BRPI0609361A2 - uso de um agonista beta2 adrenoceptor e composição farmacêutica dermatologicamente administrável compreendendo o referido agonista - Google Patents

Abstract

USO DE UM AGONISTA BETA~ 2~ ADRENOCEPTOR E COMPOSIçãO FARMACêUTICA DERMATOLOGICAMENTE ADMINISTRáVEL COMPREENDENDO O REFERIDO AGONISTA. A presente invenção fornece medicamentos eficazes e seguros para o tratamento de doenças do tecido conjuntivo da pele, particularmente com respeito ao tratamento de formas cutâneas de Lúpus Eritematoso. O medicamento compreende como o ingrediente terapeuticamente ativo um agonista beta~ 2~ adrenoceptor. A invenção, todavia, refere-se a composições dermatológicas sem propriedades de sensibilização da pele e que contém enanclómeros R enantiomericamente puros ou enriquecidos de um agonista beta~ 2~ adrenoceptor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO DE DOENÇAS DE TECIDO CONECTIVO DA PELE".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao campo de ciência farmacológi-ca. São fornecidos novos princípios de tratamento de doenças de tecido co-nectivo da pele, particularmente manifestações cutâneas de Lúpus Eritema-toso em um indivíduo administrando-se um agonista de beta2-adrenoceptoràs áreas afetadas da pele do indivíduo. Além disso, a invenção é direciona-da à composições topicamente administráveis compreendendo um agonistade beta2-adrenoceptor em forma enriquecida enantiomérica ou pura.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Não existe nenhuma cura permanente para doenças conectivasda pele, tais como formas cutâneas de Lúpus Eritematoso. Atualmente, otratamento de doenças conectivas inclui tratamento tópico com fortes este-róides, algumas vezes em combinação com fármacos anti-malariais ou imu-no-supressantes sistêmicos. Infelizmente, o tratamento com tais agentes defármaco tem sérios efeitos colaterais e não podem ser aplicados duranteperíodos prolongados.

O presente inventor reconheceu a forte necessidade de agentesterapêuticos que podem eficazmente aliviar os sintomas de formas cutâneasde Lúpus Eritematoso (LE) sem exibir significantes efeitos adversos. Bastan-te surpreendente, o presente inventor descobriu que a aplicação tópica deum agonista de beta2-adrenoceptor eficazmente alivia as manifestações clí-nicas em formas cutâneas de Lúpus Eritematoso.

As formas cutâneas de Lúpus Eritematoso (Lúpus Eritematosocutâneo) abrangem pelo menos 10 a 15 diferentes apresentações clínicasque usualmente podem ser divididas em 3 categorias, incluindo (1) LúpusEritematoso cutâneo agudo (ACLE), (2) Lúpus Eritematoso cutâneo subagu-do (SCLE), e (3) Lúpus Eritematoso cutâneo crônico (CCLE). Alguns dostipos comuns de LE cutâneo incluem Lúpus Eritematoso cutâneo crônico(CCLE) e vários sub-tipos deste.

Evidência atual indica que Lúpus Eritematoso cutâneo é umadoença separada de Lúpus Eritematoso sistêmico e não Exatamente umavariante benigna de LE sistêmico em que as duas doenças parecem ser doenças geneticamente diferentes (Rook's , Textbook of Dermatology, capítulo65, página 56.2, volume 3, 7a edição, editado por Tony Burns e outro,Blackwell Science, 2004). Lúpus Eritematoso sistêmico (SLE) é a mais comum doença de tecido conectivo e é caracterizada por inflamação de múltiplos órgãos, que mais comumente afeta a pele, articulações e vasculatura.Quase todo órgão ou sistema do corpo, incluindo os pulmões, rins, coraçãoou cérebro, pode ser afetado pela inflamação.

Os agonistas de beta2-adrenorreceptor são tradicionalmente usados no tratamento de respiratory diseases tais como asma, bronquite crônica e dano ao sistema nervoso. Descobriu-se também que os agonistas debeta2-adrenoceptor interagem com receptores específicos em linfócitos Tpara mediar atividades antiinflamatórias {Baramki D e outro, Modulation of T-cell function by (R)- and (S)-isomers of albuterol: anti-inflammatory influencesof (R)-isomers are negated in the presence of the (S)-isomer. J Allergy ClinImmunol, Março 2002;109(3):449-54) e Barnes PJ. Effect of beta-agonists oninflammatory cells. J Allergy Clin Immunol, Agosto 1999; 104(2 Pt 2):S10-S1)7.

Diversos agentes de fármaco e combinações destes foram propósitos para o tratamento de várias doenças inflamatórias incluindo Lúpus Eritematoso discóide, em que um agonista de beta2-adrenoceptor entre outros agentes de fármaco, é proposto ser administrado como um agente defármaco ativo secundário.

O pedido de patente US2005192261 refere-se ao tratamentotópico com combinações de uma anti-histamina ou análogo de anti-histaminae um corticosteróide.

O pedido de patente WO05051293 refere-se ao tratamento tópico com Ibudilast ou um composto relacionado .

O pedido de patente US2004220153 refere-se ao tratamentotópico com um inibidor de recaptação de serotonina seletivo (SSRI).

O pedido de patente US2004224876 refere-se ao tratamentotópico com um imunosupressor dependente de imunofililina não-esteroidal(NsIDI) e um realçador de NsIDI (NsIDIE).

Notavelmente, nenhum dos pedidos de patente acima mencio-nados refere-se ao tratamento direto das formas cutâneas de LE com umagonista de beta2-adrenoceptor, nem como o agente terapêutico sozinhonem como o agente terapêutico primário.

Além disso, diversos regimes de tratamento foram propósitospara o tratamento de LE sistêmico. Nestes tratamentos, o agente de fármacoterapeuticamente eficaz primário eventualmente pode ser co-administradocom um agonista de beta2-adrenoceptor:

O pedido de patente WO2003092617 refere-se ao tratamento deuma doença de pele inflamatória, tais como Lúpus Eritematoso sistêmico,topicamente administrando um esteróide e um ligando receptor beta-adre-nérgico.

O pedido de patente US2003236298A1 (Atherogenics Pharma-ceuticals, Inc) refere-se a 1,3-bis-(fenila-substituída)-2-propen-1-onas quesão inibidores da expressão de VCAM-1 para o tratamento de pacientes comuma doença mediada por VCAM-1, tal como Lúpus Eritematoso Sistêmico.

Os pedidos de patente US2005130935 e WO 2003097073 (Asti-on Development A/S) referem-se a combinações de um agonista de beta2-adrenoceptor e um aminoaçúcar para o tratamento de doenças inflamatórias,incluindo Lúpus Eritematoso Sistêmico.

Os pedidos de patente US20050176714 e WO2003104204 refe-rem-se a derivados de piridazina agindo como inibidores de fosfodiesteraseIV para o tratamento de doenças autoimunes, tais como Lúpus EritematosoSistêmico.

Além disso, manifestações respiratórias não usuais de LúpusEritematoso Sistêmico, "pulmões em contração" têm sido tratadas com albu-terol (Salbutamol) (Thompson PJ, Dhillon DP, Ledingham J, Turner-WarwickM. Shrinking lungs, diaphragmatic dysfunction, and Lúpus Eritematoso sis-têmico. Am Rev Respir Dis. 132(4), 926-8, 1985).

A administração tópica de agonista de beta2-adrenoceptor temsido mostrada resultar em sensibilização da pele e reações alérgicas. Porexemplo, salbutamol (albuterol) tem sido reportado ser um sensibilizadortópico que causa reações de dermatite de contato quando aplicado à superfície da pele de humanos (in Biochemical Modulation of Skin Reactions, páginas 10-11, editado por Agis K. Kydonieus and John J. Wille, CRC PressLCC2000).

Entretanto, o presente inventor superou este problema fornecendo composições topicamente administráveis apenas ou principalmente compreendendo a forma R-enantiomérica de um agonista de beta2-adrenoceptor.

Composições topicamente administráveis compreendendo umagonista enantiomericamente puro de beta2-adrenoceptor têm sido descritasna técnica:

O pedido de patente US2005192261 descreve composições tópicas primariamente compreendendo uma anti-histamina ou um análogo anti-histamina e um corticosteróide .

O pedido de patente WO05051293 (COMBINATORX, INCORPORATED) descreve composições tópicas primariamente compreendendoIbudilast ou compostos relacionados .

O pedido de patente US2004220153 descreve composições tópicas primariamente compreendendo inibidor de recaptaçao de serotonina seletivo (SSRI).

O pedido de patente US2004224876 descreve composições tópicas primariamente compreendendo um imunosupressor dependente de imunofililina não-esteroidal (NsIDI) e um realçador de NsIDI (NsIDIE).

O pedido de patente WO2003092617 (COMBINATORX, INCORPORATED) descreve composições tópicas compreendendo um esteróide e um ligando receptor beta-adrenérgico.

Composições tópicas de um agonista de beta2-adrenoceptorsão propósitos em diversos documentos, porém estes não enfatizam a importância de administrar-se a forma pura enantiomérica.

O pedido de patente US4574129 (Bristol-Myers Company) des-creve composições tópicas compreendendo um agonista de beta2-adrenoceptor e materiais veículo para o tratamento de efeito antiinflamatório tópico em mamíferos.

A patente US4699777 (Schering Corporation) descreve composições transdérmicas de albuterol também compreendendo 5 a 50% de 1-dodecil-azacicloeptan-2-ona e 5 a 50% de uréia não-aquosa.

A patente US4975466 (Ciba-Geigy Corporation) descreve composições tópicas com base em Formoterol e compostos relacionados para uso no tratamento de doenças inflamatórias da pele.

A patente US4980159 (Bristol-Myers Squibb Company) descrevecomposições pós-barba (soluções aquosas) compreendendo um agonista debeta2-adrenoceptor para efeitos pilomotor.

A patente US6267972 (Societe UOreal S.A) descreve composições cosmético/farmacêuticas para o tratamento de doenças cutâneas e pele sensível compreendendo uma quantidade de antagonista de substância Peficaz de pelo menos um agonista de beta2-adrenoceptor juntamente comum irritante de pele .

O pedido de patente WO05102296 (HEPTAGEN LIMITED) descreve composições tópicas compreendendo uma combinação de vitamina Dou um análogo, preforma ou derivado desta, um canabinóide ou agonista dereceptor canabinóide, e um agonista de beta2-adrenoceptor para o tratamento de psoríase.

O pedido de patente WO03088997 (UNIVERSITEIT UTRECHTHOLDING B.V) descreve composições tópicas de um antígeno e um agonista de beta2-adrenoceptor para a indução de tolerância para tratar doenças autoimunes, reações de hipersensibilidade do tipo retardada e/ou rejeição detransplante, e/ou enxerto versos reação a hospedeiro e/ou reações alérgicas.

O pedido de patente US2003236298A1 (Atherogenics Pharmaceuticals, Inc) descreve composições tópicas de 1,3-bis-(fenila-substituída)- 2-propen-1-onas inibindo a expressão de VCAM-1.

O pedido de patente US2005130935A1 (Astion DevelopmentA/S) descreve combinações de agonista de beta2-adrenoceptor e um amino-açúcar para o tratamento de doenças inflamatórias.

O pedido de patente JP7304647 (KAO CORP) descreve compo-sições para massagem compreendendo um ou mais compostos seleciona-dos de (A): (i) um derivado de xantina, (ii) um agente beta-adrenérgico, (iii)um inibidor de atividade alfa-2 adrenérgico , e (iv) um derivado de bipiridina;e (B) um agente de esfregação.

O pedido de patente JP9110674 (KAO CORP) descreve umacomposição de banho compreendendo um composto da planta de família depimenta (por exemplo, Piper nigrum L, Piper longum L, Piper angustifolium),carbonato e um ácido orgânico.

O pedido de patente JP 61-154201 (TEIJIN LTD) descreve com-posições transdérmicas compreendendo um agente de 0-estimulação e umagente auxiliar de dissolução.

O pedido de patente JP 06-048497 (Kao Corp) descreve umacomposição de agente de banho contendo um estimulante [3-adrenérgico,sal inorgânico, um ácido orgânico e um componente oleoso.

O pedido de patente US4088756 (The Regents of the Universityof Michigan) refere-se a composições topicamente aplicadas compreenden-do pelo menos um composto ativo selecionado dos grupos de agentes oc1,(31, e p2-adrenérgicos e agentes hipoglicêmicos orais.

O pedido de patente WO05102296A2 (HEPTAGEN LIMITED)refere-se a composições topicamente aplicadas compreendendo vitamina Dou seu análogo, canabinóide ou um agonista receptor de canabinóide; e umagonista de beta-adrenoceptor para o tratamento de doenças de pele imuno-proliferativas.

O pedido de patente WO2003092617 (COMBINATORX, IN-CORPORATED) refere-se a composições topicamente aplicadas compreen-dendo um esteróide e um agonista receptor beta-adrenérgico para o trata-mento de uma doença de pele inflamatória.

O pedido de patente W09519336 (IOVIS BIOMEDICAL ANDPHARMACEUTICAL CONSULTANTS) refere-se a éteres de fenil etanol a-mina agindo como agonistas beta adrenérgico que pode ser aplicado topi-camente à pele.

Notavelmente, nenhuma das patentes e pedidos de patente aci-ma mencionados descreve composições topicamente administráveis, emque o agonista de beta2-adrenoceptor é o agente terapêutico primário ou oagente terapêutico sozinho.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Surpreendentemente, o presente inventor descobriu que o ago-nista de beta2-adrenoceptor (em resumo "agonista beta2M) tem forte potencialterapêutico no tratamento das formas cutâneas de Lúpus Eritematoso, mes-mo quando aplicado como o ingrediente terapeuticamente ativo sozinho aum paciente com LE cutâneo. Dados clínicos mostrados aqui demonstramclaramente a significante melhora de lesões inflamadas após apenas 3 se-manas de tratamento com Salbutamol tópico a um paciente sofrendo de Lú-pus Eritematoso Discóide. Em outro paciente diagnosticado com Lúpus Eri-tematoso Cutâneo Subagudo, completa remissão dos sintomas cutâneos foiobservada após 8 semanas de tratamento com Salbutamol tópico. Notavel-mente, estes pacientes tiveram as doenças durante diversos anos, onde otratamento com fortes corticosteróides tiveram apenas pequeno efeito.

Portanto, a presente invenção fornece significantes melhoras notratamento das formas cutâneas de LE mesmo em pacientes que não res-pondem bem aos glicocorticosteróides.

Os dados clínicos são muito surpreendentes visto que o LúpusEritematoso cutâneo é muito difícil de tratar.

Ao contrário dos agentes terapêuticos existentes aplicados notratamento de Lúpus Eritematoso cutâneo, o agonista de beta2-adrenoceptorde acordo com a presente invenção tem a vantagem de não ser prováveisde serem associados com quaisquer efeitos colaterais sérios, visto que estesagonistas são seguros e bem tolerados pelo organismo em doses farmaco-logicamente relevantes.

As formas cutâneas de Lúpus Eritematoso são caracterizadaspor infiltrados linfocíticos dérmicos de emplastro, onde a maioria de linfócitosinfiltrantes são antígenos expressando linfócitos T. Sem ser limitado a umateoria particular, as presentes descobertas do novo uso de agonista de beta2-adrenoceptor podem ser estendidas para todas as doenças de pele ondea patologia, pelo menos em parte, envolve a expressão de receptores beta2em leucócitos, tal como no linfócito T. Tipicamente, tais doenças de pele apresentando infiltrados linfocíticos dérmicos incluem todos os tipos de doenças de tecido conectivo.

Portanto, a presente invenção refere-se em um primeiro aspectoa um método para o tratamento ou prevenção de Lúpus Eritematoso cutâneoou outra doença de tecido conectivo afetando a pele de um indivíduo. O método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um ingrediente terapeuticamente ativo na forma de um agonista debeta2-adrenoceptor, um estereoisômero deste, um enantiômero deste, umderivado fisiologicamente aceitável, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Preferivelmente, o tratamento é realizado por monoterapia, em quenenhum outro ingrediente terapeuticamente eficaz é administrado juntamente com o agonista de beta2-adrenoceptor. Além disso, a administração é preferivelmente realizada por aplicação tópica à pele.

Em um aspecto relacionado, a invenção refere-se ao uso de um agonista de beta2-adrenoceptor, um estereoisômero deste, um enantiômerodeste, um derivado fisiologicamente aceitável deste, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de Lúpus Eritematoso cutâneo ou outra doença detecido conectivo afetando a pele em um indivíduo. Em tais medicamentos, o agonista de beta2-adrenoceptor é preferivelmente o ingrediente terapeuticamente ativo sozinho, ou pelo menos o ingrediente terapeuticamente ativo primário.

O inventor além disso solucionou o problema com sensibilizaçãotópica de pele causado pelo agonista de beta2-adrenoceptor selecionando oenantiômero particular que é farmacologicamente ativo e que não causa reações de sensibilização em pele.

Portanto, um segundo aspecto da invenção refere-se a umacomposição farmacêutica topicamente administrável compreendendo :

i) um ingrediente te rape uticam ente ativo na forma de enantiôme-ro R enantiomericamente enriquecido ou enantiomericamente puro de umagonista de beta2-adrenoceptor, um derivado fisiologicamente aceitável des-te ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e

ii) um ou mais excipientes ou portadores dermatologicamenteaceitáveis.

O ingrediente terapeuticamente ativo é preferivelmente o únicoagente terapêutico, ou pelo menos o ingrediente terapeuticamente ativo pri-mário incluído na composição topicamente administrável.

