JP2014139211A - 局所脂肪組織の処置のための投与方法および処方物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】脂肪沈着の美容修正のための薬学的処方物、方法およびシステムが提供される。方法は、長時間作用型β2アドレナリン作用性受容体アゴニスト(例えば、サルメテロール)の皮下投与に適した薬学的処方物を投与する工程を含む。方法は、(a)親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび/もしくは糖質コルチコステロイドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体;ならびに(b)少なくとも1つの皮下で許容され得る不活性成分を含む皮下注射に適した薬学的処方物を投与する工程をさらに含む。
【選択図】図1
Description
本出願は、2009年5月27日に出願された米国出願番号61/181,627、2009年10月14日に出願された米国出願番号61/251,624、および2009年12月23日に出願された米国出願番号61/289,972への優先権を主張し、上記米国出願の各々は、その全容が参照によって本明細書に援用される。
過剰な体脂肪は、現代社会における重大な医療問題である。過剰な体脂肪によって促進される慢性の健康状態としては、例えば、心臓血管疾患および2型糖尿病が挙げられる。さらに、過剰な体脂肪は、外見および自己イメージを大きく損なう。
本明細書において、皮下および経皮的薬学的処方物ならびに薬学的処方物を使用した局所脂肪組織の処置のための処置方法が記載される。例えば、患者の腰領域周囲または腹部領域周囲の変化によって証明されるように、親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび/または糖質コルチコステロイドの治療有効性は、比較的少量が患者に投与される場合に達成されることが確認された。例えば、臨床試験において、脂肪組織の減少によって測定するとき、最小用量を投与した患者が最も大きな治療反応を示したことが確認された。また、親油性長時間作用型β2アドレナリン作用性受容体アゴニストのより少ない頻度の週1回投与で、より高い治療有効性が達成されることも確認された。例えば、約10μgの親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストを患者に週2回投与する場合と比較して、約0.5μg以下の量の親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストを患者に週1回投与する場合に、より高い効能が患者に提供される。例えば、図4を参照。本明細書において提供される処方物の治療効能は、患者の体重の減少または患者による運動習慣の変更を必ずしも必要とせず、むしろ、本明細書に記載される薬学的処方物および処置方法の効能は、これらの要素および作用と無関係であることがさらに確認された。したがって、ある実施形態では、本明細書において、最高の治療効果を患者に提供する最適投与量の薬学的処方物が提供される。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
(a)約20μg未満の脂肪組織減少親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩;および
(b)少なくとも1つの皮下で許容され得る不活性成分
を含む、皮下注射に適した処方物。
(項目2) 上記親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロールまたはそれらの塩である、項目1に記載の処方物。
(項目3) 上記親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストが、キシナホ酸サルメテロールである、項目1に記載の処方物。
(項目4) 糖質コルチコステロイドまたはその塩をさらに含む、項目1に記載の処方物。
(項目5) 上記糖質コルチコステロイドが、約25μg未満の量である、項目4に記載の処方物。
(項目6) 上記糖質コルチコステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルチカゾン、ブデソニドまたはそれらの塩である、項目5に記載の処方物。
(項目7) 上記糖質コルチコステロイドが、フルチカゾンまたはその塩である、項目6に記載の処方物。
(項目8) 患者に投与される場合に、約300pg/mL以下のキシナホ酸サルメテロールの平均血漿Cmaxを提供するものである、項目3に記載の処方物。
(項目9) 患者に投与される場合に、約100pg/mL以下のフルチカゾンの平均血漿Cmaxを提供するものである、項目7に記載の処方物。
(項目10) 上記親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストが、患者に投与される場合に、血漿と比較して脂肪組織に選択的に分配される、項目1に記載の処方物。
(項目11) 上記親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストが皮下投与される場合に、約0.01から約0.2の分配率を提供するものである、項目10に記載の処方物。
(項目12) フォルモテロールの分配率よりも少なくとも約4倍低い上記親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストの分配率を提供するものである、項目10に記載の処方物。
(項目13) 上記少なくとも1つの皮下で許容され得る不活性成分が、共溶媒である、項目1に記載の処方物。
(項目14) 上記共溶媒が、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートから選択される、項目13に記載の処方物。
(項目15)
(a)約20μg未満の脂肪組織減少親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩;および
(b)少なくとも1つの皮下で許容され得る不活性成分
を含む組成物を、ヒトの腰または腰周辺に皮下投与する工程を含む、ヒトの美容のための脂肪減少を提供するための方法。
(項目16)
(a)約20μg未満の脂肪組織減少親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩;および
(b)少なくとも1つの皮下で許容され得る不活性成分
を含む組成物を、ヒトの腰または腰周辺に皮下投与する工程を含む、ヒトにおける少なくとも2センチメートルの美容のための腰の減少を提供するための方法。
(項目17) 約5ngから約20μgの週用量の上記親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストを使用する、項目15または16に記載の方法。
(項目18) 糖質コルチコステロイドを約25μg未満の量においてさらに含む、項目15または16に記載の方法。
(項目19) 約50ngから約25μgの週用量の上記糖質コルチコステロイドを使用する、項目18に記載の方法。
(項目20) 上記親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロールまたはそれらの塩である、項目15または16に記載の方法。
(項目21) デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルチカゾン、ブデソニドまたはそれらの塩である糖質コルチコステロイドをさらに含む、項目20に記載の方法。
