KR20070104645A - 스테로이드 화합물의 부작용 경감 또는 회피 방법 - Google Patents

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KR20070104645A
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카츠히토 야마다
토키에 오오하시
히로유키 사카이
키요시 마츠노
아키오 키무라
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 스테로이드 화합물의 투여에 의한 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법을 제공한다. 스테로이드 화합물을 미립자에 함유시킴으로써, 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피할 수 있다.

Description

스테로이드 화합물의 부작용 경감 또는 회피 방법{METHOD OF RELIEVING OR AVOIDING SIDE EFFECT OF STEROID COMPOUND}
본 발명은 스테로이드 화합물을 미립자에 함유시킴으로써 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법 및 그 조성물에 관한 것이다.
스테로이드 화합물은 각종 염증성 질환의 치료제로서 널리 이용되고 있다. 안과 분야에서 이용되고 있는 스테로이드 화합물로서는, 예컨대, 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 플루오로메토론, 플루오시놀론아세토나이드 등을 들 수 있다. 이러한 스테로이드 화합물은 매우 유용한 약제이지만, 한편, 스테로이드 화합물은 스테로이드 유발성 안압 상승이라는 부작용이 알려져 있고, 이 부작용은 계속적으로 환자에게 투여한 경우나 스테로이드 감수성 환자에게 투여한 경우 등에, 안압의 상승이 발생하는 것으로서, 중독인 경우에는 불가역적인 시기능 장해를 일으키는 것이 알려져 있다.
따라서, 안과의는 스테로이드 화합물을 투여하는 경우, 이 부작용을 염두에 두어야만 되지만, 그 발증 기서나 병태에는 불명확한 점이 많기 때문에, 발증을 예지하는 것은 매우 곤란하다고 되어 있다. 현재 시점에서, 이 스테로이드 유발성 안압 상승이 발증한 경우, 안과의는 우선 스테로이드 화합물의 투여를 중지하는 것이 일반적이다. 따라서, 이 부작용 때문에 스테로이드 화합물의 유용한 약효를 이용할 수 없어 충분한 치료를 행할 수 없다는 문제가 있다.
한편, 스테로이드 유발성 안압 상승을 억제하는 수단으로서, 안압 하강제 등의 약제의 사용(비특허 문헌 1, 특허 문헌 1)이나 선유주대 절제술 등의 외과적 수법이 알려져 있다. 그러나, 이들 수단을 이용하지 않고서 스테로이드 유발성 안압 상승을 억제하는 기술은 알려져 있지 않다.
따라서, 스테로이드 화합물을 투여하는 경우에, 안압 하강제 등의 약제를 사용하지 않고, 스테로이드 유발성 안압 상승이라는 부작용을 경감 또는 회피하는 것은 매우 흥미로운 과제이며, 또한, 스테로이드 화합물의 우수한 효과를 보다 유효하게 활용하기 위해서 중요한 과제이다.
비특허 문헌 1: Exp. Eye Res., 54, 211-218, 1992
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2004-256524호 공보
즉, 본 발명의 목적은 스테로이드 화합물을 투여하는 경우에, 그 우수한 약효를 충분히 이용하기 위해서 안압 하강제 등의 약제를 사용하지 않고, 스테로이드 유발성 안압 상승이라는 부작용을 경감 또는 회피할 수 있는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 스테로이드 화합물을 함유하는 안과용 조성물이라도, 그 스테로이드 화합물을 미립자에 함유시킴으로써, 안압 하강제 등의 약제를 사용하지 않고, 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피할 수 있는 방법을 발견하였다.
또한, 스테로이드 화합물을 후안부 질환에 적용하기 위해서는 테논낭하, 결막하 또는 유리체내 투여가 적합하다고 되어 있지만, 이들 투여 방법은 모두 스테로이드 화합물을 안조직 내에 주입하여 장시간 조직 내에 스테로이드 화합물을 체류시키기 때문에, 안압 상승이 보다 큰 문제가 된다. 본 발명에서는, 특히, 이 스테로이드 화합물을 테논낭하에 투여하는 경우에, 스테로이드 화합물을 미립자에 함유시킨 안과용 조성물을 이용함으로써 이 안압 상승을 경감 또는 회피할 수 있는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명에 의해 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피할 수 있기 때문에, 스테로이드 화합물의 투여를 중지하지 않고, 스테로이드 화합물의 우수한 약효를 충분히 이용할 수 있다.
