KR20140014404A - 국소 지방 조직 치료를 위한 투여 방법 및 제제 - Google Patents

Abstract

미용상 지방 축적 변경을 위한 제약 제제, 방법 및 시스템을 본원에서 제공한다. 상기 방법은 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 예를 들어, 살메테롤로 이루어진, 피하 투여용으로 적합한 제약 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 추가로 (a) 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 및/또는 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체; 및 (b) 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 제약 제제를 투여하는 단계를 포함한다.

Description

국소 지방 조직 치료를 위한 투여 방법 및 제제{METHODS FOR ADMINISTRATION AND FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF REGIONAL ADIPOSE TISSUE}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2009년 5월 27일 출원된 미국 출원 번호 제61/181,627호, 2009년 10월 14일 출원된 미국 출원 번호 제61/251,624호, 및 2009년 12월 23일 출원된 미국 출원 번호 제61/289,972호(이들 각각의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)에 대한 우선권을 주장한다.

현대 사회에서는 과다한 체지방이 심각한 건강 관리상의 문제가 되고 있다. 과다한 체지방에 의해 촉진되는 만성의 건강상의 병태로는 예를 들어, 심혈관 질환 및 2형 당뇨병을 포함한다. 또한, 과다한 체지방은 개인의 외모 및 자기 이미지를 크게 손상시킨다.

지방 저장물의 축적은 신체에 불균일하게 일어날 수 있다. 예를 들어, 일부 사람의 경우에는 지방이 주로 내장에 축적될 수 있는 반면, 다른 사람의 경우에는 주로 피하 조직에 축적될 수 있다. 여성의 경우에는 허벅지 및 엉덩이 측면에 축적되는 반면, 남성의 경우에는 허리에 축적되는 것처럼 성별간의 차이도 또한 뚜렷이 나타날 수 있다. 여성의 경우에는 주름이 있거나 "피부가 오렌지 껍질같은(peau-de-orange)" 외관을 갖는 허벅지의 지방성 축적이 축적됨으로써 셀룰라이트로 지칭되는 상태에 이를 수 있다. 셀룰라이트는 종종 지방 유두로 지칭되는 피하 지방 이탈증을 생기게 하는 피부 구조물과 관련되어 있을 수 있다. 셀룰라이트와 관련이 있을 수 있는 다른 인자로는 유체 축적 및 염증을 일으키는 혈관 및 림프 변화, 결합 조직 중격(septae) 변경 및/또는 감소를 포함한다. 지방 조직은 또한 지방종으로서 공지된 섬유 지방성 축적의 형태로 축적될 수 있다. 지방 저장물의 이용은 불균일하게 일어날 수 있다. 실제 체중 감량을 한 개인의 경우, 건강에 좋지 않은 방식으로 과도하게 체중 감량을 달성한 게 아니라면, 감량에 내성을 띤 지방 축적부의 국소적인 포켓(pocket)을 여전히 가질 수 있다. 운동이 피하 지방 저장물에 다르게 영향을 미칠 수 있는데, 심부 조직은 지방 분해로 반응을 보이지만, 표면 저장물은 보다 큰 내성을 띨 수 있다. 체중 감량에도 불구하고 셀룰라이트는 또한 여전히 존재할 수 있으며, 전형적으로 지방종은 체중 감량에 의해 어떤 영향도 받지 않는다.

본 발명의 요약

국소 지방 조직 치료를 위한 피하용 및 경피용 제약 제제 및 상기 제약 제제를 사용하는 치료 방법을 본원에서 기술한다. 예를 들어, 환자의 허리 또는 복부 부위 둘레의 변화를 통해 입증되는 바와 같이, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 및/또는 글루코코르티코스테로이드의 치료학상 효과는, 상기 제제가 상대적으로 저용량으로 환자에게 투여될 경우에 달성되는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 임상 시험에서 지방 조직 감소를 통해 측정된 바, 가장 저용량으로 투여받은 환자에서 가장 큰 치료학상 반응이 일어난 것으로 확인되었다. 또한, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 덜 빈번하게 매주 투여할 경우에 더 큰 치료학상 효과가 달성되는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 약 0.5 ㎍ 이하의 양으로 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 주 1회로 환자에게 투여할 경우, 약 10 ㎍의 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 주 2회로 환자에게 투여할 경우와 비교하여 그 효능은 더 크다. 예를 들어, 도 4를 참조한다. 추가로, 본원에서 제공하는 제제의 치료학상 효능이 반드시 환자의 체중을 감량시키거나, 환자의 운동 일상을 변경시키지는 않으며, 본원에 기술되어 있는 제약 제제 및 치료 방법의 효능은 이들 인자 및 영향력과는 관계가 없는 것으로 확인되었다. 따라서, 특정 실시양태에서, 환자에서 최대의 치료학상 효과를 제공하는 최적의 투여량으로 존재하는 제약 제제를 본원에서 제공한다.

한 측면에서, (a) 약 20 ㎍ 미만의, 지방 조직을 감소시키고, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염; 및 (b) 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 제약 제제 및 조성물을 본원에서 기술한다. 또 다른 측면에서, (a) 약 20 ㎍ 미만의, 지방 조직을 감소시키고, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염; 및 (b) 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 조성물을 허리 또는 복부 부위에 또는 그 주변에 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 미용상 지방을 감소시키는 방법을 본원에서 제공한다. 추가의 또 다른 측면에서, (a) 약 20 ㎍ 미만의, 지방 조직을 감소시키고, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염; 및 (b) 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 조성물을 인간의 허리에 또는 그 주변에 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 미용상 허리 또는 복부를 적어도 2 ㎝ 감소시키는 방법을 본원에서 제공한다.

또한, 특정 경우에는 피험체에서 국소 지방 축적을 감소시키는 제약 제제도 본원에서 제공한다. 추가로, 약 5 ng 내지 약 20 ㎍의 양인 단일 세션 용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 제공하도록 제제화된 제약 제제를 본원에서 제공한다. 다른 실시양태에서, 제제는 약 1 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 사이의 양인 단일 세션 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 제제는 약 5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이의 양인 1주 용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 제제는 약 50 ng 내지 약 25 ㎍ 사이의 양인 1주 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함한다. 또한, 약 1 ng 내지 약 20 ㎍ 사이의 양인 서브용량(sub-dose)으로 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 제제를 본원에서 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 약 5 ng 내지 약 25 ㎍ 사이의 양인 서브용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함한다.

(a) 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체; 및 (b) 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 제약 제제를 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 지방 조직을 감소시키는 방법 또한 본원에서 기술한다.

(a) 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체; 및 (b) 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 제약 제제를 환자의 복부 부위에 또는 그 주변에 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 복부 둘레를 감소시키는 방법 또한 본원에서 기술한다. 구체적인 실시양태에서, 환자의 복부 둘레는 줄자로 측정한 바, 적어도 2 ㎝ 만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 허리 또는 복부가 2 ㎝ 감소한 것은 치료 1일째로부터 약 4 내지 8주 경과시에 명백해진다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 환자는 치료 기간 동안 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 0.5% 미만의 체중 변화를 경험하게 된다.

(a) 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체; 및 (b) 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 제약 제제를 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 본원에서 제공한다.

(a) 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체; 및 (b) 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 제약 제제를 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 지방 조직에서의 지방 분해를 유도하는 방법을 본원에서 기술한다.

본질적으로 지방 조직을 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체로 구성된 활성 성분 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제를 본원에서 기술한다. 한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 선택적으로 혈장에 비해 지방 조직 내로 분배된다. 또 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 살메테롤이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 살메테롤의 염은 크시나포에이트 염이다. 추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분은 약 0.5 내지 약 40%의 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 추가의 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분은 약 0.1 내지 약 10%의 폴리소르베이트로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다.

또 다른 측면에서, 지방 조직을 감소시키는 양의, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 피하로 투여되었을 때, 약 300 pg/mL 이하의 평균 혈장 C_최대를 제공하는 것인 제약 제제를 본원에서 제공한다. 한 실시양태에서, 살메테롤은 선택적으로 혈장에 비해 지방 조직 내로 분배된다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 추가로 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 또는 그의 염이다. 추가의 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다.

추가의 다른 실시양태에서, 제제는 약 1 내지 약 100 pg/mL의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 살메테롤 및 플루티카손 프로피오네이트가 단일 피하용 제제로 공투여된다.

또 다른 측면에서, 지방 조직을 감소시키는 양의, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 피하로 투여되었을 때, 살메테롤 분배비가 약 0.01 내지 약 0.2 사이인 것인 제약 제제를 본원에서 제공한다. 한 실시양태에서, 살메테롤은 선택적으로 혈장에 비해 지방 조직 내로 분배된다. 또 다른 실시양태에서, 살메테롤 분배비는 약 0.1이다.

추가의 또 다른 측면에서, 본질적으로 지방 조직을 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체로 구성된 활성제 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제를 피험체에게 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 지방 조직을 감소시키는 방법을 본원에서 기술한다. 한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 선택적으로 혈장에 비해 지방 조직 내로 분배된다. 또 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 살메테롤이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 효현제의 염은 크시나포에이트 염이다. 추가의 실시양태에서, 제약 제제는 추가로 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 약 100 pg/mL 내지 종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 수준의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공한다.

추가의 또 다른 측면에서, 지방 조직을 감소시키는 양의, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 약 300 pg/mL 이하의 평균 혈장 C_최대(종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 수준 포함)를 제공하는 것인 제약 제제를 국소 지방 축적 부위에 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 살메테롤은 선택적으로 혈장에 비해 지방 조직 내로 분배된다. 또 다른 실시양태에서, 염은 크시나포에이트 염이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 제제는 추가로 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 플루티카손 또는 그의 염을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트인 것인 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 100 pg/mL 내지 종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 수준의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공한다.

한 측면에서, 본질적으로 치료학상 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 적어도 하나의 화합물 및 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제로 구성된 비경구용 제제를 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 국소 지방 축적 감소를 필요로 하는 피험체에서 국소 지방 축적을 감소시키는 방법을 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 비경구용 제제는 피하 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 화합물로는 글루코코르티코스테로이드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 플루티카손 또는 그의 염을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 화합물이 플루티카손 프로피오네이트인 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효량의, 적어도 하나의 화합물은 피하 투여용으로 적합한 형태로 존재한다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 추가로 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 적어도 하나의 화합물 이외에도, 친유성이며, 장시간 작용하고, 베타 2 아드레날린 수용체에 대해 선택성을 띠는 베타 아드레날린 효현제(예를 들어, 살메테롤)를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 적어도 하나의 화합물, 예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트는, 치료학상 유효량의, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제를 포함하는 상기 기술한 조성물을 투여하기 이전에 피하로 투여된다.

또 다른 측면에서, 치료학상 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 적어도 하나의 화합물, 및 치료학상 유효량의, 지방 조직을 감소시키는 양의 친유성이며, 장시간 작용하고, 베타 2 아드레날린 수용체에 대해 선택성을 띠는 베타 아드레날린 효현제를 포함하는, 피하 투여용으로 적합한 제약 제제를 투여받은, 지방 흡인술을 필요로 하는 피험체에게 지방 흡인술을 실시하는 단계를 포함하는, 지방 흡인술을 실시하는 방법을 본원에서 제공한다. 반대로, 또 다른 측면에서, 지방 흡인술을 필요로 하는 피험체에게 지방 흡인술을 실시한 후, 치료학상 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 적어도 하나의 화합물, 및 치료학상 유효량의, 지방 조직을 감소시키는 양의 친유성이며, 장시간 작용하고, 베타 2 아드레날린 수용체에 대해 선택성을 띠는 베타 아드레날린 효현제를 포함하는, 피하 투여용으로 적합한 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 지방 흡인술을 실시하는 방법을 본원에서 제공한다.

추가의 측면에서, 피하 투여용으로 적합한 제제의 형태로 치료학상 유효량의, 하나 이상의 아드레날린 수용체 경로 자극 화합물(예를 들어, 카테콜아민, 알파 아드레날린 길항제, 포스콜린, 아미노필린, 그의 유사체, 또는 그의 임의 조합) 및 치료학상 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 적어도 하나의 화합물(예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트) 및 치료학상 유효량의, 지방 조직을 감소시키는 양의 친유성이며, 장시간 작용하고, 베타 2 아드레날린 수용체에 대해 선택성을 띠는 베타 아드레날린 효현제(예를 들어, 살메테롤 크시나포에이트)를 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 국소 지방 축적 감소를 필요로 하는 피험체에서 국소 지방 축적을 감소시키는 방법을 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효량의, 하나 이상의 아드레날린 수용체 경로 자극 화합물 및 치료학상 유효량의, 지방 조직을 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 베타 2 아드레날린 수용체에 대해 선택성을 띠는 베타 아드레날린 효현제는 피하 투여용으로 적합한 제제의 형태로 공투여된다. 또 다른 실시양태에서, 치료학상 유효량의, 지방 조직을 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제는 선택적으로 혈장에 비해 지방 조직 내로 분배된다. 추가의 실시양태에서, 아드레날린 수용체 경로 자극 화합물(예를 들어, 카테콜아민, 알파 아드레날린 길항제, 포스콜린, 아미노필린, 그의 유사체, 또는 그의 임의 조합) 및 장시간 작용하는 베타 2 수용체 효현제, 예를 들어, 살메테롤을 포함하는, 피하 투여용으로 적합한 제제를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 알파 아드레날린 수용체 길항제 및 장시간 작용하는 베타 2 수용체 효현제를 포함하는, 피하 투여용으로 적합한 제제를 제공한다.

일부 실시양태에서, 4-8주 치료 기간 동안 매주 약 0.5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이의 양으로 환자에게 투여되는, 단일 세션 용량의 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법을 본원에서 제공한다. 추가의 실시양태에서, 4-8주 치료 기간 동안 매주 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍ 사이의 양인 단일 세션 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 본원에서 제공한다.

추가의 측면에서, 본질적으로 지방 조직을 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제로 구성된 활성 성분; 및 피하로 허용되는 담체 또는 그의 부형제를 포함하는 제약 제제를 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 피험체에서 피부 병태, 예를 들어, 건선, 색소침착저하증, 줄무늬, 주름살, 주름, 백반증, 및 아토피 피부염을 치료하는 방법을 본원에서 제공한다.

본원에 기술된 실시양태의 특징은 특별히 첨부된 특허청구범위에 기술되어 있다. 이에 본원에서 기술하는 특징 및 장점은, 그 원리가 이용되는 예시적인 실시양태를 기술하는 하기의 상세한 설명과 첨부 도면을 참조로 하여 보다 잘 이해될 것이며, 그 첨부 도면의 내용은 다음과 같다:
도 1은 괴팅겐(Gottingen) 미니피그에게 정맥으로 및 피하로 투여한 이후의, 살메테롤 및 포르모테롤의 혈장 농도를 나타내는 것이다.
도 2A는 피험체에게 피하로 투여한 이후의, 2가지 상이한 농도의 살메테롤 크시나포에이트 뿐만 아니라, 살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트의 조합물의 혈장 농도를 나타내는 것이다.
도 2B는 피험체에게 피하로 투여한 이후의, 플루티카손 프로피오네이트 및 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 크시나포에이트의 조합물의 혈장 농도를 나타내는 것이다.
도 3A는 (1) 4주 동안 주 1회로 0.5 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손; (2) 4주 동안 주 1회로 5.0 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손; 및 (3) 4주 동안 주 1회로 10 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손으로 이루어진 처리군 중의 인간 환자에서 8주간의 기간 동안에 걸친 기준선으로부터의 전체 허리 둘레의 변화를 나타내는 것이다.
도 3B는 (1) 4주 동안 주 1회로 0.5 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손; (2) 4주 동안 주 1회로 5.0 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손; 및 (3) 4주 동안 주 1회로 10 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손으로 이루어진 처리군 중의 인간 환자에서 치료로부터 8주 경과 후 기준선으로부터의 전체 허리 둘레의 변화를 나타내는 것이다. 도 3A 및 도 3B는 용량 반응 효과를 입증하는데, 여기서, 4주 동안 주 1회로 0.5 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손을 투여받은 처리군에서 3.5 cm라는 전체 허리 둘레의 가장 큰 변화가 일어났음이 밝혀졌다.
도 4는 (명시된 살메테롤의 총 1주 용량은 주사 용량 및 주사 빈도로 정의되는 바): (1) 주당 0.5 ㎍의 살메테롤; (2) 주당 1.0 ㎍의 살메테롤; (3) 주당 5.0 ㎍의 살메테롤; (4) 주당 10 ㎍의 살메테롤; 및 (5) 주당 20 ㎍의 살메테롤로 이루어진 처리군 중의 인간 환자에서 플루티카손과 함께 조합하여 살메테롤로 치료하는 치료로부터 8주 경과 후 실시예 3B에 기술된 연구에 등록한 환자에서 기준선으로부터의 전체 허리 둘레(cm)의 변화를 나타내는 것이다. 도 4는 살메테롤의 1주 용량에 기초한 용량-치료학상 효능(허리 또는 복부 둘레의 변화에 기초한 효능) 반응 곡선을 나타낸다.
도 5A는 경구 흡입용 어드바이어 디스커스(ADVAIR DISKUS)? 500/50 약물 제품에 대한 살메테롤의 혈장 농도와 관련하여, 실시예 3A에 기술된 연구에 따라 주 1회로 (22 ㎍ 플루티카손 프로피오네이트와 조합된) 52 ㎍ 살메테롤 크시나포에이트를 투여받은 인간 환자에서 1일째 및 22일째 살메테롤 크시나포에이트의 혈장 농도(pg/mL)를 비교한 것을 나타낸 것이다.
도 5B는 경구 흡입용 어드바이어 디스커스? 500/50 약물 제품에 대한 플루티카손의 혈장 농도와 관련하여, 실시예 3A에 기술된 연구에 따라 주 1회로 (52 ㎍ 살메테롤 크시나포에이트와 조합된) 22 ㎍ 플루티카손 프로피오네이트를 투여받은 인간 환자에서 1일째 및 22일째 플루티카손 프로피오네이트의 혈장 농도(pg/mL)를 비교한 것을 나타낸 것이다. 도 5A 및 5B는 살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트의 전신 노출 한계가 상업적으로 이용가능한 경구 흡입용 어드바이어 디스커스? 500/50 약물 제품의 약동학적 한계를 초과하지 않을 것이라는 것을 입증한다. 도 5A 및 5B에 도시된 약동학적 프로파일에서 C_최대 및 AUC의 증가는 (지방 조직의 양이 감소된 것으로부터 초래되는) 조직 리모델링을 시사한다.
도 6은 실시예 3B에 기술된 연구에 따라 기준선, 치료 개시로부터 5주 후, 및 8주 후 모든 환자들에서의 전체 허리 둘레(cm)를 나타낸다. 도 8은 실시예 3B에 기술된 연구에 등록한 환자들에서 평균 허리 또는 복부 둘레가 감소되었다는 것을 입증한다.
도 7A는 (1) 4주 동안 주 2회로 0.5 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손; (2) 4주 동안 주 2회로 5.0 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손; 및 (3) 4주 동안 주 2회로 10 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손으로 이루어진 각 군 중의 환자에 대하여 실시예 3에 기술되어 있는 연구에 따라 8주간의 기간(치료 후 1주째 내지 치료 후 4주째 시점 포함) 동안에 걸친 기준선으로부터의 전체 허리 둘레의 변화를 나타내는 것이다.
도 7B는 (1) 4주 동안 주 2회로 0.5 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손; (2) 4주 동안 주 2회로 5.0 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손; 및 (3) 4주 동안 주 2회로 10 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손으로 이루어진 각 군 중의 환자에 대하여 실시예 3에 기술되어 있는 연구에 따라 치료 1일째로부터 8주 경과 후 기준선으로부터의 전체 허리 둘레(cm)의 변화를 나타내는 것이다. 도 7A 및 도 7B는 용량과 관련된 효과를 입증하는데, 그에 따라, 여기서, 주 2회로 주사를 맞은 환자와 관련하여 4주 동안 주 2회로 0.5 ㎍의 살메테롤 및 1 ㎍의 플루티카손을 투여받은 처리군에서 약 2.9 cm라는 가장 큰 변화가 일어났음이 밝혀졌다.
도 8은 실시예 3B에 기술된 연구에 등록한 모든 환자들에서 기준선, 치료 개시로부터 4주째, 치료 후 1주째, 및 치료 후 4주째에서의 평균 체중(kg)을 나타내는 것이다. 도 8은 실시예 3B에 기술된 연구에 등록한 환자에서 연구가 진행되는 8주 동안 체중에 있어 어떤 유의적인 변화도 일어나지 않았음을 입증한다.

지방 조직은 신체의 1차 에너지 저장 조직이다. 지방 세포 또는 아디포사이트는 이 에너지를 트리글리세리드의 형태로 저장한다. 트리글리세리드는 지방 저장소로부터 가동화되어 트리글리세리드 가수분해의 호르몬 유도를 통해 신체에 칼로리 에너지를 제공한다. 이 과정은 다른 신체 조직이 사용하도록 유리 또는 비에스테르화된 지방산 및 글리세롤을 혈액으로 방출한다. 지방 저장소로부터 나온 트리글리세리드의 파괴를 지방 분해라고 지칭한다. 지방형성으로 지칭되는 새로운 아디포사이트의 성장 또한 일어난다. 신체 내에서 지방 분해를 조절하는 1차 신경전달물질은 카테콜아민 에피네프린 및 노르에피네프린이다. 지방 조직은 베타 1, 2 및 3 아드레날린 수용체 및 알파 2 아드레날린 수용체를 가진다. 지방 조직 내에서 베타 아드레날린("베타") 수용체에 베타 아드레날린 수용체 효현제("베타 아드레날린 효현제")가 결합하면 아디포사이트 지방 분해가 일어난다. 베타 아드레날린 수용체 활성화는 또한 지방 형성을 억제한다. 인간에서, 베타 2 수용체는 지방 세포 표면 및 베타 아드레날린 수용체로 자극받은 지방 분해의 1차 매개체 상에 가장 풍부하게 존재한다. 베타 아드레날린 효현제에 의한 지방 분해의 자극은 아데닐레이트 시클라제, 및 시클릭 아데노신 모노포스페이트(시클릭 AMP, cAMP)의 형성 증가에 의해 매개된다.

장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 베타 수용체에의 결합을 통해 아디포사이트 지방 분해을 일으킴으로써 국소 지방 축적 또는 지방 조직 부위를 감소시킨다. 그러나, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 사용은 잠재적으로는 생명을 위협할 수도 있는 부작용을 수반한다. 예를 들어, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 사용하게 되면 예를 들어, 협심증, 고혈압 또는 저혈압, 빈맥, 두근거림, 및 부정맥과 같은 심혈관상의 문제가 발생할 수 있다. 따라서, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 국소 지방 축적 및 지방 조직 부위를 감소시킬 수는 있지만, 이는 또한 심박수 증가 및 두근거림을 유발할 수도 있다.

특정의 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 효현제, 예를 들어, 살메테롤 및 포르모테롤은-임의로 적절량의 특정의 글루코코르티코스테로이드와 함께-적절량으로 피하로 투여할 경우, 다른 유형의 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 효현제를 비롯한 다른 베타 2 아드레날린 효현제와 비교하여 제한된 전신 노출로 국소 지방 축적을 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 이러한 결과가 일어날 수 있는 가능한 이유는, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 친유성 성질을 통해 선택적으로 혈장에 비해 지방 조직 내로 분배될 수 있기 때문이다. 특정의 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 친유성이 부분적으로는 상대적으로 낮은 수준으로 효현제를 전신에 제공할 수 있도록 하는 데 기여한다. 피하 주사를 통해 적절한 투여량으로 조합되면 특정의 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 심혈관상의 문제라는 부작용을 유발할 수 있는 위험은 감소시키면서 국소 지방 축적 및/또는 지방 조직을 감소시킬 수 있는 치료학상 유효성을 제공할 수 있다.

또한, 인간 환자에게 투여된, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 함유하는 본원에서 제공하는 제제의 용량 중 가장 저용량의 것이 효능이 가장 큰 것으로 확인되었다. 또한, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 덜 빈번하게 매주 투여할 경우에 더 큰 치료학상 효과가 달성되는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 주 2회로 투여되는 약 10 ㎍의 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 용량과 비교하였을 때, 약 10 ㎍의 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 주 1회로 환자에게 투여하였을 때에 더욱 큰 효능을 얻을 수 있다는 것(및 주 1회로 환자에게 투여되었을 때, 약 10 ㎍ 미만, 예를 들어, 약 0.5 ㎍ 이하의 양으로 투여하였을 때 치료학상 효과는 더욱 크다는 것)을 발견하게 되었다. 예를 들어, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 및/또는 글루코코르티코스테로이드를 투여받은 환자에서의 허리 또는 복부 둘레의 감소를 통해 측정되는 바, 치료학상 효능은 반드시 체중 감량 또는 환자의 운동 일상의 변경을 필요로 하지는 않는다.

