CN101119733A - 减轻或避免甾族化合物副作用的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种减轻或避免因给与甾族化合物而诱发的甾族化合物诱发性眼压升高的方法。所述方法通过使甾族化合物含有在微粒中来减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高。

Description

减轻或避免甾族化合物副作用的方法
技术领域
本发明涉及一种通过使甾族化合物含有在微粒中从而减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高的方法及该组合物。
背景技术
甾族化合物作为各种炎症性疾病的治疗剂被广泛应用。作为在眼科领域中使用的甾族化合物，例如可以举出倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、去炎松(triamcinolone)、氟米松(fluorometholone)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)等。
虽然上述甾族化合物是非常有用的药物，但是另一方面，甾族化合物具有甾族化合物诱发性眼压升高的副作用，由于此副作用在将药物持续地给与患者或给与甾族化合物敏感性的患者等情况下引发眼压升高，所以严重时导致不可逆的视功能障碍。
因此，眼科医生在给与甾族化合物时，必须注意此副作用，但由于其发病机制或病态方面尚存在很多不甚清楚之处，所以预测发病非常困难。目前，在甾族化合物诱发性眼压升高发病时，一般情况下眼科医生首先中止给与甾族化合物。因此，存在由于此副作用而不能利用甾族化合物的有用药效进行充分治疗的问题。
另一方面，作为抑制甾族化合物诱发性眼压升高的方法，已知有使用降眼压剂等药物的方法(非专利文献1、专利文献1)或纤维柱带切除术等外科方法。但是，目前还不知道不使用上述方法来抑制甾族化合物诱发性眼压升高的技术。
所以，在给与甾族化合物时，不使用降眼压剂等药物来减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高的副作用是一个意义深远的课题，另外，也是为了更加有效地利用甾族化合物的优异效果的重要课题。
非专利文献1：Exp.Eye Res.，54,211-218,1992
专利文献1：特开2004-256524号公报
发明内容
即，本发明的目的在于提供一种在给与甾族化合物时能够减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高的副作用的方法，所述方法为了充分地利用其优异的药效，不使用降眼压剂等药物。
本发明人等经潜心研究，结果发现一种方法，即，即使为含有甾族化合物的眼科用组合物，通过该甾族化合物含有在微粒中，即使不使用降眼压剂等药物，也能够减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高。
另外，适用于眼后部疾病的甾族化合物优选眼球筋膜(Tenon’scapsule)下、结膜下或玻璃体内给药，但由于上述给药方法均在眼组织内注入甾族化合物，使甾族化合物长期滞留在眼组织中，所以，眼压上升成为更为严重问题。本发明中，特别是将该甾族化合物给与眼球筋膜下时，通过使用使甾族化合物含有在微粒中得到的眼科用组合物，能够减轻或避免该眼压上升。由此，根据本发明，能够减轻或避免甾族化合物诱发性眼压上升，因此，无需中止给与甾族化合物即可充分地利用甾族化合物的优异药效。
即，本发明涉及
(1)一种减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高的方法，所述方法使眼科用组合物中的甾族化合物含有在微粒中。
(2)如上述(1)所述的方法，其中，所述给药部位为眼球筋膜下。
(3)如上述(2)所述的方法，其中，所述眼科用组合物的剂型为注射剂。
(4)如上述(3)所述的方法，其中，所述微粒的平均粒径为50nm～150μm。
(5)如上述(4)所述的方法，其中，所述微粒由生物分解性或生物溶解性高分子形成。
(6)上述如(3)所述的方法，其中，所述生物分解性或生物溶解性高分子为聚乳酸或聚(乳酸-乙醇酸)。
(7)如上述(1)所述的方法，其中，所述甾族化合物为倍他米松、地塞米松、去炎松、泼尼松龙(prednisolone)、氟米松、氢化可的松(Hydrocortisone)或醋酸氟轻松。
