，说明在短培养期(3小时)之后葡糖皮质类固醇布地奈德在培养的脂肪细胞中的剂量依赖性脂解诱导，和在较长培养期(18小时)之后对脂解的抑制。

图5是柱图，说明单独供给的长效β-2激动剂沙美特罗在培养的脂肪细胞中18小时的剂量依赖性脂解抑制，和在与葡糖皮质类固醇布地奈德结合供给时沙美特罗在18小时之后的剂量依赖性脂解诱导。

图6是柱图，说明在用载体溶液(2％PEG)，仅福莫特罗，或福莫特罗加上布地奈德注射的脂肪垫中在3天治疗期间在附睾脂肪垫质量(左脂肪垫对右脂肪垫)上的平均动物内差异。

图7是柱图，说明β-2激动剂福莫特罗和葡糖皮质类固醇布地奈德的两种不同剂量组合在3天治疗期(隔日给药)内的剂量依赖性脂肪垫质量减少。

图8是柱图，说明β-2激动剂福莫特罗与固定剂量葡糖皮质类固醇布地奈德的组合在3天治疗期内的剂量依赖性附睾和腹股沟脂肪垫质量减少。

图9是柱图，说明β-2激动剂福莫特罗与固定剂量葡糖皮质类固醇甲基氢化泼尼龙的组合在3天治疗期内的剂量依赖性附睾脂肪垫质量减少。

图10是柱图，显示在该配方给药之后的脂肪垫质量的减少，平均脂肪细胞直径的减少，和脂肪细胞数的减少。细胞数的减少主要在2周治疗之后看见，和与这些作用变得可测量所需的附加治疗时间相一致。这些结果与配方的作用机理一致。Q3D＝每隔2天注射，2周。QOD＝每隔一天注射，1周。

图11是柱图，显示人当量加药(基于咬嚼数据预计的值)所预期的脂肪损失。每日人当量加药(如，通过持续释放配方)预期产生2倍以上的QOD剂量脂肪质量减少。

Q3D＝每隔2天注射，2周。QOD＝每隔一天注射，1周。

优选实施方案的详细描述

儿茶酚胺是通过肾上腺能受体调节脂肪组织的主要调节剂。脂肪组织具有β-1，2，和3肾上腺能受体和α-2肾上腺能受体。在脂肪组织中β肾上腺能激动剂至β肾上腺能受体上的结合可导致脂肪细胞脂解，而α受体激动剂的结合可抑制脂解。B肾上腺能受体活化也可抑制脂肪形成。人的β-2受体通常最大量地存在于脂肪细胞表面，而且是β肾上腺能受体-刺激脂解的主要介体。β肾上腺能激动剂对脂解的刺激以腺苷酸环化酶为媒和增加环状腺苷单磷酸盐(环AMP，cAMP)的形成。A2受体减少成熟脂肪细胞的脂解。A-2肾上腺能受体可涉及预脂肪细胞的增生。葡糖型皮质类固醇增加响应(如，脂解)儿茶酚胺刺激。该作用可能由于β-肾上腺能受体和涉及二级细胞内信使的其他组分的向上调节。

本文提供了通过肾上腺能体系调节而用于实现区域脂肪，脂肪组织，和脂肪细胞减少治疗的药物组合物，配方，方法，和体系。本文所用的术语“调节”一般以其常见含义使用，和更尤其是指受体发信路径中的肾上腺能受体激动，肾上腺能受体拮抗作用，和/或改变。受体发信路径变化的一个例子包括环AMP的增加，例如在图1中示意说明。在一些实施方案中，调节是指受体向上调节或肾上腺能受体数目的增加，受体减活或分离的下降，受体活性改变(例如，活性增加)，和/或受体亲合性的变化。

尽管不愿局限于理论，据信在本文所述方法的一些实施方案中，肾上腺能受体在脂肪组织中的持续调节导致持续脂解，减少的脂肪细胞脂质含量，减小的脂肪细胞细胞尺寸，减少的脂肪组织物质或脂肪堆积，和/或改进的化妆外观的组合。同样，不愿局限于理论，持续肾上腺能调节还据信导致脂肪细胞增生(脂肪形成)的持续抑制。因此，在一些实施方案中，本文所述的方法通过持续肾上腺能调节而提供了对脂肪组织和脂肪细胞的区域和/或皮下堆积(包括脂肪团)的选择性减少。在一些实施方案中，本文所述的组合物可用于治疗脂肪团脂肪堆积和/或脂肪瘤。在一些实施方案中，所要治疗的患者被诊断为肥胖，如，具有超过25％的体脂肪(男性)或超过30％体脂肪(女性)。

在各种实施方案中，一种或多种长效选择性β-2肾上腺能受体激动剂单独或与一种或多种减少目标组织对β-肾上腺能受体激动剂减敏的化合物，例如，葡糖皮质类固醇或酮替芬，或其类似物一起给药。术语减敏包括短期减敏(快速减敏)，以及长期减敏，以及在其他时间期间内的减敏。B-2肾上腺能受体激动剂在本文也称作“β-2激动剂”和“β-2受体激动剂”。除非另有规定，对β-2肾上腺能受体激动剂的提及还包括其类似物，生理可接受盐和/或溶剂合物。该组合物的一些实施方案包含约100∶1至约1∶100的长效选择性β-2激动剂/葡糖皮质类固醇。

如上所讨论，分解脂肪活性和脂肪细胞增生抑制被认为通过肾上腺能受体在脂肪组织和/或在脂肪细胞中的调节而媒介。在一些实施方案中，该减少治疗通过一种或多种肾上腺能受体激动剂和/或受体路径刺激化合物，例如，儿茶酚胺，β肾上腺能激动剂，α拮抗剂，弗司扣林，氨茶碱，其类似物，或其组合的延长暴露或持续活性而增强。

一些实施方案通过使用包含一种或多种长效基本上选择性β-2受体激动剂的药物组合物而提供持续肾上腺能调节。该持续活性药物组合物的一些实施方案包含一种或多种合适的长效，选择性β-2激动剂，例如，沙美特罗1，福莫特罗2，班布特罗3，其生理可接受盐或溶剂合物，或其组合。

持续肾上腺能调节在典型肾上腺能组合物中没有观察到，因为肾上腺能化合物部分地由于其亲水性而一般迅速地通过血液和/或淋巴从脂肪组织中去除。另外，脂肪组织对肾上腺能剂，尤其β肾上腺能受体激动剂的长期暴露通过受体磷酰基化和分离而导致受体减敏。这些作用局限了肾上腺能调节组合物用于治疗脂肪组织的能力和导致快速抗药反应，在这种情况下，身体在起始剂量给药之后经历对激动剂的迅速减少的响应(所需分解脂肪和抗脂肪形成作用)。因此，治疗效果是暂时的。

短效β-2激动剂通常导致快速减敏，如上所述。但由于长效选择性β-2激动剂的优选的实施方案具有基本上选择性β-2受体活性和高亲油性，长效β-2激动剂的活性在脂肪组织中相比短效β-2激动剂持续较长时间。在使用沙美特罗时出现的部分β-2受体拮抗剂活性防止在脂肪细胞连续暴露于全肾上腺能激动剂时出现的一些减敏。另外，沙美特罗可能不完全活化导致受体内在化和降解和导致长期受体向下调节的阻止发信。与短效β-2激动剂相比，脂解在给药之后也发生较长时间，因为长效选择性β-2激动剂具有较长半衰期。较长半衰期和活性的组合降低了所需的药物组合物给药频率。因此，在一些实施方案中，无需每日给药或每日一次以上的给药。另外，长效选择性β-2激动剂的优选的实施方案还具有对β-2受体的较大选择性，在与短效β-2激动剂配伍时在较低剂量下产生基本上类似的治疗作用。进一步，更选择性的β-2活性可限制β-1受体刺激在心中所通常诱导的心脏副作用。

如上所述，脂解和/或对脂肪形成和脂质堆积的抑制由β-1，2，或3受体子型刺激。因此，一种，两种和/或所有三种受体的激动剂能够刺激脂解和/或抑制脂肪形成。人的β-2受体活性据信对刺激脂解，尤其在抗炎症甾族或葡糖皮质类固醇的存在下更加重要。

长效选择性β-2激动剂，例如，沙美特罗1(土2-(羟基甲基)-4-[1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基]-苯酚，CAS Reg.No.94749-08-3)，和福莫特罗2(土N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]-苯基]甲基酰胺，CAS Reg.No.73573-87-2)在一些实施方案中是优选的。组合物的一些实施方案包含一种或多种作为生理可接受盐或溶剂合物的长效选择性β-2激动剂，例如，昔美酸沙美特罗和/或富马酸福莫特罗。在许多情况下，β-2激动剂的盐和/或溶剂合物具有所需活性。除非另有规定，对活性成分，例如，对沙美特罗1，福莫特罗2，异丙肾上腺素4，沙丁胺醇5，非诺特罗，和弗司扣林的提及包括化合物本身以及其生理可接受类似物，盐，和/或溶剂合物，或其组合。

一些优选的长效β肾上腺能激动剂具有高内在的腺苷酸环化酶活性，这增加cAMP合成。例如，一些实施方案包含福莫特罗2作为长效β-2选择性激动剂，它具有较高效力，降低的全身性作用，高内在的腺苷酸环化酶活化，和/或增加环AMP(脂解的介体)的一些组合。

在一些优选的实施方案中，福莫特罗2作为其生理可接受盐和/或溶剂合物存在。福莫特罗2的合适的生理可接受盐包括，例如，衍生自无机和有机酸的酸加成盐，如盐酸盐，氢溴化物，硫酸盐，磷酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，4-甲氧基苯甲酸盐，2-羟基苯甲酸盐，4-羟基苯甲酸盐，4-氯苯甲酸盐，p-甲苯磺酸盐，甲烷磺酸盐，抗坏血酸盐，水杨酸盐，乙酸盐琥珀酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，葡萄糖酸盐，三羧酸盐，羟基萘羧酸盐，油酸盐，其组合，和类似物。优选的实施方案包含作为其富马酸盐盐和/或作为二水合物的福莫特罗2。福莫特罗2用于脂肪组织治疗的合适的组织浓度包括约1pM至约100μM，如，约0.01μM至约50μM，0.5μM至约50μM，约2.0μM至约50μM μM，约5μM至约50μM，约10μM至约50μM，约20μM至约75μM，或约0.1nM至约100μM的福莫特罗的任何其他组织浓度。在一些实施方案中，沙美特罗在本文所述的组合物和方法中使用。沙美特罗1具有部分激动剂活性，这被认为能够降低受体减敏和可限制阻止发信，导致较小的受体向下调节。在一些实施方案中，沙美特罗1作为其生理可接受盐和/或溶剂合物存在。沙美特罗1的合适的生理可接受盐包括，但不限于衍生自无机和有机酸的酸加成盐，如盐酸盐，氢溴化物，硫酸盐，磷酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，4-甲氧基苯甲酸盐，2-羟基苯甲酸盐，4-羟基苯甲酸盐，4-氯苯甲酸盐，p-甲苯磺酸盐，甲烷磺酸盐，抗坏血酸盐，水杨酸盐，乙酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，葡萄糖酸盐，三羧酸盐，羟基萘羧酸盐，1-羟基-2-萘羧酸盐，3-羟基-2-萘羧酸盐，油酸盐，其组合，和类似物。