특정 용어에 대한 사전

본원에서 사용되는 바, "치료학상 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있는, 투여되는 제제(예를 들어, 장시간 작용하는 베타 2 효현제) 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 소정의 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료용으로서의 "유효량"은 과도한 부작용을 일으키지 않으면서 질환 증상을 임상적으로 유의적으로 감소시키는 데 필요한, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 사례에서 적절한 "유효량"은 단계식 용량 확대 연구와 같은 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 용어 "치료학상 유효량"은 예를 들어, 예방학상 유효량을 포함한다. 단독으로, 또는 다른 화합물(예를 들어, 베타 2 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 화합물)과 함께 조합하여 사용되는 본원에 개시된 화합물, 예를 들어, 선택성인 베타 2 효현제의 "유효량"은 과도한 부작용을 일으키지 않으면서 원하는 약리학상 효과 또는 치료학상 개선을 달성하는 데에 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은 베타 2 효현제 및 베타 2 효현제와 함께 조합하여 사용되는 화합물(예를 들어, 글루코코르티코스테로이드)의 대사의 가변성, 연령, 체중, 피험체의 일반적인 건강 상태, 치료받는 병태, 치료받는 병태의 중증도 및 처방하는 의사의 판단으로 인해 피험체마다 달라질 수 있음을 이해하여야 한다.

본원에서 사용되는 바, "지방 조직을 감소시키는" 양이란 지방 조직을 감소시키는 데 필요한, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 충분한 양을 지칭한다. 지방 조직을 감소시키는 데 충분한 양은 연령, 체중, 피험체의 일반적인 건강 상태, 치료받는 병태, 치료받는 병태의 중증도 및 처방하는 의사의 판단과 함께, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 대사의 가변성으로 인해 피험체마다 달라질 수 있음을 이해하여야 한다.

본원에 기술되어 있는 바와 같이, "심혈관상의 문제라는 부작용을 유발할 수 있는 위험을 감소 또는 최소화시키는" 양이란 임상적으로 유의적인 심혈관상의 문제라는 부작용을 유발하지 않는, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 사용량을 지칭한다. 상기 사용량은 연령, 체중, 피험체의 일반적인 건강 상태, 치료받는 병태, 치료받는 병태의 중증도 및 처방하는 의사의 판단과 함께 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 대사의 가변성으로 인해 피험체마다 달라질 수 있음을 이해하여야 한다.

"혈장 농도"는 혈액 혈장 또는 피험체의 혈액 혈장 중의, 물질, 예를 들어, 치료제의 농도를 지칭한다. 치료제의 혈장 농도는 치료제의 대사의 가변성으로 인해 피험체간에 몇배 차이를 보이며 달라질 수 있음을 이해하여야 한다. 한 측면에 따라, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 글루코코르티코스테로이드의 혈장 농도는 피험체마다 다르다. 유사하게, 일부 실시양태에서, 예를 들어, 최대 혈장 농도(C_최대), 또는 최대 혈장 농도 도달 시간(T_최대), 또는 혈장 농도 시간 곡선하 전체 면적(AUC: total area under the plasma concentration time curve)과 같은 값은 피험체마다 다르다. 이러한 가변성으로 인해 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 및/또는 글루코코르티코스테로이드의 "치료학상 유효량"을 구성하는 데 필요한 양은 피험체마다 다르다. 일부 실시양태에서, 피험체 군집에 대하여 평균 혈장 농도가 개시되어 있는 경우, 이러한 평균값은 실질적 편차를 포함한다는 것으로 이해되어야 한다.

"약력학적 성질"은 작용 부위에서 약물 농도에 비례하여 관찰되는 생물학적 반응을 측정하는 요소를 지칭한다.

"약동학적 성질"은 작용 부위에서의 약물의 적절 농도 도달 및 유지를 측정하는 요소를 지칭한다.

"측정가능한 혈장 농도" 또는 "측정가능한 혈장 농도"는 투여 이후 혈류 내로 흡수되는 치료제의 혈액 혈장 또는 혈액 혈장 농도를 기술하는데, 이는 전형적으로는 혈액 혈장 1 mL, 1 dL, 또는 1 L당 mg, ㎍, 또는 ng수로 측정되는 치료제 값이다. 당업자는 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 글루코코르티코스테로이드의 혈장 농도 또는 혈장 농도를 측정할 수 있을 것이다.

본원에서 사용되는 바, "공투여된"이라는 용어는 동일한 피험체에서 동일한 건강 병태(예를 들어, 지방종)를 치료할 목적으로 단일 제제 또는 개별 제제내에서, 또는 임의 순서의 투여 경로로 2개 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다.

일부 실시양태는 지방 분해 및 지방 형성 억제를 개선시키고 심혈관상의 문제라는 부작용을 유발할 수 있는 위험을 감소시키는, 친유성의 베타 아드레날린 효현제(들)의 광학적으로 순수한 이성체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 광학적으로 순수한 이성체를 통해, 예를 들어, 생리학적 효과가 없고, 생리학적 효과가 적고, 부정적인 효과가 있고, 및/또는 유해한 생리학적 효과가 있는 하나 이상의 이성체를 제거함으로써 더 큰 적재량으로 활성 성분을 포함하는 제제가 생성될 수 있다. 라세미 혼합물의 원하지 않는 결합을 제거하면 활성 이성체 또는 유토머(eutomer)가 단리되고, 이를 통해 불활성 성분이 제거됨으로써 더 많은 유토머가 소정 제제에 적재될 수 있다.

분자내 2개의 입체 중심은 일반적으로, 본원에서 (R*,R*) 및 (R*,S*)로 지칭되는 2개의 디아스테레오머 및 그의 에난티오머를 생성시킨다. 디아스테레오머는 에난티오머가 아닌 입체 이성체이며, 즉, 1개의 디아스테레오머의 거울상이 또 다른 디아스테레오머 위에 포개지지 않는다. 에난티오머는 서로 거울상인 입체 이성체이다. 라세미체는 에난티오머의 1:1 혼합물이다. (R*,R*) 디아스테레오머의 에난티오머를 (R*,R*) 및 (S*,S*) 에난티오머로 지칭하는데, 이는 서로 거울상이어서 일부의 화학적 및 물리적 특성, 예를 들어, 융점을 공유한다. 유사하게, (R*,S*) 및 (S*,R*) 이성체는 (R*,S*) 에난티오머의 에난티오머이다. 예를 들어, 일부 실시양태는 다른 친유성의 베타 2 효현제의 광학적으로 순수한 이성체, 예를 들어, (R)-살메테롤을 포함한다.

추가로, 일부 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제는 친유성인 바, 지방 조직에서 활성을 띠는 제약 제제를 제공할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 살메테롤의 친유성을 통해 지방 조직에 장시간 노출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 살메테롤은 아니지만, 살메테롤과 유사한 친유성을 가진다.

살메테롤은 다른 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 예를 들어, 포르모테롤과 비교하였을 때 지질 용해도가 높은데, 이를 통해 지방 조직 중 및/또는 하나 이상의 세포 중 살메테롤의 체류 시간은 연장된다. 피하용 제제의 일부 실시양태는 고도로 친유성인 베타 아드레날린 효현제를 포함하는 바, 이를 통해 지방 조직내 분배 및 격리로 인한 서방성 또는 방출 조절형 담체에 대한 필요성을 줄이거나 제거함으로써 치료 효과를 장기화시킨다. 일부 실시양태에서, 유수 분배 계수가 적어도 약 1000 또는 적어도 약 10,000 내지 1인 친유성의 베타 아드레날린 효현제가 사용된다. 예를 들어, 살메테롤은 단기간 작용하는 친수성 베타 아드레날린 효현제인 알부테롤보다 친유성이 적어도 10,000배 더 크다.

"치료 기간"이란 환자가 의사의 관리 또는 감독하에 있는 기간으로 정의되며, 이는 환자마다 다를 수 있고, 환자에게 투여되는 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 글루코코르티코스테로이드, 및/또는 다른 활성 성분의 대사, 연령, 체중, 피험체의 일반적인 건강 상태, 치료받는 병태의 중증도 및 처방하는 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 기간은 1주 내지 52주 사이, 52주보다 더 긴 장기간, 또는 1주 내지 52주 사이 중의 임의의 주인 기간을 포함한다.

"1주 용량"은 1주 동안 환자에게 투여되는 활성 성분의 총량이다. 예를 들어, 1주 동안 1회 초과로 투여하는 상황하에서 1주 용량은 1주 동안 수행되는 각 투여시 환자에게 제공되는 활성 성분의 총량이다.

"주기적인 투여"란 일정 기간 동안 일정 빈도로 일정 용량을 환자에게 투여하는 것이다.

"단일 세션 용량"은 치료를 위한 건강관리 의사의 1회 방문시 그 동안 환자에게 투여되는 활성 성분의 총량이거나, 또는 자가 투여하는 경우, 단일 세션 용량은 단일 세션에 자가 투여에 의해 환자에게 투여되는 활성 성분의 총량이다.

일부 실시양태에서, 단일 세션 용량은 그보다 소량인 양으로 분할되어, 하나 이상의 "서브용량"으로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 각 "서브용량"은 예를 들어, 주사기를 사용함으로써 주사에 의해 환자에게 피하로 전달되거나, 환자에게 경피로 투여된다.

"환자" 및 "피험체"라는 표현은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 환자 또는 피험체는 인간이다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 환자 또는 피험체는 동물이다. 일부 실시양태에서, 동물은 인간, 예를 들어, 고양이 또는 개를 비롯한 일반 애완 동물, 또는 동물계를 구성하는 종이다. 일부 실시양태에서, 환자는 뮤린이 아닌 동물이다.

활성 성분

한 측면에서, (a) 지방 조직을 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체; 및 (b) 적어도 하나의 피하로 또는 경피로 허용되는 불활성 성분을 포함하는, 피하 또는 경피 투여용으로 적합한 제약 제제, 및 상기 제약 제제를 환자에게 피하로 또는 경피로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법(본원에 기술된 모든 치료 방법 포함)을 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 피하 투여용으로 적합한 제약 제제, 및 환자에게 상기 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 본원에서 제공한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 제약 제제는 경피 투여용으로 적합하다.

일부 실시양태에서, 제약 제제는 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 살메테롤 크시나포에이트 및 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다.

다른 실시양태에서, 제약 제제는 본질적으로 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체로 구성된다. 추가의 실시양태에서, 제약 제제는 본질적으로 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체로 구성된다. 추가의 실시양태에서, 제약 제제는 본질적으로 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 및/또는 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체로 구성된다.

베타 2 아드레날린 수용체 효현제

한 측면에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제(예를 들어, 살메테롤 또는 2-(히드록시메틸)-4-{1-히드록시-2-[6-(4-페닐부톡시) 헥실아미노]에틸}페놀 포함), 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물 또는 다형체를 포함하며, 적절한 양으로 사용되고, 경피로 또는 피하로 투여된 경우에는 제한된 전신 노출로 국소 지방 축적 및/또는 지방 조직을 감소시키는 치료학상 효과를 제공하고, 결과적으로, 심혈관상의 문제라는 부작용을 유발할 수 있는 위험은 감소시키는 것인, 피하 또는 경피 투여용으로 적합한 제약 제제를 본원에서 제공한다. 한 실시양태에서, 지방 조직을 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 효현제를 포함하며, 피하로 또는 경피로 투여되었을 때, 전신 수준을 고수준으로 만들지 않는 것인, 지방 조직을 감소시키기 위한 및/또는 국소 지방 축적의 감소를 위한 피하용 또는 경피용 제제를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 살메테롤이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 효현제는 살메테롤의 다형체, 예를 들어, 다형체 I 및 II이다. 상기 피하용 또는 경피용 제제는, 다른 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 비롯한 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 투여와 전형적으로 관련이 있는 부작용을 유발할 수 있는 위험은 최소화 또는 감소된 상태로, 지방 조직을 감소시키고/거나 국소 지방 축적을 감소시키는 데 요구되는 필요 조직 농도로 살메테롤을 제공한다. 추가로, 피하용 또는 경피용 제제 중 살메테롤을 사용하면, 다른 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 예를 들어, 포르모테롤을 사용하였을 때 발견되는 것과 같이 전신 수준을 상대적으로 고수준으로 만들지 않으면서 치료학상 유효한 투여량으로 제공할 수 있다.

또 다른 측면에서, 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 포함하는, 피하 또는 경피 투여용으로 적합한 제약 제제, 및 환자에게 상기 제약 제제를 피하로 또는 경피로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법(본원에 기술된 모든 치료 방법 포함)을 본원에서 제공한다.

일부 실시양태에서, 친유성; 베타 2 아드레날린 수용체에 대해 선택성; 장시간 작용성이라는 특성들 중 적어도 하나를 특징으로 하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 제약 제제 및 치료 방법을 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 베타 2 아드레날린 수용체에 대해 선택성을 띤다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 친유성이다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 장시간 작용성을 띤다.

일부 실시양태에서, 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 카르모테롤, 클렌부테롤, 이부테롤, 술폰테롤, 이소프로테레놀, 트리메토퀴놀, 포르모테롤, 데스포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 인다카테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 이소프로테레놀, 레발부테롤, 메타프로테레놀, 피큐메테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤; 술폰테롤, 테르부탈린, 트리메토퀴놀, 툴로부테롤, TA-2005(8-히드록시-5-((1R)-1-히드록시-2-(N-((1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸-)아미노)에틸)-카르보스티릴 히드로클로라이드), QAB-149(Novartis), TA-2005, GSK-159797, 또는 GSK-642444, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체이다.

일부 실시양태에서, 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 장시간 작용성을 띠며, 이는 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 또는 클렌부테롤로부터 선택된다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 초 장시간 작용성을 띤다. 일부 실시양태에서, 초 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 인다카테롤, 카르모테롤, QAB-149, CHF-4226, TA-2005, GSK-159797, 및 GSK-642444로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본질적으로 지방 조직을 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체로 구성된 활성 성분 및 적어도 하나의 피하로 또는 경피로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 선택적으로 혈장에 비해 지방 조직 내로 분배된다.

또 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 살메테롤

(±2-(히드록시메틸)-4-[1-히드록시-2-[6-(4-페닐부톡시)헥실아미노]에틸]-페놀, CAS 등록 번호 94749-08-3, 하기에 화합물 1로 나타냄)이다:

다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제는 살메테롤의 다형체이다. 추가의 실시양태에서, 다형체는 다형체 I 또는 II이다. 추가의 실시양태에서, 제제는 살메테롤 다형체의 혼합물을 사용한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 염은 크시나포에이트 염이다. 일부 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 살메테롤 크시나포에이트이다.

일부 실시양태에서는 활성 성분으로서, 피하로 또는 경피로 투여되는 지방 조직을 감소시키고, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 수용체 효현제를 단독으로(단일 제제 요법으로서), 또는 적어도 하나의 제2 활성 성분과 함께 조합되어(병용 요법으로서) 포함하는 제약 조성물을 사용함으로써 아드레날린을 조절한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 제제(및 본원에서 제공하는 상응하는 치료 방법)는 본질적으로 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제, 예를 들어, 살메테롤, 그의 생리학상 허용되는 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 다형체, 또는 조합물로 구성되며, 여기서, 상기 제제는 피하 또는 경피 투여용으로 적합하다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 제약 제제는 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제, 예를 들어, 살메테롤, 생리학상 허용되는 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 다형체, 또는 조합물, 및 적어도 하나의 제2 활성 성분을 포함하며, 여기서, 상기 제제는 피하 또는 경피 투여용으로 적합하다.

일부 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제, 예를 들어, 살메테롤이 사용된다. 다른 실시양태에서, 베타 2 효현제의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 다형체, 및/또는 용매화물은 원하는 활성을 갖는 바, 따라서, 본원에서 제공한다. 달리 명시하지 않는 한, 활성 성분, 예를 들어, 살메테롤을 언급하는 것은 상기 화합물 그 자체를 포함할 뿐만 아니라, 그의 생리학상 허용되는 유사체, 염, 광학 이성체, 라세메이트, 다형체, 용매화물, 또는 조합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 살메테롤은 본원에서 기술하는 조성물 및 방법에서 사용된다. 조직에 따라서, 살메테롤은 수용체의 탈감작을 감소시키는 것으로 여겨지는 부분적인 효현제 활성을 나타낼 수 있고, 아레스틴 신호전달을 제한함으로써 수용체 하향 조절이 덜 이루어질 수 있게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 살메테롤은 그의 생리학상 허용되는 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 및/또는 다형체로서 존재한다. 살메테롤의 적합한 생리학상 허용되는 염으로는 무기산 및 유기산으로부터 유도된 산 부가염, 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 4-메톡시벤조에이트, 2-히드록시벤조에이트, 4-히드록시벤조에이트, 4-클로로벤조에이트, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 아스코르베이트, 살리실레이트, 아세테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 락테이트, 글루타레이트, 글루코네이트, 트리카르발릴레이트, 히드록시나프탈렌카르복실레이트, 1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트, 3-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트, 올레에이트, 그의 조합 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 살메테롤은 1-히드록시-2-나프탈렌 카르복실레이트 염(히드록시나프토에이트, 이는 또한 크시나포산으로도 공지되어 있다)으로서 제공된다.

탈감작을 감소시키거나 방지하는 제제

베타 아드레날린 활성은 상기 논의된 바와 같이, 아디포사이트의 아드레날린 효현제에의 계속적인 노출과 함께 일어날 수 있는 탈감작(속성 내성)을 방지하거나 또는 감소시킴으로써 증진된다. "베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는(예를 들어, 표적 조직의 베타 아드레날린 효현제에 대한 탈감작을 감소시키는) 화합물"로는 글루코코르티코스테로이드 및 적합한 항히스타민제, 예를 들어, 케토티펜 및 갑상선 호르몬, 예를 들어, T3 및 T4를 비롯한, 베타 아드레날린 수용체 효현제에 대한 표적 조직의 내성을 감소시키는 모든 적합한 화합물을 포함한다.

글루코코르티코스테로이드는 또한 본원에서 "항염증성 스테로이드," "글루코코르티코스테로이드" 및/또는 "코르티코스테로이드"로도 지칭된다. 글루코코르티코스테로이드는 표면 베타 2 수용체 개수를 증가시켜 지방 저장에 비해 지방 분해 또는 지방 감소를 도움으로써 국소 지방 축적부를 감작시키는 것으로 여겨진다. 글루코코르티코스테로이드는 또한 알파 2 수용체 개수를 감소시키는 것으로 이해된다. 글루코코르티코스테로이드는 또한 특히 베타 아드레날린 효현제와 함께 동시에 제공될 경우, 수용체 하향 조절을 안정화시키거나 감소시킨다. 특히, 에스트로겐은 여성의 피하 지방 조직내 알파 2 아드레날린 수용체의 발현을 유도함으로써 베타 2 수용체 대 알파 2 수용체의 비를 1 미만으로 만들 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 알파 2 길항제와 함께 조합된 베타 2 수용체 효현제, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 조성물은 피하 또는 경피 투여용으로 적합하다.

글루코코르티코스테로이드

하나 이상의 글루코코르티코스테로이드를 포함하는 조성물의 일부 실시양태는 지방 분해의 베타 아드레날린 자극 또는 지방 형성의 억제에 내성이 있는 알파 2 수용체의 수 증가 또는 베타 2 수용체의 수 감소를 포함하는 지방 부위, 예를 들어, 특히 여성의 피하 지방 조직의 치료에 효과적이다.

이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 글루코코르티코스테로이드 또는 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 다른 화합물은 베타 아드레날린 효현제 노출 동안 지방 분해, 지방 형성 억제 및/또는 국소 지방 감소를 증가시키는 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 치료학상 유효량의 화합물(예를 들어, 글루코코르티코스테로이드)은 표적 조직 내에서 지방 분해 활성을 증가시키고/거나, 베타 수용체 개수를 증가시켜 지방 축적 감소를 증가시키기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효량의, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 및 글루코코르티코스테로이드를 포함하는 것으로서, 피하 또는 경피 투여용으로 적합한 제약 제제를 환자에게 투여한다. 예를 들어, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 화합물은 피하 투여용으로 적합한 형태로 제제화된다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 화합물은 경피 투여용으로 적합한 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 제제는 베타 2 아드레날린 수용체에 대해 선택성인, 친유성이며, 선택성인 베타 2 아드레날린 효현제(예를 들어, 살메테롤)를 치료학상 유효량으로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 친유성이며, 선택성인 베타-아드레날린 효현제는 피하 또는 경피용 제제로서 제제화된다.

일부 실시양태에서, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 화합물은 글루코코르티코스테로이드이다. 따라서, 특정 실시양태에서, (a) 지방 조직을 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체; 및 (b) 적어도 하나의 피하로 또는 경피로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제, 및 환자에게 상기 제약 제제를 피하로 또는 경피로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법(본원에 기술된 모든 치료 방법 포함)을 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 피하 투여용으로 적합한 제약 제제, 및 환자에게 상기 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는 상응하는 치료 방법을 본원에서 제공한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 제약 제제는 경피 투여용으로 적합하다.

일부 실시양태에서, 제약 제제는 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체이다. 특정 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손, 모메타손, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루니솔리드, 시클레소니드, 또는 부데소니드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체이다. 구체적인 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 살메테롤 크시나포에이트이고, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 푸로에이트, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트(하기에 화합물 2로 나타냄), 또는 그의 유사체, 프로드럭, 대사산물, 및 이성체이다:

한 측면에서, 베타 아드레날린 효현제 노출시 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시킴으로써 지방 분해, 지방 형성 억제, 및/또는 국소 지방 감소를 증가시키는 제제를 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 피하로 또는 경피로 투여되는 것인, 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트 또는 플루티카손 푸로에이트를 비롯한 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 적어도 하나의 화합물을 단독으로(단일 제제 요법으로서), 또는 적어도 하나의 제2 활성 성분과 함께 조합되어(병용 요법으로서) 포함하는 제약 조성물을 본원에서 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 제제(및 본원에서 제공하는 상응하는 치료 방법)는 본질적으로 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어, 플루티카손, 생리학상 허용되는 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 다형체, 또는 그의 조합물로 구성되며, 여기서, 상기 제제는 피하 또는 경피 투여용으로 적합하다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 제약 제제는 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어, 플루티카손, 생리학상 허용되는 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 다형체, 또는 조합물, 및 적어도 하나의 제2 활성 성분을 포함하며, 여기서, 상기 제제는 피하 또는 경피 투여용으로 적합하다.

다양한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 표적 조직의 베타 아드레날린 효현제(들)에 대한 탈감작을 감소시키는 하나 이상의 화합물, 예를 들어, 글루코코르티코스테로이드 또는 케토티펜, 또는 그의 유사체와 별개로, 또는 그와 함께 조합되어 투여된다. 탈감작이라는 용어는 단기가 탈감작(속성 내성) 및 장기간 탈감작, 둘 모두와, 그 뿐만 아니라, 다른 기간에 걸쳐 일어나는 탈감작도 포함한다. 본원에서 베타 2 아드레날린 수용체 효현제라는 것은 또한 "베타 2 효현제" 및 "베타 2 수용체 효현제"로서 지칭된다. 달리 명시되지 않는 한, 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 언급하는 것은 또한 그의 유사체, 생리학상 허용되는 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 및/또는 다형체도 포함하는 것이다. 피하용 제제의 일부 실시양태는 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제 대 글루코코르티코스테로이드를 약 400:1 내지 약 1:400으로 포함한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 피하용 제제는 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제 대 글루코코르티코스테로이드를 약 200:1 내지 약 1:200으로 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된, 본 방법에 사용하기 위한 제제는 피하 투여용으로 적합한, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제, 예를 들어, 살메테롤 및 그의 생리학상 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물 또는 다형체, 및 글루코코르티코스테로이드로 이루어진 조합물을 포함한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 상기 화합물로 이루어진 조합물은 비제한적인 일례로, 국소 지방 축적부 및 셀룰라이트의 외관 개선에 증진된 효과가 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 환자에게 피하로 및/또는 경피로 투여하기에 적합하고, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제 및 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 화합물을 포함하는, 시너지성 제약 제제를 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 이들 두 활성 성분은 조합물로서 공투여될 때에, 별개로 투여될 때, 즉, 공투여되지 않을 때 얻게 되는 치료학상 효과의 총합보다 더 큰 치료학상 효과를 제공한다.

활성 성분 투여

일부 실시양태에서, 지방 조직을 아드레날린 제제, 특히, 베타 아드레날린 수용체 효현제에 장기간 동안 노출시키면 수용체 인산화 및 격리를 통해 수용체 탈감작이 일어난다. 이러한 효과는 지방 조직을 치료할 수 있는 아드레날린 조절 조성물의 능력을 제한함으로써 속성 내성, 즉, 신체가 초기 용량의 투여 후 효현제에 대해 빠르게 감소하는 반응을 원하는 지방 분해 및 항지방 형성 효과만큼 경험하는 병태를 일으킨다. 그 결과, 지방 조직을 베타 아드레날린 수용체 효현제에 장기간 노출시키는 특정 상황하에서, 베타 아드레날린 수용체 효현제를 사용한 치료 효과는 단기간 지속된다.

