CN114366712A - 用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物，所述药物凝胶混合物包括可注射水凝胶以及用于治疗脉络膜新生血管的药物。本发明所提供的用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物能实现眼内原位微量注射给药，从而抑制新生血管形成。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物，特别涉及用于治疗脉络膜新生血管的药物，尤其涉及用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物。
背景技术
眼睛中的眼底脉络膜是一个高度血管化的网络，滋养光感受器和视网膜色素上皮细胞，清除视网膜的代谢废物。脉络膜疾病主要表现为进行性视网膜色素上皮的功能障碍，以及引起脉络膜血管疾病的脉络膜血管构筑和功能异常，如与年龄相关性黄斑变性相关的脉络膜新生血管(CNV)，息肉状脉络膜血管病变(PCV)和中心性浆液性脉络膜视网膜病变等。许多流行病学研究表明，脉络膜血管疾病影响范围广泛，并且在随后的十年中，世界范围内的发病率呈指数级增长。脉络膜血管疾病的病理过程可归因于渗出性变化，包括血管通透性增加和新生血管形成，导致视觉功能严重受损，甚至不可逆失明。尽管脉络膜血管疾病通常是多因素的，其分子发病机制尚待阐明，但毛细血管的异常发育与血管内皮生长因子(VEGF)和广泛的细胞外基质相关蛋白，如基质金属蛋白酶(MMPs)，在炎性微环境中的产生增加有关。
临床上，治疗脉络膜新生血管疾病的治疗策略之一是光动力疗法(PDT)，它使用689nm激光激活静脉注入的光敏剂维替泊芬(VP)，在氧化应激条件下产生活性氧并诱导血管内皮细胞凋亡，以减少渗漏和闭塞血管。VP-PDT已广泛应用于治疗CNV、PCV和其他脉络膜血管疾病，具有很好的治疗效果。然而，为了使药物在循环至脉络膜血管网时达到足够的血清浓度，临床实践中需要6mg/m2的高注射剂量VP(约15mg)。此外，静脉注射会增加全身系统不良反应的风险，如光敏反应、胸痛和呼吸急促等。此外，为了避免光敏剂对其他组织，尤其是皮肤组织造成损害，患者在注射药物后至少需要48小时内避免光照，这使得光照保护对患者不方便，并导致患者依从性差。此外，尽管VP-PDT导致病理性新生血管的血管阻塞，但视网膜下间隙多余的VEGF水平仍然是复发的驱动力，这需要额外的抗VEGF药物联合治疗。因此，制定一项解决这些问题的新策略可能有利于脉络膜血管疾病患者。
除了光化学特性外，VP还是yes相关蛋白(YAP)的有效抑制剂，yes相关蛋白是Hippo-YAP信号的关键调节因子，该信号通路已被证明是组织维持和器官大小调节的关键信号通路。VP可以抑制Hippo途径中的YAP转录活性，从而调节组织发育。新的研究揭示了VEGF和Hippo-YAP信号之间的潜在偶联，这一点尚未在临床应用中得到应用。YAP信号可能作为一个枢纽来介导下游促血管生成表型。然而，VP的光动力学和非光动力学功能的结合是否在阻止病理性新生血管形成中起作用仍有待阐明。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物，要解决的技术问题是实现眼内原位微量注射给药，从而抑制新生血管形成。
为解决上述问题，本发明采取的技术方案是：一种用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物，所述药物凝胶混合物包括可注射水凝胶以及用于治疗脉络膜新生血管的药物。
优选地，所述药物凝胶混合物的制备方法包括：
1)提供所述的可注射水凝胶以及所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物；
2)加热使所述的可注射水凝胶溶解；
3)将所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物添加到溶解后的可注射水凝胶，混合；
4)冷却成凝胶状，以形成所述的药物凝胶混合物。
优选地，所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物为维替泊芬。
优选地，所述可注射水凝胶为三聚甘油单硬脂酸酯。
