KR20080005957A

KR20080005957A - 피부 결합조직질환 치료용 베타-2 아드레노리셉터 작용제

Info

Publication number: KR20080005957A
Application number: KR1020077026406A
Authority: KR
Inventors: 모르텐 슬로쓰 웨이드너; 한스 크리스티안 울프
Original assignee: 아스션 팔마 에이/에스
Priority date: 2005-04-13
Filing date: 2006-04-12
Publication date: 2008-01-15
Also published as: MY147864A; WO2006108424A3; EP1719507A1; HK1091739A1; BRPI0609361A2; CA2604758C; AU2006233502A1; US9907765B2; MX2007012794A; EP1719507B1; AR054249A1; ATE473735T1; US20170157068A1; EA016082B1; NO331211B1; SI1719507T1; CY1111541T1; AU2006233502B2; US20130237607A1; RS51464B

Abstract

본 발명은 피부의 결합조직질환의 치료, 상세하게는 홍반성 낭창 피부형태의 치료용 효과적 및 안정한 약제를 제공한다. 상기 약제는 치료활성성분으로서 beta₂-아드레노셉터 작용제를 포함한다. 더 나아가 본 발명은 피부과민 특성이 없는 피부조성물에 관한 것으로 beta₂-아드레노셉터 작용제의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 R형 거울상이성질체를 포함한다.

홍반성 낭창, 베타2-아드레노셉터 작용제

Description

피부 결합조직질환 치료용 베타-2 아드레노리셉터 작용제{BETA-2 ADRENOCEPTOR AGONISTS FOR TREATING CONNECTIVE TISSUE DISEASES OF THE SKIN}

본 발명은 약리과학 분야에 관한 것이다. 본 발명은 환자의 감염된 피부부분에 beta₂-아드레노셉터 작용제(adrenoceptor agonist)를 투여하여 환자의 피부 결합조직질환, 특히 환자의 홍반성 낭창(Lupus Erythematosus)의 피부증상을 치료하는 신규한 원리를 제공한다. 더 나아가, 본 발명은 풍부 또는 순수한 거울상이성질체의 beta₂-아드레노셉터 작용제를 포함하는 국소투여가능한 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 기술분야에는 홍반성 낭창의 피부형태와 같은 피부결합조직을 영구적으로 치료하는 방법은 없다. 오늘날, 결합조직질환의 치료는 때때로, 항 말라리아 약제 또는 전신 면역억제제와 결합한 강력한 스테로이드를 이용한 국소치료법을 포함한다. 유감스럽게도, 이와 같은 약제를 이용한 치료는 심각한 부작용이 있고 장기간 적용할 수 없다.

본 발명자는 심각한 역효과 없이 홍반성 낭창(Lupus Erythematosus, LE)의 피부형태의 증상을 효과적으로 완화할 수 있는 치료제에 대한 강한 요구를 인식하 였다. 매우 놀랍게도, 본 발명자는 beta₂-아드레노셉터 작용제의 국소 적용은 홍반성 낭창의 피부형태의 임상적 증상을 효과적으로 경감시키는 것을 발견하였다.

홍반성 낭창(피부 홍반성 낭창, Cutaneous Lupus Erythematosus)의 피부형태는 일반적으로 3개의 카테고리, 즉 ⑴ 급성 피부 홍반성 낭창(Acute Cutaneous Lupus Erythematosus, ACLE), ⑵ 아급성 피부 홍반성 낭창(Subacute Cutaneous Lupus Erythematosus, SCLE), 및 ⑶ 만성 피부 홍반성 낭창(Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus, CCLE)으로 분류될 수 있는, 적어도 10 내지 15개의 다른 임상적 증상을 포함한다. 일부 피부 LE의 일반적인 타입은 만성 피부 홍반성 낭창(CCLE) 및 이의 다양한 아류형을 포함한다.

현재 연구결과는 피부 홍반성 낭창과 전신성 홍반성 낭창의 두 질환이 유전적으로 다른 질환으로 보인다는 점에서 피부 홍반성 낭창은 전신성 홍반성 낭창과는 무관한 질환이고, 단지 전신성 홍반성 낭창의 양성 변이체는 아니라는 점을 증명하였다(Rook's , Textbook of Dermatology , chapter 65, pages 56.2, volume 3, 7th edition , edited by Tony Burns et al , Blackwell Science , 2004). 전신성 홍반성 낭창(SLE)은 가장 일반적인 결합조직 질환이고 다기관 염증으로 특징화되어서, 피부, 관절 및 심혈관계에 가장 일반적으로 영향을 미친다. 폐, 신장, 심장 또는 뇌를 포함하는 거의 모든 신체의 기관 및 전신은 염증에 의해 감염될 수 있다.

beta₂-아드레노셉터 작용제는 천식, 만성 기관지염 및 신경계 손상과 같은 호흡계 질환의 치료에 통상 사용되었다. 또한 beta₂-아드레노셉터 작용제는 항염증 활성을 매개할 수 있도록 T-림프구의 특이적 수용체와 상호작용하는 것으로 발견되었다{Baramki D et al, Modulation of T-cell function by (R)- and (S)-isomer of albuterol: anti-inflammatory influences of (R)-isomers are negated in the presence of the (S)-isomer, J Allergy Clin Immunol 2002 March; 109(3):449-54 and Barnes PJ. Effect of beta-agonsts on inflammatory cells J Allergy Clin Immunol 1999 August, 104(2 Pt 2): S10-S1)7}.

수 많은 약제와 이들의 조합은 원판상 홍반성 낭창을 포함하는 여러 염증 질환의 치료에 제안되어 왔는데, 여기서 다른 약제 가운데 beta₂-아드레노셉터 작용제는 2차 활성 작용제로 투여되도록 제안되었다.

특허출원 US2005192261호는 항히스타민 또는 항히스타민 유사체와 코르티코스테로이드의 화합물을 이용한 국소 치료에 관한 것이다.

WO05051293호는 이부디라스트(Ibudilast) 또는 이와 관련하는 화합물을 이용한 국소 치료에 관한 것이다.

특허출원 US2004220153호는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 이용한 국소 치료에 관한 것이다.

특허출원 US2004224876호는 비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억제제(NsIDI) 및 NsIDI 증진제(NsIDIE)를 이용한 국소 치료에 관한 것이다.

특히, 상기 언급된 특허출원은 단독 치료제 또는 주요 치료제로서도 아닌 beta₂-아드레노셉터 작용제를 이용한 홍반성 낭창 피부형태의 직접적인 치료에 관한 것이 아니다.

더구나, 많은 치료요법은 전신 홍반성 낭창의 치료로 제안되어 왔다. 이러한 치료에서, 궁극적으로 주요한 치료효과약제는 beta₂-아드레노셉터 작용제와 보조투여될 수 있다.

WO2003092617호는 스테로이드와 베타-아드레날린 작용의 수용체 리간드의 국소 투여에 의한 전신성 홍반성 낭창과 같은 염증성 피부질환의 치료에 관한 것이다.

특허출원 US2003236298A1(Atherogenics Pharmaceuticals, Inc)호는 전신성 홍반성 낭창과 같은 VCAM-1에 의해 매개되는 질환을 가진 환자를 치료하기 위한 VCAM-1 발현 억제제인 1,3-비스-(치환-페닐)-2-프로펜-1-온에 관한 것이다.

특허출원 US2005130935호 및 WO2003097073호(Astion Development A/S)는 전신성 홍반성 낭창을 포함하는 염증질환 치료용 아미노슈거(aminosugar)와 beta₂-아드레노셉터 작용제의 조합에 관한 것이다.

특허출원 US20050176714호 및 WO2003104204호는 전신성 홍반성 낭창과 같은 자기면역질환 치료용 포스포디에스테라제 Ⅳ 억제제로 작용하는 피리다진 유도체에 관한 것이다.

더 나아가, 전신성 홍반성 낭창의 이상 호흡증상인 "수축성 폐"는 알부테롤(살부타몰)로 치료되어 왔다(Thompson PJ, Dhillion DP, Ledingham J, Turner- Warwick M, Shrinking lungs, diaphragmatic dysfunction, and systemic Lupus Erythematosus. Am Rev Respir Dis. 132(4), 926-8, 1985).

Beta₂-아드레노셉터 작용제의 국소투여는 피부의 과민성화 및 알러지 반응을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 살부타몰(알부테롤)은 인간피부의 표면에 적용될 때 접촉성 피부염 반응을 일으키는 국소 감작물질로 보고되어 왔다(In Biochemical Modulation of Skin Reactions, page 10-11, edited by Agis K. Kydonies and John J. Wille, CRC Press LCC 2000).

그러나, 본 발명자는 beta₂-아드레노셉터 작용제의 R-거울상이성질체 형태만을 포함하거나 R-거울상이성질체 형태를 주로 포함하는 국소적으로 투여가능한 조성물을 제공함으로써 이러한 문제점을 극복하였다.

beta₂-아드레노셉터 작용제의 순수 거울상이성질체를 포함하는 국소투여가능한 조성물은 기술분야에서 공지되어 있다.

특허출원 US2005192261호는 항히스타민 또는 항히스타민 유사체 및 코르티코스테로이드를 주로 포함하는 국소 조성물을 개시한다.

WO05051293호(COMBINATORX, INCORPORATED)는 이부디라스트 또는 이와 관련한 화합물을 주로 포함하는 국소 조성물을 개시한다.

특허출원 US2004220153호는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 주로 포함하는 국소 조성물을 개시한다.

특허출원 US2004224876호는 비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억 제제(NsIDI) 및 NsIDI 증진제(NsIDIE)를 주로 포함하는 국소 조성물을 개시한다.

특허출원 WO2003092617호(COMBINATORX, INCORPORATED)는 스테로이드 및 베타- 아드레날린 작용의 수용체 리간드를 포함하는 국소 조성물을 개시한다.

Beta₂-아드레노셉터 작용제의 국소 조성물은 일부 문헌에서 제안되었으나, 이러한 것은 순수 거울상이성질체 형태로 투여하는 것의 중요성을 강조하지 못하였다. 특허출원 US4574129호(Bristol-Myers Company)는 beta₂-아드레노셉터 작용제 및 포유류의 국소 항염증성 효과 치료용 매개물질을 포함하는 국소 조성물을 개시한다.

특허출원 US4699777호(Schering Corporation)는 1-도데실-아자씨클로헵탄-2온 5 내지 50% 및 비수성 요소 5 내지 50%를 더 포함하는 알부테롤의 경피성 조성물을 개시한다.

특허출원 US4975466호(Ciba-Geigy Corporation)는 포르모테롤(formoterol) 및 염증성 피부질환의 치료용 관련 화합물을 주성분으로 하는 국소 조성물을 개시한다.

특허출원 US4980159호(Bristol-Myers Squibb Company)는 입모효과(pilomotor effect)용 beta₂-아드레노셉터 작용제를 포함하는 포스트 쉐이브(post-shave) 조성물(수용액)을 개시한다.

특허출원 US6267972호(Societe L'Oreal S.A)는 피부 발진을 동반하는 상당한 양의 적어도 한개의 beta₂-아드레노셉터 작용제의 효과적인 물질 P 길항제를 포함 하는 피부질환 및 민감성 피부 치료용 화장품 및 약학적 조성물을 개시한다.

특허출원 WO05102296호(HEPTAGEN LIMITED)는 비타민 D 또는 비타민 D의 유사체, 이것의 전구체 또는 유도체, 칸나비노이드 또는 칸나비노이드 수용체 작용제, 및 건선 치료용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 조합을 포함하는 국소 조성물을 개시한다.

특허출원 WO03088997호(UNIVERSITEIT UTRECHT HOLDING B.V)는 항원과 과민성 반응 및/또는 이식거부, 및/또는 피부이식(graft) 대 숙주반응 및/또는 알러지 반응을 지연시키는 타입인 자가면역질환을 치료하는 내성 유도용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 국소조성물을 개시한다.

특허출원 US2003236298A1호(Atherogenics Pharmaceuticals, Inc)는 VCAM-1의 발현을 억제하는 1,3-비스-(치환-페닐)-2-프로펜-1-온의 국소 조성물을 개시한다.

특허출원 US2005130935A1호(Aston Development A/S)는 beta₂-아드레노셉터 작용제와 염증 질환 치료용 아미노슈거의 조합을 개시한다.

특허출원 JP7304647호(KAO CORP)는 (A) (ⅰ)크산틴 유도체, (ⅱ) 베타 아드레날린 작용의 제제, (ⅲ) 알파-2 아드레날린 작용의 활성 억제제, 및 (ⅳ) 비피리딘 유도체 및, (B) 스크러빙제(scrubbing agent)로부터 선택되는 한개 이상의 화합물을 포함하는 마사지용 조성물을 개시한다.

특허출원 JP9110674호(KAO CORP)는 후추와 식물의 화합물{예를 들어, 파이퍼 니그럼 L(Piper nigrum L), 파이퍼 롱검 L(Piper longum L), 파이퍼 앙구스티폴리 윰(Piper angustifolium), 카보네이트 및 유기산을 포함하는 입욕조성물을 개시한다.

특허출원 JP61-154201(TEIJIN LTD)는 β-자극제 및 용해보조제를 포함하는 경피조성물을 개시한다.

특허출원 JP06-048497(Kao Corp)은 β-아드레날린 작용의 자극제, 무기산염, 유기산 및 유분(oily component)을 포함하는 입욕제 조성물을 개시한다.

특허출원 US4088756호(The Regents of the University of Michigan)는 α1, β1 및 β2-아드레날린 작용의 제제 및 경구 저혈당제로부터 선택되는 적어도 한개의 활성화 화합물을 포함하는 국소적용 조성물에 관한 것이다.

특허출원 WO05102296A2호(HEPTAGEN LIMITED)는 비타민 D 또는 이것의 유사체, 칸나비노이드 또는 칸나비노이드 수용체 작용제; 및 면역증식 피부질환 치료용 베타 아드레노셉터 작용제를 포함하는 국소적용 조성물에 관한 것이다.

특허출원 WO2003092617호(COMBINATORX, INCORPORATED)는 스테로이드 및 염증성 피부질환 치료용 베타-아드레날린 작용의 수용체 작용제를 포함하는 국소적용 조성물에 관한 것이다.

특허출원 WO9519336호(IOVIS BIOMEDICAL AND PHARMACEUTICAL CONSULTANTS)는 피부에 국소 적용될 수 있는 베타 아드레날린 작용의 작용제와 같이 작용하는 페닐에탄올 아민 에테르에 관한 것이다.