상기 논의된 바와 같이, 단기간 작용하는 베타 2 효현제를 반복 투여할 경우, 이는 대개 속성 내성을 일으킨다. 그러나, 살메테롤은 일부 시스템에서 아디포사이트의 전체 아드레날린 효현제에의 계속적인 노출과 함께 일어날 수 있는 탈감작을 감소시키는 부분적인 베타 2 수용체 효현제 활성을 나타낸다. 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제는 보다 긴 반감기를 가지고 있기 때문에 단기간 작용하는 베타 2 효현제와 비교할 때, 지방 분해는 또한 보다 장기간 동안 일어난다. 반감기가 더 길고, 장기간 지속되는 활성을 가진 조합물이 본원에서 제공하는 제약 조성물에 대해 요구되는 투여 빈도 및 총 투여량을 감소시킨다. 그 결과, 일부 실시양태에서, 본 조성물을 매일 투여하거나, 매일 1회 초과로 투여할 필요가 없다. 일부 실시양태에서, 베타 2 수용체에 대해 보다 큰 선택성을 나타내고, 보다 소량의 투여량으로 및/또는 덜 빈번하게 투여되었을 때에 선택성이 더 작은 베타 2 효현제와 실질적으로 유사한 치료학상 효과를 허용하는 것인, 피하로 또는 경피로 투여되며, 지방 조직을 감소시키고, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제를 본원에서 제공한다. 추가로, 선택성이 더 큰 베타 2 활성은 심장 및 다른 전신성 부작용을 제한할 수 있는데, 심장 부작용인 경우, 이는 대개 심장에서의 베타 1 수용체 자극에 의해 유도된다. 일부 실시양태에서, 심장 또는 전신 부작용을 유발할 수 있는 위험은 감소시키면서, 베타 2 수용체에 대한 선택성을 제공하는 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 효현제로 이루어진 피하용 또는 경피용 제제를 제공한다.

일부 실시양태에서, 베타 2 수용체 활성 또는 밀도는 특히 베타 아드레날린 효현제의 존재하에서 글루코코르티코스테로이드 투여에 반응하여 국소 지방 축적내 지방 세포에서 증가한다. 일부 실시양태에서, 베타 2 수용체 활성 및/또는 밀도를 증가시키면 장기간 및 단기간 작용하는 베타 2 효현제의 효과는 강화된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 베타 2 수용체 자극, 예를 들어, 지방 분해, 지방 형성의 억제 및/또는 아포프토시스의 효과에 대한 국소 지방 축적내 지방 조직을 감작하고/거나, 베타 2 아드레날린 수용체 대 알파 2 아드레날린 수용체의 비를 증가시켜, 지방 축적으로부터 지방 감소로의 지방 조직의 균형을 이동시켜, 국소 지방 축적을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 베타 2 수용체 수는 특히 글루코코르티코스테로이드의 사용으로 증가 또는 유지된다.

피하 또는 경피 투여용으로 적합한 제약 제제를 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공하는 제약 제제는 피하 주사용으로 적합하고, 이는 피하 투여에 화합성을 띠는 부형제를 약 20 mL 이하의 부피로(예를 들어, 약 0.1 mL, 약 0.3 mL, 약 0.5 mL, 약 0.7 mL, 약 1.0 mL, 약 1.1 mL, 약 1.5 mL, 약 2 mL, 약 2.5 mL, 약 3 mL, 약 3.5 mL, 약 4 mL, 약 5 mL, 약 6 mL, 약 7 mL, 약 8 mL, 약 9 mL, 또는 약 0.1 mL 내지 약 20 mL 사이의 임의의 다른 부피 포함) 제공한다. 일부 실시양태에서, 부형제 농도는 1% 미만(예를 들어, 약 0.05%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.8%, 또는 약 0.05% 내지 약 1% 미만 사이의 임의의 다른 농도)으로 유지된다.

주기적인 투여 스케줄

본원에서 제공하는 제제 및 치료 방법의 또 다른 측면은 주기적인 투여 스케줄이다. 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 예를 들어, 살메테롤 크시나포에이트를 주 1회 투여하는 것이 주 2회 투여하는 것보다 유효성이 더 큰 것으로 확인되었다. 예를 들어, 인간 임상 시험에서 주 1회인 단일 세션 용량을 임의의 서브용량으로 포함하는 활성 성분 모두를 환자에게 투여하는 것이 주 2회 세션 용량으로 활성 성분을 환자에게 투여하는 것보다 유효성이 더 큰 것으로 나타났다. 예를 들어, 도 3B 및 7B를 참조한다.

주기적인 투여라는 것은 일정 기간 동안 일정 빈도로 단일 세션 용량을 환자에게 투여하는 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 주기적인 투여는 주 1회 투여로 이루어지며, 따라서, 이러한 상황하에서 환자는 주 1회 단일 세션 용량을 투여받게 될 것이다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 주기적인 투여는 주 2-7회 투여(2 내지 7회 사이에 임의의 시간 간격을 포함), 주 3-6회 투여(3 내지 6회 사이에 임의의 시간 간격을 포함) 또는 주 4-5일 투여로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 주기적인 투여는 월 1-4회 투여(1 내지 4회 사이에 임의의 시간 간격을 포함), 월 2-3회 투여, 또는 월 1회 또는 2회 투여로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 주기적인 투여는 연간 1-52회 투여(1 내지 52회 사이에 임의의 시간 간격을 포함)로 이루어진다.

본원에서 제공하는 단일 세션 용량은 주 1회 투여하는 것에 기초하기 때문에, 주기적인 투여가 주 1회인 것과 다른 상황하에서는 특별한 경우, 이러한 차이를 설명하기 위해 투여되는 단일 세션 투여량을 정규화한다. 예를 들어, 주기적인 투여가 주 2회인 일부 상황하에서 환자는 본원에서 제공하는 것과 비교하여, 상기 주 동안 반으로 나뉘어진 2개의 별개의 절반량(이는 동일하거나 동일하지 않을 수 있다)을 단일 세션 용량으로 투여받게 될 것이다. 유사하게, 주기적인 투여가 주 7회인 일부 상황하에서, 각 단일 세션 용량을 위해 환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 본원에서 제공하는 것과 비교하여 7개로 분할된다. 또 다른 예로서, 주기적인 투여가 월 1회인 특정 상황하에서, 환자는 본원에서 제공하는 양의 4배인 양을 1개월마다 단일 세션 용량으로 투여받게 될 것이다.

단일 세션 용량

본원에서 제공하는 제제 및 치료 방법의 추가의 측면은 단일 세션 용량이다. 단일 세션 용량은 치료를 위한 건강관리 의사의 1회 방문시 그 동안 환자에게 투여되는 활성 성분의 총량이거나, 또는 자가 투여하는 경우, 단일 세션에 자가 투여에 의해 환자에게 투여되는 활성 성분의 양이다. 본원에서 제공하는 단일 세션 용량은 주 1회인 주기적인 투여에 기초하는데, 이는 본원에서 제공하는 바와 같이, 주 1회인 것과 다른 주기적인 투여로 조정될 수 있다. 본원에서 논의되는 바와 같이, 일부 실시양태에서, 단일 세션 용량은 20회 이상으로 투여되는 서브용량을 포함한다.

(예를 들어, 지방 조직의 감소 및/또는 허리 또는 복부 둘레의 감소로 표시되는 바) 임상 시험에서 테스트되는 환자에서의 가장 큰 치료학상 효능은, 가장 소량의 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 글루코코르티코스테로이드와 함께 공투여되는 방식으로 투여받은 환자에서 달성되었다는 것이 확인되었다. 도 4를 참조한다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 테스트된 코호트 중에서의 가장 큰 치료학상 효능은 주 1회로 가장 소량의 단일 세션 용량으로서 0.5 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트를 투여받은 환자에서 달성되었다는 것이 확인되었다.

살메테롤

따라서, 한 측면에서는 본원에 기술된 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는 특정의 치료 방법을 비롯하여, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제가 단독으로(단일 제제 요법으로서), 또는 글루코코르티코스테로이드를 비롯한 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 조합되어(병용 요법으로서) 약 20 ㎍ 미만의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체인 단일 세션 용량으로 제공되는 것인 제약 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제는 살메테롤, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체이다. 추가의 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제는 살메테롤 크시나포에이트이다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 살메테롤 크시나포에이트는 주 1회인 주기적인 투여로 투여되며, 본원에서 제공하는 바와 같은 단일 세션 용량으로 환자에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 단일 세션 용량의 살메테롤 크시나포에이트는 약 20 ㎍ 내지 약 5 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 25 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 50 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 75 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 100 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 125 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 150 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 175 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 200 ng 사이, 20 ㎍ 내지 약 225 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 250 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 275 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 300 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 325 ng 사이, 약 19 ㎍ 내지 약 350 ng 사이, 약 19 ㎍ 내지 약 375 ng 사이, 약 18 ㎍ 내지 약 400 ng 사이, 약 18 ㎍ 내지 약 425 ng 사이, 약 18 ㎍ 내지 약 450 ng 사이, 약 18 ㎍ 내지 약 475 ng 사이, 약 18 ㎍ 내지 약 500 ng 사이, 약 17 ㎍ 내지 약 525 ng 사이, 약 17 ㎍ 내지 약 550 ng 사이, 약 17 ㎍ 내지 약 575 ng 사이, 약 17 ㎍ 내지 약 600 ng 사이, 약 17 ㎍ 내지 약 625 ng 사이, 약 17 ㎍ 내지 약 650 ng 사이, 약 16 ㎍ 내지 약 675 ng 사이, 약 15 ㎍ 내지 약 700 ng 사이, 약 14 ㎍ 내지 약 725 ng 사이, 약 13 ㎍ 내지 약 750 ng 사이, 약 13 ㎍ 내지 약 775 ng 사이, 약 13 ㎍ 내지 약 800 ng 사이, 약 12 ㎍ 내지 약 825 ng 사이, 약 11 ㎍ 내지 약 850 ng 사이, 약 10 ㎍ 내지 약 875 ng 사이, 약 9 ㎍ 내지 약 900 ng 사이, 약 8 ㎍ 내지 약 920 ng 사이, 약 7 ㎍ 내지 약 940 ng 사이, 약 6 ㎍ 내지 약 950 ng 사이, 약 5 ㎍ 내지 약 960 ng 사이, 약 4 ㎍ 내지 약 980 ng 사이, 또는 약 3 ㎍ 내지 약 1 ㎍ 사이인 양으로 주 1회 투여된다.

추가의 실시양태에서, 1일 용량의 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제를 제공할 수 있도록 제제화된 제약 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여하고자 하는, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제는 살메테롤이고, 투여하고자 하는 살메테롤의 지방 조직을 감소시키는 양은 살메테롤 약 0.001 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일, 예를 들어, 약 0.1 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 1 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 10 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 50 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 또는 약 0.001 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일 사이의 임의의 다른 용량이다.

플루티카손

또한 본원에서 제공하는 바, 추가의 또는 부가 실시양태에서는 본원에 기술된 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는 특정의 치료 방법을 비롯하여, 글루코코르티코스테로이드가 단독으로(단일 제제 요법으로서), 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분, 예를 들어, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제와 함께 조합되어(병용 요법으로서) 약 25 ㎍ 미만의 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체인 단일 세션 용량으로 제공되는 것인 제약 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체이다. 추가의 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트 또는 플루티카손 푸로에이트이다.

특정 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트를 약 25 ㎍ 내지 약 5 ng 사이의 단일 세션 용량으로 제공할 수 있도록 제제화된 제약 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공하는 제약 제제는 플루티카손 약 25 ㎍ 이하(예를 들어, 약 5 ng, 약 50 ng, 약 500 ng, 약 1 ㎍, 약 10 ㎍, 약 25 ㎍, 또는 약 25 ㎍ 내지 약 5 ng 사이의 임의의 다른 양 포함)인 양의 단일 세션 용량을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 1일 용량의 글루코코르티코스테로이드를 제공할 수 있도록 제제화된 제약 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여하고자 하는 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손이고, 투여하고자 하는 플루티카손의 지방 조직을 감소시키는 양은 플루티카손 약 0.001 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일, 예를 들어, 약 0.1 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 1 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 10 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 50 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 또는 약 0.001 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일 사이의 임의의 다른 용량이다.

일부 실시양태에서, 피하로 또는 경피로 투여되는 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이고, 플루티카손 프로피오네이트의 치료학상 유효량은 플루티카손 프로피오네이트 약 0.05 ㎍/일 내지 약 500 ㎍/일, 예를 들어, 약 0.05 ㎍/일 내지 약 400 ㎍/일, 약 0.1 ㎍/일 내지 약 300 ㎍/일, 약 0.05 ㎍/일 내지 약 200 ㎍/일, 약 1 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 2 ㎍/일 내지 약 50 ㎍/일, 약 3 ㎍/일 내지 약 20 ㎍/일, 약 4 ㎍/일 내지 약 10 ㎍/일, 약 5 ㎍/일 내지 약 7 ㎍/일, 약 1 ㎍/일 내지 약 10 ㎍/일, 또는 약 2 ㎍/일 내지 약 5 ㎍/일, 또는 플루티카손 프로피오네이트 약 0.05 ㎍/일 내지 약 500 ㎍/일 사이의 임의의 다른 용량이다. 다른 실시양태는 플루티카손 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물 또는 다형체, 예를 들어, 단지 일례로서 플루티카손의 푸로에이트 염을 사용하는 것을 포함한다. 추가의 다른 실시양태는 플루티카손 푸로에이트가 약 0.05 ㎍/일 내지 약 500 ㎍/일, 예를 들어, 약 0.05 ㎍/일 내지 약 400 ㎍/일, 약 0.1 ㎍/일 내지 약 300 ㎍/일, 약 0.05 ㎍/일 내지 약 200 ㎍/일, 약 1 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 2 ㎍/일 내지 약 50 ㎍/일, 약 3 ㎍/일 내지 약 20 ㎍/일, 약 4 ㎍/일 내지 약 10 ㎍/일, 약 5 ㎍/일 내지 약 7 ㎍/일, 약 1 ㎍/일 내지 약 10 ㎍/일, 또는 약 2 ㎍/일 내지 약 5 ㎍/일의 플루티카손 푸로에이트, 또는 약 0.05 ㎍/일 내지 약 500 ㎍/일 사이의 임의의 다른 용량의 플루티카손 푸로에이트로 피하로 또는 경피로 투여되는 것을 포함한다.

살메테롤 및 플루티카손

한 실시양태에서, 약 20 ㎍ 내지 약 5 ng 사이의 임의의 다른 양의 살메테롤 크시나포에이트를 비롯한, 본원에 기술되어 있는 바와 같은 약 20 ㎍ 내지 약 5 ng의 양인 단일 세션 용량의 살메테롤 크시나포에이트, 및 약 25 ㎍ 내지 약 50 ng 사이의 임의의 다른 양의 플루티카손 프로피오네이트를 비롯한, 본원에 기술되어 있는 바와 같은 약 25 ㎍ 내지 약 50 ng 사이의 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 피하 주사용 제제를 본원에서 제공한다.

추가의 실시양태에서, 1일 용량으로 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제 및 글루코코르티코스테로이드를 제공하도록 제제화된 제약 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여하고자 하는, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제는 살메테롤이고, 투여되는 살메테롤의 지방 조직을 감소시키는 양은 약 0.001 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일(살메테롤 약 0.001 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일 사이의 임의의 용량 포함)이고, 투여되는 플루티카손의 지방 조직을 감소시키는 양은 약 0.001 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일(플루티카손 약 0.001 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일 사이의 임의의 용량 포함)이다.

서브용량 투여

특정 상황하에서, (예를 들어, 피하 주사, 경피 적용 등에 의해) 환자에게 단일 세션 용량을 서브용량으로 투여한다. 따라서, 또 다른 측면에서는 본원에 기술된 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는 특정의 치료 방법을 비롯하여, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제가 단독으로(단일 제제 요법으로서), 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 조합되어(병용 요법으로서) 적어도 2개의 서브용량으로 제공되는 것인 제약 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 서브용량 모두는 1주 동안에 걸쳐 단일 세션에 환자에게 제공된다. 추가의 또는 부가 실시양태에서는 본원에 기술된 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는 특정의 치료 방법을 비롯하여, 글루코코르티코스테로이드가 단독으로(단일 제제 요법으로서), 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 조합되어(병용 요법으로서) 적어도 2개의 서브용량으로 제공됨으로써 서브용량 모두가 1주 동안에 걸쳐 단일 세션에 환자에게 제공되는 것인 제약 제제를 제공한다.

일부 실시양태에서, 각 서브용량은 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 및/또는 글루코코르티코스테로이드를 포함하는 유체의 단일 주사량인 것인, 1개 이상의 서브용량으로 환자에게 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 및/또는 글루코코르티코스테로이드가 환자에게 약 1개의 서브용량, 적어도 약 2개의 서브용량, 적어도 약 3개의 서브용량, 적어도 약 4개의 서브용량, 적어도 약 5개의 서브용량, 적어도 약 6개의 서브용량, 적어도 약 7개의 서브용량, 적어도 약 8개의 서브용량, 적어도 약 9개의 서브용량, 적어도 약 10개의 서브용량, 적어도 약 11개의 서브용량, 적어도 약 12개의 서브용량, 적어도 약 13개의 서브용량, 적어도 약 14개의 서브용량, 적어도 약 15개의 서브용량, 적어도 약 16개의 서브용량, 적어도 약 17개의 서브용량, 적어도 약 18개의 서브용량, 적어도 약 19개의 서브용량, 적어도 약 20개의 서브용량, 적어도 약 21개의 서브용량, 적어도 약 22개의 서브용량, 적어도 약 23개의 서브용량, 적어도 약 24개의 서브용량, 적어도 약 25개의 서브용량, 적어도 약 26개의 서브용량, 적어도 약 27개의 서브용량, 적어도 약 28개의 서브용량, 적어도 약 29개의 서브용량, 적어도 약 30개의 서브용량, 적어도 약 31개의 서브용량, 적어도 약 32개의 서브용량, 적어도 약 33개의 서브용량, 적어도 약 34개의 서브용량, 적어도 약 35개의 서브용량, 또는 약 35개 초과의 서브용량으로 제공되는 것인 제약 제제, 및 상기 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 본원에서 제공한다.

일부 실시양태에서, 각 서브용량이 동일한 양으로 환자에게 투여된다. 예를 들어, 단일 세션 용량이 22개의 서브용량으로 환자에게 전달되는 약 20 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트인 일부 상황하에서 각 서브용량은 약 1 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트를 함유한다. 다른 상황하에서, 단일 세션 용량이 약 500 ng이고, 22개의 서브용량으로 환자에게 전달되는 경우, 각 서브 용량은 약 22 또는 23 ng의 살메테롤 크시나포에이트를 함유한다. 추가의 다른 상황하에서, 투여되는 각 서브용량과 관련하여 동일하지 않은 다양한 양인 서브용량을 처방하는 의사가 투여할 수 있거나, 환자가 자가 투여할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술되어 있는 바와 같이, 적어도 2개의 서브용량의 살메테롤 크시나포에이트 또는 플루티카손 프로피오네이트가 단일 세션 용량으로 환자에게 피하 주사를 통해 환자의 복부 부위로 투여된다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 각 서브용량은 가장 가까운 제2 서브용량으로부터 약 2-6 cm 떨어진 위치에서 환자에게 적용된다. 추가의 실시양태에서, 각 서브용량은 가장 가까운 제2 서브용량으로부터 약 4 cm 떨어진 위치에서 환자에게 적용된다. 예를 들어, 실시예 3C를 참조한다.

일부 실시양태에서, 서브용량은 예를 들어, 피하 또는 경피 주사에 의해 예를 들어, 피하 지방을 포함하는, 피험체 상의 내장이 아닌 지방 축적 부위로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 제제가 유용한 상기의 지방 축적 부위로는 무릎 안쪽 부위, 위팔의 중간 부위부터 상위 부위(삼두근 부위 포함), 턱끝밑 부위(턱 아래쪽 부위, 예를 들어, 늘어진 군살(이는 환자의 턱끝밑 부위 중 새로 형성된 피지후를 지칭하는 것으로 이해된다) 포함), 복부, 엉덩이, 허벅지 안쪽, 허벅지 바깥쪽, 둔부, 등 아래쪽, 등 위쪽 및 가슴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

살메테롤

특정 실시양태에서, 약 20 ㎍ 내지 약 1 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 2 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 3 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 4 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 5 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 6 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 7 ng 사이, 약 15 ㎍ 내지 약 8 ng 사이, 약 10 ㎍ 내지 약 9 ng 사이, 약 5 ㎍ 내지 약 10 ng 사이, 약 1 ㎍ 내지 약 12 ng 사이, 약 900 ng 내지 약 14 ng 사이, 약 800 ng 내지 약 16 ng 사이, 약 700 ng 내지 약 18 ng 사이, 약 600 ng 내지 약 20 ng 사이, 약 550 ng 내지 약 22 ng 사이, 약 500 ng 내지 약 24 ng 사이, 약 450 ng 내지 약 26 ng 사이, 약 400 ng 내지 약 28 ng 사이, 약 350 ng 내지 약 30 ng 사이, 약 300 ng 내지 약 32 ng 사이, 약 250 ng 내지 약 34 ng 사이, 약 200 ng 내지 약 36 ng 사이, 약 150 ng 내지 약 38 ng 사이, 약 125 ng 내지 약 40 ng 사이, 약 100 ng 내지 약 42 ng 사이, 약 90 ng 내지 약 44 ng 사이, 약 80 ng 내지 약 46 ng 사이, 약 75 ng 내지 약 48 ng 사이, 약 70 ng 내지 약 50 ng 사이, 약 69 ng 내지 약 51 ng 사이, 약 68 ng 내지 약 52 ng 사이, 약 67 ng 내지 약 53 ng 사이, 약 66 ng 내지 약 54 ng 사이, 약 65 ng 내지 약 55 ng 사이, 약 64 ng 내지 약 56 ng 사이, 약 63 ng 내지 약 57 ng 사이, 약 62 ng 내지 약 58 ng 사이, 약 61 ng 내지 약 59 ng, 또는 약 60 ng인 서브용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 제공하도록 제제화된 제약 제제, 및 상기 제약 제제를 포함하는 치료 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 약 20 ㎍ 이하, 약 19 ㎍ 이하, 약 18 ㎍ 이하, 약 17 ㎍ 이하, 약 16 ㎍ 이하, 약 15 ㎍ 이하, 약 14 ㎍ 이하, 약 13 ㎍ 이하, 약 12 ㎍ 이하, 약 11 ㎍ 이하, 약 10 ㎍ 이하, 약 9 ㎍ 이하, 약 8 ㎍ 이하, 약 7 ㎍ 이하, 약 6 ㎍ 이하, 약 5 ㎍ 이하, 약 4 ㎍ 이하, 약 3 ㎍ 이하, 약 2 ㎍ 이하, 약 1 ㎍ 이하, 약 975 ng 이하, 약 950 ng 이하, 약 925 ng 이하, 약 900 ng 이하, 약 875 ng 이하, 약 850 ng 이하, 약 825 ng 이하, 약 800 ng 이하, 약 775 ng 이하, 약 750 ng 이하, 약 725 ng 이하, 약 700 ng 이하, 약 675 ng 이하, 약 650 ng 이하, 약 625 ng 이하, 약 600 ng 이하, 약 575 ng 이하, 약 550 ng 이하, 약 525 ng 이하, 약 500 ng 이하, 약 475 ng 이하, 약 450 ng 이하, 약 425 ng 이하, 약 400 ng 이하, 약 375 ng 이하, 약 350 ng 이하, 약 325 ng 이하, 약 300 ng 이하, 약 275 ng 이하, 약 250 ng 이하, 약 225 ng 이하, 약 200 ng 이하, 약 175 ng 이하, 약 150 ng 이하, 약 125 ng 이하, 약 100 ng 이하, 약 75 ng 이하, 약 50 ng 이하, 약 25 ng 이하, 약 20 ng 이하, 약 15 ng 이하, 약 10 ng 이하, 약 5 ng 이하, 약 1 ng 이하인 서브용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 제공하도록 제제화된 제약 제제, 및 상기 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.

피하 투여를 통해 지방 조직 치료에 적합한 살메테롤의 조직 농도는 약 1 pM 내지 약 100 μM, 예를 들어, 약 0.01 μM 내지 약 50 μM, 0.5 μM 내지 약 50 μM, 약 2.0 μM 내지 약 50 μM, 약 5 μM 내지 약 50 μM, 약 10 μM 내지 약 50 μM, 약 20 μM 내지 약 75 μM, 또는 약 0.1 nM 내지 약 100 μM의 살메테롤의 임의의 다른 조직 농도를 포함한다.

플루티카손

본원에 기술된 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는 특정 치료 방법을 비롯한, 추가의 또는 부가 실시양태에서, 약 25 ㎍ 내지 약 5 ng 사이의 양인 서브용량으로 투여될 수 있도록 글루코코르티코스테로이드는 단독으로(단일 제제 요법으로서), 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분, 예를 들어, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제와 함께 조합되어(병용 요법으로서) 제조된 제약 제제 또한 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체이다. 추가의 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트 또는 플루티카손 푸로에이트이다.

특정 실시양태에서, 약 25 ㎍ 이하(예를 들어, 약 5 ng, 약 50 ng, 약 500 ng, 약 1 ㎍, 약 10 ㎍, 약 25 ㎍, 또는 약 25 ㎍ 내지 약 5 ng 사이의 임의의 다른 양 포함)인 서브용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 제공할 수 있도록 제제화된 제약 제제를 제공한다.

