CN102448467A - 治疗局部脂肪组织的给药方法和制剂 - Google Patents

Abstract

本文提供用于美容改变脂肪沉积的药物制剂、方法和系统。该方法包括施予适合皮下给药的长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂(例如沙美特罗)的药物组合物。该方法进一步包括施予适合皮下注射的药物制剂，其含有：(a)亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂和/或糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物；和(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。

Description

治疗局部脂肪组织的给药方法和制剂

相关申请的交叉参考

该申请要求2009年5月27日递交的U.S.申请No.61/181,627、2009年10月14日递交的U.S.申请No.61/251,624和2009年12月23日递交的U.S.申请No.61/289,972的优先权，这些申请的每一个在此通过参考完全并入本发明。

发明背景

过量体脂肪是现代社会的一个严重的健康问题。过量体脂肪所促成的慢性健康状况包括，例如，心血管疾病和2型糖尿症。另外，过量体脂肪极大地损害个人外表和自身形象。

脂肪累积可以在身体中不均衡地发生。例如，一些人可主要在内脏区积累脂肪，而另一些人主要在皮下组织积累脂肪。性别差异也可以是明显的，女性在大腿和外侧臀部，而男性在腰部累积脂肪。女性可积累大腿的脂肪堆积物，具有皱褶的或“橙皮”外表，导致称作脂肪团(cellulite)的状况。脂肪团可涉及皮肤构造，造成皮下脂肪突出，有时称作脂肪乳头。与脂肪团有关的其他因素包括导致液体蓄积和炎症的改变的和/或减少的连接组织隔膜、血管和淋巴改变。脂肪组织也可以以称作脂瘤的纤维脂肪堆积物的形式积累。对脂肪储存的利用可不均衡地发生。除非发生不健康的体重极度下降，体重明显减轻的人仍可具有耐受减少的脂肪堆积区域袋。锻炼可差异性地影响皮下脂肪储存，其中响应于脂解和表层储存的较深的组织更有耐受性。脂肪团也可在体重下降时存在，而脂肪瘤通常不受体重下降的影响。

发明概述

本文描述的是皮下和经皮的药物制剂以及使用于治疗局部脂肪组织的药物制剂的治疗方法。当相对低剂量施予患者时，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂和/或糖皮质激素已经确定达到了治疗效果，证据是例如在患者的腰部或腹部区域周围发生了变化。例如，在临床试验中，通过测量脂肪组织的减少可以确定施予最低剂量的患者产生了最大的治疗响应。还可以确认的是每周频率更小地给予亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂也可以达到更大的治疗效果。例如，与每周两次向患者施予约10μg亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂相比，每周一次向患者施予等于或小于约0.5μg亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂提供了更好的效果。参见附图4。可以进一步确认的是与其说本文提供的制剂的治疗效果不必需要患者减轻体重或改变患者的锻炼规律，而宁可说是本文描述的药物制剂和治疗方法的效力不依赖于这些因素和影响。因此，在某些实施方案中，本文提供的是给患者提供最大治疗效力的最佳剂量的药物制剂。

一方面，本文描述适合皮下注射的药物制剂和组合物，其含有(a)小于约20μg减少脂肪组织的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐；和(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。另一方面，本文提供一种提供人类美容减少脂肪的方法，包括在人类腰部或腹部或其附近皮下施予组合物，该组合物含有：(a)小于约20μg减少脂肪组织的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐；和(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。再另一方面，本文提供一种提供美容腰部或臀部减少至少两厘米的方法，包括在人类腰部或腰部附近皮下施予组合物，该组合物含有：(a)小于约20μg减少脂肪组织的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐；和(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。

本文还提供在某些情况下用于减少受试者局部脂肪沉积的药物组合物。本文进一步提供配制的以提供约5ng至约20μg量的昔萘酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)单次剂量的药物制剂。在其它实施方案中，制剂含有约1μg至约300μg量的单次剂量丙酸氟替卡松。在再进一步的实施方案中，该制剂含有约5ng至约20μg量的周剂量昔萘酸沙美特罗。在再进一步的实施方案中，该制剂含有约50ng至约25μg量的周剂量丙酸氟替卡松。还提供含有在约1ng至约20μg亚剂量昔萘酸沙美特罗的制剂。在另一实施方案中，该制剂含有约5ng至约25μg亚剂量丙酸氟替卡松。

本文还描述一种减少患者脂肪组织的方法，包括皮下施予适合皮下注射的药物制剂，该制剂含有：(a)亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物，和(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。

本文描述一种减少患者腹围的方法，包括在患者腹部或附近区域皮下施予适合皮下注射的药物制剂，其中该制剂含有：(a)亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物，和(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。在特定的实施方案中，经卷尺测量患者腹围减少至少两厘米。在一些实施方案中，从治疗第一天起的约4至8周，患者的腰部或腹部明显减少两厘米。在进一步或另外的实施方案中，在治疗期间，患者经受的体重改变小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％或小于0.5％。

本文提供一种治疗局部脂肪堆积的方法，包括皮下施予适合皮下注射的药物制剂，该制剂含有：(a)亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物，和(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。

本文描述一种在脂肪组织中诱导脂解的方法，包括皮下施予适合皮下注射的药物制剂，该制剂含有：(a)亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物，和(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。

本文描述一种包括基本上由减少脂肪组织量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物组成的活性成分和至少一种皮下可接受的非活性成分的药物制剂。在一个实施方案中，相比较血浆，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂选择性地分配在脂肪组织中。在另一种实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为沙美特罗。在再另一种实施方案中，沙美特罗的盐为昔萘酸盐。在进一步的实施方案中，至少一种皮下可接受的非活性成分选自约0.5至约40％的聚乙二醇。在再进一步的实施方案中，至少一种皮下可接受的非活性成分选自约0.1至约10％的聚山梨醇酯。在一个实施方案中，聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80。

在另一方面，本文提供一种包括减少脂肪组织量的沙美特罗或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物和至少一种皮下可接受的非活性成分的药物制剂，其中当皮下给药时，该制剂提供的平均血浆C_max等于或小于约300pg/mL。在一个实施方案中，相较于血浆，沙美特罗选择性地分配于脂肪组织。在另一个实施方案中，该制剂进一步含有糖皮质激素或其盐或溶剂化物。在再另一个实施方案中，糖皮质激素为氟替卡松或其盐。在进一步的实施方案中，糖皮质激素为丙酸氟替卡松。

在再进一步的实施方案中，该制剂提供的丙酸氟替卡松平均血浆C_max为约1至约100pg/mL。在一些实施方案中，该制剂提供的丙酸氟替卡松平均血浆C_max为使用常规方法是无法检测的。在另一实施方案中，沙美特罗和丙酸氟替卡松以单独的皮下制剂共同给药。

在另一方面，提供一种包括减少脂肪组织量的沙美特罗或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物和至少一种皮下可接受的非活性成分的药物制剂，该制剂当皮下给药时，提供的沙美特罗的分配比率为约0.01至约0.2。在一个实施方案中，相较于血浆，沙美特罗选择性地分配于脂肪组织。在另一个实施方案中，沙美特罗的分配比率为约0.1。

在再另一方面，提供一种减少受试者的脂肪组织的方法，包括向受试者皮下施予一种包括基本上由减少脂肪组织量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物组成的活性成分和至少一种皮下可接受的非活性成分的药物制剂。在一个实施方案中，相比较血浆，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂选择性地分配于脂肪组织中。在另一实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为沙美特罗。在再另一个实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的盐为昔萘酸盐。在进一步的实施方案中，该药物制剂进一步含有糖皮质激素或其盐或溶剂化物。在再进一步的实施方案中，糖皮质激素为丙酸氟替卡松。在另一实施方案中，该药物制剂提供的丙酸氟替卡松平均血浆C_max为约100pg/mL至使用常规方法无法检测的水平。

在再另一方面，一种治疗局部脂肪堆积的方法，包括向局部脂肪堆积区域皮下施予一种含有减少脂肪组织量的沙美特罗或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物和至少一种皮下可接受的非活性成分的药物制剂，其中该制剂提供的平均血浆C_max等于或小于约300pg/mL(包括使用常规方法无法检测的C_max水平)。在一个实施方案中，相比较血浆，沙美特罗选择性地分配于脂肪组织中。在另一个实施方案中，盐为昔萘酸盐。在再另一个实施方案中，该制剂进一步含有糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物。在另一个实施方案中，该制剂含有氟替卡松或其盐。在进一步的实施方案中，治疗局部脂肪堆积的方法，其中糖皮质激素为丙酸氟替卡松。在一个实施方案中，该制剂提供的丙酸氟替卡松平均血浆C_max为约100pg/mL至使用常规方法无法检测的水平。

在一方面，本文提供一种用于减少需要其的受试者中局部脂肪沉积的方法，包括向受试者施予基本上包括治疗量的至少一种减少β-肾上腺素能受体脱敏的化合物和长效β-2肾上腺素能受体激动剂的注射用制剂。在一些实施方案中，注射用制剂通过皮下施予给药。在一些实施方案中，至少一种化合物含有糖皮质激素。在另一个实施方案中，该制剂含有氟替卡松或其盐。在进一步的实施方案中，一种治疗局部脂肪堆积的方法，其中该至少一种化合物为丙酸氟替卡松。在一些实施方案中，治疗有效量的至少一种化合物为适合皮下给药的形式。

在一些实施方案中，该方法进一步包括除施予至少一种减少β-肾上腺素能受体脱敏的化合物外，还包括施予治疗有效量的对β-2肾上腺素能受体具有选择性的亲脂性长效β-肾上腺素能受体激动剂(例如，沙美特罗)。在一些实施方案中，在施予前面描述的含有治疗有效量的亲脂性长效β-肾上腺素能受体激动剂的组合物之前，皮下施予用于减少β-肾上腺素能受体脱敏的至少一种化合物(例如丙酸氟替卡松)。

在另一方面，本文提供一种用于进行吸脂的方法，包括对需要其的受试者进行吸脂，所述受试者已被给予一种适合皮下给药的药物制剂，其中该制剂包含治疗有效量的至少一种用于减少β-肾上腺素能受体脱敏的化合物和治疗有效量的减少脂肪组织量的对β-2肾上腺素能受体具有选择性的亲脂性长效β肾上腺素能受体激动剂。相反地，在另一方面，本文提供一种用于进行吸脂的方法，包括对需要其的受试者进行吸脂，然后施予一种适合皮下给药的药物制剂，该制剂含有治疗有效量的至少一种用于减少β-肾上腺素能受体脱敏的化合物和治疗有效量的对β-2肾上腺素能受体具有选择性的亲脂性长效β肾上腺素能受体激动剂。

在进一步的方面，本文提供一种减少需要其的受试者中局部脂肪沉积的方法，包括向受试者施予适合皮下给药的制剂，该制剂含有治疗有效量的一种或多种肾上腺素能受体路径活性化合物(例如儿茶酚胺、α肾上腺素能拮抗剂、弗司扣林、氨茶碱，其类似物，或其任何组合)，和治疗有效量的至少一种用于减少β-肾上腺素能受体体脱敏的化合物(例如，丙酸氟替卡松)以及治疗有效量的对β-2肾上腺素能受体具有选择性的减少脂肪组织量的亲脂性长效β肾上腺素能受体激动剂(如昔萘酸沙美特罗)。在一些实施方案中，治疗有效量的一种或多种肾上腺素能受体路径活性化合物和治疗有效量的对β-2肾上腺素能受体具有选择性的减少脂肪组织量的亲脂性长效β肾上腺素能受体激动剂以适合皮下给药的制剂共同给药。在另一实施方案中，治疗有效量的减少脂肪组织量的亲脂性长效β肾上腺素能受体激动剂相较于血浆选择性地分配在脂肪组织中。在进一步的实施方案中，适合皮下给药的制剂包含肾上腺素能受体路径活性化合物(例如儿茶酚胺、α肾上腺素能拮抗剂、弗司扣林、氨茶碱，其类似物，或其任何组合)和长效β-2肾上腺素能受体激动剂(例如沙美特罗)。在另一实施方案中，该适合皮下给药的制剂包含α肾上腺素能拮抗剂和长效β-2肾上腺素能受体激动剂。

在一些实施方案中，本文提供一种治疗患者的方法，包括向患者施予包含单次剂量昔萘酸沙美特罗的制剂，该剂量为在4-8周的治疗期的每周施予患者约0.5ng至约20μg的量。在再进一步的实施方案中，本文提供一种治疗方法，包括向患者施予包含单次剂量的丙酸氟替卡松制剂，该剂量为在4-8周的治疗期的每周施予患者约1μg至约30μg的量。

在进一步的方面，本文提供一种治疗需要其的受试者中的皮肤状况(如牛皮癣、着色不足、纹理、皱纹、皱缩(rhytids)、过敏性皮炎和白癜风)的方法，包括向受试者施予一种药物组合物，该组合物包括基本上由减少脂肪组织量的亲脂性长效β肾上腺素能受体激动剂组成的活性成分和皮下可接受的载体或赋形剂。

附图简述

本文描述的实施方案的特点在所附权利要求书中特别地给出。通过参考以下给出说明书实施方案的详细描述可更好地理解本发明特点和优点，其中本发明的原理得到利用，且在附图中：

附图1说明向Gottingen小种猪静脉和皮下给药后沙美特罗和福莫特罗的血浆浓度。

附图2A说明向受试者皮下给药后两种不同浓度的昔萘酸沙美特罗以及昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松组合的血浆浓度。

附图2B说明向受试者皮下给药后丙酸氟替卡松以及丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特罗组合的血浆浓度。

附图3A说明在下面治疗组的人类患者中经8周从基线起的全部腰围的变化：(1)0.5μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周一次，持续4周；(2)5.0μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周一次，持续4周；以及(3)10μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周一次，持续4周。

附图3B说明在下面治疗组的人类患者中在8周治疗后从基线起的全部腰围的变化：(1)0.5μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周一次，持续4周；(2)5.0μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周一次，持续4周；以及(3)10μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周一次，持续4周。附图3A和3B表明接受0.5μg沙美特罗和1μg丙酸氟替卡松每周一次持续4周的治疗组的剂量响应，证明最大的变化为约3.5cm的全部腰围。

附图4说明下面治疗组中的实施例3B描述的研究中登记的人类患者在用沙美特罗与氟替卡松的组合治疗(具有指明的通过注射的剂量和频率定义的沙美特罗的总周剂量)8周后从基线起的全部腰围的变化：(1)每周0.5μg沙美特罗；(2)每周1μg沙美特罗；(3)每周5.0μg沙美特罗；(4)每周10μg沙美特罗；和(5)每周20μg沙美特罗。附图4表明基于沙美特罗的周剂量的剂量-治疗效果(基于腰围或腹围的变化)响应曲线。

附图5A说明按照实施例3A描述的关于口吸入ADVAIR DISKUS

500/50药品的沙美特罗血浆水平的研究，每周一次施予52μg昔萘酸沙美特罗(与22μg丙酸氟替卡松组合)的人类患者的第1天和第22天昔萘酸沙美特罗的血浆浓度对比(pg/mL)。

附图5B说明按照实施例3A描述的关于口吸入ADVAIR DISKUS

500/50药品的氟替卡松血浆水平的研究，每周一次施予22μg丙酸氟替卡松(与52μg昔萘酸沙美特罗组合)的人类患者的第1天和第22天的丙酸氟替卡松的血浆浓度对比(pg/mL)。附图5A和5B表明昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松的全身暴露极限不超过市售的ADVAIR DISKUS

500/50药品的药代动力学极限。附图5A和5B中描绘的药代动力学图谱中的C_max和AUC增加表明组织改型(由脂肪组织减少量引起)。

附图6说明按照实施例3B描述的研究，所有患者在基线、5周后和8周后的全部腰围(cm)。附图8表明实施例3B描述的研究中登记的患者中平均腰围或腹围减少。

附图7A说明下面各组中的患者，按照实施例3B描述的研究，经8周(包括在治疗后1周和治疗后4周的时间点)从基线起的全部腰围(cm)的变化：(1)0.5μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周两次，持续4周；(2)5.0μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周两次，持续4周；和(3)10μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周两次，持续4周。

附图7B说明下面各组中的患者，按照实施例3B描述的研究，从治疗第1天起8周后从基线起的全部腰围(cm)的变化：(1)0.5μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周两次，持续4周；(2)5.0μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周两次，持续4周；和(3)10μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周两次，持续4周。附图7A和7B表明剂量相关效应：由此接受0.5μg沙美特罗和1μg氟替卡松每周两次持续4周的治疗组证明相对于每周接受两次注射的患者的最大变化约2.9cm。

附图8说明在实施例3B中描述的研究中所有登记的患者在基线、从治疗开始的4周、治疗后1周和治疗后4周的平均体重(kg)。附图8表明在实施例3B中描述的所有研究中登记的患者在研究8周期间没有证据表明体重具有显著的变化。

发明详述

脂肪组织是身体的主要能量储存组织。脂细胞或脂肪细胞以甘油三酯的形式储存该能量。甘油三酯由脂肪储存处移动，通过甘油三酯水解的激素诱导而向身体提供热能。该过程向血液释放游离的或非酯化的脂肪酸和甘油，被其他体组织使用。来自脂肪储存的甘油三酯的分解称作脂解。也发生新脂肪细胞的生长，称作脂肪形成。控制身体脂解的一种主要神经传递质是儿茶酚胺肾上腺素和去甲肾上腺素。脂肪组织具有β-1、β-2和β-3肾上腺素能受体和α-2肾上腺素能受体。在脂肪组织中β-肾上腺素能受体激动剂(“β-肾上腺素能激动剂”)与β-肾上腺素能(“β”)受体的结合导致脂肪细胞脂解，而β-受体激动剂的活化也可抑制脂肪形成。人类中的β-2受体通常最大量地存在于脂肪细胞表面，而且是β-肾上腺素能受体刺激的脂解的主要介质。β-肾上腺素能激动剂对脂解的刺激由腺苷酸环化酶介导，并增加环腺苷一磷酸(环AMP，cAMP)的形成。

长效β-2肾上腺素能受体激动剂通过结合β受体减少局部脂肪沉积或脂肪组织区域，从而导致脂解。但是，长效β-2肾上腺素能受体激动剂的应用可能会带来潜在危害生命的副作用。例如，长效β-2肾上腺素能受体激动剂的应用可以导致心血管问题，例如心绞痛、高血压或低血压、心动过速、心悸和心律不齐。因此，虽然长效β-2肾上腺素能受体激动剂可以减少局部脂肪沉积和脂肪组织区域，但它们还会引起心率增加和心悸。

已经发现某些亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂，例如沙美特罗和福莫特罗，当适量皮下给药——任选适量的某种糖皮质激素一起——与其它β-2肾上腺素能受体激动剂(包括其它类型的长效β-2肾上腺素能受体激动剂)比较，可限制全身性暴露减少局部脂肪沉积。得到该结果的一个可能原因为某些亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的亲脂特性使得相较于血浆选择地分配入脂肪组织。该长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的亲油性部分地有助于提供相对低水平的全身性激动剂。经皮下注射结合适度的给药量，某些亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂可以提供减少局部脂肪沉积和/或脂肪组织的治疗作用，同时减少心血管副作用的产生。