(項目22) 患者の腰における上記2センチメートルの減少が、使用の初日から4週間と使用の初日から8週間との間のいつの時点でも明らかである、項目16に記載の組成物。
(項目23) 約5ngから約20μgのキシナホ酸サルメテロールおよびその薬学的に許容され得るキャリアを含む、皮下注射に適した処方物。
(項目24) 約150ngから約20μgのキシナホ酸サルメテロールを含む、項目23に記載の処方物。
(項目25) 約300ngから約5μgのキシナホ酸サルメテロールを含む、項目23に記載の処方物。
(項目26) 約0.5μgのキシナホ酸サルメテロールを含む、項目23に記載の処方物。
(項目27) 糖質コルチコステロイドまたはその塩をさらに含む、項目23から26のいずれかに記載の処方物。
(項目28) フルチカゾンまたはそのエステルをさらに含む、項目23から26のいずれかに記載の処方物。
(項目29) 約5ngから約20μgのプロピオン酸フルチカゾンを含む、項目28に記載の処方物。
(項目30) 約100ngから約5μgのプロピオン酸フルチカゾンを含む、項目28に記載の処方物。
(項目31) 約0.5μgから約2.5μgのプロピオン酸フルチカゾンを含む、項目28に記載の処方物。
(項目32) 約1μgのプロピオン酸フルチカゾンを含む、項目28に記載の処方物。
(項目33) 共溶媒をさらに含む水溶液である、項目23から32のいずれかに記載の処方物。
(項目34) 上記共溶媒が、ポリエチレングリコールまたはポリソルベートである、項目32に記載の処方物。
(項目35) 脂肪減少において使用するための、項目23から34のいずれかに記載の処方物。
(項目36) 腰における脂肪の減少のための、項目35に記載の使用のための処方物。
(項目37) 少なくとも5ngの上記受容体アゴニストを含む、項目1から14のいずれかに記載の組成物。
(項目38) 少なくとも25ng、または少なくとも50ng、または少なくとも100ng、または少なくとも150ng、または少なくとも200ng、または少なくとも300ngの上記受容体アゴニストを含む、項目37に記載の組成物。
(項目39) 10μg未満、例えば5μg未満、例えば1μg未満の受容体アゴニストを含む、項目37または項目38に記載の組成物。
(項目40) ヒトにおける脂肪減少において使用するための、項目1から14または37から39のいずれかに記載の組成物。
(項目41) 上記脂肪が、腰または腰周辺の脂肪である、項目37に記載の使用のための組成物。
脂肪組織は、身体における主要なエネルギー貯蔵組織である。脂肪細胞(fat cell)またはアディポサイト(adipocyte)は、このエネルギーをトリグリセリドの形で貯蔵する。トリグリセリドは、貯蔵脂肪から動員され、ホルモン誘導によるトリグリセリド加水分解を経て、身体に熱エネルギーを提供する。このプロセスにより、血液中に遊離型もしくは非エステル型の脂肪酸とグリセロールが放出され、他の体組織で使用される。貯蔵脂肪からのトリグリセリドの分解は、脂肪分解と称される。新規なアディポサイトの増殖も生じるが、それは脂肪生成と称される。体内で脂肪分解を調節する主要な神経伝達物質の1つは、カテコールアミン、エピネフリンおよびノルエピネフリンである。脂肪組織は、β1、β2およびβ3アドレナリン作用性受容体、ならびにα2アドレナリン作用性受容体を有する。脂肪組織中のβアドレナリン作用性(「β」)受容体に対するβアドレナリン作用性受容体アゴニスト(「βアドレナリン作用性アゴニスト」)の結合により、アディポサイトでの脂肪分解を生じさせる。また、βアドレナリン作用性受容体の活性化により、脂肪生成が阻害される。ヒトにおいて、β2受容体は、脂肪細胞表面に最も多く存在し、βアドレナリン作用性受容体刺激による脂肪分解の主要な媒介因子である。βアドレナリン作用性アゴニストによる脂肪分解の刺激は、アデニル酸シクラーゼおよびサイクリックアデノシン一リン酸(サイクリックAMP(cAMP))の産生の増加により媒介される。
本明細書において使用される「治療有効量」とは、処置しようとする疾患もしくは状態の1つ以上の症状をある程度軽減するのに十分な、投与される薬剤(例えば、長時間作用型β2アゴニスト)または化合物の量のことを指す。それによる結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の減少および/もしくは緩和、または他の任意の生物学的システムの望ましい変化であってもよい。例えば、治療用途のための「有効量」とは、過度の好ましくない副作用を生じさせずに、疾患の症状を臨床的に顕著に減少させるのに必要となる、本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々のケースにおいては、適切な「有効量」は、例えば、用量段階的増大試験等の技術を使用して決定できる。「治療有効量」という用語には、例えば、予防的有効量が包含される。本明細書において開示される化合物の「有効量」とは(例えば、それ単独で、または他の化合物(例えば、β2アドレナリン作用性受容体脱感作を減少させるための化合物)と組み合わせて使用される選択的β2アゴニスト)、過度の好ましくない副作用を生じさせずに所望の薬理効果または治療改善を達成するのに効果的な量である。「有効量」または「治療有効量」は、β2アゴニストおよびβ2アゴニストと組み合わせて使用する化合物(例えば、糖質コルチコステロイド)の代謝における差異、年齢、体重、被験体の全身状態、処置しようとする状態、処置しようとする状態の重症度および処方医師の判断などにより、被験体によって異なり得ると理解される。
一態様では、本明細書において、皮下投与または経皮投与に適した薬学的処方物、ならびに薬学的処方物を患者に皮下または経皮的に投与する工程を含む(本明細書に記載される処置方法のすべてを含む)処置方法が提供され、薬学的処方物は、(a)脂肪組織減少量の親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストもしくは糖質コルチコステロイドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体;および(b)少なくとも1つの皮下でまたは経皮的に許容され得る不活性成分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、薬学的処方物、および薬学的処方物を患者に投与する工程を含む処置方法が提供され、処方物は、皮下投与に適している。さらなるまたは追加の実施形態では、薬学的処方物は、経皮投与に適している。