즉, 본 발명은 하기 (1) 내지 (8)에 관한 것이다.
(1) 안과용 조성물 중의 스테로이드 화합물을 미립자에 함유시킴으로써 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
(2) 투여 부위가 테논낭하인 앞의 (1)에 기재한 방법.
(3) 안과용 조성물의 제형이 주사제인 앞의 (2)에 기재한 방법.
(4) 미립자의 평균 입자 직경이 50 ㎚∼150 ㎛인 앞의 (3)에 기재한 방법.
(5) 미립자가 생체 분해성 또는 생체 용해성 고분자로 형성된 앞의 (4)에 기재한 방법.
(6) 생체 분해성 또는 생체 용해성 고분자가 폴리젖산 또는 폴리(젖산-글리콜산)인 앞의 (3)에 기재한 방법.
(7) 스테로이드 화합물이 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 프레드니솔론, 플루오로메토론, 하이드로코르티손 또는 플루오시놀론아세토나이드인 앞의 (1)에 기재한 방법.
(8) 스테로이드 화합물을 함유하는 안과용 조성물로서, 이 스테로이드 화합물을 미립자에 함유시킴으로써 스테로이드 유발성 안압 상승이 경감 또는 회피된 안과용 조성물.
본 발명은 스테로이드 화합물을 함유한 미립자를 함유하는 안과용 조성물을 환자에게 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법에 관한 것이기도 하다.
본 발명에 있어서, 미립자를 형성하는 재료로서는 생체 분해성 또는 생체 용해성 고분자가 바람직하고, 구체예로서는 폴리젖산, 폴리(젖산-글리콜산), 폴리젖산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체, 폴리젖산-폴리에틸렌글리콜-폴리젖산 블록 공중합체, 폴리(젖산-글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체, 폴리(젖산-글리콜산)-폴리에틸렌글리콜-폴리(젖산-글리콜산) 블록 공중합체, 젖산-카프로락톤 공중합체, 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리입실론카프로락톤, 폴리아크릴시아노아크릴레이트, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리포스포에스테르, 폴리α-히드록시산 등의 생분해성 고분자; 젤라틴, 덱스트란, 알부민, 키토산 등의 천연 고분자; 메타크릴산코폴리머, 폴리N-알킬아크릴아미드 등의 합성 고분자를 들 수 있다.
이들 고분자 물질의 분자량에 대해서는, 특별히 제한은 없고, 미립자에 함유시키는 스테로이드 화합물의 종류, 스테로이드 화합물의 유효 치료 농도, 스테로이드 화합물의 방출 기간 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명에 있어서의 미립자의 입자 직경은, 바람직하게는 50 ㎚∼150 ㎛이다. 입자 직경 50 ㎚ 이하의 미립자는 제조 곤란하며, 입자 직경 150 ㎛ 이상에서는 입자가 지나치게 커서 주사제로서 바람직하지 못하다. 보다 바람직한 입자 직경은 200 ㎚∼80 ㎛이다.
스테로이드 화합물을 함유시킨 ㎛ 오더의 미립자의 예로서는 마이크로스피어(microsphere)를 들 수 있고, ㎚ 오더의 미립자의 예로서는 나노스피어(nanosphere)를 들 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물은, 바람직하게는 망막, 맥락막 및 시신경 질환의 치료 또는 예방을 위해 이용된다. 구체적인 질환예로서는, 여러 가지 원인에 의한 염증, 바이러스나 세균의 감염증, 망막 맥락막의 혈관 신생에 기인한 질환, 망막의 허혈에 기인한 질환, 녹내장에 기인한 시신경 장해를 들 수 있다. 더욱 구체적으로 설명하면, 포도막염, 거대세포 바이러스(Cytomegalovirus) 망막염, 황반부종, 가령황반변성, 혈관신생황반증, 당뇨병망막증, 특발성황반상막, 증식성유리체망막증, 망막박리, 망막색소변성증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는 스테로이드 화합물의 종류에 특별히 제한은 없지만, 예컨대 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 플루오로메토론, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 베클로메타손, 플루오시놀론아세토나이드, 프로게스테론 등을 들 수 있고, 보다 적절한 것은 베타메타손, 덱사메타손 또는 플루오시놀론아세토나이드이다. 본 발명의 스테로이드 화합물의 염은 의약으로서 허용되는 염류라면 특별히 제한은 없고, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등을 들 수 있으며, 또한, 본 발명의 스테로이드 화합물의 에스테르도 의약으로서 허용되는 에스테르라면 특별히 제한은 없고, 예컨대 아세트산에스테르, 인산에스테르, (메타술포)안식향산에스테르, 말레산에스테르, 포름산에스테르, 발레르산에스테르, 프로피온산에스테르 등을 들 수 있다.