也可以确信已向人类患者施予的本文提供的含有亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的制剂剂量，最低剂量是最有效的。也已经确信，亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂每周施予频率更小可以达到更大的治疗效力。例如，已经确信与每周两次施予亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂约10μg剂量相比，当向患者每周一次施予亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂10μg时，给患者提供了更大的效力。(甚至小于约10μg给药获得更大治疗效力，例如当向患者每周一次施予小于或等于约0.5μg的量时)。还发现例如，如施予亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂和/或糖皮质激素和/或糖皮质激素的患者的腰围或腹围减少的的测量，治疗结果不必须要求患者减少体重或改变其锻炼规律。

特定科学术语表

本文所用的“治疗有效量”指，所要施予的药物(如，长效β-2激动剂)或化合物的量足以在一定程度上减轻所要治疗的疾病或状况的一个或多个症状。该结果可以是降低和/或减轻疾病的迹象、症状或原因，或生物学系统的任何其它所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是该组合物的量，包括本文所公开用于提供疾病症状的临床显著下降而没有不适当的不利副作用所需的化合物。在任何个案中合适的“有效量”可使用技术(如剂量逐步上升研究)来确定。术语“治疗有效量”包括，例如，预防性有效量。本文公开的化合物，如单独或与其它化合物(如，用于减少β-2肾上腺素能受体脱敏的化合物)组合使用的选择性β-2激动剂的“有效量”是有效地实现所需药理作用或治疗提高而没有不适当的不利副作用的量。可以理解，“作用量”或“治疗有效量”可随受试者不同而变化，这是由于β-2激动剂和与β-2激动剂结合使用的化合物(如，糖皮质激素)的代谢、受试者的年龄、体重、一般状况、所要治疗的状况、所要治疗的状况的严重性和处方医师的判断的差异。

本文所用的“减少脂肪组织”的量指，足够所需减少脂肪组织的亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂的量。可以理解，足以减少脂肪组织的量可随受试者不同而变化，这是由于亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂的代谢、受试者的年龄、体重、一般状况、所要治疗的状况的严重性和处方医师的判断的差异。

如本文描述的“减少的或最小化的产生心血管副作用的风险”的量指，使用亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂而不导致临床显著心血管副作用的量。可以理解，该量可随受试者不同而变化，这是由于亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂的代谢、受试者的年龄、体重、一般状况、所要治疗的状况的严重性和处方医师的判断的差异。

“血浆浓度”是指物质(如治疗剂)在血浆或受试者血浆中的浓度。可以理解，治疗剂的血浆浓度在受试者间可以变化多倍，这是由于对治疗剂代谢的差异性造成的。依据一方面，亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂或糖皮质激素的血浆浓度在受试者间变化。同样，在一些实施方案中，如最大血浆浓度(C_max)的值或达到最大血浆浓度(T_max)的时间，或者在时间血浆浓度曲线下的总面积(AUC)在受试者间可以变化。由于差异性，必然造成亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂和/或糖皮质激素“治疗有效量”的量在受试者间可以变化。可以理解，在一些实施方案中，当公开了受试者群体的平均血浆浓度时，这些平均数值包括了实质性差异。

“药效学”是指决定相对于作用部位药物浓度观察到的生物反应的因素。

“药代动力学”是指决定作用部位实现和维持适当药物浓度的因素。

“可测量的血浆浓度”描述了给药后吸收到体内循环的血液中的治疗剂的血浆或血浆浓度，典型地以每mL、dL或L血浆的mg、μg或ng治疗剂量度。本领域的技术人员能够测量血浆浓度或亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂或糖皮质激素的血浆浓度。

本文所用的术语“共给药”是指两种或多种治疗剂以单个制剂或分开的制剂给药或按照任何顺序的给药路径，用于治疗同一受试者的同一健康状况(如，脂肪瘤)。

一些实施方案包含亲脂性β-肾上腺素能激动剂的光学纯异构体，其提高脂解和脂肪形成抑制并减少产生潜在的心血管副作用的风险。在一些实施方案中，这些光学纯异构体例如，通过消除一种或多种没有生理作用、具有较小的生理作用、负作用、和/或不确定的生理作用的异构体而允许制剂包含较大负荷量的活性成分。去除外消旋混合物的不需要的键接能够分离活性异构体或优性对映体，这样通过去除惰性组分而使得更多的优性对映体被加载在给定制剂中。

分子中的两个立体中心一般产生两种本文称作(R^*，R^*)和(R^*，S^*)的非对映体及其对映异构体。非对映体是不为对映异构体的立体异构体，即，一种非对映体的镜像在另一非对映体上是不可重叠的。对映异构体是相互为镜像的立体异构体。外消旋物是对映异构体的1∶1的混合物。(R^*，R^*)非对映体的对映异构体称作(R，R)和(S，S)对映异构体，它们相互为镜像和因此共同具有一些化学和物理性能，例如熔点。类似地，(R，S)和(S，R)异构体是(R^*，S^*)对映异构体的对映异构体。例如，一些实施方案包括其它脂溶性β-2激动剂(如(R)-沙美特罗)的光学纯异构体。

另外，在一些实施方案中，亲脂性长效选择性β-2激动剂是亲脂性的，因而提供在脂肪组织具有活性的药物制剂。在一些实施方案中，亲脂性激动剂为沙美特罗。在进一步的实施方案中，沙美特罗的亲油性使得延长暴露至脂肪组织。在一些实施方案中，该物质不是沙美特罗，但是具有类似于沙美特罗的亲油性。

与其它长效β-2肾上腺素能激动剂(例如福莫特罗)相比，沙美特罗具有高脂质溶解度，这延长了其在脂肪组织和/或在一种或多种脂肪细胞中的停留时间。该皮下制剂的一些实施方案包含高度亲油的β-肾上腺素能激动剂，这样由于在脂肪组织中的分配和分离而减少或消除了对持续或受控释放载体的需求，从而延长治疗作用。在一些实施方案中，使用油-水分配比率至少约1000或至少约10,000至1的β-肾上腺素能激动剂。例如，沙美特罗比沙丁胺醇(一种短效亲水β肾上腺素能激动剂)更亲油至少10,000倍。

“治疗期”被定义为患者在医师的护理或指导下的时间周期，该周期可依据亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂、糖皮质激素、和/或施予患者的其它活性物质的代谢、受试者的年龄、体重、一般状况、所要治疗的状况的严重性和处方医师的判断的差异在各患者间变化。在一些实施方案中，治疗期包括1周至52周、长于52周或1和52之间的任何周数。

“周剂量”是在单周中施予患者活性成分的总量。例如，在一周中超出单次给药的情况下，周剂量是一周内每次施予患者活性成分的总量。

“周期剂量”是在一个周期内施予患者剂量的频率。

“单次剂量”是在医疗保健专业人员单次出诊治疗中向患者给予活性成分的总量。或者在自我给药的情况下，单次剂量是患者在单次自我给药时活性成分的总量。

在一些实施方案中，单次剂量被分成更小的量并以一种或多种“亚剂量”施予患者。在一些实施方案中，每个“亚剂量”通过皮下注射递送至患者，例如使用注射器或者对患者皮下给药。

术语“患者”和“受试者”在本文可互换使用。在一些实施方案中，“患者”或“受试者”为人类。在进一步或另外的实施方案中，“患者”或“受试者”为动物。在一些实施方案中，动物为人类、普通的家庭宠物，包括例如猫或狗或动物界中的种类。在一些实施方案中，患者为非鼠类动物。

活性成分

在一方面，本文提供适合皮下或经皮给药的药物制剂以及包括皮下或经皮施予患者药物制剂的方法(包括所有本文记载的治疗方法)，其中药物制剂含有：(a)减少脂肪组织量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物；和(b)至少一种皮下或经皮可接受的非活性成分。在一些实施方案中，本文提供药物制剂和治疗方法，包括将药物制剂施予患者，其中该制剂适合皮下给药。在进一步或另外的实施方案中，该药物制剂适合皮下给药。

在一些实施方案中，药物制剂含有亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物，和糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物。例如，在一些实施方案中，该亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为昔萘酸沙美特罗，并且糖皮质激素为丙酸氟替卡松。

在其它实施方案中，药物制剂基本上由亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物组成。在再进一步的实施方案中，药物制剂基本上由糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物组成。在另外的实施方案中，药物制剂基本上由亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂和/或糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物组成。

β-2肾上腺素能受体激动剂

在一方面，本文提供适合皮下或经皮给药的包含亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的药物制剂，包括例如沙美特罗或2-(羟基甲基)-4-{1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基}-苯酚，或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物，当使用适量并且皮下或经皮给药时，在有限的全身性暴露下提供减少脂肪沉积和/或脂肪组织的治疗结果，进而提供降低的产生心血管副作用的风险。在一个实施方案中，用于减少脂肪组织和/或减少局部脂肪沉积的皮下或经皮制剂包括减少脂肪组织量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂，其中当皮下或经皮给药时，该制剂不会导致高的全身性水平。在另一实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为沙美特罗。在再另一个实施方案中，该激动剂为沙美特罗的多晶型物，例如多晶型物I和II。这样的皮下或经皮制剂提供减少脂肪组织和/或减少脂肪沉积所需沙美特罗的组织浓度，同时最小化或减少产生通常与施予β-2肾上腺素能受体激动剂(包括其它长效β-2肾上腺素能受体激动剂)相关副作用的风险。另外，当使用其它长效β-2肾上腺素能受体激动剂(例如福莫特罗)时，皮下或经皮制剂中沙美特罗的应用提供了在治疗上的有效剂量没有发现产生相对高的全身性水平。

在另一方面，本文提供适合皮下或经皮给药的药物制剂和包括皮下或经皮向患者施予药物制剂的治疗方法(包括所有本文描述的治疗方法)，其中该药物制剂含有β-2肾上腺素能受体激动剂。

在一些实施方案中，本文提供药物制剂和治疗方法，其包括β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物，其特征在于具有至少一种下述性质：亲脂性、对β-2肾上腺素能受体具有选择性和长效。在一些实施方案中，β-2肾上腺素能受体激动剂对β-2肾上腺素能受体具有选择性。在进一步或另外的实施方案中，β-2肾上腺素能受体激动剂是亲脂性的。在进一步或另外的实施方案中，β-2肾上腺素能受体激动剂是长效的。

在一些实施方案中，β-2肾上腺素能受体激动剂是班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、卡莫特罗、克仑特罗、异丁特罗、磺酰特罗、异丙肾上腺素、曲托喹酚、福莫特罗、desformoterol、海索那林、异丁特罗、茚达特罗、异他林、异丙肾上腺素(isoprenaline)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、左旋沙丁胺醇、奥西那林、吡库特罗、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、磺酰特罗、特布他林、曲托喹酚、妥洛特罗、TA-2005(8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-(N-((1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基-)氨基)乙基)-喹诺酮盐酸化物)、QAB-149(Novartis)、TA-2005、GSK-159797或GSK-642444，其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物。

在一些实施方案中，β-2肾上腺素能受体激动剂是长效的，并选自沙美特罗、福莫特罗、班布特罗或克仑特罗。在进一步或另外的实施方案中，β-2肾上腺素能受体激动剂是极度长效的。在一些实施方案中，极度长效的β-2肾上腺素能受体激动剂选自茚达特罗、卡莫特罗、QAB-149、CHF-4226、TA-2005、GSK-159797和GSK-642444。

在一些实施方案中，本文提供药物制剂，其包含基本上由减少脂肪组织量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物组成的活性剂以及至少一种皮下或经皮可接受的非活性成分。在一个实施方案中，相较于血浆，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂选择性地分配于脂肪组织。

在另一实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为沙美特罗。(±2-(羟基甲基)-4-[1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基]-苯酚，CAS登记号94749-08-3，如下显示为化合物1)。

在其它实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为沙美特罗的多晶型物。在进一步的实施方案中，多晶型物是I型或II型多晶型物。在进一步的实施方案中，制剂使用沙美特罗多晶型物的混合物。在再另一实施方案中，亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂的盐是昔萘酸盐。在一些实施方案中，亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂为昔萘酸沙美特罗。

一些实施方案提供通过使用包含经皮下或经皮施予的减少脂肪组织的和亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂活性成分单独(作为单一物质治疗)或者与至少一种另外的活性成分组合(作为联合治疗)的药物组合物的肾上腺素能的调节。因此，在一些实施方案中，该药物制剂(和本文提供的相应的治疗方法)基本由亲脂性长效β-2激动剂(例如沙美特罗)、生理学可接受的盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物、多晶型物或其组合组成，其中该制剂适合皮下或经皮给药。在进一步或另外的实施方案中，该药物制剂含有亲脂性长效β-2激动剂(例如沙美特罗)、生理学可接受的盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物、多晶型物或其组合，以及至少一种第二活性成分，其中该制剂适合皮下或经皮给药。

在一些实施方案中，使用亲脂性长效β-2激动剂(例如沙美特罗)。在其它实施方案中，β-2激动剂的盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物、多晶型物和/或溶剂化物具有期望的活性并且相应地提供于本文。除非另外说明，提到的活性成分(例如沙美特罗)，包括化合物本身以及药学上可接受的类似物、盐、光学异构体、外消旋物、多晶型物、溶剂化物或其组合。

在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法中使用沙美特罗。根据不同的组织，沙美特罗可以显示出部分激动活性，其被认为可以减少受体脱敏并可以限制抑制信号传导使得更少受体向下调节。在一些实施方案中，沙美特罗作为药学上可接受的盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物和/或多晶型物存在。沙美特罗的合适的生理可接受的盐包括但不限于衍生自无机和有机酸的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-羟基苯甲酸盐、4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡萄糖酸盐、tricarballylate、羟基萘羧酸盐、1-羟基-2-萘羧酸盐、3-羟基-2-萘羧酸盐、油酸盐，其组合等。在一些实施方案中，沙美特罗作为1-羟基-2-萘羧酸盐(羟基萘酸盐，也称为昔萘酸盐)提供。

用于减少或预防脱敏的物质

通过防止或减少在脂肪细胞连续暴露于如上讨论的肾上腺素能激动剂时可发生的脱敏(快脱脱敏)而进一步增强β-肾上腺素能活性。“减少β-肾上腺素能受体脱敏的化合物”(如，减少目标组织对β-肾上腺素能激动剂的脱敏)包括降低目标组织对β-肾上腺素能受体激动剂的耐量的所有的合适的化合物，包括糖皮质激素和合适的抗组胺，例如，酮替芬和甲状腺激素，例如T3和T4。

糖皮质激素在本文还被称作“抗炎症甾族”、“糖皮质激素”和/或“皮质类固醇”。糖皮质激素被认为通过增加表面β-2受体的数目而敏化局部脂肪堆积，因而有利于过量存储脂肪的脂解或减少脂肪。可以理解，糖皮质激素还减少α-2受体的数目。糖皮质激素还稳定或减少受体向下调节，尤其在与β-肾上腺素能激动剂同时供给时。已知雌激素可诱导α-2肾上腺素能受体在女性皮下脂肪组织中的表达，导致β-2受体与α-2受体的比率低于1。因此，在一个实施方案中，提供的药物含有与α-2受体激动剂组合的β-2受体激动剂和药学上可接受赋形剂。在一个实施方案中，该组合物适合皮下或经皮给药。

糖皮质激素类

包含一种或多种糖皮质激素的组合物的一些实施方案有效地治疗包含减少数目的β-2受体和或增加数目的α-2受体的脂肪区域，这些区域耐受脂解的β-肾上腺素能刺激或脂肪形成的抑制，例如，皮下脂肪组织，尤其在女性中。

不希望局限于理论，据认为糖皮质激素或其他用于减少β-肾上腺素能受体脱敏的化合物在β-肾上腺素能激动剂暴露过程中增加脂解、脂肪形成抑制和/或区域脂肪下降。因此，在一些实施方案中，施予治疗有效量的用于减少β-肾上腺素能受体脱敏的化合物(如，糖皮质激素)以增加分解脂肪活性和/或增加β-受体在目标组织中的数目，和因此增加脂肪沉积下降。在一些实施方案中，向患者施予一种包含治疗有效量的长效β-2肾上腺素能受体激动剂和糖皮质激素的适合皮下或经皮给药的药物制剂。例如，用于减少β-肾上腺素能受体脱敏的化合物被配制成适合皮下给药。在进一步或另外的实施方案中，用于减少β-肾上腺素能受体脱敏的化合物被配制成适合经皮给药。在一些实施方案中，该药物制剂进一步含有治疗有效量的β-2肾上腺素能激动剂，其对于β-2肾上腺素能受体为选择性的(例如，沙美特罗)。在一些实施方案中，亲脂性选择性β-肾上腺素能激动剂被配制成适合皮下或经皮给药。

在一些实施方案中，用于减少β肾上腺素能受体脱敏的化合物为糖皮质激素，因此，在某些实施方案中，本文提供的药物制剂和治疗方法包括向患者皮下或经皮施予一种药物制剂(包括本文描述的所有治疗方法)，其中该药物制剂含有：(a)减少脂肪组织量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或糖皮质激素，或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物，和(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。在一些实施方案中，本文提供的药物制剂以及对应的治疗方法包括向患者施予药物制剂，其中该制剂适合皮下给药。在进一步或另外的实施方案中，该制剂适合经皮给药。

在一些实施方案中，该药物制剂含有亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物和糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物。在某些实施方案中，糖皮质激素选自氟替卡松、莫米松、倍氯米松、曲安西龙、氟尼缩松、环索奈德或布地奈德或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物。

在其它实施方案中，糖皮质激素为氟替卡松或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物。在特别的实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为昔萘酸沙美特罗并且糖皮质激素为丙酸氟替卡松。在再另一个实施方案中，糖皮质激素为糠酸氟替卡松，或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，糖皮质激素为丙酸氟替卡松(如下显示的化合物2)，或其类似物、前药、代谢产物和其同分异构体。

在一方面，本文提供用于减少β-肾上腺素能受体激动剂脱敏的物质，因而在暴露β-肾上腺素能受体激动剂时增加脂解、脂肪形成抑制和/或减少局部脂肪。在一些实施方案中，本文提供含有至少一种减少β-肾上腺素能受体脱敏化合物(包括糖皮质激素类，包括例如丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松)的药物组合物，该化合物皮下或经皮给药，单独(作为单一物质治疗)或者与至少一种另外的活性成分组合(作为联合治疗)。因此，在一些实施方案中，该药物制剂(和本文提供的相应的治疗方法)，基本上由糖皮质激素(例如氟替卡松)、其药学上可接受的盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物或其组合组成，其中该制剂适合皮下或经皮给药。在进一步或另外的实施方案中，该药物制剂含有糖皮质激素(例如氟替卡松)、药学上可接受的盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物或其组合和至少一种第二种活性成分，其中该制剂适合皮下或经皮给药。