특히 상기 기재된 특허 및 특허출원은 국소투여가능한 조성물을 개시하고 있 지 않으며, 여기서 beta₂-아드레노셉터 작용제는 주요한 치료제이거나 단독 치료제이다.

[발명의 요지]

놀랍게도, 본 발명자는 피부 홍반성 낭창 환자에게 단독의 치료활성성분으로 적용했을 경우, beta₂-아드레노셉터 작용제("beta₂ 작용제"로 약칭함)는 홍반성 낭창의 피부형태의 치료에 치료가능성이 상당하다는 것을 발견하였다. 본 명세서에 나타낸 임상적 데이터는 원판성 홍반성 낭창을 겪고 있는 환자에게 국소 살부타몰로 단지 3주 동안 치료한 후에 염증손상부위가 상당히 개선됨을 명확하게 증명한다. 아급성 피부 홍반성 난창으로 진단받는 다른 환자의 경우, 국소 살부타몰으로 8주간 치료한 후에 피부증상이 완전히 진정되는 것이 관찰되었다. 특히, 이러한 환자들은 수년간 질환을 겪어왔으며, 강력한 코르티코스테로이드의 치료로 거의 효과를 보지 못하였다.

그러므로, 본 발명은 심지어 글루코코르티코스테로이드에 잘 반응하지 않는 환자의 홍반성 낭창의 피부형태의 치료에 상당한 개선을 제공한다.

피부 홍반성 낭창은 치료하기 매우 어렵기 때문에 임상 데이터는 매우 놀라운 수준이다.

피부 홍반성 낭창의 치료에 도포되는 기존의 치료제와는 달리, 본 발명에 따른 beta₂-아드레노셉터 작용제는 안전하고 약리학적으로 적절한 용량에 유기체에 의해 잘 견디기 때문에, 어떠한 심각한 부작용을 수반하지 않는 듯한 이점을 갖는다.

홍반성 낭창의 피부형태는 반점형 진피 림피구성 침윤(patchy dermal lymphocytic infiltrates)으로 특징화되며, 여기서 대부분의 침윤 림프구는 항원을 발현하는 T-림프구이다. 특별한 이론에 제한되지 않고, 본 발명에서 beta₂-아드레노셉터 작용제의 신규한 용도의 발견은 모든 피부질환에 확대 적용될 수 있으며, 여기서 적어도 부분적으로 병리학은 T-림프구와 같은 백혈구의 beta₂ 수용체의 발현에 관여한다. 일반적으로 이러한 진피 림프구성 침윤을 나타내는 피부질환은 모든 종류의 결합조직질환을 포함한다.

그러므로, 본 발명은 제1의 측면에서 환자의 피부를 감염시키는 피부 홍반성 낭창 또는 다른 결합조직질환의 치료 또는 방지 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 beta₂-아드레노셉터 작용제, 이것의 입체이성질체, 이것의 거울상이성질체, 이것의 생리적으로 적용가능한 유도체, 및/또는 이것의 약학적으로 적용가능한 염의 형태로 치료 활성성분의 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게, 치료는 단일요법(mono-therapy)으로 수행되며, 여기서 다른 치료 유효성분은 beta₂-아드레노셉터 작용제와 함께 투여되지 않는다. 더 나아가, 투여는 피부에 국소적용에 의해 수행되는 것이 바람직하다.

관련측면에서, 본 발명은 환자의 피부를 감염시키는 피부홍반성 낭창 또는 다른 결합조직질환의 치료 및 방지용 약제를 제조하기 위한 beta₂-아드레노셉터 작용제, 이것의 입체이성질체, beta₂-아드레노셉터 이것의 거울상이성질체, 이것의 생 리적으로 적용가능한 유도체, 및/또는 이것의 약학적으로 적용가능한 염의 형태의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제에서, beta₂-아드레노셉터 작용제는 단독의 치료 활성성분 또는 적어도 주요한 치료활성성분인 것이 바람직하다.

더 나아가 본 발명자는 피부에 약리학적 활성이 있고 감작 반응을 유발하지 않는 특정한 거울상이성질체를 선택하여 beta₂-아드레노셉터 작용제에 의해 유발되는 국소 피부의 감작 문제를 해결하였다.

그러므로, 본 발명의 제2측면은 (ⅰ) beta₂-아드레노셉터 작용제의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 R-거울상이성질체, 이것의 생리적으로 적용가능한 유도체 또는 이것의 약학적으로 적용가능한 염; 및 (ⅱ) 한개 이상의 피부학적으로 적용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 국소 투여가능한 약학적 조성물에 관한 것이다.

치료적 활성성분은 단독의 치료제, 또는 국소 투여가능한 조성물에 포함된 적어도 주요한 치료적 활성성분인 것이 바람직하다.

본 발명의 국소 투여가능한 방법, 약제 및 조성물에 부가적 치료활성성분을 사용하는 것이 바람직할 경우, 다음의 치료활성성분은 피부의 결합조직질환의 치료에는 관련성이 적거나 덜 적합할 수 있고, 오히려 이러한 방법, 약제 및 조성물로 부터 배제된다. 이러한 치료 활성성분은 스테로이드; 이부디라스트 또는 이와 관련된 화합물; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SRRI); 비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억제제(NsIDI), 항히스타민; 또는 아미노슈거로부터 선택될 수 있 다.

본 발명의 국소 투여가능한 조성물은 국소 글루코코르티코스테로이드를 이용한 치료와 관련된 피부 위축증이 없는 상당한 이점이 있어서, 지금까지 피부 홍반성 낭창의 주요한 치료가 되어 왔다.

본 발명자는 결합조직질환, 특히 홍반성 낭창의 피부형태의 치료에 beta₂-작용제의 유리한 효과를 인식하였다.

따라서, 본 발명의 제1측면은 홍반성 낭창의 피부형태와 같은 피부 결합조직질환의 치료 또는 방지 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 beta₂ 작용제, 이것의 입체이성질체, 이것의 거울상이성질체, 이것의 생리적으로 적용가능한 유도체, 및/또는 이것의 약학적으로 적용가능한 염의 충분한 양을 이를 필요로 하는 환자의 감염된 피부 부분에 투여하는 것을 포함한다. 보다 특히, 일부의 실시예에서 beta₂ 작용제는 투여되는 단독의 치료활성성분이거나 또는 투여되는 적어도 주요/우선적인 치료활성성분일 수 있다.

다시 말해, 본 발명의 제1측면은 또한 홍반성 낭창의 피부형태와 같은 피부결합조직질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 beta₂ 작용제, 이것의 입체이성질체, 이것의 거울상이성질체, 이것의 생리적으로 적용가능한 유도체, 및/또는 이것의 약학적으로 적용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

그러므로, 본 발명은 홍반성 낭창의 피부형태와 같은 피부결합조직질환을 겪고 있거나 진단받은 환자의 피부증상을 방지, 완화 및 치료에 관한 것으로 의도된다.

본 명세서에서 사용되고 있는, "홍반성 낭창의 피부형태 " 또는 "홍반성 낭창 피부"는 환자의 피부 또는 점막층에 질환의 피부증상이 있는 다양한 타입의 홍반성 낭창을 포함하는 상호교환가능한 것으로 의도된다. 이러한 홍반성 낭창의 피부형태는 6주 이상 동안 피부 손상이 있는 진피-표피 접합층에서 이뮤노글로불린 IgG, IgA 및 IgG 및 보체(complement)의 존재로 일반적으로 특징화된다(Rook's, Textbook of Dermatology, chapter 65, pages 56.5 to 59.69, volume 3, 7th edition, edited by Tony Burns et al, Blackwell Science, 2004). 일부 전문가들은 홍반성 낭창의 피부형태를 세가지 타입; ⑴ 급성피부 홍반성 낭창(ACLE), ⑵ 아급성 피부 홍반성 낭창(SCLE), 및 ⑶ 만성 피부 홍반성 낭창(CCLE)으로 분류하고 있다. CCLE의 주요한 형태는 비후성 LE(DLE 형태), 사마귀상 LE(DLE 형태), 종창성 LE, 낭창 지방층염(Lupus panniculitis), 파종성 DLE, 수포성 SLE, 모세관확장성 DLE, 동상(chilblain) 낭창, 어린이 DLE, 홍반성 낭창 심부 및 점막층 DLE와 같은 피부 LE의 많은 하부그룹과 함께 존재하는 원판상 홍반성 낭창(DLE)이다. 또한 "홍반성 낭창의 피부형태"는 전신성 LE의 피부 증상을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 치료와 관련할 경우 환자의 피부증상은 SLE로 진단된다.

그러므로, 본 발명의 이로운 실시예에서, 홍반성 낭창의 피부형태의 치료는 급성 피부 홍반성 낭창, 아급성 피부 홍반성 낭창, 만성 피부 홍반성 낭창, 전신성 홍반성 낭창의 피부증상, 및 원판성 홍반성 낭창, 비후성 홍반성 낭창, 사마귀상 홍반성 낭창, 종창성 홍반성 낭창, 낭창 지방층염, 파종성 원판상 홍반성 낭창, 수포성 전신 홍반성 낭창, 모세관확장성 홍반성 낭창, 동상 낭창, 어린이 원판상 홍반성 낭창, 홍반성 낭창 심부 및/또는 점막층 원판상 홍반성 낭창과 같은 여러 홍반성 낭창의 하부그룹을 포함한다.

"피부증상" 및 "피부발현"은 상호호환가능한 용어이며, 이 용어는 피부결합조직질환을 겪거나 또는 진단받은 위험이 있는 환자의 피부 또는 점막층에 존재하는 병리학적 또는 임상적 특징을 나타낸다.

홍반성 낭창의 피부형태의 일반적인 피부증상(병리학적 또는 임상적)은 반점형 진피 림프구성 침윤; 표피기저세포층의 융해변성; 표피하부의 결합조직 부종; 표피하부 결합조직의 피브리노이드; 진피 위축증; 각화된 전색(keratotic plugging), 상대적 각피과다증 및 여포성 구강의 전색이 있는 표피의 박막 및 창백; 표피 기저막 및 때때로 작은 혈관의 비후화; 빛에 노출된 부분에 코라겐의 미숙한 탄력질량 퇴화의 발현을 포함한다.

일반적인 임상 특징은 피부 발진, 동상과 같은 손상, 두피손상으로 인한 탈모증, 딱지(scales)를 포함할 수 있는 분명한 홍반성 반점, 각막 비후증, 모세관 확장증, 마디손상 비반흔 구진인설상 손상 및 환상 다환성 손상이다.

피부증상은 두피, 귀, 코, 입술, 팔, 다리, 손가락, 발, 발끝, 가슴, 및 몸통의 피부와 같은 피부로 제한될 수 있다. 더 나아가, 피부증상은 입술 및 혀와 같은 협측 점막층과, 외측 및 항문의 점막층에서 발견될 수 있다.

"DLE"는 피부에서만, 보다 빈번하게는 얼굴, 목 및 두피의 피부를 감염시키는 결합조직질환을 정의한다. DLE는 다양한 크기의 선명한 붉은 비늘모양의 반점(동전모양의 붉은 돌기)으로 특징화되며, 위축증, 반흔 및 색소변화를 치료한다. DLE 손상을 치료함에 따라, DLE는 피부의 비후된 반흔 부위에서 없어진다. 두피가 심각하게 감염되었을 때, 머리카락이 빠지는 것(탈모)을 수반할 수 있다. DLE는 종종 만성 피부 홍반성 낭창(CCLE)이라고 불린다.

"SCLE"는 낭창의 특정한 하위의 종류를 정의하며, 비반흔 비위축성 증식 광민감성 피부병으로 특징화될 수 있다. SCLE는 전신성 홍반성 낭창(SLE), 쇼그랜증후군(Sjogren syndrome)이 있는 환자, 및 제2 보체 성분(C2d) 결핍증이 있는 환자에서 발생할 수 있다. 또한 약물이 유도될 수 있다. 또한 일부 환자는 DLE 손상이 있고, 일부는 작은 혈관염이 발달할 수 있다. 그러므로, SCLE는 원판상 홍반성 낭창 및 전신성 홍반성 낭창 간의 중간체로서 분류되는 피부질환으로 간주될 수 있다. SCLE는 다른 질환 또는 건선의 PUVA 치료, 방사능요법의 과정에서, 또는 예를 들어 호지킨병(hodgkin's disease), 폐암, 유방암 및 간암과 같은 암과 관련하는 이러한 질환의 치료를 수반할 수 있다.

"ACLE"는 나비형 발진(butterfly rash)을 정의한다. 나비형 발진은 갑자기 발생하고 수시간 또는 수일간 지속될 수 있으며, 일반적으로 반흔없이 치료된다. 일반적으로, 이것은 얼굴에서 국부화되지만, 신체의 어느 부위에서도 발생할 수 있다. 일반적으로, SLE로 진단받은 환자에서 존재한다. 수포성 형태 또는 물집을 포함하는 이러한 발진의 변이가 관찰되었다.

전신성 홍반성 낭창(SLE)은 홍반성 낭창의 피부형태와 다른 질환으로 간주된다. SLE로 진단받은 환자는 ACLE, SCLE 및 DLE에서 일반적으로 발견되는 피부증상과 같은 피부증상을 갖을 수 있다. 일부 환자는 피부증상을 나타내는 수포성 전신 홍반성 낭창을 겪을 수 있다.

그러므로, "전신성 홍반성 낭창의 피부증상"은 전신성 홍반성 낭창으로 진단받은 일부환자들이 ACLE, SCLE 및 DLE로 진단받은 환자에서 발견되는 것과 유사한 피부증상과 같은 피부질환을 갖는 것을 포함하는 것으로 의도된다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명에서 강조한 약력학 원리는 피부에서 beta₂-아드레날린 작용의 수용체의 활성 증진에 관한 것이며, 적어도 이러한 beta₂-아드레날린 작용의 수용체는 T-림프구와 같은 백혈구에서 발현되고, 여기서 이것의 약제효능적 활성은 피부손상을 감소시킨다.

그러므로, 표피, 진피, 및/또는 점막층의 림프구 침윤이 피부질환의 병리학적 특징인 경우 beta₂ 작용제는 모든 종류의 피부질환의 치료에 사용될 수 있다.