优选地，所述的药物凝胶混合物为孔状结构。
优选地，所述的药物凝胶混合物被配置为能用30G注射器注射。
优选地，所述的药物凝胶混合物被配置为：在应力作用下，凝胶网络被破坏并转变为液态。
优选地，所述的药物凝胶混合物被配置为：当应力撤销后，液态恢复为凝胶态。
优选地，所述的药物凝胶混合物被配置为：在脂肪酶存在的环境中，所述的药物凝胶混合物持续地释放所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物，且释放量多于无脂肪酶存在的环境。
本发明的有益效果为：本发明主要着眼于眼科药物递送生物材料领域，由于眼部生物屏障的影响、药物的快速清除及缺乏控释和生物粘附性，传统眼科药物的治疗效果较低，生物利用度低，利用眼部组织独特的物理化学特征，让药物配方组合不同的原位水凝胶聚合物，且具有不同的刺激响应机制，这是一种与传统给药系统相比产生改进效果的策略。水凝胶载药系统使用可生物降解和生物相容性聚合物，已被证明是有效的给药策略，可使得眼科药物的生物利用度大大增加。用于眼后段给药的原位凝胶载药系统能够提高眼科药物制剂的生物利用度。本发明提供了一种使用美国食品和药物管理局批准的两亲性制剂三聚甘油单硬脂酸酯(TGMS)来封装VP的原位药物递送系统。原位凝胶药物递送系统对脉络膜血管疾病患者玻璃体腔内MMP-2和MMP-9表达增加的刺激有响应。值得注意的是，药物输送系统设计用于提供以下好处：1)在光动力条件下，该系统可以利用低剂量的VP来实现类似的治疗效果，同时避免全身光敏反应，从而实现光激活VP的对症疗效。2)在非光动力条件下，本发明系统可以实现非光激活VP作为YAP抑制剂对VEGFR2信号的影响，从而实现对因治疗。重要的是，本发明系统最大程度地受益于VP在光照和非光照条件下的理化和生物功能，从而大大增强抗血管生成治疗的协同效应，这可能为脉络膜血管疾病的治疗提供新的见解。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1显示实施例1中制备的VP-TGMS水凝胶的扫描电镜照片。
图2显示实施例1中制备的VP-TGMS水凝胶的应变相关振荡测量结果。
图3显示实施例1中制备的VP-TGMS水凝胶的阶跃应变测量。
图4显示实施例2中通过ELISA测定脉络膜血管疾病患者眼玻璃体中MMP-2和MMP-9的平均浓度(n＝4)。
图5显示实施例2中VP-TGMS水凝胶在体外针对脂肪酶释放VP的能力。其中，在37℃条件下，脂肪酶为蓝绿假单胞菌脂肪酶(500U/mL或1000U/mL)，VP-TGMS水凝胶与脂肪酶在指定时间点(箭头所示)(n＝3)孵育。
图6显示实施例2中VP-TGMS水凝胶在体外针对基质金属蛋白酶释放VP的能力。其中，MMP-2为100ng/mL，MMP-9为15ng/mL，VP-TGMS水凝胶与MMP-2、MMP-9和MMP-2/9抑制剂在指定时间点(箭头所示)(n＝3)孵育。
图7显示实施例3中利用VP-TGMS水凝胶对CNV小鼠进行治疗(光动力治疗条件下)的荧光素血管造影图像，其中，代表性的红外(IR)眼底图像和FA图像显示注射前后脉络膜新生血管渗漏情况。
图8显示图7所示的图像的新生血管渗漏区荧光像素强度的定量结果。
图9显示实施例3中RPE/脉络膜铺片的IB4(新生血管的生物标记物)染色图像，其中，不同处理的眼睛中IB4染色显示CNV区域。
图10显示图9所示的图像的CNV区域的定量结果。
图11显示实施例4中利用VP-TGMS水凝胶对CNV小鼠进行治疗(非光动力条件下)的荧光素血管造影图像，其中，代表性的红外(IR)眼底图像和FA图像显示注射前后脉络膜新生血管渗漏情况。
图12显示图11所示的图像的新生血管渗漏区荧光像素强度的定量结果。
图13显示实施例4中RPE/脉络膜铺片的IB4(新生血管的生物标记物)染色图像，其中，不同处理的眼睛中IB4染色显示CNV区域。
图14显示图13所示的图像的CNV区域的定量结果。
具体实施方式
实施例1药物凝胶混合物的制备
在该实施例中，选用美国食品和药物管理局批准的两亲性制剂三聚甘油单硬脂酸酯(TGMS)作为凝胶，选用维替泊芬(VP)作为治疗脉络膜新生血管的药物。