在各种实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂分开或与一种或多种减少目标组织对β-肾上腺素能受体激动剂脱敏的化合物组合给药，该化合物例如糖皮质激素或酮替芬，或其类似物。术语脱敏包括短期脱敏(快速脱敏)，以及长期脱敏，以及在其他时期内的脱敏。β-2肾上腺素能受体激动剂在本文也称作“β-2激动剂”和“β-2受体激动剂”。除非另有规定，对β-2肾上腺素能受体激动剂的提及还包括其类似物、生理可接受盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物和/或多晶型物。皮下制剂的一些实施方案包含约400∶1至约1∶400的长效选择性β-2激动剂比糖皮质激素。在进一步或另外的实施方案中，该皮下制剂包含约200∶1至约1∶200的长效选择性β-2激动剂比糖皮质激素。

一些实施方案中，用于本文描述方法的制剂包含亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂(如沙美特罗)和其生理盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物以及糖皮质激素，其中该该组合适于皮下给药。不期望受到理论束缚，相信这些化合物的组合具有增强效果，非限制性的例子为，改善局部脂肪堆积和脂肪团的外观。因此，本文提供适于对患者皮下和/或经皮给药的合成药物制剂，其包含亲脂性长效选择性β-2激动剂以及对β肾上腺素能激动剂降低脱敏的化合物。在一些实施方案中，当共同给药时这两种活性成分的组合提供的治疗效果大于分开给药(即不同时给药)时治疗效果的总和。

活性成分剂量

在一些实施方案中，脂肪组织长期暴露于肾上腺素能药物，特别是β-肾上腺素能受体激动剂，通过受体磷酸化和分离会导致受体脱敏。这些效果限制肾上腺素能调节组合物治疗脂肪组织的能力，并导致快速脱敏，在这种情况下，施予初始剂量后，身体经受对激动剂反应的快速降低至期望的脂解和抗脂肪形成的效果。因此，在脂肪组织长期暴露于肾上腺素能受体激动剂的某些情况下，β-肾上腺素能受体激动剂的治疗效力是短效的。

重复施予短效β-2激动剂通常导致如前讨论的快速耐受。但是沙美特罗显示部分β-2受体激动剂活性，其在一些系统中当脂肪细胞连续暴露于完全肾上腺素能受体激动剂时可以减少脱敏作用。与短效β-2激动剂相比，脂解在给药之后也发生较长时间，因为亲脂性长效选择性β-2激动剂具有较长的半衰期。较长半衰期和活性的组合降低本文提供的药物组合物的给药频率和给药总剂量。因此，在一些实施方案中，无需每日施予或多余每日一次施予所述组合物。在一些实施方案中，本文提供皮下或经皮施予的显示出对于β-2受体的更强选择性的减少脂肪组织的亲脂性长效选择性β-2激动剂，实质上与较低剂量和/或较低频率剂量的较低选择性的β-2激动剂具有类似的治疗效力。进一步，更强选择性的β-2活性可限制心脏和其它系统的副作用，在心脏副作用的情况下，心脏副作用通常由β-1受体刺激在心脏中诱导。在一些实施方案中，亲脂性长效β-2激动剂的皮下或经皮制剂提供对于β-2受体的选择性，同时减少产生心脏或全身性副作用的风险。

在一些实施方案中，β-2受体活性或密度增加局部脂肪沉积内的脂肪细胞对糖皮质激素给药的响应，特别是β-肾上腺素能激动剂存在下。在一些实施方案中，增加β-2受体活性和/或密度使得长效和短效β-2激动剂增强作用。因此，在一些实施方案中，糖皮质激素使得局部脂肪沉积中的脂肪组织对β-2受体刺激的作用(例如，脂解、脂肪形成的抑制、和/或细胞凋亡)敏感，和/或提高β-2肾上腺素能受体与α-2肾上腺素能受体的比率，这样使脂肪组织的平衡从脂肪堆积向脂肪损失转移和导致局部脂肪沉积的减少。在一些实施方案中，尤其是与糖皮质激素一起，增加或维持β-2受体数量。

本文提供适合皮下或经皮给药的药物制剂。在一些实施方案中，本文提供的药物制剂适于皮下注射，规定与皮下给药相适合的赋形剂的量最高可达约20mL(包括，例如，约0.1mL、约0.3mL、约0.5mL、约0.7mL、约1.0mL、约1.1mL、约1.5mL、约2mL、约2.5mL、约3mL、约3.5mL、约4mL、约5mL、约6mL、约7mL、约8mL、约9mL，或从约0.1mL至约20mL的任何其他量)。在一些实施方案中，赋形剂浓度保持在1％以下(例如，约0.05％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.8％，或约0.05％至小于约1％的任何其它浓度)。

周期性给药方案

另一方面，本文提供的制剂和治疗方法是周期性的给药方案。已经确定每周一次给药的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂(例如昔萘酸沙美特罗)，比每周两次给药的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂更有效。例如，在人类临床试验中已经显示以单次剂量向患者施予全部活性成分(包括任何亚剂量)，每周一次比向患者施予每周两个剂量的活性成分更有效，参见例如附图3B和7B。

周期剂量为治疗期向患者施予单次剂量的频率。例如，在一些实施方案中，周期剂量为每周一次，因此在这些情况下，患者将接受每周一次的单次剂量。在进一步或另外的实施方案中，周期剂量为每周2-7次(包括2至7的任何区间)、每周3-6次(包括3至6的任何区间)、或每周4-5天。在一些实施方案中，周期剂量为每月1-4次(包括1至4的任何区间)、每月2-3次或每月一次或两次。在一些实施方案中，周期剂量为每年1至52次(包括1至52的任何区间)。

由于本文提供的单次剂量基于每周一次的剂量，在此情况下，周期剂量不同于每周一次，在某些情况下，使施予患者单次剂量的量标准化来说明此不同。例如，在一些情况下，周期剂量为每周两次时，与本文提供的相比，患者一周中将接受两个单独的一半的单次剂量的量(它们约相等或不相等)。类似地，在一些情况下，周期剂量为每周7次时，与本文提供的相比，向患者施予的每个单次剂量的活性成分量被分为7份。作为另一实例，在某些情况下，周期剂量为每月一次，患者每月将接受四倍的本文提供的单次剂量的量。

单次剂量

在另外的方面，本文提供的制剂和治疗方法为单次剂量。单次剂量为在医疗保健专业人员单次出诊治疗中向患者施予的活性成分的总量；或者在自我给药的情况下，单次剂量是患者在单次自我给药时施予的活性成分的总量。本文提供的单次剂量基于每周一次周期剂量，并可以如本文提供的每周一次调整为不同的周期剂量。如本文讨论的，在一些实施方案中，单次剂量包括20或更多的亚剂量。

已经确定在临床试验的患者中，在接受最小量亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂与糖皮质激素共同给药的患者中达到了最大的治疗结果(例如，脂肪组织减少和/或腰围或腹围减少作为指征)。参见附图4。如附图4显示，在试验的同类者中，已经确定在以最低单次剂量0.5μg昔萘酸沙美特罗每周一次给药的患者中时达到最好的治疗效果。

沙美特罗

因此，在一个方面，包括施予本文描述的药物制剂的治疗的某些方法，提供的药物制剂中亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂单独(作为单一物质治疗)或者与一种或多种另外的活性成分(包括糖皮质激素)组合(作为联合治疗)，其以小于约20μg亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物的单次剂量提供。在一些实施方案中，亲脂性长效选择性β-2激动剂为沙美特罗，或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物。在进一步的实施方案中，亲脂性长效选择性β-2激动剂为昔萘酸沙美特罗。在进一步或另外的实施方案中，昔萘酸沙美特罗以每周一次的周期剂量施予，并且按本文提供的单次剂量向患者施予。

在一些实施方案中，昔萘酸沙美特罗每周给药一次的单次剂量为约20μg至约5ng、约20μg至约25ng、约20μg至约50ng、约20μg至约75ng、约20μg至约100ng、约20μg至约125ng、约20μg至约150ng、约20μg至约175ng、约20μg至约200ng、20μg至约225ng、约20μg至约250ng、约20μg至约275ng、约20μg至约300ng、约20μg至约325ng、约19μg至约350ng、约19μg至约375ng、约18μg至约400ng、约18μg至约425ng、约18μg至约450ng、约18μg至约475ng、约18μg至约500ng、约17μg至约525ng、约17μg至约550ng、约17μg至约575ng、约17μg至约600ng、约17μg至约625ng、约17μg至约650ng、约16μg至约675ng、约15μg至约700ng、约14μg至约725ng、约13μg至约750ng、约13μg至约775ng、约13μg至约800ng、约12μg至约825ng、约11μg至约850ng、约10μg至约875ng、约9μg至约900ng、约8μg至约920ng、约7μg至约940ng、约6μg至约950ng、约5μg至约960ng、约4μg至约980ng、或约3μg至约1μg。

在再进一步的实施方案中，提供药物制剂，配制该制剂以提供亲脂性长效选择性β-2激动剂的日剂量。在一些实施方案中，待施予的亲脂性长效选择性β-2激动剂为沙美特罗，待施予的减少脂肪组织量的沙美特罗为约0.001μg/天至约1000μg/天，例如，约0.1μg/天至约100μg/天、约1μg/天至约100μg/天、约10μg/天至约100μg/天、约50μg/天至约100μg/天、或约0.001μg/天至约1000μg/天之间的任何其它剂量的沙美特罗。

氟替卡松

在进一步或另外实施方案中，本文还提供包括施予本文描述药物制剂的治疗的某些方法，该药物制剂中糖皮质激素单独(作为单一物质治疗)或者与一种或多种另外的活性成分(例如提供单次剂量小于约25μg糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂)组合(作为联合治疗)。在一些实施方案中，该糖皮质激素为氟替卡松或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物。在进一步的实施方案中，该糖皮质激素为丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松。

在某些实施方案中，提供药物制剂，配制该制剂以提供丙酸氟替卡松为约25μg至约5ng的单次剂量。在一些实施方案中，本文提供的药物制剂包括为氟替卡松的量的单次剂量，该量等于或小于约25μg(包括，例如，约5ng、约50ng、约500ng、约1μg、约10μg、约25μg，或约25μg至约5ng之间的任何其它量)。

在再进一步的实施方案中，提供药物制剂，配制该制剂以提供糖皮质激素的每日剂量。在一些实施方案中，待施予的糖皮质激素为氟替卡松，待施予的减少脂肪组织量的氟替卡松为约0.001μg/天至约1000μg/天，例如，约0.1μg/天至约100μg/天、约1μg/天至约100μg/天、约10μg/天至约100μg/天、约50μg/天至约100μg/天、或约0.001μg/天至约1000μg/天之间的任何其它剂量的氟替卡松。

在一些实施方案中，待皮下或经皮施予的糖皮质激素为丙酸氟替卡松，丙酸氟替卡松的治疗有效量为约0.05μg/天至约500μg/天，例如，约0.05μg/天至约400μg/天、约0.1μg/天至约300μg/天、约0.05μg/天至约200μg/天、约1μg/天至约100μg/天、约2μg/天至约50μg/天、约3μg/天至约20μg/天、约4μg/天至约10μg/天、约5μg/天至约7μg/天、约1μg/天至约10μg/天、或约2μg/天至约5μg/天、或约0.05μg/天至约500μg/天之间的任何其它剂量的丙酸氟替卡松。其它实施方案包括氟替卡松或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物的使用，例如，仅作为举例的为氟替卡松糠酸盐。再其它的实施方案包括皮下或经皮施予的糠酸氟替卡松，量为约0.05μg/天至约500μg/天，例如，约0.05μg/天至约400μg/天、约0.1μg/天至约300μg/天、约0.05μg/天至约200μg/天、约1μg/天至约100μg/天、约2μg/天至约50μg/天、约3μg/天至约20μg/天、约4μg/天至约10μg/天、约5μg/天至约7μg/天、约1μg/天至约10μg/天、或约2μg/天至约5μg/天或约0.05μg/天至约500μg/天之间的任何其它剂量的糠酸氟替卡松。

沙美特罗和氟替卡松

在一个实施方案中，本文提供一种皮下可注射制剂，其包括如本文描述的约20μg至约5ng的单次剂量昔萘酸沙美特罗(包括和文本描述的约20μg至约5ng之间的任何其它量的昔萘酸沙美特罗)，和文本描述的约25μg至约50ng的丙酸氟替卡松(包括文本描述的约25μg至约50ng之间的任何其它量的丙酸氟替卡松)。

在再进一步的实施方案中，提供药物制剂，配制该制剂以提供日剂量的亲脂性长效选择性β-2激动剂和糖皮质激素。在一些实施方案中，待施予的亲脂性长效选择性β-2激动剂为沙美特罗，待施予的减少脂肪组织量的沙美特罗为约0.001μg/天至约1000μg/天(包括约0.001μg/天至约1000μg/天之间的任何剂量的沙美特罗)，并且待施予的减少脂肪组织量的氟替卡松为约0.001μg/天至约1000μg/天(包括约0.001μg/天至约1000μg/天之间的任何剂量的氟替卡松)。

亚剂量

在某些情况下，以亚剂量向患者施予单次剂量(例如，通过皮下注射、经皮施用或其他方式)。因此，在另一方面，本文提供包括治疗的某些方法，该方法包括施予本文描述药物制剂，提供的药物制剂中亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂单独(作为单一物质治疗)或者与一种或多种另外的活性成分组合(作为联合治疗)，其以至少两个亚剂量提供。在一些实施方案中，在单独的一周期间单次向患者提供所有亚剂量。在进一步或另外的实施方案中，本文还提供包括治疗的某些方法，该方法包括施予本文描述药物制剂，该药物制剂中糖皮质激素单独(作为单一物质治疗)或者与一种或多种另外的活性成分组合(作为联合治疗)，其提供至少两个亚剂量，由此在单独的一周期间单次向患者提供所有亚剂量。在再进一步的实施方案中，将至少两个亚剂量提供给患者。

在一些实施方案中，提供给患者一个或多个亚剂量、其中每个亚剂量为含有亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂和/或糖皮质激素的单个液体注射剂。例如，在一些实施方案中，本文提供药物制剂和包括施予药物制剂的治疗方法，其中向患者提供以约1个亚剂量、至少约2个亚剂量、至少约3个亚剂量、至少约4个亚剂量、至少约5个亚剂量、至少约6个亚剂量、至少约7个亚剂量、至少约8个亚剂量、至少约9个亚剂量、至少约10个亚剂量、至少约11个亚剂量、至少约12个亚剂量、至少约13个亚剂量、至少约14个亚剂量、至少约15个亚剂量、至少约16个亚剂量、至少约17个亚剂量、至少约18个亚剂量、至少约19个亚剂量、至少约20个亚剂量、至少约21个亚剂量、至少约22个亚剂量、至少约23个亚剂量、至少约24个亚剂量、至少约25个亚剂量、至少约26个亚剂量、至少约27个亚剂量、至少约28个亚剂量、至少约29个亚剂量、至少约30个亚剂量、至少约31个亚剂量、至少约32个亚剂量、至少约33个亚剂量、至少约34个亚剂量、至少约35个亚剂量、或多于约35个亚剂量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂和/或糖皮质激素。

在一些实施方案中，向患者施予的每个亚剂量为相等的量。例如，在一些情况下，以22个亚剂量递送至患者的单次剂量为约20μg的昔萘酸沙美特罗，其中每个亚剂量含有约1μg昔萘酸沙美特罗。在其它情况下，单次剂量为约500ng，以22个亚剂量被递送至患者，每个亚剂量含22或23ng昔萘酸沙美特罗。在更进一步的情况下，处方医生可以给药，或者患者可以自我给药，该亚剂量的量不相等，但以相对于待施予的每个亚剂量的量变化。

在一些实施方案中，如本文描述，以单次剂量经皮下注射至患者腹部区域，对患者施予至少两个亚剂量的昔萘酸沙美特罗或丙酸氟替卡松。在这些实施方案的一些中，施用于患者的每个亚剂量离最靠近的第二个亚剂量约2-6cm。在进一步的实施方案中，施用于患者的每个亚剂量离最靠近的第二个亚剂量约4cm。参见例如实施例3C。

在一些实施方案中，例如通过皮下或经皮注射，向受试者的非内脏脂肪沉积区域(包括例如皮下脂肪)施予亚剂量。在一些实施方案中，本文描述的制剂对于以下部位是有用的：包括但不局限于，膝盖内侧区域、上臂中部至上部区域(包括三头肌(tricep)区域)、颏下区域(包括下巴下的区域，例如肉垂(这可以理解为指患者颏下区域的皮肤肉褶皱))、腹部、髋部、大腿内侧、大腿外侧、臀部、下背、上背和胸部。

沙美特罗

在某些实施方案中，提供药物制剂和包括药物制剂的治疗方法，所述药物制剂被配制为提供亚剂量的昔萘酸沙美特罗，该亚剂量为约20μg至约1ng、约20μg至约2ng、约20μg至约3ng、约20μg至约4ng、约20μg至约5ng、约20μg至约6ng、约20μg至约7ng、约15μg至约8ng、约10μg至约9ng、约5μg至约10ng、约1μg至约12ng、约900ng至约14ng、约800ng至约16ng、约700ng至约18ng、约600ng至约20ng、约550ng至约22ng、约500ng至约24ng、约450ng至约26ng、约400ng至约28ng、约350ng至约30ng、约300ng至约32ng、约250ng至约34ng、约200ng至约36ng、约150ng至约38ng、约125ng至约40ng、约100ng至约42ng、约90ng至约44ng、约80ng至约46ng、约75ng至约48ng、约70ng至约50ng、约69ng至约51ng、约68ng至约52ng、约67ng至约53ng、约66ng至约54ng、约65ng至约55ng、约64ng至约56ng、约63ng至约57ng、约62ng至约58ng、约61ng至约59ng、或约60ng。

在一些实施方案中，本文提供药物制剂和包括施予药物制剂的治疗方法，配制该药物制剂以提供亚剂量的昔萘酸沙美特罗，该亚剂量等于或小于约20μg、等于或小于约19μg、等于或小于约18μg、等于或小于约17μg、等于或小于约16μg、等于或小于约15μg、等于或小于约14μg、等于或小于约13μg、等于或小于约12μg、等于或小于约11μg、等于或小于约10μg、等于或小于约9μg、等于或小于约8μg、等于或小于约7μg、等于或小于约6μg、等于或小于约5μg、等于或小于约4μg、等于或小于约3μg、等于或小于约2μg、等于或小于约1μg、等于或小于约975ng、等于或小于约950ng、等于或小于约925ng、等于或小于约900ng、等于或小于约875ng、等于或小于约850ng、等于或小于约825ng、等于或小于约800ng、等于或小于约775ng、等于或小于约750ng、等于或小于约725ng、等于或小于约700ng、等于或小于约675ng、等于或小于约650ng、等于或小于约625ng、等于或小于约600ng、等于或小于约575ng、等于或小于约550ng、等于或小于约525ng、等于或小于约500ng、等于或小于约475ng、等于或小于约450ng、等于或小于约425ng、等于或小于约400ng、等于或小于约375ng、等于或小于约350ng、等于或小于约325ng、等于或小于约300ng、等于或小于约275ng、等于或小于约250ng、等于或小于约225ng、等于或小于约200ng、等于或小于约175ng、等于或小于约150ng、等于或小于约125ng、等于或小于约100ng、等于或小于约75ng、或等于或小于约50ng、或等于或小于约25ng、等于或小于约20ng、等于或小于约15ng、等于或小于约10ng、等于或小于约5ng、或等于或小于约1ng。