그러므로, 본 발명에 따른 다른 피부결합조직질환은 beta₂ 작용제로 치료될 수 있다. "결합조직질환"은 한 개 이상의 결합조직 즉, 콜라겐, 탄력섬유(elastin) 또는 뮤코다당체(Mucopolysaccharide)의 비정상적인 구조 또는 기능으로 특징화되고 여기서 피부는 감염될 수 있는 것으로, 일부 유전적이고 다른 획득된 질환의 비균일한 그룹을 나타낸다. "피부의 결합조직질환"은 피부증상이 있는 결합조직질환을 정의한다. 그러므로, 결합조직질환은 피부가 영향을 받은 경우 전신성 질환, 또는 주로 피부 또는 피부만을 감염시키는 피부질환일 수 있다. 피부의 결합조직질환의 예는 적어도 피부경화증, 반상경화증, 거짓경화증, 직업적 피부경화증, 이식편대숙주병, 호산 근막염, 결합조직 지방층염, 전신 피부경화증; 혼합결합조직질환; 경화성 태선; 경화부종; 피부근막염; 류머티스성 질환; 스틸병; 쇼그랜 증후군 및 류머티스성 열을 포함한다.

그러나, 림프구성 침윤이 피부질환의 병리학적 특징인 경우의 다른 관련질환은 제스너(Jessner) 림프구 침윤, 다형광 발진(polymorphic light eruption, PLE), 림프구성 림프종, 피부 임파종 및 홍반성 천포창이 있다.

"beta₂-아드레노셉터 작용제를 필요로 하는 환자"는 피부결합조직질환 치료를 필요로 하는 포유류와 같은 인간 또는 동물을 정의하는 것을 의도한다. "환자"는 동물, 보다 일반적으로는 포유류를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 "포유류"는 인간, 가축 및 농용가축, 동물원 동물, 경기용 동물, 또는 개, 말, 고양이, 소등의 애완동물을 포함하는 포유류로 분류된 임의의 동물을 나타낸다. 바람직하게, 환자는 인간, 고양이, 개 또는 말이다.

본 발명에 따라, 인간 및 동물에 영향을 미치는 임의의 LE 또는 다른 피부결합조직질환의 피부형태는 beta₂ 작용제로 치료될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 치료, 용도 및 약제는 개의 루포이드(lupoid) 피부염 및 말의 과민성 진피탄력섬유증의 치료에 적용될 수 있다.

beta ₂ - 아드레노셉터 작용제( beta ₂ 작용제)

본 발명의 중요한 원리에 따라, 상기 언급된 beta₂ 작용제 활성을 나타내는 임의의 약제 또는 약리학적 기작은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물, 방법 및 용도에 적용될 수 있다.

"Beta₂-아드레노셉터 작용제" 또는 "beta₂ 작용제"는 선택적 또는 부분적으로 beta₂-아드레날린 작용의 수용체를 자극/활성화할 수 있는 무기산, 유기산 및 생물학적 특징이 있는 임의의 약제 또는 약리학적 기작을 의미한다. 이러한 수용체는 동물과 인간에 넓게 분포된 G-단백질 결합 수용체이고, 내생적인 카테콜아민에 의해 활성화되고, 심장, 혈관, 폐 및 신진대사에 중요한 역할을 한다.

beta₂ 작용제는 유기분자인 것이 바람직하다.

본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 beta₂ 작용제는 beta₂-아드레날린 작용의 수용체에 대한 선택적 결합상대 또는 적어도 우세한 결합상대이다.

본 발명의 다른 실시예에서, 또한 본 발명의 beta₂ 작용제는 beta₂-아드레날린 작용의 수용체에 대한 작용제 활성이 본 발명에 따른 바람직한 효과를 얻기에 충분할 경우, α1, α2, β1 및 β3-아드레날린 작용의 수용체와 같은 다른 수용체 군에 대한 결합력을 발생할 수 있다. 그러므로, beta₂ 작용제는 beta₂-아드레날린 작용의 수용체에 대한 비특이적인 결합을 나타낼 수 있다.

Beta₂-아드레날린 작용의 수용체에 대한 약제 또는 약리학적 기작의 beta₂ -작용제 활성은 기술분야의 당업자에게 공지된 방법으로 용이하게 확인된다. 일 실시예는 MDS Pharma Service(Catalog No.204110 MDS Pharma Service Discovery, 2004-2005)로 수행되는 결합분석법과 같이 beta₂-아드레날린 작용의 수용체를 나타내는 리간드를 이용하는 결합분석법에서 작용제 활성을 시험하는 것에 의한 것이다. 작용제 활성은 반 최대효과(EC₅₀)를 내는데 필요한 beta₂ 작용제의 농도(nM)측정으로 결정된다. 일반적으로 필요한 농도는 MDS Pharma Service로 수행되는 결합을 이용한 분석법 또는 유사한 결합을 이용한 분석법으로 측정된 바와 같이 10.000 nM 미만이어야 한다. 얻어진 EC₅₀농도는 7000 nM 미만이 바람직하고, 4000, 3000, 2000, 1000, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 250, 200, 150, 100, 80, 60, 40, 20 또는 10 nM 미만과 같은 5000 nM 미만이 더 바람직하다.

또 다른 대안에 따라, 본 발명의 beta₂ 작용제의 작용제 활성은 McCrea 및 Hill SJ가 설명한 세포분석법으로 결정될 수 있다(McCrea and Hill SJ. Salmeterol, a long-acting beta₂-adrenoceptor agonist mediating cyclic AMP accumulation in a neuronal cell line. Br J Pharmacol. 1993;110:619-26). 본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 beta₂ 작용제는 상기 언급된 McCrea 및 Hill SJ의 세포분석법으로 실험했을 때, 0.01 내지 1000, 바람직하게 1 내지 200과 같은 0.1 내지 500의 포르모테롤 또는 테르부탈린과 같은 선태적 작용제에 상대적 효과가 있다.

한층 또 다른 대안에 따라, 본 발명의 beta₂ 작용제는 상기 언급된 결합을 이용한 분석법 또는 세포분석법에서 beta₂ 작용제로 작용하는 것에 대하여 적어도 0.01 내지 1000의 살부타몰에 상대적 효과가 있다. 바람직하게, beta₂ 작용제는 상기 언급된 McCrea 및 Hill SJ의 세포분석법으로 실험했을 때 0.02 내지 500, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100의 살부타몰에 상대적 효과가 있다.

현재, 많은 beta₂ 작용제를 사용할 수 있다. 대부분의 beta₂ 작용제는 카테콜아민과 관련하는 구조를 갖는다. 그러므로, 본 발명의 일실시예에서 beta₂ 작용제는 이것의 골격구조의 부분으로서, 다음의 화학식 I을 포함하는 beta₂ 작용제 군으로부터 선택된다;

Z, Y 및 X 는 비치환 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환된 페닐고리를 나타내도록 화학식 I의 페닐고리의 치환기를 나타내며, 여기서 Z, Y 및 X는 동일하거나 다를 수 있다.

본 발명에 따라, Z, Y 및 X 는 각각 히드리도(H), 선택치환된 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6 알콕실, 페닐, C₇ _-14 알카릴, C₇ _-14 알크 헤테로씨클릴, 아실(OOR'), 시아노(CN), 요소(NH-CO-NH₂), 포름아미드(NH-CO), 트리할로겐메틸, 할로겐(Br, Cl, F, I), 히드록시(OH), 히드록시 유도체(OR'), 1차 아미노(NH₂), 이차 아미노(NHR'), 삼차 아미노(NR'R"), 카르복시(CO), 카르복시 유도체(CO-R'), 술포닐(HSO₂), 술포닐 유도체(R'-SO₂) 및 술폰아미드(NH-SO₂-R')로 부터 선택된 라디칼을 나타낼 수 있다. 더 나아가, Z, X 및 Y에서 선택된 두개의 그룹은 고리에서 5 또는 6번 환 탄소고리 또는 한개의 질소원자(N)를 갖는 탄소고리를 함께 형성하며, 예를 들어 여기서 Z와 X, Y와 X, 또는 Y와 Z는 고리(헤테로 고리)에서 5 또는 6번 환 탄소고리 또는 한개의 질소원자를 갖는 탄소고리를 함께 형성한다.

"R₁" 및 "R₂"는 화학식 I의 탄소원자 2(C₂)에 결합된 아미노원자의 치환기를 나타낸다. R₁ 및 R₂는 각각 히드리도(H), C₁ _-6-알킬, C₄ _- ₆씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C_2-6-알키닐, C₁ _-6 알콕실, C₇ _-14 알카릴, C₇ _-14 알크헤테로씨클릴로 부터 선택된 라디칼을 정의할 수 있고, R₁ 및 R₂는 고리에서 5 또는 6번 환 탄소고리 또는 한개의 질소원자(N)를 가진 탄소고리를 함께 형성할 수 있다.

"R₃"는 히드리도(H), 할로겐(Br, Cl, FI, I), C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐 및 C₂ _-6-알키닐로부터 선택된 라디칼을 나타낸다.

R' 및 R" 각각은 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6- 알콕실, C₇ _-14-알카릴, C₇ _-14-알크헤테로씨클릴, 바람직하게 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐 및 C₁ _-6-알콕실로부터 선택된 라디칼을 나타내다.

"C₁ _-6-알킬"은 1개 내지 6개 탄소원자를 포함하는 포화, 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 예를 들어 이소-부테닐과 같은 메틸에서 헥실까지의 모든 알킬 라디칼의 이성질체를 포함하는 예를 들어 메틸에서 헥실까지의 모든 알킬 라디칼을 나타낸다.

"C₂ _-6-알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 불포화 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 라디칼, 예를 들어 1- 또는 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등 및 이들의 이성질체를 나타낸다.

"C₂ _-6-알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 불포화 사슬 또는 측쇄 알키닐 라디칼, 예를 들어 에티닐, 1- 또는 1-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐 등 및 이들의 이성질체를 나타낸다.

"C₁ _-6-알콕시"는 최대 6개, 바람직하게는 4개의 탄소원자를 포함하는 알콕시 라디칼, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 나타낸다.

"C₄ _-7-씨클로알킬"은 씨클로부탄, 씨클로펜탄 및 씨클로헥산과 같은 4개 내지 7개의 탄소원자를 가지는 씨클로알칸을 나타낸다.

"C₇ _-14-알카릴"은 7 내지 14개의 탄소원자를 가지는 벤질, 디페닐메틸, 페네틸 및 디페네틸과 같은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함한다.

"C₇ _-14 알크헤테로씨클릴"은 한개 이상의 헤테로원자, N, S, P, 또는 O뿐만 아니라 7개 내지 14개의 탄소원자를 갖는 알킬 치환된 헤테로씨클릭기(예를 들어, 3-퓨라닐메틸, 2-퓨라닐메틸, 3-테트라히드로퓨라닐메틸, 또는 2-테트라히드로퓨라닐메틸)를 나타낸다. 헤테로씨클릭기의 비제한적인 예는 피롤리디닐, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로퓨라닐, 피라닐, 퓨리닐, 테트라히드로피라닐, 피파라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 디옥소라닐, 또는 1,4-디옥사닐, 아지리디닐, 퓨릴, 퓨라닐, 피리딜, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐이다.

C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕실, C₇ _-14-알카릴, 및 C₇ _-14-알크헤테로씨클릴은 선택적으로 일차 아미노(NH₂), 이차 아미노(NHR'), 삼차 아미노(NR'R"), OH, 시아노, 니트로 및 할로겐으로 단일 또는 이중 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"은 본 명세서에 기재된 바와 같다.

"할로겐"은 브롬, 염소, 플루오르 및 요오드를 나타낸다.

"히드리도"는 단일의 수소원자(H)를 나타낸다.

일 실시예에서, Z, X 및 Y 는 각각 히드리도(H), 선택치환된 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕실, 페닐, C₇ _-14-알카릴, C₇ _-14-알크헤테로씨클릴, 아실(OOR'), 시아노(CN), 요소(NH-CO-NH₂), 포름아미드(NH-CO), 트리할로겐메틸, 할로겐(Br, Cl, F, I), 히드록시(OH), 히드록시 유도체(OR'), 일차 아미 노(NH₂), 이차 아미노(NHR'), 삼차 아미노(NR'R"), 카르복시(CO), 카르복시 유도체(CO-R'), 술포닐(HSO₂), 술포닐 유도체(R'-SO₂) 및 술폰아미드(NH-SO₂-R')로 부터 선택된 라디칼을 나타내며, 여기서 R' 및 R"은 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐 및 C₁ _-6-알콕실인 것이 바람직하다.

일 한층 바람직한 실시예에서, 화학식 I의 페닐고리는 비치환, 단일치환 또는 이중치환 페닐고리를 나타내며 여기서 Z 및 Y는 서로 같거나 다를 수 있으며, X는 히드리도(H)이다.

더 나아가, 추가 실시예에서, C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕실, C₇ _-14-알카릴, 및 C₇ _-14-알크헤테로씨클릴은 일차 아미노(NH₂), 이차 아미노(NHR'), OH, 시아노, 니트로 및 할로겐으로 선택적으로 단일 치환될 수 있으며, 여기서, R' 및 R"은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, R' 및 R"은 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐 및 C₁ _-6-알콕실인 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 한개 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있다. 그러므로, 또한 본 발명은 개별적인 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함할 수 있는데, 이들은 기술분야의 당업자에게 공지된 방법으로 제조 또는 분리될 수 있다. 예를 들어, 기재한 C₁ 탄소원자는 비대칭 탄소원자를 나타내고, 화학식 I의 화합물은 라세메이트 또는 순수 거울상이성질체 또는 풍부 거울상이성질체 "R" 또 는 "S"형태로써 제공될 수 있다.

*화학식 I에 따른 골격구조를 가진 beta₂ 작용제의 예는 다음과 같다.