본원에 기술된 치료 방법에 사용되는 글루코코르티코스테로이드의 적절한 조직 농도 범위는 약 0.001 μM 내지 약 5 μM, 예를 들어, 약 1.0 μM 내지 약 5 μM, 약 0.1 μM 내지 약 2 μM, 약 0.1 μM 내지 약 1 mM, 약 0.01 μM 내지 약 0.1 μM, 또는 약 0.001 μM 내지 약 5 μM의 글루코코르티코스테로이드의 임의의 다른 조직 농도를 포함한다.

살메테롤 및 플루티카손

구체적인 실시양태에서, 약 20 ㎍ 내지 약 1 ng 사이의 임의의 다른 양의 살메테롤 크시나포에이트를 비롯한, 본원에 기술되어 있는 바와 같은 약 20 ㎍ 내지 약 1 ng 사이의 양인 서브용량의 살메테롤 크시나포에이트, 및 약 25 ㎍ 내지 약 5 ng 사이의 임의의 다른 양의 플루티카손 프로피오네이트를 비롯한, 본원에 기술되어 있는 바와 같은 약 25 ㎍ 내지 약 5 ng 사이의 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 피하 주사용 제제를 본원에서 제공한다.

한 실시양태에서, 약 10 mL 이하의 부피(예를 들어, 약 0.1 mL, 약 0.3 mL, 약 0.5 mL, 약 0.7 mL, 약 1.0 mL, 약 1.1 mL, 약 1.5 mL, 약 2 mL, 약 2.5 mL, 약 3 mL, 약 3.5 mL, 약 4 mL, 약 5 mL, 약 6 mL, 약 7 mL, 약 8 mL, 약 9 mL, 또는 약 0.1 mL 내지 약 10 mL의 임의의 다른 부피)의 피하 투여와 화합성인 부형제 중에서 제조된, 약 20 ㎍ 내지 약 1 ng의 살메테롤 크시나포에이트(예를 들어, 약 1 ng, 약 50 ng, 약 250 ng, 약 500 ng, 약 750 ng, 약 1 ㎍, 약 5 ㎍, 약 10 ㎍, 약 15 ㎍, 또는 약 20 ㎍, 또는 약 20 ㎍ 내지 약 1 ng의 살메테롤 크시나포에이트의 임의의 다른 양), 및 약 300 ㎍ 내지 약 5 ng의 플루티카손 프로피오네이트(예를 들어, 약 5 ng, 약 500 ng, 약 1 ㎍, 약 5 ㎍, 약 10 ㎍, 약 15 ㎍, 약 20 ㎍, 약 25 ㎍, 약 30 ㎍, 약 35 ㎍, 약 40 ㎍, 약 45 ㎍, 약 50 ㎍, 약 60 ㎍, 약 70 ㎍, 약 80 ㎍, 약 90 ㎍, 약 100 ㎍, 또는 약 300 ㎍ 내지 약 5 ng의 플루티카손 프로피오네이트의 임의의 다른 양)을 포함하는 단일 세션 용량 또는 서브용량으로서 환자에게 투여되도록 제제화된 피하 주사용 제제, 또는 경피용 제제를 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 부형제 농도는 1% 미만(예를 들어, 약 0.05%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.8%, 또는 약 0.05% 내지 약 1% 미만의 임의의 다른 농도)으로 유지된다.

약동학적 파라미터

또 다른 측면에서, 본원에 기술된 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는 특정의 치료 방법을 비롯하여, 지방 조직을 감소시키는 양의, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 피하로 투여되었을 때, 약 300 pg/mL 이하의 평균 살메테롤 혈장 C_최대를 제공하는 것인 제약 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 270 pg/mL 이하의 평균 살메테롤 혈장 C_최대를 제공한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 250, 약 230, 약 200, 약 190, 약 180, 약 170, 약 160, 약 150, 약 140, 약 130, 약 120, 약 110, 약 100, 약 90, 약 80, 약 70, 약 60, 약 50, 약 40, 약 30, 약 20, 약 10, 약 3, 약 1 pg/mL 이하의 평균 살메테롤 혈장 C_최대를 제공하거나, 또는 종래 방법의 사용으로는 검출불가능하다. 본 출원의 목적을 위해, "종래 방법의 사용으로는 검출불가능" 또는 "현 방법의 사용으로는 검출불가능"이라는 것은 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법/질량 분광분석법(LC/MS/MS: Liquid Chromatography/Mass Spectrometry/Mass Spectrometry) (이는 당업계에서 C_최대 수준 측정을 위한 직렬 질량 분광분석법의 한 유형으로 이해된다)을 사용하였을 때, 농도가 정량 하한(LLOQ: low limit of quantitation)보다 낮다는 것을 의미한다.

한 실시양태에서, 제약 제제는 추가로 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 또는 제약상 허용되는 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체이다. 추가의 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 푸로에이트이다. 한 실시양태에서, 제제는 약 1 내지 약 200 pg/mL의 평균 플루티카손 혈장 C_최대를 제공한다. 추가의 실시양태에서, 제제는 약 1 내지 약 200 pg/mL의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공한다. 추가의 다른 실시양태에서, 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대는 약 100, 약 90, 약 80, 약 70, 약 60, 약 50, 약 40, 약 30, 약 20, 약 10, 약 3 pg/mL, 약 1 pg/mL이거나, 또는 종래 방법의 사용으로는 검출불가능하다. 추가의 실시양태에서, 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대는 약 50 pg/mL이다. 또 다른 실시양태에서, 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대는 피하 투여로부터 얻을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 살메테롤 및 플루티카손 프로피오네이트는 피하 투여용으로 적합한 제제로 함께 공투여된다. 추가의 실시양태에서, 살메테롤 및 플루티카손 프로피오네이트는 피하 투여용으로 적합한 제제 중 별개로 투여된다.

지방 조직 내로의 분배

추가의 측면에서, 지방 조직을 감소시키는 양의, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 피하로 투여되었을 때, 정맥 투여에 대한 피하 투여의 살메테롤 혈장 C_최대 비(이는 또한 ""살메테롤 분배"비로서 공지)가 약 0.01 내지 약 0.4 사이인 제약 제제를 제공한다. 본 출원의 목적을 위해, 정맥 투여된 동일의 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 혈장 C_최대에 대한 피하로 투여된 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 혈장 C_최대의 비가 "분배"비로서 공지되어 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 살메테롤의 분배비는 약 0.01 내지 약 0.4이다. 또 다른 실시양태에서, 살메테롤 분배비는 약 0.05 내지 약 0.3이다. 또 다른 실시양태에서, 살메테롤 분배비는 약 0.1 내지 약 0.35이다. 추가의 실시양태에서, 살메테롤 분배비는 약 0.1이다. 또 다른 실시양태에서, 살메테롤 분배비는 0.05 내지 약 0.2 사이이다. 추가의 실시양태에서, 살메테롤 분배비는 약 0.1 내지 약 0.2 사이이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 살메테롤 분배비는 약 0.01, 약 0.02, 약 0.03, 약 0.04, 약 0.05, 약 0.06, 약 0.07, 약 0.08, 약 0.09, 약 0.1, 약 0.11, 약 0.12, 약 0.13, 약 0.14, 약 0.015, 약 0.16, 약 0.17, 약 0.18, 약 0.19, 약 0.2, 약 0.21, 약 0.22, 약 0.23, 약 0.24, 약 0.25, 약 0.26, 약 0.27, 약 0.28, 약 0.29, 약 0.30, 약 0.31, 약 0.32, 약 0.33, 약 0.34, 약 0.35, 약 0.36, 약 0.37, 약 0.38, 약 0.39, 약 0.40이다. 단지 비제한적인 일례로, 0.9% 염수(USP) 중 5% PEG-400 중에 다양한 농도로 제제화된 살메테롤 크시나포에이트를 단일 정맥 주사 또는 피하 주사를 통해 실험을 받은 경험이 있는(non-naive) 괴팅겐 미니피그에게 투여하였다(실시예 1 참조). 피하 투여의 평균 살메테롤 혈장 C_최대((403 + 575)/2)를 정맥 투여의 평균 살메테롤 혈장 C_최대((4950 + 4290)/2)로 나누어 살메테롤 분배비를 계산하였다. 따라서, 상기의 비제한적인 일례로, 살메테롤 분배비는 0.1인 것으로 측정되었다. 추가의 실시양태에서, 살메테롤 또는 살메테롤 유사 화합물 및 피하로 허용되는 부형제를 포함하는 피하용 제제로서, 여기서, 제제는 약 0.01 내지 약 0.4 사이의 분배비를 제공하는 피하용 제제를 제공한다. 본원에서 사용되는 바, 살메테롤 유사 화합물은 분배비가 약 0.01 내지 약 0.4인 화합물이며, 제한적으로 전신 노출되고, 그 결과, 심혈관상의 문제라는 부작용을 유발할 수 있는 위험을 감소 또는 최소화시킨다. 추가로, 살메테롤 유사 화합물은 또한 그의 친유성 성질에 기인하여 선택적으로 지방 조직 내로 분배된다. 또 다른 실시양태에서, 약 0.01 내지 약 0.2 사이의 살메테롤 분배비를 제공하고, 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 염 또는 용매화물을 추가로 포함하는 제약 제제를 제공한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 한 실시양태에서, 제제는 약 0.01 내지 약 0.3 사이의 살메테롤 분배비, 및 약 1 내지 약 200 pg/mL의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공한다. 추가의 다른 실시양태에서, 제제는 약 0.01, 약 0.02, 약 0.03, 약 0.04, 약 0.05, 약 0.06, 약 0.07, 약 0.08, 약 0.09, 약 0.1, 약 0.11, 약 0.12, 약 0.13, 약 0.14, 약 0.015, 약 0.16, 약 0.17, 약 0.18, 약 0.19, 약 0.2 사이의 살메테롤 분배비, 및 약 190, 약 180, 약 170, 약 160, 약 150, 약 130, 약 120, 약 110, 약 100, 약 90, 약 80, 약 70, 약 60, 약 50, 약 40, 약 30, 약 20, 약 10, 약 1 pg/mL의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대는 피하 투여로부터 얻을 수 있다. 추가의 실시양태에서, 살메테롤 및 플루티카손 프로피오네이트는, 제제가 약 0.01 내지 약 0.2 사이의, 정맥 투여에 대한 피하 투여의 살메테롤 혈장 C_최대 비, 및 약 1 내지 약 200 pg/mL의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공할 수 있도록 피하 투여용으로 적합한 제제로 함께 공투여된다. 추가의 실시양태에서, 살메테롤 및 플루티카손 프로피오네이트는, 제제가 약 0.01 내지 약 0.2 사이의, 정맥 투여에 대한 피하 투여의 살메테롤 혈장 C_최대 비, 및 약 1 내지 약 200 pg/mL의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공할 수 있도록 피하 투여용으로 적합한 제제 중 별개로 투여된다. 다른 실시양태에서, 플루티카손 푸로에이트는, 제제가 약 0.01 내지 약 0.2 사이의, 정맥 투여에 대한 피하 투여의 살메테롤 혈장 C_최대 비, 및 약 1 내지 약 200 pg/mL의 평균 플루티카손 푸로에이트 혈장 C_최대를 제공할 수 있도록 하는 글루코코르티코스테로이드로서 사용된다.

추가의 실시양태에서, 환자에게 피하로 투여되었을 때, 약 0.01 내지 약 0.4 사이의, 정맥 투여에 대한 피하 투여의 살메테롤 혈장 C_최대 비를 제공하는 것인, 본원에서 제공하는 제약 제제는 추가로 환자의 허리 또는 복부 둘레를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 약 5 ng 내지 약 20 ㎍의 양인 단일 세션 용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 제공하도록 제제화되고, 피하로 투여되었을 때, 약 0.01 내지 약 0.4 사이의, 정맥 투여에 대한 피하 투여의 살메테롤 혈장 C_최대 비를 제공하는 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 약 1 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 사이의 양인 단일 세션 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 5 ng 내지 약 150 ㎍ 사이의 1주 용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 약 50 ng 내지 약 100 ㎍ 사이의 1주 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 실시양태에서, 약 1 ng 내지 약 50 ㎍ 사이의 양인 서브용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 다른 실시양태에서, 약 5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이의 양인 서브용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다.

추가의 측면에서, 본질적으로 장시간 작용하는 베타 2 수용체 효현제 및 그의 피하로 허용되는 부형제로 구성되어 있는 피하용 제제로서, 여기서, 제제는 참조로서의, 장시간 작용하는 베타 2 수용체 효현제의 분배비보다 더 낮은 분배비를 제공하는 피하용 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 피하용 제제는 참조로서의, 장시간 작용하는 베타 2 수용체 효현제보다 약 4 내지 6배 더 낮은 분배비를 제공한다. 한 실시양태에서, 본원에 기술된 제제는 참조로서의, 장시간 작용하는 베타 2 수용체 효현제보다 약 5배 더 낮은 분배비를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 참조로서의, 장시간 작용하는 베타 2 수용체 효현제는 낮은 친유성을 가진다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 참조로서의, 장시간 작용하는 베타 2 수용체 효현제는 포르모테롤이다. 단지 비제한적인 일례로, 포르모테롤 푸마레이트 탈수화물 및 부데소니드를 염수 중 약 2% PEG-400 중에서 제제화하고, 단일 정맥 주사 또는 피하 주사를 통해 실험을 받은 경험이 있는 괴팅겐 미니피그에게 투여하였다(실시예 2 참조). 상기 기술한 바와 같이 분배비를 계산하였다. 따라서, 상기 비제한적인 일례로, 살메테롤 제제의 분배비는 포르모테롤의 분배비보다 약 5배 더 낮다(0.5와 비교하여 0.1). 또 다른 실시양태에서, 피하용 제제는 추가로 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 추가의 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 푸로에이트이다. 추가의 다른 실시양태에서, 살메테롤 제제는 참조로서의, 장시간 작용하는 베타 2 수용체 효현제(여기서, 참조로서의, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 포르모테롤이다)보다 약 5배 더 낮은 분배비, 및 약 1 내지 약 200 pg/mL의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대는 피하 투여로부터 얻을 수 있다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 살메테롤 및 플루티카손 프로피오네이트는, 제제가 포르모테롤보다 약 5배 더 낮은 분배비, 및 약 1 내지 약 200 pg/mL의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공할 수 있도록 피하 투여용으로 적합한 제제로 함께 공투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술되어 있는 제제 중의 플루티카손 프로피오네이트는, 단지 일례로서, 제제가 포르모테롤보다 약 5배 더 낮은 분배비, 및/또는 약 1 내지 약 200 pg/mL의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공할 수 있도록 플루티카손 푸로에이트로 치환될 수 있다.

지방 조직을 감소시키는 방법

또 다른 측면에서, 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분 및 단독으로(단일 제제 요법으로서), 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분, 예를 들어, 글루코코르티코스테로이드와 함께 조합하여(병용 요법으로서) 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 포함하는 제약 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 지방 조직을 감소시키는 방법을 본원에서 제공한다. 한 측면에서, 본질적으로 지방 조직을 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체로 구성된 활성제 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제를 피험체에게 피하 투여함으로써, 여기서, 피험체의 지방 조직이 감소되는 것인 단계를 포함하는, 피험체에서 지방 조직을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 살메테롤이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 효현제의 크시나포에이트 염이다. 추가의 실시양태에서, 제약 제제가 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 염 또는 용매화물을 추가로 포함하는 것인, 피험체에서 지방 조직을 감소시키는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 또는 그의 염 또는 용매화물이다. 또 다른 실시양태에서, 염은 프로피오네이트 또는 푸로에이트 염이다. 추가의 실시양태에서, 염은 푸로에이트 염이다. 추가의 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제가 약 100 pg/mL 내지 현 방법의 사용으로는 검출불가능한 수준 사이의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공하는 것인, 피험체에서 지방 조직을 감소시키는 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 피하 투여는 심혈관상의 문제라는 부작용을 유발할 수 있는 위험을 감소 또는 최소화시킨다.

추가의 실시양태에서, 환자에게 피하로 투여되었을 때에 지방 조직을 감소시키는 것인, 본원에서 제공하는 제약 제제는 추가로 환자의 허리 또는 복부 둘레를 감소시킨다. 구체적인 실시양태에서, 환자는 치료 기간 동안 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 체중 변화를 경험하게 된다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 약 5 ng 내지 약 20 ㎍의 양인 단일 세션 용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 제공하도록 제제화된 제약 제제으로서, 여기서, 피험체의 지방 조직이 감소되는 것인 제약 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 약 1 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 사이의 양인 단일 세션 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 5 ng 내지 약 150 ㎍ 사이의 양인 1주 용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 약 50 ng 내지 약 100 ㎍ 사이의 양인 1주 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 실시양태에서, 약 1 ng 내지 약 50 ㎍ 사이의 양인 서브용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 다른 실시양태에서, 약 5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이의 양인 서브용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다.

추가의 다른 실시양태에서, 피하 투여는 심박수 증가 또는 혈압 감소, 또는 그의 조합을 유발할 수 있는 위험을 감소 또는 최소화시킨다. 또 다른 실시양태에서, 피하 투여는 아나필락시스 관련 효과, 예를 들어, 홍조, 발적, 빠른 심박수, 가슴 조임, 호흡 곤란, 실신, 심장 두근거림, 두드러기(hives), 위축증, 색소침착, 소결절형성, 괴사, 불규칙적이거나 비정상적인 심박수, 발작성 기관지수축, 및 과민 반응, 예를 들어, 혈관부종 및 두드러기(urticaria)를 유발할 수 있는 위험을 최소화시킨다. 단지 비제한적인 일례로, 살메테롤을 포함하는 피하용 제제를 괴팅겐 미니피그에게 투여하였다. 살메테롤 분배비는 상기 기술되어 있는 바와 같이 측정하였다. 따라서, 이러한 비제한적인 일례로, 미니피그에 투여된 피하용 제제의 살메테롤 분배비는 0.1이었고, 심혈관상의 문제라는 부작용을 유발할 수 있는 위험을 감소 또는 최소화시켰다. 본원에 기술된 (제한된 전신 노출에 기인하여 유발되는) 위험의 감소 또는 최소화는 일반화된 군집을 참조로 한 것이며, 이는 개별 피험체 또는 환자에 따라 달라질 수 있다는 것에 주의하여야 한다. 본질적으로 살메테롤 및 플루티카손으로 구성된 피하용 제제는 국소 지방 축적에 치료학상 효과를 제공하고, 다른 장시간 작용하는 베타 2 효현제의 사용 또는 다른 방법에 의해 투여된 장시간 작용하는 베타 2 효현제와 관련된 부작용을 유발할 수 있는 위험을 감소 또는 최소화시킨다. 그러나 부작용으로는 역행성 기관지연축, 고혈압, 심장 리듬 이상, 비정상적으로 낮은 혈압, 천식 관련 병태의 증가, 기관지연축, 위 내피 및 장 내피 염증, 불수의성 떨림, 빠른 심장박동, 가슴 통증, 및 담마진을 포함한다.

국소 지방 축적부를 치료하는 방법

추가의 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분 및 단독으로(단일 제제 요법으로서), 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분, 예를 들어, 글루코코르티코스테로이드와 함께 조합하여(병용 요법으로서) 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 포함하는 제약 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 본원에서 제공한다. 추가의 실시양태에서, 피험체에서 국소 지방 축적부를 치료하는 방법은 국소 지방 축적부를 감소시키는 양의, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제를 국소 지방 축적 부위에 피하로 투여하는 단계를 포함하는 단계를 포함한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 제제는 약 300 pg/mL 내지 종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 수준 범위와 동일한 평균 살메테롤 혈장 C_최대를 제공하며, 여기서, 피험체에서의 국소 지방 축적부는 감소된다. 한 실시양태에서, 살메테롤은 선택적으로 혈장에 대해 국소 지방 축적부의 지방 조직 내로 분배된다.

한 실시양태에서, 환자에게 피하 투여되었을 때, 환자의 허리 또는 복부 둘레를 감소시키는 것인, 본원에서 제공하는 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 환자는 치료 기간 동안 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 체중 변화를 경험하게 된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 국소 지방 축적부를 감소시키는 양의, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 약 300 pg/mL 내지 종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 수준 범위와 동일한 평균 살메테롤 혈장 C_최대를 제공하는 것인 제약 제제를 국소 지방 축적 부위에 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 제약 제제는 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체를 추가로 포함하고, 여기서, 피험체에서의 국소 지방 축적부는 감소된다. 한 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 또는 그의 염 또는 용매화물이다. 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 추가의 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 푸로에이트이다.

추가의 실시양태에서, 피험체에서 국소 지방 축적부를 치료하는 방법은 국소 지방 축적부를 감소시키는 양의, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제를 국소 지방 축적 부위에 피하로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 국소 지방 축적부를 감소시키는 양은 살메테롤 크시나포에이트 약 5 ng 내지 약 20 ㎍의 양인 단일 세션 용량이다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 약 1 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 사이의 양인 단일 세션 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 5 ng 내지 약 150 ㎍ 사이의 양인 1주 용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 약 50 ng 내지 약 100 ㎍ 사이의 양인 1주 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 실시양태에서, 약 1 ng 내지 약 50 ㎍ 사이의 양인 서브용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 다른 실시양태에서, 약 5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이의 양인 서브용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다.

추가의 또 다른 실시양태에서, 국소 지방 축적부를 감소시키는 양의, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체를 포함하고, 플루티카손 프로피오네이트를 추가로 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 약 300 pg/mL 이하의 평균 살메테롤 혈장 C_최대(종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 C_최대 수준 포함), 및 약 1 내지 약 100 pg/mL의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대(종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 C_최대 수준 포함)를 제공하는 것인 제약 제제를 국소 지방 축적 부위에 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 국소 지방 축적부를 감소시키는 양의, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 플루티카손 프로피오네이트 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 약 100 pg/mL 이하, 약 90 pg/mL 이하, 약 80 pg/mL 이하, 약 70 pg/mL 이하, 약 60 pg/mL 이하, 약 50 pg/mL 이하, 약 40 pg/mL 이하, 약 30 pg/mL 이하, 약 20 pg/mL 이하, 약 10 pg/mL 이하, 약 1 pg/mL 이하, 또는 종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공하는 것인 제약 제제를 국소 지방 축적 부위에 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 국소 지방 축적부를 감소시키는 양의, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 플루티카손 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 약 100 pg/mL 이하, 약 90 pg/mL 이하, 약 80 pg/mL 이하, 약 70 pg/mL 이하, 약 60 pg/mL 이하, 약 50 pg/mL 이하, 약 40 pg/mL 이하, 약 30 pg/mL 이하, 약 20 pg/mL 이하, 약 10 pg/mL 이하, 약 1 pg/mL 이하, 또는 종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 평균 플루티카손 혈장 C_최대를 제공하는 것인 제약 제제를 국소 지방 축적 부위에 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 플루티카손 염은 푸로에이트 염이다. 추가의 실시양태에서, 본원에서 제공하는 제약 제제는 환자에게 피하 투여되었을 때, 환자의 허리 둘레를 감소시킨다. 구체적인 실시양태에서, 환자는 치료 기간 동안 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 체중 변화를 경험하게 된다.

본질적으로 국소 지방 축적부를 감소시키는 양의, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체로 구성된 활성제 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제를 피험체에게 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 국소 지방 축적부를 치료하는 방법 또한 본원에서 기술한다. 한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 살메테롤이다. 또 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 효현제의 염은 크시나포에이트 염이다. 추가의 실시양태에서, 피하 투여는 (전신 노출을 최소화시킴으로써) 심혈관상의 문제라는 부작용을 유발할 수 있는 위험을 감소시키거나 최소화시킨다. 추가의 다른 실시양태에서, 피하 투여는 심박수 증가 또는 혈압 감소, 또는 그의 조합을 유발할 수 있는 위험을 감소 또는 최소화시킨다. 또 다른 실시양태에서, 피하 투여의 결과로서 감소 또는 최소화될 수 있는 위험으로는 예를 들어, 홍조, 발적, 빠른 심박수, 가슴 조임, 호흡 곤란, 실신, 심장 두근거림, 두드러기, 불규칙적이거나 비정상적인 심박수, 발작성 기관지수축, 및 과민 반응, 예를 들어, 혈관부종 및 두드러기와 같은 부작용을 포함한다.

추가의 또 다른 실시양태에서, 지방 조직을 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 약 300 pg/mL 이하인, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 평균 혈장 C_최대(종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 C_최대 수준 포함)를 제공하는 것인 제약 제제를 피험체에게 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 포르모테롤이 아니다. 한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 살메테롤이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 살메테롤의 염은 크시나포에이트 염이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본질적으로 국소 지방 축적부를 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체로 구성된 활성제 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 약 300 pg/mL 이하인, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 평균 혈장 C_최대(종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 C_최대 수준 포함)를 제공하고, 여기서, 제약 제제는 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 염 또는 용매화물을 추가로 포함하는 것인 제약 제제를 피험체에게 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 국소 지방 축적부를 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 불활성 성분을 포함하고, 추가로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 제약 제제는 약 300 pg/mL 이하인, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 혈장 C_최대(종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 C_최대 수준 포함) 및 약 100 pg/mL 이하의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대(종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 C_최대 수준 포함)를 제공하는 것인 제약 제제를 피험체에게 피하로 투여하는 단계를 포함하는 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 약 100 pg/mL 이하, 약 90 pg/mL 이하, 약 80 pg/mL 이하, 약 70 pg/mL 이하, 약 60 pg/mL 이하, 약 50 pg/mL 이하, 약 40 pg/mL 이하, 약 30 pg/mL 이하, 약 20 pg/mL 이하, 약 10 pg/mL 이하, 약 1 pg/mL 이하, 또는 종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 평균 플루티카손 혈장 C_최대를 제공하는 것인 제약 제제를 피험체에게 피하로 투여하는 단계를 포함하는 국소 지방 축적부를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대는 전신 투여로부터 얻을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대는 피하 투여로부터 얻을 수 있다. 다른 실시양태에서, 제제는, 평균 플루티카손 푸로에이트 혈장 C_최대를 전신 투여로부터 얻을 수 있도록, 플루티카손 염, 예를 들어, 단지 일례로서 플루티카손 푸로에이트를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 평균 플루티카손 푸로에이트 혈장 C_최대는 피하 투여로부터 얻을 수 있다. 추가의 다른 실시양태에서, 평균 혈장 플루티카손은 플루티카손 푸로에이트로부터 얻을 수 있다.