用于治疗脂肪组织经皮下给药的沙美特罗的合适的组织浓度包括约1pM至约100μM，例如，约0.01μM至约50μM、约0.5μM至约50μM、约2.0μM至约50μM、约5μM至约50μM、约10μM至约50μM、约20μM至约75μM、或约0.1nM至约100μM之间的任何其它组织浓度的沙美特罗。

氟替卡松

在进一步或另外的实施方案中，本文还提供包括治疗的某些方法，该方法包括施予本文描述药物制剂，该药物制剂中糖皮质激素单独(作为单一物质治疗)或者与一种或多种另外的活性成分(例如被配制为以约25μg至5ng的亚剂量向患者施予的亲脂性长效选择性β-2激动剂)组合(作为联合治疗)。在一些实施方案中，该糖皮质激素为氟替卡松或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物。在进一步的实施方案中，该糖皮质激素为丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松。

在某些实施方案中，提供药物制剂，其被配制为提供亚剂量的丙酸氟替卡松，该亚剂量等于或小于约25μg(包括，例如，约5ng、约50ng、约500ng、约1μg、约10μg、约25μg，或约25μg至约5ng之间的任何其它量)。

用于本文所描述的治疗方法的糖皮质激素的合适的组织浓度为约0.001μM至约5μM，例如，约1.0μM至约5μM、约0.1μM至约2μM、约0.1μM至约1mM、约0.01μM至约0.1μM或约0.001μM至约5μM之间的任何其它组织浓度的糖皮质激素。

沙美特罗和氟替卡松

在一个特定的实施方案中，本文提供一种皮下可注射制剂，其包括如本文描述的约20μg至约1ng亚剂量的昔萘酸沙美特罗的(包括约20μg至约1ng之间的任何其它量的昔萘酸沙美特罗)，和如文本描述的约25μg至约5ng的丙酸氟替卡松(包括约25μg至约5ng之间的任何其它量的丙酸氟替卡松)。

在一个实施方案中，皮下可注射制剂或经皮制剂，其被配制以向患者单次剂量或亚剂量给药，该亚剂量包括约20μg至约1ng的昔萘酸沙美特罗(例如，约1ng、约50ng、约250ng、约500ng、约750ng、约1μg、约5μg、约10μg、约15μg、或约20μg、或约20μg至约1ng之间的任何其它量的昔萘酸沙美特罗)，以及约300μg至约5ng的丙酸氟替卡松(例如，约5ng、约500ng、约1μg、约5μg、约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约45μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、或约300μg至约5ng之间的任何其它量的丙酸氟替卡松)，配制的与皮下给药相适合的赋形剂的量最多约10mL(例如，约0.1mL、约0.3mL、约0.5mL、约0.7mL、约1.0mL、约1.1mL、约1.5mL、约2mL、约2.5mL、约3mL、约3.5mL、约4mL、约5mL、约6mL、约7mL、约8mL、约9mL、或约0.1mL至约10mL之间的的任何其它量)。在一些实施方案中，赋形剂的浓度保持在1％以下(例如，约0.05％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.8％、或从约0.05％至小于约1％之间的任何其它浓度)。

药物动力学参数

另一方面为一种药物制剂，包括某些治疗方法，该方法包括施予本文描述的药物制剂，该制剂含有减少脂肪组织量的沙美特罗或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物以及至少一种皮下可接受的非活性成分，其中当皮下给药时，该制剂提供的平均血浆沙美特罗C_max等于或小于约300pg/mL。在一个实施方案中，制剂提供的平均血浆沙美特罗C_max等于或小于约270pg/mL。在一个实施方案中，制剂提供的平均血浆沙美特罗C_max等于或小于约250、约230、约200、约190、约180、约170、约160、约150、约140、约130、约120、约110、约100、约90、约80、约70、约60、约50、约40、约30、约20、约10、约3、约1pg/mL，或者使用常规方法无法检测的水平。出于本申请的目的，“使用常规方法无法检测”或者“使用通用方法无法检测”表示浓度比使用液相色谱/质谱/质谱(LC/MS/MS)方法的检测限下限(LLOQ)低，该检测方法在本领域可理解为测定C_max水平的一类串联质谱法。

在一个实施方案中，该药物制剂进一步含有糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物。在另一个实施方案中，该糖皮质激素为氟替卡松或其药学上可接受的盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物。在进一步的实施方案中，该糖皮质激素为丙酸氟替卡松。在再另一个实施方案中，糖皮质激素为糠酸氟替卡松。在一个实施方案中，该制剂提供的平均血浆氟替卡松C_max为约1至约200pg/mL。在进一步的实施方案中，该制剂提供的平均血浆丙酸氟替卡松C_max为约1至约200pg/mL。在再进一步的实施方案中，平均血浆丙酸氟替卡松C_max为约100、约90、约80、约70、约60、约50、约40、约30、约20、约10、约3pg/mL、约1pg/mL，或者使用常规方法无法检测的水平。在进一步的实施方案中，平均血浆丙酸氟替卡松C_max为约50pg/mL。在另一实施方案中，皮下给药获得平均血浆丙酸氟替卡松C_max。在另一实施方案中，沙美特罗和丙酸氟替卡松一起以适合皮下给药的制剂共同给药。在进一步的实施方案中，沙美特罗和丙酸氟替卡松以适合皮下给药的制剂单独给药。

分配进入脂肪组织

在进一步的方面，药物制剂包括减少脂肪组织量的沙美特罗或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物和至少一种皮下可接受的非活性成分，其中当皮下给药时，该制剂提供的皮下与静脉给药的沙美特罗的血浆C_max比率为约0.01至约0.4(还被称为“沙美特罗分配”比率)。出于本申请的目的，皮下给药的长效β-2肾上腺素能受体激动剂血浆C_max与静脉给药的长效β-2肾上腺素能受体激动剂血浆C_max的比率被称为“分配”比率。因此，在一个实施方案中，沙美特罗的分配比率为约0.01至约0.4。在另一实施方案中，沙美特罗的分配比率为约0.05至约0.3。在另一实施方案中，沙美特罗的分配比率为约0.1至约0.35。在进一步的实施方案中，沙美特罗的分配比率为约0.1。在另一实施方案中，沙美特罗的分配比率为约0.05至约0.2。在进一步的实施方案中，沙美特罗的分配比率为约0.1至约0.2。在再另一个实施方案中，沙美特罗的分配比率为约0.01、约0.02、约0.03、约0.04、约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09、约0.1、约0.11、约0.12、约0.13、约0.14、约0.015、约0.16、约0.17、约0.18、约0.19、约0.2、约0.21、约0.22、约0.23、约0.24、约0.25、约0.26、约0.27、约0.28、约0.29、约0.30、约0.31、约0.32、约0.33、约0.34、约0.35、约0.36、约0.37、约0.38、约0.39、约0.40。仅通过非限制性的实例，昔萘酸沙美特罗在5％PEG-400的0.9％盐水USP中配制，对非自然(non-naive)的Gottingen小种猪以各种浓度经单一静脉注射或皮下注射给药(参见实施例1)。将皮下给药的平均沙美特罗血浆C_max((403+575)/2)除以静脉给药的平均沙美特罗血浆C_max((4950+4290)/2)计算出沙美特罗的分配比率。因此，在非限制性的实施例中，沙美特罗的分配比率测定为0.1。进一步的实施方案为包括沙美特罗或沙美特罗样化合物和皮下可接受赋形剂的皮下制剂，其中该制剂提供的分配比率为约0.01至约0.4。如本文使用的，沙美特罗样化合物为具有分配比率为约0.01至0.4的化合物并提供限制的全身性暴露，进而提供减少的或最小化的产生心血管副作用的风险。另外，沙美特罗样化合物由于它们的亲脂特性，还选择性地分配在脂肪组织中。在另一实施方案中，提供一种沙美特罗的分配比率为约0.01至约0.2的药物制剂，并进一步含有糖皮质激素或其盐或其溶剂化物。在再另一个实施方案中，该糖皮质激素为丙酸氟替卡松。在一个实施方案中，该制剂提供的沙美特罗分配比率为约0.01至约0.3，平均血浆丙酸氟替卡松的C_max为约1至约200pg/mL。在再进一步的实施方案中，制剂提供的沙美特罗分配比率为约0.01、约0.02、约0.03、约0.04、约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09、约0.1、约0.11、约0.12、约0.13、约0.14、约0.015、约0.16、约0.17、约0.18、约0.19、约0.2，平均血浆丙酸氟替卡松C_max为约190、约180、约170、约160、约150、约130、约120、约110、约100、约90、约80、约70、约60、约50、约40、约30、约20、约10、约1pg/mL。在另一实施方案中，皮下给药获得该平均血浆丙酸氟替卡松C_max。在进一步的实施方案中，沙美特罗和丙酸氟替卡松一起以适合皮下给药的制剂共同给药，这样该制剂提供的皮下给药与静脉给药的沙美特罗血浆C_max比率为约0.01至约0.2，平均血浆丙酸氟替卡松C_max为约1至约200pg/mL。在进一步的实施方案中，沙美特罗和丙酸氟替卡松以适合皮下给药的制剂单独给药，这样该制剂提供的皮下给药与静脉给药的沙美特罗血浆C_max比率为约0.01至约0.2，平均血浆丙酸氟替卡松C_max为约1至约200pg/mL。在其它实施方案中，使用的糖皮质激素为糠酸氟替卡松，这样该制剂提供的皮下给药与静脉给药的沙美特罗血浆C_max比率为约0.01至约0.2，平均血浆糠酸氟替卡松C_max为约1至约200pg/mL。

在进一步的实施方案中，当向患者皮下施予时，本文提供的药物制剂提供沙美特罗的皮下给药与静脉给药的C_max比率为约0.01至0.4，进一步使得患者腰围或腹围减少。在一些实施方案中，本文提供药物制剂，其被配制成提供约5ng至约20μg单剂量的沙美特罗昔萘酸，并且当皮下给药时，沙美特罗的皮下给药与静脉给药的C_max比率为约0.01至约0.4。在进一步或另外的实施方案中，本文提供一种含有约1μg至约300μg量的单次剂量丙酸氟替卡松的药物制剂。在一些实施方案中，本文提供含有约5ng至约150μg周剂量昔萘酸沙美特罗的药物制剂。在进一步或另外的实施方案中，本文提供含有约50ng至约100μg量的周剂量丙酸氟替卡松的药物制剂。在再进一步的实施方案中，本文提供含有约1ng至约50μg亚剂量昔萘酸沙美特罗的药物制剂。在其它实施方案中，本文提供含有约5ng至约20μg量的亚剂量丙酸氟替卡松的药物制剂。

在进一步的方面，皮下制剂基本上由长效β-2受体激动剂和其皮下可接受的赋形剂组成，其中该制剂提供的分配比率低于参比长效β-2受体激动剂的分配比率。在一个实施方案中，该皮下制剂提供的分配比率低于参比长效β-2受体激动剂的分配比率约四至六倍。在一个实施方案中，本文描述的制剂提供的分配比率低于参比长效β-2受体激动剂的分配比率约5倍。在另一实施方案中，参比长效β-2受体激动剂具有低亲油性。在再另一个实施方案中，参比长效β-2受体激动剂为福莫特罗。仅作为非限制性的实例，延胡索酸福莫特罗脱水物和布地奈德在约2％PEG-40的盐水中配制，并经单独静脉注射或皮下注射至非自然的Gottingen小种猪(参见实施例2)。如上描述，计算分配比率。因此，在这个非限制性实例中，沙美特罗制剂具有的分配比率低于福莫特罗的分配比率约五倍(0.1比0.5)。在另一实施方案中，该皮下制剂进一步含有糖皮质激素或其盐或其溶剂化物。在再另一个实施方案中，该糖皮质激素为丙酸氟替卡松。在进一步的实施方案中，该糖皮质激素为糠酸氟替卡松。在再进一步的实施方案中，该沙美特罗制剂提供的分配比率比参比长效β-2受体激动剂约低五倍，其中该参比长效β-2受体激动剂为福莫特罗，并且平均血浆丙酸氟替卡松C_max为约1至约200pg/mL。在另一实施方案中，由皮下给药产生平均血浆丙酸氟替卡松C_max。在再另一个实施方案中，沙美特罗和丙酸氟替卡松一起以适合皮下给药的制剂共同给药，这样该制剂提供的分配比率低于福莫特罗平均血浆_max的分配比率约五倍，并且平均血浆丙酸氟替卡松C_max为约1至约200pg/mL。在一些实施方案中，在本文描述制剂中的丙酸氟替卡松被糠酸氟替卡松取代，这样仅作为实例，该制剂提供的分配比率低于福莫特罗的分配比率约五倍，和/或平均血浆糠酸氟替卡松C_max为约1至约200pg/mL。

减少脂肪组织的方法

在另一方面，本文提供减少患者中脂肪组织的方法，包括向患者施予药物制剂，该药物制剂包括亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂，其单独(作为单一物质治疗)或者与一种或多种另外的活性成分(例如糖皮质激素)组合(作为联合治疗)，和至少一种皮下可接受的非活性成分。在一个方面，本文提供减少受试者中脂肪组织的方法，包括向患者皮下施予药物制剂，该药物制剂含有基本上由减少脂肪组织量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物组成的活性剂和至少一种皮下可接受的非活性成分，其中受试者中的脂肪组织减少。在一个实施方案中，该亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为沙美特罗。在再另一个实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的盐为昔萘酸盐。在进一步的实施方案中，提供减少受试者中脂肪组织的方法，其中该药物制剂进一步含有糖皮质激素或其盐或其溶剂化物。在另一实施方案中，该糖皮质激素为氟替卡松或其盐或溶剂化物。在另一实施方案中，该盐是丙酸盐或糠酸盐。在进一步的实施方案中，该盐为糠酸盐。在再进一步的实施方案中，该糖皮质激素为丙酸氟替卡松。在另一实施方案中，减少受试者脂肪组织的方法中药物制剂提供的平均血浆丙酸氟替卡松C_max为约100pg/mL至使用常规方法无法检测的水平。在进一步的实施方案中，皮下给药导致减少的或最小化的产生心血管副作用的风险。

在进一步的实施方案中，本文提供减少脂肪组织的药物制剂，当皮下向患者给药时，进一步能够使得患者腰围或腹围减少。在特定的实施方案中，在治疗期间，患者经受的体重变化小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％或小于约0.5％。在一些实施方案中，本文提供药物制剂，其被配制成向受试者提供约5ng至约20μg单剂量昔萘酸沙美特罗，其中受试者中脂肪组织减少。在进一步或另外的实施方案中，本文提供一种含有在约1μg至约300μg量的单次剂量丙酸氟替卡松的药物制剂。在一些实施方案中，本文提供含有约5ng至约150μg周剂量昔萘酸沙美特罗的药物制剂。在进一步或另外的实施方案中，本文提供含有约50ng至约100μg量的周剂量丙酸氟替卡松的药物制剂。在再进一步的实施方案中，本文提供含有约1ng至约50μg亚剂量昔萘酸沙美特罗的药物制剂。在其它实施方案中，本文提供含有约5ng至约20μg量的亚剂量丙酸氟替卡松的药物制剂。

在再进一步的实施方案中，皮下给药导致减少的或最小化的产生心率增加或血压降低或其组合的风险。在另一实施方案中，皮下给药提供最小化的产生过敏性反应相关效应的风险，该效应例如发红、潮红、快速心率、胸部紧迫感、呼吸困难、昏厥、心悸、荨麻疹(hives)、萎缩、色素沉着、结节状态、坏死、不规则或异常心率、突发性支气管收缩和超敏反应(例如血管性水肿和风疹(urticaria))。仅通过非限制性实例，向Gottingen小种猪施予含有沙美特罗的皮下制剂。如上描述确认沙美特罗的分配比率。因此，在该非限制性的实例中，向小种猪施予的皮下制剂提供分配比率为0.1的沙美特罗，并且提供减少的或最小化的产生心血管副作用的风险。值得注意的是，本文描述的减少的或最小化的风险(由于受限的全身暴露)指普遍的群体并且可以根据各个受试者或患者变化。基本上由沙美特罗和氟替卡松组成的皮下制剂对局部脂肪沉积治疗有效，并且提供减少的或最小化的产生与使用其它长效β-2激动剂或通过其它方法施予的长效β-2激动剂相关的副作用的风险。该副作用包括反常的支气管痉挛、高血压、心律不齐、异常低血压、哮喘相关状况的增多、支气管痉挛、胃和肠内部炎症、不随意震颤、快速心跳、胸痛和巨大荨麻疹。

治疗局部脂肪堆积的方法

在再另一方面，本文提供治疗患者中局部脂肪堆积的方法，包括向患者施予药物制剂，该药物制剂包括亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂，其单独(作为单一物质治疗)或者与一种或多种另外的活性成分(例如糖皮质激素)组合(作为联合治疗)，和至少一种皮下可接受的非活性成分。在进一步的实施方案中，治疗受试者中局部脂肪堆积的方法包括向局部脂肪堆积区域皮下施予药物制剂，该药物制剂含有减少局部脂肪堆积量的沙美特罗或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或其多晶型物和至少一种皮下可接受的非活性成分。在进一步或另外的实施方案中，该制剂提供的平均血浆沙美特罗C_max为等于约300pg/mL至使用常规方法无法检测的水平，其中受试者中局部脂肪堆积减少。在一个实施方案中，相较于血浆，沙美特罗选择性地分配入局部脂肪堆积的脂肪组织中。

在一个实施方案中，提供治疗受试者中局部脂肪堆积的方法，包括施予药物制剂，当皮下向患者给药时，所述药物制剂使得患者腰围或腹围减少。在进一步或另外的实施方案中，在治疗周间，患者经受的体重变化小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％或小于约0.5％。在再另一个实施方案中，提供治疗受试者中局部脂肪堆积的方法，包括向局部脂肪堆积区域皮下施予药物制剂，该药物制剂含有减少局部脂肪堆积量的沙美特罗或其盐、光学异构体、溶剂化物或其多晶型物和至少一种皮下可接受的非活性成分，其中该制剂提供的平均血浆沙美特罗C_max为等于约300pg/mL至使用常规方法无法检测的水平。在进一步或另外的实施方案中，该药物制剂进一步含有糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物，其中受试者中局部脂肪堆积减少。在一个实施方案中，该糖皮质激素为氟替卡松或其盐或其溶剂化物。在另一实施方案中，该糖皮质激素为丙酸氟替卡松。在进一步的实施方案中，该糖皮质激素为丙酸氟替卡松。