(8)一种含有甾族化合物的眼科用组合物，所述眼科用组合物通过使所述甾族化合物含有在微粒中来减轻或避免甾族化合物诱发性的眼压升高。
本发明还涉及一种减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高的方法，所述方法给与患者有效量的眼科用组合物，所述眼科用组合物含有包含甾族化合物的微粒。
本发明中，作为形成微粒的材料，优选生物分解性或生物溶解性高分子，作为具体例，可以举出聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚(乳酸-乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(乳酸-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-乙醇酸)嵌段共聚物、乳酸-己内酯共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚ε己内酯、聚丙烯酰基氰基丙烯酸酯、聚羟基链烷酸酯、聚磷酸酯、聚α-羟基酸等生物分解性高分子；明胶、葡聚糖、白蛋白、脱乙酰壳多糖等天然高分子；甲基丙烯酸共聚物、聚N-烷基丙烯酰胺等合成高分子。
上述高分子物质的分子量没有特殊限制，可以根据微粒中包含的甾族化合物的种类、甾族化合物的有效治疗浓度、甾族化合物的释放时间等适当地选择。
本发明的微粒的粒径优选为50nm～150μm。粒径为50nm以下的微粒难于制造，粒径为150μm以上时，粒子过大，不适合用作注射剂。较优选粒径为200nm～80μm。
作为含有甾族化合物的μm级微粒的例子，可以举出微球(microsphere)，作为nm级微粒的例子，可以举出纳米球。
本发明的眼科用组合物优选用于治疗或预防视网膜、脉络膜及视神经的疾病。作为具体的疾病例，可以举出各种原因引起的炎症、病毒或细菌的感染症、视网膜脉络膜的血管新生引起的疾病、视网膜缺血引起的疾病、青光眼引起的视神经障碍。更详细而言可以举出，葡萄膜炎、巨细胞病毒视网膜炎、黄斑浮肿、老年黄斑变性、血管新生黄斑症、糖尿病视网膜症、特发性黄斑前膜、增殖性玻璃体视网膜症、视网膜脱落、视网膜色素变性症、视网膜中央静脉阻塞症、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜分支静脉阻塞症、视网膜分支动脉阻塞症等。
本发明中的甾族化合物的种类没有特殊的限制，例如可以举出倍他米松、地塞米松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氟米松、去炎松、氢化可的松、倍氯米松(beclomethasone)、醋酸氟轻松、黄体酮(progesterone)等，较优选倍他米松、地塞米松或醋酸氟轻松。本发明的甾族化合物的盐只要为医药允许的盐类即可，没有特殊的限制，例如可以举出钠盐、钾盐等，另外，本发明的甾族化合物的酯，只要是医药允许的酯即可，没有特殊的限制，例如可以举出乙酸酯、磷酸酯、(间磺基)苯甲酸酯((metasulfo)benzoate ester)、马来酸酯、甲酸酯、戊酸酯、丙酸酯等。
作为含有甾族化合物的微粒，优选使药物(甾族化合物)均匀地分散在微粒内的基质型，或以药物为核、用微粒包覆成囊的囊状物型。
微粒中含有的药物量可以根据药物的种类、有效治疗浓度、药物的释放时间、症状等适当地增减。药物的含量为微粒的0.01～95重量％，优选为0.1～20重量％。
本发明的微粒可以采用下述公知的方法进行制造，即，使用碾磨机的粉碎法、相分离法(凝聚法)、喷雾干燥法、超临界流体法、界面沉淀法、界面反应法，但并不限定于此。更具体而言，可以举出作为界面沉淀法的液中干燥法(J.Control.Release，2，343-352，(1985))、作为界面反应法的界面聚合法(Int.J.Pharm.，28，125-132(1986))、自乳化溶剂扩散法(J.Control.Release，25，89-98(1993))等。可以根据微粒的粒径或含有的药物的种类、性质或含量等，从上述制造法中适当地选择合适的制造法。
作为微粒的具体制造例，在下述实施例中给出了含有药物的微粒的制造例，其中，使用倍他米松作为甾族化合物，使用聚乳酸作为微粒的材料。
本发明的眼科用组合物的给药方法，可以举出眼球筋膜下给药、结膜下给药及玻璃体内给药等，特别优选眼球筋膜下给药。眼球筋膜下给药方法可以使用通常采用的眼球筋膜下注射。