Onde é desejável empregar adicionalmente ingredientes tera-peuticamente ativos nos métodos, medicamentos e composições topicamen-te administráveis da invenção, os seguintes ingredientes terapeuticamenteativos são considerados como menos relevantes ou adequados para o tra-tamento de doenças de tecido conectivo da pele e são de preferência exclu-ídos de tais métodos, medicamentos e composições. Um tal ingrediente te-rapeuticamente ativo pode ser selecionado de um esteróide; Ibudilast ou umcomposto relacionado; um inibidor de recaptação de serotonina seletivo(SSRI); um imunosupressor dependente de imunofililina não-esteroidal (Nsl-Dl), uma anti-histamina; ou um aminoaçúcar).

Composições topicamente administráveis desta invenção têm asignificante vantagem de ser destituídas de atrofia cutânea associada comtratamento com glico-corticosteróides tópicos, que têm sido até agora o tra-tamento de suporte de Lúpus Eritematoso cutâneo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

O presente inventor reconheceu o efeito benéfico de um agonis-ta de beta2 no tratamento de doenças de tecido conectivo, particularmenteno tratamento das formas cutâneas de Lúpus Eritematoso.

Conseqüentemente, um primeiro aspecto desta invenção refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de uma doença de tecidoconectivo da pele, tal como as formas cutâneas de Lúpus Eritematoso. Ométodo compreende a administração de uma quantidade suficiente de umagonista de beta2, um estereoisômero deste, um enantiômero deste, um de-rivado fisiologicamente aceitável deste, e/ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste às áreas afetadas da pele de um indivíduo em necessidade disto.Mais particularmente, o agonista de beta2 pode em algumas modalidadesser o único ingrediente terapeuticamente ativo a ser administrado ou pelomenos ser o ingrediente ativo primário/primeiro terapeuticamente ativo a seradministrado.

Isto eqüivale a dizer que um primeiro aspecto da invenção tam-bém refere-se ao uso de um agonista de beta2, um estereoisômero deste,um enantiômero deste, um derivado fisiologicamente aceitável deste, e/ouum sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um medi-camento para o tratamento de uma doença de tecido conectivo da pele, talcomo as formas cutâneas de Lúpus Eritematoso.

Desse modo, a invenção destina-se a ser direcionada à preven-ção, alívio e tratamento de manifestações cutâneas em um indivíduo sofren-do de ou diagnosticado com uma doença de tecido conectivo da pele, talcomo as formas cutâneas de Lúpus Eritematoso.

Como aqui empregada, a frase "As formas cutâneas de LúpusEritematoso" e "Lúpus Eritematoso cutâneo" destinam-se a ser frases alter-náveis que abrangem vários tipos de LE que têm manifestações cutâneas dadoença na pele ou mucosa de um indivíduo. Tal como as formas cutâneasde LE são tipicamente caracterizadas pela presença das imunoglobulinasIgG, IgA e IgM e complementos na junção dérmico-epidérmica em lesões dapele durante 6 semanas ou mais (Rook's, Textbook of Dermatology, capítulo65, páginas 56.5 a 56.69, volume 3, 7a edição, editado por Tony Burns e ou-tro, Blackwell Science, 2004). Alguns peritos tendem a categorizar as formascutâneas de LE em três maiores tipos; (1) Lúpus Eritematoso cutâneo agudo(ACLE), (2) Lúpus Eritematoso cutâneo subagudo (SCLE), e (3) Lúpus Eri-tematoso cutâneo crônico (CCLE). Uma forma maior de CCLE é o LúpusEritematoso Discóide (DLE) que existe juntamente com muitos sub-gruposde LE cutâneo, tais como LE hipertrófico (uma forma de DLE), LE verrucoso(uma forma de DLE), LE Túmido, lúpus paniculite, DLE disseminado, SLEbulhoso, LE telangiectásico, Frieira de lúpus, DLE da infância, Lúpus Erite-matoso Profundo e DLE Mucosal. A Frase "As formas cutâneas de LúpusEritematoso" destina-se também a abranger manifestações cutâneas de LEsistêmico. Por exemplo, com relação ao tratamento de manifestações cutâneas em um indivíduo diagnosticado com SLE. .

Portanto, em modalidades interessantes da presente invenção, otratamento das formas cutâneas de Lúpus Eritematoso inclui o tratamento deLúpus Eritematoso cutâneo agudo, Lúpus Eritematoso cutâneo subagudo,Lúpus Eritematoso cutâneo crônico, manifestações cutâneas de Lúpus Eri-tematoso sistêmico, e vários sub-grupos destas, tais como Lúpus Eritemato-so Discóide, Lúpus Eritematoso Hipertrófico, Lúpus Eritematoso Verrucoso,Lúpus Eritematoso Túmido, Lúpus Panicuüte, Lúpus Eritematoso DiscóideDisseminado, Lúpus Eritematoso sistêmico bulhoso, Lúpus Eritematoso Te-langiectático, Lúpus de frieira, Childhood Discoid Lúpus Eritematoso Discói-de da Infância, Lúpus Eritematoso Profundo e/ou Lúpus Eritematoso Discói-de Mucosal.

Os termos "manifestações cutâneas" e "apresentações cutâ-neas" são termos alternáveis, que referem-se a um aspecto patológico ouclínico presente na pele ou na mucosa de um indivíduo em risco de, sofren-do de, ou diagnosticado com, uma doença de tecido conectivo da pele.

Manifestações cutâneas típicas (patologicamente ou clinicamen-te) de formas cutâneas de Lúpus Eritematoso incluem a presença de uminfiltrado linfocítico dérmico manchado; degeneração por liquefação da ca-mada de célula basal da epiderme; edema do tecido conjuntivo sob a epi-derme; fibrinóide do tecido conjuntivo sob a epiderme; atrofia da derme;tamponamento ceratótico: afinação e palidez da epiderme com hiperceratoserelativa e tamponamento da boca folicular; engrossamento da membranabasal da epiderme e às vezes vasos pequenos; degeneração elastóticaprematura de colágeno em áreas expostas à luz.

Um aspecto clínico típico é erupção da pele, lesões similares afrieira, alopecia em lesões do couro cabeludo, emplastros eritematosos bemdefinidos que podem conter crostas, hiperceratose, telangiectasia, lesõesnodulares, lesões papuloescamosas não cicatrizantes e lesões policíclicasanulares.

As manifestações cutâneas podem ser limitadas à pele, tal comoa pele do couro cabeludo, orelhas, nariz, lábios, braços, pernas, dedos, pés,dedos do pé, peito, e tronco. Além disso, as manifestações cutâneas podemser encontradas na mucosa bucal, tais como lábios e língua e na mucosa davulva e ânus.

O termo "DLE" define uma doença de tecido conjuntivo que afetaapenas a pele, mais freqüentemente a pele na face, pescoço e o couro cabeludo. DLE é caracterizada por emplastros escamosos vermelhos bem definidos de tamanho variável (inchaços vermelhos em forma de moeda), quecuram com atrofia, cicatrização e mudanças pigmentares. Quando as lesõesde DLE curam, elas deixam as áreas cicatrizadas, espessas da pele. Quando o couro cabeludo é severamente afetado, pode estar associado à perda de cabelo (alopecia). DLE é às vezes chamado lúpus eritematoso cutâneocrônico (CCLE).

O termo "SCLE" define um subgrupo específico de lúpus e podeser caracterizado como uma dermatose fotossensível de não produção deatrofia não cicatrizante. SCLE pode ocorrer em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLE), síndrome de Sjõgren, e em pacientes com deficiência do segundo componente de complemento (C2d). Pode da mesma forma ser induzido por fármaco. Alguns pacientes também têm as lesões deDLE, e alguns podem desenvolver vasculite de vaso pequeno. Portanto, SCLE pode ser considerado como uma doença cutânea categorizada como um intermediário entre Lúpus Eritematoso Discóide e Lúpus Eritematoso Sistêmico. SCLE pode acompanhar outras doenças ou o tratamento de tais doenças, tal como no curso de tratamento de PUVA de psoríase, radioterapiaou com relação a câncer, tal como, por exemplo, doença de Hodgkin, cânceres pulmonares, peito e fígado.

O termo "ACLE" define uma "erupção em asa de borboleta". Aerupção em asa de borboleta tem um começo abrupto e pode durar por horas ou dias, e normalmente cura sem cicatrização. Tipicamente, está locali-zada na face, mas poderia ocorrer em qualquer lugar no corpo. Tipicamente,está presente em pacientes diagnosticados com SLE. Variações desta erup-ção foram observadas, incluindo formações bolhosas ou bolhas.

Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLE) é considerado como umadoença distinta das formas cutâneas de Lúpus Eritematoso. Indivíduos diag-nosticados com SLE podem ter manifestações cutâneas, tais como manifes-tações cutâneas tipicamente encontradas em ACLE, SCLE e DLE. Algunsindivíduos podem sofrer de lúpus eritematoso sistêmico bolhoso que mostramanifestações cutâneas.

Portanto, a frase "manifestações cutâneas de Lúpus Eritematososistêmico" é pretendido abranger que alguns pacientes diagnosticados comLúpus Eritematoso Sistêmico têm da mesma forma a doença cutânea, taiscomo manifestações cutâneas similar àquelas encontradas em pacientesdiagnosticados com ACLE, SCLE e DLE.

Como mencionado, o princípio farmacodinâmico subjacente des-ta invenção refere-se ao realce da atividade de receptores beta2 adrenérgi-cos na pele onde tais receptores beta2 adrenérgicos pelo menos são expres-sos em leucócitos, tal como no linfócito T e em que a atividade agonística deum agonista beta2 reduz as lesões da pele.

Portanto, um agonista beta2 pode ser empregado no tratamentode todos os tipos de doenças de pele onde a infiltração linfocítica na epider-me, derme, e/ou mucosa é um aspecto patológico da doença de pele.

Então, de acordo com esta invenção, outra doença do tecidoconjuntivo da pele pode ser tratada com um agonista beta2. O termo "doen-ças do tecido conjuntivo" refere-se a um grupo heterogêneo de doenças,algumas hereditárias, outras adquiridas, caracterizadas por estrutura anor-mal ou função de um ou mais dos elementos do tecido conjuntivo, isto é,colágeno, elastina, ou os mucopolissacarídeos e em que a pele pode serafetada. A frase, "doenças do tecido conjuntivo da pele" é pretendida definiruma doença do tecido conjuntivo que tem manifestações cutâneas. Dessemodo, a doença do tecido conjuntivo pode ser uma doença sistêmica onde apele é afetada ou uma doença cutânea que afeta principalmente ou apenasa pele. Exemplos de doenças do tecido conjuntivo da pele incluem pelo me-nos Escleroderma, Morféia, Pseudo-escleroderma, Escleroderma ocupacio-nal, Doença enxerto-versus-hospedeiro, Fasciite eosinófila, Paniculite dotecido conjuntivo, Esclerose Sistêmica; Doença mista do tecido conjuntivo;Líquen escleroso; Escleroderma; Dermatomiosite; Doença reumatóide; doença de Still; Síndrome de Sjõgrens e Febre reumática.

Ainda outras doenças relacionadas onde infiltrações linfocíticassão um aspecto patológico da doença de pele são infiltração linfocítica deJessner, erupção leve polimórfica (PLE), linfoma linfocítico, linfocitoma cutâ-neo e Pênfigo eritematoso.

O termo "um indivíduo em necessidade deste" é pretendido defi-nir um humano ou um animal, tal como um mamífero que está em necessi-dade de tratamento de uma doença do tecido conjuntivo da pele. O termo"um indivíduo" refere-se a um animal, e ainda mais tipicamente um mamífe-ro. O termo "Mamífero" quando aqui empregado refere-se a qualquer animalclassificado como um mamífero, incluindo humanos, animais de fazenda edomésticos, de jardim zoológico, de esportes, ou animais de estimação, taiscomo cachorros, cavalos, gatos, gado, etc. Preferivelmente, o indivíduo é umhumano, um gato, um cachorro ou um cavalo.

De acordo com a invenção, qualquer forma cutânea de LE ououtras doenças do tecido conjuntivo da pele que afeta tanto humanos quantoanimais pode ser tratada com um agonista beta2. Por exemplo, o tratamento,usos e medicamentos descritos aqui podem ser aplicados no tratamento deDermatite lupóide no cachorro e Hiperelastose cutânea no cavalo.

Agonista beta? adrenoceptor (Agonista beta?)

De acordo com o princípio subjacente da presente invenção,qualquer agente de fármaco ou instrumento farmacológico que exibe as ati-vidades agonísticas beta2 supracitadas pode ser aplicado em composições,métodos e usos como definido aqui.

O termo "agonista beta2 adrenoceptor" ou "agonista beta2" é pre-tendido significar qualquer agente de fármaco ou instrumento farmacológicade natureza inorgânica, orgânica e biológica com a capacidade de seletiva-mente ou parcialmente estimular/ativar receptores beta2 adrenérgicos. Estesreceptores são receptores acoplados a proteína G amplamente distribuídosem animais e humanos e ativados por catecolaminas endógenas, e que de-sempenham papéis importantes no regulamento das funções cardíacas,vasculares, pulmonares, e metabólicas.

O agonista beta2 é preferivelmente uma molécula orgânica.Em uma modalidade da invenção, o agonista beta2 da invençãoé um par de ligação seletivo ou pelo menos um par de ligação predominantepara um receptor beta2 adrenérgico.

Em outra modalidade da invenção, o agonista beta2 da invençãopode da mesma forma mostrar capacidade de ligação a outras famílias dereceptores, tais como receptores a1, a2 (31 e (33 adrenérgicos, contanto quea atividade agonística para receptores (32 adrenérgicos é suficiente para ob-ter os efeitos desejados de acordo com a invenção. Desse modo, o agonistabeta2 pode exibir ligação não específica a um receptor beta2 adrenérgico.

A atividade agonística beta2 do agente de fármaco ou instrumen-to farmacológico para receptores beta2 adrenérgicos é facilmente confirmadapor métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Um exemplo estátestando-se a atividade agonística em um ensaio de ligação que usa um li-gando que representa os receptores beta2 adrenérgicos, tal como o ensaiode ligação conduzido por MDS Pharma Serviços (Catálogo no. 204110 MDSPharma Services Discovery, 2004-2005). A atividade agonística é determi-nada pela medida da concentração (nM) do agonista beta2 requerido paraproduzir a metade do efeito máximo (EC50). A concentração requerida deveser em geral menor que 10.000 nM quando medida pelo ensaio com baseem ligação administrado por MDS Pharma Services ou de acordo com umensaio com base em ligação similar. A concentração que resulta em EC50 épreferivelmente menor que 7000 nM, mais preferivelmente menor que 5000nm, tal como menor que 4000, 3000, 2000, 1000, 800, 700, 600, 500, 400,300, 250, 200, 150, 100, 80, 60, 40, 20 ou 10 nM.

De acordo com outra alternativa, a atividade agonista do beta2agonista da invenção pode ser determinada por um ensaio celular descritopor McCrea e Hill SJ. (McCrea e Hill SJ. Salmeterol, a long-acting beta2-adrenoceptor agonist mediating cyclic AMP accumulation in a neuronal cellUne. Br J Pharmacol. 1993;110:619-26.) Em uma modalidade da invenção, oagonista beta2 da invenção tem uma potência relativa a um agonista seleti-vo, tal como formoterol ou terbutalina, entre 0,01 e 1000, preferivelmenteentre 0,1 e 500, tal como entre 1 e 200 quando testada no ensaio celularsupracitado de McCrea e Hill SJ.

De acordo ainda com outra alternativa, o agonista beta2 da in-venção tem uma potência relativa ao salbutamol de pelo menos 0,01 e até1000 com respeito a ação como um agonista beta2 no ensaio com base emligação supracitado ou ensaio celular. Preferivelmente, o agonista beta2 temuma potência relativa ao salbutamol que varia entre 0,02 e 500, mais preferi-velmente entre 0,1 e 100 quando testada no ensaio celular supracitado deMcCrea e Hill SJ.

Atualmente, vários agonistas beta2 estão disponíveis. A maioriadeles tem uma estrutura relacionada a catecolaminas. Portanto, em umamodalidade da invenção, o agonista beta2 é selecionado a partir do grupo deagonistas beta2 que compreendem, como parte de sua estrutura de cadeiaprincipal, a seguinte fórmula estrutural I:

<formula>formula see original document page 17</formula>

Os termos Z, Y e X, pretendem-se definir substituintes dos anéisde fenila de fórmula estrutural I para definir anel de fenila não substituído,mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído, em que Z, YeX podemser os mesmos ou diferentes.

De acordo com a invenção, os termos Z, X, e Y podem indepen-dentemente designar radicais selecionados a partir de hidrido (H), Ci-6-alquila opcionalmente substituída, C4-6-cicloalquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-alcoxila, fenila, C7-14 alcarila, C7-14 alqueterociclila, acila (OOR),ciano (CN), uréia (NH-CO-NH2), formamida (NH-CO), trialogenometila, halo-gênio (Br, Cl, F, I), hidróxi (OH), hidróxi derivado (OR'), amino primário(NH2), amino secundário (NHR'), amino terciário (NR'R"), carbóxi (CO), derivado de carbóxi (CO- R'), sulfonila (HS02), derivado de sulfonila (R'-S02l) esulfonamida (NH-S02- R'). Além disso, dois dos grupos selecionados a partirde Z, X e Y podem formar um anel de carbono de 5 ou 6 membros ou umanel de carbono junto com um átomo de nitrogênio (N) no anel, por exemplo,onde Z e X, Y e X, ou Y e Z juntos formam um anel de carbono de 5 ou 6membros ou um anel de carbono com um átomo de nitrogênio no anel (umhetero anel).