아미테롤(4-아미노--[[(1-메틸프로필)아미노]메틸]벤젠메탄올);

바메탄((부틸아미노)메틸]-4-히드록시벤젠메탄올);

비톨테롤(4-[2-(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸]-1,2-페닐렌 4-메틸벤조에이트);

부탁사민(α-1-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]에틸]-2,5-디메톡시벤젠메탄올);

카르부테롤([5-[2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]요소);

클렌부테롤(4-아미노-3,5-디클로로--[[(1,1-디메틸에틸)아미노]메틸-벤젠메탄올);

클로로프레날린(2-클로로--[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]벤젠메탄올);

콜테롤(4-[2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸]-1,2-벤젠디올;

데테레놀(4-히드록시--[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]벤젠메탄올);

디옥세테드린(4-[2-(에틸아미노)-1-히드록시프로필]-1,2-벤젠디올);

에타페드린([1-(에틸메틸아미노)에틸]벤젠메탄올);

에틸노르에피네프린(2-아미노-1-(3,4-디히드록시페닐)-1-부탄올);

페노테롤(5-[1-히드록시-2-[[2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]- 1,3-벤젠디올);

플레로부테롤(α-[[1,1-디메틸에틸)아미노]메틸]-2-플루오로벤젠메탄올);

포르모테롤(N-[2-히드록시-5-[1-히드록시-2-[[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드);

헥소프레날린(4,4'-[1,6-헥산디일비스[이미노(1-히드록시-2,1-에탄디일)]]비스-1,2-벤젠디올);

인다카테롤(5-[2-[(5,6-디에틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아미노]-1-히드록시에틸]-8-히드록시-2(1H)-퀴놀리놀린);

이소에타린(4-[1-히드록시-2-[(1-메틸에틸)아미노]부틸]-1,2-벤젠디올);

이소프로테레놀(이소프레날린, (4-[1-히드록시-2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸]-1,2-벤젠디올);

마부테롤(4-아미노-3-클로로--[(디메틸에틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤젠 메탄올);

메드록살올(5-[2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸프로필]아미노]히드록시에틸]-2-히드록시벤즈아미드);

멜루아드린(2-클로로--[[(1,1-디메틸에틸)아미노]메틸]-4-히드록시벤젠메탄올);

나르데테롤(α-[[[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸프로필]아미노]메틸]-2-플루오로-4-히드록시벤젠메탄올);

2-(메틸아미노)-1-페닐-1-프로판올;

노르부드린(4-[2-(씨클로부틸아미노)-1-히드록시에틸]-1,2-벤젠디올);

노르피에리네프린(아르테레놀, 4-(2-아미노-1-히드록시에틸)-1,2-벤젠디올);

오르시프레날린(메타프로테레놀, 5-[1-히드록시-2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸]-1,3-벤젠디올);

피쿠메테롤(4-아미노-3,5-디클로로--[[[6-[2-(2피리디닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]-벤젠메탄올);

피르부테롤(6-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]메틸]-3-히드록시-2,6-피리딘디메탄올);

프로카테롤(8-히드록시-5-[1-히드록시-2-[(1-메틸에틸)아미노]부틸]-2(1H)-퀴놀리논);

프로토킬올(4-[[2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-1,2-벤젠디올);

퀸프레날린(8-히드록시--[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]-5-퀴놀린메탄올);

레프로테롤(7-[3-[[2-(3,5-디히드록시페닐)-2-히드록시에틸]아미노]프로필]-3,7-디히드로-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6-디오네);

리미테롤(4-(히드록시-2-피페리디닐메틸)-1,2-벤젠디올);

살부타몰(알부테롤(1-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올);

살메파몰(4-히드록시-'-[[[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올);

살메테롤(4-히드록시-'-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올);

소테레놀(N-[2-히드록시-5-[1-히드록시-2-[(메틸에틸)아미노]에틸]페닐]-메탄술폰아미드);

술폰테롤(α-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]메틸]-4-히드록시-3-[(메틸술포닐)메틸]-벤젠메탄올);

테르부탈린(5-[2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸]-1,3-벤젠디올);

툴로부테롤(2-클로로--[(1,1-디메틸에틸아미노)메틸]벤젠메탄올);

질파테롤(4,5,6,7-테트라히드로-7-히드록시-6-[(1-메틸에틸)아미노]이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2(1H)-오네);

진테롤(N-[5-[2-[(1,1-디메틸-2-페닐에틸)아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드).

그러므로, 본 발명의 일부 실시예들은 아미테롤; 바메탄; 비톨테롤; 부탁사민; 카르부테롤; 시마테롤; 콜테롤; 클렌부테롤; 클로로프레날린; 데테레놀; 디옥세테드린; 에타페드린; 에틸노르에피네프린; 페노테롤; 플레로부테롤; 포르모테롤; 헥소프레날린; 인다카테롤; 이소에타린; 이소프로테레놀(이소프레날린); 마부테롤; 메드록살올; 멜루아드린; 나르데테롤; 노르부드린; 노르에피네프린(아테레놀); 오르시프레날린(메타프로테레놀); 피쿠메테롤; 피르부테롤; 프로카테롤; 프로토킬올; 퀸프레날린; 레프로테롤; 리미테롤; 살부타몰(알부테롤); 살메파몰; 살메테롤; 소테레놀; 술폰테롤; 테르부탈린; 툴로부테롤; 질파테롤; 진테롤; 이들의 입체이성질 체; 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체; 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터의 선택된 카테콜아민 유도체인 beta₂ 작용제를 포함한다.

Beta₂ 작용제의 추가 예들은 이들 골격의 부분은 상기 기재된 화학식 I과 매우 관련있는 구조를 가지나, 비대칭 탄소원자(C1)는 없다.

비제한적인 예는,

브록사테롤(3-브로모-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]메틸]-5-이소옥사졸메탄올),

메톡시페나민(2-메톡시-N,-디메틸벤젠에탄아민) 및;

페니소논(1-(3,4-디히드록시페닐)-2-[(1-메틸에틸)아미노]-1-프로파논)이다.

또한 beta₂ 작용제의 추가 예들은 화학식 I과 다른 구조를 갖는 것을 포함한다.;

비제한적인 예는,

트레토퀴놀(트리메토퀴놀, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-[(3, 4, 5-트리메톡시페닐)메틸]-6,7-이소퀴놀린디올); 및

시베나뎃(4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]술포닐]에틸]아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론)이다.

부가적으로, 많은 beta₂ 작용제는 현재 리서치 코드; AR-C68397, CHF-1035, QAB-149(Novartis/Skyepharma), GW-685698(GSK), GW-159797(GSK), AD-237(Arakis, Vectura), HOKU-81, 678007(GSK), 159802(GSK), 642444(GSK), 159797 (GSK), 597901(GSK), KUR-1246, KUL-7211, KUL-1248, AR-C89855, S-1319 및 TA-2005로 알려져 있다.

따라서, 본 발명의 beta₂ 작용제는 아미테롤; 바메탄; 비톨테롤; 부탁사민; 카르부테롤; 시마테롤; 콜테롤; 클렌부테롤; 클로로프레날린; 데테레놀; 디옥세테드린; 에타페드린; 에틸노르에피네프린; 페노테롤; 플레로부테롤; 포르모테롤; 헥소프레날린; 인다카테롤; 이소에타린; 이소프로테레놀(이소프레날린); 마부테롤; 메드록살올; 멜루아드린; 나르데테롤; 노르부드린; 노르에피네프린(아테레놀); 오르시프레날린(메타프로테레놀); 피쿠메테롤; 피르부테롤; 프로카테롤; 프로토킬올; 퀸프레날린; 레프로테롤; 리미테롤; 살부타몰(알부테롤); 살메파몰; 살메테롤; 소테레놀; 술폰테롤; 테르부탈린; 툴로부테롤; 질파테롤; 진테롤; 브록사테롤; 메톡시페나민; 페니소논; 트레토퀴놀(트리메토퀴놀); 시베나뎃; AR-C68397; CHF-1035; QAB-149; GW-685698(GSK); GW-159797(GSK); AD-237(Arakis, Vectura); HOKU-81; 678007(GSK); 159802(GSK); 642444(GSK); 159797 (GSK); 597901(GSK); KUR-1246; KUL-7211; KUL-7211; KUL-1248; AR-C89855; S-1319; 및 TA-2005 또는 이들의 입체이성질체, 이들의 거울상이성질체, 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체, 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 유리한 실시예에서, beta₂ 작용제는 적당한 로그 P 값과 피부 국소적용에 매우 적합하고 적용가능한 분자크기를 갖는다. 그러므로, 본 발명의 바람직한 beta₂ 작용제는 로그 P 값 -4 내지 4, 바람직하게 -3.5 내지 3.5, 보다 바람 직하게는 -3 내지 3를 갖는다. 최적으로 로그 P 값 범위는 -3.5 내지 2, -3.5 내지 2.5와 같은 -3.5 내지 3 이다. 더 나아가, 본 발명에 따른 beta₂ 작용제의 분자량은 800 달톤 미만이고, 바람직하게 700, 600 및 500 달톤 미만이어야 한다. 450 달톤 미만, 예를 들어 400 달톤 미만이 보다 더 바람직하다. 더 바람직한 실시예에서, 분자량은 약 136 내지 약 500 달톤, 약 136 내지 450 달톤, 136 내지 400 달톤과 같은 300 달톤 미만이다. 더욱더 바람직한 실시예에서, beta₂ 작용제의 분자량은 136 내지 300 달톤과 같은 136 내지 350 달톤이다.

그러므로, 더 바람직한 실시예에서, beta₂ 작용제는 아미테롤; 바메탄; 부탁사민; 카르부테롤; 시마테롤; 콜테롤; 클렌부테롤; 클로로프레날린; 데테레놀; 디옥세테드린; 에타페드린; 에틸노르에피네프린; 이소에타린; 이소프로테레놀(이소프레날린); 마부테롤; 메드록살올; 멜루아드린; 노르부드린; 노르에피네프린(아테레놀); 오르시프레날린(메타프로테레놀); 프로카테롤; 리미테롤; 살부타몰(알부테롤); 살메파몰; 살메테롤; 소테레놀; 술폰테롤; 테르부탈린; 툴로부테롤; 이들의 입체이성질체, 이들의 거울상이성질체, 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체, 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 카테콜아민 유도체이다.

본 발명의 현재의 유리한 실시예에서, beta₂ 작용제는 살부타몰 또는 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체, 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 살부타몰의 설페이트 또는 히드로클로라이드 염, 또는 살부타몰 및 아미노산 의 염과 같은 살부타몰의 아미노산염이다.

상기 기재된 바와 같이 beta₂ 작용제는 이것의 입체이성질체, 이들의 거울상이성질체, 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 제공될 수 있다.

기술분야의 당업자에게 있어서, 상기 기재된 beta₂ 작용제가 이것의 생리적으로 허용가능한 유도체를 제공하는 화합물의 임의의 작용기로 변형될 수 있다는 것은 당연할 것이다. 특히 히드록시기의 변형 또는 아미노기에서 형성된 유도체가 유리하다. 기술분야의 당업자에게 있어서, 생리적으로 허용가능한 유도체가 한 개 이상의 위치에서 유도체화될 수 있다는 것은 당연할 것이다.

"이들의 생리적으로 허용가능한 유도체"는 인간 또는 동물에 투여시, 본 발명의 beta₂ 작용제 또는 이들의 활성 대사물질 또는 이들의 잔기를 제공할 수 있는 본 발명에 따른 이것의 임의의 생리적으로 허용가능한 에스테르, 또는 이러한 에스테르의 염을 나타낸다. 즉, 이들의 생리적으로 허용가능한 이들의 유도체는 beta₂ 작용제의 전구약물(prodrug)을 나타내는 것을 의미한다. 적합한 에스테르의 일반적인 예에는 포르메이트, 아세테이트,프로피오네이트, 및 벤조일레이트가 있다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 생리적으로 허용가능한 무기산, 유기산 및 염기로 부터 유래된 beta₂ 작용제의 염을 의미한다. 적합한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 설퓨릭산, 질산, 과염소산, 푸마릭산, 말레산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살 리실릭산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세틱산, 구연산, 메탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산을 포함한다. 더 나아가, 염은 필수아미노산과 같은 천연아미노산으로 부터 유래될 수 있다.

Beta₂ 작용제는 생리적 조건 하에서, 약학적 활성 염, 전구약물, 이성질체, 호변체, 라세믹혼합물의 형태, 또는 임의의 다른 화학적 형태 또는 이러한 것들의 조합으로 제공될 수 있고, 또한 beta₂ -아드레날린 작용의 수용체에 대한 작용제 활성을 제공한다. 본 발명은 라세믹 또는 용해된 순수한 거울상이성질체 형태 뿐만 아니라 모든 가능한 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다.

거울상이성질체의 형태는 (R) 또는 (S) 배열일 수 있거나, 이들의 혼합물일 수 있다. 그러므로 본 발명에 따른 beta₂ 작용제는 순수 거울상이성질체이거나, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다.

"이들의 입체이성질체"는 동일한 구성분을 포함하지만, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 시스-트렌스 이성질체와 같은 공간에 이들의 원자 배치가 다른 임의의 이성질체를 포함한다.

본 발명의 유리한 실시예에서, beta₂ 작용제는 순수한 거울상이성질체 또는 풍부한 거울상이성질체 형태로 제공되는데, 여기서 beta₂ 작용제는 비대칭 탄소원자를 갖는다. "거울상이성질체가 풍부한 형태"는 R 또는 S 형태 거울상이성질체가 S 또는 R 거울상이성질체 각각의 과량에서 정량적으로 존재하는 경우, R 및 S 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다. 이들이 부분입체이성질체일 경우, 이것은 부분입체 이성질선택성(diastereoselectivity)이라 칭하고, 과량의 부분입체이성질체로 정량적으로 나타내어진다. 풍부한 거울상이성질체 형태는 두개의 거울상이성질체 혼합물을 포함하는데, 여기서 R 거울상이성질체 대 S 거울상이성질체의 비는 70:30 내지 100:0이며, 적어도 혼합물의 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%가 R형 거울상이성질체의 형태로 존재하는 것과 같이 적어도 혼합물의 70%는 R형 거울상이성질체이다.

R 및 S 형 거울상이성질체가 종종 뛰어난 생물학적 활성을 가진다는 것은 공지된 사실이다. 그러므로, 본 발명의 유리한 실시예에서, beta₂ 작용제가 화학식 I의 C₁의 위치에서 한개 비대칭 탄소원자를 가진 카테콜아민 유도체인 경우, 본 발명자가 이러한 거울상이성질체의 국소적용이 대응하는 라세믹화합물에 대한 보고된 바와 같이 역효과를 유발하지 않는다는 것을 보여주었기 때문에, beta₂ 작용제는 R형 거울상이성질체 형태로 제공된다. 더 나아가, 또한 본 발명자는 이러한 거울상이성질체가 결합조직질환의 국소치료에 효과적임을 증명하였다.