在一些实施方案中，沙美特罗1作为1-羟基-2-萘羧酸盐(羟基萘酸盐)提供。在一些实施方案中，沙美特罗1用于脂肪组织治疗的合适的组织浓度是约1pM至约100μM，优选约1.0nM至约1μM，如，约10nM至约1μM，约40nM至约3μM，约0.1μM至约1μM，或约1.0nM至约10uM的沙美特罗的任何其他组织浓度。

在一些实施方案中，所要给药的长效选择性β-2激动剂是福莫特罗和福莫特罗的治疗有效量是约0.001μg/天至约100μg/天，如，约0.001μg/天至约50μg/天，0.01μg/天至约1.0μg/天，约0.1μg/天至约10μg/天，约1μg/天至约20μg/天，约5μg/天至约40μg/天，约25μg/天至约75μg/天，约50μg/天至约100μg/天福莫特罗，或约0.001μg/天至约100μg/天的任何其他福莫特罗剂量。在一些实施方案中，所要给药的长效选择性β-2激动剂是沙美特罗和所要给药的沙美特罗的治疗有效量是约0.01μg/天至约1000μg/天，如，约0.1μg/天至约100μg/天，约1μg/天至约100μg/天，约10μg/天至约100μg/天，约50μg/天至约100μg/天，或约0.01μg/天至约1000μg/天的任何其他沙美特罗剂量。本文所用的“治疗有效量”是指，所要给药的试剂(如，长效β-2激动剂)或化合物的量足以在一定程度上减轻所要治疗的疾病或病况的一个或多个症状。该结果可以是降低和/或减轻疾病的迹象，症状，或原因，或生物系统的任何其他所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是该组合物的量，包括本文所公开用于提供疾病症状的临床显著下降而没有不适当的不利副作用所需的化合物。在任何个案中合适的“有效量”可使用技术，如剂量逐步上升研究而确定。术语“治疗有效量”包括，例如，预防性有效量。本文公开的化合物，如单独或与其他化合物(如，用于减少β-2肾上腺能受体减敏的化合物)组合使用的选择性β-2激动剂的“有效量”是有效地实现所需药理作用或治疗提高而没有不适当的不利副作用的量。可以理解，“作用量”或“治疗有效量”可因为患者不同而变化，这是由于β-2激动剂和与β-2激动剂结合使用的化合物(如，葡糖皮质类固醇)的新陈代谢，患者的年龄，体重，一般病况，所要治疗的病况，所要治疗的病况的严重性，和处方医师的判断的差异。

本文所用的术语“共给药”是指两种或多种治疗剂在单个配方或分开的配方中的给药或按照任何顺序的给药路径，用于治疗同一患者的相同健康病况(如，脂肪瘤)。

一些实施方案包含β肾上腺能激动剂的光学纯异构体以提高脂解和脂肪形成抑制和减少电势副作用。在一些实施方案中，这些光学纯异构体例如，通过消除一种或多种没有生理作用，较小的生理作用，负作用，和/或不确定的生理作用的异构体而允许配方包含较大负荷量的活性成分。去除外消旋混合物的非所需键接能够分离活性异构体，或优映体，这样通过去除惰性组分而使得更优映体被加载在给定配方中。

分子中的两个立体中心一般产生两种本文称作(R^*，R^*)和(R^*，S^*)的非对映体，和其对映异构体。非对映体是非对映异构体的立体异构体，即，一种非对映体的镜像在另一非对映体上是不可重叠的。对映异构体是相互为镜像的立体异构体。消旋体是对映异构体的1∶1混合物。(R^*，R^*)非对映体的对映异构体称作(R，R)和(S，S)对映异构体，它们相互为镜像和因此具有一些化学和物理性能，例如熔点。类似地，(R，S)和(S，R)异构体是(R^*，S^*)对映异构体的对映异构体。例如，福莫特罗2可作为(R，R)-和(S，S)-异构体按1∶1比率的消旋体，通常作为富马酸酯盐的二水合物而得到。一些实施方案包含(R，R)对映异构体，(R，R)-福莫特罗，作为更活性的长效β-2激动剂。一些实施方案包含其他β-2激动剂的光学纯异构体，例如，(R)-沙美特罗。

另外，在一些实施方案中，至少一种长效选择性β-2激动剂是高度亲油的，这样提供在脂肪组织中具有持续活性的药物组合物。据信，高脂质溶解度延长β-2激动剂在脂肪组织中的停留时间，这样在某些实施方案中消除或减少对持续释放和/或受控释放载体中的需求。在包含持续释放载体，例如，持续释放聚合物的配方中，β-2激动剂的高亲油性有助于被引入持续释放载体中，以下对此更详细讨论。

沙美特罗1和福莫特罗2具有高脂质溶解度，延长了其在脂肪组织和/或在一种或多种脂肪细胞中的停留时间。该组合物的一些实施方案包含高度亲油β肾上腺能激动剂，这样由于在脂肪组织中的分配和分离而减少或消除了对持续或受控释放载体的需求，从而延长治疗作用。在一些实施方案中，使用油-水分配系数至少约1000或至少约10,000至1的β肾上腺能激动剂。例如，沙美特罗1至少比沙丁胺醇5(一种短效亲水β肾上腺能激动剂)更亲油10,000倍。持续β肾上腺能活性通过防止或减少在脂肪细胞连续暴露于肾上腺能激动剂时可发生的减敏(快速减敏)而进一步增强。“减少β-肾上腺能受体减敏的化合物”(如，减少目标组织对β肾上腺能激动剂的减敏)包括降低目标组织对β-肾上腺能受体激动剂的耐量的所有的合适的化合物，包括葡糖皮质类固醇和合适的抗组胺，例如，酮替芬，和甲状腺荷尔蒙，例如T3和T4。

葡糖型皮质类固醇在本文还被称作“抗炎症甾族，”“葡糖皮质类固醇，”和/或“皮质类固醇”。葡糖型皮质类固醇被认为通过增加表面β-2受体的数目，这样有利于脂肪储存的脂解或脂肪减少而使得区域脂肪堆积敏感。葡糖型皮质类固醇还减少α-2受体的数目。葡糖型皮质类固醇还稳定化或减少受体向下调节，尤其在与β肾上腺能激动剂同时供给时。著名的雌激素可促使α-2肾上腺能受体在女性皮下脂肪组织中的表达，导致β-2受体与α-2受体的比率低于1。大于约1的β-2受体与α-2受体的比率据信造成在脂肪细胞中的脂肪减少而非脂肪堆积。

包含一种或多种葡糖皮质类固醇的组合物的一些实施方案有效地治疗包含减少数目的β-2受体和或增加数目的α-2受体的脂肪区域，这些区域耐受脂解的β肾上腺能刺激或脂肪形成的抑制，例如，皮下脂肪组织，尤其女性。

不愿局限于理论，葡糖皮质类固醇或其他用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物据信在β肾上腺能激动剂暴露过程中增加脂解，脂肪形成抑制，和/或区域脂肪下降。因此，在一些实施方案中，给药治疗有效量的用于减少β-肾上腺能受体减敏的化合物(如，葡糖皮质类固醇)以增加分解脂肪活性和/或增加β-受体在目标组织中的数目，和这样增加脂肪沉积下降。在一些实施方案中，向患者给药一种包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物的持续释放药物组合物。例如，用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物可被配成结晶微颗粒悬浮液，以在约12小时至约12月，如，1天，3天，7天，10天，1月，45天，2月，3月，4月，6月，7月，8月，9月，10月，11月的所需时间内，或约12小时至约12月的任何其他时间内提供延长释放。在一些实施方案中，持续释放药物组合物进一步包含治疗有效量至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂(如，沙美特罗或福莫特罗)。在一些实施方案中，至少一种β肾上腺能激动剂被配成结晶微颗粒悬浮液用于延长释放。在一些实施方案中，结晶微颗粒具有直径约5μm至约150μm，如，10μm至130μm，20μm至100μm，30μm至75μm，或约5μm至约150μm的任何其他直径。在一些实施方案中，平均颗粒直径是约10μm至约50μm，如，约15μm，20μm，25μm，30μm，40μm，或约10μm至约50μm的任何其他平均直径。在一些实施方案中，β肾上腺能激动剂被配制使得其释放分布相对用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物的释放被延迟。

在一些实施方案中，用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物是葡糖皮质类固醇。合适的皮质类固醇的例子包括地塞米松6，丙酸氟替卡松7，布地奈德8，氢化泼尼松龙9，甲基氢化泼尼龙10，和其类似物。在一些实施方案中，葡糖皮质类固醇是地塞米松。在一些实施方案中，皮质类固醇是甲基氢化泼尼龙。6(9-氟-11，17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13，16-三甲基-6，7，8，11，12，14，15，16-八氢环戊[a]phenanthren-3-酮，CAS Reg.No.50-02-2)和/或丙酸氟替卡松7。

如上所述，在一些实施方案中，用于减少β肾上腺能受体减敏的合适的化合物是酮替芬11，也可用作抗组胺。该组合物的一些实施方案包含一种减少脂肪组织对β-2激动剂减敏的化合物。

在一些实施方案中，使用多种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物，例如，多种葡糖皮质类固醇。一些优选的实施方案包含至少一种葡糖皮质类固醇和抗组胺酮替芬或酮替芬类似物。

在一些实施方案中，β-2受体活性或密度，尤其在β肾上腺能激动剂的存在下响应皮质类固醇或酮替芬给药而增加区域脂肪沉积内的脂肪细胞。在一些实施方案中，增加β-2受体活性和/或密度加强长-和短效β-2激动剂的作用。因此，在一些实施方案中，葡糖型皮质类固醇使得区域脂肪沉积中的脂肪组织对β-2受体刺激的作用，如，脂解，脂肪形成的抑制，和/或编程性细胞死亡敏感，和/或增加β-2肾上腺能受体与α-2肾上腺能受体的比率，这样使脂肪组织的平衡从脂肪堆积移动至脂肪损失和导致区域脂肪沉积的减少。在一些实施方案β-2受体数尤其在与葡糖皮质类固醇或酮替芬一起时被增加或保持。

用于本文所述治疗方法的葡糖皮质类固醇的合适的组织浓度是约0.001μM至约10mM，如，约1.0μM至约5mM，约40μM至约3mM，约100μM至约1mM，或约10μM至约10mM的葡糖皮质类固醇的任何其他组织浓度。在一些实施方案中，所要给药的葡糖皮质类固醇是布地奈德和布地奈德的药物有效量是约1.0至约320μg/天，如，约80μg/天至约300μg/天，约100μg/天至约280μg/天，约120μg/天至约260μg/天，约140μg/天至约240μg/天，约160μg/天至约220μg/天，约180μg/天至约200μg/天，约185μg/天至约195μg/天布地奈德，或约60μg/天至约320μg/天的任何其他布地奈德剂量。