스테로이드 화합물을 함유하는 미립자로서는 약물(스테로이드 화합물)을 미립자 내에 균일하게 분산시킨 매트릭스형 또는 약물을 코어로 하여 미립자에 캡슐화한 캡슐형이 바람직하다.
미립자에 함유하는 약물의 양은 약물의 종류, 유효 치료 농도, 약물의 방출 기간, 증상 등에 따라 적절하게 증감시키면 좋다. 약물의 함유량은 미립자의 0.01∼95 중량%, 바람직하게는, 0.1∼20 중량%이다.
본 발명에 있어서의 미립자는 공지의 밀을 이용한 분쇄법, 상 분리법(코아세르베이션법), 분무 건조법, 초임계 유체법, 계면 침착법, 계면 반응법을 이용하여 제조할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 보다 구체적으로는, 계면 침착법인 액중 건조법[J. Control. Release, 2, 343-352, (1985)], 계면 반응법인 계면 중합법[Int. J. Pharm., 28, 125-132(1986)], 자기 유화 용매 확산법[J. Control. Release, 25, 89-98(1993)] 등을 들 수 있다. 이들 제조법으로부터, 미립자의 입자 직경이나 함유하는 약물의 종류, 성질이나 함유량 등을 고려하여 적당한 제조법을 적절하게 선택하면 좋다.
미립자의 구체적인 제조예로서, 스테로이드 화합물로서 베타메타손을 이용하고, 미립자의 재료로서 폴리젖산을 이용한 약물 함유 미립자의 제조예를 후술하는 실시예에 나타낸다.
본 발명의 안과용 조성물의 투여 방법에는 테논낭하 투여, 결막하 투여 및 유리체내 투여 등을 들 수 있고, 특히 테논낭하 투여가 바람직하다. 테논낭하로의 투여 방법은 통상 행해지고 있는 테논낭하 주사를 이용하면 좋다.
본 발명의 안과용 조성물은 투여 제형으로서는 주사제가 바람직하다. 주사제는 범용되고 있는 주사제의 제제화 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 예컨대, 염화나트륨 등의 침투압 조정제, 인산나트륨 등의 완충제, 폴리솔베이트 80 등의 계면활성제, 메틸셀룰로오스 등의 증점제 등의 통상 이용되는 첨가제 및 미립자를 주사용 증류수에 첨가하여 제제를 조제하면 좋다. 또한, 바늘을 이용하지 않는 고압식 주사기를 이용하면, 주사제로 하지 않고서 미립자를 그대로 투여하는 것이 가능하다.
스테로이드 화합물의 투여량은 스테로이드 화합물의 종류에 따라 다르지만, 통상 1회에 1 ㎍∼100 ㎎ 정도로서(횟수는 하루에 1 내지 수회∼수월에 1회로 좋음), 환자의 연령, 증상 등에 따라 증감시킬 수 있다.
[발명의 효과]
후술하는 실시예의 항에서 상세히 설명하지만, 약리 시험에 있어서, 베타메타손의 현탁제를 테논낭하에 투여한 경우에는, 스테로이드 유발성 안압 상승이 확인된 데 반하여, 베타메타손 함유 미립자의 현탁제를 테논낭하에 투여한 경우는, 스테로이드 유발성 안압 상승은 확인되지 않았다. 즉, 본 발명은 스테로이드 화합물을 미립자에 함유시킴으로써, 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법 및 그 조성물을 제공하는 것이다.