그러므로, 현재의 바람직한 실시예에서, beta₂ 작용제는 거울상이성질체로서 제공되고, 결합조직질환의 치료에 약리학적으로 활성이 있고, 나아가 피부에 국소적용 후에 피부의 과민성반응을 유발하지 않는다. 본 발명에 따라, 이러한 실시 예는 상기 묘사된 바와 같은 화학식 I의 골격구조에서 C₁ 위치에서 공간 R 배열에 포함하는 적어도 beta₂ 작용제의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 R형 거울상이성질체를 포함한다.

본 발명의 이러한 바람직한 실시예는 화학식 I에 따른 beta₂ 작용제를 포함하고, 여기서 화학식 I의 탄소원자는 C₁ R-배열을 형성하는 치환기를 가진 비대칭 탄소원자를 나타낸다.

그러므로, 본 발명의 beta₂ 작용제는 화학식 I의 C₁ 위치에서 공간 R-배열을 갖는 거울상이성질체 형태로 제공될 수 있다. 이러한 beta₂ 작용제는 아미테롤; 바메탄; 비톨테롤; 부탁사민; 카르부테롤; 시마테롤; 콜테롤; 클렌부테롤; 클로로프레날린; 데테레놀; 디옥세테드린; 에타페드린; 에틸노르에피네프린; 페노테롤; 인다카테롤; 이소프로테레놀(이소프레날린); 마부테롤; 멜루아드린; 나르데테롤; 노르부드린; 노르에피네프린(아르테레놀); 오르시프레날린(메타프로테레놀); 피쿠메테롤; 피르부테롤; 퀸프레날린; 레프로테롤; 살부타몰(알부테롤); 살메테롤; 소테레놀; 술폰테롤; 테르부탈린; 툴로부테롤; 진테롤; 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 beta₂ 작용제의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 R형 거울상이성질체일 수 있다. 이러한 실시예에서, 화학식 I의 R₃은 히드리도 만으로 나타낸다.

다른 실시예에서, R₃이 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐 및 C_2-6-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 경우, beta₂ 작용제는 에틸노르에피네프린, 플레로부테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이소에타린, 메드록살올, 2-(메틸아미노)-1-페닐-1-프로판올, 프로카테롤, 프로토킬올, 리미테롤, 살메파몰 및, 질파테롤, 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체 및/또는 약학적으로 허용가능한 염의 RR 또는 RS 부분입체이성질체와 같은 C₁ 위치에서 공간 R-배열을 갖는 두개 모두 부분입체이성질체형으로 제공될 수 있으며, 여기서 RS의 R은 화학식 I의 비대칭탄소 C₁을 나타낸다. 이러한 부분입체이성질체는 부분입체이성질체적으로 순순한 RS 또는 RR 형의 이성질체 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 RS 또는 RR 형의 이성질체로서 제공될 수 있다고 이해될 수 있다.

그러므로, "beta₂ 작용제의 R-거울상이성질체"는 화학식 I이 부가적인 키랄중심을 갖는다는 사실에도 불구하고, 화학식 I의 골격구조에서 R-거울상이성질체 형태를 포함하는 임의의 beta₂ 작용제를 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, beta₂작용제의 R-거울상이성질체는 RR 및 RS 거울상이성질체를 포함하는데, 이것은 최초 기재된 R이 에틸노르에피네프린, 플레로부테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이소에타린, 메드록살올, 2-(메틸아미노)-1-페닐-1-프로판올, 프로카테롤, 프로토킬올, 리미테롤, 살메파몰, 질파테롤, 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체 및/또는 약학적으로 허용가능한 염과 같은 화학식 I의 탄소원자 C₁의 키랄중심을 나타내 는 경우이다.

본 발명의 형태의 유리한 실시예에서, beta₂ 작용제는 R-살부타몰 또는 이것의 생리적으로 허용가능한 유도체, 및/또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, R-살부타몰의 설페이트 또는 염산염, 또는 아미노산을 가진 살부타몰염과 같은 살부타몰의 아미노산염과 같은, 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다. 또한 R-살부타몰은 레보-살부타몰, R-알부테롤 또는 레발부테롤로 공지되어 있다.

다른 바람직한 beta₂ 작용제로는 R-테르부탈린 및 RR-포르모테롤이 있다.

투여방식 및 용량

본 발명의 beta₂ 작용제는 피부 또는 점막에서 작용제가 국부적으로 발현하거나 또는 작용제의 전신성 발현으로 나타나는 임의의 투여경로를 통해 환자에 투여될 수 있다. 다양한 실시예에 대한 투여 경로는 국소, 진피, 코, 및 전신투여(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 흡입, 직장, 구강, 질, 복강내, 관절내, 눈, 귀, 또는 경구 투여)에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "전신 투여"는 모든 비피부(nondermal) 투여 경로를 나타내며, 특이적으로 국소투여경로를 제외한다.

"피부 또는 점막의 국부발현"은 beta₂ 작용제의 전신흡수가 제한되거나 존재하지 않을 가능성이 있는 눈의 점막, 구강, 비강 또는 소장관과 같은 피부 또는 점막에 beta₂ 작용제의 국소투여를 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, 본 발명에 따라 국소적으로 투여된 beta₂ 작용제의 10중량%, 8중량%, 5중량% 및 3중량% 미만과 같은 15중량% 미만의 beta₂ 작용제가 혈류 내에 흘러들어갈 수 있거나 소변 또는 대변으로 배출될 수 있다는 점이 고려된다.

"Beta₂ 작용제의 전신발현" 및 " 전신투여"는 상호호환가능한 용어이고, 혈류로 beta₂ 작용제의 유입을 초래하는 beta₂ 작용제의 임의의 투여형태를 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, 작용제는 경구, 진피, 점막 또는 비경구경로로 투여될 수 있다.

본 발명의 현재의 유리한 실시예에서, beta₂ 작용제는 피부의 국부치료용으로 의도되고 환자의 피부에서와 같이 부위에 국소 투여된다. 상기 치료는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 피부의 국부치료를 이용하여 감염된 피부부분에 beta₂ 작용제의 국소적용함에 의해 수행되는 것이 바람직하다. 이러한 실시예에서, 국소투여 후의 전신흡수는 제한되거나 일어나지 않는다.

Beta₂ 아드레날린 작용제의 효능은 매우 다양한데, 이것은 적용되는 필수용량요법 뿐만 아니라 도포될 수 있는 임상적으로 충분하고 적합한 용량이 매우 다양하기 때문이다.

전신 투여의 경우에는, 일일 총용량은 치료기간, beta₂ 작용제의 약학 제형화 및 경구 투여, 진피, 점막 또는 비경구 투여후의 생체이용률에 따라 0.000001 ~ 5 ㎎(체중 ㎏)의 범위일 수 있다. 당업자는 총 일일 용량은 일일 2회 용량 또는 일일 3회 용량과 같은 일회 이상의 용량으로 나누어질 수 있다는 점을 고려할 수 있다.

국소 투여의 경우, beta₂ -아드리날렌 작용의 작용제의 일일용량은 beta₂ -아드리날렌 작용의 작용제의 농도에 따른 국소투여가능한 조성물로 정의된다. Beta₂ 아드레날린 작용의 작용제의 농도의 범위는 치료기간, 제형화 타입 및 국소조성물이 일일 적용되는 시간의 횟수에 따라 일반적으로 0.0001 ~ 50.0 %(W/W)이다.

본 발명의 현재 유리한 실시예에서 언급된 바와 같이, beta₂ 작용제는 R-살부타몰 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이고, 전신에 투여되는 R-살부타몰에 대한 총 일일 유효용량은 0.05 ㎎ ~ 10 ㎎이고, 바람직하게는 1 ~ 2.5 ㎎이다. 국소 투여가능한 R-살부타몰 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여, R-살부타몰에 대한 바람직한 농도는 0.01 ~ 10.0 %(W/W)이고, 바람직하게는 0.05 ~ 5.0 %(W/W)이다.

피부에 국소적으로 라세믹화합물 또는 R-거울상이성질체 형태로 beta₂ 작용제 투여를 고려시에, 국소투여가능한 조성물은 beta₂ 작용제 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게 0.05 내지 6 중량%, 0.05 내지 5.5 중량%, 0.05 내지 5 중량%, 0.05 내지 4.5 중량%, 0.05 내지 4 중량%, 0.05 내지 3 중량%와 같은 0.05 내지 3.5 중량%와 같은 0.05 내지 7 중량%를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 더 바람직한 실시예에서, 피부학적 제형화는 beta₂ 작용제 0.2 내지 7 중량%, 바람직하게 0.2 내 지 6중량%, 0.2 내지 5.5 중량%, 0.2 내지 5중량%, 0.2 내지 4.5 중량%, 0.2 내지 4 중량%, 0.2 내지 3중량%와 같은 0.2 내지 3.5 중량%와 같은 0.2 내지 6.5 중량%를 포함하여야 한다. 본 발명의 더 바람직한 실시예에서, 피부학적인 제형화는 beta₂작용제를 약 0.5, 1, 1.5, 및 2 중량%와 같은 0.2 내지 2.5 중량%를 포함하여야 한다.

국소투여가능한 조성물

상기 기재한 바와 같이, beta₂ 작용제의 안전한 투여는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 투여를 요구할 수 있는데, 이것은 피부의 과민성을 유발하지 않고 beta₂ 아드레날린 수용체 작용제 활성을 가진다.

그러므로, 본 발명의 다른 측면은 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 거울상이성질체로서 제공되는 카테콜아민 유래 beta₂ 작용제의 R 거울상이성질체를 포함하는 피부/국소 투여 가능한 약학조성물에 관한 것이며; 여기서 이 조성물은 한개 이상의 피부학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 더 포함한다.

"과민성반응을 유발하지 않는 것"은 beta₂ 작용제의 치료적 유효농도, 칼리쉬 R 등이 제안한 접촉과민성 시험 또는 귀 팽창부하시험(Kalish R et al, Sensitization of mice to topically applied drugs: albuterol, chlorphreniramine, clonidine and nadolol. Contact Dermatitis 1996, August;35(2):76-82)에서 일반적으로 0.5 % 내지 5 % (w/w)에 대응하는 농도로 도 포될 때, beta₂ 작용제의 거울상이성질체는 피부 또는 귀의 팽창의 접촉과민성을 유발하지 않는다는 것을 정의하는 것으로 의도된다. 대안적으로, 피부 과민성에 대한 시험은 Magnusson 및 Kligman 법(J. Invest.Dermatol. 1969.52, 268-276)과 1992년 7월 17일자 O.E.C.D. 지침서 N°406, 및 96/54 E.E.C Directive의 B.6 시험법으로 수행될 수 있다.

"국소투여가능한 약학조성물"은 피부도포용으로 제형화된 조성물을 포함하고 이것은 추가의 희석없이 피부에 직접 적용되도록 제조된 것이거나 피부에 적용되기 전에 생리적으로 허용가능한 담체에서 beta₂ 작용제의 농도를 희석한 것이다.

그러므로, 본 발명은 치료적 활성 성분으로서 beta₂ 작용제의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 R 형-거울상이성질체 또는 이것의 생리적으로 허용가능한 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 국소투여가능한 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 beta₂ 작용제는 이하의 화학식 Ⅱ로 정의된다;

여기서 Z, Y, X, R₁, R₂, R₃, R', R" 는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며; 여기서 상기 조성물은 한개 이상의 피부학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 더 포함한다.

특이적으로, 이러한 국소투여가능한 조성물은 치료활성성분으로서 화학식 Ⅱ에 따른 beta₂ 아드레노셉터의 작용제 또는 이것의 생리적으로 허용가능한 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, C₁ 위치의 탄소원자는 R 배열을 갖는 대칭 탄소원자를 나타내고, Z, Y, X, R₁, R₂, R₃, R', R" 는 상기에서 정의된 바와 같다.

이러한 R형 거울상이성질체(거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게 제공됨)은 아미테롤, 바메탄, 비톨테롤, 부탁사민, 카르부테롤, 시마테롤, 콜테롤, 클렌부테롤, 클로로프레날린, 데테레놀, 디옥세테드린, 에타페드린, 에틸노르에피네프린, 페노테롤, 인다카테롤, 이소프로테레놀, 마부테롤, 멜루아드린, 나르데테롤, 노르부드린, 노르에피네프린, 오르시프레날린, 피쿠메테롤, 피르부테롤, 퀸프레날린, 레프로테롤, 살부타몰, 살메테롤, 소테레놀, 술폰테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 진테롤, 이것의 생리적으로 허용가능한 유도체, 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 R형 거울상이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

화학식 Ⅱ의 beta₂ 작용제가 두개의 대칭 탄소원자와 같은 한개 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 경우, beta₂ 작용제는 화학식 Ⅱ의 C₁위치에서 비대칭탄소가 R-배열을 갖는 부분입체이성질체로서 제공될 수 있다. 이러한 beta₂ 작용제는 플레로부테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이소에타린, 메드록살올, 프로카테롤, 프로토킬올, 리미테롤, 살메파몰, 질파테롤, 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 부터 선택될 수 있다.

다른 실시예에서, 국소투여가능한 조성물은 beta₂ 작용제로서 플레로부테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이소에타린, 메드록살올, 프로카테롤, 프로토킬올, 리미테롤, 살메파몰, 질파테롤, 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 beta₂ 작용제의 RR 또는 RS 부분입체이성질체형태를 포함한다.

상기 기재한 바와 같이, 본 발명자는 살부타몰의 R형 거울상이성질체는 국소적용 후 피부에 피부 과민성반응을 일으키지 않는다는 것을 나타냈다. 그러므로, 본 발명의 현재 유리한 실시예에서, 국소 조성물은 R-살부타몰 또는 화학식 I의 탄소원자 C₁에서 R-배열을 갖는 beta₂ 작용제와 밀접한 관련이 있는 다른 물질을 포함한다.

현재 유리한 실시예에서, 국소투여가능한 조성물은;

ⅰ) R-살부타몰, 이것의 생리적으로 허용가능한 유도체 또는 이것의 약학적 으로 허용가능한 염; 및

ⅱ) 한개 이상의 피부학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.

상기 염은 R-살부타몰의 설페이트 또는 염산염 또는 필수아미노산을 포함하는 살부타몰 염과 같은 살부타몰의 아미노산염의 형태가 바람직하다.

당업자에게 있어서, 본 발명의 국소투여가능한 조성물이 피부에 국소적용 및 beta₂작용제의 전신흡수를 방지하거나 적어도 최소화하도록 의도되는 데에 적합한 임의의 형태일 수 있다는 점은 당연할 것이다.