Os termos "FV e "R2" refere-se a substituintes do amino átomoque são ligados ao átomo de carbono 2 (C2) de fórmula estrutural I. Ri e R2podem independentemente designar um radical selecionado a partir de hidrido (H), Ci-6-alquila, C4-6-cicloalquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-alcoxila, C7-14 alcarila, C7-14 alqueterociclila, e Ri e R2 podem formar um anel de carbono de 5 ou 6 membros ou um anel de carbono junto com um átomode nitrogênio (N) no anel.

O termo "R3" representa um radical selecionado a partir de hidrido (H), halogênio (Br, Cl, Fl, I), d-e-alquila, C4-6-cicloalquila, C2.6-alquenila e C2-6-alquinila.

Os termos R' e R" independentemente definem um radical selecionado a partir de Ci-e-alquila, C4-6-cicloalquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-e-alcoxila, C7-14- alcarila, C7-14 alqueterociclila, preferivelmente Ci-e-alquila,C4-6-cicloalquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila e d-e-alcoxila.

O termo "Ci-e-alquila" pretende-se definir radical de alquila saturado, de cadeia linear ou ramificada que contém de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, todos os radicais de alquila de metila até hexila incluindotodos os isômeros destes, por exemplo, iso-butenila.

O termo "C2-6-alquenila" define radicais de alquileno insaturados,de cadeia linear ou ramificada que contêm de 2 a 6 átomos de carbono, porexemplo, 1 - ou 2-propenila, 1 -, 2- ou 3-butenila e similares e isomers destes.

"C2.6-alquinila" define radicais de alquinila insaturados, de cadeialinear ou ramificada que contêm de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo,etinila, 1 - ou 1 -propinila, 1 -, 2- ou 3-butinila e similares e isômeros destes.

O termo "Ci-6-alcoxila" significa radicais de alcóxi que contêmaté 6 e preferivelmente até 4 átomos de carbono, por exemplo, metóxi, etóxi,propóxi etc.

O termo "C4-7-cicloalquila" significa um cicloalcano que tem de 4a 7 átomos de carbono, tal como ciclobutano, ciclopentano e cicloexano.

O termo "C7-14 alcarila" abrange radicais de alquila substituídospor arila tais como benzila, difenilmetila, fenetila e difenetila que têm de 7 a14 átomos de carbono.

O termo "C7-14 alqueterociclila" designa um grupo heterocíclicosubstituído por alquila tendo de 7 a 14 átomos de carbono além de um oumais heteroátomos, N, S, P ou O (por exemplo 3-furanilmetila, 2-furanilmetila, 3- tetraidrofuranilmetila ou 2 tetraidrofuranilmetila). Exemplosnão limitantes de heterocíclicos são pirrolidinila, tetraidrofurila, tetraidrofura-nila, piranila, purinila, tetraidropiranila, piperazinila, piperidinila, morfolino,tiomorfolino, tetraidropiranila, imidazolila, pirolinila, pirazolinila, indolinila, dio-xolanila ou 1,4-dioxanila. aziridinila, furila, furanila, piridila, piridinila, piridazi-nila, pirimidinila.

Os grupos, Ci-6-alquila, C4-6-cicloalquila, C2-6-alquenila, C2.6-alquinila, C-i-6-alcoxila, C7-14 alcarila e C7-14 alqueterociclila podem opcional-mente ser mono ou di-substituídos com amino primário (NH2), amino secun-dário (NHR'), amino terciario (NR'R"), OH, ciano, nitro e halogenio, em queR' e R" são como aqui definido.

O termo "halogenio" define bromo, cloro, flúor e iodo.

O termo "hidrido" designa um único átomo de hidrogênio (H).

Em uma modalidade, os termos Z, X, e Y podem designar radi-cais selecionados a partir de hidrido independentemente (H), Ci-6-alquila op-cionalmente substituída, C4-6-cicloalquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci-6-alcoxila, fenila, C7-14 alcarila, C7-14 alqueterociclila, (OOR'), ciano (CN), uréia(NH-CO-NH2), formamida (NH-CO), trialogenmetila, halogenio (Br, Cl, F, I),hidróxi (OH), derivado de hidróxi (OR'), amino primário (NH2), amino secun-dário (NHR'), amino terciario (NR'R"), carbóxi (CO), derivado de carbóxi(CO- R'), sulfonila (HS02), derivado de sulfonila (R'-S02>) e sulfonamida (NH-SO2- R'), em que R' e R" preferivelmente designam Ci-6-alquila, C2.6-alquenila, C2-6-alquinila e Ci-6-alcoxila.

Em uma outra modalidade preferida, o anel de fenila de fórmula estrutural I define anel de fenila não substituído, mono-substituído ou di-substituído, em que Z e Y podem ser os mesmos ou diferentes e X é hidrido (H).

Além disso, em ainda outras modalidades, os grupos, Ci-6-alquila, C4-6-cicloalquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-alcoxila, C7-h alcarila e C7-14 alqueterociclila opcionalmente podem ser mono-substituídos com amino primário (NH2), amino secundário (NHR'), OH, ciano, nitro e halogê-nio, em que R' e R" são como aqui definido, tais como preferivelmente em que R' e R" preferivelmente designam Ci-6-alquila, C4-6-cicloalquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila e Ci-6-alcoxila.

Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Portanto, a presente invenção pode incluir os diastereômeros individuais e enantiômeros que podem ser preparados ou isolados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por e-xemplo, o átomo de carbono designado C1 representa um átomo de carbono assimétrico e compostos de fórmula estrutural I podem ser fornecidos como um racemato ou como formas de "R" ou "S" enantiomericamente puras ou enantiomericamente enriquecidas.

Exemplos de agonistas beta2 com uma estrutura de cadeia principal de acordo com fórmula estrutural I são:

Amiterol (4-Amino--[[(1 -metilpropil)amino]metil]benzenometanol);

Bametan ((Butilamino)metil]-4-hidroxibenzenometanol);

Bitolterol (4-[2-[(1,1 -Dimetiletil)amino]-1 -hidroxietil]-1,2-fenileno 4-metilbenzoato);

Butaxamina ((-1 -[[(1,1 -Dimetiletil)amino]etil]-2,5-dimetoxibenzenometanol);

Carbuterol ([5-[2-[(1,1-Dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi-fenil]uréia);

Clenbuterol (4-amino-3,5-dicloro-[[(1,1 -Dimetiletil)amino]metil]-benzenometanol);

Clorprenalina (2-Cloro~[[(1 -metiletil)amino]metil]benzenometanol);

Colterol (4-[2-[(1,1-Dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-1,2-5 benzenodiol);

Deterenol (4-Hidróxi--[[(1-metiletil)amino]metil]benzenQmetanol); Dioxetedrina (4-[2-(Etilamino)-1 -hidroxipropil]-1,2-benzenodiol); Etafedrina ([1 -(Etilmetilamino)etil]benzenometanol); Etilnorepinefrina (2-Amino-1 -(3,4-diidroxifenil)-1 -butanol);

Fenoterol (5-[1-Hidróxi-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-1,3-benzenodiol);

Flerobuterol (a-[[(1,1 -Dimetiletil)amino]metil]-2-f luorobenzenome-tanol);

Formoterol (N-[2-Hidróxi-5-[1 -hidróxi-2-[[2-(4-metoxifenil)-1 -metiletil]amino]etil]fenil]formamida);

Hexoprenalina (4,4'-[1,6-Hexanodiilbis[imino(1-hidróxi-2,1-etanodiil)]]bis-1,2-benzenodiol);

Indacaterol (5-[2-[(5,6-dietil-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)amino]-1-hidroxietil]-8-hidróxi-2(1H)-quinolinona);

Isoetarina (4-[1 -Hidróxi-2-[(1 -metiletil)amino]butil]-1,2-benzenodiol); lsoproterenol(lsoprenalina, (4-[1 -Hidróxi-2-[(1 -metiletil)amino]etil]-1,2-benzenodiol); Mabuterol (4-amino-3-cloro--[(dimetiletilamino)metil]-5-(trifluorometil)benzenometanol);

Medroxalol (5-[2-[[3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1 -metilpropil]amino]hi-droxietil]-2-hidroxibenzamida);

Meluadrina (2-Cloro--[[(1,1 -dimetiletil)amino]metil]-4-hidroxiben-zenometanol);

Nardeterol (a-[[[3-(1H-Benzimidazol-1-il)-1,1-dimetilpropil]ami-no]metil]-2-fluoro-4-hidroxibenzenometanol);

2-(Metilamino)-1-fenil-1-propanol;

Norbudrina (4-[2-(Ciclobutilamino)-1 -hidroxietil]-1,2-benzenodiol); Norepinef rina (Arterenol,4-(2-amino-1 -hidroxietil)-1,2-benzeno-diol);

Orciprenalina (Metaproterenol, 5-[1 -Hidróxi-2-[(1 -metiletil)amino]-etil]-1,3-benzenodiol);

Picumeterol (4-amino-3,5-dicloro--[[[6-[2-(2piridinil)etóxi]hexil]-amino]metil]-benzenometanol);

Pirbuterol (e-ttíl.l-DimetiletiOaminoJmetin-S-hidróxi.e-piridina-dimetanol);

Procaterol (8-Hidróxi-5-[1 -hidróxi-2-[(1 -metiletil)amino]butil]-2(1H)-quinolinona);

Protoquilol (4-[[2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1 -metiletil]amino]-1 -hidroxietil]-1,2-benzenodiol);

Quimprenalina (8-Hidróxi--[[(1-metiletil)amino]metil]-5-quinoline-metanol);

Reproterol (7-[3-[[2-(3,5-Diidroxifenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-3,7-diidro-1,3-dimetil-1 H-purina-2,6-diona);

Rimiterol (4-(Hidróxi-2-piperidinilmetil)-1,2-benzenodiol);

Salbutamol, (Albuterol (1-[[(1,1-Dimetiletil)amino]metil]-4-hidróxi-1,3-benzenodimetanol);

Salmefamol (4-Hidróxi -'-[[[2-(4-metoxifenil)-1 -metiletil]amino]metil]-1,3-benzenodimetanol);

Salmeterol (4-Hidróxi -'-[[[6-(4-fenilbutóxi)hexil]amino]metil]-1,3-benzenodimetanol);

Soterenol (N-[2-Hidróxi-5-[1 -hidróxi-2-[(metiletil)amino]etil]fenil]-metanossulfonamida);

Sulfonterol (a-[[(1,1-Dimetiletil)amino]metil]-4-hidróxi-3-[(metilsul-fonil)metil]-benzenometanol);

Terbutalina (5-[2-[(1,1-Dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-1,3-benzenodiol);

Tulobuterol (2-Cloro--[(1,1 -dimetiletilamino)metil]benzenometanol);

Zilpaterol (4,5,6,7-Tetraidro-7-hidróxi-6-[(1-metiletil)amino]imidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona);

Zinterol (N-[5-[2-[(1,1 -Dimetil-2-feniletil)amino]-1 -hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanossulfonamida).Portanto, algumas modalidades da invenção incluem um agonis-ta beta2 que é um derivado de catecolamina selecionado a partir do grupo que compreende Amiterol; Bametan; Bitolterol; Butaxamina; Carbuterol; Ci-materol; Colterol; Clenbuterol; Clorprenalina; Colterol; Deterenol; Dioxetedrina; Etafedrina; Etilnorepinefrina; Fenoterol; Flerobuterol; Formoterol; Hexo-prenalina; Indacaterol; Isoetarina; Isoproterenol(lsoprenalina); Mabuterol; Medroxalol; Meluadrina; Nardeterol; Norbudrina; Norepinefrina (Arterenol); Orciprenalina (Metaproterenol); Picumeterol; Pirbuterol; Procaterol; Protoqui-lol; Quimprenalina; Reproterol; Rimiterol; Salbutamol (Albuterol); Salmefamol; Salmeterol; Soterenol; Sulfonterol; Terbutalina; Tulobuterol; Zilpaterol; Zinterol; um estereoisomero destes; um derivado fisiologicamente aceitável destes; um sal farmaceuticamente aceitável destes; e misturas destes.

Outros exemplos de agonistas beta2 incluem aqueles, que como parte de sua cadeia principal têm uma estrutura intimamente relacionada à fórmula estrutural I acima mencionada, porém onde o átomo de carbono assimétrico (C1) está ausente:

Exemplos não limitados são:

Broxaterol (3-Bromo-[[(1,1-dimetiletil)amino]metil]-5-isoxazole-metanol)

Metoxifenamina (2-Metóxi-N,-dimetilbenzenoetanamina) e;

Phenisonona (1 -(3,4-Diidroxifenil)-2-[(1 -metiletil)amino]-1 -propanona).

Outros exemplos de agonistas beta2 também incluem aqueles tendo uma estrutura diferente da fórmula estrutural I:

Exemplos não limitados são:

Tretoquinol (Trimetoquinol, 1,2,3,4-Tetraidro-1 -[(3,4,5-trimetoxi-fenil)metil]-6,7-isoquinolinadiol); e

Sibenadet (4-Hidróxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona).

Adicionalmente, vários agonistas beta2 são atualmente conhecidos de acordo com seu Código de Pesquisa; AR-C68397, CHF-1035, QAB-149 (De Novartis/Skyepharma), GW-685698 (GSK), GW-159797 (GSK), DC-237 (Arakis, Vectura), HOKU-81, 678007 (GSK), 159802 (GSK), 642444 (GSK), 159797 (GSK), 597901 (GSK), KUR-1246, KUL-7211, KUL-1248, AR-C89855, S-1319 e TA-2005.

Conseqüentemente, um agonista beta2 desta invenção pode ser selecionado a partir do grupo que compreende Amiterol; Bametan; Bitolterol; Butaxamina; Carbuterol; Cimaterol; Colterol; Clenbuterol; Clorprenalina; Col-terol; Deterenol; Dioxetedrina; Etafedrina; Etilnorepinefrina; Fenoterol; Flero-buterol; Formoterol; Hexoprenalina; Indacaterol; Isoetarina; Isoprotere-nol(lsoprenalina); Mabuterol; Medroxalol; Meluadrina; Nardeterol; Norbudrina; Norepinefrina (Arterenol); Orciprenalina (Metaproterenol); Picumeterol; Pirbuterol; Procaterol; Protokilol; Quimprenalina; Reproterol; Rimiterol; Sal-butamol (Albuterol); Salmefamol; Salmeterol; Soterenol; Sulfonterol; Terbuta-lina; Tulobuterol; Zilpaterol; Zinterol; Broxaterol; Metoxifenamina; Fenisono-na; Tretoquinol (Trimetoquinol); Sibenadet; AR-C68397; CHF-1035; QAB-149; GW-685698 (GSK); GW-159797 (GSK); DC-237 (Arakis; Vektura); HOKU-81; 678007 (GSK); 159802 (GSK); 642444 (GSK); 159797 (GSK); 597901 (GSK); KUR-1246; KUL-7211; KUL-1248; AR-C89855; S-1319; TA-2005 ou um estereoi-sômero destes, um enantiômero destes, um derivado fisiologicamente aceitável destes, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Em modalidades interessantes da invenção, o agonista beta2 tem um valor de log P e um tamanho molecular, que são muito bem ajustados e adaptáveis para aplicação tópica à pele. Portanto, um agonista beta2 desta invenção preferivelmente tem um valor de log P que varia entre -4 a 4, preferivelmente entre -3,5 e 3,5, até mesmo mais preferivelmente entre -3 e 3. Idealmente, o valor de log P varia entre -3,5 e 3, tal como entre -3,5 e 2,5, tal como entre -3,5 e 2. Além disso, o peso molecular de um agonista beta2 desta invenção deveria ser menos do que 800 Dalton, preferivelmente menos do que 700, 600 e 500 Dalton. Até mesmo mais preferivelmente menos do que 450 Dalton, tal como menos do que 400 Dalton. Em modalidades ainda mais preferidas, o peso molecular é menos do que 300 Dalton, tal como variando de cerca de 136 a cerca de 500 Dalton, de cerca de 136 a 450Dalton, 136 a 400 Dalton. Em modalidades até mesmo mais preferidas, o agonista beta2 tem um peso molecular que varia de 136 a cerca de 350 Dalton, tal como de 136 a 300 Dalton.

Portanto, em modalidades mais preferidas, o agonista de betã2 é um derivado de catecolamina selecionado a partir do grupo que compreende Amiterol; Bametan; Butaxamina; Carbuterol; Cimaterol; Colterol; Clembute-rol; Clorprenalina; Colterol; Deterenol; Dioxetedrina; Etafedrina; Etilnorepine-frina; Isoetarina; Isoproterenol(lsoprenalina); Mabuterol; Medroxalol; Melua-drina; Norbudrina; Norepinefrina (Arterenol); Orciprenalina (Metaproterenol); Procaterol; Rimiterol; Salbutamol (Albuterol); Salmefamol; Salmeterol; Sote-renol; Sulfonterol; Terbutalina; Tulobuterol; um estereoisômero destes, um enantiômero destes, um derivado fisiologicamente aceitável destes, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Em uma modalidade atualmente interessante da invenção, o agonista beta2 é salbutamol ou um derivado fisiologicamente aceitável deste, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por exemplo, o sulfato ou sal de hidrocloreto de salbutamol, ou um sal de aminoácido de salbutamol, tal como um sal de salbutamol e um aminoácido.