一態様では、本明細書において、親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニスト(例えば、サルメテロールもしくは2−(ヒドロキシメチル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシルアミノ]エチル}フェノールまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体など)を含み、適量が使用され、経皮的にまたは皮下投与される場合に、全身曝露を制限しつつ、局所脂肪沈着および/または脂肪組織を減少させる治療効果、そしてその結果として心血管系副作用を引き起こすリスクの減少を提供する、皮下投与または経皮投与に適した薬学的処方物が提供される。一実施形態では、脂肪組織減少量の親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性アゴニストを含む、脂肪組織の減少および/または局所脂肪沈着の減少のための皮下調製物または経皮調製物があり、処方物は、皮下または経皮的に投与される場合に、高い全身レベルをもたらさない。別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストは、サルメテロールである。さらに別の実施形態では、アゴニストは、サルメテロールの多形体、例えば、多形体IおよびIIなどである。このような皮下調製物または経皮調製物は、他の長時間作用型β2アドレナリン作用性受容体アゴニストを含むβ2アドレナリン作用性受容体アゴニストの投与に典型的に関連する副作用を引き起こすリスクを最小化または減少しつつ、脂肪組織を減少および/もしくは局所脂肪沈着を減少させるのに必要なサルメテロールの必要組織濃度を提供する。さらに、皮下調製物または経皮調製物におけるサルメテロールの使用は、他の長時間作用型β2アドレナリン作用性受容体アゴニスト(例えば、フォルモテロールなど)を使用する場合に検出される比較的高い全身レベルを生じさせることなく、治療有効投与量を提供する。
βアドレナリン作用性活性は、上記のようなアドレナリン作用性アゴニストへのアディポサイトの連続的な曝露によって生じ得る脱感作(タキフィラキシー)を防止または減少させることによって、強化される。「βアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させる(例えば、βアドレナリン作用性アゴニストに対する標的組織の脱感作を減少させる)化合物」としては、βアドレナリン作用性受容体アゴニストに対する標的組織の寛容を減少させるすべての適切な化合物、例えば、糖質コルチコステロイドおよび適切な抗ヒスタミン剤(例えば、ケトチフェン)、および甲状腺ホルモン(例えば、T3およびT4)などが挙げられる。
1つ以上の糖質コルチコステロイドを含む組成物のいくつかの実施形態は、β2受容体数の減少および/またはα2受容体数の増加(これは、脂肪分解もしくは脂肪生成の阻害のβアドレナリン作用性刺激に抵抗を示す)を含む脂肪領域、例えば、特に女性の皮下脂肪組織を処置するのに効果的である。
いくつかの実施形態では、アドレナリン作用薬、特にβアドレナリン作用性受容体アゴニストへの脂肪組織の長期曝露は、受容体リン酸化および隔離を介して受容体脱感作をもたらす。これらの効果は、アドレナリン作用性調節組成物の脂肪組織を処置する能力を制限し、所望の脂肪分解および抗脂質生成効果に対するタキフィラキシー(初期用量の投与後に、アゴニストに対する急速に減少した応答を体が経験する状態)をもたらす。したがって、βアドレナリン作用性受容体アゴニストへ脂肪組織を長期曝露するある状況において、βアドレナリン作用性受容体アゴニストの治療効果は長続きしない。
本明細書において提供される処方物および処置方法の別の態様は、周期投与計画である。親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニスト、例えば、キシナホ酸サルメテロールの週1回の投薬が、週2回の投薬よりも有効であることが確認された。例えば、任意のサブ用量を含む有効成分のすべてを週1回行う単一セッション用量で患者に投与することが、有効成分を週に2セッション用量で患者に投与することよりも有効であることがヒト臨床試験において示された。例えば、図3Bおよび7B参照。
本明細書において提供される処方物および処置方法のさらなる態様は、単一セッション用量である。単一セッション用量は、医療専門家による処置のための1回の来院中に患者に投与される有効成分の総量であるか、あるいは自己投与の状況において、それは、単一セッションにおける自己投与によって患者に投与される有効成分の量である。本明細書において提供される単一セッション用量は、週1回の周期投与に基づき、本明細書において提供されるように、週1回とは異なる周期投与に対して調整され得る。本明細書において記載されるように、いくつかの実施形態では、単一セッション用量は、20個以上のサブ用量を含む。
したがって、本明細書において記載される薬学的処方物を投与する工程を含むある処置方法を含む一態様では、薬学的処方物が提供され、親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストは、(単剤療法として)単独でまたは(組み合わせ療法として)糖質コルチコステロイドを含む1つ以上のさらなる有効成分と組み合わせてのいずれかで、約20μg未満の親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である単一セッション用量で提供される。いくつかの実施形態では、親油性長時間作用型選択的β2アゴニストは、サルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である。さらなる実施形態では、親油性長時間作用型選択的β2アゴニストは、キシナホ酸サルメテロールである。さらなるまたは追加の実施形態では、キシナホ酸サルメテロールは、本明細書において提供されるように、週1回の周期投与で投与され、単一セッション用量で患者に投与される。
本明細書において記載される薬学的処方物を投与する工程を含むある処置方法を含むさらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、薬学的処方物も提供され、糖質コルチコステロイドは、(単剤療法として)単独でまたは(組み合わせ療法として)1つ以上のさらなる有効成分(例えば、親油性長時間作用型選択的β2アゴニスト)と組み合わせてのいずれかで、約25μg未満の糖質コルチコステロイドまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である単一セッション用量で提供される。いくつかの実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である。さらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンまたはフロ酸フルチカゾンである。
一実施形態では、本明細書において記載されるように(約20μgから約5ngのキシナホ酸サルメテロールの任意の他の量を含む)約20μgから約5ngのキシナホ酸サルメテロールならびに本明細書において記載されるように(約25μgから約50ngのプロピオン酸フルチカゾンの任意の他の量を含む)約25μgから約50ngのプロピオン酸フルチカゾンの単一セッション用量を含む皮下注射可能な処方物が、本明細書において提供される。
ある状況において、単一セッション用量は、サブ用量(例えば、皮下注射、経皮塗布またはその他によって)で患者に投与される。したがって、本明細書において記載される薬学的処方物を投与する工程を含むある処置方法を含む別の態様では、薬学的処方物が提供され、親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストは、(単剤療法として)単独でまたは(組み合わせ療法として)1つ以上のさらなる有効成分と組み合わせてのいずれかで、少なくとも2個のサブ用量で提供される。いくつかの実施形態では、サブ用量のすべては、1週間の間に単一セッションで患者に提供される。本明細書において記載される薬学的処方物を投与する工程を含むある処置方法を含むさらなるまたは追加の実施形態では、薬学的処方物が提供され、糖質コルチコステロイドは、(単剤療法として)単独でまたは(組み合わせ療法として)1つ以上のさらなる有効成分と組み合わせてのいずれかで、少なくとも2個のサブ用量で提供され、それによってサブ用量のすべては、1週間の間に単一セッションで患者に提供される。さらにさらなる実施形態では、少なくとも2個のサブ用量が、患者に提供される。