따라서, 상기 조성물은 크림 또는 로션, 겔, 용액, 도찰제, 연고, 파스타, 스프레이, 연무제, 폼, 액체 또는 분말과 같은 유화액의 형태로, 바람직하게 전신흡수를 제한하는, 예를 들어 10 중량%, 8 중량%, 5 중량%, 및 3 중량% 미만과 같은15 중량% 미만으로, 중량으로 제형화되는 것이 바람직하고, 본 발명의 국소투여된 작용제는 피부에 국소투여된 후 혈류로 들어가고 소변 또는 대변으로 배출된다.

본 발명의 다른 실시예에서, 전신 흡수가 가능하다. 그러므로, 진피의 제형화는 본 발명의 피부학적 조성물을 나타낼 수 있다.

Beta₂ 작용제의 농도는 beta₂ 작용제의 효과에 따라 매우 다양할 수 있다. 상기 조성물에서 농도는 일반적으로 치료기간, 제형화 타입 및 국소조성물이 매일 적용되는 시간의 회수에 따라 0.0001 ~ 50.0 %(w/w)일 수 있다. 보다 바람직하게, 농도는 0.01 내지 10 중량%, 보다 일반적으로 0.02 내지 5 중량%이다. 보다 더 바람직한 농도는 0.05 내지 5 중량%, 0.05 내지 4.5 중량%, 0.05 내지 4 중량%, 0.05 내지 3 중량%와 같은 0.05 내지 3.5 중량%이다. 본 발명의 더 바람직한 실시예에서, 피부학적인 제형화는 beta₂ 작용제를 0.2 내지 7 중량%, 바람직하게 0.2 내지 6 중량%, 0.2 내지 5.5 중량%, 0.2 내지 5 중량%, 0.2 내지 4.5 중량%, 0.2 내지 4 중량%, 0.2 내지 3 중량%와 같은 0.2 내지 3.5 중량%와 같은 0.2 내지 6.5 중량%을 포함해야 한다. 본 발명의 더 바람직한 실시예에서, 피부학적인 제형화는 beta₂ 작용제 약 0.5, 1, 1.5, 2 중량%와 같은 0.2 내지 2.5 중량%를 포함해야 한다.

국소투여가능한 조성물이 R-살부타몰 또는 이것의 생리적으로 허용가능한 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경우, R-살부타몰에 대한 바람직한 농도는 0.01 내지 5.0 %(w/w), 바람직하게 0.05 내지 2.0 %(w/w) 이다. R-살부타몰의 우수한 내약성의 관점에서, 투여된 조성물은 10 내지 20 중량%, 예를 들어 조성물의 0.01 내지 10 중량%와 같은 더 많은 함량을 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 "레밍턴(Remington) : 제약의 과학 및 치료"(20th ed. Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3) 및 "약학기술의 백과사전"(Swarbrick, J&J.C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1998 ISBN 0-8247-2800-9)에서 기재된 일반적인 약물치료에 따라 국소적용에 적합한 임의의 고형, 반고형 또는 유체 형태로 제조될 수 있다.

일반적으로 말하자면, 피부학적 조성물은 유화제(마이크로유화액 및 리포솜 제형화 포함), 겔, 용액, 도찰제, 연고, 폼, 스프레이, 연무제, 마이크로스폰지, 패치 또는 분말 형태와 같은 몇몇의 형태로 제공될 수 있다.

일 실시예에서, 국소투여가능한 조성물은 크림이다. 크림은 일반적으로 물 또는 수용성 버퍼와 같은 30% 이상의 친수성 상을 포함하는 수중유적형(oil-in-water)이다.

본 발명에 따른 용도로 일반적인 피부학적 제형화는 수중유적형 유화액과 같은 유화액 형태로 제공될 수 있고; 상기 수중유적형 유화액은 본 발명에 따른 beta₂ 작용제의 R형 거울상이성질체 0.01 내지 20 중량%와 다음의 피부학적으로 허용가능한 성분; 조성물 중 2 내지 30 중량%의 지방성분; 조성물 중 2 내지 30 중량%의 유분; 조성물 중 30 내지 90 중량%의 물; 조성물 중 0.2 내지 10 중량%의 유화제; 조성물 중 1 내지 20 중량%의 연화제; 선택적으로 조성물 중 1 내지 20 중량%의 친유성 용매; 선택적으로 조성물 중 1 내지 20 중량%의 친수성 용매; 선택적으로 조성물 중 0.2 내지 10 중량%의 증점제; 선택적으로 조성물 중 0.2 내지 10 중량%의 보조 유화제; 선택적으로 조성물 중 0.05 내지 3 중량%의 보존제; 선택적으로 조성물 중 0.05 내지 3 중량%의 항산화제; 선택적으로 조성물 중 0.05 내지 3 중량%의 pH 조절제; 선택적으로 조성물 중 0.05 내지 3 중량%의 킬레이트제를 포함할 수 있으며, 모든 구성성분은 조성물 100 중량%으로 이루어지는 것을 조건으로 한다.

다른 실시예에 따라, 상기 조성물은 연고로서 제형화된다. 연고는 일반적으로 물 또는 수성 상으로 최대 70%, 바람직하게 약 20 내지 50%를 포함하는 유중수적형 유화액이다. 탄화수소는 특히 지질 상; 예를 들어 바세린, 파라핀오일 및 /또는 경화 파라핀과 같은 것이 적합하며, 이들의 물을 결합하는 능력을 증가시키기 위해서 지방알코올 또는 이것의 에스테르, 예를 들어 세틸 알코올 또는 양털밀랍(wool wax)알코올 또는 양털밀랍과 같은 적합한 히드록시 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 유화제는 소르비탄 지방산 에스테르(Spans), 예를 들어 소르비탄 올레이트 및/또는 소르비탄 이소스테아레이트와 같은 친유성 물질에 해당한다. 수성 상에 대한 첨가제는 즉, 폴리알코올, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수분보유제 및 보존제, 방향제 등이 있다.

다른 실시예에 따라, 상기 조성물은 지방성 지질 연고로 제형화되고, 특히 탄화수소, 예를 들어 파라핀, 바세린 및/또는 액체 파라핀, 및 천연 또는 부분 합성지방, 예를 들어 코코넛 지방산 트리글리세라이드, 또는 바람직하게 경화유 예를 들어, 경화된 땅콩 또는 피마자유, 및 글리세롤의 지방산 부분 에스테르, 예를 들어 글리세롤 모노 또는 디스테아레이트, 및 또한 예를 들어 물흡수능을 증가시키는 지방알코올 및 상기 연고와 관련하여 기재된 유화제 및/또는 첨가제 등의 염기성 물질을 포함한다.

다른 실시예에 따라, 상기 조성물은 페이스트로서 제형화되는데, 금속산화물, 예를 들어 티타늄 산화물 또는 아연 산화물, 또한 탈크 및/또는 알루미늄 실리케이트와 같은 분비물 흡수분말 구성분을 함유하는 크림 및 연고이며, 이것의 기능은 임의의 수분 또는 존재하는 분비물에 결합하는 것이다.

다른 실시예에 따라, 상기 조성물은 겔로서 제형화된다. 겔의 경우에, 수 성 겔과 비수성 겔 또는 팽윤성, 겔 형성물질로 구성되는 물을 적게 포함하는 겔 간의 차이가 있다. 특히, 무기 또는 유기 거대분자를 원료로 하는 투명 히드로겔이 사용된다. 겔형성 특성을 갖는 고분자량의 무기구성분은 알루미늄 실리케이트, 예를 들어 베토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 예를 들어 비검, 또는 콜로이드성 실리카, 예를 들어 에어로질(Aerosil)과 같은 전체적으로 물을 포함하는 실리케이트이다. 고분자량 유기물질로서, 예를 들어 천연, 반합성 또는 합성 거대분자가 사용된다. 천연 및 반합성 폴리머는 셀룰로오스, 전분, 트래거캔스, 아라빅검, 우뭇가사리(agar-agar), 젤라틴, 알긴산 및 이것의 염으로, 예를 들어 소디움 알기네이트, 및 예를 들어 메틸 또는 에틸 셀룰로오스인 저급 알킬셀룰로오스와 같은 이것의 유도체, 및 카르복시 또는 히드록시 저급 알킬셀룰로오스, 예를 들어 카르복시메틸 또는 히드록시에틸 셀룰로오스와 같은 매우 다양한 탄수화물 기본구조를 갖는, 예를 들어 다당류로부터 유래된다. 합성, 겔형성 거대분자의 기본구조는 예를 들어 비닐 알코올, 비닐피롤리딘, 아크릴산 또는 메타크릴산과 같은 해당 치환된 불포화 알리파틱화합물이다. 이러한 폴리머의 예에는 폴리비올과 같은 폴리비닐 알코올 유도체, 콜리딘과 같은 폴리비닐피롤리딘, Rohagit S 또는 Eudispert와 같은 폴리아크릴레이트 및 폴리메타아크릴레이트가 있다. 보존제 또는 방향제와 같은 일반적인 첨가제는 겔에 첨가될 수 있다.

다른 실시예에 따라, 상기 조성물은 폼으로서 제형화될 수 있다. 폼은 예를 들어 압축용기에 투여되고, 에어로졸 형태의 수중유적형 유화액이며, 클로로플루오로 저급 알칸, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오 로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소 추진약으로서 사용된다. 파라핀오일, 지방알코올, 예를 들어 세틸 알코올과 같은 탄화수소 등의 유상으로서, 이소프로필미리스테이트와 같은 지방 산 에스테르, 및/또는 다른 왁스가 사용된다. 유화제로써, 다음의 화합물; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Tweens)와 같은 강한 친수성을 갖는 물질과, 소르비탄 지방산 에스테르(Spans)와 같은 강한 친유성을 갖는 물질과의 혼합물이 사용된다. 보존제 등과 같은 일반적인 첨가제가 여기에 첨가된다.

일반적으로, 다양한 제형화에 사용되는 피부학적으로 허용가능한 성분은 이하의 성분으로 부터 선택될 수 있다.

·유분(oily component)은, 다양한 피부학적 조성물 형태의 소수성상의 구성분이고 다음의 피부학적으로 허용가능한 성분 또는 이것의 두개 이상 혼합물로 만들어질 수 있으며, 피부학적으로 허용가능한 성분은 아몬드유, 피마자유, 카카오버터, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 양귀비씨유(poppy seed oil), 유채유(rapeseed oil), 참기름, 대두유, 해바라기유, 차박유(teaseed oil), 미네랄유, 지방유, 액체 파라핀, 이소프로필 미리스테이트, 밀랍, 면실유, 세토스테아릴 알코올(세토스테아릴 알코올과 소디움 라우릴설페이트의 혼합물), 라놀린, 백색의 연성 파라핀, 황색의 연성 파라핀, 카놀라유, 세틸알코올(세타놀), 올레산, 이소프로필 팔미테이트, 스테아릴 알코올, 조조바유, 스테아릭산 및 실리콘유이다.

·지방성분은, 다양한 피부학적 조성물형태의 소수성상의 구성분이며 유상과 결합하거나 유상을 대신하여 사용될 수 있고, 일반적으로 밀랍, 파라핀, 페트롤라툼, 트리글리세라이드, 세틸 팔미테이트, 식물성유, 지방산의 소르비탄 에스테르(Span), 고형 마크로골(Macrogol)(폴리에틸렌 글리콜), 및 지방산의 소르비탄 에스테르와 에틸렌 산화물 간의 축합생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Tween)로 부터 선택된 한개 이상의 성분을 포함한다. 일반적인 지방성분은 페트롤라튬, 파라핀, 식물성유, 동물성유, 합성 글리세라이드, 왁스, 라놀린, 및 액체 폴리알킬실옥산을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 일반적인 지방성분은 고체 마크로골(폴리에틸렌 글리콜)을 포함하지만 이것에 제한되지 않는다.

·수성상은, 친수성상으로 구성되고 주로 물, 친수성 용매, 계면활성제, 유화제, 보존제, pH 조절제, 향미제, 색소 및 다른 친수성 성분을 포함한다.

·친수성 용매는, 수성상에 첨가될 수 있으며, 상기 수성상은 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 에탄올, 산업용 변성알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 플로필렌 카보네이드, 및 트리아세틴의 형태인 극성 용매이다.

·친유성 용매는, 친유성상에 첨가될 수 있는 이소프로필 알코올과 중쇄트리글리세라이드(medium chain triglyceride, MCT)의 형태인 비극성 용매이다.

·연화제는, 지방산 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드와 같은, 및 지방산에스테르, 도데칸, 스쿠알란, 콜레스테롤, 이소헥사데칸, 이소노닐 이소노나노에이트, PPG 에테르, 페트롤라툼, 라놀린, 홍화유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 팜씨핵유(palm kernel oil), 팜유, 땅콩유, 대두유, 폴리올 카르 복시산 에스테르, 이것의 유도체 및 이것의 혼합물이다.