Como mencionado, os agonistas beta2 podem ser fornecidos deste como o estereoisômero, o enantiômero deste, o derivado fisiologicamente aceitável deste, e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Será evidenciado por aqueles versados na técnica que a lista supracitada de agonistas beta2 pode ser modificada em quaisquer dos grupos funcionais nos compostos para fornecer derivados fisiologicamente aceitáveis destes. De interesse particular são derivado formados por modificação dos grupos hidroxila ou nos grupos aminos. Será evidenciado por aqueles versados na técnica que os derivados fisiologicamente aceitáveis podem ser derivados em mais que uma posição.

Pelo termo "derivados fisiologicamente aceitáveis destes" é pretendido qualquer éster fisiologicamente aceitável, ou sal de tal éster, de um agonista beta2 da invenção que, na administração a um humano ou animal, é capaz de fornecer (diretamente ou indiretamente) um agonista beta2 dainvenção ou um metabólito ativo ou resíduo deste. Quer dizer que o derivado fisiologicamente aceitável deste é pretendido definir um pró-fármaco do ago-nista beta2 deste. Exemplos típicos de ésteres adequados são formato, acetato, proprionato, e benzoilato.

Pelo termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" é pretendido sais de um agonista beta2 que são derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos fisiologicamente aceitáveis. Exemplos de ácidos adequados incluem ácidos hidroclórico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumári-co, maléico, fosfórico, glicólico, lático, salicílico, sucínico, tolueno-p-sulfônico, tartárico, acético, cítrico, metanossulfônico, fórmico, benzóico, malônico, naf-taleno-2-sulfônico e benzenossulfônico. Além destes, sais podem ser derivados de aminoácidos naturais, tal como de um aminoácido essencial.

O agonista beta2 pode ser fornecido na forma de um sal farmaceuticamente ativo, um pró-fármaco, um isômero, um tautômero, uma mistura racêmica, ou em qualquer outra forma química ou combinação desta que, sob condições fisiológicas, ainda fornece atividade agonística para o receptor beta2-adrenérgico. A presente invenção inclui todos os diastereômeros e enantiômeros possíveis bem como suas formas enantiomericamente puras, racêmicas e resolvidas.

As formas enantioméricas podem ser da configuração (R) ou da (S), ou podem ser uma mistura desta. Desse modo, o agonista beta2 de a-cordo com a invenção pode ser enantiomericamente puro, ou ser misturas diastereoméricas ou estereoisoméricas.

O termo "estereoisômeros deste", abrange quaisquer isômeros que possuem constituição idêntica, mas que diferem-se na disposição de seus átomos no espaço, tais como enantiômeros, diaestereoisômeros e isômeros cis-trans.

Em modalidades interessantes da invenção, onde o agonista beta2 tem um átomo de carbono assimétrico, o agonista beta2 é fornecido como uma forma enriquecida enantiomérica ou enantiomérica pura. O termo "forma enriquecida enantiomérica" abrange misturas de enantiômeros R e S, onde o enantiômero R ou o S está quantitativamente presente em excessodo enantiômero S ou R, respectivamente. Quando eles são diaestereoisôme-ros, é chamado diastereosseletividade e é quantitativamente expresso pelo excesso de diaestereoisômero. A forma enriquecida enantiomerica abrange misturas dos dois enantiômeros, onde a relação do enantiômero R para o enantiômero de S está variando entre 70:30 a 100:0, tal como onde pelo menos 70% da mistura está na forma do enantiômero R, tal como pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%; ou 95% está presentes na forma do enantiômero R.

É bem conhecido na técnica que enantiômeros R e S possuem freqüentemente atividades biológicas distintivas. Portanto, em modalidades interessantes da invenção, onde o agonista beta2 é um derivado de cateco-lamina com um átomo de carbono assimétrico em Ci de fórmula estrutural I, o agonista beta2 é fornecido na forma de enantiomerica R porque o inventor mostrou que a aplicação tópica deste enantiômero não causa reações adversas, tais como aqueles relatados para a mistura racêmica correspondente. Além deste, o inventor da mesma forma mostrou que este enantiômero é eficaz no tratamento tópico de doenças do tecido conjuntivo.

Portanto, em modalidades agora preferidas da invenção, o agonista beta2 é fornecido como o enantiômero, que è fármacologicamente ativo no tratamento de doenças do tecido conjuntivo e que também não causa sensibilização da pele depois da aplicação tópica à pele. De acordo com esta invenção, tais modalidades incluem pelo menos enantiômero R enantimericamente enriquecido ou enantiomericamente puro de agonistas beta2 que compreende em sua cadeia principal a configuração R espacial em Ci de fórmula estrutural I como descrito acima.

Tais modalidades preferidas da invenção compreendem um a-gonista beta2 de acordo com a fórmula I, em que o átomo de carbono Ci de fórmula estrutural I designa um átomo de carbono assimétrico com substitu-intes que formam uma configuração R.

Desse modo, um agonista beta2 desta invenção pode ser fornecido como a forma enantiomerica que tem a configuração R espacial em Ci de fórmula estrutural I. Um tal agonista beta2 pode ser enantiômero R enan-tiomericamente enriquecido ou enantiomericamente puro de um agonista beta2 seleciondo a partir de Amiterol; Bametan; Bitolterol; Butaxamina; Car-buterol; Cimaterol; Colterol; Clembuterol; Clorprenalina; Colterol; Deterenol; Dioxetedrina; Etafedrina; Etilnorepinefrina; Fenoterol; Indacaterol; Isoproterenol (Isoprenalina); Mabuterol; Meluadrina; Nardeterol; Norbudrina; Norepi-nefrina (Arterenol); Orciprenalina (Metaproterenol); Picumeterol; Pirbuterol; Quinprenalina; Reproterol; Salbutamol (Albuterol); Salmeterol; Soterenol; Sulfonterol; Terbutalina; Tulobuterol; Zinterol; um derivado fisiologicamente aceitável destes e/ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Em tais modalidades, R3 de fórmula estrutural I designa apenas hidrido.

Em outras modalidades, onde R3 designa um radical selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, Ci-6-alquila, C4-6-cicloalquila, C2-6-alquenila e C2.6-alquinila, o agonista beta2 pode ser fornecido em duas formas diastereoméricas ambas tendo a configuração R espacial em C1 tal como o diastereômero RR ou RS de Etilnorepinefrina, Flerobuterol, Formote-rol, Hexoprenalina, Isoetarina, Medroxalol, 2-(Metilamino)-1-fenil-1-propanol, Procaterol, Protoquilol, Rimiterol, Salmefamol e Zilpaterol um derivado fisiologicamente aceitável e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que o R em RS refere-se ao carbono assimétrico C1 de fórmula estrutural I. Deve ser entendido que tais diastereômeros podem ser fornecidos como o isômero RR ou RS diastereomérico puro ou como o isômero RS ou RR enriquecido diastereomérico.

Portanto, o termo "enantiômeros R de agonista beta2" é pretendido incluir quaisquer agonistas beta2 que compreendem em sua cadeia principal a configuração de enantiômero R de fórmula estrutural I, apesar do fato que eles têm um centro quiral adicional. Desse modo, um enantiômero R de um agonista beta2 abrange os enantiômeros RR e RS, onde o primeiro R mencionado refere-se ao centro quiral do átomo de carbono C1 de fórmula estrutural I, tal como Etilnorepinefrina, Flerobuterol, Formoterol, Hexoprenalina, Isoetarina, Medroxalol, 2-(Metilamino)-1-fenil-1-propanol, Procaterol, Protokilol, Rimiterol, Salmefamol, Zilpaterol um derivado fisiologicamente aceitável destes e/ou um sal farmaceuticamente aceitável.Em uma modalidade interessante atual da invenção, o agonista beta2 é R-salbutamol ou um derivado fisiologicamente aceitável deste, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como o sulfato ou sal de hi-drocloreto de R-salbutamol ou um sal de aminoácido de salbutamol, tal como um sal de salbutamol com um aminoácido. R-salbutamol é da mesma forma conhecido como levo-salbutamol, R-albuterol ou levalbuterol.

Outros agonistas beta2 preferidos são R-terbutalina e RR-Formoterol.

Maneira de administração e doses

Um agonista beta2 da invenção pode ser administrado a um indivíduo através de qualquer rotina de administração que resulta na presença local do agonista na pele ou na presença mucosa ou sistêmica do agonista. Rotinas de administração para as várias modalidades incluem, mas não estão limitadas a, administração tópica, transdérmica, nasal e sistêmica (talcomo, administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, inalação, retal, bucal, vaginal, intraperitoneal, intraarticular, oftálmica, ótica ou oral). Quano aqui empregado, "administração sistêmica" refere-se a todas as rotinas não dérmicas de administração, e especificamente exclui rotinas tópicas de administração.

A frase "presença local do agonista na pele ou mucosa" é pretendida incluir a administração tópica do agonistas beta2 à pele ou mucoso, tal como mucosa do olho, cavidade bucal, cavidade nasal, ou trato intestinal com a presunção que a captação sistêmica do agonista beta2 está limitada ou nula. Desse modo, é pretendido que menos que 15% em peso, tal comomenos que 10%, 8%, 5% e 3% em peso, do agonista topicamente administrado de acordo com a invenção possa entrar na corrente sangüínea ou ser recuperada na urina e fezes.

As frases "presença sistêmica do agonista" e "administração sistêmica" são condições trocáveis e são pretendidas incluir qualquer forma de administração dos agonistas beta2 que resulta na entrada do agonista na corrente sangüínea. Portanto, o agonista pode ser administrado pela rotina per-oral, transdérmica, transmucosal ou a parenteral.Em uma modalidade atualmente interessante da invenção, o a-gonista beta2 é pretendido para o tratamento local da pele e deve ser administrado topicamente, tal como à pele de um indivíduo. O tratamento é preferencialmente realizado por aplicação tópica de um agonista beta2 como definido aqui às áreas afetadas da pele para o tratamento local da pele. Em tais modalidades, a absorção sistêmica depois da aplicação tópica deve ser limitada ou nula.

A potência de agonistas adrenérgicos beta2 varia significativamente por qual razão a dose clinicamente pertinente suficiente a ser aplicada bem como o regime de dosagem necessário a ser aplicado podem variar significativamente.

No caso de administração sistêmica, a dose diária total estaria tipicamente na faixa de 0,000001-5 mg/(kg do peso corporal) dependendo da duração do tratamento, da formulação farmacêutica do agonista beta2 e da biodisponibilidade depois da administração per-oral, transdérmica, transmu-cosal ou administração parenteral. A pessoa versada evidenciará que a dose diária total pode ser dividida em uma ou mais doses, tais como duas doses por dia ou três doses por dia.

No caso de administração tópica, a dose diária do agonista adrenérgico beta2 é definida de acordo com a concentração do agonista adre-nérgico beta2 na composição topicamente administrável. A concentração do agonista adrenérgico beta2 está tipicamente na faixa de 0,0001 - 50,0% (p/p) dependendo da duração do tratamento, do tipo de formulação e do número de vezes que uma composição tópica deve ser aplicada diariamente.

Como mencionado em uma modalidade interessante atual da invenção, o agonista beta2 é R-salbutamol ou um sal farmaceuticamente a-ceitável deste e a dose diária total eficaz com respeito ao R-salbutamol a ser administrada sistemicamente está entre 0,05 mg a 10 mg, preferivelmente entre 1-2,5 mg. Com referência ao R-salbutamol topicamente administrável ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, a concentração preferida com respeito ao R-salbutamol está entre 0,01 -10,0% (p/p), preferivelmente entre 0,05 - 5,0% (p/p).Em vista da administração de um agonista beta2, como a mistura racêmica ou como o enantiômero R, topicamente à pele, uma composição topicamente administrável deve preferivelmente compreender o agonista beta2 em uma quantidade que varia entre 0,01 e 10% em peso, preferivelmente entre 0,05 e 7% em peso, tal como entre 0,05 e 6% em peso, 0,05 e 5,5% em peso, 0,05 e 5% em peso, 0,05 e 4,5% em peso, 0,05 e 4% em peso, 0,05 e 3,5% em peso, tal como 0,05 e 3% em peso. Em ainda modalidades mais preferíveis da invenção, a formulação dermatológica deve compreender um agonista beta2 em uma quantidade variando entre 0,2 e 7% em peso, preferivelmente entre 0,2 e 6,5% em peso, tal como entre 0,2 e 6% em peso, 0,2 e 5,5% em peso, 0,2 e 5% em peso, 0,2 e 4,5% em peso, 0,2 e 4% em peso, 0,2 e 3,5% em peso, tal como 0,2 e 3% em peso. Em outras modalidades preferíveis da invenção, a formulação dermatológica deve compreender um agonista beta2 em uma quantidade que varia entre 0,2 e 2,5% em peso, tal como cerca de 0,5%, 1, 1,5, e 2% em peso. Composições topicamente administráveis

Como mencionado, a administração segura de um agonista be-ta2 pode requerer a administração de um enantiômero ou um diastereômero, que não causa sensibilização de pele e ainda possui atividade agonística de receptor adrenérgico beta2.

Portanto, ainda outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica administrável dermatológica/tópica que compreende um enantiômero R de um agonista beta2 derivado de catecolamina, fornecido na forma do enantiômero enantiomericamente puro ou como o enantiômero enriquecido; e que a composição também compreende um ou mais portadores ou excipientes dermatologicamente aceitáveis.

O termo "que não causa sensibilização" é pretendido definir que um enantiômero de um agonista beta2 não produz sensibilização ao contato da pele ou orelha que incha quando aplicado em uma concentração que corresponde a sua concentração terapeuticamente eficaz, tipicamente entre 0,5% e 5% em p/p no teste de sensibilização ao contato ou orelha que incha no teste de desafio descrito por Kalish R e outros (Kalish R e outros, Sensibi-lization of mice to topically applied drugs: albuterol, chlorpheniramine, cloni-dine e nadolol. Contact Dermatitis, Agosto de 1996;35(2):76-82). Alternativamente, teste para sensibilização da pele pode ser realizado de acordo com o método de Magnusson e Kligman (J. Invest. Dermatol. 1969. 52, 268-5 276) e de acordo com O.E.C.D. Diretriz N° 406 de 17 de julho de 1992, e o método teste B.6 da Diretiva 96/54 E.E.C.

A frase "composição farmacêutica administrável tópica" abrange composições formuladas para aplicação à pele e que são fáceis de ser aplicadas diretamente à pele sem outra diluição ou são o resultado da diluiçãode um concentrado do agonista beta2 em um portador fisiológico aceitável antes de ser aplicado à pele.

Portanto, a invenção fornece uma composição farmacêutica to-picamente administrável que compreende como o ingrediente terapeutica-mente ativo um enantiômero R enantiomericamente enriquecido ou um enantiomericamente puro de um agonista beta2 ou um derivado fisiologica-mente aceitável deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o agonista beta2 é definido de acordo com fórmula a estrutural II;

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em que os termos Z, Y, X, R1( R2, R3, R\ R" são como definidos acima com respeito à fórmula estrutural I; e em que a composição também compreende um ou mais portador ou excipiente dermatologicamente aceitável.

Especificamente, uma tal composição topicamente administrável compreende como o ingrediente terapeuticamente ativo um agonista beta2 adrenoceptor de acordo com a fórmula II ou um derivado fisiologicamente aceitável deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o átomo de carbono a C1 designa um carbono assimétrico que tem configuração R e em que os termos Z, Y, X, R^ R2, R3, R', R" sãò como definidos acima.

Um tal enantiômero R (fornecido como enantiomericamente puro ou como enantiomericamente enriquecido) é preferivelmente selecionado apartir do grupo que consiste em enantiômero R enantiomericamente enriquecido ou enantiomericamente puro de Amiterol, Bametan, Bitolterol, Buta-xamina, Carbuterol, Cimaterol, Colterol, Clembuterol, Clorprenalina, Colterol, Deterenol, Dioxetedrina, Etafedrina, Etilnorepinefrina, Fenoterol, Indacaterol, Isoproterenol, Mabuterol, Meluadrina, Nardeterol, Norbudrina, Norepinefrina, Orciprenalina, Picumeterol, Pirbuterol, Quinprenalina, Reproterol, Salbuta-mol, Salmeterol, Soterenol, Sulfonterol, Terbutalina, Tulobuterol, Zinterol, derivados fisiologicamente aceitáveis destes, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Onde o agonista beta2 da fórmula estrutural II tem mais que um carbono assimétrico, tais como dois átomos de carbono simétricos, o agonista beta2 pode ser fornecido como o diastereômero onde o carbono assimétrico em Ci de fórmula estrutural II tem a configuração R. Tais agonistas beta2 podem ser selecionados a partir de Flerobuterol, Formoterol, Hexoprenalina, Isoetarina, Medroxalol, Procaterol, Protoquilol, Rimiterol, Salmefamol, Zilpa-terol derivados fisiologicamente aceitáveis destes, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em ainda outras modalidades, a composição topicamente admi-nistrável compreende como o agonista beta2 a forma diastereomérica RR ou RS de agonistas beta2 selecionados de Flerobuterol, Formoterol, Hexoprenalina, Isoetarina, Medroxalol, Procaterol, Protoquilol, Rimiterol, Salmefamol, Zilpaterol, um derivado fisiologicamente aceitável deste, e um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Como mencionado, o presente inventor mostrou que o Enantiômero R de Salbutamol não confere sensibilização da pele à pele depois da aplicação tópica. Portanto, em um modalidade atualmente interessante da invenção, a composição tópica compreende R-salbutamol ou outro agonista beta2 intimamente relacionado, que da mesma forma tem a configuração R no átomo de carbono Ci de fórmula estrutural I.