ある実施形態では、約20μgから約1ng、約20μgから約2ng、約20μgから約3ng、約20μgから約4ng、約20μgから約5ng、約20μgから約6ng、約20μgから約7ng、約15μgから約8ng、約10μgから約9ng、約5μgから約10ng、約1μgから約12ng、約900ngから約14ng、約800ngから約16ng、約700ngから約18ng、約600ngから約20ng、約550ngから約22ng、約500ngから約24ng、約450ngから約26ng、約400ngから約28ng、約350ngから約30ng、約300ngから約32ng、約250ngから約34ng、約200ngから約36ng、約150ngから約38ng、約125ngから約40ng、約100ngから約42ng、約90ngから約44ng、約80ngから約46ng、約75ngから約48ng、約70ngから約50ng、約69ngから約51ng、約68ngから約52ng、約67ngから約53ng、約66ngから約54ng、約65ngから約55ng、約64ngから約56ng、約63ngから約57ng、約62ngから約58ng、約61ngから約59ngまたは約60ngのサブ用量のキシナホ酸サルメテロールを提供するために処方された薬学的処方物および薬学的処方物を含む処置方法が提供される。
本明細書において記載される薬学的処方物を投与する工程を含むある処置方法を含むさらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、薬学的処方物も提供され、糖質コルチコステロイドは、(単剤療法として)単独でまたは(組み合わせ療法として)1つ以上のさらなる有効成分(例えば、親油性長時間作用型選択的β2アゴニスト)と組み合わせてのいずれかで、約25μgから約5ngのサブ用量で患者に投与されるために処方される。いくつかの実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である。さらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンまたはフロ酸フルチカゾンである。
具体的な実施形態では、本明細書において記載されるように(約20μgから約1ngのキシナホ酸サルメテロールの任意の他の量を含む)約20μgから約1ngのキシナホ酸サルメテロールならびに本明細書において記載されるように(約25μgから約5ngのプロピオン酸フルチカゾンの任意の他の量を含む)約25μgから約5ngのプロピオン酸フルチカゾンのサブ用量を含む皮下注射可能な処方物が、本明細書において提供される。
別の態様では、脂肪組織減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも1つの皮下で許容され得る不活性成分を含む、本明細書において記載される薬学的処方物を投与する工程を含むある処置方法を含む薬学的処方物があり、処方物は、皮下投与される場合に、約300pg/mL以下の平均血漿サルメテロールCmaxを提供する。一実施形態では、処方物は、約270pg/mL以下の平均血漿サルメテロールCmaxを提供する。一実施形態では、処方物は、約250、約230、約200、約190、約180、約170、約160、約150、約140、約130、約120、約110、約100、約90、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20、約10、約3、約1pg/mL以下の、または通常の方法を使用して検出できない平均血漿サルメテロールCmaxを提供する。本出願の目的上、「通常の方法を使用して検出できない」または「現在の方法を使用して検出できない」は、当技術分野においてCmaxレベルを測定するためのタンデム質量分析の一種であると理解されている液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析(LC/MS/MS)法を使用した定量化の下限(LLOQ)よりも濃度が低いことを意味する。
さらなる態様では、脂肪組織減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも1つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物があり、処方物は、皮下投与される場合に、約0.01から約0.4の静脈内投与に対する皮下投与のサルメテロール血漿Cmax比率を提供する(「サルメテロール分配」率としても知られている)。本出願の目的上、皮下投与された長時間作用型β2アドレナリン作用性受容体アゴニストの血漿Cmaxの、静脈内投与された同じ長時間作用型β2アドレナリン作用性受容体アゴニストの血漿Cmaxに対する比率は、「分配」率として知られている。したがって、一実施形態では、サルメテロールの分配率は、約0.01から約0.4である。別の実施形態では、サルメテロール分配率は、約0.05から約0.3である。別の実施形態では、サルメテロール分配率は、約0.1から約0.35である。さらなる実施形態では、サルメテロール分配率は、約0.1である。別の実施形態では、サルメテロール分配率は、0.05から約0.2である。さらなる実施形態では、サルメテロール分配率は、約0.1から約0.2である。さらに別の実施形態では、サルメテロール分配率は、約0.01、約0.02、約0.03、約0.04、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09、約0.1、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14、約0.015、約0.16、約0.17、約0.18、約0.19、約0.2、約0.21、約0.22、約0.23、約0.24、約0.25、約0.26、約0.27、約0.28、約0.29、約0.30、約0.31、約0.32、約0.33、約0.34、約0.35、約0.36、約0.37、約0.38、約0.39、約0.40である。限定されないほんの一例として、0.9%生理食塩水USP中5%PEG−400において処方した様々な濃度のキシナホ酸サルメテロールを、1回の静脈内注射または皮下注射によって、非ナイーブ(non−naive)ゲッティンゲンミニブタに投与した(実施例1参照)。皮下投与の平均サルメテロール血漿Cmax((403+575)/2)を静脈内投与の平均サルメテロール血漿Cmax((4950+4290)/2)で割って、サルメテロール分配率を計算した。したがって、この限定されない例において、サルメテロール分配率が0.1であることを決定した。さらなる実施形態では、サルメテロールまたはサルメテロール様化合物および皮下で許容され得る賦形剤を含む皮下処方物があり、処方物は、約0.01から約0.4の分配率を提供する。本明細書において使用されるように、サルメテロール様化合物は、約0.01から約0.4の分配率を有する化合物であり、全身曝露の制限を提供し、その結果として、心血管系副作用を引き起こすリスクの減少または最小化を提供する。さらにまた、サルメテロール様化合物は、それらの親油性の性質によって、脂肪組織に選択的に分配される。別の実施形態では、約0.01から約0.2のサルメテロール分配率を提供し、糖質コルチコステロイドまたはその塩もしくは溶媒和物をさらに含む薬学的処方物がある。