이하에, 미립자의 제조예, 약리 시험 및 제제예를 나타내지만, 이들 실시예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
1. 스테로이드 화합물 함유 미립자의 제조
제조예 1
베타메타손(0.05 g) 및 중량 평균 분자량 약 20000(분산도 약 2.0)의 폴리젖산(0.25 g)을 디클로로메탄(0.5 ㎖) 및 벤질알코올(3.0 ㎖)에 용해하고, 얻어진 용액을 약물/폴리머 용액으로 하였다. 0.2%(w/v)폴리비닐알코올 수용액(400 ㎖)을 호모게나이저로 균질화하고(10000 rpm), 거기에 약물/폴리머 용액을 적하하였다. 이 혼합물을 적하 종료 후부터 10분간 균질화하여 O/W 에멀젼을 조제하였다. 이 O/W 에멀젼을, 교반기를 이용하여 3시간 교반(200 rpm)하였다. 교반 종료 후, 얻어진 현탁액을 원심 분리하고, 상청액을 제거하였다. 침전물을 세정하기 위해서 초순수(30 ㎖)를 첨가하여 침전을 분산시키고, 생성된 분산액을 재차 원심 분리하여 상청액을 제거하였다. 이 조작을 한번 더 행하였다. 세정한 침전물을 체에 걸러 입자를 얻었다. 얻어진 입자를 동결 건조시킴으로써, 입자 직경 2 ㎛∼70 ㎛, 베타메타 손 함량 11.6%의 베타메타손 함유 마이크로스피어를 얻었다.
2. 약리 시험
스테로이드 화합물을 미립자에 함유시키는 것에 의한 스테로이드 유발성 안압 상승의 회피 효과를 조사하기 위해서, 고양이(계통: Eur, 성별: 수컷)에게 본 발명의 조성물을 테논낭하에 투여하여 안압 상승 회피 효과에 대해서 시험을 실시하였다.
(피검 화합물 함유액의 조제)
제조예 1에서 얻은 베타메타손 함유 마이크로스피어를 용매[5%(w/v) 만니톨/0.1%(w/v) 폴리솔베이트 80/0.5%(w/v) 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액]에 현탁시켜 8.6%(w/v) 및 25.8%(w/v)의 베타메타손 함유 마이크로스피어 현탁제(이하, 각각 BMMS 현탁제 1 및 BMMS 현탁제 2라 함)를 조제하였다.
(비교 대조액의 조제)
대조로서 베타메타손 현탁제(이하, BM 현탁제라 함) 및 베타메타손 비함유 마이크로스피어 현탁제(이하, PLA-MS 현탁제라 함)를 조제하였다. BM 현탁제는 베타메타손을 용매[5%(w/v) 만니톨/0.1%(w/v) 폴리솔베이트 80/0.5%(w/v) 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액]에 현탁시켜 6.0%(w/v)의 BM 현탁제를 조제하였다. 또한, PLA-MS 현탁제는 베타메타손을 이용하지 않는 것 이외에는 제조예 1과 동일한 조작에 의해 얻은 베타메타손 비함유 마이크로스피어를 용매[5%(w/v) 만니톨/0.1%(w/v)폴리솔베이트 80/0.5%(w/v) 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액]에 현탁시켜 25.8%(w/v)의 PLA-MS 현탁제를 조제하였다.
(투여 방법 및 측정 방법)
하기의 방법에 따라 BMMS 현탁제 1 및 BMMS 현탁제 2를 투여한 동물군(BMMS 투여군 1 및 BMMS 투여군 2), BM 현탁제를 투여한 동물군(BM 투여군) 및 PLA-MS 현탁제를 투여한 동물군(PLA-MS 투여군)에 있어서의 안압을 측정하였다.
1) 고양이(계통: Eur, 성별: 수컷)에게 전신 마취를 행한 후, 양 눈에 베녹실액[O.1%(w/v)]을 점안하여 안(眼) 표면을 마취하였다.