在一些实施方案中，所要给药的葡糖皮质类固醇是氟替卡松和氟替卡松的治疗有效量是约1.0μg/天至约500μg/天，如，约120μg/天至约480μg/天，约140μg/天至约460μg/天，约160μg/天至约440μg/天，约180μg/天至约420μg/天，约200μg/天至约400μg/天，约220μg/天至约380μg/天，约240μg/天至约360μg/天，约260μg/天至约340μg/天，约275μg/天至约310μg/天，或约290μg/天至约300μg/天氟替卡松，或约100μg/天至约500μg/天的任何其他氟替卡松剂量。

在一些实施方案中，所要给药的葡糖皮质类固醇是甲基氢化泼尼龙，其量是约1.0μg/天至10,000μg/天或更多，如，50μg/天至5,000μg/天，100μg/天至5,000μg/天，500μg/天至5000μg/天，700μg/天至3,000μg/天，800μg/天至2500μg/天，1000μg/天至2000μg/天，或约1.0μg/天至10,000μg/天的任何其他剂量。在一些实施方案中，甲基氢化泼尼龙琥珀酸盐被溶解在结晶微颗粒乙酸甲基氢化泼尼龙悬浮液中或与其共给药以提供即时的加药和持续的加药。

在一些实施方案中，甲状腺荷尔蒙用于增加β-2肾上腺能受体的数目。

该组合物的一些实施方案包含一种或多种抗分解脂肪嵌段剂(即，解除抑制脂解的试剂)，例如，选择性α-2受体拮抗剂如酚妥拉明12(CASReg.No.73-05-2)或育亨宾13(CAS Reg.No.146-48-5)以阻断在区域脂肪堆积中的抗分解脂肪作用。脂肪细胞和脂肪组织中的抗分解脂肪作用通常在脂肪堆积的皮下和区域位置观察到。例如，如果暴露于β肾上腺能激动剂，皮下脂肪具有低于内脏脂肪的分解脂肪速率。在一些实施方案中，将眼眶脂肪暴露于抗分解脂肪嵌段剂有时可提高分解脂肪活性。

该组合物的一些实施方案包含增加长效选择性β-2激动剂的作用的肾上腺能受体路径-刺激化合物。例如，氨茶碱14(1，3-二甲基-7H-嘌呤-2，6-二酮，二乙胺CAS Reg.No.317-34-0)和茶碱15(CAS Reg.No.58-55-9)是阻断环AMP分解的分解脂肪剂。

其他可有可无的成分增加β肾上腺能激动剂结合所产生的二级信号。例如，在一些实施方案中，组合物包含弗司扣林16(CASReg.No.66575-29-9)，以刺激腺苷酸环化酶，这样增加长效β肾上腺能激动剂所引起的环AMP合成。增加浓度的环AMP有助于维持分解脂肪活性。

在一些实施方案中，本文所述的组合物进一步包含一种或多种非选择性β肾上腺能激动剂，例如，异丙肾上腺素4，和/或短效选择性β-2激动剂，例如，特布他林。一些组合物包含至少一种α-2拮抗剂，或其生理可接受盐或溶剂合物。该组合物的一些实施方案包含与长效β肾上腺能激动剂和葡糖皮质类固醇相结合的似乎能够刺激脂解的生长荷尔蒙。

在一些实施方案中，除了用本文所述的任何组合物治疗患者，医师或其他经授权的医学护理人给患者规定吸脂程序，或对患者进行吸脂程序以进一步减少区域脂肪沉积。在一些实施方案中，吸脂程序针对已被给药包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物(如，葡糖皮质类固醇)的持续释放药物组合物或包含对β-2受体选择性的β肾上腺能激动剂和治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物的持续释放药物组合物的患者进行。不愿局限于理论，在吸脂之前对患者给药的任何刚描述的持续释放药物组合物往往能够增加吸脂程序的效力。

该组合物的实施方案通过例如描述于Remington：药学科学和实践(第21版，Lippincott Williams&Wilkins)的任何合适的方法被配制用于给药。示例性给药路径包括，但不限于不经肠道，口服，皮下，局部，肌内，透皮，透粘膜，舌下，鼻内，透血管，皮下，眼眶，或呼吸。在一些实施方案中，该组合物被配制用于注射需要治疗的区域，例如，在区域脂肪沉积中。

在一些实施方案中，β肾上腺能激动剂，用于防止β肾上腺能受体减敏的化合物，或两者被配成结晶微颗粒悬浮液以延长释放和这样进一步维持肾上腺能调节。

可以使用适用于特定给药途径的任何合适的药物可接受赋形剂。药物可接受载体的例子包括，但不限于，缓冲剂，盐水，或其他水介质。本发明化合物优选可溶于用于其给药(如，皮下)的载体。另外，采用活性化合物或化合物(如，悬浮液结晶微颗粒)在合适的载体中的悬浮液。在一些实施方案中，一种或多种β-2受体激动剂或葡糖皮质类固醇在液体载体中，例如，被配成溶液，悬浮液，凝胶，和/或乳液。一些实施方案包含任何合适的亲油载体，例如，改性油(如，

BASF，德国)，大豆油，丙二醇，聚乙二醇，衍生聚醚，其组合，和类似物。一些实施方案包含用于至少一种β-2受体激动剂和/或葡糖皮质类固醇的微颗粒和/或纳米颗粒载体，以下更详细讨论。一些实施方案包含一种或多种持续或受控释放载体或试剂，例如，聚合物微球。一些实施方案包含适用于微米化β-2受体激动剂或葡糖皮质类固醇颗粒的稳定悬浮液的赋形剂。

可注射配方使用本领域已知的任何方法，例如，使用单个针，多个针，和/或使用无针注射设备给药。在一些实施方案中，组织负荷剂量的活性成分被配制在通过注射传输的合适的载体中。在一些实施方案中，传输包含单个针注射。在一些实施方案中，传输包含使用多针排列的注射，这在一些实施方案中，提供该配方在目标组织中的广泛分散。在一些实施方案中，配方被注射使得能够分散到富含区域脂肪的皮下脂肪的合适层。在一些实施方案中，β-2激动剂和减少减敏的化合物作为分开的配方被给药，例如注射，或，另外，通过分开的路径口服给药，随后注射长效β-2激动剂。在一些实施方案中，减少减敏的化合物在β-2激动剂之前给药。在其他实施方案中，减少减敏的化合物在β-2激动剂之前给药。减少减敏的化合物的给药和β-2激动剂的给药之间的间隔可以是约5分钟至约1月，如，30分钟，1小时，6小时，12小时，一种天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，2周，3周，或约5分钟至约1月的任何其他时间期。在一个优选实施方案中，减少减敏的化合物(如，皮质类固醇)在给药β-2激动剂(如，通过将结晶微颗粒悬浮液配方局部注射到脂肪沉积)之前最高约7天，如，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，或10天口服给药。

在其他实施方案中，β-2激动剂与减少β肾上腺能受体减敏的化合物(如，葡糖型皮质类固醇)共给药(如，作为相同配方的一部分)。在一些实施方案中，向所要治疗的患者提供储剂配方，其中包含一种或多种持续或受控释放剂用于提供β-2激动剂或用于抑制β肾上腺能受体减敏的化合物(如，葡糖皮质类固醇)的持续或受控释放。在这些配方中，β-2激动剂，用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物，或两者被包封在，键接至，和/或结合至持续或受控释放剂或载体。在一些实施方案中，生物相容的，可生物降解的持续或受控释放配方提供局部组织活性。持续释放可以是约12小时至约12月，如，一种天，3天，7天，10天，1月，45天，2月，3月，4月，6月，8月，9月，10月，11月的时间段，或约12小时至约12月的任何其他时间段。合适的持续或受控释放剂或载体包括聚合物，大分子，活性成分共轭物，水凝胶，污染其，和类似物。一些实施方案持续释放载体靶向脂肪，例如，脂质体。优选，持续释放材料被选择成促进每单位时间基本上等量活性物质的传输。持续释放配方的注射可另外进行几次以治疗单个区域。在一些实施方案中，持续释放是因为将β-2激动剂，用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物，或两者配成结晶药物微颗粒的悬浮液。

在一些实施方案中，持续释放剂包含聚合物，例如，聚环二酯，聚乙交酯，聚(环二酯乙交酯)聚乳酸，聚乙醇酸，聚酸酐，聚邻酯，聚醚酯，聚己内酯，聚酯酰胺，聚碳酸酯，聚氰基丙烯酸酯，聚乌拉坦，聚丙烯酸酯，和以上的共混物，混合物，或共聚物，它们用于包封，粘结，或结合活性成分(如，β肾上腺能激动剂和/或葡糖皮质类固醇)。持续释放聚合物的一些优选实施方案包含一种或多种活性成分被结合其上的聚乙二醇类。在一些优选的实施方案中，持续释放剂包含聚(环二酯乙交酯)(PLGA，聚(乳酸-共-乙醇酸))共聚物17。

持续释放剂的一些实施方案包含一种或多种水凝胶，包括改性的藻酸盐。合适的改性的藻酸盐的例子包括公开于WO 98/12228的那些。持续释放剂的一些实施方案包含白蛋白-基纳米-颗粒载体或赋形剂。

在一些实施方案中，包含预聚物溶液的配方被注入目标组织位，在此它随后体内聚合(如，通过光聚合反应)或凝固(如，通过使用温度敏感胶凝材料)。在一些实施方案中，受控释放材料具有设计用于特定组织减少用途的释放特性。在一些实施方案中，持续释放或受控释放剂被成型为微颗粒，如微球，它们被配制成可注射溶液和/或凝胶。在一些实施方案中，微颗粒尺寸范围是约10μm至约100μm直径(如，约15μm，20μm，25μm，30μm，40μm，50μm，60μm，70μm，80μm，90μm或约10μm至约100ìm的任何其他直径。在一些实施方案中，微颗粒具有均匀的尺寸。在其他实施方案中，微颗粒尺寸相差约10％至约300％，如，30％，40％，50％，70％，80％，90％，120％，150％，170％，190％，200％，225％，250％，275％，或通过约10％至约300％的任何其他百分数尺寸差异。在一些实施方案中，包含藻酸盐和/或聚(环二酯-共-乙交酯)17的配方作为可注射凝胶被提供或被加工到微球。在其他实施方案中，β-2激动剂或皮质类固醇(或其他用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物)成型为结晶微颗粒。适用于微颗粒形成的合适的可注射可生物降解，生物相容材料的其他例子包括脱乙酰壳多糖，右旋糖酐，羟基磷灰石，和硅。