Em uma modalidade atualmente interessante, a composição topicamente administrável compreende:

i) R-salbutamol, um derivado fisiologicamente aceitável deste ou um salfarmaceuticamente aceitável deste; e

ii) um ou mais excipientes ou portadores dermatologicamente aceitáveis.

O sal está preferivelmente na forma do sulfato ou sal de hidro-cloreto de R-salbutamol ou um sal de aminoácido de salbutamol, tal como um sal de salbutamol com um aminoácido essencial.

A pessoa versada apreciará que as composições topicamente administráveis da invenção podem estar em qualquer forma adequada para ser topicamente aplicada à pele e com a intenção de evitar ou pelo menos minimizar a absorção sistêmica do agonista beta2.

Adequadamente, a composição pode ser na forma de uma emulsão tal como uma creme ou uma loção, um gel, uma solução, um lini-mento, um ungüento, pasta, um spray, um aerossol, uma espuma, um líquido ou um pó, preferivelmente formulado até certo ponto que limita a captação sistêmica, por exemplo, tal que menos que 15% em peso, tal como menos que 10%, 8%, 5% e 3% em peso, do agonista topicamente administrado da invenção entra na corrente sangüínea depois da administração tópica à pele ou é recuperada na urina e fezes.

Em outras modalidades da invenção, uma captação sistêmica é tolerável. Portanto, as formulações transdérmicas podem da mesma forma referir-se à uma composição dermatológica da invenção.

A concentração do agonista beta2 pode variar significativamente dependendo de sua potência. A concentração nas composições estaria tipicamente na faixa de 0,0001 - 50,0% (p/p) dependendo da duração do tratamento, do tipo de formulação e do número de vezes que um composição tópica será aplicada diariamente. Mais preferível, a concentração está na faixa de 0,01 e 10% em peso, tal como mais tipicamente 0,02% e 5%. Ainda mais preferivelmente, a concentração está entre 0,05 e 5% em peso, 0,05 e 4,5% em peso, 0,05 e 4% em peso, 0,05 e 3,5% em peso, tal como 0,05 e 3% em peso. Em modalidades ainda mais preferíveis da invenção, a formulação dermatológica deve compreender um agonista beta2 em uma quantidade que varia entre 0,2 e 7% em peso, preferivelmente entre 0,2 e 6,5% em peso, tal como entre 0,2 e 6% em peso, 0,2 e 5,5% em peso, 0,2 e 5% empeso, 0,2 e 4,5% em peso, 0,2 e 4% em peso, 0,2 e 3,5% em peso, tal como 0,2 e 3% em peso. Em ainda modalidades mais preferíveis da invenção, a formulação dermatológica deve compreender um agonista beta2 em uma quantidade que varia entre 0,2 e 2,5% em peso, tal como cerca de 0,5%, 1, 1,5, e 2% em peso.

Onde a composição topicamente administrável compreende R-salbutamol ou um derivado fisiologicamente aceitável deste ou um sal far-maceuticamente aceitável deste, a concentração preferida com respeito ao R-salbutamol está entre 0,01 e 5,0% (p/p), preferivelmente entre 0,05 e 2,0% (p/p). Devido à boa tolerabilidade de R-salbutamol, a composição a ser administrada pode conter quantidades ainda mais altas, tal como até 10 e 20% em peso, por exemplo, entre 0,01 % e 10% em peso da composição.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas em qualquer forma sólida, semi-sólida ou de fluido adequada para ser administrada topicamente de acordo com prática farmacêutica convencional, veja, por exemplo, "Remington: The science and practice of pharmacy" 20a ed. Mack Publicando, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3 e "Encyclopae-dia of Pharmaceutical Technology", editado por Swarbrick, J. & J. C. Boylan, Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque, 1988 ISBN 0-8247-2800-9.

Em geral, composições dermatológicas podem ser fornecidas em vários projetos tal como na forma de uma emulsão (incluindo uma micro-emulsão e uma formulação de lipossoma), gel, solução, linimento, ungüento, espuma, spray, aerossol, microesponja, emplastro ou pó.

Em uma modalidade, a composição administrável tópica é um creme. Cremes são tipicamente emulsões de óleo em água que contêm mais que 30% de fase hidrofílica, tal como água ou tampões aquosos.

Uma formulação dermatológica típica para uso na presente invenção pode ser fornecida na forma de uma emulsão, tal como emulsão de óleo em água que consiste em: um Enantiômero R de um agonista beta2 de acordo com esta invenção em uma quantidade que varia entre 0,1% e 20% em peso e os seguintes ingredientes dermatologicamente aceitáveis: um componente oleoso em uma quantidade que varia entre 2 e 30% em peso dacomposição; um componente oleoso em uma quantidade que varia entre 2 e 30% em peso da composição; água em uma quantidade que varia entre 30% e 90% em peso da composição; um emulsificador em uma quantidade que varia entre 0,2 e 10% em peso da composição; um emoliente em uma quantidade que varia entre 1 e 20% em peso da composição; opcionalmente um solvente lipofílico em uma quantidade que varia entre 1 e 20% em peso da composição; opcionalmente um solvente hidrofílico em uma quantidade que varia entre 1 e 20% em peso da composição; opcionalmente um espessante em uma quantidade que varia entre 0,2 e 10% em peso da composição; opcionalmente um co-emulsificante em uma quantidade que varia entre 0,2 e 10% em peso da composição; opcionalmente um preservativo em uma quantidade que varia entre 0,05 e 3% em peso da composição; opcionalmente um antioxidante em uma quantidade que varia entre 0,05 e 3% em peso da composição; opcionalmente um ajustador de pH em uma quantidade que varia entre 0,05 e 3% em peso da composição; opcionalmente agente de quelação em uma quantidade que varia entre 0,05 e 3% em peso da composição, com a condição que todos os constituintes preparam 100% em peso da composição.

De acordo com outra modalidade, a composição é formulada como um ungüento. Ungüentos são tipicamente emulsões de água em óleo que contêm até 70%, mas preferivelmente de aproximadamente 20% a a-proximadamente 50%, de água ou fases aquosas. Hidrocarbonetos são especialmente adequados como fase gordurosa; por exemplo vaselina, óleo de parafina e/ou parafinas duras, que preferivelmente contém compostos de hidróxi adequados, tais como álcoois graxos ou ésteres destes, por exmplo, álcool cetílico ou álcool de cera de lã ou cera de lâ, a fim de melhorar sua capacidade de ligar-se à água. Emulsificadores são substâncias lipofílicas correspondentes, tais como ésteres de ácido graxo de sorbitano {Spans), por exemplo, oleato de sorbitano e/ou isoestearato de sorbitano. Aditivos para a fase aquosa são, entre outros, agentes de retenção de umidade, tais como poliálcoois, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol e/ou polietileno glicol, e preservativos, perfumes, etc.De acordo com outra modalidade, a composição é formuladacomo um ungüento graxo que é anidroso e contém como material base es-pecialmente hidrocarbonetos, por exemplo, parafina, vaselina e/ou parafinaslíquidas, e gorduras naturais ou parcialmente sintéticas, por exemplo, trigli-cerídeo de ácido graxo de coco, ou preferivelmente óleos endurecidos, porexemplo, óleo de rícino ou de amendoim hidrogenados, e ésteres parciais deácido graxo de glicerol, por exemplo, mono ou diestearato de glicerol e, e damesma forma, por exemplo, os álcoóis graxos que aumentam a capacidadede absorção de água e os emulsificantes e/ou aditivos mencionados comrelação aos ungüentos.

De acordo com outra modalidade, a composição é formuladacomo pasta, que é uma creme e ungüento com constituintes em pó de ab-sorção de secreção, tais como óxidos de metal, por exemplo, oxido de titânioou oxido de zinco, também talco e/ou silicatos de alumínio, a função da qualé ligar qualquer umidade ou secreções presentes.

De acordo com outra modalidade, a composição é formuladacomo um gel. No caso de géis, uma distinção é feita entre géis contendobaixo teor de água ou anidroso e aquoso que consistem em materiais deformação de gel dilatáveis. Hidrogéis especialmente transparente com baseem macromoléculas inorgânicas ou orgânicas são empregados. Componen-tes inorgânicos de peso molecular alto tendo propriedades de formação degel são predominantemente silicatos contendo água, tal como silicatos dealumínio, por exemplo, betonita, silicato de alumínio de magnésio, por e-xemplo, veegum ou sílica coloidal, por exemplo aerosil. Substâncias orgâni-cas como peso molecular alto, por exemplo macromoléculas naturais, semi-sintéticas ou sintéticas são empregadas. Polímeros naturais e semi-sintéticos são derivados de, por exemplo, polissacarídeos tendo blocos deconstrução muito variados, tal como celuloses, amidos, tragacanto, gomaarábica, ágar-ágar, gelatina, ácido algínico e sais destes, por exemplo, algi-nato de sódio, e derivados destes, tais como alquilceluloses inferiores, porexemplo metil- ou etil-celuloses, e carbóxi- ou hidróxi alquilceluloses inferio-res, por exemplo carboximetil- ou hidroxietil-celuloses. Os blocos de constru-ção de macromoléculas de formação de gel sintéticas, são, por exemplo,compostos alifáticos insaturados substituídos correspondendes, tal comoálcool vinílico, vinilpirrolidina, ácido acrílico ou ácido metacrílico. Exemplosde tais polímeros são derivados de álcool polivinílico, tal como poliviol, poli-vinilpirrolidinas, tal como colidina, poliacrilatos e polimetacrilatos, tal comoRohagit S ou Eudispert. Aditivos habituais, tal como preservativos ou perfu-mes, podem ser adicionados aos géis.

De acordo com outra modalidade, a composição é formuladacomo uma espuma. Espumas são administradas, por exemplo, a partir derecipientes pressurizados e são emulsões de óleo-em-água na forma de ae-rossol, sendo empregadas como hidrocarbonetos halogenados de propelen-tes, tal como clorofluoro-alcanos inferiores, por exemplo, diclorodifluorome-tano ou diclorotetrafluoroetano. Como fase oleosa por exemplo, hidrocarbo-netos, tal como querosene, álcoois graxos, por exemplo, álcool cetílico, éste-res de ácido graxo, tal como isopropilmiristato, e/ou outras ceras são empre-gadas. Como emulsificantees, as seguintes misturas são empregadas: porexemplo misturas daquelas tendo propriedades predominantemente hidrofRi-cas, tal como ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (Tweens), edaquelas tendo propriedades predominantemente lipofílicas, tal como éste-res de ácido graxo de sorbitano (Spans). Os aditivos habituais, tal como pre-servativos, etc. são adicionados a isto.

Tipicamente, um ingrediente dermatologicamente aceitável a serempregado nas várias formulações pode ser selecionado a partir dos seguin-tes ingredientes:

• Componentes oleosos, que são constituintes da fase hidrofóbica dasvárias formas de composições dermatológicas e que podem ser feitos de umdos seguintes ingredientes dermatologicamente aceitáveis ou uma misturade dois ou mais destes: óleo de amêndoa, óleo de rícino, manteiga de ca-cau, óleo de coco, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, óleo de linhaça,azeite de oliva, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de semente de pa-poula, óleo de semente de colza, óleo de gergelim, óleo soja, óleo de giras-sol, e óleo de semente do chá), óleos minerais, óleos graxos, parafina líqui-da, óleo mineral, miristato de isopropila, cera de abelha, óleo de caroço dealgodão, álcool cetoestearílico (incluindo misturas de álcool cetoestearílico elaurilsulfato de sódio), lanolina, parafina macia branca, parafina macia ama-rela, óleo de canola, álcool cetílico (cetanol), óleo de amendoim, ácido oléi-co, palmitato de isopropila, óleo de rícino, álcool estearílico, óleo de jojoba,ácido esteárico e óleos de silicone.

• Componentes graxos, que são constituintes da fase hidrofóbica das vá-rias formas de composições dermatológicas e podem ser empregados emcombinação com ou em vez da fase de óleo e tipicamente inclui um ou maisingredientes selecionados a partir de cera de abelha, parafina, petrolato, tri-glicerídeos, palmitato de cetila, óleos vegetais, ésteres de sorbitano de áci-dos graxos (Span), macrogóis sólidos (polietileno glicóis), e produtos decondensação entre ésteres de sorbitano de ácidos graxos e oxido de etileno,por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano (Tween). Componentesgraxos típicos podem ser selecionados a partir do grupo compreendendopetrolato, parafinas, óleos vegetais, gorduras animais, glicerídeos sintéticos,ceras, lanolina, e polialquilsiloxanos líquidos. Componentes graxos típicossão, porém não são limitados a, macrogóis sólidos (polietileno glicóis).

• Fase aquosa, que constitui a fase hidrofNica e que principalmente com-preende água, solventes hidrofílicos, tensoativos, emulsificantes, preservati-vos, ajustadores de pH, aromatizantes, corantes e outros ingredientes hidro-fílicos.

• Solventes hidrofílicos, que podem ser adicionados à fase aquosa, taiscomo solventes polares na forma de água, propileno glicol, glicerol, sorbitol,etanol, álcool metilado industrial, polietileno glicóis, propileno glicóis, carbo-nato de propileno, e triacetina.

• Solventes Lipofílicos. tal como solventes não polares na forma de álcoolisopropílico e triglicerídeos de cadeia média (MCT) que podem ser adiciona-dos à fase lipofílica.

• Emolientes. tais como mono, di ou tri glicerídeos de ácido graxo, e éste-res de ácido graxo, dodecano, esqualano, colesterol, isoexadecano, isono-nanoato de isononila, Éteres de PPG, petrolato, lanolina, óleo de açafroa,óleo de rícino, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de cereal depalma, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de soja, ésteres de ácidocarboxílico de poliol, derivados destes e misturas destes.• Emulsificantes (agentes emulsificantes). que podem ser adicionados àfase aquosa ou à fase de óleo: Composições da presente invenção podemincluir um ou mais emulsificantes para emulsificar a composição. Quandoaqui empregado, o termo "emulsificante" significa uma molécula anfifílicapossuindo ambas regiões polares e não-polares que são covalentementeligadas e capazes de reduzir a tensão de superfície de água e para a tensãointerfacial entre água e um líquido imiscível. O termo é pretendido incluir sa-bões, detergentes, emulsificantes, agentes tensoativos, e similares. O emul-sificante pode ser catiônico, aniônico, não-iônico, ou anfotérico. Isto incluiuma ampla variedade de emulsificantes convencionais;

Emulsificantes Não-iônicos. Exemplos de emulsificantes não-tônicos incluem, porém não são limitados a, ésteres de Poliol incluindo gli-cóis (por exemplo, etileno glicol, dietileno glicol, estearato de glicol e mono-ésteres de propileno glicol de ácidos graxos (estearato de propileno glicol,oleato de propileno glicol ou palmitoestearato de propileno glicol)) e ésteresde glicerol (por exemplo, estearato de glicerila, monooleato de glicerila, mo-nolaurato de glicerila, ricinolato de glicerila, monocaprilato de glicerila);

Derivados de sorbitano, que consistem em ésteres de anidridoscíclicos de sorbitol com um ácido graxo (C12-C18). Derivados de sorbitanosão divididos em dois grupos i) ésteres de sorbitano de ácidos graxos (porexemplo, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monoesteara-to de sorbitano (SPAN 60™), monopalmitato de sorbitano, sesquioleato desorbitano, trioleato de sorbitano ou triestearato de sorbitano) e ii) ésteres depolioxietileno sorbitano (por exemplo, monoestearato de polioxietileno sorbi-tano (TWEEN 60™), triestearato de polioxietileno sorbitano (TWEEN 65™),monooleato de polioxietileno sorbitano (TWEEN 80™);

Ésteres de polioxietileno (da mesma forma chamados ésteres demacrogol) são misturas de ésteres de ácidos mono- ou di- graxos (de C12 aC18) de polioxietileno glicol (PEG), por exemplo, ésteres de estearato dePEG (PEG-40, PEG-50 e PEG-55), laurato, oleato, e ésteres de miristato dePEG; Éteres de polioxietileno são éteres de macrogol e álcoois graxos, taiscomo éteres dos álcoois: estearílicos (emulsificantes de estearete), cetoeste-rarílico (incluindo misturas de álcool cetoestearílicos e laurilsulfato de sódio,emulsificantes de cetearete) e oleílicos (emulsificantes de olete); Poloxâme-ros que são derivados de polioxietileno-polioxipropileno com grupos de poli-oxietileno (por exemplo, poloxâmeros-188);

Éteres de nonilfenila (nonoxinóis) que são nonilfenóis etoxilados;

Diacetato de propileno glicol;

Álcool Polivinílico;

Alcanolamidas preparadas a partir de reação de ácidos graxoscom mono ou dietanolamina;

Álcoois graxos (por exemplo, álcool cetílico e álcool de estearato); alquil glicosídeos; alquil poliglicosídeos; amidas de ácido graxo de poliidróxi; ésteres de sacarose;

alcanolamidas de ácido graxo;

ácidos graxos etoxilados;

ácidos alifáticos etoxilados;

álcoois graxos etoxilados (por exemplo, polietoxietanoal de octilfenóxi disponível sob o nome comercial TRITON X-100 e poli(etilenoóxi) eta-nol de nonil fenóxi disponível sob o nome comercial NONIDET P-40, ambosde Sigma, St. Louis, MO);

álcoois alifáticos propoxilados e/ou etoxilados;glicerídeos etoxilados;

copolímeros de bloco propoxilados etoxilados tais como tensoa-tivos PLURONIC e TETRONIC disponibilizados por BASF.