·유화제(유화시키는 제제)는, 수성상 또는 유성상에 첨가될 수 있다; 본 발명의 조성물은 조성물을 유화시키는 한개 이상의 유화제를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "유화제"는 공유결합되고 물의 표면장력과 물과 혼합되지 않은 액체간의 계면장력을 감소시킬 수 있는 극성영역과 비극성영역을 가지는 양쪽친화성 분자를 의미한다. 상기 용어는 비누, 세제, 유화제, 계면활성제등을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 유화제는 양이온, 음이온, 비이온, 또는 양성일 수 있다. 이것은 매우 다양한 일반적인 유화제를 포함한다;

비이온 유화제. 비이온 유화제의 예는 글리콜을 포함하는 폴리올 에스테르{예를 들어, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 글리콜 스테아레이트 및 지방산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르(프로필렌 글리콜 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 올레이트 또는 프로필렌 글리콜 팔리토스테아레이트)} 및 글리세롤 에스테르(예를 들어, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴모노라우레이트, 글리세릴 리시놀올레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트)를 포함하지만 이것에 제한되지 않는다.;

*소르비탄 유도체, 이것은 지방산(C12-C18)을 포함하는 소르비톨의 씨클릭 무수화물 에스테르로 구성된다. 소르비탄 유도체는 두개의 그룹 즉 ⅰ) 지방산의 소르비탄 에스테르{예를 들어, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트(SPAN 60 ™), 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 세스 퀴놀레이트, 소르비탄 트리올레이트 또는 소르비탄 트리스테아레이트} 및 ⅱ) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르{예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(TWEEN 60™), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트(TWEEN 65™), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(TWEEN 80™)}로 나뉘어진다.;

폴리옥시에틸렌 에스테르 또한 (마크로골 에스테르라고도 불리움)은 폴리옥시에틸렌 글리콜(PEG)의 모노 또는 디 지방산 에스테르(C12 내지 C18)의 혼합물, 예를 들어 PEG(PEG-40, PEG-50 및 PEG-55)의 스테아레이트 에스테르, 라우레이트, 올레이트, 및 PEG의 미리스테이트 에스테르이다.;

폴리옥시에틸렌 에스테르는 알코올의 에테르; 스테아릴(스테아레스 유화제), 세토스테아릴(세토스테아릴 알코올 및 소디움 라우릴설페이트의 혼합물, 세테아레스 유화제 포함) 및 올레일(올레스 유화제)와 같은 마크로골과 지방알코올의 에테르이다.;

폴록사머, 이것은 폴리옥시에틸렌기(예를 들어, 폴록사머-188)를 포함하는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 유도체이다.;

노닐페닐 에테르(논옥시놀), 이것은 에톡실화된 노닐페놀이다.;

프로필렌 글리콜 디아세테이트;

폴리비닐 알코올;

모노 또는 디에탄올아민을 포함하는 지방산의 반응으로 제조된 알카놀아미드;

지방 알코올(예를 들어, 세틸 알코올 및 스테아레이트 알코올);

알킬 글루코시드;

알킬 폴리글루코시드;

폴리히드록시 지방산 아미드;

슈크로오스 에스테르;

지방산 알카놀아미드;

에톡실화된 지방산;

에톡실화된 알리파틱산;

에톡실화된 지방알코올{예를 들어, 상표명 TRITON X-100으로 사용되는 옥틸 페녹시 폴리에톡시에탄올 및 상표명 NONIDET P-40으로 사용되는 노닐 페녹시 폴리(에틸렌옥시)에탄올, 두개의 물질 모두 Sigma, St.Louis, MO에서 제조됨};

에톡실화 및/또는 프로폴실레이트화된 알리파틱 알코올;

에톡실화된 글리세라이드;

BASF 사의 계면활성제 PLURONIC 및 TETRONIC과 같은 에톡실화된 프로폭실레이트화된 블럭공중합체.

양이온 유화제. 양이온 유화제의 예로 선택적으로 폴리옥시알킬렌화될 수 있는 일차, 이차, 또는 삼차 지방아민; 메토설페이트 및 에토설페이트를 포함하는 알킬설페이트 등의 다른 음이온성 반대이온 뿐만 아니라 테트라알킬암모늄, 알킬아미도알킬트리알킬암모늄, 트리알킬벤질암모늄, 트리알킬히드록시알킬암모늄, 또는 알킬피리디늄 할라이드(바람직하게 염화물 또는 브롬화물)과 같은 사차 암모늄염; 이미다졸린 유도체; 양이온 특성의 아민 산화물(예를 들어, 산성 pH)를 포함하지만 이것에 제한되지 않는다. 아민산화물 유화제의 예로 라우릴디메틸아민 산화물, 라우릴아미도프로필디메틸아민 산화물, 및 세틸 아민 산화물을 포함하지만 이것에 제한되지 않는다.

음이온 유화제. 음이온 유화제의 예로 사르코시네이트, 글루타메이트, 알킬 설페이트, 소디움 또는 포타슘 알킬레스 셀페이트, 암모늄 알킬레스 셀페이트, 암모늄 라이레스-n-설페이트, 라우레스-n-설페이트, 이이세티오네이트, 글리세릴에테르 술포네이트, 술폰시네이트, 알킬글리세릴 에테르 술포네이트, 알킬 포스페이트, 아랄킬 포스페이트, 알킬포스포네이트, 및 아랄킬포스포네이트를 포함하지만 이것에 제한되지 않는다. 이러한 음이온 유화제는 금속 또는 유기 암모늄 반대이온을 가질 수 있다.

양쪽성 유화제. 양쪽성 타입의 유화제는 양성이온 유화제를 포함하는 사차 아민 뿐만 아니라 양자화될 수 있는 삼차 아민기를 갖는 유화제를 포함한다. 이러한 양성 유화제는; 코코베타인 및 코카코카미도프로필 베타인; 소디움 라우로암포아세테이트와 같은 모노아세테이트; 디소디움 라우로암포아세테이트와 같은 디아세테이트; 라우로아미노프로피온산과 같은 아미노 및 알킬아미노 프로피오네이트를 포함하지만 이것에 제한되지 않는다. 양쪽성 암모늄 술포네이트. 이러한 양쪽성 유화제의 군은 코카미도프로필-히드록시설타인과 같은 "설타인" 또는 "설포베타인"을 나타낸다.

바람직한 유화제는 적어도 4의 HLB(즉, 친수성 대 친유성의 비), 더 바람직하게는 적어도 6인 것이다. 보다 더 바람직한 유화제는 HLB 10 내지 20과 같은 8 내지 20을 갖는 친수성 유화제이다. 가장 바람직한 유화제는 적어도 HLB 15와 같은 적어도 12를 갖는다. 한개 이상의 유화제는 바람직한 결과를 유도할 수 있는 적합한 수준으로 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 한개 이상의 유화제는 사용하고자 준비된 조성물의 총 중량을 기준으로 총 함량 중 적어도 0.1 중량%, 바람직하게 적어도 0.5 중량%, 더 바람직하게 적어도 1.0 중량%이다. 바람직한 실시예에서, 상기 유화제로 인해 발생하는 자극을 방지하기 위해서, 상기 유화제는 사용하고자 준비된 조성물의 총 중량을 기준으로 총 함량 중 10 중량% 이하, 보다 바람직하게 5 중량% 이하, 보다 더 바람직하게 3 중량%이다.

·친수성 상에 첨가될 수 있는 중합 증점제, 예를 들어 아카시아, 알기네이트, 카라기난, 키토산, 콜라겐, 트래커캔스 및 잔틴과 같은 검; 소디움 카르복시메틸-, 히드록시메틸-, 히드록시프로필- 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 카르보머 및 폴리카르보필과 같은 아크릴산; 실리카, 클레이 및 미정질 셀룰로오스와 같은 콜로이드성 고형분; 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 히드로겔; 폴록사머과 같은 열가역성 폴리머가 있다.

·친수성 상에 첨가될 수 있는 pH 조절제( 완충제 )의 예로는 디에탄올아민, 젖산, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 소디움 히드록사이드, 소디움 포스페이트, 구연산, 아세트산, 타르타르산, 수소 인산, 포스페이트염 및 디에틸아민이 있다.

·투과 증진제는, 각질층(stratum corneum)내에서 옥사프로진의 침투를 증가시키기 위해서 친수성 또는 친유성 상에 첨가가 될 수 있다.

·보존제는, 벤즈알코늄클로라이드, 벤질 알코올, 클로르헥시딘, 이미다졸 리딜 요소, 페놀, 포타슘 소르베이트, 벤조산, 보로노폴, 클로로크레솔, 파라벤스 에스테르, 페녹시에탄올 및 소르빅산 및 이들의 혼합물과 같은 항진균제가 있다.

·습윤제는, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 젖산, 요소, 및 이들의 혼합물로 부터 선택될 수 있다.

·킬레이트제는, 구연산 및 에데틱산이 있다.

·항산화제는, 알파-토코페롤, 아스코빅산, 아스코빌 펄미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 시스테인소디움 아스코르베이트, 피로아황산소디움(sodium metabisulphite)이 있다.

·침강방지제는 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카라기난, 아카시아 검, 아라빅 검, 트래거캔스 및 이들의 혼합물과 같은 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

·겔형성제 ( 증점제 ). 적합한 주성분 겔 및 점도 증가 구성분(증점제)은 액체 파라핀, 폴리에틸렌, 지방유, 콜로이드성 실리카 또는 알루미늄, 아연비누(Zinc soap), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 트래거캔스, 카르복시비닐 폴리머, 마그네슘-알루미늄 실리케이트, Carbopol®, 예를 들어 전분, 또는 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체와 같은 셀룰로오스 유도체와 같은 친수성 폴리머, 물 팽윤성 히드로콜로이드, 카라기난, 하이알루로네이트(예를 들어, 선택적으로 소디움 클로라이드를 포함하는 하이알루로네이트 겔), 및 프로필렌 글리콜 알기네이트를 포함하는 알기네이트를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있 다. 추가의 예로는 잔틴검과 같은 고분자량의 다당류검이 있다.

그러므로, 본 발명의 국소투여조성물에서, beta₂ 작용제는 일반적으로 물 또는 유기물 또는 무기물을 포함하는 임의의 수성 용액과 같은 액체담체체계에서 분산될 것이다. 부가적으로, 상기 조성물은 이들의 질감, 형상, 향의 성능 또는 안정성을 변형 또는 증가시키는 한 개 이상의 성분을 포함할 수 있다. 조성물에 첨가되는 도시적인 첨가제는; 유분, 지방성분, 연고, 친수성 용매, 친유성 용매, 연화제, 물, 완충제, pH 조절제, 보존제, 습윤제, 킬레이트제, 항산화제, 안정제, 유화제, 침강방지제, 겔형성제, 방향제, 피부보호제, 향수, 및 방부제를 포함한다.

본 발명의 국소투여조성물은 물리적 및 화학적으로 안정하다. 유화액의 친유성 및 친수성 상의 상분리가 문제를 일으킬 경우, 전해질에 덜 민감한 유화제를 선택하는 것이 중요한 것으로 판단된다. 그러므로, 본 발명의 어떤 바람직한 실시예에서, 비이온 유화제가 유화제로서 선택될 수 있다. 예시적인 비이온 유화제는 글리콜과 글리콜 에스테르를 포함하는 폴리올 에스테르; 지방산의 소르비탄 에스테르와 폴리에틸렌 소르비탄 에스테르를 포함하는 소르비탄 유도체; 폴리옥시에틸렌 에스테르; 폴리옥시에틸렌 에테르; 폴록사머; 노닐페닐 에테르를 포함하지만 이것에 제한되지 않는다. 바람직한 것으로는 지방산의 소르비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르가 있다.

물리적 안정성은 유화액을 물리적 압력에 대한 부하를 시험한 후, 유화액의 상분리 경향을 관찰하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 유화액은 원심분리 후에 예 를 들어 6회의 "동결 및 해동" 싸이클을 반복하여 나타날 수 있다. 대안적으로, 상분리는 선택적으로 피부학적 조성물을 원심분리한 후 1, 3, 6, 12 개월 동안 25℃, 40℃, 또는 60℃에서 유화액을 장기간 보관 후 관찰될 수 있다.

본 발명의 일정한 실시예에서, 피부학적 조성물은 예를 들어, 크림 또는 연고로서 제공되는 수중유적형의 유화액이다. 친수성 대 친유성 상의 비는 각질층 내에서 beta₂ 작용제의 분산/용해도가 변화하는 방식으로 적용될 수 있다.

피부학적으로 투여가능한 약제는 본 발명의 목적에 일반적으로 사용되는 약학 첨가제와 혼합하는데, 예를 들어 필요할 경우 염기물질 또는 염기물질의 일부에 활성성분을 용해 또는 부유시켜는 것으로 본래 공지된 방식으로 제조된다. 활성성분이 하나의 액체상에서 용해되는 유화액을 제조하기 위해서, 대체로 활성성분은 유화되기 전에 액체상에서 용해되는데, 활성성분이 유화액에서 부유되는 현탁액을 제조하기 위해서, 활성성분은 유화된 후에 일부의 염기물질과 혼합되고 그리고 나서 나머지 제제에 첨가된다.

기타 성분

치료활성성분 또는 피부학적으로 허용가능한 성분 등의 기타성분은 본 명세서에서 증명한 치료작용을 강화, 개선, 약효를 증가, 연장시키거나 치료방법을 독성이 덜하고, 더 안정하고, 보다 편리하고, 더 내성이 있거나, 비용부담이 덜하도록 하기 위해서 본 발명의 beta₂ 작용제와 함께 보조첨가될 수 있거나 본 발명의 약제 또는 피부학적 조성물에 첨가될 수 있다.

그러므로, 본 발명의 일부 실시예에서, 약제, 방법, 용도 및 피부 조성물은한개 이상의 추가 치료활성성분을 더 포함한다. 예를 들어, 일반적으로 치료활성성분은 NSAID's, 및 면역억제제와 같이 피부의 결합조직질환의 치료에 사용된다.

그러나, 본 발명의 바람직한 실시예에서, beta₂ 작용제는 안전성 문제 때문에 약제에 단독의 치료활성성분 또는 주요/제1의 치료활성성분으로 투여되거나 존재한다. 이와 유사하게, 본 발명의 피부조성물은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 beta₂ 작용제를 단독의 치료활성성분, 또는 주요한 치료활성성분으로서 포함하는 것이 바람직하다.

추가의 치료활성성분을 첨가하는 것이 바람직할 경우, 이하에 기재되는 한개 이상의 제제는 안전성 문제로 본 발명의 용도, 방법, 약제 및 피부조성물로부터 배제되거나 충분한 양으로 적용되지 않을 수 있다;

·항히스타민 또는 이것의 유사체, 예를 들어 특허출원 US2005192261호에 기재된 것.

·코르티코스테로이드, 예를 들어 특허출원 US2005192261호에 기재된 것.

·특허출원 W05051293호에 기재된 화학식 I에 정의된 이부디라스트 및 관련한 화합물(코르티코스테로이드 또는 글루코르티코스테로이드 수용체 조절자를 이용한 보조 첨가)

·선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예를 들어 특허출원 US2004220153호에 기재된 것들.

·비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억제제(NsIDI) 또는 NsIDI 증진제(NsIDIE), 예를 들어 특허출원 US2004224876호에 기재된 것.

·스테로이드, 예를 들어 WO2003092617호에 기재된 바와 같은 스테로이드.

그러므로, 본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 약제 또는 국소투여가능한 조성물은 코르티코스테로이드와 같은 스테로이드의 많은 양을 포함하지 않는다. 추가의 실시예에서, 상기 조성물은 이부디라스트 및 이와 관련한 화합물; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI); 비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억제제(NsIDI) 및/또는 아미노슈거를 포함하지 않는다.