本发明的眼科用组合物的给药剂型优选注射剂。注射剂可以采用常用的注射剂制剂化技术进行配制。例如，可以在注射用蒸馏水中加入氯化钠等渗透压调节剂、磷酸钠等缓冲剂、聚山梨酸酯80等表面活性剂、甲基纤维素等增稠剂等常用的添加剂及微粒，配制制剂。需要说明的是，如果使用不用针的高压式注射器，则可以不配制成注射剂而直接给与微粒。
甾族化合物的给药量根据甾族化合物的种类不同而不同，通常每次1μg～100mg(次数可以为每天1至数次～数月内1次)，可以根据患者的年龄、症状等增减。
发明效果在下述实施例中进行详细说明，在药理试验中，当眼球筋膜下给与倍他米松的悬浊剂时，可见甾族化合物诱发性的眼压升高，与之相反，当眼球筋膜下给与含有倍他米松的微粒的悬浊剂时，未见甾族化合物诱发性的眼压升高。即，本发明可以提供一种通过使甾族化合物含有在微粒中从而可以减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高的方法及组合物。
附图说明
[图1]图1为表示在猫的眼球筋膜下给与含有倍他米松的微球时的眼压变化的图。
具体实施方式
以下，给出微粒的制造例、药理试验及制剂例，上述实施例用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
1、含有甾族化合物的微粒的制造
制造例1
将倍他米松(0.05g)及重均分子量约20000(分散度约2.0)的聚乳酸(0.25g)溶解于二氯甲烷(0.5mL)及苄醇(3.0mL)中，所得溶液为药物/聚合物溶液。用均化器均化(10000rpm)0.2％(w/v)聚乙烯醇水溶液(400mL)，向其中滴入药物/聚合物溶液。此混合物滴入结束后均化10分钟，配制O/W乳剂。用搅拌器搅拌此O/W乳剂3小时(200rpm)。搅拌结束后，将所得悬浊液离心，除去上清液。为了清洗沉淀物，加入超纯水(30mL)使沉淀分散，将生成的分散液再次进行离心，除去上清液。将此操作重复一次。将清洗后的沉淀物过筛得到粒子。将所得粒子冻结干燥，得到粒径2μm～70μm、倍他米松含量11.6％的含有倍他米松的微球。
2、药理试验
为了调查通过使微粒含有甾族化合物产生的避免甾族化合物诱发性眼压升高的效果，于猫(系统：Eur、性别：雄性)眼球筋膜下给与本发明的组合物，针对避免眼压升高的效果进行试验。
(含有受试化合物的液体的配制)
使制造例1中所得的含有倍他米松的微球悬浊于溶剂(5％(w/v)甘露醇/0.1％(w/v)聚山梨酸酯80/0.5％(w/v)羧甲基纤维素钠水溶液)中，配制8.6％(w/v)及25.8％(w/v)的含有倍他米松的微球悬浊剂(以下、分别称为BMMS悬浊剂1及BMMS悬浊剂2)。
(比较对照液的配制)
配制倍他米松悬浊剂(以下，称为BM悬浊剂)及不含倍他米松的微球的悬浊剂(以下，称为PLA-MS悬浊剂)作为对照。BM悬浊剂如下配制：通过使倍他米松悬浊于溶剂(5％(w/v)甘露醇/0.1％(w/v)聚山梨酸酯80/0.5％(w/v)羧甲基纤维素钠水溶液)中，配制6.0％(w/v)的BM悬浊剂。另外，PLA-MS悬浊剂如下配制：除不使用倍他米松之外，通过与制造例1相同地操作得到不含倍他米松的微球，使此微球悬浊于溶剂(5％(w/v)甘露醇/0.1％(w/v)聚山梨酸酯80/0.5％(w/v)羧甲基纤维素钠水溶液)中，配制25.8％(w/v)的PLA-MS悬浊剂
(给药方法及测定方法)
根据下述方法测定下述各动物组的眼压，即给与BMMS悬浊剂1及BMMS悬浊剂2的动物组(BMMS给药组1及BMMS给药组2)、给与BM悬浊剂的动物组(BM给药组)及给与PLA-MS悬浊剂的动物组(PLA-MS给药组)。
1)将猫(系统：Eur、性别：雄性)实施全身麻醉后，在两眼中滴入倍诺喜(Benoxil)液(0.1％(w/v))，麻醉眼表面。
2)切开球结膜使眼球筋膜露出，使用24G眼球筋膜下麻醉针，每只眼于眼球筋膜下给与100μL BMMS悬浊剂1。另外，BMMS悬浊剂2、BM悬浊剂及PLA-MS悬浊剂也按每只眼100μL进行给药。
使用压平式眼压计测定眼压，测定4周，求出与给药前的眼压之差，在BMMS给药组1、BMMS给药组2、BM给药组及PLA-MS给药组间进行比较。
(结果及讨论)
使用猫的避免眼压上升的效果的试验结果如图1所示。眼压变化为相对于初期眼压的变化值(平均值)。需要说明的是，BM给药组的例数为8只眼，BMMS给药组1、BMMS给药组2及PLA-MS给药组的例数各为10只眼。从图1可知，于猫的眼球筋膜下给与倍他米松时，通过使微球含有倍他米松，能够减轻或避免甾族化合物诱发性的眼压升高。