さらに別の実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。一実施形態では、処方物は、約0.01から約0.3のサルメテロール分配率および約1から約200pg/mLの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンCmaxを提供する。さらにさらなる実施形態では、処方物は、約0.01、約0.02、約0.03、約0.04、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09、約0.1、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14、約0.015、約0.16、約0.17、約0.18、約0.19、約0.2のサルメテロール分配率および約190、約180、約170、約160、約150、約130、約120、約110、約100、約90、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20、約10、約1pg/mLの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンCmaxを提供する。別の実施形態では、平均血漿プロピオン酸フルチカゾンCmaxは、皮下投与によって生じる。さらなる実施形態では、サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンは、約0.01から約0.2の静脈内投与に対する皮下投与のサルメテロール血漿Cmax比率および約1から約200pg/mLの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンCmaxを処方物が提供するように、皮下投与に適した処方物で一緒に共投与される。さらなる実施形態では、サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンは、約0.01から約0.2の静脈内投与に対する皮下投与のサルメテロール血漿Cmax比率および約1から約200pg/mLの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンCmaxを処方物が提供するように、皮下投与に適した処方物で別個に投与される。他の実施形態では、フロ酸フルチカゾンは、約0.01から約0.2の静脈内投与に対する皮下投与のサルメテロール血漿Cmax比率および約1から約200pg/mLの平均血漿フロ酸フルチカゾンCmaxを処方物が提供するように、糖質コルチコステロイドとして使用される。
別の態様では、(単剤療法として)単独でまたは(組み合わせ療法として)1つ以上のさらなる有効成分、例えば、糖質コルチコステロイドと組み合わせてのいずれかで、親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび少なくとも1つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物を患者に投与する工程を含む、患者における脂肪組織を減少させるための方法が、本明細書において提供される。一態様では、脂肪組織減少量の親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも1つの皮下で許容され得る不活性成分から本質的になる活性物質を含む薬学的処方物を被験体に皮下投与する工程を含む、被験体における脂肪組織を減少させるための方法があり、被験体における脂肪組織は、減少させられる。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストは、サルメテロールである。さらに別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性アゴニストの塩は、キシナホ酸塩である。さらなる実施形態では、被験体における脂肪組織を減少させるための方法が提供され、薬学的処方物は、糖質コルチコステロイドまたはその塩もしくは溶媒和物をさらに含む。別の実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはその塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、塩は、プロピオン酸塩またはフロ酸塩である。さらなる実施形態では、塩は、フロ酸塩である。さらにさらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。別の実施形態では、被験体における脂肪組織を減少させるための方法があり、薬学的処方物は、約100pg/mLから現在の方法を使用して検出できないレベルの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンCmaxを提供する。さらなる実施形態では、皮下投与は、心血管系副作用を引き起こすリスクの減少または最小化をもたらす。
さらに別の態様では、本明細書において、(単剤療法として)単独でまたは(組み合わせ療法として)1つ以上のさらなる有効成分、例えば、糖質コルチコステロイドと組み合わせてのいずれかで、親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび少なくとも1つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物を患者に投与する工程を含む、患者における局所脂肪蓄積を処置するための方法が提供される。さらなる実施形態では、被験体における局所脂肪蓄積を処置するための方法は、局所脂肪蓄積減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも1つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物を、局所脂肪蓄積領域に皮下投与する工程を含む。さらなるまたは追加の実施形態では、処方物は、約300pg/mLから通常の方法を使用して検出できないレベルの範囲である平均血漿サルメテロールCmaxを提供し、被験体における局所脂肪蓄積は、減少させられる。一実施形態では、サルメテロールは、血漿と比較して、局所脂肪蓄積の脂肪組織に選択的に分配される。
本明細書において記載されるように、脂肪分解および/または脂質生成の阻害は、β1、2または3受容体サブタイプによって刺激される。したがって、1個、2個および/または3個すべての受容体に対するアゴニストは、脂肪分解および/または脂質生成の阻害を刺激することができる。ヒトにおいて、β2受容体活性は、特に糖質コルチコステロイドの存在下で脂肪分解を刺激するためにより重要であると考えられている。脂肪分解活性およびアディポサイト増殖阻害は、脂肪組織および/またはアディポサイトにおけるアドレナリン作用性受容体の調節を介して媒介されると考えられている。
親油性長時間作用型選択的β2アドレナリン作用性受容体アゴニスト、例えば、キシナホ酸サルメテロールの患者への皮下投与が、患者の腰周囲または腹周囲における減少を提供することが見出された。具体的な実施形態では、患者は、処置期間中に、約5%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満または約0.5%未満の体重の変化を経験する。例えば、図8は、実施例3Bに記載される試験に参加したすべての患者に関して、ベースライン、処置の開始から4週間(すなわち、処置の終了)、処置後1週間および処置後4週間で測定したときに、平均体重(kg単位)が大きな変化を示さなかったことを説明する。図8参照。