Emulsificantes catiônicos

Exemplos de emulsificantes catiônicos incluem, porém não sãolimitados a: sais de aminas graxas primárias, secundárias, ou terciárias queopcionalmente podem ser polioxialcilenadas; sais de amônio quaternários,tais como haletos de tetraalquilamônio, alquilamidoalquiltrialquilamônio, trial-quilbenzilamônio, trialquilidroxialquilamônio, ou alquilpiridínio (preferivelmen-te cloretos ou brometos) bem como outros contra-íons aniônicos, tais comoporém não limitados a, sulfatos de alquila, tal como porém não limitados a,metossulfato e etossulfato; derivados de imidazolina; óxidos de amina deuma natureza catiônica (por exemplo, em um pH ácido). Exemplos de emul-sificantes de oxido de amina incluem aqueles que são oxido de laurildimeti-lamina, oxido de laurilamidopropildimetilamina, e oxido de cetil amina.

Emulsificantes Aniônicos

Exemplos de emulsificantes aniônicos incluem, porém não sãolimitados a, sarcosinatos, glutamatos, sulfatos de alquila, sulfatos de alquile-te de sódio ou potássio, sulfatos de alquileto de amônio, laurete-n-sulfatosde amônio, laurete-n-sulfatos, isotionatos, sulfonatos de gliceriléter, sulfos-sucinatos, sulfonatos de éter alquilglicerílicos, fosfatos de alquila, fosfatos dearalquila, alquilfosfonatos, e aralquilfosfonatos. Estes emulsificantes aniôni-cos podem ter um contra-íon de amônio de metal ou orgânico.

Emulsificantes Anfotéricos

Emulsificantes do tipo anfotérico incluem emulsificantes tendogrupos de amina terciária, que podem ser protonados bem como amina qua-ternária contendo emulsificantes híbridos. Exemplos de tais emulsificantesanfotéricos incluem, porém não são limitados a: certas betaínas tais comococobetaína e cocamidopropilbetaína; monoacetatos tal como lauroanfoace-tato de sódio; diacetatos tal como lauroanfoacetato dissódico; propionatos dealquilamino ou amino tal como ácido lauraminopropiônico. Anfotéricos deSulfonato de Amônio. Esta classe de emulsificantes anfotéricos refere-se a"sultaínas" ou "sulfobetaínas", tal como cocamidopropil-hidroxisultaína.

Emulsificantes preferidos são aqueles que têm um HLB (isto é,equilíbrio hidrofílico a lipofílico) de pelo menos 4 e mais preferivelmente pelomenos 6. Emulsificantes ainda mais preferidos são emulsificantes hidrofílicostendo um HLB na faixa entre 8 e 20, tal como na faixa entre 10 e 20. Emulsi-ficantes mais preferidos tem um HLB de pelo menos 12, tal como pelo me-nos 15. Um ou mais emulsificantes podem ser empregados nas composi-ções da presente invenção em um nível adequado para produzir o resultadodesejado. Em uma modalidade preferida, o um ou mais emulsificantes estãopresentes em uma quantidade total de pelo menos 0,1% em peso, mais pre-ferivelmente pelo menos 0,5% em peso, e ainda mais preferivelmente pelomenos 1,0% em peso, eom base no peso total da composição pronta parauso. A fim de evitar irritação causada por um emulsificante, em uma modali-dade preferida o emulsificante está presente em uma quantidade total nãomaior do que 10% em peso, mais preferivelmente não maior do que 5% empeso, ainda mais preferivelmente não maior do que 3% em peso, e aindamais preferivelmente não maior do que 2% em peso, com base no peso totalda composição pronta para uso.

• Espessantes poliméricos que podem ser adicionados à fase hi-drofílica; por exemplo, gomas tal como acácia, alginatos, carragenina, quito-sana, colágeno, tragacanto e xantana; celuloses, tais como carboximetil-,hidroximetil-, hidroxipropil- e hidroxipropilmetil celluloses sódicas; ácidos a-crílicos, tal como carbômeros e policarbófilo; sólidos coloidais tais como síli-ca, argilas e celulose microcristalina; hidrogeis tal como álcool polivinilico epolivinilpirrolidona; polímeros termorreversíveis tais como poloxâmeros.

• Aiustador de pH (agentes de tamponamento) que podem seradicionados à fase hidrofílica, tais como dietanolamina, ácido láctico, monoe-tanolamina, trietanolamina, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, ácido cítrico,ácido acético, ácido tartárico, ácido fosfórico de hidrogênio, sais de fosfato edietilamina.

• Realcadores de permeação, que podem ser adicionados à fasehidrofílica ou lipofílica para aumentar a penetração de Oxaprozina dentro doestrato córneo.

• Preservativos, tais como agentes antimicrobianos como cloretode benzalcônio, álcool benzílico, clorexidina, imidazolidinil uréia, fenol, sor-bato de potássio, ácido benzóico, bronopol, clorocresol, ésteres de parabe-nos, fenoxietanol e ácido sórbico e misturas destes.

• Umectantes. podem ser selecionados a partir de glicerina, propi-leno glicol, sorbitol, ácido lático, uréia e misturas destes.

• Agentes de guelacão. tais como ácido cítrico e ácido edético.

• Antioxidantes. tais como alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmita-to de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ascorbato desódio, metabissulfito de sódio.

• Agentes de suspensão que podem ser selecionados a partir dogrupo compreendendo celuloses e derivados de celulose tais como, por e-xemplo, carboximetil celulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hi-droxipropilmetilcelulose, carragenina, goma acácia, goma arábica, tragacan-to, e misturas destes.

• Agentes de formação de gel (Espessante). Bases em gel ade-quadas e componentes de aumento de viscosidade (espessuras) podem serselecionados a partir do grupo compreendendo parafina líquida, polietileno,óleos graxos, sílica coloidal ou alumínio, sabões de zinco, glicerol, propilenoglicol, tragacanto, polímeros de carboxivinila, silicatos de magnésio-alumínio,Carbopol®, polímeros hidrofilicos tal como, por exemplo amido, ou derivadosde celulose tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulosee outros derivados de celulose, hidrocolóides dilatáveis em água, carrageni-nas, hialuronatos (por exemplo, gel de hialuronato opcionalmente contendocloreto de sódio), e alginatos incluindo alginato de propileno glicol. Ainda ou-tros exemplos são goma de polissacarídeo de peso molecular alto, tal comogoma xantana.

Desse modo, em composições topicamente administráveis dainvenção, o agonista beta2 serão normalmente distribuídos em um sistemade portador líquido tal como água ou qualquer solução aquosa contendo ma-teriais inorgânicos ou orgânicos. Adicionalmente, as composições podemconter um ou mais ingredientes para modificar ou realçar sua textura, apa-rência, desempenho da fragrância ou estabilidade. Aditivos ilustrativos àscomposições incluem: componentes oleosos, componentes graxos, basesde ungüento, solventes hidrofílicos, solventes lipofílicos, emolientes, água,agentes de tamponamento, agentes de ajuste de pH, preservativos, umec-tantes, agentes de quelação, antioxidantes, estabilizadores, agentes emulsi-ficantees, agentes de suspensão, agentes de formação de gel, perfumes,agentes protetores da pele, fragrâncias, anti-sépticos e preservativos.

Composições administráveis tópicas da invenção são fisicamen-te e quimicamente estáveis. Onde a separação de fase da fase lipofílica ehidrofílica de uma emulsão é um problema, foi constatado importante sele-cionar um emulsificante que é menos sensível a eletrólitos. Portanto, em cer-tas modalidades preferidas da invenção, emulsificantees não-iônicos serãoselecionados como o emulsificante. Emulsificantes não-iônicos exemplaresincluem, porém não são limitados a ésteres de poliol incluindo glicóis e éste-res de glicerol; derivado de sorbitano incluindo ésteres de sorbitano de áci-dos graxos e ésteres de polioxietileno sorbitano; ésteres de polioxietileno;éteres de polioxietileno; poloxâmeros; éteres de nonilfenila. Os emulsifican-tes preferidos são ésteres de sorbitano de ácidos graxos e ésteres de sorbi-tano de polioxietileno.

A estabilidade física pode ser reconhecida observando-se a ten-dência de separação de fase da emulsão depois de desafiar a emulsão aoestresse físico. Por exemplo, a emulsão pode ser exposta para repetir ciclosde "congelamento e descongelamento", por exemplo 6 vezes, seguida porcentrifugação. Alternativamente, a separação de fase pode ser observadadepois do armazenamento prolongado da emulsão a 25eC, 40eC, ou 60SCdurante 1 mês, 3 meses, 6 meses, 12 meses, opcionalmente depois da cen-trifugação da composição dermatológica. Em uma certa modalidade da in-venção, a composição dermatológica é emulsão de óleo-em-água, por e-xemplo, fornecida como um creme ou linimento. A relação entre a fase hidro-fílica e lipofílica pode ser adaptada de uma maneira para modificar a difu-são/solubilidade do agonista beta2 dentro do estrato córneo.

As preparações farmacêuticas dermatologicamente administrá-veis são preparadas de uma maneira conhecida por si própria misturando-secom adjuntos farmacêuticos que são habituais para aquele propósito, porexemplo, dissolvendo-se ou suspendendo-se o ingrediente ativo no materialbase ou em uma porção deste, se necessário. Para preparar emulsões emque o ingrediente ativo é dissolvido em uma das fases líquidas, o ingredienteativo é, como uma regra, dissolvido aqui antes da emulsificação; para prepa-rar suspensões em que o ingrediente ativo é suspenso na emulsão, o ingre-diente ativo é misturado com uma porção do material base depois da emulsi-ficação e em seguida adicionado ao resto da formulação.Outros ingredientes

Outros ingredientes, ingredientes terapeuticamente ativos ouingredientes dermatologicamente aceitáveis podem ser co-administradosjuntos com o agonista beta2 ou adicionados a um medicamento ou composição dermatológica da invenção para fortalecer, melhorar, potencializar, ouprolongar a ação terapêutica demonstrada aqui ou fornecer um método detratamento menos tóxico, mais seguro, mais conveniente, melhor tolerado,ou menos caro.

Portanto, em algumas modalidades da invenção, o medicamento, métodos, usos e composições dermatológicas também compreendem um ou mais ingrediente(s) terapeuticamente ativo(s). Por exemplo ingredientesterapeuticamente ativos geralmente aplicados no tratamento de doenças dotecido conjuntivo da pele, tal como NSAID's, e agentes imunossupressores.

Entretanto, em modalidades preferidas da invenção, o agonistabeta2 pode ser o ingrediente terapeuticamente ativo exclusivo ou o ingrediente terapeuticamente ativo primário/primeiro administrado ou apresentar emum medicamento por causa de preocupações de segurança. Igualmente,composições dermatológicas da invenção preferivelmente compreendem como o ingrediente terapeuticamente ativo exclusivo, ou como o ingredienteterapeuticamente ativo primário, um agonista beta2 como definido aqui.

Onde é desejável adicionar ingredientes terapeuticamente ativosadicionais, um ou mais dos seguintes agentes podem ser excluídos de ounão ser aplicados em quantidades substanciais em usos, métodos, medicamentos e composições dermatológicas da invenção, por causa de preocupações de segurança:

■ Um anti-histamínico ou um análogo destes, por exemplo aqueles descritos no pedido de patente US2005192261.

■ Um corticosteróide, por exemplo como descrito no pedido de patenteUS2005192261.

■ Ibudilast e compostos relacionados como definido pela fórmula estrutural I no pedido de patente WO05051293. (Coadministração com um corti-costeróide ou um modulador de receptor de glucocorticóide)

Inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRI), por exemplocomo aqueles descritos no pedido de patente US2004220153.

Imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide (NsIDI) ouum realçador de NsIDI (NsIDIE), por exemplo como descrito no pedido depatente US2004224876.

Um esteróide, por exemplo, um esteróide como descrito no pedido depatente WO2003092617.

Desse modo, em uma modalidade da invenção, um medicamen-to ou uma composição topicamente administrável da invenção não contémquantidades substanciais de um esteróide, tal como um corticosteróide. Emainda outras modalidades, a composição não compreende Ibudilast ou umcomposto relacionado; um inibidor de recaptação de serotonina seletivo(SSRI); um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide (Nsl-Dl) e/ou um aminoaçúcar.

Em outra modalidade da invenção, um medicamento ou umacomposição topicamente administrável da invenção não contém quantidadessubstanciais de uma anti-histamina; Ibudilast ou um composto relacionado;um inibidor de recaptação de serotonina seletivo (SSRI); um imunossupres-sor dependente de imunofilina não-esteróide (NsIDI) e/ou um aminoaçúcar.

Igualmente, estes métodos de tratamento excluem co-adminis-tração de quantidades substanciais de um ou mais ou todos dos seguintesagentes de droga; um esteróide; Ibudilast ou um composto relacionado; uminibidor de recaptação de serotonina seletivo (SSRI); um imunossupressordependente de imunofilina não-esteróide (NsIDI) e um aminoaçúcar, ou ex-cluem a co-administração de uma anti-histamina; Ibudilast ou um compostorelacionado; um inibidor de recaptação de serotonina seletivo (SSRI); umimunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide (NsIDI) ou umaminoaçúcar.

O termo "não contém uma quantidade substancial" é pretendidodefinir que a quantidade não adiciona contribuição ao tratamento de umadoença de pele conectiva de acordo com esta invenção. Tipicamente, taisquantidades são menores do que 5%, tal como menores do que 1% ou aindamais preferível menores do que 0,1% em peso. Em modalidades ainda maispreferíveis, a quantidade é nula significando que os compostos anteriormen-te mencionados são excluídos de composições, métodos e usos descritosaqui.

O termo "esteróide" ou "corticosteróide" é pretendido definirqualquer composto sintético ou de ocorrência natural caracterizado por umsistema de anel de ciclopentanoperidrofenantreno hidrogenado. Corticoste-róides de ocorrência natural são geralmente produzidos pelo córtex supra-renal. Corticosteróides sintéticos podem ser halogenados. Exemplos de cor-ticosteróides são prednisolona, cortisona, dexametasona, hidrocortisona,metilprednisolona, fluticasona, prednisona, triamcinolona, e Diflorasona.

O termo "Ibudilast ou um composto relacionado" é pretendidodefinir Ibudilast ou um derivado de uma pirazolopiridina como definido nopedido de patente WO 2005/051293:

O termo "inibidor de recaptação de serotonina seletivo (SSRI)" épretendido definir qualquer membro da classe de compostos que (i) inibem acaptação de serotonina por neurônios do sistema nervoso central, (ii) te-nham uma inibição constante (Ki) de 10 NM ou menos, e (iii) uma seletivida-de para serotonina sobre a norepinefrina (isto é, a relação deKi(norepinefrina) sobre Ki(serotonina)) maior do que 100. Tipicamente, SS-Rls são administrados em dosagens maiores do que 10 mg por dia quandoempregados como antidepressivos. Exemplos de SSRIs para uso na inven-ção são fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, e venlafaxina.

O termo "imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide ou (NsIDI)" inclui qualquer agente não esteróide que diminui a pro-dução ou segregação de citocina pró-inflamatória, liga uma imunofilina, oucausa uma baixa regulação da reação pró-inflamatória. NsIDIs incluem inibi-dores de calcinério, tais como ciclosporina, tacrolimus, ascomicina, pimecro-limus, bem como outros agentes (peptídeos, fragmentos de peptídeo, peptí-deos quimicamente modificados, ou miméticos de peptídeo) que inibe a ati-vidade de fosfatase de calcinério. NsIDIs da mesma forma incluem rapamici-na (sirolimus) e everolimus que liga-se a uma proteína de ligação de FK506,FKBP-12, e proliferação induzida por antígeno de bloco de leucócitos e se-creção de citocina.

O termo "anti-histamina" define um composto que bloqueia aação de histamina. Classes de anti-histamínicos incluem, porém não sãolimitados a, etanolaminas, etilenodiamina, fenotiazina, alquilaminas, pipera-zinas, e piperidinas. Exemplos de anti-histaminas são bromodifenidramina,clemizol, ciproeptadina, desloratadina, loratadina, maleato de tietilperazina, eprometazina.

Além disso, um ou mais dos seguintes agentes podem ser exclu-ídos da co-administração com o agonista beta2 ou ser incluídos em um me-dicamento ou uma composição dermatológica da invenção:

1,3-bis-(-fenila substituída)-2-propen-1-onas como descrito no pedidode patente US2003236298, por exemplo 1,3-bis-(-fenila substituída)-2-propen-1-onas que tem pelo menos um substituinte de fenila que é uma par-te de arila, heteroarila ou heterocíclica.

Um aminoaçúcar como descrito nos pedidos de patenteUS2005130935 ou WO 2003097073, tal como um aminoaçúcar selecionadaa partir do grupo consistindo em glicosamina, galactosamina, manosamina,derivados e sais destes, por exemplo em que o aminoaçúcar é N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina ou N-acetilmanosamina é excluídade usos, métodos e composições da invenção.

derivados de piridazina como descrito em US20050176714 ouWO2003104204

O termo "1,3-bis-(-fenila substituída)-2-propen-1-onas" refere-sea aqueles compostos definidos pela fórmula geral (1) no pedido de patenteUS2003236298, por exemplo 1,3-bis-(-fenila substituída)-2-propen-1-onasque tem pelo menos um substituinte de fenila é uma parte de arila, heteroari-la ou heterocíclica.