称取1g VP，并将其添加到带有磁力搅拌转子的小瓶中，加入10mL二甲基亚砜-水混合物(8mL无菌水和2mL二甲基亚砜)。将小瓶悬浮在装满水的烧杯中，并使用磁力搅拌器加热至60–80℃。TGMS溶解且溶液变得均匀后，再向小瓶中添加3mg的VP(终浓度为0.3mg/mL)。冷却至室温约30分钟后，VP-TGMS变成凝胶状。
制备的VP-TGMS水凝胶在扫描电镜下呈现为多孔状结构(如图1所示)。
经过试验证明，制备的VP-TGMS水凝胶可以通过30G注射器进行注射。
为了探索VP-TGMS水凝胶的力学性能，使用应力控制流变仪进行了应变相关振荡测量。观察到凝胶网络被破坏并转变为液态的临界应变值为1.5％，进一步表明水凝胶具有优异的剪切变稀特性(如图2所示)。阶跃应变测量用于检查水凝胶机械性能的恢复能力。当凝胶经受高强度应变(100％)时，G’(弹性模量)从～1600Pa急剧下降至～5Pa，这小于G”(损耗模量)。当停止高应变并在此阶段施加低幅度应变(γ＝0.1％)时，水凝胶的机械性能在几秒钟内完全恢复(如图3所示)。因此，VP-TGMS凝胶的力学性能可在多次破碎和重整循环后恢复，进一步表明制备的VP-TGMS水凝胶具有良好的可逆性和可注射性。
水凝胶的渗透压和pH值：为了进一步探讨VP-TGMS是否适合作为眼内给药载体，测定了VP-TGMS的pH值和渗透压。VP-TGMS胶束溶液的pH值测量值约为7.88±0.02，在人眼的耐受pH范围(4-8)内。VP-TGMS水凝胶的渗透压测试结果为281±3.7mOsm/kg，接近人玻璃体体液的渗透压(289.5±6.9mOsm/kg)。
实施例2药物凝胶混合物的酶响应特性
在本实施例中，申请人研究了脉络膜血管疾病患者眼玻璃体中MMP-2和MMP-9的表达水平，ELISA结果表明，与对照组相比，PCV患者的玻璃体体液样本中MMP-2和MMP-9水平显著上调(如图4所示)。表明眼内病理性血管生成可诱导MMP-2/9的刺激水平上调。接下来，申请人评估了实施例1中制备的VP-TGMS水凝胶在体外分解和释放VP的酶响应能力。VP-TGMS凝胶在含有或不含有脂肪酶(500U/mL或1000U/mL)、MMP-2(100ng/mL)或MMP-9(15ng/mL)的PBS中培养。MMP-2和MMP-9的浓度是根据玻璃体样本中检测到的值来选择的。如图5所示，重复的脂肪酶添加导致VP的累积释放显著增加，而PBS中的VP-TGMS呈现稳定状态，没有明显的水解。在确定的时间点多次添加MMP-2(100ng/mL)或MMP-9(15ng/mL)，进一步观察VP的按需释放(如图6所示)。与PBS对照组相比，第28天的累积VP释放量分别增加了32.02±2.29％和14.62±1.40％。通过预先添加MMP-2/9抑制剂，在含有MMP-2或MMP-9的溶液中包裹的VP的释放被显著抑制。因此，VP负载MMP响应性水凝胶能够实现刺激响应性释放。
实施例3药物凝胶混合物在光动力治疗条件下封闭脉络膜新生血管的效果
为了研究玻璃体内注射实施1中制备的VP-TGMS水凝胶的光动力治疗效果，申请人建立了激光诱导的脉络膜新生血管小鼠模型。新生血管具有可变的毛细血管结构和形态，其特征是高渗透性，导致新生血管渗漏。
VP-TGMS水凝胶玻璃体腔内注射给药及治疗方法：对于玻璃体内注射，首先麻醉小鼠，扩散瞳孔，并用盐酸奥昔布卡因滴眼液局部麻醉眼表。然后在体视显微镜下用直径为0.3mm的针头在角膜缘后方1mm处切开。拔出针头后，沿切口插入微量注射器的针头，然后缓慢注射2μL的VP-TGMS(0.3mg/mL)。在PDT治疗组中，通过裂隙灯适配器(Quantel Medical，USA)在靶区选择689nm波长和300μm光斑大小的激光诱导VP选择性激活。600mW/cm2的激光辐照度持续83秒(临床使用的时间长度)，以获得50J/cm2的光能。在非PDT治疗组，将小鼠置于15-20lx的标准照明下。
在激光光凝后第7天，在给药前进行荧光素血管造影(FA)以记录血管渗漏。在第8天，对小鼠进行不同的治疗，并在治疗7天后再次获得FA图像，以评估VP-TGMS水凝胶对脉络膜新生血管通透性的光动力效应。与注射前一致，生理盐水处理和空白TGMS处理的小鼠在注射后显示出明显的血管渗漏(如图7所示)。值得注意的是，在光动力条件下，经VP-TGMS处理和VP-I.V.处理的小鼠显示血管渗漏明显减弱，表明光激活了VP并有效地堵塞了渗漏血管(如图7和图8所示)。随后，VP-TGMS水凝胶的光动力效应通过RPE/脉络膜铺片的IB4(新生血管的生物标记物)染色进行评估。通过测量荧光强度来评估新生成的CNV的大小。如附图9所示，经VP-TGMS治疗的眼睛CNV病变面积显著减少69.34％，与静脉注射VP后观察到的治疗效果相当(69.86％)(如图9和图10所示)，进一步表明光激活VP-TGMS在抑制新生血管病变方面的有效性和特异性。