さらなる実施形態では、少なくとも1つの皮下で許容され得る不活性成分は、共溶媒である。さらなるまたは追加の実施形態では、共溶媒は、約0.25から約40%ポリエチレングリコールから選択される。さらなるまたは追加の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約0.8から約1%である。さらなる実施形態では、ポリエチレングリコールは、PEG400である。
注射可能な処方物は、当技術分野で既知の任意の方法を使用して、例えば、単一針注射デバイス、複数針注射デバイスを使用して、および/または、無針注射デバイスを使用して投与される。いくつかの実施形態では、適切なキャリア中に処方された組織供給(loading)用量の有効成分が、注射によって送達される。いくつかの実施形態では、送達は単一針注射を含む。いくつかの実施形態では、送達は、複数針アレイを使用した注射を含み、これは、いくつかの実施形態では、標的組織における処方物の広範囲な分散を提供する。いくつかの実施形態では、処方物は、局所脂肪領域におけるまたは局所脂肪領域周辺の皮下脂肪の適当な層への分散を可能にする様式で注射される。
いくつかの実施形態では、上記の薬物および組み合わせは、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、色素脱失、線条およびしわ(wrinkle)またはしわ(rhytid)などの免疫および炎症に関連する皮膚の状態を処置するために使用される。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β2アゴニストおよびケトチフェンの組み合わせは、皮下投与される。別の実施形態では、βアゴニストおよび糖質コルチコイドの組み合わせは、免疫および炎症に関連する皮膚の状態を処置するために使用される。選択的β2アゴニスト(例えば、サルメテロール)と組み合わせてケトチフェン(または糖質コルチコイド)を使用することによって、βアドレナリン作用性受容体数を上方制御し、βアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させることの原理は、皮膚炎(例えば、アトピー性)および乾癬などの皮膚の状態を処置するのに有用である。β2アドレナリン作用性受容体を安定化し、および/または、受容体を上方制御する、皮膚の状態を処置するための他の薬物としては、甲状腺ホルモン、1,25−ジヒドロキシビタミンD3またはその類似物およびケルセチンまたはフィセチンなどのバイオフラボノイドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、皮膚もしくは色素脱失領域(例えば、白斑、線条または日照不足において生じる)の黒ずみは、本明細書において記載されるように、βアドレナリン作用性受容体上方制御の提案された組み合わせおよび原理で処置される。一実施形態では、上記の状態を処置するために、長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストと、β2アドレナリン作用性受容体を安定化および/または増加させる他の薬物との組み合わせが、皮下処方物に使用される。いくつかの実施形態では、長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストと、β2アドレナリン作用性受容体刺激に対するcAMP応答を高める他の薬物との組み合わせが、利用される。一実施形態では、乾癬を処置するために、サルメテロールとケトチフェンとの組み合わせが使用される。β2アドレナリン作用性受容体が活性欠損を有するいくつかの実施形態では、組み合わせにおいてホルスコリンが使用される。ランゲルハンス細胞による抗原提示は、疾患の免疫成分を刺激し得る。乾癬の病原としては、ケラチノサイトの過剰増殖ならびに乾癬病変におけるリンパ球(例えば、T細胞)移動および活性化などの免疫炎症性反応が挙げられる。乾癬は、Tヘルパー1(Th1)型反応によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、ケラチノサイトおよびT細胞などのリンパ球の増殖を制御するために、皮下投与可能な親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、Th1反応を阻害するためにも、長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、ランゲルハンス細胞移動および抗原提示を減少させるために、皮下投与可能な親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストの処置が使用される。いくつかの実施形態では、リンパ球、ケラチノサイトまたは皮膚線維芽細胞上のβ2アドレナリン作用性受容体を安定化および上方制御するために、ケトチフェンが使用され得る。さらに、ケトチフェンは、腫瘍壊死因子α(TNF−α)などのサイトカインの放出を阻害する。TNF−αは、乾癬の病原において役割を果たす。したがって、このサイトカインの作用を(例えば、抗体で)阻害すること、またはサイトカインの放出を減少させることは、皮膚病変の重症度を低減する。いくつかの実施形態では、T細胞活性を阻害し、それによって炎症性免疫反応を減少させるために、ケトチフェンが投与される。
以下の具体的な実施例は、単なる例示を目的とするものであり、いかなる形であれ、開示された部分以外の部分を制限するものではないと解釈すべきである。本明細書において記載される実施例は、前記部分に記載された様々な実施形態に対する限定されないサポートを言及および提供する。
材料と方法:0.9%生理食塩水、USP中の5%PEG−400中で、0.1、1、10および100μg/mLの濃度でキシナホ酸サルメテロールを処方した。非ナイーブゲッティンゲンミニブタの雄性1匹および雌性1匹(静脈内(IV)投与の時点で18.4から19.5kg)を利用した。動物を個々に飼育した。投与計画を以下の表1に示す。
材料と方法:生理食塩水中、2%PEG−400中で、フマル酸フォルモテロール脱水物およびブデソニドを処方した。非ナイーブゲッティンゲンミニブタの雄性1匹および雌性1匹(1つのプロトコールにつき、投与に際して8から12kg)を利用した。動物を個々に飼育した。投与計画を以下の表4に示す。
(実施例3A:第1相−健常志願者における、皮下に共投与したキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの薬物動態および安全性の非盲検評価)
目的:健常志願者(HV)に皮下注射によって投与したキシナホ酸サルメテロール(SX)の漸増単一用量の薬物動態および安全性を評価すること。また、健常志願者に皮下注射によって投与したプロピオン酸フルチカゾン(FP)の単一用量の薬物動態および安全性、それによってFPの単一用量が100pg/mL以下の平均全身性Cmaxをもたらすことを評価すること。また、この試験の目的は、健常志願者に単一皮下注射によって共投与した選択SX用量および選択FP用量の単一用量の薬物動態および安全性を評価することである。さらに、この試験の目的は、健常志願者に皮下注射によって投与した選択SX+FP組み合わせ用量の以下の複数用量の薬物動態および安全性を評価することである(週1回4週間または週3回4週間のいずれか)。
a.18から55歳で、良好な健康状態の、さらに試験者の意見では、試験参加によって被験体を受け入れ難いリスクに曝露し得る任意の疾患または身体状態を有していない男性被験体および女性被験体;