2) 구결막을 절개하여 테논낭을 노출시키고, 24G 테논낭하 마취 바늘을 이용하여 BMMS 현탁제 1을 테논낭하에 1안당 100 ㎕ 투여하였다. 또한, BMMS 현탁제 2, BM 현탁제 및 PLA-MS 현탁제도 1안당 100 ㎕ 투여하였다.
안압의 측정은 압평식 안압계(applanation tonometer)를 이용하여 4주에 걸쳐 행하고, 투여 직전시의 것과의 차를 구하여 BMMS 투여군 1, BMMS 투여군 2, BM 투여군 및 PLA-MS 투여군으로 비교하였다.
(결과 및 고찰)
고양이를 이용한 안압 상승 회피 효과에 대한 시험 결과를 도 1에 나타낸다. 안압 변화는 초기 안압으로부터의 변화값(평균값)을 나타낸다. 또한, 예의 수는 BM 투여군이 8안이고, BMMS 투여군 1, BMMS 투여군 2 및 PLA-MS 투여군이 각 10안이다. 도 1로부터 밝혀진 바와 같이, 베타메타손의 고양이의 테논낭하 투여에 있어서, 베타메타손을 마이크로스피어에 함유시킴으로써, 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피할 수 있다.
3. 제제예
BMMS 현탁제 1(100 ㎖ 중)
베타메타손 함유 마이크로스피어 8.6 g
만니톨 5 g
폴리솔베이트 80 0.1 g
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 0.5 g
멸균 정제수 적량
BMMS 현탁제 2(100 ㎖ 중)
베타메타손 함유 마이크로스피어 25.8 g
만니톨 5 g
폴리솔베이트 80 0.1 g
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 0.5 g
멸균 정제수 적량
도 1은 베타메타손을 마이크로스피어에 함유시켜 고양이의 테논낭하에 투여한 경우의 안압 변화를 도시한 그래프.

Claims (22)

  1. 안과용 조성물 중의 스테로이드 화합물을 미립자에 함유시킴으로써 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 투여 부위가 테논낭하인 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 안과용 조성물의 제형이 주사제인 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 미립자의 평균 입자 직경이 50 ㎚∼150 ㎛인 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 미립자가 생체 분해성 또는 생체 용해성 고분자로 형성된 것인 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 생체 분해성 또는 생체 용해성 고분자가 폴리젖산 또는 폴리(젖산-글리콜산)인 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 스테로이드 화합물이 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 프레드니솔론, 플루오로메토론, 하이드로코르티손 또는 플루오시놀론아세토나이드인 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  8. 스테로이드 화합물을 함유하는 안과용 조성물로서, 이 스테로이드 화합물을 미립자에 함유시킴으로써 스테로이드 유발성 안압 상승이 경감 또는 회피되는 안과용 조성물.
  9. 스테로이드 화합물을 함유한 미립자를 함유하는 안과용 조성물을 환자에게 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 투여 부위가 테논낭하인 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 안과용 조성물의 제형이 주사제인 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 미립자의 평균 입자 직경이 50 ㎚∼150 ㎛인 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 미립자가 생체 분해성 또는 생체 용해성 고분자로 형성된 것인 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 생체 분해성 또는 생체 용해성 고분자가 폴리젖산 또는 폴리(젖산-글리콜산)인 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  15. 제9항에 있어서, 스테로이드 화합물이 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 프레드니솔론, 플루오로메토론, 하이드로코르티손 또는 플루오시놀론아세토나이드인 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 방법.
  16. 스테로이드 유발성 안압 상승을 경감 또는 회피하는 안과용 조성물의 제조를 위한 스테로이드 화합물을 함유한 미립자의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 투여 부위가 테논낭하인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 안과용 조성물의 제형이 주사제인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 미립자의 평균 입자 직경이 50 ㎚∼150 ㎛인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 미립자가 생체 분해성 또는 생체 용해성 고분자로 형성된 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 생체 분해성 또는 생체 용해성 고분자가 폴리젖산 또는 폴리(젖산-글리콜산)인 방법.
  22. 제16항에 있어서, 스테로이드 화합물이 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 프레드니솔론, 플루오로메토론, 하이드로코르티손 또는 플루오시놀론아세토나이드인 방법.
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