在进一步的实施方案中，治疗受试者中局部脂肪堆积的方法包括向局部脂肪堆积区域皮下施予药物制剂，该药物制剂含有减少局部脂肪堆积量的沙美特罗或其盐、光学异构体、溶剂化物或其多晶型物和至少一种皮下可接受的非活性成分，其中减少局部脂肪堆积量为约5ng至约20μg量的单次剂量的昔萘酸沙美特罗。在进一步或另外的实施方案中，本文提供含有约1μg至约300μg量的单次剂量的丙酸氟替卡松的药物制剂。在一些实施方案中，本文提供含有约5ng至约150μg量的周剂量的昔萘酸沙美特罗的药物制剂。在进一步或另外的实施方案中，本文提供含有约50ng至约100μg量的周剂量的丙酸氟替卡松的药物制剂。在再进一步的实施方案中，本文提供含有约1ng至约50μg亚剂量昔萘酸沙美特罗的药物制剂。在另外的实施方案中，本文提供了含有约5ng至约20μg量的亚剂量的丙酸氟替卡松的药物制剂。

在再另一个实施方案中，提供治疗受试者局部脂肪堆积的方法，包括向局部脂肪堆积区域皮下施予药物制剂，该制剂含有减少局部脂肪堆积量的沙美特罗或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物，并且进一步含有丙酸氟替卡松，其中该制剂提供的平均血浆沙美特罗C_max等于或小于约300pg/mL(包括使用常规方法无法检测的C_max水平)，且平均血浆丙酸氟替卡松C_max为约1至约100pg/mL(包括使用常规方法无法检测的C_max水平)。在一个实施方案中，提供治疗局部脂肪堆积的方法，包括向局部脂肪堆积区域皮下施予药物制剂，该制剂含有减少局部脂肪堆积量的沙美特罗或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或其多晶型物和丙酸氟替卡松或其盐或溶剂化物，其中该制剂提供的平均血浆丙酸氟替卡松C_max等于或小于约100、约90、约80、约70、约60、约50、约40、约30、约20、约10、约1pg/mL，或者其使用常规方法是无法检测的。在其它实施方案中，提供治疗局部脂肪堆积的方法，包括向局部脂肪堆积区域皮下施予药物制剂，该制剂含有减少局部脂肪堆积量的沙美特罗或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物和氟替卡松或其盐或溶剂化物，其中该制剂提供的平均血浆氟替卡松C_max等于或小于约100、约90、约80、约70、约60、约50、约40、约30、约20、约10、约1pg/mL，或者其使用常规方法是无法检测的。在进一步的实施方案中，氟替卡松盐为糠酸盐。在进一步的实施方案中，当向患者皮下给药时，本文提供的药物制剂提供患者腰围的减少。在特殊的实施方案中，在治疗期间，患者经受的体重变化小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％或小于约0.5％。

本文还描述一种治疗局部脂肪堆积的方法，包括向受试者皮下施予药物制剂，该制剂含有基本上由减少局部脂肪堆积量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物组成的活性剂和至少一种皮下可接受的非活性成分。在一个实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为沙美特罗。在另一个实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的盐为昔萘酸盐。在进一步的实施方案中，皮下给药减少或最小化产生心血管副作用的风险(通过最小化全身性暴露)。在再进一步的实施方案中，皮下给药减少或最小化产生心率增加或血压降低或其组合的风险。在另一实施方案中，皮下给药可以减少或最小化风险的效应包括，例如发红、潮红、快速心率、胸部紧迫感、呼吸困难、昏厥、心悸、荨麻疹、不规则或异常心率、突发性支气管收缩和超敏反应(例如血管性水肿和风疹)。

在再另一个实施方案中，本文提供一种治疗局部脂肪堆积的方法，包括向受试者皮下施予药物制剂，该制剂含有减少局部脂肪堆积量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物和至少一种皮下可接受的非活性成分，其中该制剂提供的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的平均血浆C_max等于或小于约300pg/mL(包括使用常规方法无法检测的C_max水平)。在另一个实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂不是福莫特罗。在一个实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为沙美特罗。在再另一个实施方案中，沙美特罗的盐为昔萘酸盐。在再另一个实施方案中，治疗局部脂肪堆积的方法包括向受试者皮下施予药物制剂，该制剂含有基本上由减少局部脂肪堆积量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物组成的活性剂和至少一种皮下可接受的非活性成分，其中该制剂提供的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的平均血浆C_max等于或小于约300pg/mL(包括使用常规方法无法检测的C_max水平)，并且该药物制剂进一步含有糖皮质激素或其盐或溶剂化物。在一个实施方案中，糖皮质激素为丙酸氟替卡松。在再另一个实施方案中，提供一种治疗局部脂肪堆积的方法，包括向受试者皮下施予药物制剂，该制剂含有减少局部脂肪堆积量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物和至少一种药学上可接受的非活性成分，并进一步含有丙酸氟替卡松；其中该制剂提供的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的平均血浆C_max等于或小于约300pg/mL(包括使用常规方法无法检测的C_max水平)，且平均血浆丙酸氟替卡松C_max等于或小于约100pg/mL(包括使用常规方法无法检测的C_max水平)。在一个实施方案中，提供一种治疗局部脂肪堆积的方法，包括向受试者皮下施予含有亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物的药物制剂，其中该制剂提供的丙酸氟替卡松的平均血浆C_max等于或小于约100、约90、约80、约70、约60、约50、约40、约30、约20、约10、约1pg/mL，或者其使用常规方法是无法检测的。在一个实施方案中，丙酸氟替卡松的平均血浆C_max由全身给药产生。在另一实施方案中，丙酸氟替卡松的平均血浆C_max由皮下给药产生。在其它实施方案中，该制剂含有氟替卡松盐，例如仅作为实例，为丙酸氟替卡松，这种丙酸氟替卡松的平均血浆C_max由全身给药产生。在另一个实施方案中，丙酸氟替卡松的平均血浆C_max由皮下给药产生。在再另一实施方案中，氟替卡松的平均血浆由丙酸氟替卡松产生。

诱导脂肪组织脂解的方法

如本文讨论的，通过β-1，2或3受体亚型刺激脂解和/或抑制脂肪形成。因此，一、两和/或所有三种受体的激动剂具有刺激脂解和/或抑制脂肪形成的能力。据认为在人类中，β-2受体活性刺激脂解作用更重要，特别是在糖皮质激素存在下。据认为通过在脂肪组织和/或在脂肪细胞上的肾上腺素能受体调节来介导分解脂肪的活性和抑制脂肪细胞的生成。

在另一方面，本文提供一种诱导脂肪组织脂解的方法，该方法包括皮下施予适合皮下注射的药物制剂，该制剂含有：(a)亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物，和(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。在一方面，诱导受试者脂解的方法包括向受试者皮下施予一种药物制剂，该药物制剂含有基本由减少脂肪组织量的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物组成的活性物质和至少一种皮下可接受的非活性成分，其诱导患者脂解，并减少治疗区域的脂肪组织。在一个实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为沙美特罗。在再另一个实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的盐为昔萘酸盐。在进一步的实施方案中，提供一种诱导受试者脂解的方法，其中该药物制剂进一步含有糖皮质激素或其盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，糖皮质激素为氟替卡松或其盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，该盐为丙酸盐或糠酸盐。在进一步的实施方案中，当向患者皮下施予时，本文提供的药物制剂使得患者腰围减少。

在进一步的实施方案中，该盐为糠酸盐。在再进一步的实施方案中，该糖皮质激素为丙酸氟替卡松。在另一实施方案中，一种减少受试者中脂肪组织的方法，其中药物制剂提供的丙酸氟替卡松平均血浆C_max为约100pg/mL至使用常规方法无法检测的水平。在进一步的实施方案中，进一步的实施方案皮下给药导致减少的或最小化的产生心血管副作用的风险。在在进一步的实施方案中，皮下给药导致减少的或最小化的产生心率增加或血压降低或其组合的风险。在另一实施方案中，皮下给药提供最小化的产生过敏性反应相关效应的风险，该反应如发红、潮红、快速心率、胸部紧迫感、呼吸困难、昏厥、心悸、荨麻疹、不规则或异常心率、突发性支气管收缩和超敏反应(例如血管性水肿和风疹)。其它减少的或最小化的副作用包括反常的支气管痉挛、高血压、心律不齐、异常低血压、哮喘相关状况的增多、支气管痉挛、胃和肠内部炎症、不随意震颤、快速心跳、胸痛和巨大荨麻疹。

在一些实施方案中，本文提供一种含有沙美特罗或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物以及至少一种皮下可接受非活性成分的药物制剂，其中沙美特罗被配制为约5ng至约20μg的单次剂量，并且当向患者皮下给药时，诱导脂肪组织脂解。在进一步或另外的实施方案中，本文提供一种含有约1μg至约300μg量的单次剂量的丙酸氟替卡松药物制剂。在一些实施方案中，本文提供含有约5ng至约150μg周剂量的昔萘酸沙美特罗的药物制剂。在进一步或另外的实施方案中，本文提供一种含有约50ng至约100μg量的单次剂量丙酸氟替卡松的药物制剂。在更进一步的实施方案中，本文提供含有约1ng至约50μg亚剂量的昔萘酸沙美特罗的药物制剂。在其它实施方案中，本文提供一种含有约5ng至约20μg量的亚剂量丙酸氟替卡松的药物制剂。

在进一步或另外的实施方案中，该制剂提供的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂平均血浆C_max等于或小于约300pg/mL(包括使用常规方法无法检测的C_max水平)。在一个实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂不是福莫特罗。在一个实施方案中，提供一种用于诱导脂肪组织脂解的方法，其包括向受试者皮下施予含有亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物和丙酸氟替卡松的药物制剂，其中该制剂提供的丙酸氟替卡松的平均血浆C_max等于或小于约100、约90、约80、约70、约60、约50、约40、约30、约20、约10、约1pg/mL，或者其使用常规方法是无法检测的。在一个实施方案中，丙酸氟替卡松的平均血浆C_max由全身给药产生。在另一实施方案中，丙酸氟替卡松的平均血浆C_max由皮下给药产生。在其它实施方案中，该制剂含有氟替卡松盐，例如仅作为实例的丙酸氟替卡松，使得丙酸氟替卡松的平均血浆C_max由全身给药产生。在另一个实施方案中，丙酸氟替卡松的平均血浆C_max由皮下给药产生。在再另外的实施方案中，平均血浆氟替卡松由丙酸氟替卡松产生。

减少患者腹围的方法

已经发现：向患者皮下施予亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂(例如昔萘酸沙美特罗)，可以减少患者腰围或腹围。在特定的实施方案中，在治疗周间，患者经受的体重变化小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％或小于约0.5％。例如，附图8举例说明在实施例3B描述的研究中的登记的所有患者当在基线、从治疗开始4周(即治疗结束时)、治疗后1周以及治疗后4周测定时平均体重(以千克计)没有显示出任何显著的变化。参见附图8。

因此，在另一方面，本文提供减少患者腰围的方法，包括皮下给予适合皮下注射的药物制剂，该制剂含有：(a)亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或糖皮质激素或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物，和(b)至少一种皮下可接受的非活性成分，其中在治疗周间患者经受的体重变化小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％或小于约0.5％。在一些实施方案中，患者腰围减少至少约1厘米、至少约1.5厘米、至少约2厘米、至少约2.5厘米、至少约3厘米、至少约3.5厘米、至少约4厘米、至少约4.5厘米、或至少约5厘米。在一些实施方案中，患者腰围减少至少约2厘米。在一些实施方案中，患者腰围减少至少约2.5厘米。在进一步或另外的实施方案中，从治疗的第一天起的约6-8周患者腰部明显减小。在一些实施方案中，亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂为昔萘酸沙美特罗。

在另一实施方案中，本文提供一种减少患者腰围或腹围的方法，包括皮下施予糖皮质激素，该糖皮质激素为氟替卡松或其盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，该盐为丙酸盐或糠酸盐。在进一步的实施方案中，该盐为糠酸盐。在再进一步的实施方案中，糖皮质激素为丙酸氟替卡松。在另一个实施方案中，提供一种减少受试者脂肪组织的方法，其中该药物制剂提供丙酸氟替卡松的平均血浆C_max为约100pg/mL至使用常规方法无法检测的水平。在进一步的实施方案中，皮下给药导致减少的或最小化的产生心血管副作用的风险。在再进一步的实施方案中，皮下给药导致减少的或最小化的产生心率增加或血压降低或其组合的风险。在另一实施方案中，皮下给药提供了最小化的产生过敏性反应相关效应的风险，该反应如发红、潮红、快速心率、胸部紧迫感、呼吸困难、昏厥、心悸、荨麻疹、不规则或异常心率、突发性支气管收缩和超敏反应(例如血管性水肿和风疹)。其它减少的或最小化的副作用风险包括反常的支气管痉挛、高血压、心律不齐、异常低血压、哮喘相关状况的增多、支气管痉挛、胃和肠内部炎症、不随意震颤、快速心跳、胸痛和巨大荨麻疹。

在一些实施方案中，本文提供一种含有沙美特罗或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或其多晶型物以及至少一种皮下可接受非活性成分的药物制剂，其中沙美特罗被配制为约5ng至约20μg的单次剂量。在特殊的实施方案中，当给患者皮下给药时，本文提供的制剂提供患者腰围的减少，并且患者经受的体重变化小于约5％、小于约3％、小于约2％、小于约1％或小于约0.5％。在进一步或另外的实施方案中，本文提供一种含有约1μg至约300μg量的单次剂量丙酸氟替卡松的药物制剂。在一些实施方案中，本文提供含有约5ng至约150μg周剂量的昔萘酸沙美特罗的药物制剂。在进一步或另外的实施方案中，本文提供了一种含有约50ng至约100μg量的周剂量丙酸氟替卡松的药物制剂。在更进一步的实施方案中，本文提供含有约1ng至约50μg亚剂量的昔萘酸沙美特罗的药物制剂。在其它实施方案中，本文提供一种含有约5ng至约20μg量的亚剂量丙酸氟替卡松的药物制剂。

在进一步或另外的实施方案中，本文提供一种减少患者腰围的方法，其中该药物制剂提供的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的平均血浆C_max等于或小于约300pg/mL(包括使用常规方法无法检测的C_max水平)。在另一实施方案中，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂不是福莫特罗。在一个实施方案中，提供一种用于诱导脂肪组织脂解的方法，其包括向患者皮下施予含有亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物和丙酸氟替卡松的药物制剂，其中该制剂提供的丙酸氟替卡松的平均血浆C_max等于或小于约100、约90、约80、约70、约60、约50、约40、约30、约20、约10、约1pg/mL，或者其使用常规方法是无法检测的。在一个实施方案中，丙酸氟替卡松的平均血浆C_max由全身给药产生。在另一实施方案中，丙酸氟替卡松的平均血浆C_max由皮下给药产生。在其它实施方案中，该制剂含有氟替卡松盐，例如仅作为实例的丙酸氟替卡松，使得丙酸氟替卡松的平均血浆C_max由全身给药产生。在另一个实施方案中，丙酸氟替卡松的平均血浆C_max由皮下给药产生。在在其它的实施方案中，氟替卡松的平均血浆由丙酸氟替卡松产生。

药学上可接受的赋形剂

在进一步的实施方案中，至少一种皮下可接受的非活性成分为共溶剂。在进一步或另外的实施方案中，该共溶剂选自约0.25至约40％的聚乙二醇。在进一步或另外的实施方案中，聚乙二醇为约0.8-约1％。在进一步的实施方案中，聚乙二醇为PEG 400。

在再进一步的实施方案中，至少一种皮下可接受的非活性成分选自约0.01至约10％聚山梨醇酯。在一些实施方案中，聚山梨醇酯为约0.01-约2％的聚山梨醇酯。在进一步的实施方案中，聚山梨醇酯为约0.04％。在一个实施方案中，聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80。

本文描述的用于制剂的赋形剂包括但不限于，悬浮剂、表面活性剂、增溶剂(例如PEG 400)、稳定剂、稀释剂等等，并在与亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂相容、和/或在皮下注射组合制剂情况下与糖皮质激素相容的基础上选择。在一些实施方案中，聚亚烷基二醇或不同聚亚烷基二醇的混合物用作增溶剂。由于生理耐受性，来自聚丙二醇或聚乙二醇类的聚亚烷基二醇类特别适合于这种连接。在此连接中，在本文一些实施方案中利用聚乙二醇的应用。在一些实施方案中，本文考虑聚乙二醇，例如PEG 400。

在一些实施方案中，增加亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂(如沙美特罗)的生物利用度的添加剂为有机化合物及其盐、光学异构体或外消旋物，含有有机化合物或其盐的乳液或分散体系(例如极性脂质的分散体系)或任何组合。在皮下制剂中有用的有机化合物为，例如氨基酸类、肽类、蛋白质类和多糖类。肽类包括二肽类、三肽类、寡肽类，例如胶原和明胶。在一些实施方案中，胶原和明胶为水解的。多糖类包括例如壳聚糖类、环糊精类、淀粉、透明质酸类、右旋糖酐类、纤维素和任何衍生物和组合。在进一步的实施方案中，淀粉是水解的。乳液包括油作为分散相的水包油乳液以及油作为连续相的油包水乳液。在其它实施方案中，油是植物或动物来源或合成生产的。在进一步的实施方案中，极性液体为一种或多种磷脂类或糖脂类或其任意组合。在一些其它实施方案中，增加亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂(例如沙美特罗)的生物利用度的添加剂被加至含有亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂的稳定的溶液或分散体系中。

在进一步的实施方案中，给药前，以任何混合物或次序，将一种或多种水溶液或分散体系加至亲脂性长效β-2肾上腺素能受体激动剂(例如沙美特罗)的稳定的水溶液中。在其它实施方案中，该制剂为准备给药的稳定水溶液。在一些实施方案中，其是分散体系，例如混悬液，一种脂质体制剂或一种乳液。在再另外的实施方案中，该制剂还包含盐以提供等渗溶液，例如NaCl、KCl，和/或在进一步的实施方案中，它含有一种或多种其它建立等渗的化合物。

在再其它的实施方案中，氨基酸被用于缓冲该系统。在一些实施方案中，适合的缓冲剂为甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或甘氨酰甘氨酸，在其它实施方案中，缓冲剂为甘氨酰甘氨酸。

在一些其它实施方案中，该制剂还存在非离子表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂选自：嵌段共聚物，例如泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188；或者聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如聚氧乙烯-(20)-脱水山梨醇单月桂酸酯或氧乙烯-(20)-脱水山梨醇单油酸酯。本文还描述使用聚氧乙烯-(20)-脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)的制剂。在一个实施方案中，本文描述的制剂使用氧乙烯-(20)-脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)。在一个实施方案中，非离子表面活性剂的存在的量高于临界胶束浓度(CMC)。