微球和/或微颗粒使用任何方法，包括通过溶剂蒸发和/或乳液聚合反应而形成。

在一些实施方案中，微球具有平均直径约5μm至约60μm，优选，约20μm。在一些实施方案中，PLGA使用不同比率的环二酯/乙交酯而制造，取决于活性成分的所需释放速率。因为该共聚物的分解速率与其结晶度和乙交酯在配方中的比例成正比，环二酯和/或乙交酯的非外消旋混合物增加结晶度和减慢分解速率。较高乙交酯比例增加分解速率。在一些实施方案中，约65％-75％的环二酯比约25％-35％乙交酯的比率提供约2周至约45天的活性成分释放。在其他实施方案中，环二酯与乙交酯的比率是约0∶100至约100∶0，这样提供其他释放速率。微球或微颗粒的一些实施方案包含中空和/或多孔内。在一些实施方案中，微球包含固体或多孔外壳。在一些实施方案中，包含多孔外壳和/或微球的配方具有活性成分的二相释放分布和活性成分的起始释放爆发，随后是与聚合物微球分解相关的持续释放。尽管不愿局限于理论，起始释放爆发据信向组织加载了有效分解脂肪/脂肪形成抑制性浓度的活性成分，随后在保持所需浓度的情况下较慢地释放。在一些实施方案中，不同微球结构和活性成分释放分布通过肾上腺能受体调节优化了脂肪沉积组织和脂肪细胞的治疗作用。例如，在包含β肾上腺能激动剂和用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物的配方中，β肾上腺能激动剂可被配制使得其起始释放相对用于减少减敏的化合物延迟，即，慢，如，通过约1天至约2周，如，2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，12天，或约1天至约2周的任何其他延迟期。在一些优选的实施方案中，长效选择性β-2肾上腺能剂，如沙美特罗1和/或福莫特罗2的持续局部组织浓度是约1.0pM至约10μM，如，约0.01μM至约10μM，约0.1μM至约5μM，0.5μM至约4μM，或约0.001μM至约10μM的任何其他浓度。在各种实施方案中，葡糖皮质类固醇的合适的持续局部组织浓度可以是约0.01μM至10mM。在一些实施方案中，一种或多种活性成分被包封，键接，和/或结合至聚合物上，比率为约10-12％质量，相比聚合物微球。活性成分作为载体(如，微颗粒或微球)的质量百分数的量在本文称作“活性成分加载量”。本文所用的术语“负荷”和“加载量”是指基本上包封，键接，和/或结合至载体上的活性成分。在一些实施方案中，活性成分加载量是最高约75％。因此，一些优选的配方包含一种或多种β-2肾上腺能活性成分，如沙美特罗1，福莫特罗2，和/或其生理可接受盐和溶剂合物，以约1mg至约20mg活性成分(如，约2mg，5mg，7mg，10mg，12mg，14mg，15mg，17mg，18mg，或约1mg至约20mg的任何其他量的活性成分)/约10mg至约200毫克聚合物负荷在聚合物微球上。在一些实施方案中，具有该活性成分加载量的配方足以在适于产生本文所述脂解和/或脂肪形成抑制的浓度下提供约12小时至约45天(如，约3天，7天，16天，20天，25天，30天，35天，40天，42天，或约12小时至约45天的任何其他期间)的活性成分释放。类似地，在一些实施方案中，药物可接受形式的葡糖皮质类固醇布地奈德和氟替卡松以约1mg至约20mg活性成分/约10至约200mg聚合物被加载。

在一些实施方案中，两种或多种活性成分被负荷到相同微颗粒，例如，在脂质体或PLGA中。因此，一些实施方案，将葡糖皮质类固醇包封在肾上腺能化合物中的聚合物被同时传输至脂肪组织。另外，两种活性成分被负荷在分开的微颗粒上。两种类型的微球随后混合得到具有所需比率的β-受体激动剂和葡糖皮质类固醇的配方，随后同时给药。另外，两种类型的微颗粒被顺序给药。

包含活性成分的微球悬浮在约10ml至约20ml的合适的生理可接受液体载体中。在使用活性成分的不同微球的一些实施方案中，微球在液体载体中混合在一起。在其他实施方案中，每一种类的微球分开与液体载体混合。在一些实施方案中，微球悬浮液随后仅在真皮之下用1.0ml等分试样皮下注射以覆盖约2.0cm²面积/ml微球悬浮液，例如，用于治疗脂肪团。在一些实施方案中，进行约10至约20次注射给药以覆盖约20cm²至约40cm²的面积。较大和/或更低面积在各种实施方案中治疗。另外，在一些实施方案中，1.0ml至10.0ml的大丸剂注射液被注入脂肪堆积，如頦下区域，外侧臀部，和臀部。另外，如上所述的注射液被分开和顺序地在相同位置使用两种包封每一活性成分的微球配方制造。

在一些实施方案中，无针注射用于给药作为悬浮液或作为粉状负荷微颗粒，即，没有液体载体的微颗粒配方。

PLGA 15微球比亲水化合物更容易地包封憎水化合物。为了增加亲水活性成分的加载量，在一些实施方案中，微球用聚乙二醇单元改性，如上所讨论。某些尺寸的微球基本上不被吸收到血液中或被淋巴去除，这样提供活性成分在目标区域内的局部释放。例如，在一些实施方案中，微球是约20μm至约200μm在直径，如，约30μm至约175μm，约50μm至约150μm，约75μm至约125μm，或约20μm至约200μm的任何其他直径。微球的尺寸还影响活性成分在组织中的释放分布。一般来说，较大微球提供较长和更均匀的释放分布。因此，在一些实施方案中，配方中的平均颗粒尺寸基于所需释放持续时间而选择。

在示例性实施方案中，持续释放配方包含约0.5mg至约7.5mg(如，约0.7mg，1mg，1.5mg，2.0mg，2.5mg，3mg，3.5mg，4mg，4.5mg，5mg，5.5mg，6mg，6.5mg，7mg，或约0.5mg至约7.5mg的任何其他量)沙美特罗1和/或福莫特罗2，和约1.5mgs至约7.5mgs(如，约2mg，2.5mg，3mg，3.5mg，4mg，4.5mg，5mg，5.5mg，6mg，6.5mg，7mg，或约1.5mg至约7.5mg的任何其他量)地塞米松6，丙酸氟替卡松7，和/或布地奈德8，在比率约70环二酯∶30乙交酯下包封在约100毫克聚环二酯乙交酯(PLGA)15共聚物微球中。每一活性成分在持续释放配方中的量取决于所需的受控/持续释放的时间(约3天至约12月，如，4天，5天，7天，10天，1月，45天，2月，3月，6月，8月，9月，或约3天至约12月的任何其他释放期)。在一些实施方案中，共聚物比率和活性成分包封传输最高约1.0μg/天(如，约0.02μg/天，0.04μg/天，0.06μg/天，0.07μg/天，0.1μg/天，0.2μg/天，0.4μg/天，0.5μg/天，0.6μg/天，0.8μg/天，或任何其他量约0.02μg/天至约1.0μg/天)沙美特罗1和/或最高约0.5μg/天(如，约0.02μg/天，0.04μg/天，0.06μg/天，0.07μg/天，0.08μg/天，0.09μg/天，0.1μg/天，0.2μg/天，0.3μg/天，0.4μg/天，或任何其他量约0.02μg/天至约0.5μg/天)福莫特罗，和最高5μg/天(如，约0.2μg/天，0.4μg/天，0.5μg/天，0.7μg/天，0.9μg/天，1.0μg/天，1.5μg/天，2μg/天，2.5μg/天，3μg/天，3.5μg/天，4μg/天，4.5μg/天，或约0.2μg/天至约5μg/天的任何其他量)氟替卡松和/或布地奈德6/约1mg共聚物最高约30天(如，约1天，2天，3天，5天，7天，10天，14天，18天，21天，24天，27天，或最高约30天的任何其他期)。在另一示例性实施方案中，所要给药的持续释放配方包含乙酸甲基氢化泼尼龙作为与β-2肾上腺能激动剂的结晶微颗粒悬浮液。在各种实施方案，β-2肾上腺能激动剂被配成溶解形式，结晶微颗粒悬浮液形式，或两者。在一些实施方案中，持续释放配方还包含溶解的甲基氢化泼尼松龙琥珀酸盐以提供即时作用(由于快速释放)以及来自结晶形式的乙酸甲基氢化泼尼龙的持续作用。

在一些实施方案中，一种或多种β-2激动剂和甲基氢化泼尼龙在给药(如，注射)之前被混合在一起。在其他实施方案中，一种或多种β-2激动剂和甲基氢化泼尼龙在给药(如，通过注射)是混合在一起。在一些实施方案中，所选的持续皮质类固醇释放配方(如，甲基氢化泼尼龙结晶悬浮液，甲基氢化泼尼龙溶液，或结晶悬浮液和溶液的组合)在β-2激动剂之前最高约7天(如，至少12小时，一种天，2天，3天，4天，5天，6天，或约12小时至约7天的任何其他时间)被单独传输以允许β肾上腺能受体向上调节。

在一些实施方案中，向所要治疗的患者提供非持续释放配方。在一些实施方案中，非持续释放配方，在单剂量之后，提供一种或多种长效选择性β-2激动剂的活性约4小时至约24小时，如，约6小时，8小时，10小时，12小时，16小时，18小时，21小时的持续时间，或β-2激动剂活性约4小时至约24小时的任何其他持续时间。

在其他实施方案中，向所要治疗的患者提供包含短效选择性β-2激动剂的非持续释放配方，该激动剂的活性持续低于约4小时(如，约3.5小时，3小时，2.5小时，2小时，1.5小时，1.3小时，约1小时，0.5小时，或低于约4小时至约0.5小时的任何其他持续时间)。示例性实施方案中，非持续释放可注射配方包含被配制在体积最高约10ml(如，约0.1ml，0.3ml，0.5ml，0.7ml，1.1ml，1.5ml，2ml，2.5ml，3ml，3.5ml，4ml，5ml，6ml，7ml，8ml，9ml，或任何其他体积约0.1ml至约10ml)与给药相容的赋形剂中的约100μg至约250μg昔美酸沙美特罗(如，约105μg，110μg，125μg，150μg，175μg，190μg，200μg，210μg，225μg，或约100μg至约250μg的任何其他量的昔美酸沙美特罗)和约500μg至约1000μg丙酸氟替卡松(如，约600μg，650μg，700μg，730μg，740μg，800μg，825μg，875μg，900μg，930μg，950μg，或约500μg至约1000μg任何其他量的丙酸氟替卡松)。在一些实施方案中，赋形剂浓度保持低于1％(如，约0.05％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.8％，或约0.05％至低于约1％的任何其他浓度)。