实施例4药物凝胶混合物在非光动力条件下抑制新生血管生成的效果
申请人进一步研究了实施例1中制备的VP-TGMS水凝胶载药体系在非光激发的情况下对CNV小鼠模型中的作用。先进行激光光凝以产生CNV模型。随后，用(A)生理盐水，(B)空白TGMS水凝胶，(C)VP-TGMS水凝胶或(D)VP-I.V.(静脉注射)处理小鼠。然后，在没有激光激活的情况下，将小鼠置于标准照明(15–20lx)下。给药7天后进行FA。与生理盐水对照组相比，VP-TGMS治疗显著减少荧光素渗漏，而空白TGMS凝胶或静脉注射VP的小鼠没有显著抑制渗漏(如图11和图12所示)。申请人通过用IB4铺片染色检测新生血管形成进一步证实了这些发现，这表明VP-TGMS水凝胶可以有效地减小CNV病变的大小(如图13和14所示)。相比之下，静脉注射非光活性VP不会抑制CNV的形成(如图13和14所示)，进一步证明从VP-TGMS水凝胶中持续释放非光活性VP可以显著抑制新生血管。由于游离VP在体循环中的半衰期较短(2-3h)，在能够稳定发挥其YAP抑制作用之前，可能已从体内清除。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物，其特征在于，所述药物凝胶混合物包括可注射水凝胶以及用于治疗脉络膜新生血管的药物。
2.如权利要求1所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述药物凝胶混合物的制备方法包括：
1)提供所述的可注射水凝胶以及所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物；
2)加热使所述的可注射水凝胶溶解；
3)将所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物添加到溶解后的可注射水凝胶，混合；
4)冷却成凝胶状，以形成所述的药物凝胶混合物。
3.如权利要求1所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物为维替泊芬。
4.如权利要求1所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述可注射水凝胶为三聚甘油单硬脂酸酯。
5.如权利要求1所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述的药物凝胶混合物为孔状结构。
6.如权利要求1所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述的药物凝胶混合物被配置为能用30G注射器注射。
7.如权利要求1所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述的药物凝胶混合物被配置为：在应力作用下，凝胶网络被破坏并转变为液态。
8.如权利要求7所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述的药物凝胶混合物被配置为：当应力撤销后，液态恢复为凝胶态。
9.如权利要求1所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述的药物凝胶混合物被配置为：在脂肪酶存在的环境中，所述的药物凝胶混合物持续地释放所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物，且释放量多于无脂肪酶存在的环境。
10.如权利要求1所述的药物凝胶混合物，其特征在于，所述的药物凝胶混合物被配置为：在基质金属蛋白酶存在的环境中，所述的药物凝胶混合物持续地释放所述的用于治疗脉络膜新生血管的药物，且释放量多于无基质金属蛋白酶存在的环境。
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