지방 조직에서 지방 분해를 유도하는 방법

본원에서 논의되는 바와 같이, 지방 분해 및/또는 지방 형성 억제는 베타 1, 2, 또는 3 수용체 서브타입에 의해 자극을 받는다. 따라서, 1개, 2개 및/또는 3개의 수용체 모두에 대한 효현제는 지방 분해 및/또는 지방 형성 억제를 자극시킬 수 있다. 인간에서, 베타 2 수용체 활성은 지방 분해를 자극하는 데 있어 보다 중요한 것으로 간주되며, 특히 글루코코르티코스테로이드의 존재하에서 그러하다. 지방 분해 활성 및 아디포사이트 증식 억제는 지방 조직내 및/또는 아디포사이트 상의 아드레날린 수용체의 조절을 통해 매개되는 것으로 여겨진다.

또 다른 측면에서, (a) 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체; 및 (b) 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 제약 제제를 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 지방 조직에서 지방 분해를 유도하는 방법을 본원에서 제공한다. 한 측면에서, 본질적으로, 환자에서 지방 분해를 유도하고, 치료 부위에서 지방 조직을 감소시키는, 지방 조직을 감소시키는 양의, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체로 구성된 활성제 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 제제를 피험체에게 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 지방 분해를 유도하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 살메테롤이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 효현제의 염은 크시나포에이트 염이다. 추가의 실시양태에서, 제약 제제가 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 염 또는 용매화물을 추가로 포함하는 것인, 피험체에서 지방 분해를 유도하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 또는 그의 염 또는 용매화물이다. 또 다른 실시양태에서, 염은 프로피오네이트 또는 푸로에이트 염이다. 추가의 실시양태에서, 본원에서 제공하는 제약 제제는 환자에게 피하로 투여되었을 때, 환자의 허리 둘레를 감소시킨다.

추가의 실시양태에서, 염은 푸로에이트 염이다. 추가의 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제가 약 100 pg/mL 내지 현 방법의 사용으로는 검출불가능한 수준 사이의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공하는 것인, 피험체에서 지방 조직을 감소시키는 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 피하 투여는 심혈관상의 문제라는 부작용을 유발할 수 있는 위험을 감소 또는 최소화시킨다. 추가의 다른 실시양태에서, 피하 투여는 심박수 증가 또는 혈압 감소, 또는 그의 조합을 유발할 수 있는 위험을 감소 또는 최소화시킨다. 또 다른 실시양태에서, 피하 투여는 예를 들어, 홍조, 발적, 빠른 심박수, 가슴 조임, 호흡 곤란, 실신, 심장 두근거림, 두드러기, 불규칙적이거나 비정상적인 심박수, 발작성 기관지수축, 및 과민 반응, 예를 들어, 혈관부종 및 두드러기와 같은 부작용을 유발할 수 있는 위험을 감소시킨다. 감소 또는 최소화되는 다른 위험 부작용으로는 역행성 기관지연축, 고혈압, 심장 리듬 이상, 비정상적으로 낮은 혈압, 천식 관련 병태의 증가, 기관지연축, 위 내피 및 장 내피 염증, 불수의성 떨림, 빠른 심장박동, 가슴 통증, 및 담마진을 포함한다.

일부 실시양태에서, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하며, 여기서, 살메테롤은 약 5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이인 단일 세션 용량으로 제제화되고, 환자에게 피하로 투여되었을 때에 지방 조직의 지방 분해를 유도하는 것인 제약 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 약 1 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 사이의 양인 단일 세션 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 5 ng 내지 약 150 ㎍ 사이의 양인 1주 용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 약 50 ng 내지 약 100 ㎍ 사이의 양인 1주 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 실시양태에서, 약 1 ng 내지 약 50 ㎍ 사이의 양인 서브용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 다른 실시양태에서, 약 5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이의 양인 서브용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다.

추가의 또는 부가 실시양태에서, 제제는 약 300 pg/mL 이하인, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 평균 혈장 C_최대(종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 C_최대 수준 포함)를 제공한다. 한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 포르모테롤이 아니다. 한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 약 100 pg/mL 이하, 약 90 pg/mL 이하, 약 80 pg/mL 이하, 약 70 pg/mL 이하, 약 60 pg/mL 이하, 약 50 pg/mL 이하, 약 40 pg/mL 이하, 약 30 pg/mL 이하, 약 20 pg/mL 이하, 약 10 pg/mL 이하, 약 1 pg/mL 이하, 또는 종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공하는 것인 제약 제제를 피험체에게 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 지방 조직에서 지방 분해를 유도하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대는 전신 투여로부터 얻을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대는 피하 투여로부터 얻을 수 있다. 다른 실시양태에서, 제제는, 평균 플루티카손 푸로에이트 혈장 C_최대를 전신 투여로부터 얻을 수 있도록, 플루티카손 염, 예를 들어, 단지 일례로서 플루티카손 푸로에이트를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 평균 플루티카손 푸로에이트 혈장 C_최대는 피하 투여로부터 얻을 수 있다. 추가의 다른 실시양태에서, 평균 혈장 플루티카손은 플루티카손 푸로에이트로부터 얻을 수 있다.

환자의 복부 둘레를 감소시키는 방법

친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 예를 들어, 살메테롤 크시나포에이트를 환자에게 피하 투여하면 환자의 허리 또는 복부 둘레가 감소된다는 것을 발견하게 되었다. 구체적인 실시양태에서, 환자는 치료 기간 동안 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 0.5% 미만의 체중 변화를 경험하게 된다. 예를 들어, 도 8은 실시예 3B에 기술된 연구에 등록한 모든 환자들에서 기준선, 치료 개시로부터 4주째(즉, 치료 종결시), 치료 후 1주째, 및 치료 후 4주째에서의 평균 체중(kg)을 측정하였을 때, 평균 체중(kg)에 있어 어떤 유의적인 변화도 일어나지 않았음을 도시한다. 도 8을 참조한다.

따라서, 또 다른 측면에서, (a) 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체; 및 (b) 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하는, 피하 주사용으로 적합한 제약 제제를 피하로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 환자는 치료 기간 동안 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 0.5% 미만의 체중 변화를 경험하게 되는 것인, 환자의 허리 둘레를 감소시키는 방법을 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자의 허리 둘레는 적어도 약 1 ㎝, 적어도 약 1.5 ㎝, 적어도 약 2 ㎝, 적어도 약 2.5 ㎝, 적어도 약 3 ㎝, 적어도 약 3.5 ㎝, 적어도 약 4 ㎝, 적어도 약 4.5 ㎝, 또는 적어도 약 5 ㎝ 만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, 환자의 허리 둘레는 적어도 약 2 ㎝ 만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, 환자의 허리 둘레는 적어도 약 2.5 ㎝ 만큼 감소한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 환자의 허리가 감소한 것은 치료 1일째로부터 경과 약 6 내지 8주째에 명백해진다. 일부 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 살메테롤 크시나포에이트이다.

또 다른 실시양태에서, 플루티카손 또는 그의 염 또는 용매화물인 글루코코르티코스테로이드를 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 허리 또는 복부 둘레를 감소시키는 방법을 본원에서 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 염은 프로피오네이트 또는 푸로에이트 염이다. 추가의 실시양태에서, 염은 푸로에이트 염이다. 추가의 다른 실시양태에서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제가 약 100 pg/mL 내지 현 방법의 사용으로는 검출불가능한 수준 사이의 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공하는 것인, 피험체에서 지방 조직을 감소시키는 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 피하 투여는 심혈관상의 문제라는 부작용을 유발할 수 있는 위험을 감소 또는 최소화시킨다. 추가의 다른 실시양태에서, 피하 투여는 심박수 증가 또는 혈압 감소, 또는 그의 조합을 유발할 수 있는 위험을 감소 또는 최소화시킨다. 또 다른 실시양태에서, 피하 투여는 예를 들어, 홍조, 발적, 빠른 심박수, 가슴 조임, 호흡 곤란, 실신, 심장 두근거림, 두드러기, 불규칙적이거나 비정상적인 심박수, 발작성 기관지수축, 및 과민 반응, 예를 들어, 혈관부종 및 두드러기와 같은 부작용을 유발할 수 있는 위험을 감소시킨다. 감소 또는 최소화되는 다른 위험 부작용으로는 역행성 기관지연축, 고혈압, 심장 리듬 이상, 비정상적으로 낮은 혈압, 천식 관련 병태의 증가, 기관지연축, 위 내피 및 장 내피 염증, 불수의성 떨림, 빠른 심장박동, 가슴 통증, 및 담마진을 포함한다.

일부 실시양태에서, 살메테롤 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분을 포함하며, 여기서, 살메테롤은 약 5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이인 단일 세션 용량으로 제제화되는 것인 제약 제제를 본원에서 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 본원에서 제공하는 제제는 환자에게 피하로 투여되었을 때에 환자의 허리 둘레를 감소시키고, 환자는 치료 기간 동안 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 체중 변화를 경험하게 된다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 약 1 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 사이의 양인 단일 세션 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 5 ng 내지 약 150 ㎍ 사이의 양인 1주 용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 약 50 ng 내지 약 100 ㎍ 사이의 양인 1주 용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 추가의 실시양태에서, 약 1 ng 내지 약 50 ㎍ 사이의 양인 서브용량으로 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다. 다른 실시양태에서, 약 5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이의 양인 서브용량으로 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제를 본원에서 제공한다.

추가의 또는 부가 실시양태에서, 제제는 약 300 pg/mL 이하인, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제의 평균 혈장 C_최대(종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 C_최대 수준 포함)를 제공하는 것인, 환자의 허리 둘레를 감소시키는 방법을 본원에서 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 포르모테롤이 아니다. 한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 또는 그의 염, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물, 또는 다형체 및 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 제약 제제로서, 여기서, 상기 제제는 약 100 pg/mL 이하, 약 90 pg/mL 이하, 약 80 pg/mL 이하, 약 70 pg/mL 이하, 약 60 pg/mL 이하, 약 50 pg/mL 이하, 약 40 pg/mL 이하, 약 30 pg/mL 이하, 약 20 pg/mL 이하, 약 10 pg/mL 이하, 약 1 pg/mL 이하, 또는 종래 방법의 사용으로는 검출불가능한 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대를 제공하는 것인 제약 제제를 피험체에게 피하로 투여하는 단계를 포함하는 지방 조직에서 지방 분해를 유도하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대는 전신 투여로부터 얻을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 평균 플루티카손 프로피오네이트 혈장 C_최대는 피하 투여로부터 얻을 수 있다. 다른 실시양태에서, 제제는, 평균 플루티카손 푸로에이트 혈장 C_최대를 전신 투여로부터 얻을 수 있도록, 플루티카손 염, 예를 들어, 단지 일례로서 플루티카손 푸로에이트를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 평균 플루티카손 푸로에이트 혈장 C_최대는 피하 투여로부터 얻을 수 있다. 추가의 다른 실시양태에서, 평균 혈장 플루티카손은 플루티카손 푸로에이트로부터 얻을 수 있다.

제약상 허용되는 부형제

추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분은 공용매이다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 공용매는 약 0.25 내지 약 40% 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 0.8 - 약 1%이다. 추가의 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400이다.

추가의 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 피하로 허용되는 불활성 성분은 약 0.01 내지 약 10% 폴리소르베이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 폴리소르베이트는 약 0.01 - 약 2% 폴리소르베이트이다. 추가의 실시양태에서, 폴리소르베이트는 약 0.04%이다. 한 실시양태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다.

본원에 기술된 제제 중에 사용되는 부형제로는 현탁화제, 계면활성제, 가용화제, 예를 들어, PEG 400, 안정화제, 희석제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 이는 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제와의 화합성, 및/또는 피하 투여용의 조합 제제인 경우에는 글루코코르티코스테로이드와의 화합성에 기초하여 선택되어야 한다. 일부 실시양태에서, 폴리알킬렌 글리콜 또는 상이한 폴리알킬렌 글리콜들의 혼합물이 가용화제로서 사용된다. 생리학적 내성으로 인해 이와 관련하여 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜으로 이루어진 군으로부터의 폴리알킬렌 글리콜이 특히 적합하다. 이와 관련하여, 본원에서 제시하는 일부 실시양태에서 폴리에틸렌 글리콜이 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, PEG 400이 주시된다.

일부 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 예를 들어, 살메테롤의 생체이용성을 증가시키는 첨가제는 유기 화합물, 그의 염, 그의 광학 이성체 또는 라세메이트, 유기 화합물 또는 그의 염을 함유하는 에멀젼 또는 분산액, 예를 들어, 극성 지질의 분산액, 또는 임의 조합이다. 피하용 제제에서 유용한 유기 화합물은 예를 들어, 아미노산, 펩티드, 단백질, 및 다당류이다. 펩티드로는 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드, 예를 들어, 콜라겐 및 젤라틴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 콜라겐 및 젤라틴은 가수분해된 것이다. 다당류로는 예를 들어, 키토산, 시클로덱스트린, 전분, 히알루론산, 덱스트란, 셀룰로스, 및 임의의 유도체, 조합을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 전분은 가수분해된 것이다. 에멀젼으로는 분산상으로서 오일과의 수중유 에멀젼 및 연속상으로서 오일과의 유중수 분산액을 포함한다. 다른 실시양태에서, 오일은 식물 기원 또는 동물 기원의 것, 또는 합성으로 생산된 것이다. 추가의 실시양태에서, 극성 지질은 하나 이상의 인지질 또는 당지질 또는 또는 그의 임의 조합이다. 일부 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 예를 들어, 살메테롤의 생체이용성을 증가시키는 첨가제를, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 함유하는 안정한 용액 또는 분산액에 첨가한다.

추가의 실시양태에서, 투여 이전에, 하나 이상의 수용액 또는 분산액을 임의 혼합물로 또는 임의 순서로 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 예를 들어, 살메테롤에 첨가할 수 있고, 이는 안정한 수용액이 된다. 다른 실시양태에서, 제제는 투여 준비가 된 안정한 수용액이다. 일부 실시양태에서, 이는 분산액, 예를 들어, 현탁액, 리포좀 제제, 또는 에멀젼이다. 추가의 다른 실시양태에서, 제제는 또한 등장액을 제공하기 위해, 염, 예를 들어, NaCl, KCl을 포함하고/거나, 추가의 실시양태에서, 이는 하나 이상의 다른 등장성 확립 화합물을 포함한다.

추가의 다른 실시양태에서, 계를 완충처리하기 위해 아미노산이 사용된다. 일부 실시양태에서, 적합한 완충제는 글리신, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 글리실글리신이고, 다른 실시양태에서, 완충제는 글리실글리신이다.

일부 다른 실시양태에서, 비이온성 계면활성제 또한 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 블록 공중합체, 예를 들어, 폴록사머, 예를 들어, 폴록사머 188, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-(20)-소르비탄 모노라우레이트 또는 폴리옥시에틸렌-(20)-소르비탄 모노올레에이트로부터 선택된다. 폴리옥시에틸렌-(20)-소르비탄 모노라우레이트(트윈 20)을 사용한 제제 또한 본원에서 개신한다. 한 실시양태에서, 본원에 기술되어 있는 제제는 폴리옥시에틸렌-(20)-소르비탄 모노올레에이트(트윈 80)를 사용하였다. 다른 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 임계 미셀 농도(CMC: critical micelle concentration)보다 많은 양으로 존재한다.

피하용 제제 중에 사용되는 단당류 또는 이당류(예를 들어, 수크로스), 다당류, 예를 들어, 저분자 덱스트린, 또는 당 알콜(예를 들어, 소르비톨, 글리세롤 또는 만닛톨) 또한 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 또한 항산화제, 예를 들어, 비술파이트, 아스코르베이트 글루타티온, 아세틸시스테인, 토코페롤, 메티오닌, EDTA, 시트르산, 부틸 히드록시 톨루엔 및/또는 부틸 히드록시 아니솔을 포함한다. 다른 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 예를 들어, 살메테롤을 안정화시키기 위해 착화제, 예를 들어, EDTA 및 시트르산도 또한 작은 농도로 존재한다. 추가로, 다른 실시양태에서, 방부제, 예를 들어, 벤질 알콜, 페놀, 소르브산, 파라벤, 및 클로로크레졸이 첨가된다.

투여 경로

주사용 제제는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용함으로써, 예를 들어, 단일 바늘, 다중 바늘을 사용함으로써, 및/또는 바늘없는 주사 장치를 사용함으로써 투여된다. 일부 실시양태에서, 적합한 담체 중 제제화된 조직 적재 용량의 활성 성분이 주사에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, 전달은 단일 바늘 주사를 포함한다. 일부 실시양태에서, 전달은 다중 바늘 어레이를 사용한 주사를 포함하는데, 이는 일부 실시양태에서는 표적 조직에 제제를 광범위하게 분산시킨다. 일부 실시양태에서, 제제는 국소 지방 부위 중 또는 그 주변의 피하 지방의 적절한 층 내로 분산시키는 방식으로 주사된다.

본원에 기술된 제약 제제 및 치료 방법을 위한 전달 경로로서도 또한 주시되는 경피용 제제는 당업계에 공지된 임의의 공지 방법을 사용함으로써 투여된다.

일부 실시양태에서, 베타 2 효현제 및 탈감작을 감소시키는 화합물은 비흡입 방식으로, 예를 들어, 주사에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공하는 제제는 별개의 제제로서 투여되거나, 또는 별법으로, 별개의 경로로 투여한 후, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 2 효현제를 주사하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 탈감작을 감소시키는 화합물은 베타 2 효현제 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, 베타 2 효현제는 탈감작을 감소시키는 화합물 전에 투여된다.

조성물의 실시양태는 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science And Practice Of Pharmacy (21st ed., Lippincott Williams & Wilkins)]에 기재되어 있는 바와 같은 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있도록 제제화된다. 예시적인 투여 경로로는 비경구, 피하, 또는 근육내를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 예를 들어, 국소 지방 축적 중 또는 그 주변에서 치료가 요망되는 부위에 주사될 수 있도록 제제화된다.

특정 투여 경로에 적절한 임의의 적합한 제약상 허용되는 부형제가 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체의 예로는 완충액, 염수 또는 다른 수성 매질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 그의 투여(예를 들어, 피하)에 사용되는 담체 중에서 가용성이다. 일부 실시양태는 임의의 적합한 친유성 담체, 예를 들어, 개질된 오일(예를 들어, Cremophor^?, 독일 소재 BASF), 대두유, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 유도체화된 폴리에테르, 그의 조합 등을 포함한다. 일부 실시양태는 피하 투여용으로 적합한 하나 이상의 담체 또는 제제를 포함한다. 일부 실시양태는 베타 2 수용체 효현제 및 글루코코르티코스테로이드용의 안정한 현탁액으로 적합한 부형제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 제제는 약 0.5% 내지 약 40%의 양으로 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 피하 투여용으로 적합한 제제는 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 및 약 40%의 양으로 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 20%의 양으로 존재한다. 추가의 다른 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 0.01% 내지 약 10%의 양으로 폴리소르베이트를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 피하 투여용으로 적합한 제제는 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 및 약 9%의 양으로 폴리소르베이트를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 폴리소르베이트는 약 10%의 양으로 존재한다. 추가의 다른 실시양태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다.

다른 실시양태에서, 또 다른 전달 모드는 바늘없는 가압형 주사 장치를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 장치 중의 제제는 기계적으로 또는 기학상으로, 예를 들어, 헬륨 또는 이산화탄소와 같은 기체를 사용함으로써 가압화된 후, 작은 오리피스를 통해 신체 조직 내로 강제로 주입됨으로써 제제는 피하로 전달된다. 바늘없는 주사에 적합한 제제는 공지되어 있으며, 그 예로는 액상 제제, 액제, 현탁제, 겔, 콜로이드, 에멀젼, 및 건식 분제가 있다. 이러한 시스템이 지닌 장점은 전형적인 바늘 주사 시스템과 비교하여 부위에 광범위하게 분산시킬 수 있다는 점이다. 적절한 압력하에서 바늘없는 주사는 제제를 보다 평면인 전달 패턴으로 강제로 주입하고, 제제는 손가락을 펼친 모양을 띠면서 최소 저항 경로를 따라 방사형으로 퍼진다. 대조적으로, 전형적인 바늘 주사에 의한 전달을 통해서는 제제가 구형으로 전달된다. 또한, 바늘없는 주사를 통해서는 주사압 및 오리피스 크기를 조절함으로써 침투 깊이를 정확하게 조절할 수 있다. 따라서, 바늘없는 주사는 표면 지방 축적부 치료용 제제의 피하 주사를 위한 전달 방법으로서, 본원에서 주시되는 것이며, 이는 예를 들어, 지방에 의해 유발된 피부 함몰을 매끄럽게 만드는 데 유용하다. 다른 실시양태에서, 바늘없는 주사는 또한 심부 지방 축적부에 대해 사용된다. 추가의 실시양태에서, 바늘없는 장치를 통해서는 또한 광범위하게 측면으로 전파시키면서 정의된 부위 전역에 제제를 쉽고 편리하게 다중 주사할 수 있다.

일부 실시양태에서, 탈감작을 감소시키는 화합물의 투여와 베타 2 효현제의 투여 사이의 간격은 약 5분 미만, 약 5분 내지 약 1개월, 예를 들어, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 2주, 3주의 간격, 또는 약 5분 내지 약 1개월 사이의 임의의 다른 시간 간격일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 탈감작을 감소시키는 화합물(예를 들어, 글루코코르티코스테로이드)은 (예를 들어, 지방 축적 내로 또는 그 주변으로 국소 주사에 의해) 베타 2 효현제를 투여하기 전 약 7일째까지, 예를 들어, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 또는 10일째 경구 투여된다.

다른 실시양태에서, 베타 2 효현제는 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 화합물(예를 들어, 글루코코르티코스테로이드)과 함께 동시에(예를 들어, 동일 제제의 일부로서) 공투여된다. 추가의 또는 부가 실시양태에서, 공투여는 순차적으로(예를 들어, 하나의 제제를 투여한 후, 나머지 다른 제제를 투여하는 별개로 투여하는 방식), 또는 동시에(예를 들어, 같은 시간에 이루어지지만, 제제는 예를 들어, 상이한 제형 중에 존재한다) 투여되는 것이다.

일부 실시양태에서, 치료하고자 하는 피험체는 비서방성 제제를 제공받는다. 일부 실시양태에서, 단일 투여 후, 비서방성 제제는 약 4시간 내지 약 24시간, 예를 들어, 약 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간, 18시간, 21시간의 지속 시간 동안, 또는 약 4시간 내지 약 24시간 사이의 임의의 다른 베타 2 효현제 활성 지속 시간 동안 하나 이상의 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제의 활성을 제공한다.