在一些实施方案中，配方使用本领域已知的任何合适的方法，例如，作为局部施用的膏或通过贴剂透皮输送。另外，也可使用本领域已知的其他透皮传输方式，例如，电方式。尤其是，长效β-2激动剂，如福莫特罗2，沙美特罗1，或班布特罗3，和葡糖皮质类固醇由于其憎水性而适合向皮肤局部施用。透皮可传输配方的持续释放实施方案例如，使用可生物降解，生物相容活性成分-聚合物配方或脂质体配方而提供，如本文所述。在一些实施方案中，甲状腺荷尔蒙被包括在一种前述配方中以向上调节β肾上腺能受体，或增加细胞表面上的β肾上腺能受体数，和向下调节α受体，或降低细胞表面上的α受体数。在各种实施方案中，四碘甲状腺原氨酸(T4)18，三碘甲状腺氨酸(T3)19，这些荷尔蒙的立体异构体，或其任何组合用于该目的。左甲状腺素是四碘甲状腺原氨酸的立体异构体，具有较长的半衰期。在一些实施方案中，任何这些甲状腺荷尔蒙与一种或多种β肾上腺能激动剂相结合和给药至区域脂肪堆积。在一些实施方案中，用于本文所述方法的配方包含长效选择性β-2激动剂，沙美特罗或福莫特罗和其生理盐或溶剂合物的组合。不愿局限于理论，这些化合物的组合据信在提高区域脂肪堆积和脂肪团的外观方面具有增强的作用。荷尔蒙也可与β肾上腺能激动剂在本文所述的持续释放配方，如结晶微颗粒悬浮液中结合，以减少给药频率。T3和T4可与选择性长效β2激动剂在结晶微颗粒悬浮液配方中结合用于注射和在区域脂肪堆积中的持续释放。

心房促尿钠排泄肽(ANP)是尿钠排泄肽族的一部分，已经显示出能够促使人脂肪细胞的脂解。大脑尿钠排泄肽(BNP)，C-型尿钠排泄肽，和树眼镜蛇尿钠排泄肽也是该族的一部分，其中ANP具有最有效的分解脂肪活性。尿钠排泄肽通过特定受体调节其生物作用。尿钠排泄肽受体A(NPrA)和NPrB具有本征鸟嘌呤基环化酶活性和在受刺激时促进细胞内cGMP增加。NPrC作为清除剂受体用于尿钠排泄肽。脂肪组织表达NPrA以及NPrC mRNAs，表明尿钠排泄肽在组织中具有功能性作用。在人脂肪细胞中，ANP可通过在cGMP生成和HSL磷酰基化中的增加而刺激荷尔蒙敏感的脂肪酶(HSL)。HSL随后使甘油三酯分解成非酯化脂肪酸(NEFAs)和甘油。在一些实施方案中，尿钠排泄肽，尤其是ANP和BNP用于治疗区域脂肪堆积和提高这些脂肪堆积和脂肪团的美容外观。在一些实施方案中，尿钠排泄肽用于本文所述的持续释放配方，以减少给药频率和提高作用。

β-肾上腺能受体(B-ARs)存在于皮肤组织。β2子型肾上腺能受体(B2-AR)是在主要皮肤细胞类型，包括角蛋白细胞，成纤细胞，和黑素细胞的细胞膜上表达的唯一受体。B2-ARs还存在于呈现皮肤Langerhans细胞的抗原中。在皮肤B2-AR受体和功能上的偏离与皮肤疾病有关。例如，患有播散性神经性皮炎的病人在角蛋白细胞上具有低密度的B2-Ars。另外，牛皮癣损害甚至在暴露于选择性β肾上腺能激动剂之后也与减少的B2-AR数和与低cAMP水平(B2-AR受体活化的主要二次信使)有关。B2-ARs还存在于白细胞，淋巴细胞和大噬菌体。这些细胞在各种炎症病况如湿疹皮炎和牛皮癣时还存在于皮肤。对B2-AR的刺激或抑制可引起这些皮肤细胞的各种响应。例如，药物的B2-AR刺激可造成成纤细胞增生和胶原生成。在角蛋白细胞中，B2-AR刺激可抑制增生，迁移，和变异。黑素细胞通过增加黑色素生成而响应B2-AR刺激。Langerhans细胞的迁移和抗原呈递在暴露于B2-AR受体激动剂时下降。淋巴细胞迁移和增生被B2-AR激动剂抑制。皮肤成纤细胞中的B2-AR受体的活化造成增生和增加成纤细胞迁移，增加胶原生成。在一些实施方案中，弗司扣林用于治疗皮肤病况以产生上述作用，其中B2-AR中的缺陷限制了长效β肾上腺能激动剂的活性。

在一些实施方案中，上述药物和组合用于治疗免疫和炎症有关的皮肤病况，包括牛皮癣，湿疹皮炎，白癜风，着色不足，纹理，和皱纹。在一个实施方案中，长效选择性β2激动剂和酮替芬的组合被给药。通过使用酮替芬(或糖皮质素)与选择性β2激动剂，如沙美特罗或福莫特罗的组合向上调节β肾上腺能受体数和减少β肾上腺能受体的减敏，这一原理可用于治疗皮肤病况如皮炎(如湿疹)和牛皮癣。稳定化B2-AR和/或向上调节受体用于治疗皮肤病况的其他药物包括，但不限于，甲状腺荷尔蒙，1，25二羟基维生素D3或它类似物，和生物类黄酮如槲皮素或漆黄素。在一些实施方案中，皮肤的发黑或着色不足区域(如发生在白癜风，纹理处)，或缺少日照用本文所述β肾上腺能受体向上调节和/或稳定的组合和原理而治疗。在一个实施方案中，长效β肾上腺能激动剂与稳定化和/或增加B2-AR的其他药物的组合用于治疗以上刚提及的病况。

在一些实施方案中，采用长效β肾上腺能激动剂与增加cAMP对B2-AR受体刺激的响应的其他药物的组合。在一个实施方案中，福莫特罗与酮替芬的组合用于治疗牛皮癣。在其中B2-AR具有缺陷性活性的一些实施方案中，弗司扣林用于该组合。在一些实施方案中，福莫特罗富马酸酯和酮替芬富马酸酯和/或这些药物的其他生理盐或溶剂合物，或酮替芬富马酸酯和福莫特罗富马酸酯或这些药物的其他生理盐或溶剂合物的立体异构体用于治疗牛皮癣。Langerhans细胞的抗原呈递可刺激疾病的免疫组分。牛皮癣的发病原理包括角蛋白细胞的过度增生和免疫炎症反应，包括淋巴细胞(如T-细胞)迁移和牛皮癣损害的活化。牛皮癣可其特征在于T-帮助者1(Th1)型响应。在一些实施方案中，长效β肾上腺能激动剂用于控制角蛋白细胞和淋巴细胞，包括T-细胞的增殖。在一些实施方案中，长效β肾上腺能激动剂还用于抑制Th1响应。在一些实施方案中，长效β肾上腺能激动剂治疗用于降低Langerhans细胞迁移和抗原呈递。在一些实施方案中，酮替芬可用于稳定化和向上调节在淋巴细胞，角蛋白细胞，或皮肤成纤细胞上的B2-Ars。另外，酮替芬抑制细胞活素如肿瘤坏死因子α(TNF-A)的释放。TNF-A在牛皮癣的发病原理中发挥作用。因此，阻断该细胞活素的作用(如，使用抗体)，或减少细胞活素的释放能够降低皮肤损害的严重性。在一些实施方案中，将酮替芬给药以抑制T-细胞活性和这样减少炎症免疫响应。

在另一实施方案中，作为其生理盐或溶剂合物的长效β肾上腺能激动剂，如福莫特罗富马酸酯，其立体异构体与1，25-二羟基维生素D3或其类似物相结合。1，25-二羟基维生素D3可增加在角蛋白细胞中的β-肾上腺能腺苷酸环化酶响应。在病况，如牛皮癣的情况下，cAMP水平低或cAMP形成受损。因此，在其中患者患有牛皮癣的一些实施方案中，维生素D3与一种或多种长效β肾上腺能激动剂相结合给药。

在一些实施方案中，给药B2-AR激动剂用于治疗皮肤皱纹和皮肤纹理，或紧张痕迹。皮肤纹理特征在于真皮的减薄，以及胶原的损失和着色不足。长效β肾上腺能激动剂促进皮肤成纤细胞在纹理中的复原和增生和胶原生成。另外，它们刺激黑素细胞以再着色纹理。因此，在一些实施方案中，一种或多种长效β肾上腺能激动剂与其他药物结合使用以稳定化和向上调节B2-AR如以上所公开的那些，包括酮替芬，糖皮质素，甲状腺荷尔蒙，和生物类黄酮槲皮素和漆黄素。在一些实施方案中，弗司扣林在有或没有长效β肾上腺能激动剂的情况下和与以前公开的化合物(如槲皮素，漆黄素，糖皮质素，或酮替芬)结合使用以治疗皮肤纹理和皱纹。

在一些实施方案中，采用药物或药物组合的局部施用。在一个实施方案中，福莫特罗是所选的长效β肾上腺能激动剂。对于各个物质，分配系数一般被测定为辛醇∶水比率或“Log P，”和是对给定物质对辛醇相对水的相对亲和性的一种度量。Log P越高，物质更容易被吸引到辛醇上和反之亦然。换句话说，它提供了给定物质的亲油性对亲水性的一种相对度量。为了使试剂传输到皮肤，最佳Log P是1.0至5.0。福莫特罗的Log P在2-4的范围内。酮替芬具有类似物理性能，使得它能够传输到和穿过皮肤。

各种局部配方，包括软膏和膏，适用于将药物或药物组合传输至角蛋白细胞和皮肤成纤细胞。示例性用于所述组合的局部载体包括，但不限于，萜烯(如桉叶素，乙酸里哪基酯，薄荷酮，d/l-薄荷脑)，脂肪酸酯(如肉豆蔻酸异丙酯，油酸乙基酯，棕榈酸异丙基酯，肉豆蔻酸丁酯)，和长链醇(1-辛醇，1-癸醇，1-十二醇)。N-甲基-吡咯烷酮与萜烯，脂肪酸酯，和长链醇相结合。萜烯，脂肪酸酯，和长链醇与N-甲基-吡咯烷酮的比率可以是100∶0至最大60∶40重量/重量。在一些实施方案中，药物或药物组合的无针皮内注射用于治疗皱纹和其他皮肤病况。

选择性长效β肾上腺能激动剂和酮替芬的组合还适用于治疗恶病质。福莫特罗和克仑特罗是具有增加肌肉块的合成代谢作用的β肾上腺能激动剂。酮替芬可造成，这可能由于食欲或饱满感作用所附带的摄食增加。因此，该组合可对其他医学病况如HIV感染，癌，或心力衰竭所附带的恶病质，或消瘦综合症产生明显作用。另外，如前所公开，福莫特罗或克仑特罗和酮替芬的组合可通过增加β肾上腺能受体数和减少受体减活而具有增加的作用。