本文还存在皮下制剂中使用的单-或二糖类(例如蔗糖)、多糖类(例如低分子量糊精类)或者糖醇类(例如山梨醇、丙三醇或甘露醇)。在一些实施方案中，该制剂还包含抗氧化剂，例如亚硫酸氢盐、抗坏血酸-谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、生育酚、甲硫氨酸、EDTA、柠檬酸、丁基羟基甲苯和/或丁基羟基茴香醚。在另外的实施方案中，络合剂(例如EDTA和柠檬酸)可以以稳定亲脂性长效β-2肾上腺素能激动剂(如沙美特罗)的小浓度存在。此外，在其它实施方案中，加入防腐剂，例如苯甲醇、苯酚、山梨酸、对羟苯甲酸酯类和氯甲酚。

给药途径

使用本领域已知的任何方法(例如，使用单个针、多个针，和/或使用无针注射设备)施予可注射的制剂。在一些实施方案中，组织负荷剂量的活性成分被配制在通过注射传输的合适的载体中。在一些实施方案中，传输包含单个针注射。在一些实施方案中，传输包含使用多针排列的注射，这在一些实施方案中，提供该制剂在目标组织中的广泛分散。在一些实施方案中，制剂被注射使得能够分散到富含区域脂肪的皮下脂肪的合适层。

经皮制剂，也被认为是递送药物制剂的途径，并且本文提供的治疗方法可使用本领域任何已知的方法给药。

在一些实施方案中，β-2激动剂以及减少脱敏的化合物以非吸入方式给药，例如通过注射。在一些实施方案中，本文提供的制剂以独立制剂的形式给药，或者可选择地，经独立途径给予本文提供的制剂后注射亲脂性长效β-2激动剂。在一些实施方案中，减少脱敏的化合物在β-2激动剂前给药。在其它实施方案中，β-2激动剂在减少脱敏化合物之前给药。

该组合物的实施方案通过例如描述于Remington：The Science AndPractice Of Pharmacy(第21版，Lippincott Williams&Wilkins)中的任何合适的方法被配制用于给药。示例性给药路径包括，但不限于肠胃外、皮下或肌内。在一些实施方案中，该组合物被配制用于注射需要治疗的区域，例如，局部脂肪沉积中或附近。

可以使用适用于特定给药途径的任何合适的药物可接受赋形剂。药物可接受载体的实例包括但不限于，缓冲剂、盐水或其它水介质。本发明的化合物在一些实施方案中可溶于用于其给药(如，皮下)的载体。一些实施方案包含任何合适的亲脂载体，例如，改性油(如，Cremophor

BASF，德国)、大豆油、丙二醇、聚乙二醇、衍生聚醚、其组合等。一些实施方案包含一种或多种适用于皮下给药的载体或试剂。一些实施方案包含适用于β-2受体激动剂和糖皮质激素稳定悬浮的赋形剂。

在一些实施方案中，该药物制剂包含约0.5％至约40％量的聚乙二醇。在另一个实施方案中，适合皮下给药的制剂包含约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、和约40％量的聚乙二醇。在进一步的实施方案中，聚乙二醇的量为约20％。在再另一进一步的实施方案中，聚乙二醇为PEG400。在再另一个实施方案中，药物制剂包含约0.01％至约10％量的聚山梨醇酯。在另一个实施方案中，适合皮下给药的制剂包含约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％和约9％量的聚山梨醇酯。在进一步的实施方案中，聚山梨醇酯的量为约10％。在再进一步的实施方案中，聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80。

在其它实施方案中，另一个递送方式包括无需加压的注射装置。在一些实施方案中，在这些设备中，机械地或由空气作用对该制剂加压，例如使用气体例(如氦或二氧化碳)，然后加压通过小孔进入身体组织，从而皮下递送该制剂。已知的合适的无针注射的制剂，例如液体、溶液、混悬液、凝胶、胶体类、乳液和干粉。与典型的针注射系统比较，这个系统的优点是广阔的分散区域。适当压力下的无针注射迫使制剂成为更平面的递送模式，在最小抗力的路径下制剂的指粒快速扩散。相比之下，通过典型针注射递送形成球状递送制剂。无针注射还可以通过控制注射压力和孔口的尺寸精准控制渗透的深度。因此，无针注射是亚表皮注射的递送方法，本文期望该制剂对治疗表皮脂肪堆积有益，例如由脂肪造成的平滑皮肤凹陷。在其它实施方案中，无针注射还用于深层脂肪堆积。在进一步的实施方案中，无针设备还提供了简单且方便的在确定区域具有大量侧面扩展的多注射剂的制剂。

在一些实施方案中，减少脱敏的化合物的给药和β-2激动剂的给药之间的间隔可以是小于约5分钟，约5分钟至约1个月，例如10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2周、3周，或约5分钟至约1月之间的任何其他时间间隔。在另一个实施方案中，减少脱敏的化合物(例如，糖皮质激素)在给药β-2激动剂(例如，局部注射至脂肪沉积部位或周围)之前最高约7天，如，3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天经口给药。

在其它实施方案中，β-2激动剂与减少β肾上腺素能受体脱敏的化合物(如，糖皮质激素)共给药(如，作为相同制剂的一部分)。在进一步或另外的实施方案中，共给药是连续提供的(如分开，但一种药物在另一种药物后给药)或者共给药是同时提供的(如，同时但药物例如在不同的制剂中)。

在一些实施方案中，向所要治疗的患者提供非持续释放制剂。在一些实施方案中，在单剂量之后，提供一种或多种长效选择性β-2激动剂的活性约4小时至约24小时，如，约6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、18小时、21小时的持续时间，或β-2激动剂活性约4小时至约24小时之间的任何其他持续时间。

其它治疗的情况

在一些实施方案中，上述药物和组合用于治疗免疫和炎症有关的皮肤状况，包括牛皮癣、过敏性皮炎、白癜风、色素减退、纹理和皱纹或皱缩。在一个实施方案中，长效选择性β-2激动剂和酮替芬的组合被皮下给药。在另一实施方案中，β激动剂和糖皮质激素的组合用于治疗免疫和炎症有关的皮肤状况。通过使用酮替芬(或糖皮质激素)与选择性β-2激动剂(如沙美特罗)的组合向上调节β-肾上腺素能受体数量和减少β-肾上腺素能受体的脱敏，这一原理可用于治疗皮肤状况如皮炎(如特异反应性)和牛皮癣。稳定β-2肾上腺素能受体激动剂和/或向上调节受体用于治疗皮肤状况的其它药物包括但不限于，甲状腺激素、1，25-二羟基维生素D3或它类似物和生物类黄酮(如槲皮苷或非瑟酮)。在一些实施方案中，皮肤的发黑或色素减退区域(如发生在白癜风、纹理处)或缺少日照用本文所述β-肾上腺素能受体向上调节的原理和组合而治疗。在一个实施方案中，长效β-肾上腺素能激动剂与稳定和/或增加β-2肾上腺素能受体激动剂的其它药物的组合用于在皮下制剂中治疗以上提及的状况。在一些实施方案中，采用长效β-肾上腺素能激动剂与增加cAMP对β2-肾上腺素能受体刺激的响应的其他药物的组合。在一个实施方案中，沙美特罗与酮替芬的组合用于治疗牛皮癣。在其中β-2肾上腺素能受体具有缺陷性活性的一些实施方案中，弗司扣林用于该组合。郎格罕细胞(Langerhans cell)的抗原呈递可刺激疾病的免疫组分。牛皮痒的发病原理包括角蛋白细胞的过度增生和免疫炎症反应，包括淋巴细胞(如T-细胞)迁移和牛皮癖损伤的活化。牛皮癖的特征在于T-帮助者1(Th1)型响应。在一些实施方案中，皮下注射长效β-肾上腺素能激动剂用于控制角蛋白细胞和淋巴细胞(包括T-细胞)的增殖。在一些实施方案中，长效β-肾上腺素能激动剂还用于抑制Th1响应。在一些实施方案中，皮下注射长效β-肾上腺素能激动剂治疗用于降低郎格罕细胞迁移和抗原呈递。在一些实施方案中，酮替芬可用于稳定和向上调节在淋巴细胞、角蛋白细胞或皮肤成纤细胞上的β-2肾上腺素能受体。另外，酮替芬抑制细胞因子(如肿瘤坏死因子α(TNF-α))的释放。TNF-α在牛皮痒的发病原理中发挥作用。因此，阻断该细胞因子的作用(如，使用抗体)或减少细胞因子的释放能够降低皮肤损伤的严重性。在一些实施方案中，给予酮替芬以抑制T-细胞活性并且从而减少炎症免疫响应。

在另一实施方案中，β长效肾上腺素能激动剂(如昔萘酸沙美特罗)、其立体异构体、生理盐、光学异构体、外消旋物、溶剂化物或多晶型物与1，25-二羟基维生素D3或其类似物相结合。在一些实施方案中，1，25-二羟基维生素D3可增加在角蛋白细胞中的β肾上腺素能腺苷酸环化酶响应。在状况(如牛皮癣)的情况下，cAMP水平低或cAMP形成受损。因此，在其中受试者患有牛皮痒的一些实施方案中，维生素D3与基本上含有长效β-肾上腺素能激动剂(如沙美特罗)的皮下注射制剂相结合给药。

在一些实施方案中，皮下施予β-2肾上腺素能受体激动剂用于治疗皮肤皱纹和皮肤纹理或紧张痕迹。皮肤纹理特征在于真皮的减薄，以及胶原的损失和着色不足。长效β-肾上腺素能激动剂促进皮肤成纤细胞在纹理中的复原和增生和胶原生成。另外，它们刺激黑素细胞以再着色纹理。因此，在一些实施方案中，基本上由减少脂肪组织量的沙美特罗或其盐、溶剂化物或多晶型物组成的皮下制剂与其他药物(如以上所公开的那些，包括酮替芬、糖皮质激素、甲状腺激素和生物类黄酮槲皮苷和非瑟酮)结合使用以稳定和向上调节β-2肾上腺素能受体。在一些实施方案中，弗司扣林在有或没有长效β肾上腺素能激动剂的情况下和与以前公开的化合物(如槲皮苷、非瑟酮、糖皮质素或酮替芬)结合使用以治疗皮肤纹理和皱纹。

选择性长效β-肾上腺素能激动剂的组合还适用于治疗恶病质。酮替芬可以造成体重增加，这可能由于继发于食欲或饱满感作用的摄食增加。因此，该组合可对继发于其他医学状况(如HIV感染、癌症或心力衰竭)的恶病质或消瘦综合症产生明显作用。另外，如前所公开，适合注射给药的制剂中长效β-肾上腺素能受体激动剂和酮替芬的组合可通过增加β-肾上腺素能受体数和减少受体减活而增强作用。

在一些实施方案中，施予β-2激动剂以增加骨骼肌块和造成过度生长和增加的蛋白质合成，这些作用通过胞内增加cAMP水平而介导。类似于脂肪细胞，暴露于β-2激动剂导致受体向下调节。因此，所公开的制剂、组合也可用于治疗其中增加的骨骼肌块是重要的骨骼肌损伤或状况。在一些实施方案中，本文所述的方法用于增加面部肌肉品质和提供更年轻的外表。在一些实施方案中，本文所述的方法通过增强眼睛肌肉而用于治疗斜视或弱视。在一些实施方案中，用于皮下给药的适合制剂中包括减少脂肪组织的亲脂性长效β肾上腺素能激动剂(如昔萘酸沙美特罗)，和减少β-2肾上腺素能激动剂脱敏的化合物(如，β-2肾上腺素能受体稳定剂/向上调节剂糖皮质素或酮替芬)。在一些实施方案中，生物类黄酮(如槲皮苷或非瑟酮)还用于降低β-2肾上腺素能受体脱敏。在一些实施方案中，糖皮质素和减少脂肪组织的长效β-肾上腺素能激动剂向患者共给药以修复肌肉损伤。在一些实施方案中，增加cAMP的试剂(如弗司扣林)用于治疗骨骼肌损伤或提高面部肌肉品质。

在其它实施方案中，提供减少受试者脂肪团的方法，其还被称为消脂治疗(adiposis edematosa)、脂肪团的治疗(dermopanniculosis deformans)、statusprotrusus cutis和消脂治疗(gynoid lipodystrophy)，其包括经皮下施予基本上由长效β-2肾上腺素能激动剂和其皮下可接受的赋形剂组成的皮下制剂的方法，其中该制剂减少患者的脂肪团。

例如以人类患者为例，本文描述的制剂是有益的，受试者脂肪堆积的区域，包括但不局限于，膝盖内侧区域、上臂中部至上部区域(包括三头肌区域)、颏下区域(包括下巴下的区域，例如肉垂(这可以理解为指患者颏下区域的皮肤肉褶皱))、腹部、髋部、大腿内侧、大腿外侧、臀部、下背、上背和胸部。

在一些实施方案中，诱导脂解和抑制局部脂肪堆积的细胞生长通过平均脂肪细胞直径或体积的收缩而具有附加的健康益处。大体积脂肪细胞积极地分泌促炎症和有害的激素(如TNF-α和白介素(“脂肪因子”))，它们导致与脂肪有关的并发症(如糖尿病)。通过减小这些脂肪细胞的尺寸并因此减少有害的脂肪因子分泌，实现在脂肪有关并发症方面的改善。

在一些实施方案中，所公开的制剂(例如皮下或经皮制剂)，和本文所述的组合用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。阻塞性睡眠呼吸暂停当气道在睡眠期间临时被阻断时发生，导致低氧血、高血压、心脏节律障碍和较高的死亡危险。咽和软上腭中的过量脂肪被认为导致这种阻断。肥胖的人具有较高的睡眠障碍发病率，而患有睡眠呼吸暂停的人在上腭和咽中具有过多的脂肪(在MRI上)。因此，在一些实施方案中，将所述制剂向患者给药以减轻睡眠呼吸暂停的症状。在一些实施方案中，将制剂局部给药(如，通过注射)到上腭或咽。在一些实施方案中，制剂通过皮下给药到区域颈部以减轻障碍症状。

尽管已经描述了某些实施方案，但这些实施方案仅作为例子而给出，和无意于限定所公开内容的范围。本文所述的制剂、方法和体系可以其他各种形式体现。另外，对本文所述制剂、方法和体系的各种省略、置换和变化可在不背离本公开内容主旨的情况下作出。附随的权利要求和其等同物意味着覆盖这些形式或变型。

实施例

以下例举的具体实施例仅是说明性的，而不以任何方式对本公开内容的其余部分进行限定。本文描述的实施例提供参考并且非限制性支持在前面部分描述的实施方案。

实施例1：在单独静脉和皮下注射昔萘酸沙美特罗之后的血浆药代动力学

材料和方法：昔萘酸沙美特罗在5％PEG的0.9％盐水USP中配制为浓度0.1、1、10和100μg/mL。利用1只雄性和1只雌性非自然的Gottingen小种猪(在静脉注射剂量时为18.4至19.5kg)。单独圈养动物。剂量方案显示在下述表1中：

^*剂量体积等分于5个注射部位。

每只小种猪接受单独的IV注射沙美特罗制剂，然后是SC剂量。将IV剂量慢慢推注入边缘耳静脉(1分钟；0.0167hr)，而第一SC剂量沿具有纵向脂肪库的后背(颈部)单次快速注射。第二SC剂量被分布于5个独立的SC注射部位。第四、第五和第六给药为分成不同等级浓度(在5％PEG中的0.1、1和10μg/mL的沙美特罗)的5个注射部位的SC给药。每个剂量被至少3天清除期分隔。在给药前和在2.00、5.00、10.0、20.0、30.0和45.0分钟以及在给药后1.00、2.00、4.00、8.00和24.0小时，经头臂动脉从(branchiocephalic plexus)收集血样(大约4mL)。将血样放置在含有作为抗凝剂的K₂-EDTA的试管中。通过离心将样品处理为血浆并冷冻保存在大约-70℃(+/-15℃)直至装运分析。

样本分析：使用合格的液相色谱/质谱/质谱(LC/MS/MS)方法分析沙美特罗血浆样品。定量下限(LLOQ)为2.50pg/mL。在最多14.0天的收集量之内分析样品。

数据分析：使用WinNonlin 5.2软件，NCA型202，对于IV输注输入的IV数据，和NCA型200，对于血管外输入的SC数据，计算非隔室的药物动力学参数。每个动物个体的血浆浓度用于药物动力学参数的计算。在计算中使用计划的收集时间和剂量。使用线性梯形逼近(线性/对数内插)计算血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)。低于含量测定检测限的浓度数值被设置为零以用于计算。经检查，验证其最大血浆浓度(C_max)和其出现时间(T_max)。如果数据允许，使用最后3个非零数值的血浆浓度计算半衰期(t_1/2)数值。

结果：药物动力学参数显示在表2中。沙美特罗的血浆浓度表示在表3中。沙美特罗和福莫特罗的血浆浓度(经由皮下和静脉给药)显示在附图1中。真实的采样时间与计划采样时间的差别有时大于10％。表观消除相的数据不足以计算一些动物的一些药物动力学参数(ND表示为没有确定或者NA为不适用)。由于缺乏表观终末消除相数据来计算表观终末消除速率常数，测定的生物利用度可能不好评估。其影响AUC_inf、t_1/2、CL、V_ss和F的结果。这些变化被认为不显著性影响所有药物代谢动力学结果。

表2：向Gottingen小种猪静脉和皮下注射沙美特的药代动力学参数

表3：向Gottingen小种猪(08-529)静脉和皮下注射后沙美特罗的血浆浓度

在雄性和雌性动物之间，沙美特罗的C_max或AUC_inf值没有一致的实质上的差别。另外，以4μg/kg的剂量，在单独部位SC剂量与多个(5)部位SC剂量之间，C_max和AUC_inf值没有实质上的差别。对于C_max，比率(SC1/SC5)为0.644至0.844；对于AUC_inf，比率(SC1/SC5)为0.854至0.920。在单独部位以4μg/kg SC给药后以及以4和0.4μg/kg剂量在5个部位分开SC给药后，沙美特罗显现出良好的吸收；对于4μg/kg剂量无论给药部位数量，雄性生物利用度为0.737至0.863，雌性生物利用度为1.26至1.37；对于0.4μg/kg剂量5个分开SC部位，雄性生物利用度为0.789，雌性生物利用度为1.12。对于0.04和0.004分开的SC剂量，很难或没有观察到血浆浓度。

结论：在单独雄性和雌性Gottingen小种猪的研究中，在单独部位皮下给药后和在5个部位以4μg/kg剂量分开SC给药后，以及以0.4μg/kg剂量分开SC给药后，沙美特罗显现出良好的吸收。单独部位SC剂量相比多部位SC剂量之间的C_max和AUC_inf值没有一致的实质上的差别。雄性和雌性动物之间药物动力学参数没有实质上的差别。