다른 병태에 대한 치료법

일부 실시양태에서, 상기 언급된 약물 및 조합물은 건선, 아토피 피부염, 백반증, 색소침착저하증, 줄무늬, 및 주름살 또는 주름을 비롯한 면역 및 염증 관련 피부 병태를 치료하는 데 사용된다. 한 실시양태에서, 친유성이며, 장시간 작용하고, 선택성인 베타 2 효현제 및 케토티펜의 조합물은 피하로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 베타 효현제 및 글루코코르티코이드의 조합물은 면역 및 염증 관련 피부 병태를 치료하는 데 사용된다. 선택성인 베타 2 효현제, 예를 들어, 살메테롤과 함께 조합된 케토티펜(또는 글루코코르티코이드)을 사용함으로써 베타 아드레날린 수용체 개수를 상향 조절하고, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 원리는 피부 병태, 예를 들어, 피부염(예를 들어, 아토피) 및 건선을 치료하는 데 유용하다. 피부 병태 치료용의, 베타 2 아드레날린 수용체를 안정화시키고/거나, 상기 수용체를 상향 조절하는 다른 약물로는 갑상샘 호르몬, 1,25-디히드록시 비타민 D3 또는 그의 유사체, 및 바이오플라바노이드, 예를 들어, 케르세틴 또는 피세틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 피부 흑화 또는 색소침착저하 부위, 예를 들어, 백반증, 줄무늬, 또는 일광 부족으로 일어나는 것은 본원에 기술되어 있는 바와 같이, 제안된 조합물과, 베타 아드레날린 수용체 상향 조절 원리로 치료된다. 한 실시양태에서, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제와, 베타 2 아드레날린 수용체를 안정화시키고/거나 증가시키는 다른 약물과의 조합물은 피하용 제제로 상기 언급한 병태를 치료하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제와, 베타 2 아드레날린 수용체 자극에 대한 cAMP 반응을 증진시키는 다른 약물이 사용된다. 한 실시양태에서, 살메테롤과 케토티펜의 조합물이 건선 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 베타 2 아드레날린 수용체의 활성에 결함이 있는 경우, 조합물에는 포스콜린이 사용된다. 랑게르한스 세포에 의한 항원 제시가 본 질환의 면역 성분을 자극시킬 수 있다. 건선의 발병기전으로는 각질세포의 과다증식 및 건선 병변에서의 림프구(예를 들어, T 세포) 이동 및 활성화를 비롯한 면역 염증성 반응을 포함한다. 건선은 헬퍼 1(Th1: T-helper 1)형 반응을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 피하로 투여될 수 있는 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제는 각질세포 및 T 세포를 비롯한 림프구의 증식을 제어하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제는 또한 Th1 반응을 억제시키는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 피하로 투여될 수 있는 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제 치료법은 랑게르한스 세포 이동 및 항원 제시를 감소시키는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 케토티펜은 림프구, 각직세포, 또는 진피 섬유아세포 상의 베타 2 아드레날린 수용체를 안정화시키고 상향 조절하는 데 사용된다. 추가로, 케토티펜은 사이토카인, 예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF 알파: tumor necrosis factor alpha)의 방출을 억제시킨다. TNF 알파는 건선의 발병기전에서 중요한 역할을 한다. 따라서, (예를 들어, 항체를 사용하여) 상기 사이토카인의 작용을 차단시키거나, 사이토카인의 방출을 감소시킴으로써 피부 병변의 중증도르 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 케토티펜의 투여를 통해 T 세포 활성을 억제시킬 수 있고, 이로써 면역 염증 반응을 감소시킬 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제, 예를 들어, 살메테롤 크시나포에이트, 그의 입체이성체, 생리학상 염으로서, 광학 이성체, 라세메이트, 용매화물 또는 다형체는 1,25-디히드록시 비타민 D3 또는 그의 유사체와 함께 조합된다. 일부 실시양태에서, 1,25-디히드록시 비타민 D3은 각질세포에서 베타 아드레날린 아데닐레이트 시클라제 반응을 증진시킨다. 예를 들어, 건선과 같은 병태에서, cAMP 수준은 낮거나, 또는 cAMP 형성은 손상되어 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 피험체가 건선을 앓고 있는 경우, 비타민 D3은, 본질적으로 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제, 예를 들어, 살메테롤로 구성된 피하용 제제와 함께 조합되어 투여된다.

일부 실시양태에서, 베타 2 아드레날린 수용체 효현제는 피부 주름살 및 피부 줄무늬, 또는 임신선 치료를 위해 피하로 투여된다. 피부 줄무늬는 콜라겐 손실 및 색소침착저하와 함께 진피가 얇아지는 것을 특징으로 한다. 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제는 줄무늬에서 진피 섬유아세포의 동원 및 증식 및 콜라겐 생성을 촉진시킨다. 추가로, 상기 효현제는 멜라닌 세포를 자극하여 줄무늬의 색소 재침착을 일으킬 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본질적으로 지방 조직을 감소시키는 양의, 살메테롤 또는 염, 용매화물, 또는 다형체로 구성된 피하용 제제는 베타 2 아드레날린 수용체를 안정화시키고 상향 조절하는 다른 약물, 예를 들어, 케토티펜, 글루코코르티코이드, 갑상샘 호르몬, 및 바이오플라바노이드, 케르세틴 및 피세틴을 비롯한, 상기 개시되어 있는 것과 함께 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 포스콜린은 피부 줄무늬 및 주름살을 치료하는 데 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제와 함께, 및 앞서 개시된 화합물(예를 들어, 케르세틴, 피세틴, 글루코코르티코이드, 또는 케토티펜)과 함께 조합되어 사용된다.

선택성이고, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제의 조합물은 악액질 치료에도 또한 적합하다. 케토티펜은 식욕 또는 포만감 효과에서 파생되는 음식물 섭취의 증가로 인해 체중를 증가시킬 수 있다. 그러므로, 본 조합물은 악액질, 또는 예를 들어, HIV 감염, 암, 또는 심부전증과 같은 다른 의학적 병태에서 파생된 소모 증후군에서 뛰어난 효과를 발휘할 수 있다. 추가로, 앞서 개시된 바와 같이, 비경구 투여, 예를 들어, 피하 투여용으로 적합한 제제로서, 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 및 케토티펜의 조합물은 베타 아드레날린 수용체 개수를 증가시키고, 수용체 탈활성화를 감소시킴으로써 증진된 효과를 가진다.

일부 실시양태에서, 베타 2 아드레날린 수용체 효현제를 투여하면 근골격의 질량은 증가하고, 비대증이 유발되며, 단백질 합성이 증가하게 되는데, 이는 세포내 cAMP 수준의 증가를 통해 매개되는 효과이다. 아디포사이트와 유사하게, 베타 2 아드레날린 수용체 효현제에 노출시키면 수용체는 하향 조절된다. 따라서, 개시된 제제로서의 조합물은 또한 근골격계 손상, 또는 근골격 질량이 중요한 병태를 치료하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법은 얼굴 근육 긴장을 증가시키고, 보다 동안의 외모를 갖도록 하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술되는 방법은 눈 근육을 강화시킴으로써 사시 또는 약시를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합물은 피하 투여용으로 적합한 제제로서, 지방 조직을 감소시키고, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제, 예를 들어, 살메테롤 크시나포에이트, 및 베타 2 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 화합물, 예를 들어, 베타 2 아드레날린 수용체 안정화제/상향 조절제, 글루코코르티코이드 또는 케토티펜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이오플라바노이드, 예를 들어, 케르세틴 또는 피세틴 또한 베타 2 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 및 지방 조직을 감소시키고, 친유성이며, 장시간 작용하는 베타 아드레날린 효현제는 피험체에 공투여됨으로써 근육 손상을 수복시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, cAMP를 증가시키는 제제, 예를 들어, 포스콜린은 근골격계 손상을 치료하거나, 얼굴 근육 긴장을 개선시키는 데 사용될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본질적으로 장시간 작용하는 베타 2 아드레날린 수용체 효현제 및 그의 피하로 허용되는 부형제로 구성된 피하용 제제를 피하 방법을 통해 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 제제는 피험체의 셀룰라이트를 감소시키는 것인, 아디포시스 에데마토사(adiposis edematosa), 더모판니쿨로시스 데포르만스(dermopanniculosis deformans), 스타투스 프로트루수스 큐티스(status protrusus cutis), 및 지노이드 리포디스트로피(gynoid lipodystrophy)로도 알려져 있는 셀루라이트를 감소시키는 방법 또한 제공한다.

본원에 기술된 제제가 유용한 피험체, 예를 들어, 인간 환자 상의 지방 축적 부위로는 무릎 안쪽 부위, 위팔의 중간 부위부터 상위 부위(삼두근 부위 포함), 턱끝밑 부위(턱 아래쪽 부위, 예를 들어, 늘어진 군살(이는 환자의 턱끝밑 부위 중 새로 형성된 피지후를 지칭하는 것으로 이해된다) 포함), 복부, 엉덩이, 허벅지 안쪽, 허벅지 바깥쪽, 둔부, 등 아래쪽, 및 가슴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

일부 실시양태에서, 국소 지방 축적부의 지방 분해를 유도하고, 지방 세포 성장을 억제시키는 것은 평균 지방 세포 직경 또는 부피의 축소를 통해 추가로 건강상에 도움을 준다. 부피가 큰 지방 세포는 염증전 및 유해한 호르몬, 예를 들어, TNF 알파 및 인터루킨("아디포카인")을 활발하게 분비함으로써 지방과 관련된 동반질병, 예를 들어, 당뇨병의 원인이 된다. 이러한 지방 세포의 크기를 축소시켜 유해한 아디포카인 분비를 감소시킴으로써 지방과 관련된 동반질병을 개선시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 개시된 제제(예를 들어, 피하용 및 경피용 제제), 및 본원에 기술된 조합물은 폐쇄 수면 무호흡을 치료하는 데 사용된다. 폐쇄 수면 무호흡은 수면시에 기도가 일시적으로 차단될 때 발생하며, 이를 통해 저산소증, 고혈압, 심장 리듬장애가 일어날 수 있으며, 사망의 위험이 높아질 수 있다. 인두 및 연구개 중의 과도한 지방은 인두 및 연구개를 폐색시킬 수 있다고 여겨지고 있다. 비만인 사람들에서의 수면 장애 발병율이 더 높고, 수면 무호흡을 앓는 사람은 MRI 상에서 보면 연구개 및 인두에 과도한 지방을 가지고 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 기술된 제제는 수면 무호흡 증상을 감소시키기 위해 피험체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 연구개 및 인두에 경구강 방식으로 국소적으로(예를 들어, 주사에 의해) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 폐쇄 증상을 감소시키기 위해 목 부위에 피하로 투여될 수 있다.

특정 실시양태를 기술하였지만, 이들 실시양태는 단지 일례로 제시된 것이며, 개시 내용의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에 기술된 제제, 방법, 및 시스템은 각종의 다른 형태로 구현될 수 있다. 추가로, 본 개시 내용의 정신으로부터 벗어남 없이 본원에 기술된 제제, 방법, 및 시스템 형태는 다양하게 생략, 치환 및 변경될 수 있다. 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물은 상기 형태 또는 변형을 포함하는 것으로 한다.

실시예

하기의 구체적인 실시예는 단지 예시적인 것으로서 해석되어야 하며, 어느 방식으로든 개시 내용의 나머지 부분을 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기술되어 있는 실시예는 하기 섹션에서 기술하는 다양한 실시양태를 참조하고, 그에 대해 비제한적으로 입증한다.

실시예 1: 살메테롤 크시나포에이트의 단일의 정맥 및 피하 주사 이후 혈장 약동학적 성질

물질 및 방법: 살메테롤 크시나포에이트를 0.9% 염수(USP) 중 5% PEG-400 중에 농도 0.1, 1, 10, 및 100 ㎍/mL로 제제화하였다. 실험을 받은 경험이 있는 괴팅겐 미니피그 수컷 1마리와 암컷 1마리(IV 투여시 18.4 내지 19.5 kg)를 사용하였다. 동물을 개별적으로 하우징하였다. 투여 계획은 하기 표 1에 제시되어 있다.

주사 번호	경로	용량 (㎍/㎏)	동물 마리수 /성별
1	IV	4	1
2	SC	4	1
3	SC*	4	1
4	SC*	0.004	1
5	SC*	0.04	1
6	SC*	0.4	1
* 투여 부피를 5개의 주사 부위에 동일하게 나누어 투여하였다.

각각의 미니피그에 살메테롤 제제를 단일 IV 주사한 후, SC 투여하였다. IV 용량은 저속 볼루스(1분: 0.0167 hr)에 의해 귀 모서리 정맥에 투여한 반면, 제1 SC 용량은, 저장 지방이 세로로 존재하는 등(목 부위)을 따라 볼루스 주사로서 투여하였다. 제2 SC 용량은 5개의 별개의 SC 주사 부위에 분포시켰다. 제4, 제5, 및 제6 투여는 상이한 단계 농도(5% PEG 중 0.1, 1, 및 10 ㎍/mL의 살메테롤)로 5개의 주사 부위에 나누어 투여하는 SC 투여였다. 각 투여는 적어도 3일간의 세척 기간에 의해 구별되었다. 투여 이전 및 투여 이후 2.00, 5.00, 10.0, 20.0, 30.0 및 45.0분째, 및 1.00, 2.00, 4.00, 8.00 및 24.0 hr째에 팔머리 신경얼기를 통해 혈액 샘플(대략 4 mL)을 수집하였다. 항응고제로서 K2-EDTA를 함유하는 관에 혈액 샘플을 넣었다. 샘플을 원심분리에 의해 프로세싱하고, 분석을 위해 운송할 때까지 대략 -70℃(±15℃)에서 냉동 보관하였다.

샘플 분석: 적격의(qualified) 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법/질량 분광분석법(LC/MS/MS) 방법을 사용하여 혈장 샘플을 살메테롤에 대해 분석하였다. 정량 하한(LLOQ)은 2.50 pg/mL였다. 수집일로부터 최대 14.0일 이내에 샘플을 분석하였다.

데이터 분석: IV 데이터에 대해서는 윈놀린(WinNonlin) 5.2 소프트웨어, NCA 모델 202, IV 주입 입력값을 사용하고, SC 데이터에 대해서는 NCA 모델 202, 혈관밖 입력값을 사용하여 비구획화 약동학적 파라미터를 계산하였다. 각 동물의 개별 혈장 농도를 약동학적 파라미터 계산에 사용하였다. 명목 수집 시간 및 용량을 계산에 사용하였다. 선형 사다리꼴 개산법(선형/로그 보간법)을 사용하여 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 계산하였다. 계산하기 위해서 정량 분석 한계보다 낮은 농도 값을 0으로 설정하였다. 조사를 통해 최대 혈장 농도(C_최대) 및 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(T_최대)을 확인하였다. 허용되는 데이터 값이 존재한다면, 값이 0이 아닌 마지막 3개의 혈장 농도를 사용하여 반감기(t_½) 값을 계산하였다.

결과: 약동학적 파라미터가 표 2에 제시되어 있다. 살메테롤의 혈장 농도가 표 3에 제시되어 있다. (피하 및 정맥 투여를 통해 투여된) 살메테롤 및 포르모테롤의 혈장 농도는 도 1에 제시되어 있다. 실제 샘플링 시간은 명목 샘플링 시간과 때때로 10% 초과 만큼의 차이를 보였다. 일부 동물에서 겉보기 제거 단계의 데이터는 일부 약동학적 파라미터를 계산하는 데에는 부적절하였다(비측정에 대해서는 ND로, 또는 비적용에 대해서는 NA로 표시). 겉보기 말기 제거 속도 상수를 계산하기에는 겉보기 말기 제거 단계의 데이터가 부족하였기 때문에 생체이용성을 예측하기에는 불충분하였다. 이는 AUC_무한대, t_½, CL, V_ss, 및 F를 계산하는 데 영향을 미쳤다. 이러한 출발이 전반적인 약동학적 성질에 대한 결론에 유의적인 영향을 미치지 않는 것으로 판단되었다.

전반적으로 C_최대 또는 AUC_무한대 값에 있어서 수컷과 암컷 사이에 일관되는 실질적인 차이는 없었다. 추가로, C_최대 또는 AUC_무한대 값에 있어서 4 ㎍/kg 용량으로 단일 부위 SC 투여한 것과 다중(5) 부위 SC 투여한 것 사이에 일관되는 실질적인 차이는 없었다. 비(SC1/SC5)는 C_최대의 경우, 그 범위가 0.644 내지 0.844였고, AUC_무한대의 경우, 그 범위가 0.854 내지 0.920이었다. 살메테롤은 4 ㎍/kg으로 단일 부위에 SC 투여된 이후, 및 4 및 0.4 ㎍/kg 용량으로 5개의 부위에 나누어져 SC 투여된 이후 잘 흡수되는 것처럼 보였다; 투여 부위 개수와는 상관없이 4 ㎍/kg 용량에 대한 생체이용성 범위는 수컷의 경우, 0.737 내지 0.863이고, 암컷의 경우, 1.26 내지 1.37이고, 5개의 부위에 나누어져 0.4 ㎍/kg 용량으로 SC 투여된 경우의 생체이용성은 수컷의 경우, 0.789이고, 암컷의 경우, 1.12이었다. 0.04 및 0.004 용량을 나누어 SC 투여한 경우, 혈장 농도에 대한 데이터는 부족하거나, 전혀 관찰되지 않았다.

결론: 상기의 단일 수컷 및 암컷 괴팅겐 미니피그 연구에서, 살메테롤은 4 ㎍/kg 용량으로 단일 부위에 피하 투여된 이후, 및 5개의 부위에 나누어져 SC 투여된 이후, 및 0.4 ㎍/kg 용량으로 나누어져 SC 투여된 이후 잘 흡수되는 것처럼 보였다; 전반적으로 C_최대 또는 AUC_무한대 값에 있어서 단일 부위 SC 투여 대 다중 부위 SC 투여 사이에 일관되는 실질적인 차이는 없었다. 전반적으로, 약동학적 파라미터에 있어서 수컷과 암컷 동물 사이에 일관되는 실질적인 차이는 없었다.

실시예 2: 괴팅겐 미니피그 에서의 포르모테롤 및 부데소니드 조합물의 단일 정맥 및 피하 주사한 이후의 혈장 약동학적 성질

물질 및 방법: 포르모테롤 푸마레이트 탈수화물 및 부데소니드를 염수 중 2% PEG-400 중에서 제제화하였다. 실험을 받은 경험이 있는 괴팅겐 미니피그 수컷 1마리와 암컷 1마리(프로토콜당 수혜시 8 내지 12 kg)를 사용하였다. 동물을 개별적으로 하우징하였다. 투여 계획은 하기 표 4에 제시되어 있다:

주사 번호	경로	용량 (㎍/㎏)		동물 마리수 /성별
		부데소니드	포르모테롤
1	IV	1.6	0.4	1
2	SC	1.6	0.4	1
3	SC*	1.6	0.4	1
* 투여 부피를 5개의 주사 부위에 동일하게 나누어 투여하였다.

각각의 미니피그에 포르모테롤 및 부데소니드의 조합 제제를 단일 IV 주사한 후, SC 투여 테스트를 수행하였다. 각 투여는 적어도 3일간의 세척 기간에 의해 구별되었다. IV 용량은 저속 볼루스(1분: 0.017 hr)에 의해 귀 모서리 정맥에 투여한 반면, 제1 SC 용량은, 저장 지방이 세로로 존재하는 등(목 부위)을 따라 볼루스 주사로서 투여하였다. 제2 SC 용량은 대략 2 cm 만큼 이격된 5개의 별개의 근위 SC 주사 부위에 분포시켰다. 투여 이전 및 투여 이후 2, 5, 10, 20, 30 및 45분째, 및 1, 2, 4, 8 및 24 hr째에 팔머리 신경얼기를 통해 혈액 샘플(대략 4 mL)을 수집하였다. 항응고제로서 K2-EDTA를 함유하는 관에 혈액 샘플을 넣었다. 샘플을 원심분리에 의해 프로세싱하고, 분석을 위해 운송할 때까지 대략 -70℃(±15℃)에서 냉동 보관하였다.

샘플 분석: 적격의 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법/질량 분광분석법 (LC/MS/MS) 방법을 사용하여 혈장 샘플을 포르모테롤 및 부데소니드에 대해 분석하였다. 포르모테롤에 대한 정량 하한(LLOQ)은 1.00 pg/mL이고, 부데소니드에 대한 정량 하한(LLOQ)은 25.0 pg/mL였다.

데이터 분석: IV 데이터에 대해서는 윈놀린 5.2 소프트웨어, NCA 모델 202, IV 주입 입력값을 사용하고, SC 데이터에 대해서는 NCA 모델 202, 혈관밖 입력값을 사용하여 비구획화 약동학적 파라미터를 계산하였다. 각 동물의 개별 혈장 농도를 약동학적 파라미터 계산에 사용하였다. 명목 수집 시간 및 용량을 계산에 사용하였다. 선형 사다리꼴 개산법(선형/로그 보간법)을 사용하여 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 계산하였다. 계산하기 위해서 정량 분석 한계보다 낮은 농도 값을 0으로 설정하였다. 조사를 통해 최대 혈장 농도(C_최대) 및 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(T_최대)을 확인하였다. 허용되는 데이터 값이 존재한다면, 값이 0이 아닌 마지막 3개의 혈장 농도를 사용하여 반감기(t_½) 값을 계산하였다.

결과: 약동학적 파라미터가 표 5에 제시되어 있다. 포르모테롤 및 부데소니드의 혈장 농도는 표 6 및 도 1에 제시되어 있다. 수컷 동물 1-0771의 투여 이전 기간 1 IV 샘플의 경우, 부데소니드 농도는 낮지만 측정가능하였고, 암컷 동물 2-0623의 투여 이전 기간 1 IV 샘플의 경우, 포르모테롤 농도는 낮지만 측정가능하였다. 다른 경우 투여 이전의 포르모테롤 또는 부데소니드 농도가 측정가능한 것은 이전 투여로부터 이월된 것으로 설명할 수 있었다. 실제 샘플링 시간은 명목 샘플링 시간과 때때로 10% 초과 만큼의 차이를 보였다. 부데소니드에 대한 SC1 군의 수컷 동물 1-0771의 경우, 겉보기 제거 단계의 데이터는 t_½를 예측하는 데 불적절하였다.

전반적으로 C_최대 또는 AUC_무한대 값에 있어서 포르모테롤 또는 부데소니드에 대한 수컷과 암컷 사이에 일관되는 실질적인 차이는 없었다. 추가로, C_최대 또는 AUC_무한대 값에 있어서 단일 부위 SC 투여한 것과 다중(5) 부위 SC 투여한 것 사이에 일관되는 실질적인 차이는 없었다. 포르모테롤 및 부데소니드, 둘 모두 단일 부위에 SC 투여된 이후, 및 5개의 부위에 나누어져 SC 투여된 이후 잘 흡수되는 것처럼 보였다; 그러나, 겉보기 말기 제거 속도 상수를 계산하기에는 겉보기 말기 제거 단계의 데이터가 부족하였기 때문에 생체이용성을 예측하기에는 불충분하였다. 이는 AUC_무한대, t_½, CL, V_ss, 및 F를 계산하는 데 영향을 미쳤다.

결론: 상기의 단일 수컷 및 암컷 괴팅겐 미니피그 연구에서, 포르모테롤 및 부데소니드, 둘 모두 4 ㎍/kg 용량으로 단일 부위에 피하 투여된 이후, 및 5개의 부위에 나누어 SC 투여된 이후, 및 0.4 ㎍/kg 용량으로 나누어져 SC 투여된 이후 잘 흡수되는 것처럼 보였다; 전반적으로 C_최대 또는 AUC_무한대 값에 있어서 단일 부위 SC 투여 대 다중 부위 SC 투여 사이에 일관되는 실질적인 차이는 없었다. 전반적으로, 약동학적 파라미터에 있어서 수컷과 암컷 동물 사이에 일관되는 실질적인 차이는 없었다.

실시예 3: 임상 시험

실시예 3A: 1상 - 건강한 지원자에서의 피하로 공투여된 살메테롤 크시나포 에이트 및 플루티카손 프로피오네이트의 약동학적 성질 및 안전성에 대한 개방 표지 평가

목적: 건강한 지원자(HV: healthy volunteer)에게 피하 주사에 의해 투여된 살메테롤 크시나포에이트(SX)의 단일 용량을 증가시키면서, 그에 대한 약동학적 성질 및 안전성에 대하여 평가하고자 하였다. 건강한 지원자에게 피하 주사에 의해 투여된 단일 용량의 플루티카손 프로피오네이트(FP)에 대한 약동학적 성질 및 안전성에 대하여 평가하고자 하였다(여기서, FP의 단일 투여로는 평균 전신 C_최대가 100 pg/mL를 초과하지는 않았다). 본 연구의 목적은 또한 건강한 지원자에게 단일 피하 주사로서 공투여된 선택된 SX 용량 및 선택된 FP 용량의 단일 투여에 대한 약동학적 성질 및 안전성에 대하여 평가하기 위함이었다. 추가로, 본 연구의 목적은 또한 건강한 지원자에게 피하 주사에 의해 투여된 선택된 SX + FP의 조합된 용량을 다중 투여(4주 동안 주 1회 또는 4주 동안 주당 3회)한 이후 약동학적 성질 및 안전성에 대하여 평가하기 위함이었다.

연구 디자인: 파트 I: 열명(10명)의 건강한 지원자에서 피하로 투여된 단일 용량의 SX에 대한 개방 표지의 순차적인 단계식 용량 확대에 따른 약동학적 성질 연구. 파트 II: 여덟명(8명)의 건강한 지원자에서 피하로 투여된 선택된 FP 용량과 선택된 SX 용량 사이의 잠재적인 상호작용을 조사하기 위한 개방 표지의 순서 고정식 교차 약동학적 성질 연구. 파트 III: 열두명(12명)의 건강한 지원자에서 4주 동안 주 1회 또는 4주 동안 주 3회로 피하로 투여된 선택된 SX + FP 병용 투여에 대한 개방 표지의 다중 투여에 따른 약동학적 성질 연구.

연구 약물: 400 ㎍/mL의, 방부제 무함유의 멸균성 투명 SX 주사용 수용액을 5 mL의 1회용 유리 바이알에 넣었다. 2.6 mL의 SX 용액(400 ㎍/mL)을 함유하는 각각의 5 mL의 1회용 유리 바이알을 투여 준비시까지 냉동 보관하고(-15℃ 내지 -25℃), 빛으로부터 차단시켰다. 25 mg/mL의, 방부제 무함유의 멸균성 투명 FP 주사용 수용액을 2 mL의 1회용 유리 바이알에 넣었다. 1.0 mL의 FP 용액(25 ㎍/mL)을 함유하는 각각의 2 mL의 1회용 유리 바이알을 투여 준비시까지 냉동 보관하고(-15℃ 내지 -25℃), 빛으로부터 차단시켰다. 희석제: 방부제 무함유의 멸균성 투명 20% PEG 400 수용액, 1% 폴리소르베이트 80, 및 멸균 주사용수를 10 mL의 1회용 유리 바이알에 넣었다. 5.0 mL의 희석액을 함유하는 각각의 10 mL의 1회용 유리 바이알은 실온(15℃ 내지 25℃)에서 보관하여야 했다. 투여 이전에, 약물 제품을 해동시키고, 혼합하고, 필요한 경우에는 멸균 희석제로 희석하여 용량을 투여하는 데 적합한 표적 농도로 만들었다. 적절한 게이지 바늘이 있는 멸균성의 처분가능한 1회용 주사기를 사용하여 연구 약물을 피험체에게 피하로 투여하였다. 연구 약물 보관, 제조, 및 투여에 대한 설명은 멸균 제제 배합을 위한 <USP> 797 가이던스를 따랐다.