b.(スクリーニングを含む)任意の試験手続きの前に、書面によるインフォームドコンセントを行うこと;
c.BMI>18kg/m2および<30kg/m2;
d.Accu−Measureキャリパーを使用して現場で測定するとき、へその横2cmを垂直方向につまんで最低2cmの腹部皮膚のひだがあること;
e.直近3カ月にわたる安定した運動習慣の経歴、または座りがちな生活様式(1週間あたり60分間未満の運動);
f.すべての必要な評価および来院を含む試験条件および制限を順守することへの同意。
a.妊娠している、泌乳している、および/または適切な産児調節法を使用していない出産の可能性がある女性;
b.試験薬またはそれらの任意の成分に対する過敏性が知られていること;
c.プロトコール手順に従うか不確実および従う可能性が低いと、または試験来院計画を順守するか不確実および順守する可能性が低いと試験者によって判断されること;
d.試験者の意見では、被験体の安全性を危険にさらすか、または試験薬の吸収、分布、代謝もしくは排出を妨げる可能性のある任意の医学的状態、例えば:
i.第0日目前30日以内の大手術、または試験期間中に予定されている手術;
ii.HIV、B型肝炎表面抗原もしくはC型肝炎に関してセロポジティブ、または過去に診断された絶対好中球数<1000mm3の免疫機能疾患;
iii.スクリーニング中および/または第0日目において、検査(laboratory)、(心不整脈を含む)ECGおよび/または理学的検査所見に任意の臨床的に重要な異常があること;
iv.スクリーニング時または第1日目において、試験者の意見では注射部位領域の臨床的評価を妨げる可能性のある皮膚疾患または任意の他の状態があること;
v.スクリーニング時における12g/dL未満のヘモグロビンレベル;
vi.糖尿病または心臓血管疾患の経歴(管理良好な高血圧を持つ被験体は除外されない);
vii.臨床的に重要であると考えられる場合、一貫した脈拍数異常、安静臥位血圧異常および/または起立性低血圧への疾病素質;
e.スクリーニング前90日以内における薬物乱用またはアルコール乱用の最近の経歴;f.スクリーニング前90日以内における任意のタバコ製品の使用;
g.スクリーニング前60日以内における450mLを超える血液/血漿の提供および/または何らかの理由による任意の重大な失血;
h.第0日目前14日以内もしくは試験中における三環系抗鬱薬またはモノアミン酸化酵素インヒビター薬剤の使用;
i.他の除外基準、例えば、他の全身処方薬剤の使用、任意の経口のハーブ系サプリメントまたは栄養補助食品の使用、アルコール、カフェインまたはキサンチン含有製品の使用。
目的:単盲検プラセボ対照デザインにおいて、測定可能な腹部皮下脂肪組織を有する被験体に皮下注射によって週1または2回4週間投与したキシナホ酸サルメテロール(SX)およびプロピオン酸フルチカゾン(FP)の組み合わせの3つの異なる用量の皮下注射の安全性および調査効能の測定を評価すること。
・週1または2回の1.0μgFPおよび0.5μgSXおよびプラセボ注射
・週1または2回の1.0μgFPおよび5.0μgSXおよびプラセボ注射
・週1または2回の1.0μgFPおよび10.0μgSXおよびプラセボ注射。
a.18から55歳で、良好な健康状態の、さらに試験者の意見では、試験参加によって被験体を受け入れ難いリスクに曝露し得る任意の疾患または身体状態を有していない男性および女性被験体;
b.スクリーニング時、第0日目において、ピンチキャリパーで測定されるへその右側および左側2cmに、30mmから50mmの前腹部皮膚のひだの厚さがあること、および第0日目において、2次元超音波で2.5cm以上5.0cm以下の皮下脂肪組織の厚さがあること;
c.22kg/m2以上30kg/m2以下のBMI、およびスクリーニング時直近3カ月の安定体重の経歴;
d.スクリーニング時直近3カ月にわたる安定した運動習慣の経歴(少なくとも1週間あたり120分間の適度な運動、例えば、元気よく散歩すること(brisk walk));
e.(前処置およびスクリーニングを含む)任意の試験手続きの前に、書面によるインフォームドコンセントを行うこと;すべての必要な評価および来院を含む試験条件および制限を順守することへの同意。
a.妊娠している、泌乳している、および/または適切な産児調節法を使用していない出産の可能性がある女性;
b.試験薬またはそれらの任意の成分に対する過敏性が知られていること;
c.プロトコール手順に従うか不確実および従う可能性が低いと、または試験来院計画を順守するか不確実および順守する可能性が低いと試験者が判断すること;
d.試験者の意見では、被験体の安全性を危険にさらすか、または試験薬の吸収、分布、代謝もしくは排出を妨げる可能性のある任意の医学的状態、例えば:
i.第0日目前30日以内の大手術、または試験期間中に予定されている手術;
ii.スクリーニング時における任意の臨床的に重要な検査結果の異常;
iii.スクリーニング時または第0日目において、試験者の意見では注射部位領域の臨床的評価を妨げる可能性のある皮膚疾患または任意の他の注射部位領域における状態があること;
iv.糖尿病または心臓血管疾患の経歴(管理良好な高血圧を持つ被験体は除外されない);
v.臨床的に重要であると考えられる場合、脈拍数異常、安静臥位血圧異常および/または起立性低血圧への疾病素質;
e.スクリーニング前90日以内における薬物乱用またはアルコール乱用の最近の経歴;f.スクリーニング前60日以内における(または試験期間中)450mLを超える血液/血漿の提供および/または何らかの理由による任意の重大な失血;
g.任意のSXおよびFP注射試験への過去の参加;
h.別の試験研究中の薬物またはデバイスの試験への同時参加;または第0日目前から30日以内における任意の実験中または試験研究中の薬物またはデバイスの使用、もしくは薬物に関して、第0日目前から排出半減期の6倍以内の期間(こちらがより長い場合)における使用;
i.第0日目前28日以内もしくは試験中における全身性コルチコステロイド、吸入コルチコステロイドもしくは局所コルチコステロイド、免疫調節剤、代謝拮抗物質、β2アドレナリン作用性受容体アゴニスト、β2アドレナリン作用性受容体遮断薬または非カリウム保持性(sparing)利尿薬の使用;
j.第0日目前14日以内もしくは試験中における三環系抗鬱薬またはモノアミン酸化酵素インヒビター薬剤の使用。
手順:規定の時点において、指定の注射部位(へその右側および左側2cm)の超音波評価を行った。すべての超音波記録試験は、同一モデルの超音波デバイスおよび同一プローブ(12MHz線形プローブ)を使用して行った。超音波ゲルを皮膚に塗布したところ、ゲルの厚さは、皮膚を加圧せずに鮮明な画像を得るのに十分であった。有効収集データを確実に得るため、収集プロセスを支援するためにBモード画像を使用して、良好な画質を得た。超音波振動子を皮膚に対して垂直に保持し、ガイダンスのための皮膚標識を使用して矢状面に静かに置き、標識注射部位(へその右側および左側の両部位)の真上に振動子の中心点があるようにした。振動子を皮膚に対して垂直に(90oの入射角で)保持し、超音波検査技師が、走査像の中心に位置するデジタルキャリパーを使用し、皮膚面を示す画素上でクリックした(この画素は脂肪−筋膜境界を表す)。画素間の距離を、皮下脂肪組織層の厚さとして記録した。同一の超音波検査技師がすべての画像を作成した。2次元超音波を使用して決定したベースラインからの平均皮下組織の厚さの変化(cm単位)を、処置の初日から4週間、5週間および8週間の時点で測定した。