在一些实施方案中，给药B2-AR激动剂以增加骨骼肌块和造成过度生长和增加的蛋白质合成，这些作用通过胞内寄生菌而产生以增加cAMP水平。类似于脂肪细胞，暴露于B2-AR激动剂导致受体向下调节。因此，所公开的组合物，配方，组合也可用于治疗其中增加的骨骼肌块是重要的骨骼肌损伤或病况。在一些实施方案中，本文所述的方法用于增加面部肌肉品质和提供更年轻的外表。在一些实施方案中，本文所述的方法通过增强眼镜肌肉而用于治疗斜视或弱视。在一些实施方案中，本文所述的药物和药物组合被提供在持续释放载体配方中。特定组合包括长效β肾上腺能激动剂，如福莫特罗富马酸酯或昔美酸沙美特罗，和减少B2-ARs减敏的化合物，如，B2-AR稳定剂/向上调节剂糖皮质素或酮替芬。在一些实施方案中，该组合使用持续释放载体如PLGA微颗粒配制。在一些实施方案中，生物类黄酮，如槲皮素或漆黄素还用于降低B2-AR减敏。在一些实施方案中，糖皮质素和长效β肾上腺能激动剂向患者共给药以修复肌肉损伤。在一些实施方案中，增加cAMP的试剂如弗司扣林用于治疗骨骼肌损伤或提高面部肌肉品质。

在一些实施方案中，所公开的组合物，配方(如，持续释放配方)，和本文所述的组合用于治疗通常与肥胖相关的症状如糖尿病和高血压有关的内脏脂肪堆积。在一些实施方案中，药物或药物组合配方通过使用内血管导管将导管插入营养动脉或内脏脂肪垫的动脉而被传输至内脏脂肪堆积。在一些实施方案中，插管通过在大腿骨动脉中得到血管入口，将导线操纵至腹腔干动脉，并随后远侧进入具有较大曲率的胃动脉而进行。该动脉具有多个到达区域网膜脂肪堆积的营养动脉。中空传输导管随后定位在导线上的动脉中，使得以前所公开的药物或药物组合或药物或药物组合的持续释放配方被给药。在一些实施方案中，用于传输的微颗粒被制成穿过毛细管膜用于沉积在组织中。在一些实施方案中，导管被操纵到上和下肠系膜动脉以将药物，药物组合，或药物和药物组合持续释放配方传输至肠膜区域脂肪堆积。

在一些实施方案中，诱导脂解和抑制区域脂肪堆积的在细胞生长(无论内脏或皮下)通过平均脂肪细胞直径或体积的收缩而具有附加的健康益处。大体积脂肪细胞积极地分泌前炎症和有害的荷尔蒙如TNF-α和白介素(“脂肪活素”)，它们对与脂肪有关的病症，如糖尿病负责。通过减小这些脂肪细胞的尺寸并因此减少有害的脂肪活素分泌，实现在脂肪有关症状上的改善。

在一些实施方案中，所公开的组合物，配方(如，持续释放配方)，和本文所述的组合用于治疗阻塞性睡眠窒息。阻塞性睡眠窒息当气道在睡眠期间临时被阻断时发生，导致低氧血，高血压，心脏节律障碍，和较高的死亡危险。咽和软上腭中的过量脂肪被认为归因于这种阻断。肥胖的人具有较高的睡眠障碍发病率，而患有睡眠呼吸暂停的人在上腭和咽中具有过多的脂肪(在MRI上)。因此，在一些实施方案中，将所述配方向患者给药以减轻睡眠呼吸暂停的症状。在一些实施方案中，将配方经口地局部给药(如，通过注射)到上腭或咽。在一些实施方案中，配方通过皮下给药到区域颈部以减轻障碍症状。

尽管已经描述了某些实施方案，但这些实施方案仅作为例子而给出，和无意于限定所公开内容的范围。本文所述的配方，方法，和体系可以其他各种形式体现。另外，对本文所述配方，方法，和体系的各种省略，置换和变化可在不背离本公开内容主旨的情况下作出。附随的权利要求和其等同物意味着覆盖这些形式或变型。

实施例

以下例举的具体例子仅是说明性的，而不以任何方式对本公开内容的其余部分进行限定。

实施例1：β肾上腺能激动剂和葡糖型皮质类固醇的脂肪细胞体外脂解分 析

在体外脂解分析中，甘油在细胞培养物介质中在用过氧化氢化学氧化之后通过分光光度测量而检测。甘油在3小时时间内测定。培养的人脂肪细胞中的脂解水平在暴露于仅β肾上腺能激动剂，仅葡糖皮质类固醇单独，或两者组合达一个或多个以下更详细描述的预诱导期之后测试。

分离前脂肪细胞和风化成脂肪细胞：

人皮下脂肪细胞用于脂解分析。脂肪组织由吸脂或脂肪切除术采集并将预脂肪细胞分离如下。简要地说，将脂肪组织切碎并在37摄氏度下在包含1％牛血清白蛋白和0.1％胶原酶的Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲剂中在富氧振荡腔(5％CO₂；75中风/min)中培养1小时。将悬浮液滤过400μm尼龙筛和在100g下离心1min。将上层清液中的预脂肪细胞洗涤二次并在96井板中在密度细胞/井下制板。预脂肪细胞在维持介质中培养7天，使它们分化成脂肪细胞。

试剂

洗涤缓冲剂(Krebs Ringer缓冲剂(KRB)，没有血清；[Sigma，K4002-10X1L])-在4摄氏度下储存

分析缓冲剂(KRB，具有1％FBS；[FBS，来自Gibco，26140-079])-在4摄氏度下储存

维持介质，在4摄氏度下储存

甘油试剂A(Zen-Bio，RGTL-15或RGTL-40)-在再构之后，在4摄氏度下避光储存。

甘油储备溶液(1M)，通过在洗涤缓冲剂(没有血清)中稀释甘油[Sigma G2025-500ML]而制备-在-20摄氏度下储存。

脂解分析：

在脂解分析之前21小时，将介质从每个井中取出并用75μl包含合适的药物或DMSO(载体)浓度的维持介质替换(参见以下的实验设计章节)。每一试验药物或对比治疗剂被施用到8个井/组(12个治疗组，/96-井板)。在脂解分析之前3小时，将每一井用洗涤缓冲剂洗涤二次(200μl/次洗涤)，填充以在分析缓冲剂(75μl/井)中补充的试验或对比溶液，并随后培养3小时，即，直至测量分析缓冲剂中的甘油含量。对于某些组，药物仅加入3小时培养期(参见以下的实验和对照组)。在分析之前1小时，200μM至3.125mM的七个甘油标准通过在分析缓冲剂中系列稀释而制成。

在培养之后来自每一井的分析缓冲剂的甘油含量用作脂解的指数，其中甘油的增加表示脂解。甘油水平通过商业甘油分析装置(Randox实验室，United Kingdom)而比色分析和通过与甘油系列稀释标准曲线(3μM-200μM)比较而量化。每一井的甘油浓度被归一化至细胞密度。

实验设计：

在每一以下对比或实验组中，n＝8对应于来自96-井细胞培养板的8个井的甘油测量值。

如图2所示，长效β-2肾上腺能受体激动剂福莫特罗在3小时培养之后诱导大于6倍的剂量依赖性脂解增加，而对于10^-6M和更高的浓度，大于异丙肾上腺素所观察到的。同样，长效β-2肾上腺能受体激动剂沙美特罗在3小时培养之后也诱导剂量依赖性的脂解增加(图3)，但其作用(稍微大于2倍的脂解增加)不如福莫特罗所观察到的那样强。沙美特罗诱导的脂解等于或低于异丙肾上腺素所观察到的。

如图4所示，葡糖皮质类固醇布地奈德在3小时之后诱导脂解轻微增加(最高约1.5倍)，低于异丙肾上腺素所观察到的(约2.5倍)。

相反，单独布地奈德的18小时培养实际的造成体外脂解的微小抑制。

使用沙美特罗(10^-6M)对脂肪细胞进行的18小时培养降低脂解(图4)。类似地，用异丙肾上腺素处理18小时导致降低的脂解。但如果沙美特罗与布地奈德相结合进行18小时培养，观察到脂解的增加(图5)。

基于这些数据可以推断，福莫特罗和沙美特罗有效地在3小时内在培养的脂肪细胞中诱导脂解。但沙美特罗实际的在使用18小时时降低脂解，这可能由于受体减敏或向下调节。另外，在葡糖皮质类固醇布地奈德的存在下，沙美特罗甚至在18小时之后能够诱导脂解。因此，布地奈德可往往通过防止β-2肾上腺能受体的向下调节而用于保持或恢复β-2肾上腺能激动剂在长时间内诱导脂解的能力。

实施例2：β肾上腺能激动剂和葡糖型皮质类固醇的脂肪形成抑制

用于抑制脂肪形成的分析的非限定性例子如下：

细胞培养物：

3T3-L1前脂肪细胞细胞系(ATCC，Manassas，VA)在4×105细胞/T75ml烧瓶下在具有10％正常牛血清和1％青霉素/链霉素抗生素的Dulbecco′s改性Eagle′s介质(DMEM)中制板。细胞在37摄氏度，5％CO₂下培养。在3天之后，细胞用胰蛋白酶分离，计数和再悬浮到在2ml介质中具有6×10⁵个细胞/井的24井板。在1-2天之后，细胞接近汇合并备用于肥肪形成。

脂肪形成材料：

脂肪形成引发介质：DMEM/10％胎畜牛血清/0.5mM IBMX/1μM地塞米松

脂肪形成传变介质：DMEM/10％胎畜牛血清/10μg/mL胰岛素

脂肪形成 维持介质：DMEM/10％胎畜牛血清

负对照介质：DMEM/10％正常牛血清

脂肪形成程序：

将1.8ml介质从井中取出并向每一井中加入2ml脂肪形成引发介质。板在37摄氏度，5％CO₂下培养48小时。取出2ml介质并加入2ml脂肪形成传变介质/井。板在37摄氏度，5％CO₂下培养48小时。取出2ml介质并加入2ml脂肪形成维持培养基/井。板在37摄氏度，5％CO₂下培养至少48小时。细胞内脂质液滴积累在细胞中至少5天。

实验设计：

在脂肪形成之前，3T3-L1前脂肪细胞细胞在不同阶段用β2激动剂和/或葡糖皮质类固醇预处理。在加入脂肪形成引发介质之前24h，将细胞处理如下：

组1：不处理

组2：10^-10M沙美特罗

组3：10^-8M沙美特罗

组4：10^-6M沙美特罗

组5：10^-4M沙美特罗

组6：10^-10M沙美特罗+10^-6M布地奈德

组7：10^-8M沙美特罗+10^-6M布地奈德

组8：10^-6M沙美特罗+10^-6M布地奈德

组9：10^-4M沙美特罗+10^-6M布地奈德

组10：10^-6M布地奈德

组11：10^-10M布地奈德

组12：10^-6M辣椒素，已知的脂肪形成抑制剂

将另一批细胞在加入脂肪形成传变介质之前24小时用以上组处理并将另一批在脂肪形成维持介质之前24小时进行处理。在对比批中，将细胞在加入负对比介质之前24小时用以上组处理。其他二批12组将沙美特罗替换为长效β2激动剂，福莫特罗(一批)和短效β2激动剂，沙丁胺醇(另一批)细胞内脂质的显影：