연구 군집: 건강한 남성 및 여성 피험체(18세 내지 55세).

포함 기준:

a. 건강 상태가 좋고, 연구원의 의견에 따르면 연구 참가에서 허용되지 위험에 피험체를 노출시킬 수 있는 어떤 질환 또는 신체적인 병태도 없는 남성 및 여성 피험체(18세 내지 55세);

b. 수행되는 (스크리닝을 비롯한) 임의의 연구 방법 이전의 사전 동의서;

c. 18 kg/㎡ ≤ BMI ≤ 30 kg/㎡;

d. 아큐 측정(Accu-Measure) 캘리퍼를 사용하여 해당 부위를 측정하였는 바, 배꼽으로부터 2 cm 떨어져 있는 측면부의 수직 핀치 상에서 복부 피지후가 최소 2 cm;

e. 최근 3개월간에 걸친 꾸준한 일상적인 운동 또는 좌식 생활 양식(주당 60분 미만의 운동)을 가진 이력;

f. 모든 필요한 평가 및 방문을 비롯한, 연구 요구 사항 및 제한 규정을 따른다는 동의.

배제 기준:

a. 임산부이고/거나, 수유 중이고/거나, 적절한 산아 제한 방법을 사용하지 않는 가임능이 있는 여성;

b. 연구 약물 또는 그의 성분들 중 임의의 것에 대해 과민성임을 아는 경우;

c. 프로토콜 방법을 따라 이행하거나, 연구 방문 스케줄에 따를 것이라고 신뢰할 수 없고, 그와 같이 할 가능성이 없다고 연구원에 의해 판단되는 경우;

d. 연구원의 의견에 따라, 피험체의 안전을 위협하거나, 연구 약물의 흡수, 분포, 대사, 또는 배출을 방해할 수 있다고 보여지는 임의의 의학적 병태(예를 들어,

i. 0일째로부터 30일 이내에 중요한 수술을 한 경우 또는 연구 기간 동안에 수술 계획이 있는 경우;

ii. HIV, B형 간연 표면 항원, 또는 C형 간염, 또는 이전에 진단받은 바 있는, 중성구 절대 계수가 <1000 ㎣인 면역 작용에 대한 질환(들)에 대해 혈청반응이 양성인 경우;

iii. 스크리닝 동안 및/또는 0일째의 임의의 임상적으로 유의적인 비정상적 실험실 ECG(심장 부정맥 포함) 및/또는 신체 검사 결과가 있는 경우;

iv. 연구원의 의견에 따라, 스크리닝시 또는 1일째 주사 부위에 대한 임상적인 평가를 방해할 수 있다고 판단되는 피부 질환, 또는 임의의 다른 병태가 있는 경우;

v. 스크리닝시 헤모글로빈 수준이 12 g/dL 미만인 경우;

vi. 당뇨병 또는 심혈관 질환에 대한 병력이 있는 경우(고혈압이 잘 조절되는 피험체는 배제시키지 않는다);

vii. 일관되게 맥박수가 비정상적, 누운 자세 안정 혈압이 비정상적이고/거나, 임상적으로 유의적이라고 판단되는 경우, 기립 저혈압에 대한 소질이 있는 경우 포함);

e. 스크리닝하기 전 90일 이내에 약물 또는 알콜 남용에 대한 최근 이력이 있는 경우;

f. 스크리닝하기 전 90일 이내에 임의의 담배 제품을 사용한 경우;

g. 스크리닝하기 전 60일 이내에 450 mL 초과의 혈액/혈장을 기부하였고/거나, 어떤 이유에서든 임의의 상당한 혈액 손실이 있었던 경우;

h. 0일째로부터 14일 이내에 또는 연구 진행 동안 트리시클릭 항우울제 또는 모노아민 옥시다제 억제제 의약을 사용한 경우;

i. 다른 배제 기준, 예를 들어, 다른 전신용 처방약을 사용한 경우, 임의의 경구용 약초 또는 식이 보충제를 사용한 경우, 알콜, 카페인 또는 크산틴 함유 제품을 사용한 경우.

약동학적 파라미터: 하기 파라미터를 측정/확인할 것이다: AUC_{0 -t}, AUC_{0 -무한대}, C_최대, T_최대, k_d, AUC_무한대, 및 t_½el.

결과 - 단일 용량 약동학적 성질: 도 2A는 10명의 피험체로 구성된 제1군의 복부 지방에 1 mL씩 피하 주사한 후, 2가지 용량의 살메테롤 크시나포에이트(19 ㎍ 및 52 ㎍)의 혈장 농도를 나타낸다. 8명의 피험체로 구성된 제2군의 복부 지방에 1 mL씩 피하 주사한 후, 살메테롤 크시나포에이트(52 ㎍)의 혈장 농도를 도 2A에 나타낸다. 상기 군의 피험체는 또한 플루티카손 프로피오네이트(22 ㎍)를 1 mL씩 피하 주사로 투여받았다(도 2B). 마지막으로, 8명의 피험체로 구성된 상기 군은 살메테롤 크시나포에이트(52 ㎍) 및 플루티카손 프로피오네이트 (22 ㎍)의 조합물을 복부 지방에 1 mL씩 피하 주사로 투여받았다; 각각의 혈장 농도는 도 2A 및 2B에 제시되어 있다(조합물).

결과 - 다중 용량의 약동학적 성질: 도 2A는 4주 동안 연속하여 주 1회로 피하 주사로 투여받은 환자군에 투여된 52 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트에 대한 약동학적 프로파일을 나타낸다. 도 2B는 4주 동안 연속하여 주 1회로 피하 주사로 투여받은 환자군에 투여된 22 ㎍의 플루티카손 프로피오네이트에 대한 약동학적 프로파일을 나타낸다. 프로파일은, 살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트에 대한 전신 노출 한계가 상업적으로 이용가능한 어드바이어 디스커스? 500/50 약물 제품의 것을 초과하지 않을 것이라는 것을 입증한다. 도 2A 및 2B에 도시되어 있는 각각의 프로파일은 1일째와 비교하여 22일째 C_최대 및 AUC가 증가하였다는 것을 입증하고, 이는 (22일째의 지방 조직의 감소량에 기초하여) 조직 리모델링을 시사한다.

결과-안전성 평가: 연구 환자에서는 어떤 중증의 부작용도 관찰되지 않았다. 구체적으로, 어떤 심혈관상의 부작용도 관찰되지 않았고, 어떤 유의적인 피부 변화(예를 들어, 위축증, 색소침착, 소결절형성, 또는 괴사)도 관찰되지 않았다. 단지 최소의 피부 반응(일시적인 통증 및 자극)만이 관찰되었다.

실시예 3B: 2a상 - 복부 피하 지방 조직의 감소를 위해 용량 범위 및 빈도를 달리하여 피하 주사로 공투여된 살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오 네이트의 안전성 및 효능에 대한 평가

목적: 단일 차폐식, 위약 대조군 디자인으로 측정가능한 복부 피하 지방 조직을 가진 피험체에게 4주 동안 주 1회 또는 2회에 걸쳐 피하 주사로 투여된, 3가지 상이한 용량의 살메테롤 크시나포에이트(SX) 및 플루티카손 프로피오네이트(FP) 조합물의 피하 주사에 따른 안정성 및 진단적 효능 측정값을 평가하고자 하였다.

연구 디자인: 측정가능한 복부 피하 지방 조직을 가진 60명의 피험체에서 4주 동안 주 1회 또는 2회에 걸쳐 피하 주사로 투여된, 3가지 상이한 용량의 살메테롤 크시나포에이트(SX) 및 플루티카손 프로피오네이트(FP) 조합물의 안전성 및 효능에 대한 단일 차폐식 위약 대조군 다중 용량 연구. 3가지 선택된 용량을 선택하여 참조로서 상장된 어드바이어 디스커스? 500/50 약물 제품보다 대략 10배 내지 100배 더 낮은 범위로 전신 노출시켰다.

연구 약물-활성 성분: 400 ㎍/mL의, 방부제 무함유의 멸균성 투명 SX 주사용 수용액을 5 mL의 1회용 유리 바이알에 넣었다. 2.6 mL의 SX 용액(400 ㎍/mL)을 함유하는 각각의 5 mL의 1회용 유리 바이알을 투여 준비시까지 냉동 보관하고(-15℃ 이하), 빛으로부터 차단시켰다. 25 mg/mL의, 방부제 무함유의 멸균성 투명 FP 주사용 수용액을 2 mL의 1회용 유리 바이알에 넣었다. 1.0 mL의 FP 용액(25 ㎍/mL)을 함유하는 각각의 2 mL의 1회용 유리 바이알을 투여 준비시까지 냉동 보관하고(-15℃ 이하), 빛으로부터 차단시켰다. 희석제: 방부제 무함유의 멸균성 투명 20% PEG 400 수용액, 1% 폴리소르베이트 80, 및 멸균 주사용수를 10 mL의 투명 유리 바이알에 넣었다. 5.0 mL의 희석액을 함유하는 각각의 10 mL의 1회용 유리 바이알은 실온(15℃ 내지 25℃)에서 보관하여야 했다. 희석제 또는 멸균 주사용수(SWFI: sterile water for injection)로 추가로 희석된 상기 희석제의 변형물이 위약으로서의 역할을 하였다.

공급품들을 중첩된 벌크 포장재로 제공받았다. 투여 이전에 약물 제품을 해동시키고, 혼합하고, 필요할 경우, 아세틱(ascetic) 조건하에서 멸균 희석제 또는 멸균 주사용수로 희석하여 용량을 투여하는 데 적합한 표적 농도로 만들었다. 30 게이지의 0.5 인치 바늘이 있는 멸균성의 처분가능한 적절한 크기의 1회용 루어 락(Luer lock) 주사기를 사용하여 연구 약물 또는 위약을 표지된 주사 부위에 피하로 투여하였다.

치료 코호트: 측정가능한 복부 피하 지방 조직을 가진 피험체에게 4주 동안 주 1회 또는 2회에 걸쳐 상이한 용량 및 상이한 투여 빈도로 복부 한쪽에 피하로 주사된 SX 및 FP에 대한 단일 차폐식 다중 용량 연구. 복부의 다른 반대쪽에 주사된 위약이 대조군으로서의 역할을 하였다. SX 및 FP 용량을 무작위화 방식에 따라 배꼽 우측 또는 좌측 주사 부위에 주 1회 또는 2회에 걸쳐 1 mL 주사로서 투여하였다. 상기 주사 부위의 반대쪽인 배꼽 측면 상의 상응하는 대조군 주사 부위에는 지정된 주사일날 동일한 순서로 1 mL의 위약을 주사하였다. 무작위화 방식에 따라 4주 동안 연속하여 총 4회 또는 8회에 걸쳐 연구 약물을 피하 주사 및 4회 또는 8회에 걸쳐 위약을 피하 주사할 때까지 주사 순서를 계속하였다. 8주째 연구 종결시까지 계속하여 각 피험체 방문시마다 종합적 안전성 평가를 수행하였다. 적격인 피험체를 4주 동안 연속하여 진행되는 치료 기간을 위한 하기 6개의 치료 코호트 중 하나로 무작위하였다.

● 주 1회 또는 2회에 걸친 1.0 ㎍의 FP 및 0.5 ㎍의 SX 및 위약 주사

● 주 1회 또는 2회에 걸친 1.0 ㎍의 FP 및 5.0 ㎍의 SX 및 위약 주사

● 주 1회 또는 2회에 걸친 1.0 ㎍의 FP 및 10.0 ㎍의 SX 및 위약 주사

치료 지속 기간: 연구 기간은 8주간 지속되었다: 4주간의 치료 기간 이후, 요법 후 1주 및 4주 경과시 후속 방문으로 수행되는 안전성 및 효능에 대한 평가. 문서로 사전 동의는 하였지만, 어떤 이유에서든 연구 약물을 투여받지 않는 피험체는 스크리닝 실패로 간주하고, 다른 피험체로 대체하였다.

연구 군집: 건강한 남성 및 여성 피험체(18세 내지 55세). 총 60명의 피험체가 6개의 치료 코호트에 등록하게 될 것이다.

포함 기준:

a. 건강 상태가 좋고, 연구원의 의견에 따르면 연구 참가에서 허용되지 위험에 피험체를 노출시킬 수 있는 어떤 질환 또는 신체적인 병태도 없는 남성 및 여성 피험체(18세 내지 55세);

a. 건강 상태가 좋고, 연구원의 의견에 따르면 연구 참가에서 허용되지 위험에 피험체를 노출시킬 수 있는 어떤 질환 또는 신체적인 병태도 없는 남성 및 여성 피험체(18세 내지 55세);

b. 0일째 스크리닝시 핀치 캘리퍼로 측정하였을 때 배꼽으로부터 우측 및 좌측으로 2 cm 떨어져 있는 부위의 앞배 복부 피지후 두께가 30 mm 내지 50 mm(30 mm 및 50 mm 포함)이고, 0일째 2차원 초음파시 피하 지방 조직 두께가 2.5 cm 이상 내지 5.0 cm 이하인 경우;

c. 스크리닝시 22 kg/㎡ ≤ BMI ≤ 30 kg/㎡ 및 최근 3개월간 체중이 변함없이 꾸준하게 유지되는 이력을 가진 경우;

d. 스크리닝시 최근 3개월간에 걸친 꾸준한 일상적인 운동(주당 적어도 120분 동안의 적절한 운동, 예를 들어, 빠르게 걷기)을 한 이력을 가진 경우;

e. 수행되는 (사전 처리 및 스크리닝을 비롯한) 임의의 연구 방법 이전의 사전 동의서; 모든 필요한 평가 및 방문을 비롯한, 연구 요구 사항 및 제한 규정을 따른다는 동의가 있는 경우.

배제 기준:

a. 임산부이고/거나, 수유 중이고/거나, 적절한 산아 제한 방법을 사용하지 않는 가임능이 있는 여성;

b. 연구 약물 또는 그의 성분들 중 임의의 것에 대해 과민성임을 아는 경우;

c. 프로토콜 방법을 따라 이행하거나, 연구 방문 스케줄에 따를 것이라고 신뢰할 수 없고, 그와 같이 할 가능성이 없다고 연구원에 의해 판단되는 경우;

d. 연구원의 의견에 따라, 피험체의 안전을 위협하거나, 연구 약물의 흡수, 분포, 대사, 또는 배출을 방해할 수 있다고 보여지는 임의의 의학적 병태(예를 들어,

i. 0일째로부터 30일 이내에 중요한 수술을 한 경우 또는 연구 기간 동안에 수술 계획이 있는 경우;

ii. 스크리닝시 임의의 임상적으로 유의적인 비정상적 실험실 결과가 있는 경우;

iii. 연구원의 의견에 따라, 스크리닝시 또는 1일째 주사 부위에 대한 임상적인 평가를 방해할 수 있다고 판단되는 피부 질환, 또는 임의의 다른 병태가 있는 경우;

iv. 당뇨병 또는 심혈관 질환에 대한 병력이 있는 경우(고혈압이 잘 조절되는 피험체는 배제시키지 않는다);

v. 맥박수가 비정상적, 누운 자세 안정 혈압이 비정상적이고/거나, 임상적으로 유의적이라고 판단되는 경우, 기립 저혈압에 대한 소질이 있는 경우 포함);

e. 스크리닝하기 전 90일 이내에 약물 또는 알콜 남용에 대한 최근 이력이 있는 경우;

f. 스크리닝하기 전 60일 이내(연구 진행 동안)에 450 mL 초과의 혈액/혈장을 기부하였고/거나, 어떤 이유에서든 임의의 상당한 혈액 손실이 있었던 경우;

g. 임의의 주사용 SX 및 FP에 대한 연구에 이전에 등록한 경험이 있는 경우;

h. 또 다른 시험용 약물 또는 장치 연구에 동시에 등록하였거나; 또는 30일 이내에 임의의 실험용 또는 시험용 약물 또는 장치를 사용하거나, 30일보다는 장기간이지만, 0일째로부터 제거 반감기의 6배되는 시간 이내에 약물을 사용한 경우;

i. 0일째로부터 28일 이내에 또는 연구 진행 동안 전신용, 흡입용, 또는 국소용 코르티코스테로이드, 면역조절제, 대사억제제, 베타 2 아드레날린 수용체 효현제, 베타 2 아드레날린 수용체 차단제, 또는 비칼륨 보전 이뇨제를 사용한 경우;

j. 0일째로부터 14일 이내에 또는 연구 진행 동안 트리시클릭 항우울제 또는 모노아민 옥시다제 억제제 의약을 사용한 경우.

효능 평가: 평가는 (a) 2 차원 초음파를 사용한 복부 피하 지방 조직 층 두께; (b) (배꼽으로부터 우측 및 좌측으로 2 cm 떨어져 있는) 별개의 주사 부위의 바로 위쪽 수직으로 피지후 두께를 측정하는 시판용 핀치 캘리퍼를 사용한 복부 피지후 두께 측정값; 및 (c) 배꼽/주사 부위 높이로 측정된 허리 둘레 측정값.

(a) 2차원 초음파

방법: 지정된 시점에 (배꼽으로부터 우측 및 좌측으로 2 cm 떨어져 있는) 지정된 주사 부위를 초음파로 평가하였다. 모든 연구에서는 동일 모델의 초음파 기계 및 동일 프로브(12 MHz 선형 프로브)를 사용하여 초음파를 기록하였다. 초음파용 겔을 피부에 발랐으며, 상기 겔의 두께는, 피부에 압력을 가하지 않고도 뚜렷한 영상을 얻는 데에는 충분하였다. 확실하게 유효한 포착 데이터를 얻기 위해 포착 과정을 지원할 수 있도록 B 모드 영상을 사용함으로써 우수한 품질의 영상을 얻었다. 초음파 변환기를 피부에 수직으로 세워 놓고, 가이던스 피부 표지를 사용하여 (배꼽 우측 및 좌측의 양쪽 부위에 있는) 표지된 주사 부위 바로 위쪽에 변환기의 중앙 지점이 놓이도록 시상면에 천천히 위치시켰다. 변환기를 (입사각 90°로) 피부에 수직으로 세워 놓고, 초음파 검사자는 스캔 영상 중앙에 디지털 캘리퍼를 놓고 사용하였고, 피부 표면을 표지하는 픽셀, 및 지방 근막 경계를 나타내는 픽셀 상에서 클릭하였다. 두 픽셀 간의 거리를 피하 지방 조직층 두께로서 기록하였다. 모든 영상은 동일의 초음파 검사자가 촬영하였다. 2D 초음파를 사용하여 측정하는 바, 기준선으로부터의 평균 피하 조직 두께(cm) 변화를 치료 1일째부터 4주, 5주, 및 8주째에 측정하였다.

(b) 복부 피지후 측정

방법: 상업적으로 이용가능한 핀치 캘리퍼를 사용하면서 캘리퍼 장치에 동봉되어 있는 제조사의 설명서에 따라 복부 피지후 측정법을 사용하였다. 스크리닝한 날 및 0일째 배꼽으로부터 측면으로 2 cm 떨어져 있는 부분을 수직 핀치를 사용하여 복부 피지후 측정을 실시함으로써 피험체가 적격한지 여부를 확인하였다. 연구 진행 동안 지정된 시점에도 또한 복부 피지후 측정을 수행하였다. (배꼽으로부터 우측 및 좌측으로 2 cm 떨어져 있는) 별개의 주사 부위의 바로 위에서 복부 피지후 두께를 측정하였다. 주사 부위에서의 측정값을 기준선과 비교하였다. 연구 수행 과정 동안에 신체 지방이 상대적으로 안정적으로 남아있는지 여부를 확인하기 위해 반대쪽 대조군 부위도 사용하였다.

(c) 허리 측정

방법: 지정된 시점에 허리를 측정하였다. 주사 부위를 표지한 날인 0일째, 배꼽 높이에 상응하는 요추의 극돌기 끝 또한 표시하였다. 표지된 2개의 주사 부위와, 요추 극돌기를 걸쳐서 뒤배쪽 표지를 따라 배꼽 높이에서 허리를 측정하였다. 전체 허리 둘레, 및 우측 및 좌측의 반둘레를 기록하였다.

결과: 도 3A는 4주 동안 테스트 약물을 주 1회로 주사를 맞은 모든 환자에서 지정 시점에서의 기준선로부터의 전체 허리 둘레에 대한 평균 변화를 8주간의 기간에 걸쳐 나타낸 것이다. 도 3B는 8주 경과 후 상기 환자에서 기준선로부터의 전체 허리 둘레에 대한 평균 변화를 나타낸 것이다. 도 3A 및 3B는 용량과 관련된 치료 효과를 나타내는데, 4주 동안 주 1회로 0.5 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트 및 1 ㎍의 플루티카손 프로피오네이트를 투여받은 환자군의 경우, 8주째 허리 둘레 변화는 약 3.5 cm인 것으로 나타났다. 따라서, 전체 허리 둘레가 가장 크게 변한 것은 가장 소량의 활성 성분을 투여받은 환자에서 일어난 것으로 나타났다.

도 4는 살메테롤 크시나포에이트에 대한 (허리 둘에 변화에 기초한) 1주 총용량-치료학상 효능 반응 곡선을 나타낸다. 치료학상 효능이 가장 큰 1주 용량은 가장 낮은 빈도(4주 동안 주 1회)로 가장 적은 용량인 0.5 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트를 투여받은 환자에서의 용량인 것으로 입증되었다.

도 8은 8주간 수행된 연구 진행 동안 환자의 평균 체중에는 어떤 유의적인 변화도 없었다는 것을 입증한다.

안전성 평가: 모든 시점에서 안전성 평가를 수행하였다. 연구 환자에서는 어떤 중증의 부작용도 관찰되지 않았다. 구체적으로, 어떤 심혈관상의 부작용도 관찰되지 않았고, 어떤 유의적인 피부 변화(예를 들어, 위축증, 색소침착, 소결절형성, 또는 괴사)도 관찰되지 않았다. 단지 최소의 피부 반응(일시적인 통증 및 자극)만이 관찰되었다.

실시예 3C: 2상 - 피하 복부 지방증의 감소를 위해 피하 주사로 공투여된 살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트의 안전성 및 효능에 대한 이중 차폐식 평가

목적: 2상 연구는 복부 피하 지방 조직의 감소를 위해 공투여된 선택된 용량의 살메테롤 크시나포에이트(SX) 및 플루티카손 프로피오네이트(FP)가 가진 효능을 조사하기 위한 것으로서, 이는 갑상샘 관련 안과 질환(TED: thyroid-related eye disease)과 연관이 있는 증후성 안구돌출증을 앓는 피험체에서의 연구에 대한 가이드를 제공하는 중간 대행자 역할을 한다. 본 연구에는 또한 복부(배꼽 주위 및 배꼽밑) 지방증의 감소를 위해 피하 주사된 살메테롤 크시나포에이트(SX) 및 플루티카손 프로피오네이트(FP)의 안전성 및 효능을 평가하였다. 본 연구에서는 측정가능한 복부 피하 지방 조직의 감소를 위해 8주 동안 살메테롤 크시나포에이트(SX) 및 플루티카손 프로피오네이트(FP)를 1.0 ㎍의 FP 및 0.05 ㎍ SX로 주 1회 투여하였을 때의 효능 및 안전성을, 1 mL 위약을 주 1회 투여하였을 때의 것과 비교하였다. 추가로, 본 연구에서는 이중 차폐식, 위약 대조군 디자인으로 살메테롤 크시나포에이트(SX) 및 플루티카손 프로피오네이트(FP)를 다중 주사 용량으로 8주 동안 주 1회 투여한 후의 약동학적 성질을 평가하였다. 본 연구의 다른 목적으로는 다수의 2차 효능 종점을 외삽하고, 잠재적인 바이오마커를 평가하는 것을 포함하였다.

연구 디자인: 측정가능한 복부 피하 지방 조직을 가진 60명의 피험체에서 8주 동안 주 1회로 0.05/1.0 또는 0.5/1.0 ㎍/mL 용량의 살메테롤 크시나포에이트(SX) 및 플루티카손 프로피오네이트(FP)의 안전성 및 효능을 22회에 걸쳐 1 mL씩 국소 피하 주사된 위약과 비교한 이중 차폐식 다중 용량 연구.