手順:キャリパーデバイスに付属している製造業者の説明書によって、市販のピンチキャリパーを利用する腹部皮膚のひだの測定を使用した。被験体適格を確認するために、スクリーニング日および第0日目において、へその横2cmを垂直方向につまむことによって、腹部皮膚のひだの測定を行った。また、試験を通して、規定の時間にも腹部皮膚のひだの測定を行った。別個の注射部位(へその右側および左側2cm)にわたって、腹部皮膚のひだの厚さ測定を直接的に行った。注射部位における測定結果を、ベースラインに対して比較した。また、試験期間の間、体脂肪が比較的安定していることを確認するのに、反対側の対照領域も使用した。
手順:規定の時点において、腰の測定を行った。第0日目において、注射部位を標識したとき、へそのレベルで対応する腰椎の棘突起先端も標識した。2つの標識注射部位および腰椎棘突起にわたる後部標識に沿って、へそのレベルで腰の測定を行った。腰周囲全体ならびに右側および左側半周を記録した。
目的:共投与したキシナホ酸サルメテロール(SX)およびプロピオン酸フルチカゾン(FP)の選択用量が、腹部皮下脂肪組織を減少させる可能性を検査するための第2相試験であり、これは、甲状腺関連眼疾患(TED)に関連する症候性眼球突出症を持つ被験体に試験を向けるための暫定的代用物である。また、試験は、腹部(へそ周囲およびへそ下)脂肪蓄積の減少に関して、キシナホ酸サルメテロール(SX)およびプロピオン酸フルチカゾン(FP)の皮下注射の安全性および効能を評価した。試験は、測定可能な腹部皮下脂肪組織の減少に関して、1mLプラセボ週1回8週間に対して、1.0μgFPおよび0.05μgSX週1回8週間における、キシナホ酸サルメテロール(SX)およびプロピオン酸フルチカゾン(FP)の安全性および効能を比較した。さらに、試験は、二重盲検プラセボ対照デザインにおいて、キシナホ酸サルメテロール(SX)およびプロピオン酸フルチカゾン(FP)を週1回8週間複数回注射投与した後の薬物動態を評価した。この試験の他の目的としては、多くの二次的効能の評価項目(endpoint)の調査および潜在的なバイオマーカーの評価が挙げられた。
a.書面によるインフォームドコンセントを提出した、18から55歳の男性被験体および女性被験体;
b.腹部(へそ周囲およびへそ下)皮下脂肪組織に対する不満を報告しているか、または腹部脂肪蓄積の美容のための減少を検討しているか、もしくは美容のための減少をしようとする過程にある被験体;
c.18.5kg/m2以上28kg/m2以下のBMI、および直近3カ月の安定体重の経歴、およびスクリーニング時から第1日目の間における5%以下の差異;
d.スクリーニング前3カ月における安定した食事制限および運動習慣の経歴、ならびに試験期間中にこの確立された習慣を厳守する意欲;
e.スクリーニング時および第1日目において尿妊娠検査陰性を示し、試験を通して処置後の手順すべてが終了するまで適切な産児調節法(禁欲、女性パートナー(female
partner)、少なくとも2カ月間経口避妊薬で安定化、インプラント、注射、IUD、パッチ、NuvaRing(登録商標)、コンドームおよび殺精子、ペッサリーおよび殺精子)を使用することに同意する女性被験体。
a.妊娠している、泌乳している、および/または出産可能であり適切な産児調節法を使用していない女性;
b.産後12カ月以内ではない女性被験体;
c.手技(例えば、帝王切開、腹壁形成、脂肪吸引)、輪郭切除デバイス、メソセラピーまたは脂肪分解剤などの腹部皮下脂肪組織の処置経歴;
d.参加中に、減量または運動計画を開始するつもりの被験体;
e.試験中に、腹部マッサージを受けている、およびこの治療を嫌がる被験体;
f.試験薬および/またはそれらの任意の成分に対する過敏性が知られていること;
g.任意のLithera試験への過去または現在の参加;
h.別の試験研究中の薬物またはデバイスの試験への同時参加;または第1日目前から30日以内における実験中または試験研究中の薬またはデバイスの試験への参加、もしくは薬に関しては第1日目前から排出半減期の倍の期間(こちらの方が長い場合)における参加;
i.試験者の意見では、被験体の安全性を危険にさらすか、または試験手続きもしくは評価を困難にする可能性のある任意の医学的状態、限定されないが、例えば:
i.任意の出血または結合組織障害;
ii.糖尿病(IおよびII型)または心臓血管疾患(管理良好な高血圧を持つ被験体は除外されない);
iii.第1日目前30日以内の大手術の経歴、または試験期間中に予定されている手術;
iv.スクリーニング時または第1日目において試験者が決定した任意の臨床的に重要な理学的検査所見;
v.リンパ浮腫の原因となるリンパ系疾患、または当該領域における他の皮膚の状態(例えば、湿疹、タトゥー、線条、ケロイド、過形成性瘢痕またはピアスをすること);
vi.筋骨格異常、過去の手術、ヘルニアまたは腹部臓器肥大症による腹部非対称;
vii.身体イメージに関連する任意のDSM−IV精神障害(例えば、神経性無食欲、過食症、身体醜形障害など)の経歴;
viii.スクリーニング、第1日目において試験者が決定した任意の臨床的に重要な検査結果の異常
j.第1日目前28日以内もしくは試験中における、全身性コルチコステロイド、吸入コルチコステロイドもしくは局所コルチコステロイド、(NSAIDの慢性使用を含む)抗凝固活性を有する薬物、免疫調節剤、代謝拮抗物質、β2アドレナリン作用性受容体アゴニストもしくはβアドレナリン作用性受容体遮断薬、非カリウム保持性利尿薬(例えば、ループ利尿薬またはチアジド系利尿薬)または強力なCYP3A4インヒビター薬物の使用;
k.第1日目前14日以内もしくは試験中における三環系抗鬱薬またはモノアミン酸化酵素インヒビター薬剤の使用;
l.プロトコール手順に従う可能性が低いかもしくは従うことができない、または試験来院計画を順守する可能性が低いかもしくは順守することができない12)被験体。
(皮下処方物)
皮下投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、キシナホ酸サルメテロールなどのサルメテロールの塩をPEG400に溶解し、これをポリソルベート80で安定化する。次いで、水を添加する。この溶液を使い捨てのガラスバイアルに保管し、これを冷凍保管し、用量調製まで光から保護する。プロピオン酸フルチカゾンをPEG400に溶解し、また、これをポリソルベート80の添加によって安定化する。次いで、水を溶液に添加する。この溶液を使い捨てのガラスバイアルに保管し、これを冷凍保管し、用量調製まで光から保護する。次いで、20%PEG400、1%ポリソルベート80および注射用滅菌水の水溶液で作製された希釈剤を使用して、サルメテロールおよび/またはプロピオン酸フルチカゾン溶液を、皮下投与に適した濃度に希釈する。
また、患者に投与するための経皮処方物、および本明細書において提供される処置方法、例えば、本明細書において提供される経皮処方物を使用して脂肪組織を減少させるための方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、経皮処方物は、約0.01重量%から約0.1重量%でプロピオン酸フルチカゾン、約0.5重量%から約10重量%でキシナホ酸サルメテロールまたはフマル酸フォルモテロール、約1重量%から約75重量%でプロピレングリコールまたはイソプロピルアルコール、ならびに任意で、限定されないがトランスクトール(transcutol)、没食子酸プロピル、水およびエタノールなどの他の賦形剤を含み、総重量パーセントは100%である。
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