细胞在加入脂肪形成维持介质之后采集5天。取出Cell介质并将板用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤两次。每一井加入0.5ml Oil Red O溶液(0.36％Oil Red O，在60％异丙醇中)并将板在室温下培养15分钟。取出染色溶液并将井用60％异丙醇洗涤三次。将染色板随后照相和/或扫描，用于视觉分析。脂质被染红。

脂质量化：

将0.25ml染料萃取溶液(CHEMICON国际)加入染色井中。板被放在轨道振动器或震动机中15-30min。将具有提取的染料的溶液转移至比色杯并通过分光光度计在520nm下读取吸光率。

实施例3：与葡糖型皮质类固醇相结合的β-2激动剂降低附睾脂肪垫质量

我们想要确定葡糖皮质类固醇是否以一种与描述于实施例1的体外脂解数据一致的方式减少体内脂肪。为此，我们测定用长效β-2肾上腺能激动剂福莫特罗单独和与布地奈德相结合处理的鼠的附睾脂肪垫质量。

将雄性Sprague Dawley鼠(～500g)在4％异氟烷下使用Matrix 3000喷雾器麻醉。将以下表2中列出的动物在脂肪垫后端之前5mm处注射0.4ml载体(2％PEG)；在载体中的福莫特罗(3.48μg/ml；剂量＝1.39μg)；或在载体中的福莫特罗(3.48μg/ml)加上布地奈德(10μg/ml；剂量＝1.39μg福莫特罗和4μg布地奈德)。每一动物在一侧接受药物治疗和在反侧接受载体(2％PEG)治疗；每一组相对药物和载体而言是右-左平衡的(参见表2)。

注射在24和48hrs之后重复，总共三次注射。在最终注射之后24小时，动物用i.p.-注射的过量戊巴比妥(150mg/kg)麻醉，并收集每一动物的左和右附睾脂肪垫和称重(结果在表3和图6中显示)。将成对t-试验和标准t-试验用于统计分析。

单独的福莫特罗和福莫特罗+布地奈德治疗数据在表3中显示，用成对的学者t-试验分析，结果在表4中给出。

如表4所示，第1组动物(用单独的福莫特罗治疗)显示出与自然的未治疗对比组的差异和变易性单独福莫特罗的平均治疗效果是+0.028g±0.140g。统计分析得到p值0.72，与没有治疗效果相一致。另一方面，第2组动物(用福莫特罗+布地奈德治疗)表现出明显的治疗效果。平均治疗效果是-0.353±0.270，p值＝0.07。

我们还针对单个和组合药物治疗的效果之间的显著差异，以及组合治疗相对未治疗对比动物之间的显著差异进行统计分析(学者t-试验)。这些统计分析的结果在表5中给出。

如表5和图6所示，第2组和第1组之间没有显著差异(p＝0.05)。第2组相对未治疗动物(p＝0.013)在平均脂肪垫质量减少上有显著差异。

在继续的实验中，我们检查了福莫特罗加上布地奈德在上述分析中减少脂肪垫质量的能力。如图7所示，每隔一天给药1.4μg福莫特罗+4.0μg布地奈德的剂量组合导致治疗相对未治疗组(p＝0.01)在平均附睾质量差异上存在显著差异。同样，甚至在较低剂量组合(0.7μg/福莫特罗+2.0μg/布地奈德)下，组合治疗和未治疗的对比动物之间的差异是显著的(p＝0.04)。

最后，我们通过向附睾脂肪垫共注入一定剂量范围的福莫特罗(0.01μg至100μg)与恒定剂量的布地奈德(4.0μg)而进行剂量-响应研究。我们随后确定在附睾和腹股沟脂肪垫质量上的变化。如图8所示，附睾脂肪垫质量存在剂量依赖性减少。另外，随着福莫特罗剂量的下降，对腹股沟脂肪垫损失的作用被消除，同时附睾脂肪损失得以保持。该结果表明，在附睾脂肪垫中的治疗效果预期地局限于其中已进行福莫特罗和布地奈德注射给药的位置。在另一实验中，我们将布地奈德替换为近似均等剂量的甲基氢化泼尼龙(100μg)。我们将福莫特罗的剂量固定在0.1μg和测试单独剂量的福莫特罗。右附睾脂肪垫每天注射一次，共三天。在组合组中，相对载体注射的对比组有平均0.8克的附睾脂肪损失且在仅福莫特罗治疗组中基本上没有脂肪损失(图9)。

基于这些数据和其分析，我们推论，长效β-2激动剂(如，福莫特罗)和葡糖皮质类固醇(如，布地奈德)的组合很可能有效地用于诱导体内局部脂解和脂肪减少。

实施例4：与葡糖型皮质类固醇相结合的B-2激动剂减少腹股沟脂肪垫质 量

对鼠进行研究以确定长效选择性2β肾上腺能激动剂沙美特罗与丙酸氟替卡松的组合对腹股沟皮下脂肪垫的作用。沙美特罗和氟替卡松在丙二醇中的储备溶液用标准无菌盐水稀释1∶20，得到约1.0μg沙美特罗和约2.0μg氟替卡松/ml配方。使用无针注射设备将活性药物配方注入右腹股沟脂肪垫。由1∶20稀释的丙二醇组成的对比配方注入动物的左腹股沟脂肪垫。第1剂量动物(n＝6)每隔一天注射，共2周。第2剂量动物(n＝6)每隔一天注射，共1周。在治疗期结束时，收集脂肪垫并称重，比较右脂肪垫相对左侧的质量。将每一脂肪垫取样用于分析脂肪细胞数和脂肪细胞平均直径。

对于第2剂量组动物，治疗侧的平均脂肪垫质量是5.08克，而对比侧为6.2克。这样得到相对对比侧统计上显著的(p＝0.014)脂肪损失，1.12克+/-0.46克(均值+/-sd.)脂肪(图10)。对于第1剂量组，治疗侧的平均脂肪垫质量是5.43克，而对比侧的平均脂肪垫质量是6.14g.这样得到统计上显著的(p＝0.0006)脂肪损失，0.72克脂肪+/-0.23克(均值+/-s.d.)(图10)。处理样品用于细胞计数和使用库特氏计数器进行细胞尺寸分析。治疗侧相对对比侧，第2剂量组的平均细胞直径小7.64微米(图10)。治疗侧相对对比侧，第1剂量组的平均细胞直径小3.8微米(图10)。在2周治疗期之后在第1剂量组动物中观察到脂肪细胞数的统计上显著的(p＝0.029)减少，平均1,840,000个细胞(图10)。这表示约34％的分析样品脂肪细胞数的减少。如果注意到鼠脂肪组织不表达β2肾上腺能受体，那么该数据特别令人惊讶和给人印象深刻。

咬嚼研究的脂肪损失速率是0.036克脂肪/天/μg药物(第2剂量组)和0.008克脂肪/天/μg药物(第1剂量组)。人当量加药是每次注射100μg沙美特罗，在第2剂量组每隔一天加药方式下产生3.6克脂肪/天的速率。如前所公开，该配方理想地适用于被引入持续释放类型以提供最高1个月的药物释放。在持续释放类型中，在人当量加药下，单个注射预期产生最高109克(121毫升)区域脂肪损失(图11)。以上概述的该人当量加药是FDA为该配方所审定的极大剂量的一半，这样甚至较大量的脂肪减少(也许2倍)有可能通过每日剂量当量而实现。该体积量的脂肪下降可能适用于区域脂肪堆积和提高脂肪外形。

以上数据进一步支持我们的推论，长效β-2激动剂(如，沙美特罗)和葡糖皮质类固醇(如，丙酸氟替卡松)的组合很可能有效地用于诱导体内脂解和脂肪减少。

实施例5：使用包含B肾上腺能激动剂和葡糖型皮质类固醇的组合物治 疗区域脂肪沉积的临床测试

这种用于治疗区域脂肪沉积的临床测试的非限定性例子如下：

患者选择：

患者是18岁或更大和对给药药物没有超敏性。它们被诊断为具有脂肪瘤或其他非所需区域脂肪沉积。所有研究在道德规范学术委员会核准和患者同意的情况下进行。

研究设计：

试验1：这是沙美特罗，长效β2激动剂与布地奈德，葡糖皮质类固醇的组合治疗的多中心，剂量逐步上升研究。患者每日接受药物不经肠道组合物的注射给药。在1-3周治疗之后没有实现脂肪质量或脂肪瘤直径下降的病人在高于原先规定的剂量下接受另外1-3周治疗。3-6个同类患者接受逐步升高剂量的组合药物直至确定最大允许剂量(MTD)。MTD被定义为3个病人中的2人或6个患者中的3人产生剂量-限定性毒性。

试验2：这是一种随机的，多中心研究。研究期间是60天。患者被随机分成1 18个治疗组。对于第1组，患者每日在MTD下被仅供给沙美特罗。对于第2组，患者每日在MTD下被仅供给布地奈德。对于第3组，患者在MTD下被同时供给沙美特罗和布地奈德。对于第4组，患者每日被供给沙美特罗，和每隔一天供给布地奈德。对于第5组，患者每日被供给布地奈德，和每隔一天供给沙美特罗。对于第6组，患者每个奇数日供给布地奈德，和每个偶数日供给沙美特罗。第7-12组具有与1-6相同的加药方式，只是剂量是四分之一MTD。第13-18组还具有与1-6相同的加药方式，只是剂量是十分之一MTD.除了治疗组，对比组未被治疗。终点评估：

评估患者在研究结束时区域脂肪沉积质量的下降。由MRI或超声在60天内测定的至少10％的脂肪质量减少表示一种正面结果。

实施例6：药物组合物

不经肠道组合物

实施例6A：为了制备适用于注射给药的不经肠道药物组合物，约10至100μg福莫特罗或沙美特罗的水溶性盐和约40μg至400μg布地奈德溶解在PEG中并随后与0.9％无菌盐水混合至最终体积10ml。混合物被引入适用于注射给药的单位剂型。

实施例6B：为了制备适用于注射给药的不经肠道药物组合物，约10至100μg福莫特罗或沙美特罗的水溶性盐和约100μg至约500μg甲基氢化泼尼龙琥珀酸盐溶解在缓冲的0.9％无菌盐水中至最终体积10ml。所得混合物被引入适用于注射给药的单位剂型。

实施例6C：为了制备适用于注射给药的不经肠道药物组合物，约10μg至约100μg福莫特罗或沙美特罗的盐的结晶微颗粒悬浮在10mlPEG和缓冲的无菌0.9％盐水中。混合物被引入适用于注射给药的单位剂型。

实施例6D：为了制备不经肠道药物组合物`适用于注射给药的，约100μg至约500μg乙酸甲基氢化泼尼龙或布地奈德结晶微颗粒是悬浮在10ml PEG和缓冲无菌0.9％盐水。所得混合物是引入到适用于注射给药的单位剂型。

实施例6E：为了制备`适用于注射给药的不经肠道药物组合物，约10μg至约100μg福莫特罗或沙美特罗的盐的结晶微颗粒，和约100μg至约500μg布地奈德或乙酸甲基氢化泼尼龙结晶微颗粒悬浮在10ml PEG和缓冲的无菌0.9％盐水中。所得混合物被引入适用于注射给药的单位剂型。