O termo um "aminoaçúcar" é pretendido incluir aqueles definidosnos pedidos de patente, US2005130935 e WO2003097073, tal como abran-ge um ou mais derivados de amino de um monossacarídeo (aldoses e cetoses) e seus álcoois de açúcar correspondentes (alditóis) tais como trioses,tetroses, pentoses, hexoses, heptoses e octoses. A aldose, cetose, ou alditoltem um ou mais grupos de hidróxi substituídos por qualquer grupo amino emqualquer posição, incluindo a posição anomériça. Um aminoaçúcar é dessemodo um derivado de desoxiamino de uma aldose, cetose, ou alditol. O termo é da mesma forma pretendido significar açúcares de poliamino, em quemais do que um grupo de hidróxi foi substituído por um grupo amino (porexemplo derivados de dideoxidiamino, trideoxitriamino). Além disso, o termo"aminoaçúcar" é da mesma forma pretendido significar derivados de aminode di-, oligo- e poli-sacarídeos compreendendo pelo menos um dos referidosmonosacarídeos. Conseqüentemente, no caso de di-, oligo- e polisacarídeos, o grupo amino pode ser a posição de glicosidação.

O termo "derivado de piridazina" é pretendido incluir aquelescompostos descritos pela fórmula (1) em US20050176714 ouWO2003104204. Tais derivados de piridazina são inibidores de fosfodiesterase IV.

Além disso, um ou mais dos seguintes agentes são indesejáveisem composições dermatológicas: um irritante de pele, um canabinóide ouagonista de receptor de canabinóide (como descrito e definido no pedido depatente WO05102296), um antígeno (como descrito e definido emWO03088997), agente esfoliante (tal como aqueles definidos no pedido depatente JP7304647), um composto da planta da família de pimenta (por exemplo, Piper nigrum L, Piper longum L, Piper angustifolium), (tais comocompostos definidos e descritos no pedido de patente JP9110674), um agente de assistente de dissolução (tal como aqueles definidos e descritosem JP 61-154201), um sal inorgânico ou um ácido orgânico (tais como aqueles descritos e definidos no pedido de patente JP 06-048497), um agentehipoglicêmico (tais como aqueles descritos e definidos na patente US4088756.EXEMPLOS

Exemplo 1

Composição topicamente administrável de um agonista beta-2adrenoceptor.

Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção foipreparada dissolvendo-se sulfato de R-salbutamol na fase aquosa antes demisturar a fase oleosa e a fase aquosa da seguinte composição (p/p):

Fase hidrofóbica:

Petrolato 5,0%

Querosene 10,0%

Cetilan (mistura de 9 partes de

álcool cetosterarílico e 1 parte

de laurilsulfato de sódio) 5,0%

Monoesterato de glicerila 6,0%

Monooleato de polioxietileno de sorbitano (Tween 80) 0,5%

Fase hidrofílica:

Sulfato de R-Salbutamol 0,5%

Propileno Glicol 5,0%

Álcool benzílico 0,5%

Água: Ad 100%

A emulsão foi preparada primeiro dissolvendo-se sulfato de R-salbutamol na fase aquosa, aquecendo-se as duas fases a 70 eC e em seguida misturando-se as duas fases e finalmente resfriando-se a mistura sob agitação.

Os Exemplos 2 a 5 concernem o tratamento de manifestaçãocutânea em pacientes sofrendo de Lúpus Eritematoso ou Lúpus Eritematososubagudo com a composição tópica do Exemplo 1 sob o controle de um doutor médico de Hospital Bispebjerg, Dinamarca. A composição foi aplicada a áreas afetadas uma vez ou duas vezes por dia.

Exemplo 2

Uma mulher de 50 anos de idade sofreu de Lúpus Eritematosodiscóide durante 18 anos. Seus braços foram um pouco afetados e os dedosforam severamente afetados com acrocianose. Durante os anos, a mulher foiregularmente tratada com esteróides tópicos fortes, porém com efeito limitado.

Durante um agravamento da doença, que afetou especialmenteos dedos, a mulher iniciou um tratamento com a emulsão de acordo comexemplo o 1 nos dedos. Depois de 6 semanas de tratamento o indivíduo ex-perimentou uma recuperação quase completa e os sintomas de Lúpus Eri-tematoso discóide desapareceu virtualmente. O tratamento foi continuadodurante mais 3 meses mantendo os dedos livres de sintomas.

Exemplo 3

Uma mulher de 59 anos de idade sofreu de Lúpus Eritematosodiscóide durante 6 anos. Os sintomas começaram no queixo, porém espa-lhou para a maioria da face. A mulher foi periodicamente tratada com corti-costeróides tópicos fortes, tacrolimus tópicos e metotrexato sistêmico, porémsem melhoria significante da doença. Durante um agravamento dos sinto-mas, o indivíduo iniciou um tratamento duas vezes por dia com a emulsão deacordo com o exemplo 1. Depois de 4 semanas de tratamento, houve umaredução significante no eritema facial. Os emplastros menores, mais novosdo eritema desapareceram completamente depois de 1 a 2 semanas de tratamento.

Exemplo 4

Uma mulher de 66 anos de idade sofreu de Lúpus Eritematosodiscóide durante 32 anos. A doença foi muito grave com uma enfermidadeforte dos braços e nas costas e com elementos espalhados por outras partesdo corpo. A mulher foi tratada com ercoquina e corticosteróides tópicos for-tes, porém com efeito limitado.

Durante um agravamento dos sintomas, a mulher iniciou um tra-tamento de duas vezes por dia com a emulsão do exemplo 1. Durante asprimeiras 6 semanas de tratamento o indivíduo experienciou uma melhoriasignificante de elementos maiores, enquanto novos elementos pequenos,desapareceram completamente dentro de dias de tratamento.Exemplo 5

Uma mulher de 81 anos de idade sofreu de Lúpus Eritematososubagudo durante 16 anos. O indivíduo foi afetado em grandes áreas docorpo com elementos nas costas, na mama e na face.

A mulher foi previamente tratada com prednisolona oral, cloro-quina, talidomida e esteróides tópicos fortes, porém todos sem nenhum oucom efeito limitado.

Durante um agravamento dos sintomas, a mulher iniciou um tra-tamento de duas vezes por dia com a emulsão de acordo com o exemplo 1.Depois de 3 semanas de tratamento, uma redução significante de todos oselementos foi observada. Depois de 7 semanas de tratamento, as costasestava completamente livre de elementos.

Exemplo 6

Avaliação de propriedades de sensibilização de R-salbutamol.

Teste para sensibilização da pele é realizado de acordo com o método deMagnusson e Kligman (J. Invest. Dermatol. 1969. 52, 268-276) e de acordocom O.E.C.D. Norma N° 406 de 17 de julho de 1992, e o método teste B.6da Diretiva 96/54 E.E.C.

Procedimento:

O item teste (R-salbutamol como o sal de sulfato) foi diluído comágua destilada para preparar uma concentração de 0,5% (p/v).

As cobaias albinas da cepa Dunkin-Hartley foram expostas aoitem teste depois de um período de aclimatização de pelo menos cinco dias.

A Concentração Não Necrosante Máxima (M.N.N.C.) foi deter-minada através de injeção por rotina transdérmica pelas seguintes concen-trações: 0,25%, 0,125%, 0,0625%, 0,0312%, e 0,0156% diluídas em soluçãosalina fisiológica.

A Concentração Não Irritante Pré-Máxima (pré-M.N.I.C.) foi de-terminada por aplicação do item teste sob um curativo oclusivo durante 24horas, nas seguintes concentrações: 0,5%, 0,25%, 0,125% e 0,0625% diluí-da em solução salina fisiológica.

A Concentração Não Irritante Máxima (M.N.I.C.) foi determinadainicialmente estabelecendo-se uma fase de indução por injeção intradérmicacom uma solução salina fisiológica e por aplicação tópica de água destiladaseguida por uma fase restante de 18 dias. Na fase de desafio onde o itempermanece sob curativo oclusivo durante 24 horas, o item teste foi aplicadoà pele da cobaia Albina nas seguintes concentrações: 0,5%, 0,25%, 0,125%,0,625% diluída em solução salina fisiológica. A fase de indução foi realizadapor injeção intradérmica no dia 0 o item teste em uma concentração de 0,5%e por aplicação tópica no dia 7 do item teste em 0,5% depois de escovarcom uma solução de lauril sulfato de sódio.

Resultados:

Nenhuma reação cutânea macroscópica atribuível à alergia foiregistrada durante o exame seguindo a remoção do curativo oclusivo (fasede desafio) dos animais de teste tratados. Nenhuma reação de intolerânciacutânea foi registrada em animais do grupo de controle negativo.

Exemplo 7

A eficácia e segurança de um agonista beta2 no tratamento depacientes com LE cutâneo podem ser determinados de acordo com umaprova dupla cega controlada com placebo de estudo de conceito.

Pacientes (pelo menos 30 divididos em dois grupos) com diag-nóstico clínico de SLE ou DLE apresentando-se com uma lesão discóiderecentemente desenvolvida na pele devem ser inscritos no estudo.

Apenas lesões inflamatórias recentes serão examinadas no es-tudo. Investigadores selecionarão uma lesão (lesão alvo) em cada pacientee examinar esta lesão particular a cada visita. A área tratada não deve exceder 100 cm2.

Há dois grupos de tratamento: A metade dos pacientes inscritosno estudo tratará a área de lesão selecionada com o creme 0,5% do exem-plo 1 e a outra metade dos pacientes tratará a área de lesão selecionadacom creme de placebo. Tratamentos serão realizados duas vezes por diadurante 8 semanas. O investigador avaliará sinais e sintomas (Eritema, Es-cala/Hipertrofia, Despigmentação, Cicatrização/Atrofia/Paniculite e Indura-ção), área de lesão medida e o paciente avaliarão coceira e dor (limitado àlesão alvo) em uma escala análoga visual em linha de referência e depois de2, 4, 6 e 8 semanas de tratamento.

Melhoria geral (classificada por investigador) e a avaliação depaciente de melhoria global da lesão tratada serão avaliadas depois de 2, 4,6 e 8 semanas de tratamento.

A avaliação do investigador do eritema será realizada de acordocom o seguinte escore: 0 = ausente, 1 = rosa; eritema fraco, 2 = vermelho, 3= vermelho escuro; roxo/violáceo/incrustado/hemorrágico.

A avaliação do investigador de crosta/hipertrofia será realizadade acordo com a seguinte contagem: 0 = ausente, 1 = crosta, 2 = verruco-so/hipertrófico.

A avaliação do investigador de despigmentação será realizadade acordo com a seguinte contagem: 0 = ausente, 1 = despigmentação.

A avaliação do investigador de cicatrização/atrofia/paniculite se-rá realizada de acordo com a seguinte contagem: 0 = ausente, 1 = cicatriza-ção, 2 = cicatrização severamente atrófica ou paniculite.

A avaliação do investigador de endurecimento será realizada deacordo com o seguinte escore: 0 = ausente, 1 = endurecimento, 2 = endure-cimento severo.

A avaliação do investigador de melhoria geral da lesão alvo serárealizada de acordo com o seguinte escore: -1 = piorou, 0 = nenhuma mu-dança, 1 = melhoria suave, 2 = melhoria moderada, 3 = completamente curado.

Os pacientes serão solicitados para avaliar a melhoria global dalesão alvo de acordo com os seguintes escore: -1 = piorou, 0 = nenhumamudança, 1 = melhoria suave, 2 = melhoria moderada, 3 = completamentecurado

Pacientes avaliarão dor e coceira na lesão alvo empregandouma escala análoga visual de 0 a 10.

Claims (62)

1. Uso de um agonista beta2-adrenoceptor para a preparação deum medicamento para o tratamento de uma doença do tecido conjuntivo queafeta a pele em um indivíduo.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista beta2 é definido pela fórmula estrutural I, incluindo um estereoisômero deste, um derivado fisiologicamente aceitável deste e um sal farmaceuticamenteaceitável deste,<formula>formula see original document page 56</formula>em que os termos Z, X, e Y independentemente designam radicais selecio-nados a partir do grupo que consiste em H; Ci-6-alquila substituída, C4-6-cicloalquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, d-6-alcoxila, fenila, Cy-u alcarila eC7-u alqueterociclila; OOR', CN, NH-CO-NH2, NH-CO, trialogenometila, ha-logênio, OH, OR\ NH2) NHR', NR'R", CO, CO-R', HS02, R'-S02l NH-S02-R'e em que dois dos grupos selecionados a partir de Z, X e Y formam juntosum anel de carbono de 5 ou 6 membros ou um anel de carbono com um á-tomo de nitrogênio (N) no anel;os termos Ri e R2 independentemente designam um radical se-lecionado a partir do grupo que consiste em H, d-6-alquila, C^-cicloalquila,C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C-i-6-alcoxila, C7-14 alcarila, C7-14 alqueterociclila,e em que ^ e R2 formam juntos um anel de carbono de 5 ou 6 membros ouum anel de carbono com um átomo de nitrogênio (N) no anel;o termo R3 designa um radical selecionado a partir do grupo queconsiste em H, halogênio, Ci-6-alquila, C4-6-cicloalquila, C2-6-alquenila e C2-6-alquinila;os grupos, Ci-6-alquila, C4-6-cicloalquila, C2-6-alquenila, C2-6-alqui-nila, Ci-6-alcoxila, C7-14 alcarila, e C7-14 alqueterociclila são mono ou di-substi-tuídos com NH2, NHR', NR'R", OH, ciano, nitro e halogênio; eos termos R' e R" independentemente designam um radical se-lecionado a partir do grupo que consiste em d-e-alquila, C4-6-cicloalquila, C2.6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci^-alcoxila, C7.14 alcarila e C7.14 alqueterociclila.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, em que o anel de fenilade fórmula estrutural I define anel de fenila não substituído, mono-substituídoou di-substituído, em que Z e Y podem ser os mesmos ou diferentes e X éhidrido e em que Z e X são como definidos de acordo com a reivindicação 2.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3,em que R' e R" designam um radical selecionado a partir do grupo que con-siste em Ci-6-alquila, C4-6-cicloalquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila e C1-6-alcoxila.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista be-ta2-adrenoceptor é selecionado a partir do grupo que consiste em Amiterol;Bametan; Bitolterol; Butaxamina; Carbuterol; Cimaterol; Colterol; Clembute-rol; Clorprenalina; Colterol; Deterenol; Dioxetedrina; Etafedrina; Etilnorepine-frina; Fenoterol; Flerobuterol; Formoterol; Hexoprenalina; Indacaterol; Isoeta-rina; Isoproterenol; Mabuterol; Medroxalol; Meluadrina; Nardeterol; Norbudri-na; Norepinefrina; Orciprenalina; Picumeterol; Pirbuterol; Procaterol; Proto-quilol; Quimprenalina; Reproterol; Rimiterol; Salbutamol; Salmefamol; Salme-terol; Soterenol; Sulfonterol; Terbutalina; Tulobuterol; Zilpaterol; Zinterol;Broxaterol; Metoxifenamina; Fenisonona; Tretoquinol; Sibenadet; AR-C68397; CHF-1035; QAB-149; GW-685698; GW-159797; DC-237; HOKU--81; 678007; 159802; 642444; 159797; 597901; KUR-1246; KUL-7211; KUL--1248; AR-C89855; S-1319; TA-2005; um estereoisômero destes; um deriva-do fisiologicamente aceitável destes; e um sal farmaceuticamente aceitáveldestes.

6. Uso de acordo com a reivindicação 2, em que o agonista be-ta2-adrenoceptor é selecionado a partir do grupo que consiste em Amiterol;Bametan; Bitolterol; Butaxamina; Carbuterol; Cimaterol; Colterol; Clembute-rol; Clorprenalina; Colterol; Deterenol; Dioxetedrina; Etafedrina; Etilnorepine-frina; Fenoterol; Flerobuterol; Formoterol; Hexoprenalina; Indacaterol; Isoeta-rina; Isoproterenol; Mabuterol; Medroxalol; Meluadrina; Nardeterol; Norbudri-na; Norepinefrina; Orciprenalina; Picumeterol; Pirbuterol; Procaterol; Proto-quilol; Quimprenalina; Reproterol; Rimiterol; Salbutamol; Salmefamol; Salme-terol; Soterenol; Sulfonterol; Terbutalina; Tulobuterol; Zilpaterol; Zinterol; umderivado fisiologicamente aceitável destes e um sal farmaceuticamente acei-tável destes.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista beta2-adrenoceptor é selecionado a partir do grupo que consiste em Broxaterol, Metoxifenamina e fenisonona.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista be-ta2-adrenoceptor é tretoquinol ou sibenadet.

9. Uso de acordo com a reivindicação 2, em que o agonista be-ta2-adrenoceptor é selecionado a partir do grupo que consiste em Formote-rol, Salbutamol, Terbutalina, um estereoisômero destes; um derivado fisiolo-gicamente aceitável destes; e um sal farmaceuticamente aceitável destes.