연구 약물-활성 성분: 400 ㎍/mL의, 방부제 무함유의 멸균성 투명 SX 주사용 수용액을 5 mL의 1회용 유리 바이알에 넣었다. 각각의 5 mL의 1회용 유리 바이알은 2.6 mL의 SX 용액(400 ㎍/mL)을 함유하였다. 25 mg/mL의, 방부제 무함유의 멸균성 투명 FP 주사용 수용액을 2 mL의 1회용 유리 바이알에 넣었다. 각각의 2 mL의 투명한 유리 바이알은 1.0 mL의 FP 용액(25 mg/mL)을 함유하였다. 투여하기 직전에, 일정 부피의 SX(5 mL의 바이알 중 400 ㎍/mL SX으로 2.6 mL 만큼 충진시킴)를 FP(5 mL의 바이알 중 25 mg/mL SX으로 1.0 mL 만큼 충진시킴)와 혼합하였다. SX 및 FP를 투여 준비시까지 냉동 보관하고(-15℃ 이하), 빛으로부터 차단시켜야 했다. 혼합된 SX 및 FP를 투여시까지 빛으로부터 차단시켜야 했다. SX 및 FP 약물 제품을 중첩된 약물 포장재로 제공받았다.

위약 - 멸균성 염수, USP(0.9% 염화나트륨)를 위약으로서 사용하였다. 27 게이지의 3/8 인치 바늘이 있는 멸균성의 처분가능한 주사기를 사용하여 혼합된 SX 및 FP 조합물 및 위약을 복부 피하 지방 조직에 22개의 1 mL 용량으로서(전체 부피 22 mL) 투여하였다.

처리군: 본 다중 용량 연구에서 적격인 피험체를 1.0 ㎍/mL의 FP + 0.05 ㎍/mL SX 또는 1.0 ㎍/mL의 FP + 0.5 ㎍/mL SX 또는 위약 중 어느 것을 22개의 1 mL 용량으로서 피하 주사맞는 군이 되도록 1:1:1의 비율로 무작위화하였다. 22개의 피하 주사의 이격 거리는 4 cm였고, 지방증을 앓는 대략 16 x 14 c㎡의 복부 부위 중 미리 표지된 중앙선 위치를 피하 주사로 처리하였다. 표지된 복부 부위에 8주 동안 연속하여 총 176회에 걸쳐 주사로 투여하는 동안 주 1회 피하 주사 순서를 계속하였다. 57 +/- 2일째 연구 종결시까지 계속하여 각 피험체 방문시마다 종합적 안전성 평가를 수행하였다.

치료 지속 기간: 연구 기간은 30일 동안 지속되었다: 예측된 연구 지속 기간은 9주간이었다: 8주의 치료 기간 및 안전성 및 효능 평가를 위한 요법 후 1주 경과시의 후속 방문.

연구 군집: 적격인 남성 및 여성 환자(18세 내지 65세(18세 및 65세도 포함)). 적격인 피험체는 운동 저항성 및 식이요법 저항성이 있는 것으로 보고된 측정가능한 국소의 복부 피하 지방 조직을 가졌다.

포함 기준:

a. 사전 동의서를 작성한, 남성 및 여성 피험체(18세 내지 55세);

b. 그의 복부(배꼽 주위 및 배꼽밑) 피하 지방 조직에 불만을 가지고 있다고 보고하였거나, 미용상 그의 복부 지방증의 감소를 시도하려고 고려 중이거나, 시도하고 있는 중인 피험체인 경우;

c. 18.5 kg/㎡ ≤ BMI ≤ 28 kg/㎡ 및 최근 3개월간 체중이 변함없이 꾸준하게 유지되는 이력, 및 1일째 스크리닝하는 사이 편차가 5% 이하인 경우;

d. 스크리닝 전 3개월간에 걸친 꾸준한 식이요법 및 일상적인 운동을 한 이력, 및 연구 기간 동안 상기와 확립된 일상을 엄격하게 고수하고자 하는 의지가 있는 경우;

e. 스크리닝시 및 1일째 임신 진단용 뇨 테스트에서 음성 반응을 보이고, 모든 처리 후 절차가 종결될 때까지 연구 기간 내내 적절한 산아 제한 방법(금욕, 여성 파트너, 적어도 2개월 동안 경구용 피임약에 의한 안정화, 임플란트, 주사, IUD, 패취, NuvaRing?, 콘돔 및 살정자제, 다이어프램 및 살정자제)을 사용한다고 동의한 여성 피험체.

배제 기준:

a. 임산부이고/거나, 수유 중이고/거나, 적절한 산아 제한 방법을 사용하지 않는 가임능이 있는 여성;

b. 분만 후 경과 시간이 12개월 이내가 아닌 여성 피험체인 경우;

c. 시술, 예를 들어, 제왕절개, 복부성형술, 지방 흡인술), 절제식 윤광성형 장치, 메조테라피 또는 지방 분해제를 비롯한, 복부 피하 지방 조직 치료 이력을 가진 경우;

d. 연구에 참가하는 동안 체중 감량 또는 운동 프로그램을 시작하려는 계획이 있는 피험체인 경우;

e. 연구 진행 동안 복부 마사지를 함께 받고, 본 요법은 받지 않으려고 하는 피험체인 경우;

f. 연구 약물 또는 그의 성분들 중 임의의 것에 대해 과민성임을 아는 경우;

g. 임의의 리테라(Lithera) 연구에 이전에 등록한 경험이 있거나, 현재 등록한 상태인 경우;

h. 또 다른 시험용 약물 또는 장치 연구에 동시에 등록하였거나; 또는 30일 이내에 임의의 실험용 또는 시험용 약물 또는 장치를 사용하거나, 30일보다는 장기간이지만, 0일째로부터 제거 반감기의 몇배가 되는 시간 이내에 약물을 사용한 경우;

i. 연구원의 의견에 따라, 피험체의 안전을 위협하거나, 연구 방법 또는 평가에 대한 이해를 복잡하게 만드는 임의의 의학적 병태(예를 들어,

i. 임의의 출혈, 또는 결합 조직 질병;

ii. 당뇨병(I형 및 II형) 또는 심혈관 질환(고혈압이 잘 조절되는 피험체는 배제시키지 않는다);

iii. 1일째로부터 30일 이내에 중요한 수술을 한 경우 또는 연구 기간 동안에 수술 계획이 있는 경우;

iv. 스크리닝시 및/또는 1일째, 연구원에 의해 측정된 바, 임의의 임상적으로 유의적인 신체 검사 결과가 있는 경우;

v. 해당 부위에 림프 부종을 유발하는 림프성 질환, 또는 다른 피부 병태(예를 들어, 습진, 문신, 줄무늬, 켈로이드, 비후 흉터, 또는 피어싱)가 있는 경우;

vi. 근골격계 이상, 사전 수술, 헤르니아 또는 복부 장기비대증에 기인한 복부가 비대칭인 경우;

vii. 신체상과 관련된 임의의임의의 DSM-IV 정신병(예를 들어, 신경성 식욕부진, 거식증, 신체 이형 장애 등)에 대한 병력이 있는 경우;

viii. 스크리닝 동안 또는 1일째, 연구원에 의해 측정된 바, 임의의 임상적으로 유의적인 비정상적 실험실 결과가 있는 경우를 포함하나, 이에 한정되지 않는다);

j. 1일째로부터 28일 이내에 또는 연구 진행 동안 전신용, 흡입용, 또는 국소용 코르티코스테로이드, 항응고 활성을 가진 약물(NSAID의 장기간 사용 포함), 면역조절제, 대사억제제, β2 아드레날린 수용체 효현제 또는 β 아드레날린 수용체 차단제, 비칼륨 보전 이뇨제(예를 들어, 루프 또는 티아지드 이뇨제), 또는 효능이 있는 CYP 3A4 억제제 약물을 사용한 경우;

k. 1일째로부터 14일 이내에 또는 연구 진행 동안 트리시클릭 항우울제 또는 모노아민 옥시다제 억제제 의약을 사용한 경우;

l. 프로토콜 방법을 따라 이행하거나, 연구 방문 스케줄에 따를 가능성이 없거나, 그와 같이 할 수 없는 (12명의) 피험체인 경우.

방법: 모든 주사는 외래 환자라는 설정하에서 수행되었다. 각 방문시, 피험체는 대략 16 x 14 c㎡의 부위에 침투될 수 있도록 총 22회에 걸쳐 피하 주사(1 mL씩)를 투여받았다. PK 평가를 위해 1일째, 및 50일째 연구 피험체로부터 혈액을 수집하고: 당일날 피험체는 12시간 동안 진료소에 머물러 있다가 퇴원하였다. 일단 연구가 종결되고, 비차폐화되면, 보다 고용량의 조합물을 투여받은 피험체로부터 수집된 혈청 샘플만을 분석하였다. 연구 진행 동안 피험체는 그들 일상의 식이요법과 일상적인 운동을 유지하였다: 지방 흡인술, 메조테라피 및 복부 마사지를 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의의 지방 치료를 허용하지 않았다. 피험체는 스크리닝 방시 스크리닝 방법을 받았다. 이러한 방문은 1일째 연구 무작위화하기 전 30일 이내(-30일째부터 0일째까지) 이루어졌다. 각 피험체에게 연구 방법을 설명하고, 스크리닝 방법을 비롯한, 임의의 연구 관련 방법을 개시하기 전에 사전 동의서를 받았다. 모든 포함/배제 기준을 충족시키고, 기준선에서의 스크리닝 실험실 테스트 결과는 프로토콜에 따라 정의된 바, 정상 한계 범위내에 포함되어 있는 것인 피험체는 1일째 무작위화 방문하는 것으로 예정되었다. 모든 무작위화 방문(1일째)은 8주간의 치료 기간에 걸쳐 규칙적인 주기로 각 피험체가 매주 연구 약물을 투여받을 수 있을 수 있고, 매주 같은 날(±2일) 일정 용량의 연구 약물을 투여받을 수 있도록 예정되어야 할 필요가 있었다.

안전성 평가: 프로토콜에서 명시된 바와 같이, 지정된 시점에서 하기와 같은 안전성 평가를 수행하였다: (1) 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 심박수, 호흡율 및 체온); (2) 주사 부위 반응에 대한 임상적 평가(주사 부위 반응 정도 등급을 사용한(Injection Site Reaction Severity Scale) 국소 내성 평가); (3) 임상적 실험실 테스트(혈액학적 분석, 혈청 화학적 분석, FFA를 포함한 지질 패널, 및 뇨 딥스틱 분석); (4) 및 부작용. 상기 연구 진행 동안 모니터링된 안전성 파라미터를 각 처리군 내에서(즉, 기준선으로부터의 변화 비교) 및 처리군들 간에 비교하였다.

효능 평가: 효능 평가는 (1) 복부 치료 부위 둘레 측정; (2) 허가받은 방법 및 소프트웨어를 사용하여 부피 변화를 평가하는 치료 부위에 대한 표준화된 디지털 영상; (3) "전" 및 "후" 사진을 사용하여 전반적인 치료를 평가하는 중증도에 대한 환자의 전반적 인상 변화(Changes in the Patient Global Impression of Severity), 및 변화에 대한 환자의 전반적 인상(Patient Global Impression of Change) 질의; (4) "전" 및 "후" 사진을 사용하여 전반적인 치료를 평가하는 중증도에 대한 의사의 전반적 인상 변화(Changes in the Clinician Global Impression of Severity), 및 변화에 대한 의사의 전반적 인상(Clinician Global Impression of Change) 질의; (5) 기준선으로부터의 변화를 평가하는 환자가 기록한 결과인 복부 외관 설문지(Abdominal Appearance Questionnaire); 및 (6) 복부 치료 부위의 피지후 두께에 대한 캘리퍼 측정값을 포함하였다.

PK 샘플 수집: 연구 진행 동안 피험체 1명당 대략 총 16개의 혈액 샘플(각각 5 mL씩)을 수집하였다.

PK 파라미터: AUC_{0 -t}, AUC_{0 -무한대}, C_최대, t_최대 및 t½el.

분석 방법: 연구 종결시 허가받은 LC/MS/MS 방법을 사용하여 모든 SX 및 FP 혈장 샘플을 분석하였다.

연구 종점: 연구 종점은 안전성 평가 및 효능 평가, 둘 모두를 포함하였다. 제1 효능 종점은 복부 둘레 측정값에서 기준선으로부터의 변화였다. 제2 종점으로는 차폐된 중요 판독자에 의해 평가되는, 치료 부위의 부피 변화에 대한 3D 사진 평가에서 기준선으로부터의 변화; 치료 부위에서 복부의 피지후 캘리퍼 측정값; 중증도에 대한 환자 및 의사의 전반적 인상 질의, 및 변화에 대한 환자 및 의사의 전반적 인상 질의; 및 치료 반응을 평가하는 환자가 기록한 결과 수단인 복부 외관 설문지. 변화에 대한 환자의 전반적 인상 질의 완성시 피험체는 기준선(1일째), 57±2일째 촬영된 치료 부위에 대한 "전" 및 "후" 디지털 사진(측면 및 전면 사진)을 사용하였고, 각 피험체를 평가하는 변화에 대한 의사의 전반적 인상 질의를 완성한 당업자가 PI 부위에 대해 사용하였다. 연구 진행 동안 피험체 1명당 대략 총 16개의 혈액 샘플(각각 5 mL씩)을 수집하였다.

결과: 본 연구 결과는, 피하용 살메테롤 및 플루티카손 제제가 8주 동안 주 1회로 투여되었을 때, 상기 제제는 컴퓨터로 분석된 3차원 복부 및 부피를 감소시켰다는 것을 나타낸다. 캔필드 벡트라(Canfield Vectra)™ 3D 시스템으로 평가한 바, 0.05 ㎍의 SX + 1.0 ㎍의 FP 처리군(SX/FP의 총 1주 용량=1.1 ㎍/22 ㎍)에서 복부 둘레(-1.23 cm 대 위약의 경우, -0.1 cm; p=0.048) 및 복부 부피(-183 cc 대 위약의 경우, +24 cc; p=0.023)가 가장 크게 감소하였다. 상기 처리군에서, 피험체 중 32%에서 복부 둘레가 >2 cm 감소하였다(비교, 위약의 경우, 5%). 보다 어린 피험체의 지방 분해 반응이 더 크다는 것과 일관되게, 40세 초과의 피험체와 비교하여 40세 미만의 피험체에서의 복부 둘레 변화가 더 컸고(-2.2 cm; p =0.004), 부피 변화가 더 컸다(-360 cc; p=0.004)는 것이 하위군에서의 분석을 통해 나타났다. 유사하게, 보다 많은 복부 지방을 가진 피험체(피지후 두께가 13.3 mm 미만)보다 더 날씬한 피험체(피지후 두께가 13.3 mm 미만(연구 중앙값))에서의 복부 둘레 변화가 더 컸고(-1.8 cm; F =0.053), 부피 변화가 더 컸다(-309 cc; p=0.005)는 것이 하위군에서의 분석을 통해 나타났다. 2D 영상에서 앞배 복부 편평부가 관찰되었고, 처리군 피험체에서 지방증의 중증도 등급이 감소한 것으로 인지되었다. 8주간에 걸친 시험 동안 어떤 처리군에서도 체중의 유의적인 변화는 관찰되지 않았다. 비처리 연구를 연장하였을 때, 0.05 ㎍의 SX + 1.0 ㎍의 FP 처리군(SX/FP의 총 1주 용량=1.1 ㎍/22 ㎍)에서의 복부 둘레 및 부피 감소는 처리 후 12주 동안 지속되었다. 건강한 피험체의 복부 피하 지방에 매주 주사되었을 때, 해당 용량을 함유하는 제제의 내성은 우수하였고, 가장 보편적으로 기록된 부작용은 경미하고 일시적인 주사 부위에 대한 통증과 자극이었다. 피하 살메테롤 및 플루티카손 제제 처리군과, 위약 처리군 사이의 주사 부위 반응에서는 차이가 없었다. 치료 부위에 대한 신체 검사를 실시하였을 때, 어떤 염증, 소결절형성 또는 피부 위축증도 없었다. 또한, 혈압, 심박수, 호흡율, 또는 체온 측정값에 있어 어떤 임상적으로 유의적 변화도 없었다. SX/FP의 총 1주 용량이 1.1 ㎍/22 ㎍일 때 생성되는 혈장 살메테롤 및 FP 수준은 FDA로부터 승인받은 약물에 의해 생성되는 505(b)(2) 참조 수준의 ~1/3-1/5 정도였다.

실시예 4: 제약 제제

피하용 제제

피하 투여용으로 적합한 비경구용 제약 조성물을 제조하기 위해 살메테롤의 염, 예를 들어, 살메테롤 크시나포에이트를, 폴리소르베이트 80으로 안정화된 PEG 400에 용해시켰다. 이어서, 물을 첨가하였다. 상기 용액을 1회용 유리 바이알에 보관하고, 이를 투여 준비시까지 냉동보관하고, 빛으로부터 차단시켰다. 플루티카손 프로피오네이트를, 또한 폴리소르베이트 80 첨가를 통해서 안정화된 PEG 400에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액에 물을 첨가하였다. 상기 용액을 1회용 유리 바이알에 보관하고, 이를 투여 준비시까지 냉동보관하고, 빛으로부터 차단시켰다. 이어서, 20% PEG 400, 1% 폴리소르베이트 80, 및 멸균 주사용수 수용액으로 제조된 희석제를 사용하여 살메테롤 및/또는 플루티카손 프로피오네이트 용액을 피하 투여에 적합한 농도로 희석하였다.

경피용 제제

본원에서 제공하는 환자에게 투여하기 위한 경피용 제제, 및 예를 들어, 본원에서 제공하는 경피용 제제를 사용하여 지방 조직을 감소시키는 방법을 비롯한, 치료 방법 또한 본원에서 제공한다. 일부 실시양태에서, 경피용 제제는 약 0.01 내지 약 0.1중량%의 플루티카손 프로피오네이트, 약 0.5중량% 내지 약 10중량%의 살메테롤 크시나포에이트 또는 포르모테롤 푸마레이트, 약 1% 내지 약 75%의 프로필렌 글리콜 또는 이소프로필 알콜, 및 트랜스큐톨, 프로필 갈레이트, 물, 및 에탄올을 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의로 다른 부형제를 포함하며, 여기서, 총 중량%는 100%이다.

하기 경피용 제제를 생체외에서 인간 사체 피부에 국소적으로 투여하였다: (1) 플루티카손 프로피오네이트는 약 0.05중량%의 양으로 존재하고, 살메테롤 크시나포에이트는 약 1중량%의 양으로 존재하고, 프로필렌 글리콜은 약 5중량%의 양으로 존재하고, 트랜스큐톨은 약 15중량%의 양으로 존재하고, 프로필 갈레이트는 약 0.025중량%의 양으로 존재하고, 물은 약 15중량%의 양으로 존재하고, 에탄올은 약 64중량%의 양으로 존재하는 것을 포함하는 경피용 제제; 및 (2) 약 0.05중량%의 플루티카손 프로피오네이트, 1중량%의 포르모테롤 푸마레이트, 양이 약 50중량%인 프로필렌 글리콜, 및 양이 약 48.95중량%인 이소프로필 알콜을 포함하는 경피용 제제.

본원에 기술되어 있는 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 다양한 수정 또는 변형이 본 출원의 정신 및 범위 및 특허청구범위의 범주 내에 포함된다. 본원에서 인용된 모든 공개 문헌, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에서 참고로 인용된다.

Claims (41)

1. (a) 약 20 ㎍ 미만의, 지방 조직-감소성, 친유성, 장시간-작용성의 선택적 베타-2 아드레날린성 수용체 효현제 또는 그의 염; 및
   (b) 1 이상의 피하로 허용되는 불활성 성분
   을 포함하는 피하 주사용으로 적합한 제제(formulation).
2. 제1항에 있어서, 친유성, 장시간-작용성의 선택적 베타-2 아드레날린성 수용체 효현제는 살메테롤, 포르모테롤, 또는 그의 염인 제제.
3. 제1항에 있어서, 친유성, 장시간-작용성의 선택적 베타-2 아드레날린성 수용체 효현제는 살메테롤 크시나포에이트인 제제.
4. 제1항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 염을 추가로 포함하는 것인 제제.
5. 제4항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드는 약 25 ㎍ 미만의 양으로 존재하는 것인 제제.
6. 제5항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드는 덱사메타손, 프레드니솔론, 플루티카손, 부데소니드, 또는 그의 염인 제제.
7. 제6항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손 또는 그의 염인 제제.
8. 제3항에 있어서, 환자에게 투여시 약 300 pg/mL 이하의 살메테롤 크시나포에이트의 평균 혈액 혈장 C_최대를 제공하는 것인 제제.
9. 제7항에 있어서, 환자에게 투여시 약 100 pg/mL 이하의 플루티카손의 평균 혈액 혈장 C_max를 제공하는 것인 제제.
10. 제1항에 있어서, 환자에게 투여시 친유성, 장시간-작용성의 선택적 베타-2 아드레날린성 수용체 효현제는 혈액 혈장에 비해 선택적으로 지방 조직으로 분배(partition)되는 것인 제제.
11. 제10항에 있어서, 친유성, 장시간-작용성의 선택적 베타-2 아드레날린성 수용체 효현제는 피하로 투여시 약 0.01～약 0.2의 분배비(partition ratio)를 제공하는 것인 제제.
12. 제10항에 있어서, 포르모테롤의 분배비보다 약 4배 이상 낮은 친유성, 장시간-작용성의 선택적 베타-2 아드레날린성 수용체 효현제의 분배비를 제공하는 것인 제제.
13. 제1항에 있어서, 1 이상의 피하로 허용되는 불활성 성분은 공용매인 제제.
14. 제13항에 있어서, 공용매는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트에서 선택되는 것인 제제.
15. 인간에서 미용상(cosmetic) 지방 감소를 제공하는 방법으로서,
    (a) 약 20 ㎍ 미만의, 지방 조직-감소성, 친유성, 장시간-작용성의 선택적 베타-2 아드레날린성 수용체 효현제 또는 그의 염; 및
    (b) 1 이상의 피하로 허용되는 불활성 성분
    을 포함하는 조성물을 인간의 허리에 또는 그 주변에 피하 투여하는 단계를 포함하는 제공 방법.
16. 인간에서 2 ㎝ 이상의 미용상 허리 감소를 제공하는 방법으로서,
    (a) 약 20 ㎍ 미만의, 지방 조직-감소성, 친유성, 장시간-작용성의 선택적 베타-2 아드레날린성 수용체 효현제 또는 그의 염; 및
    (b) 1 이상의 피하로 허용되는 불활성 성분
    을 포함하는 조성물을 인간의 허리에 또는 그 주변에 피하 투여하는 단계를 포함하는 제공 방법.
17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 친유성, 장시간-작용성의 선택적 베타-2 아드레날린성 수용체 효현제를 약 5 ng～약 20 ㎍의 1주 용량으로 사용하는 것인 방법.
18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 약 25 ㎍ 미만의 양으로 글루코코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 것인 방법.
19. 제18항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드를 약 50 ng～약 25 ㎍의 1주 용량으로 사용하는 것인 방법.
20. 제15항 또는 제16항에 있어서, 친유성, 장시간-작용성의 선택적 베타-2 아드레날린성 수용체 효현제는 살메테롤, 포르모테롤, 또는 그의 염인 방법.
21. 제20항에 있어서, 덱사메타손, 프레드니솔론, 플루티카손, 부데소니드, 또는 그의 염인 글루코코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 것인 방법.
22. 제16항에 있어서, 환자 허리의 2 ㎝ 감소는 사용 1일부터 4～8주 사이에언제든지 분명하게 드러나는 것인 조성물.
23. 약 5 ng～약 20 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 피하 주사용으로 적합한 제제.
24. 제23항에 있어서, 약 150 ng～약 20 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 것인 제제.
25. 제23항에 있어서, 약 300 ng～약 5 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 것인 제제.
26. 제23항에 있어서, 약 0.5 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 것인 제제.
27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 염을 추가로 포함하는 것이 제제.
28. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 플루티카손 또는 그의 에스테르를 추가로 포함하는 것인 제제.
29. 제28항에 있어서, 약 5 ng～약 20 ㎍의 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 것인 제제.
30. 제28항에 있어서, 약 100 ng～약 5 ㎍의 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 것인 제제.
31. 제28항에 있어서, 약 0.5 ㎍～약 2.5 ㎍의 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 것인 제제.
32. 제28항에 있어서, 약 1 ㎍의 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 것인 제제.
33. 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 공용매를 추가로 함유하는 수용액인 제제.
34. 제32항에 있어서, 공용매는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리소르베이트인 제제.
35. 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 지방 감소에 사용하기 위한 것인 제제.
36. 제35항에 있어서, 허리의 지방 감소를 위해 사용되는 것인 제제.
37. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 5 ng 이상의 수용체 효현제를 포함하는 것인 조성물.
38. 제37항에 있어서, 25 ng 이상, 또는 50 ng 이상, 또는 100 ng 이상, 또는 150 ng 이상, 또는 200 ng 이상, 또는 300 ng 이상의 수용체 효현제를 포함하는 것인 조성물.
39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 10 ㎍ 미만, 예를 들어, 5 ㎍ 미만, 예를 들어, 1 ㎍ 미만의 수용체 효현제를 함유하는 것인 조성물.
40. 제1항 내지 제14항 또는 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 지방 감소에 사용하기 위한 조성물.
41. 제37항에 있어서, 지방이 허리에 또는 그 주변에 있는 지방인 조성물.

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