局部凝胶组合物

实施6F：为了制备药物局部凝胶组合物，约100μg沙美特罗和约100μg氢化泼尼松龙与1.75g羟基丙基纤维素，10ml丙二醇，10ml肉豆蔻酸异丙酯和100ml纯化醇USP混合。所得凝胶混合物随后被引入适用于局部给药的容器，如管中。

实施例6G：为了制备药物局部凝胶组合物，约100μg福莫特罗和约100mg布地奈德与1.75g羟基丙基纤维素，10ml丙二醇，10ml肉豆蔻酸异丙酯，和100ml纯化醇USP混合。所得凝胶混合物随后被引入适用于局部给药的容器，如管中。

实施例6H：为了制备药物局部凝胶组合物，约100mg沙美特罗与约10ml PEG-400，1.75g羟基丙基纤维素，10ml肉豆蔻酸异丙酯和100ml纯化醇USP混合。所得凝胶混合物随后被引入适用于局部给药的容器，如管中。

实施例6I：为了制备药物局部凝胶组合物，约100mg氢化泼尼松龙与约10ml PEG-400，1.75g羟基丙基纤维素，10ml肉豆蔻酸异丙酯，和100ml纯化醇USP混合。所得凝胶混合物随后被引入适用于局部给药的容器，如管中。

口服组合物

实施例6J：为了制备药物口服组合物，约100mg化合物氢化泼尼松龙与750mg淀粉混合。将混合物引入适用于口服给药的口服剂量单元，如硬明胶胶囊中。

实施例6K：为了制备药物口服组合物，约50mg化合物布地奈德与375mg明胶混合。将混合物引入适用于口服给药的口服剂量单元，如硬明胶胶囊中。

实施例6L：为了制备药物口服组合物，约200mg化合物酮替芬和100μg福莫特罗与1500mg羟基丙基甲基纤维素混合。将混合物引入适用于口服给药的口服剂量单元，如硬明胶胶囊中。

实施例6M：为了制备药物口服组合物，约50mg化合物丙酸氟替卡松与600mg淀粉混合。将混合物引入适用于口服给药的口服剂量单元，如硬明胶胶囊中。

实施例7：B肾上腺能激动剂和葡糖型皮质类固醇给药方式

这些给药方式的非限定性例子如下：

实施例7A：具有区域脂肪沉积或脂肪瘤的病人在第1天和随后的每一奇数治疗日被给药治疗有效量的组合物6A。对于脂肪瘤，将0.2至0.5ml配方注入脂肪瘤中心。对于尺寸大于2cm的脂肪瘤，进行一次以上的注射。对于区域脂肪堆积，在一个区域(如外侧腹)5至20次注射给药0.1至0.2ml配方6A。每次注射0.1至0.5ml可治疗1至5cm²脂肪。

实施例7B：具有区域脂肪沉积或脂肪瘤的病人在第1天和随后的每第3至7日被给药治疗有效量的组合物6C的6D。

实施例7C：具有区域脂肪沉积或脂肪瘤的病人在第1天被给药治疗有效量的组合物6D和在随后的每第3至7天共给药组合物6C和6D。

实施例7D：具有区域脂肪沉积或脂肪瘤的病人在每第3至7天被给药治疗有效量的组合物6E。

实施例7E：具有区域脂肪沉积或脂肪瘤的病人在第1天被给药治疗有效量的组合物6D，然后休息两天。在第二休息日，患者被给药治疗有效量的组合物6C。随后重复该给药。

实施例7F：具有区域脂肪沉积或脂肪瘤的病人在第1天被给药治疗有效量的组合物6D，然后休息两天。在第二休息日，患者被给药治疗有效量的组合物6C。随后重复该给药。

实施例7G：在第1天和随后的每一奇数的治疗日，具有区域脂肪沉积或脂肪瘤的病人被给药治疗有效量的组合物6I。在偶数日，患者给给药治疗有效量的组合物6C。

实施例7H：每日向具有区域脂肪沉积或脂肪瘤的病人给药治疗有效量的组合物6C。在偶数日，患者给给药治疗有效量的组合物6I。

实施例7I：即日和随后每隔一天向患有阻塞性睡眠窒息的病人的软腭和后侧和外侧咽双向给药治疗有效量的组合物6A.给药约0.1至0.5cc。每次注射0.1至0.5cc可治疗1至5cm²脂肪。

实施例7J：在第1日和随后的每第3至日向患有阻塞性睡眠窒息的病人的软腭和后侧和外侧咽双向给药治疗有效量的组合物6A直到症状减轻。给药约0.1至0.5cc。每次注射0.1至0.5cc可治疗1至5cm²脂肪。

实施例7K：在第1天和随后的每第3至7天向患有肌肉损伤如撕裂的病人的受伤区域给药治疗有效量的组合物6E。

实施例7L：患有肌肉消瘦或恶病质的病人每日两次给药治疗有效量的6L。

实施例7M：向血栓患者的具有牛皮癣斑的表皮区域施加治疗有效量的6F。

本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的且各种改性或改变被包括在该申请的主旨和范围以及所附权利要求书的范围内。本文所引用的所有出版物，专利，和专利申请在此为各种目的作为参考并入本发明。

Claims (40)

1.一种用于减少有需要的患者的区域脂肪沉积的方法，包括向该患者给药包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物的持续释放药物组合物。

2.权利要求1的方法，其中所述持续释放药物组合物通过不经肠道，局部，肌内，或透皮给药路径给药。

3.权利要求1的方法，其中所述至少一种化合物包括葡糖皮质类固醇，抗组胺，或其组合。

4.权利要求3的方法，其中所述至少一种化合物包括地塞米松，氢化泼尼松龙，甲基氢化泼尼龙，丙酸氟替卡松，布地奈德，酮替芬，或其任何组合。

5.权利要求1的方法，其中治疗有效量至少一种化合物包含结晶微颗粒悬浮液至少一种化合物。

6.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量的至少一种化合物释放约12小时至约45天。

7.权利要求6的方法，其中所述治疗有效量的至少一种化合物释放约3天至约10天。

8.权利要求1的方法，其中所述持续释放药物组合物进一步包含治疗有效量至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂，和其中所述β肾上腺能激动剂被配成结晶微颗粒悬浮液。

9.权利要求8的方法，其中所述至少一种β肾上腺能激动剂的起始释放相对至少一种化合物的起始释放被延迟。

10.权利要求8的方法，其中所述持续释放药物组合物进一步包含治疗有效量至少一种溶解形式的β肾上腺能激动剂。

11.权利要求1的方法，进一步包括给药组合物包含治疗有效量至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂。

12.权利要求11的方法，其中所述至少一种化合物通过注射而给药。

13.权利要求12的方法，其中包含治疗有效量至少一种β肾上腺能激动剂的所述组合物被口服给药。

14.权利要求11的方法，其中包含治疗有效量至少一种β肾上腺能激动剂的所述组合物作为结晶微颗粒悬浮液而给药。

15.权利要求11的方法，其中所述治疗有效量至少一种β肾上腺能激动剂在给药所述至少一种化合物之后约1天至约2周时向患者给药。

16.权利要求11的方法，其中所述至少一种β肾上腺能激动剂包括沙美特罗，福莫特罗，班布特罗，爱福莫特罗，异丙肾上腺素，沙丁胺醇，非诺特罗，或其任何组合。

17.权利要求1的方法，其中所述患者患有肥胖。

18.权利要求8的方法，进一步包括向患者开出吸脂步骤的处方。

19.权利要求8的方法，进一步包括对患者进行吸脂步骤。

20.一种用于进行吸脂的方法，包括对有需要的患者进行吸脂，所述患者已被给药包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物和治疗有效量至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂的持续释放药物组合物。

21.一种用于减少有需要的患者的区域脂肪沉积的方法，包括向该患者给药：

(a)治疗有效量一种或多种肾上腺能受体路径-刺激化合物；和

(b)治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物。

22.权利要求21的方法，其中所述一种或多种肾上腺能受体路径-刺激化合物包括儿茶酚胺，α肾上腺能拮抗剂，弗司扣林，氨茶碱，其类似物，或其任何组合。

23.权利要求21的方法，进一步包括给药一种包含治疗有效量至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂的组合物。

24.权利要求23的方法，其中包含治疗有效量至少一种β肾上腺能激动剂的所述组合物在至少一种化合物之后约1天至2周时给药。

25.权利要求23的方法，其中所述组合物进一步包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物。

26.权利要求23的方法，其中所述治疗有效量一种或多种肾上腺能受体路径-刺激化合物和所述治疗有效量至少一个对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂被共给药。

27.权利要求21的方法，其中所述治疗有效量至少一种化合物包含所述至少一种化合物的结晶微颗粒悬浮液。

28.一种持续释放药物组合物，包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物，其中所述治疗有效量至少一种化合物包含所述至少一种化合物的结晶微颗粒悬浮液。

29.权利要求28的持续释放药物组合物，其中至少一种化合物是葡糖皮质类固醇，抗组胺，或其任何组合。

30.权利要求29的持续释放药物组合物，其中所述至少一种化合物包括地塞米松，氢化泼尼松龙，甲基氢化泼尼龙，丙酸氟替卡松，布地奈德，酮替芬，或其任何组合。

31.权利要求28的持续释放药物组合物，进一步包含所述至少一种对β-2肾上腺能受体选择性的β肾上腺能激动剂的结晶微颗粒悬浮液。

32.权利要求31的持续释放药物组合物，包含治疗有效量至少一种溶解形式的β肾上腺能激动剂。

33.权利要求31的持续释放药物组合物，其中所述至少一种β肾上腺能激动剂包括沙美特罗，福莫特罗，班布特罗，爱福莫特罗，异丙肾上腺素，沙丁胺醇，或非诺特罗，或其任何组合。

34.权利要求31的持续释放药物组合物，其中所述至少一种β肾上腺能激动剂的释放速率慢于所述至少一种化合物的释放速率。

35.权利要求28的持续释放药物组合物，其中所述持续释放药物组合物被配制用于注射。

36.权利要求31的持续释放药物组合物，进一步包含治疗有效量的甲状腺荷尔蒙。

37.一种用于增加有需要的患者的肌肉质量的方法，包括向该患者给药一种包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物和治疗有效量至少一种β肾上腺能激动剂的持续释放药物组合物。

38.一种用于治疗有需要的患者的皮肤病况的方法，包括向该患者给药一种包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物和治疗有效量至少一种β肾上腺能激动剂的持续释放药物组合物。

39.一种用于治疗有需要的患者的阻塞性睡眠窒息的方法，包括向该患者给药一种包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物和治疗有效量至少一种β肾上腺能激动剂的持续释放药物组合物。

40.一种用于治疗有需要的患者的斜视的方法，包括向该患者给药一种包含治疗有效量至少一种用于减少β肾上腺能受体减敏的化合物和治疗有效量至少一种β肾上腺能激动剂的持续释放药物组合物。

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