实施例2：在Gottingen小种猪中单独静脉和皮下注射福莫特罗和布地奈 德的组合之后的血浆药代动力学

材料和方法：富马酸福莫特罗脱水物和布地奈德在2％PEG-400的盐水配制。利用1只雄性和一只雌性非自然的Gottingen小种猪(按照方案，8至12kg接受)。单独圈养动物。剂量方案显示在下述表4中：

^*剂量体积等分于5个注射部位。

每只小种猪接受单独的IV注射福莫特罗和布地奈德制剂的组合，然后是SC剂量的试验。将IV剂量慢慢推注入边缘耳静脉(1分钟；0.017hr)，而第一SC剂量沿具有纵向脂肪库的后背(颈部)单次快速注射。第二SC剂量被分布于5个独立的间隔大约2cm的邻近的SC注射部位。在给药前和在2、5、10、20、30和45分钟以及在给药后1、2、4、8和24小时，经头臂动脉丛收集血样(大约4mL)。将血样放置在含有作为抗凝剂的K₂-EDTA的试管中。通过离心将样品处理为血浆并冷冻保存在大约-70℃(+/-15℃)直至装运分析。

样本分析：使用合格的液相色谱/质谱/质谱(LC/MS/MS)方法分析福莫特罗和布地奈德的血浆样品。福莫特罗的定量下限(LLOQ)为1.00pg/ml，布地奈德为2.50pg/mL。

数据分析：使用WinNonlin 5.2软件，NCA型202，对于IV输注输入的IV数据，和NCA型200，对于血管外输入的SC数据，计算非隔室的药物动力学参数。每个动物个体的血浆浓度用于药物动力学参数的计算。在计算中使用计划的收集时间和剂量。使用线性梯形逼近(线性/对数内插)计算血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)。低于含量测定检测限的浓度数值被设置为零以用于计算。经检查，验证其最大血浆浓度(C_max)和其出现时间(T_max)。如果数据允许，使用最后3个非零数值的血浆浓度计算半衰期(t_1/2)数值。

结果：药物动力学参数显示在表5中。福莫特罗和布地奈德的血浆浓度表示在表6和附图1中。雄性动物1-0771的给药前第1期的IV样品显示为低、但是可测量的布地奈德的浓度；雌性动物2-0623的给药前第1期的IV样品显示为低、但是可测量的福莫特罗的浓度。从以前剂量中移除可解释福莫特罗或布地奈德的其它偶然可测量的给药前的浓度。真实的采样时间与计划采样时间的差别有时大于10％。表观消除相的数据不足以评估SC1组布地奈德的雄性动物1-0771的t_1/2。

表5：对Gottingen小种猪(08-522)IV和SC给药后，福莫特罗和布地奈德的药物动力学参数

表6：对Gottingen小种猪(08-522)IV和SC给药福莫特罗和布地奈德的组合的血浆浓度

雄性和雌性动物之间，福莫特罗或布地奈德的C_max或AUC_inf值没有一致、实质上的差别。另外，以4μg/kg的剂量，福莫特罗和布地奈德在单独部位SC剂量与多个(5)部位SC剂量间的C_max和AUC_inf值没有一致、实质上的差别。在单独部位SC给药后以及在5个部位分开SC给药后，福莫特罗和布地奈德显现出良好的吸收；但是由于缺乏表观终末消除相数据来计算表观终末消除速率常数，测定的生物利用度可能不好评估。其影响AUC_inf、t_1/2、CL、V_ss和F的计算。

结论：在单独雄性和雌性Gottingen小种猪的研究中，在单独部位皮下给药后和在5个部位以4μg/kg剂量分开SC给药后，以及以0.4μg/kg剂量分开SC给药后，福莫特罗和布地奈德显现出良好的吸收。单独部位SC剂量相比多部位SC剂量之间的C_max和AUC_inf值没有一致的实质上的差别。雄性和雌性动物之间药物动力学参数没有实质上的差别。

实施例3：临床试验

实施例3A：第一阶段-健康志愿受试者皮下共施予昔萘酸沙美特罗和 丙酸氟替卡松的药代动力学和安全性的非盲评估

目的：通过向健康志愿受试者(HV)皮下注射给药以评估昔萘酸沙美特罗(SX)单次剂量增加的药代动力学和安全性。还通过向健康志愿受试者皮下注射给药以评估丙酸氟替卡松(FP)单次剂量增加的药代动力学和安全性，该FP单次剂量使得平均全身C_max不超过100pg/mL。本研究的目的还在于通过向健康志愿受试者单次皮下注射共同给药以评估所选SX剂量和所选FP剂量的单次剂量的药代动力学和安全性。另外，本研究的目的还在于通过向健康志愿受试者皮下注射给药以评估多剂量的所选SX+FP组合剂量的药代动力学和安全性。(每周1次持续4周或者每周3次持续4周)。

研究设计：I部分：在10个健康志愿受试者中皮下施予单次剂量的SX的非盲、连续剂量-按比例上升的药代动力学研究。II部分：非盲、固定顺序、透过药代动力学研究，以调查在8个健康志愿受试者中皮下施予所选的FP剂量和所选的SX剂量间潜在的干扰。III部分：在12个健康志愿受试者中每周一次4周或每周3次4周皮下给药所选的SX+FP组合剂量的非盲、多剂量药代动力学研究。

研究药物：400μg/mL无菌、无防腐剂、澄清的SX注射水溶液被包含在5mL一次性使用的玻璃瓶中。每个5mL一次性使用的玻璃瓶中含有2.6mL的SX溶液(400μg/mL)，其冷冻保藏(-15℃或-25℃)并避光至制剂制备。25mg/mL无菌、无防腐剂、澄清的FP注射水溶液被包含在2mL一次性使用的玻璃瓶中。每个2mL一次性使用的玻璃瓶中含有1.0mL的FP溶液(25μg/mL)，其冷冻保藏(-15℃或-25℃)并避光至制剂制备。稀释剂：无菌、无防腐剂、澄清的20％PEG 400、1％聚山梨醇酯80和灭菌注射用水被包含在10mL一次性使用的玻璃瓶中。每个10mL一次性使用的玻璃瓶含有5.0mL稀释溶液，其应保存在室温(15℃至25℃)。在给药前，解冻、混合该药品，如果需要，用灭菌稀释剂稀释该药品以提供给药剂量的目标浓度。使用具有适当计量注射针的灭菌的一次性的注射器对受试者皮下施予该研究药物。研究药物的保藏、制备和给药的说明符合USP797配制无菌制剂的指南(<USP>797guidance for Compounding Sterile Preparations)。

研究人群：18至55岁男性和女性受试者。

选择标准：

a.18至55岁男性和女性、健康并且没有任何疾病或身体状况的受试者，研究人员认为通过参与研究可能将受试者置于不可接受的风险；

b.在任何研究过程前完成签署知情同意(包括筛查)；

c.BMI≥18kg/m²且≤30kg/m²；

d.通过使用Accu-测量测径器部位确定在垂直捏2cm外侧至肚脐上的腹部皮肤褶最小值2cm；

e.最近3个月锻炼规律稳定或者久坐生活方式(每周锻炼小于60分钟)的历史；

f.同意坚持研究需求和包括所有必须的评估和走访的限制。

排除标准：

a.怀孕、泌乳和/或没有使用适当节育方法而可能分娩的妇女；

b.已知对研究药物或其成分的任何一种具有超敏反应；

c.研究人员认为不可靠和不可能顺从治疗方案规程或坚持研究随访计划；

d.在研究人员的判断中，可能危害受试者安全或干扰研究药物吸收、分配、代谢或排泄的任何医疗条件，包括：

i.第0天前30天内大手术或在研究期间计划手术的；

ii.HIV、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎血清反应阳性或以前诊断为免疫功能疾病(其绝对中性粒细胞数＜1000mm³)的；

iii.在筛查其间和/或第0天心电图(包括心律失常)和/或身体检查发现任何临床意义的实验室异常；

iv.皮肤疾病或研究人员判断在筛查或第1天注射部位区域可能干扰临床评估的任何其它状况；

v.筛查时血红素值低于12g/dL；

vi.糖尿病或心血管疾病病史(良好控制高血压的患者不会被排除)

vii.如果考虑临床意义，一贯异常脉率、静止仰卧血压异常和/或易感直立性低血压；

e.在筛查前90天内药物或酒精滥用的近史；

f.在筛查前90天内使用任何烟制品；

g.在筛查前60天内捐献血液/血浆和/或任何原因任何明显的大于450mL的出血；

h.在第0天前的14天内或在研究期间，使用三环抗抑郁药或单胺氧化酶抑制剂；

i.其它排除标准，例如使用其它全身性处方药，使用任何口服草药或饮食补充剂，使用含有酒精、咖啡因或黄嘌呤的产品。

药物动力学参数：测量/测定下述参数：AUC_0-t、AUC_0-inf、C_max、T_max、k_el、A_UCt/inf和t_1/2el。

结果-单剂量药代动力学：附图2A显示向10受试者的组腹部脂肪皮下注射1mL2剂量昔萘酸沙美特罗(19μg和52μg)的血浆浓度。向8个受试者的第二组腹部脂肪皮下注射1mL昔萘酸沙美特罗(52μg)的血浆浓度也显示在附图2A中。这组受试者还接受1mL丙酸氟替卡松皮下注射(22μg)(附图2B)。最后，8个受试者的这组还接受向腹部脂肪皮下注射的1mL昔萘酸沙美特罗(52μg)和丙酸氟替卡松(22μg)的组合，各个血浆浓度显示在附图2A和2B中(结合)。

结果-多剂量药代动力学：附图2A显示4连周每周接受一次皮下注射给药52μg昔萘酸沙美特罗的患者组的药物代谢分布。附图2B显示4连周每周接受一次皮下注射给药22μg丙酸氟替卡松的患者组的药物代谢分布。该分布表明昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松的全身性暴露极限将不会超过那些市售的ADVAIR DISKUS

500/50药品。在附图2A和2B中描述的每个分布表明与第1天相比，在第22天C_max和AUC有所增加，其表明组织改型(基于在22天脂肪组织的减少量)。

结果-安全性评估：在研究的患者中没有观察到严重副反应。特别是没有观察到严重的心血管事件和没有观察到显著的皮肤变化(例如萎缩、色素沉着、结节状态或坏死)。仅观察到有极轻的皮肤反应(短暂疼痛和刺激)。

实施例3B：2a阶段-昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松皮下注射共给药 以减少腹部皮下脂肪组织的安全性和效力的剂量范围频率评价

目的：通过向具有可测量的腹部皮下脂肪组织的受试者皮下注射给药以评估昔萘酸沙美特罗(SX)和丙酸氟替卡松(FP)的三种不同剂量组合皮下注射的单盲、安慰剂对照设计、安全性和探测结果措施，其中皮下给药为每周1或2次持续4周。

研究设计：向60个具有可测量的腹部皮下脂肪组织的受试者通过4周每周皮下注射1或2次施予三个不同剂量昔萘酸沙美特罗(SX)和丙酸氟替卡松(FP)组合的单盲、安慰剂对照的多剂量研究的安全性和有效性。这三个所选的剂量产生全身性暴露范围低于参比(列出的ADVAIR DISKUS

500/50药品)约10倍至100倍。

研究药物-活性成分：400μg/mL无菌、无防腐剂、澄清的SX注射水溶液被包含在5mL一次性使用的玻璃瓶中。每个5mL一次性使用的玻璃瓶中含有2.6mL的SX溶液(400μg/mL)，其冷冻保藏(-15℃或更低)并避光至制剂制备。25mg/mL无菌、无防腐剂、澄清的FP注射水溶液被包含在2mL一次性使用的玻璃瓶中。每个2mL澄清的玻璃瓶中含有1.0mL的FP溶液(25μg/mL)，其冷冻保藏(-15℃或更低)并避光至制剂制备。稀释剂：无菌、无防腐剂、澄清的20％PEG 400、1％聚山梨醇酯80和注射用水的水溶液被包含在10mL澄清玻璃瓶中。每个10mL一次性使用的玻璃瓶含有5.0mL稀释溶液，其应保存在室温(15℃至25℃)。稀释剂或进一步用灭菌注射用水(SWFI)稀释的稀释剂作为安慰剂。

该供应提供在套装的成批包装中。在给药前，解冻、混合该药品，如果需要，在无菌条件下用灭菌稀释剂或灭菌注射用水稀释该药品以提供给药剂量的目标浓度。使用具有30标准规格0.5英寸针头灭菌的一次性的适当路厄粗头旋口注射器将研究药物安慰剂在标记的注射部位皮下施予。

治疗组群：向具有可测量腹部皮下脂肪组织的患者4周每周在腹部一侧皮下注射1或2次SX和FP的不同剂量和剂量频率的单盲、多剂量研究。腹部的对侧的安慰剂注射作为对照。SX和FP剂量以每周1或2次向注射部位施予1mL注射剂，随机选择肚脐的右或左侧。在指定的注射天数在肚脐对侧的相应性对照注射部位以完全相同的顺序注射1mL安慰剂。该注射顺序将持续连续4周，随机地共有4个或8个皮下注射研究药物和4或8个皮下注射安慰剂。将通过在第8周研究结束时走访每个患者以完成综合安全性评估。合格患者将被随机分在一个下面的六个连续4周治疗期的治疗组群中(n＝每组10人)。

●每周1或2次1.0μg FP和0.5μg SX和安慰剂注射剂

●每周1或2次1.0μg FP和5.0μg SX和安慰剂注射剂

●每周1或2次1.0μg FP和10.0μg SX和安慰剂注射剂

治疗时间：研究时间持续8周：4周治疗周期后，1周和4周治疗后随访评估安全性和有效性。

研究人群：健康的18至55岁男性和女性受试者。将总数60的受试者分为6个治疗同类。书面提供知情同意但以任何理由不接受研究药物的受试者将被视为筛查失败而被取代。

选择标准：

a.18至55岁男性和女性、健康并且没有任何疾病或身体状况的受试者，研究人员认为通过参与研究可能将受试者置于不可接受的风险；

b.以前腹部皮褶厚度在30mm至50mm，包括在第0天筛查中用测量卡尺测量的肚脐右至左2cm，和在第0天二维超声皮下脂肪组织厚度大于或等于2.5cm和小于或等于5cm；

c.BMI大于或等于22kg/m²并小于或等于30kg/m²，筛查最近3个月体重稳定的历史；

d.筛查中最近3个月锻炼规律稳定(中等运动每周至少120分钟，例如快走)；

e.完成书面知情同意之前的任何研究过程(包括治疗前和筛查)；同意坚持研究需求和包括所有必须的评估和拜访的限制。

排除标准：

a.怀孕、泌乳和/或没有使用适当节育方法而可能分娩的妇女；

b.已知对研究药物或其成分的任何一种具有超敏反应；

c.研究人员认为不可靠和不可能顺从治疗方案规程或坚持研究随访计划；

d.在研究人员的判断中，可能危害受试者安全或干扰研究药物吸收、分配、代谢或排泄的任何医疗条件，包括：

i.第0天前30天内大手术或在研究期间计划手术的；

ii.任何临床意义的实验室异常；

iii.皮肤疾病或研究人员判断的在筛查或第0天注射部位区域可能干扰临床评估的任何其它状况；

iv.糖尿病或心血管疾病病史(良好控制高血压的受试者不会被排除)

v.如果考虑临床意义，一贯异常脉率、静止仰卧血压异常和/或易感直立性低血压；

e.在筛查前90天内药物或酒精滥用的近史；

f.在筛查前60天内(或研究期间)捐献血液/血浆和/或任何原因大于450mL的任何明显的出血；

g.任何之前登记SX和FP注射研究的；

h.并行登记于另一试验药或装置的研究；或30天内使用任何试验的或试验药或装置；或在第0天之前药物消除半衰期6次内(其如果更长)；

i.在第0天前28天内或研究期内使用全身性、吸入式或局部皮质类固醇、免疫调节剂、抗代谢药、β-2肾上腺素能受体激动剂、β-2肾上腺素能受体阻滞剂或非钾利尿剂；

j.在第0天前的14天内或在研究期间，使用三环抗抑郁药或单胺氧化酶抑制剂。

有效性评估：评估包括(a)使用2维超声的腹部皮下脂肪组织层厚度；(b)使用商业夹紧卡尺以测量直接在分开的注射部位的垂直皮肤皱褶而测量腹部皮褶厚度(肚脐左右2cm)；和(c)在肚脐/注射部位水平测量腰。

(a)2-维超声

方法：指定注射部位(肚脐左右2cm)的超声评估在特定时间点进行。使用相同模式的超声机器和相同的探针(12MHz线性探针)完成所有研究超声记录。将超声凝胶施用至皮肤，凝胶的厚度足以在没有向皮肤施加压力下获得清晰的图像。为确保有效获得数据，使用B模式图像以助于获得良好图像质量的俘获历程。该超声传感器保持垂直于皮肤，并使用该传感器指导皮肤纹理，直接轻轻地定位在传感器中点的矢状面之上的标记注射部位(肚脐左右两侧部位)。该传感器保持垂直于皮肤(成90°角)，该超声谱仪用数显卡尺定位在扫描图像的中心并点击标记皮肤表面的像点，并且该像点代表脂肪-筋膜的边界。相点间的距离被记录为皮下脂肪组织层的厚度。通过相同的超声谱仪产生所有图像。从治疗第1天开始的4周、5周和8周，从使用2D-超声测定的基线确定平均皮下组织厚度(cm)的变化。

(b)腹部皮褶测量

方法：按照卡尺装置中包含的制造说明书，使用市售的夹紧卡尺测量腹部皮肤褶。通过在筛查日和第0天垂直捏肚脐侧面2cm至肚脐测量腹部皮褶，以确定受试者合格。在研究中的指定时间进行腹部皮褶的测定。直接在分开的注射部位(肚脐左右2cm)进行腹部皮褶的测定。在注射部位的测量结果与基线比较。对侧对照区域还用于证实在治疗期间体脂保持相对稳定。

(c)腰部测量

方法：在特定时间点进行腰部的测量。在第0天当标记注射部位时，还在肚脐水平标记了相应腰椎的尖棘突。在与两个标记的注射部位一致的肚脐水平进行腰部测量，并且较后的标记在腰椎棘突之上。记录全部腰围和右边和左边的半周长。

结果：附图3A显示所有接受每周一次注射的测试药物4周的患者中从基线起经8周时期在特定时间点的全部腰围的平均变化。附图3B显示这些患者8周后从基线起全部腰围的平均变化。附图3A和3B表明接受每周一次0.5μg昔萘酸沙美特罗和1μg丙酸氟替卡松4周的患者组与剂量相关的治疗结果，表明在8周腰围变化为约3.5cm。因此，由接受最小量的活性成分的患者证明全部腰围的最大变化。