3、制剂例
BMMS悬浊剂1(100ml中)
含有倍他米松的微球    8.6g
甘露醇                5g
聚山梨酸酯80          0.1g
羧甲基纤维素钠        0.5g
灭菌精制水            适量
BMMS悬浊剂2(100ml中)
含有倍他米松的微球    25.8g
甘露醇                5g
聚山梨酸酯80          0.1g
羧甲基纤维素钠        0.5g
灭菌精制水            适量

Claims (22)

1.一种减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高的方法，所述方法通过使眼科用组合物中的甾族化合物含有在微粒中来减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高。
2.如权利要求1所述的方法，其中，给药部位为眼球筋膜下。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述眼科用组合物的剂型为注射剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述微粒的平均粒径为50nm～150μm。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述微粒由生物分解性或生物溶解性高分子形成。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述生物分解性或生物溶解性高分子为聚乳酸或聚(乳酸-乙醇酸)。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述甾族化合物为倍他米松、地塞米松、去炎松、泼尼松龙、氟米松、氢化可的松或醋酸氟轻松。
8.一种含有甾族化合物的眼科用组合物，所述眼科用组合物通过使所述甾族化合物含有在微粒中来减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高。
9.一种减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高的方法，所述方法是向患者给与有效量的含有包含甾族化合物的微粒的眼科用组合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中，给药部位为眼球筋膜下。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述眼科用组合物的剂型为注射剂。
12.如权利要求9所述的方法，其中，所述微粒的平均粒径为50nm～150μm。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述微粒由生物分解性或生物溶解性高分子形成。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述生物分解性或生物溶解性高分子为聚乳酸或聚(乳酸-乙醇酸)。
15.如权利要求9所述的方法，其中，所述甾族化合物为倍他米松、地塞米松、去炎松、泼尼松龙、氟米松、氢化可的松或醋酸氟轻松。
16.含有甾族化合物的微粒在制备减轻或避免甾族化合物诱发性眼压升高的眼科用组合物中的用途。
17.如权利要求16所述的方法，其中，给药部位为眼球筋膜下。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述眼科用组合物的剂型为注射剂。
19.如权利要求16所述的方法，其中，所述微粒的平均粒径为50nm～150μm。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述微粒由生物分解性或生物溶解性高分子形成。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述生物分解性或生物溶解性高分子为聚乳酸或聚(乳酸-乙醇酸)。
22.如权利要求16所述的方法，其中，所述甾族化合物为倍他米松、地塞米松、去炎松、泼尼松龙、氟米松、氢化可的松或醋酸氟轻松。
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