10. Uso de acordo com a reivindicação 2, em que o agonista be-ta2-adrenoceptor é Salbutamol, um derivado fisiologicamente aceitável desteou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

11. Uso de acordo com a reivindicação 2, em que o átomo decarbono Ci de fórmula estrutural I designa um átomo de carbono assimétricoque tem configuração R.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o agonistabeta2-adrenoceptor é fornecido como o enantiômero R enantiomericamentepuro ou como o enantiomericamente enriquecido do agonista beta2-adrenoceptor selecionado a partir do grupo que consiste em Amiterol; Bame-tan; Bitolterol; Butaxamina; Carbuterol; Cimaterol; Colterol; Clembuterol;Glorprenalina; Colterol; Deterenol; Dioxetedrina; Etafedrina; Etilnorepinefrina;Fenoterol; Indacaterol; Isoproterenol; Mabuterol; Meluadrina; Nardeterol;Norbudrina; Norepinefrina; Orciprenalina; Picumeterol; Pirbuterol; Quimpre-nalina; Reproterol; Salbutamol; Salmeterol; Soterenol; Sulfonterol; Terbutali-na; Tulobuterol; Zinterol; um derivado fisiologicamente aceitável destes e umsal farmaceuticamente aceitável destes.

13. Uso de acordo com a reivindicação 1.1, em que o agonistabeta2-adrenoceptor é fornecido como o isômero RS ou RR diastereoméricopuro ou como o diastereomérico enriquecido do agonista beta2-adrenoceptorselecionado a partir do grupo que consiste em Flerobuterol, Formoterol, Hexoprenalina, Isoetarina, Medroxalol, Procaterol, Protoquilol, Rimiterol, Salmefamol e Zilpaterol, um derivado fisiologicamente aceitável destes e um salfarmaceuticamente aceitável destes.

14. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o agonistabeta2-adrenoceptor é R-salbutamol, um derivado fisiologicamente aceitáveldeste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agonista beta2-adrenoceptor é o único agente terapeuticamente ativo para uso na preparação do medicamento.

16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,com a condição que o medicamento também não contenha uma quantidadesubstancial de um esteróide, Ibudilast ou um composto relacionado, um inibidor de recaptação de serotonina seletivo (SSRI) e um imunossupressor dependente de imunofilina não esteróide (NsIDI).

17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,com a condição que o medicamento também não contenha uma quantidadesubstancial de uma anti-histamina, Ibudilast ou um composto relacionado,um inibidor de recaptação de serotonina seletivo (SSRI) e um imunossupressor dependente de imunofilina não esteróide (NsIDI).

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,com a condição que o medicamento também não contenha uma quantidadesubstancial de um aminoaçúcar.

19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a doença do tecido conjuntivo que afeta a pele é selecionada a partir de formas cutâneas de Lúpus Eritematoso.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, em que as formascutâneas de Lúpus Eritematoso são selecionadas a partir do grupo que consiste em Lúpus Eritematoso Cutâneo Agudo, Lúpus Eritematoso Cutâneo Subagudo, Lúpus Eritematoso Cutâneo Crônico, manifestações cutâneas deLúpus Eritematoso Sistêmico, Lúpus Eritematoso Discóide, Lúpus Eritema-toso Hipertrófico, Lúpus Eritematoso Verrucoso, Lúpus Eritematoso Túmido,Paniculite do Lúpus, Lúpus Eritematoso Discóide Disseminado, Lúpus Eritematoso Sistêmico Bolhoso, Lúpus Eritematoso Telangiectásico, lúpus Chilblain, Lúpus Eritematoso Discóide da Infância, Lúpus Eritematoso Profundoe Lúpus Eritematoso Mucoso Discóide.

21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19,em que a doença do tecido conjuntivo que afeta a pele é selecionada a partirdo grupo que consiste na doença cutânea de Escleroderma, Morféia, Pseudo-escleroderma, Escleroderma Ocupacional, doença de Enxerto-contra-hospedeiro, Fasciite eosinófila, paniculite de tecido conjuntivo, EscleroseSistêmica; doença mista do tecido conjuntivo; Líquen escleroso; Esclerederma; Dermatomiosite; doença Reumatoide; a doença de Still; síndrome de Sjõgrens e febre reumática.

22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o medicamento é formulado para administração tópica à pele.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o medicamento para administração tópica à pele compreende o agonista beta2 em uma quantidade que varia entre 0,01 e 10% em peso.

24. Uso de acordo com a reivindicação 18, em que o medicamento para administração tópica à pele compreende o agonista beta2 em uma quantidade que varia entre 0,2 e 2,5% em peso.

25. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o indivíduo é um humano, um gato, um cachorro ou um cavalo.

26. Composição farmacêutica topicamente administrável quecompreende como o ingrediente terapeuticamente ativo, um agonista beta2-adrenoceptor de acordo com a fórmula II ou um derivado fisiologicamenteaceitável deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o átomo de carbono em Ci designa um carbono assimétrico que tem a configuração R <formula>formula see original document page 60</formula>e os termos Z, Y, X, Ri, Ffe, R3, R', R" são como definidos na reivindicação 1;e em que a composição também compreende um ou mais excipientes ouportadores dermatologicamente aceitáveis.

27. Composição de acordo com a reivindicação 26, em que oagonista beta2-adrenoceptor é selecionado a partir de enantiômero R enanti-omericamente enriquecido ou enantiomericamente puro de Amiterol, Bame-tan, Bitolterol, Butaxamina, Carbuterol, Cimaterol, Colterol, Clembuterol,Clorprenalina, Colterol, Deterenol, Dioxetedrina, Etafedrina, Etilnorepinefrina,Fenoterol, Indacaterol, Isoproterenol, Mabuterol, Meluadrina, Nardeterol,Norbudrina, Norepinefrina, Orciprenalina, Picumeterol, Pirbuterol, Quimpre-nalina, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Soterenol, Sulfonterol, Terbutali-na, Tulobuterol, Zinterol, um derivado fisiologicamente aceitável destes e umsal farmaceuticamente aceitável destes.

28. Composição de acordo com a reivindicação 26, em que oagonista beta2-adrenoceptor é selecionado a partir de isômero RR ou RSdiastereomérico puro ou diastereomérico enriquecido de um agonista beta2-adrenoceptor selecionado a partir de Flerobuterol, Formoterol, Hexoprenali-na, Isoetarina, Medroxalol, Procaterol, Protoquilol, Rimiterol, Salmefamol,Zilpaterol, um derivado fisiologicamente aceitável destes e um sal farmaceu-ticamente aceitável destes.

29. Composição de acordo com a reivindicação 26, em que oagonista beta2-adrenoceptor é R-salbutamol, um derivado fisiologicamenteaceitável deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

30. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 29, em que a composição topicamente administravel é formulada para aplicação tópica à pele.

31. Composição de acordo com a reivindicação 30, em que acomposição topicamente administravel é formulada como uma emulsão, umgel, uma solução, um linimento, um ungüento, uma espuma, um spray tópicopara pele ou um pó.

32. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 31, em que o agonista beta2-adrenoceptor está em uma quantida-de que varia entre 0,01 e 10% em peso.

33. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 31, em que o agonista beta2-adrenoceptor está em uma quantidade que varia entre 0,05 e 5% em peso.

34. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 31, em que o agonista beta2-adrenoceptor está em uma quantidade que varia entre 0,2 e 2,5% em peso.

35. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 31, com a condição que a composição também não contenha uma quantidade substancial de um corticosteróide.

36. Composição de acordo com a reivindicação 35, com a condição que a composição não contenha um aminoaçúcar.

37. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 36, em que o agonista beta2-adrenoceptor é o único ingrediente terapeuticamente ativo na composição.

38. Método para tratar uma doença do tecido conjuntivo que afeta a pele compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista beta2-adrenoceptor a um indivíduo em necessidade desta.

39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que o agonista beta2 é definido pela fórmula estrutural I, incluindo um estereoisômero deste, um derivado fisiologicamente aceitável deste e um sal farmaceuticamente aceitável deste,em que os termos Z, X e Y independentemente designam radicais selecionados a partir do grupo que consiste em H; Ci-6-alquila substituída, C4-e-cicloalquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-alcoxila, fenila, C7.14 alcarila eC7.14 alqueterociclila; OOR', CN, NH-CO-NH2, NH-CO, trialogenometila, halogênio, OH, OR', NH2, NHR', NR'R", CO, CO-R', HS02, R'-S02, NH-S02-R' e em que dois dos grupos selecionados a partir de Z, X e Y formam juntosum anel de carbono de 5 ou 6 membros ou um anel de carbono com um á-tomo de nitrogênio (N) no anel;os termos Ri e R2 independentemente designam um radical se-lecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-6-alquila, C4-6-cicloalquila,C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C-i-6-alcoxila, C7-14 alcarila, C7.14 alqueterociclilae em que Ri e R2 formam juntos um anel de carbono de 5 ou 6 membros ouum anel de carbono com um átomo de nitrogênio (N) no anel;o termo R3 designa um radical selecionado a partir do grupo queconsiste em H, halogênio, Ci-6-alquila, C4-6-cicloalquila, C2.6-alquenila e C2.6-alquinila;os grupos, Ci-6-alquila, C4-6-cicloalquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci.6-alcoxila, C7-14 alcarila e C7-14 alqueterociclila são mono ou di-substituídos com NH2) NHR', NR'R", OH, ciano, nitro e halogênio; eos termos R' e R" independentemente designam um radical se-lecionado a partir do grupo que consiste em Ci-6-alquila, C4-6-cicloalquila, C2.-6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci-6-alcoxila, C7-14 alcarila e C7-14 alqueterociclila.

40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o anel defenila de fórmula estrutural I define anel de fenila não substituído, mono-substituído ou di-substituído, em que Z e Y podem ser os mesmos ou dife-rentes e X é hidrido e em que Z e X são como definidos na reivindicação 2.

41. Método de acordo com a reivindicação 39, em que R' e R"designam um radical selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquilã, C4-6-cicloalquila, C2.6-alquenila, C2-6-alquinila e Ci.6-alcoxila.

42. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o agonis-ta beta2-adrenoceptor é selecionado a partir do grupo que consiste em Ami-terol; Bametan; Bitolterol; Butaxamina; Carbuterol; Cimaterol; Colterol; Clem-buterol; Clorprenalina; Colterol; Deterenol; Dioxetedrina; Etafedrina; Etilnore-pinefrina; Fenoterol; Flerobuterol; Formoterol; Hexoprenalina; Indacaterol;Isoetarina; Isoproterenol; Mabuterol; Medroxalol; Meluadrina; Nardeterol;Norbudrina; Norepinefrina; Orciprenalina; Picumeterol; Pirbuterol; Procaterol;Protoquilol; Quimprenalina; Reproterol; Rimiterol; Salbutamol; Salmefamol;Salmeterol; Soterenol; Sulfonterol; Terbutalina; Tulobuterol; Zilpaterol; Zinte-rol; Broxaterol; Metoxifenamina; Fenisonona; Tretoquinol; Sibenadet; AR-C68397; CHF-1035; QAB-149; GW-685698; GW-159797; DC-237; HOKU--81; 678007; 159802; 642444; 159797; 597901; KUR-1246; KUL-7211; KUL--1248; AR-C89855; S-1319; TA-2005; um estereoisômero destes; um deriva-do fisiologicamente aceitável destes; e um sal farmaceuticamente aceitáveldestes.

43. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o agonis-ta beta2-adrenoceptor é selecionado a partir do grupo que consiste em Ami-terol; Bametan; Bitolterol; Butaxamina; Carbuterol; Cimaterol; Colterol; Clem-buterol; Clorprenalina; Colterol; Deterenol; Dioxetedrina; Etafedrina; Etilnore-pinefrina; Fenoterol; Flerobuterol; Formoterol; Hexoprenalina; Indacaterol;Isoetarina; Isoproterenol; Mabuterol; Medroxalol; Meluadrina; Nardeterol;Norbudrina; Norepinefrina; Orciprenalina; Picumeterol; Pirbuterol; Procaterol;Protoquilol; Quimprenalina; Reproterol; Rimiterol; Salbutamol; Salmefamol;Salmeterol; Soterenol; Sulfonterol; Terbutalina; Tulobuterol; Zilpaterol; Zinte-rol; um derivado fisiologicamente aceitável destes e um sal farmaceutica-mente aceitável destes.

44. Método de acordo com a reivindicação 38, em que o agonis-ta beta2-adrenoceptor é selecionado a partir do grupo que consiste em Bro-xaterol, Metoxifenamina e fenisonona.

45. Método de acordo com a reivindicação 38, em que o agonis-ta beta2-adrenoceptor é tretoquinol ou sibenadet.

46. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o agonis-ta beta2-adrenoceptor é selecionado a partir do grupo que consiste em For-moterol, Salbutamol, Terbutalina, um estereoisômero destes; um derivadofisiologicamente aceitável destes; e um sal farmaceuticamente aceitável des-tes.

47. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o agonis-ta beta2-adrenoceptor é Salbutamol, um derivado fisiologicamente aceitáveldeste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

48. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o átomode carbono Ci de fórmula estrutural I designa um átomo de carbono assimé-tricô que tem configuração R.

49. Método de acordo com a reivindicação 48, em que o agonista beta2-adrenoceptor é fornecido como o enantiômero R enantiomericamente puro ou como o enantiomericamente enriquecido do agonista beta2-adrenoceptor selecionado a partir do grupo que consiste em Amiterol; Bametan; Bitolterol; Butaxamina; Carbuterol; Cimaterol; Colterol; Clembuterol;Clorprenalina; Colterol; Deterenol; Dioxetedrina; Etafedrina; Etilnorepinefrina;Fenoterol; Indacaterol; Isoproterenol; Mabuterol; Meluadrina; Nardeterol;Norbudrina; Norepinefrina; Orciprenalina; Picumeterol; Pirbuterol; Quimprenalina; Reproterol; Salbutamol; Salmeterol; Soterenol; Sulfonterol; Terbutalina; Tulobuterol; Zinterol; um derivado fisiologicamente aceitável destes e umsal farmaceuticamente aceitável destes.

50. Método de acordo com a reivindicação 48, em que o agonista beta2-adrenoceptor é fornecido como o isômero RS ou RR diastereomérico puro ou como o diastereomérico enriquecido do agonista beta2-adrenoceptor selecionado a partir do grupo que consiste em Flerobuterol,Formoterol, Hexoprenalina, Isoetarina, Medroxalol, Procaterol, Protoquilol,Rimiterol, Salmefamol e Zilpaterol, um derivado fisiologicamente aceitáveldestes e um sal farmaceuticamente aceitável destes.

51. Método de acordo com a reivindicação 48, em que o agonista beta2-adrenoceptor é R-salbutamol, um derivado fisiologicamente aceitável deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

52. Método de acordo com a reivindicação 38, em que o agonista beta2-adrenoceptor é o único agente terapeuticamente ativo para uso na preparação do medicamento.

53. Método de acordo com a reivindicação 38, com a condiçãoque o medicamento também não contenha uma quantidade substancial deum esteróide, Ibudilast ou um composto relacionado, um inibidor de recaptação de serotonina seletivo (SSRI) e um imunossupressor dependente deimunofilina não esteróide (NsIDI).

54. Método de acordo com a reivindicação 38, com a condiçãoque o medicamento também não contenha uma quantidade substancial deuma anti-histamina, Ibudilast ou um composto relacionado, um inibidor derecaptação de serotonina seletivo (SSRI) e um imunossupressor dependentede imunofilina não esteróide (NsIDI).

55. Método de acordo com a reivindicação 54, com a condiçãoque o medicamento também não contenha uma quantidade substancial deum aminoaçúcar.

56. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a doençado tecido conjuntivo que afeta a pele é selecionada a partir de formas cutâ-neas de Lúpus Eritematoso.

57. Método de acordo com a reivindicação 38, em que as formascutâneas de Lúpus Eritematoso são selecionadas a partir do grupo que con-siste em Lúpus Eritematoso Cutâneo Agudo, Lúpus Eritematoso CutâneoSubagudo, Lúpus Eritematoso Cutâneo Crônico, manifestações cutâneas deLúpus Eritematoso Sistêmico, Lúpus Eritematoso Discóide, Lúpus Eritema-toso Hipertrófico, Lúpus Eritematoso Verrucoso, Lúpus Eritematoso Túmido,Paniculite do Lúpus, Lúpus Eritematoso Discóide Disseminado, Lúpus Erite-matoso Sistêmico Bolhoso, Lúpus Eritematoso Telangiectásico, lúpus Chil-blain, Lúpus Eritematoso Discóide da Infância, Lúpus Eritematoso Profundoe Lúpus Eritematoso Mucoso Discóide.

58. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a doençado tecido conjuntivo que afeta a pele é selecionada a partir do grupo queconsiste na doença cutânea de Escleroderma, Morféia, Pseudo-esclero-derma, Escleroderma Ocupacional, doença de Enxerto-contra-hospedeiro,Fasciite eosinófila, paniculite de tecido conjuntivo, Esclerose Sistêmica; do-ença mista do tecido conjuntivo; Líquen escleroso; Esclerederma; Derma-tomiosite; doença Reumatoide; a doença de Still; síndrome de Sjôgrens efebre reumática.

59. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a admi-nistração é administração tópica à pele.

60. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a admi-nistração tópica à pele compreende administrar o agonista beta2 em umaquantidade que varia entre 0,01 e 10% em peso.

61. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a administração tópica à pele compreende administrar o agonista beta2 em uma quantidade que varia entre 0,2 e 2,5% em peso.

62. Método de acordo com a reivindicação 38, em que o indivíduo é um humano, um gato, um cachorro ou um cavalo.