附图4表明昔萘酸沙美特罗周总剂量-治疗效果响应曲线(基于腰围的变化)。由以最低频率(每周一次，持续4周)接受最小剂量0.5μg昔萘酸沙美特罗的患者证明具有最大治疗效果的周剂量。

附图8表明患者在8周研究期间平均体重没有明显变化。

安全性评估：在所有时间点进行安全性评估。在研究的患者中没有观察到严重的不良事件。特别是没有观察到严重的心血管事件和没有观察到显著的皮肤变化(例如萎缩、色素沉着、结节状态或坏死)。仅观察到有极轻的皮肤反应(短暂疼痛和刺激)。

实施例3C：2阶段-昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松皮下注射共给药以 减少腹部皮下腹壁多脂症的安全性和有效性的双盲评估

目的：2阶段的研究以调查所选剂量的昔萘酸沙美特罗(SX)和丙酸氟替卡松(FP)共给药来减少腹部皮下脂肪组织的可能性，其是指导研究症状眼球突出相关的甲状腺相关眼病(TED)患者的暂时性替代。该研究还评估了皮下注射昔萘酸沙美特罗(SX)和丙酸氟替卡松(FP)减少腹部(肚脐上部和下部)肥胖的安全性和有效性。该研究对比每周一次昔萘酸沙美特罗(SX)和丙酸氟替卡松(FP)1.0μg的FP和0.05μg的SX与8周每周一次1mL安慰剂减少可以测量的腹部皮下脂肪组织的有效性和安全性。另外，该研究评估了在双盲、安慰剂对照设计中，每周一次8周多注射剂量的昔萘酸沙美特罗(SX)和丙酸氟替卡松(FP)之后的药代动力学。该研究的其它目的包括许多次要有效性端点的研究以及潜在生物标记的评估。

研究设计：与向60个具有可测量的腹部皮下脂肪组织的受试者8周每周局部皮下注射给药22个1mL安慰剂相比，0.05/1.0或0.5/1.0μg/mL剂量的昔萘酸沙美特罗(SX)和丙酸氟替卡松(FP)的双盲、多剂量研究的安全性和有效性。

研究药物-活性成分：400μg/mL无菌、无防腐剂、澄清的SX注射水溶液被包含在5mL一次性使用的玻璃瓶中。每个5mL一次性使用的玻璃瓶中含有2.6mL的SX溶液(400μg/mL)。25mg/mL无菌、无防腐剂、澄清的FP注射水溶液被包含在2mL一次性使用的玻璃瓶中。每个2mL澄清的玻璃瓶中含有1.0mL的FP溶液(25mg/mL)。在立即给药前，SX的体积(在5.0mL瓶中装填入2.6mL的400μg/mL)与FP(在5.0mL瓶中装填入1.0mL的25μg/mL)。该SX和FP应冷冻保存(-15℃或更低)并避光至制剂制备。混合的SX和FP应避光至给药。在套装的药物包装中提供SX和FP的药品。

安慰剂-无菌盐水，USP(0.9％氯化钠)用作安慰剂。

使用无菌、一次性的、27标准规格和3/8英寸针的注射器向腹部皮下脂肪组织以22次1mL(总体积22mL)施予混合的SX和FP组合以及安慰剂。

治疗组：在这个多剂量研究中，合格的受试者被随机以1∶1∶1比率接受22次1mL皮下注射的1.0μg/mL FP+0.05μg/mL SX或1.0μg/mL FP+0.5μg/mL SX或安慰剂。该22个皮下注射间隔4cm，并治疗预先标记的中线腹部局部肥胖，其大约16×14cm²。持续连续8周每周一次的顺序皮下注射共176针注射给药至标记的腹部区域。在第57+/-2天研究结束后，通过每个患者的随访进行广泛的安全性评估。

治疗时间：筛查时间持续30天。预期的研究时间为9周：8周治疗期和1周治疗后随访评估安全性和有效性。

研究人群：包括合格的18至65岁男性和女性患者。合格的受试者具有集中的、可测量的对锻炼具有抵抗力和饮食抵抗力的腹部皮下脂肪组织。

选择标准：

a.提供书面知情同意的18至55岁男性和女性患者；

b.报告不满意他们的腹部(肚脐上部和下部)皮下脂肪组织的受试者，或正考虑或在寻求化妆品减少他们腹部脂肪的受试者；

c.BMI大于或等于18.5kg/m²并小于或等于28kg/m²，最近3个月体重稳定的历史，在第1天筛查中小于或等于5％的差异；

d.在筛查前的3个月饮食和锻炼规律稳定的历史并在研究期间自动自发严格坚持制定程序的；

e.在筛查和第1天尿妊娠试验阴性的女性受试者，和同意从研究至治疗后过程完成的自始至终使用适当节育方法(戒酒、女性伴侣、稳定口服避孕药至少2个月、植入、注射、IUD、贴片、阴道环

杀精子的避孕套(condom andspermicidal)、杀精子的隔膜(diaphragm and spermicidal))的女性受试者。

排除标准：

a.怀孕、泌乳和/或没有使用适当节育方法而分娩的女性；

b.不是产后12个月内的女性受试者；

c.治疗腹部皮下脂肪组织的历史，包括方法(例如剖腹产手术、腹壁成形术、抽脂法)、烧灼外形修复(ablativecontouring devices)、中胚层疗法(mesotherapy)或脂肪分解剂的过程；

d.在参与期间计划减肥或运动计划的受试者；

e.参加的受试者腹按摩和在研究期间不愿意治疗的受试者；

f.已知对研究药物或其成分的任何一种具有超敏反应；

g.先前或目前登记其他任何Lithera研究的受试者；

h.并行登记于另外试验药或研究装置；或30天内使用任何实验的或试验的药物或装置；或药物消除半衰期先于第1天(其如果更长)；

i.在研究人员的判断中，可能危害受试者安全或使研究过程或评估复杂化的任何医疗条件，包括但不限于；

i.任何出血症或结缔组织病；

ii.糖尿病(I和II型)或心血管疾病(良好控制高血压的患者不会被排除)

iii.第1天前30天内大手术或在研究期间计划手术的；

iv.在筛查或第1天由研究人员确定的任何临床意义的体检结果；

v.由淋巴水肿引起的淋巴腺疾病或在该区域的其它皮肤状况(例如湿疹、文身、条纹、疤痕疙瘩、肥大性疤痕或穿孔)；

vi.由于肌肉骨骼畸形的腹部不对称、先前手术、疝或腹部器官肥大症；

vii.任何DSM-IV精神异常相关的体象(如精神性厌食症、贪食症、躯体变形障碍等)；

viii.在筛查第1天由研究人员确定的任何临床意义的异常实验室结果。

j.在第1天前的28天内或研究期内使用全身性、吸入式或局部皮质类固醇、抗凝血活性的药物(包括长期使用NSAIDs)、免疫调节剂、抗代谢药、β-2肾上腺素能受体激动剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂或非钾利尿剂(例如环或噻嗪利尿剂)或强效的CYP 3A4抑制剂药物；

k.在第1天前的14天内或在研究期间，使用三环抗抑郁药或单胺氧化酶抑制剂；

l.研究人员认为不可靠和不可能顺从治疗方案规程或坚持研究随访计划。

方法：所有注射剂按门诊患者设置的完成。在每个随访中，受试者接受总和22次的皮下注射(1mL)，以渗透约16×14cm²的区域。在第1天和第50天收集研究受试者的血液的用于PK评估：在这些天，在放行前的12小时受试者停留在诊所。一旦研究完成和披露，仅分析从接受高组合剂量受试者中收集的血清样品。在研究期间，受试者保持他们的常规饮食和锻炼规律：任何脂肪治疗，包括但不限于抽脂法、中胚层疗法和腹按摩都是不允许的。在筛查走访中受试者经受筛查操作。该走访在研究前30天内发生(-30天至0天)，随机化在第1天。对每个受试者解释研究过程计划，并先获得书面知情同意再开始任何研究相关的操作(包括筛查操作)。预定在第1天随机走访合格的受试者，所述合格的受试者为遵守所有包含/排除标准，具有按协议定义的常规限变内的基线筛查实验室试验结果。要求所有随机走访(第1天)已排定以确保经8周治疗期，每个受试者每周的研究药物施予按规律周期进行，在每周(±2天)同一天施予研究药物剂量。

安全性评估：在治疗方案中指定的设计时间点完成下述安全性评估：(1)生命体征(心脏收缩压和舒张压、心率、呼吸频率和体温)；(2)注射部位反应的临床评估(使用注射部位反应严重性比例的局部耐受性)；(3)临床实验室试验(血液学、血清化学(serum chemistry)、包括FFAs的脂质分析(lipid panel)，和尿测试片分析)；(4)不良事件。在研究期间，比较每个治疗组(即从基线的变化)内和治疗组间监测的安全性参数。

有效性评估：有效性评估包括(1)腹部治疗区域的周长测量；(2)使用验证的方法和软件对治疗区域标准化数字成像以评估容积变化；(3)使用‘治疗前’和‘治疗后’的照片就患者总体印象的严重性变化和患者总体印象的变化问题进行总体评价；(4)使用‘治疗前’和‘治疗后’的照片就临床总体印象的严重性变化和患者总体印象的变化问题进行总体评价；(5)腹部外观调查问卷中，已经报告的患者结果从基线的变化进行评估和(6)在腹部治疗区域卡尺测量皮褶厚度。

PK样品收集：在研究期间每个受试者的收集总量约16个血样(每个5mL)。

PK参数：AUC_0-t、AUC_0-inf、C_max、t_max和t_1/2el。

分析方法：在完成的研究中使用验证的LC/MS/MS方法分析所有SX和FP血样。

研究终点：研究终点包括安全性评估和有效性评估。初始的有效性终点为腹围测量基线的变化。第二个终点包括在3-D图像评估的治疗区域容积变化基线的变化，该变化通过在治疗区域的单盲、中心显示器(central reader)评估；皮肤皱折测径器测量治疗区域的腹部；患者和临床总体印象的严重性问题，以及患者和临床总体印象的变化问题；和腹部外观问卷调查，患者报告结果文书评估治疗响应。在基线(第1天)获得治疗区域‘治疗前’和‘治疗后’的数码照片，在第57±2天经受试者在完成他们的患者总体印象的变化问题中使用，并还由完成的临床总体印象的变化问题以评估每个受试者的部位PI使用。在研究期间每个受试者的收集总量约16个血样(每个5mL)。

结果：该研究的结果显示当每周皮下给药8周时，沙美特罗和氟替卡松制剂可以提供计算机分析的3维腹围和容积的减少。该0.05μg SX+1.0μg FP治疗组(每周总SX/FP剂量1.1μg/22μg)在以下方面经受最大减少：腹围(-1.23cm比安慰剂的-0.1cm；p＝0.048)和腹部容积(-183cc比安慰剂的+24cc；p＝0.023)，由Canfield VectraTM 3D系统评估得到。在该治疗组中，32％的受试者的腹围减少＞2cm(对比安慰剂的5％)。与年轻受试者获得更多的分解脂肪应答性一致，亚组分析显示小于40岁的受试者比大于40岁的受试者具有更大的腹围变化(-2.2cm；p＝0.004)和更大的容积变化(-360cc；p＝0.004)。类似地，亚组分析显示较瘦的受试者(皮褶厚度小于13.3mm(研究中间值))比更多腹部脂肪的受试者(皮褶厚度小于13.3mm)具有更大的腹围变化(-1.8cm；F＝0.053)和更大的容积变化(-309cc；p＝0.005)。在2D图像上观察到前者的腹部变平，由此识别出在治疗受试者中肥胖严重性等级的降低。在任何治疗组中，经8周的试验没有观察到体重的显著变化。在非治疗研究延期中，在0.05μgSX+1.0μg FP治疗组(每周总SX/FP剂量1.1μg/22μg)中的腹围和容积减少在治疗后坚持12周。当每周向健康受试者腹部皮下脂肪注射时，该剂量制剂的耐受性良好，该受试者最常见的不良事件为轻度、短暂的注射部位疼痛和刺激。沙美特罗和氟替卡松制剂以及安慰剂的皮下治疗组在注射部位反应中没有差异。在治疗区域的体检中，没有炎症、结节或皮肤萎缩。在血压、心率、呼吸频率或温度测量上也没有临床意义的变化。由每周总SX/FP剂量11μg/22μg产生的沙美特罗和FP的血浆水平是那些由FDA批准药物505(b)(2)参比水平的大约1/3-1/5。

实施例4：药物制剂

皮下制剂

为了制备适合皮下给药的不经肠胃的药物组合物，将沙美特罗的盐(例如昔萘酸沙美特罗)溶解在用聚山梨醇酯80稳定的PEG 400中。然后加入水。将该溶液保存在一次性使用的玻璃瓶中，冷冻保存并避光至制剂制备。将丙酸氟替卡松溶解在通过加入聚山梨醇酯80稳定的PEG 400中。然后将水加至溶液中。该溶液存储在一次性使用的玻璃瓶中，冷冻保存并避光至制剂制备。然后稀释该沙美特罗和/或丙酸氟替卡松溶液至适当的浓度以使用由20％的PEG400、1％聚山梨醇酯80和灭菌注射用水制备的水溶液皮下注射。

经皮制剂

本文还提供向患者给药的经皮制剂以及本文提供的使用本文提供的经皮制剂的治疗方法，包括例如减少脂肪组织的方法。在一些实施方案中，经皮制剂含有约0.01至约0.1重量％的丙酸氟替卡松、约0.5％至约10重量％的昔萘酸沙美特罗或富马酸福莫特罗、约1％至约75％丙二醇或异丙醇，以及任选的其它赋形剂，其包括但不限于二乙二醇单乙基醚(transcutol)、没食子酸丙酯、水和乙醇，其中重量百分数为100％。

下述经皮制剂在体外局部给药于人类尸体皮肤上：(1)含有约0.05重量％量的丙酸氟替卡松、约1重量％量的昔萘酸沙美特罗、约5重量％量的丙二醇、约15重量％量的transcutol、约0.025重量％量的没食子酸丙酯、约15重量％量的水和约64重量％量的乙醇的经皮制剂；和(2)含有约0.05重量％量的丙酸氟替卡松、约1重量％量的富马酸福莫特罗、约50重量％量的丙二醇和为约48.95重量％量的异丙醇的经皮制剂。

本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的且各种改性或改变被包括在该申请的主旨和范围以及所附权利要求书的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请在此为各种目的作为参考并入本发明。

Claims (41)

1.一种适合皮下注射的制剂，包含：

(a)小于约20μg的减少脂肪组织的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐；和

(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。

2.根据权利要求1的制剂，其中亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为沙美特罗、福莫特罗或其盐。

3.根据权利要求1的制剂，其中亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为昔萘酸沙美特罗。

4.根据权利要求1的制剂，其中该制剂中进一步含有糖皮质激素或其盐。

5.根据权利要求4的制剂，其中糖皮质激素的量为小于约25μg。

6.根据权利要求5的制剂，其中糖皮质激素为地塞米松、泼尼松龙、氟替卡松、布地奈德或其盐。

7.根据权利要求6的制剂，其中糖皮质激素为氟替卡松或其盐。

8.根据权利要求3的制剂，其中当施予患者时，该制剂提供的昔萘酸沙美特罗平均血浆C_max等于或小于约300pg/mL。

9.根据权利要求7的制剂，其中当施予患者时，该制剂提供的氟替卡松平均血浆C_max等于或小于约100pg/mL。

10.根据权利要求1的制剂，其中当施予患者时，亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂相对于血浆选择性地分配于脂肪组织。

11.根据权利要求10的制剂，其中当皮下施予亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂时，所述制剂提供约0.01至约0.2的分配比率。

12.根据权利要求10的制剂，其中该制剂提供的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂的分配比率至少低于福莫特罗分配比率的约四倍。

13.根据权利要求1的制剂，其中至少一种皮下可接受的非活性成分为共溶剂。

14.根据权利要求13的制剂，其中共溶剂选自聚乙二醇和聚山梨醇酯。

15.一种提供人类美容减少脂肪的方法，包括在人类腰部或腰部附近皮下施予组合物，该组合物含有：

(a)小于约20μg的减少脂肪组织的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐；和

(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。

16.一种提供人类美容腰部至少减少两厘米的方法，包括在人类腰部或腰部附近皮下施予组合物，该组合物含有：

(a)小于约20μg的减少脂肪组织的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂或其盐；和

(b)至少一种皮下可接受的非活性成分。

17.根据权利要求15或16的方法，其中使用周剂量约5ng至约20μg的亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂。

18.根据权利要求15或16的方法，进一步含有小于约25μg量的糖皮质激素。

19.根据权利要求18的方法，其中使用周剂量约50ng至约25μg的糖皮质激素。

20.根据权利要求15或16的方法，其中亲脂性长效选择性β-2肾上腺素能受体激动剂为沙美特罗、福莫特罗或其盐。

21.根据权利要求20的方法，进一步含有为地塞米松、泼尼松龙、氟替卡松、布地奈德或其盐的糖皮质激素。

22.根据权利要求16的组合物，其中从使用第一天的4到8周间的任意时间内患者腰部明显减少两厘米。

23.适合皮下注射的含有约5ng至约20μg昔萘酸沙美特罗和其药学上可接受载体的制剂。

24.根据权利要求23的制剂，含有约150ng至约20μg的昔萘酸沙美特罗。

25.根据权利要求23的制剂，含有约300ng至约5μg的昔萘酸沙美特罗。

26.根据权利要求23的制剂，含有约0.5μg的昔萘酸沙美特罗。

27.根据权利要求23至26的任一项的制剂，其中进一步含有糖皮质激素或其盐。

28.根据权利要求23至26任一项的制剂，进一步含有氟替卡松或其酯。

29.根据权利要求28的制剂，其含有约5ng至约20μg的丙酸氟替卡松。

30.根据权利要求28的制剂，其含有约100ng至约5μg的丙酸氟替卡松。

31.根据权利要求28的制剂，其含有约0.5μg至约2.5μg的丙酸氟替卡松。

32.根据权利要求28的制剂，其含有约1μg的丙酸氟替卡松。

33.根据权利要求23至32任一项的制剂，其是进一步含有共溶剂的水溶液。

34.根据权利要求32的制剂，其中共溶剂为聚乙二醇或聚山梨醇酯。

35.根据权利要求23至34任一项的用于减少脂肪的制剂。

36.根据权利要求35的用于减少腰部脂肪的制剂。

37.根据权利要求1至14任一项的组合物，其中含有至少5ng的受体激动剂。

38.根据权利要求37的组合物，其含有至少25ng、或至少50ng、或至少100ng、或至少150ng、或至少200ng或至少300ng的受体激动剂。

39.根据权利要求37或38的组合物，其含有小于10μg，例如小于5μg、比如小于1μg的受体激动剂。

40.根据权利要求1至14或37至39任一项的用于人类减少脂肪的组合物。

41.根据权利要求37的用途的组合物，其中脂肪为在腰部或腰部附近的脂肪。

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