본 발명의 다른 실시예에서, 본 발명의 약제 또는 국소투여가능한 조성물은 항히스타민; 이부디라스트 또는 이와 관련한 화합물; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI); 비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억제제(NsIDI) 및/또는 아미노슈거의 많은 양을 포함하지 않는다.

이와 같이, 이러한 치료방법은 다음의 약제; 스테로이드; 이부디라스트 또는 이와 관련한 화합물; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI); 비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억제제(NsIDI) 및 아미노슈거 중 한개 이상 또는 전부의 많은 양을 보조투여하는 것을 배제하거나, 항히스타민; 이부디라스트 또는 이와 관련한 화합물; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI); 비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억제제(NsIDI) 또는 아미노슈거의 보조투여를 배제한다.

"많은 양을 포함하지 않는다"는 상기 양은 본 발명에 따라 결합피부질환의 치료에 기여하지 않는다는 것을 의미한다. 일반적으로, 이러한 양은 5중량% 미 만, 예를 들어 1중량% 미만 또는 더 바람직하게 0.1중량% 미만이다. 보다 바람직한 실시예에서, 상기 양은 상기 기재된 화합물이 본 명세서에 기재된 조성물, 방법 및 용도로부터 배제된 "존재하지 않는"을 의미한다.

"스테로이드" 또는 "코르티코스테로이드"는 수소화 씨클로펜타노퍼히드로페난트렌 환계로 특징화되는 임의의 천연발생 또는 합성화합물을 정의하는 것을 의도된다. 천연발생 코르티코스테로이드는 일반적으로 부신피질에 의해 생산된다. 합성 코르티코스테로이드는 할로겐화될 수 있다. 코르티코스테로이드의 예로는 프레드니솔론, 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 플루티카손, 프레드니손, 트리암시놀론, 및 디플로라손이 있다.

"이부디라스트 및 이와 관련한 화합물"은 특허출원 WO2005/051293호에 정의된 바와 같이 이부디라스트 또는 피라졸로피리딘 유도체를 정의하는 것으로 의도된다.

"선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)"는 (ⅰ) 중추신경계의 뉴론에 의해 세로토닌의 흡수를 방지하고, (ⅱ) 10 nM 미만의 억제상수(Ki)를 가지고, 및 (ⅲ) 100 이상의 노르에피네프린{즉, Ki(세로토닌)에 대한 Ki(노르에피네프린)의 비}에 대한 세로토닌의 선택성이 있는 화합물 군 중 임의의 요소를 정의하는 것으로 의도다. 일반적으로, SSRIs가 항울제로 사용될때 일일 10 ㎎이상의 용량으로 투여된다. 본 발명에 사용되는 SSRIs의 예로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람, 및 벤라팍신이 있다.

"비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억제제(NsIDI)"는 염증전 시 토키닌 생성 또는 분비를 감소시키고, 면역억제제수용체를 결합하거나, 또는 염증전 반응의 조절억제를 유발하는 임의의 비스테로이드 제제를 포함한다. NsIDIs는 칼시네우린의 포스파타아제 활성화를 억제하는 다른 제제(펩타이드, 펩타이드 단편, 화학변성 펩타이드, 또는 변형 펩타이드) 뿐만 아니라 씨클로스포린, 타크로리무스, 아스코마이신, 피메크로리무스와 같은 칼시네우린 억제제를 포함한다. 또한 NsIDIs는 라파마이신(시롤리무스) 및 에버롤리무스를 포함하고, FK506-결합 단백질, FKBP-12에 결합하고, 백혈구의 항원유도 증식 및 씨토킨 분비를 억제한다.

"항히스타민"은 히스타민의 작용을 억제하는 화합물을 정의한다. 항히스타민의 군은 에탄올아민, 에틸렌디아민, 페노티아진, 알킬아민, 피페라진, 및 피페리딘을 포함하지만 이것에 제한되지 않는다. 항히스타민의 예로는 브로모디펜히드라민, 클레미졸, 씨프로헵타딘, 데솔라타딘, 로라타딘, 티에틸페라진 말레이트, 및 프로메타진이 있다.

더구나, 다음의 제제 중 한개 이상은 beta₂ 작용제로 또는 본 발명의 약제 또는 피부조성물에 포함된 보조투여로부터 배제될수 있다.;

·특허출원 US2003236298호에 개시된 1,3-비스-(치환 페닐)-2-프로펜-1-온, 예를 들어 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로씨클릭 부분의 적어도 한개의 페닐 치환기를 갖는 1,3-비스-(치환 페닐)-2-프로펜-1-온.

·특허출원 US2005130935호 또는 특허출원 WO2003097073호에 개시된 아미노슈거, 예를 들어 글루코사민, 갈락토사민, 만노사민, 이것의 유도체 및 염으로 이 루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아미노슈거는 본 발명의 용도, 방법 및 조성물로 부터 제외된 N-아세틸글로코사민, N-아세틸갈락토사민 또는 N-아세틸만노사민이다.

·특허출원 US20050176714호 또는 특허출원 WO2003104204호에 개시된 피리다진 유도체.

"1,3-비스-(치환 페닐)-2-프로펜-1-온"은 특허출원 US2003236298호의 일반식 (1)로 정의된 화합물을 나타내며, 예를 들어 적어도 하나의 페닐 치환기, 예를 들어 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로씨클릭 부분을 갖는 1,3-비스-(치환 페닐)-2-프로펜-1-온을 나타낸다.

"아미노슈거"는 특허출원 US2005130935호 또는 특허출원 WO2003097073호에 정의된 바와 같이, 예를 들어 단당류의 한개 이상의 아미노 유도체(알도오스 및 케토오스) 및 트리오스, 테트로오스, 펜토오스, 헥소오스, 헨토오스 및 옥토오스와 같은 아미노슈거에 대응하는 슈거 알코올(알디톨)을 포함한다. 알도오스, 케토오스, 또는 알디톨은 아노머(anomeric) 위치를 포함하는 임의의 위치에 임의의 아미노기로 치환된 한 개 이상의 히드록시기를 갖는다. 그러므로 아미노슈거는 알도오스, 케토오스 또는 알디톨의 디옥시아미노 유도체이다. 또한 상기 용어는 폴리아미노 슈거를 의미하고, 여기서 한개 이상의 히드록시기는 아미노기(예를 들어, 디데옥시디아미노, 트리데옥시트리아미노 유도체)로 치환된다. 또한 "아미노슈거"는 상기 단당류를 적어도 하나 포함하는 이당류, 올리고당 및 다당류의 아미노 유도체를 의미한다. 결과적으로, 이당류, 올리고당 및 다당류의 경우, 아미노기 는 글리코실화된 위치에 있을 수 있다.

"피리다진 유도체"는 특허출원 US20050176714호 또는 특허출원 WO2003104204호에 기재된 식(1)의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 피리다진 유도체는 포스포디에스테라아제 Ⅳ 억제제이다.

더구나, 다음의 한개 이상의 제제는 피부 조성물에서는 바람직하지 않으며; 상기 제제에는 피부자극, 칸나비노이드 또는 칸나비노이드 수용체 작용제(특허출원 WO05102296호에 개시 및 정의됨), 항원(특허출원 WO03088997호에 기재 및 정의됨), 스크러빙제(특허출원 JP7304647호에 정의됨), 후추과 식물의 화합물{예를 들어, 파이퍼 니그럼 L(Piper nigrum L), 파이퍼 롱검 L(Piper longum L), 파이퍼 앙구스폴리윰(Piper angustifolium)},(예를 들어, 특허출원 JP9110674호에 개시 및 정의된 화합물), 용해보조제(예를 들어, 특허출원 JP 61-15421호에 개시 및 정의된 것), 무기염 또는 유기산(예를 들어, 특허출원 JP 06-048497에 개시 및 정의된 것), 혈당강하제(예를 들어, 특허출원 US4088756에 개시 및 정의된 것)가 있다.

실시예 1

beta₂-아드레노셉터 작용제의 국소투여가능한 조성물.

본 발명에 따른 약학조성물은 이하의 조성물(w/w)의 유상과 수상을 혼합하기 전에 수상에서 R-살부타몰 설페이트를 용해하여 제조하였다.

소수성 상

바셀린(petrolatum) 5.0%

파라핀유 10.0%

세틸란(세토스테아릴 알코올 9 대

소디움 라우릴설페이트 1 의 혼합) 5.0%

글리세릴 모노스테아레이트 6.0%

폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레이트(Tween 80) 0.5%

친수성 상

R-살부타몰 설페이트 0.5%

프로필렌 글리콜 5.0%

벤질알코올 0.5%

물 100%까지

상기 유화액은 먼저 수상에서 R-살부타몰 설페이트를 용해시키고, 70 ℃에서 두개의 상을 가열하고, 그 다음 두개의 상으로 혼합하고, 마지막으로 진동하에서 상기 혼합물을 냉각시켜서 제조하였다.

이하의 실시예 2 내지 5는 덴마크의 Bispebjerg 병원 의사의 주도 하에 실시예 1의 국소조성물을 이용하여 원판상 홍반성 낭창 및 아급성 홍반성 낭창을 겪고 있는 환자의 피부 증상의 치료에 관한 것이다. 상기 조성물은 일일 1 회 또는 2 회 감염된 부분에 적용되었다.

실시예 2

50세의 한 중년 여성은 18년 간 원판성 홍반성 난창을 앓고 있었다. 중년 여성의 팔은 약간 감염되어 있었고 손가락은 말단청색증으로 상당히 감염되어 있었다. 수년간 상기 여성은 규칙적으로 강력한 국소 스테로이드로 치료받았지만 효과에는 한계가 있었다.

특히 감염 손가락에서 등 질환이 악화되는 동안, 상기 여성은 실시예 1에 따른 유화액으로 손가락에 치료를 시작하였다. 6주의 치료 후, 여성환자는 거의 완전히 회복하였고, 원판상 홍반성 낭창의 증상이 상당히 사라졌다. 치료는 손가락에 증상이 없도록 다른 3개월간 더 계속하였다.

실시예 3

59세의 한 중년 여성은 6년간 원판상 홍반성 낭창을 앓고 있었다. 증상은 턱끝에서 시작했으나, 얼굴 대부분에 번졌다. 상기 여성은 강력한 국소 코르티코스테로이드, 국소 타크로리무스 및 전신 메토트레세이트로 치료하였지만, 질환의 상당한 개선은 없었다. 증상이 악화되는 동안, 여성환자는 실시예 1에 따른 유화액으로 일일 2회 치료를 시작하였다. 치료 4주 후에, 얼굴의 낭창이 상당히 감소하였다. 더 새로이 치료 1 내지 2주 후에 작은 반점의 낭창이 완전히 없어졌다.

실시예 4

66세의 한 중년 여성은 32년간 원판성 홍반성 난창을 앓고 있었다. 상기 여성의 질환은 팔 및 등에 감염이 매우 심각하였고, 몸의 다른 부분에 낭창이 번졌 다. 이 여성은 에르코퀸(ercoquin) 및 강력한 국소 코르티코스테로이드로 치료받았으나 효과에는 한계가 있었다.

증상이 악화되는 동안, 이 여성은 일일 2회 실시예 1의 유화액으로 치료를 시작하였다. 치료의 첫 6주 동안, 여성 환자는 큰 낭창에 상당한 개선이 나타나는 동시에, 치료 몇일 이내에 작고 새로운 낭창이 완전히 사라졌다.

실시예 5

81세의 한 중년 여성은 16년간 아급성 홍반성 낭창을 겪고 있었다. 상기 환자는 등, 가슴 및 얼굴에 낭창이 신체 대부분에 감염되었다.

상기 환자는 이전에 경구 프레드니솔론, 클로로친, 탈리도마이드 및 강력한 국소 스테로이드로 치료받았으나, 효과에 한계가 있거나 효과가 나타나지 않았다.

악화되는 동안, 상기 환자는 실시예 1에 따른 유화액으로 일일 2회 치료를 시작하였다. 치료의 3주 후에, 모든 낭창이 상당히 감소하는 것으로 관찰되었다. 치료 7 주 후에, 등에는 완전히 낭창이 없어졌다.

실시예 6

R-살부타몰의 과민특성 측정.

피부 과민화 시험은 Magnusson 및 Kligman 법(J.Invest. Dermatol. 1969. 52, 268-276) 및 1992년 7월 17일자 O.E.C.D. 지침서 N°406, 96/54 E.E.C Directive의 시험법 B.6에 따라 수행되었다.

절차:

시험항목(설페이트염으로서 R-살부타몰)은 농도 0.5%(w/v)로 제조하기 위해 서 증류수로 희석하였다.

Dunkin-Hartley 계통의 알비노 귀니어 돼지는 적어도 5일간의 적응기간 후에 시험항목을 받게 되었다.

최대 비괴사성 농도(Maximum Non necrotizing Concentration, M.N.N.C.)는 생리적 식염수에 0.25%, 0.125%, 0.0625%, 0.0312% 및 0.0156%로 희석된 시험항목 농도를 피내경로를 통해 주사하여 측정되었다.

최대 전 비 발진 농도(Pre-Maximum Non Irritant Concentration, pre-M.N.I.C.)는 다음의 농도; 생리적 식염수에 0.5%, 0.25%, 0.125% 및 0.0625%로 희석된 농도에서 시험항목을 24시간 동안 밀폐요법(occlusive dressing)으로 적용하여 측정되었다.

최대 비 발진 농도(Maximum Non Irritant Concentration, M.N.I.C.)는 생리적 식염수로 피내주사 및 18일의 휴지기 후에 증류수로 국소적용하여 유도기를 초기에 설정하여 측정되었다. 도전단계(challenge phase)에서 시험항목이 24시간 동안 밀폐요법 하에 있는 경우, 시험항목은 다음의 농도; 생리적 식염수에 0.5%, 0.25%, 0.125%, 0.0625% 희석된 농도에서, 알비노 귀니어 돼지의 피부에 적용하였다. 유도기는 시험항목을 0.5% 농도로 0번째날 피내주입하고, 소디움 라우릴 설페이트 용액으로 브러싱한 후에 7일째에 시험항목 0.5%를 국소적용하여 수행되었다.

결과:

알러지를 유발하는 육안으로 관찰가능한 피부반응은 치료된 시험동물로부터 밀폐요법(도전단계)단계를 제거한 후에 실험 동안 기록되지 않았다. 음성 대조군의 동물에 대한 피부 과민증 반응은 기록되지 않았다.

실시예 7

피부 LE가 있는 환자 치료시 beta₂ 작용제의 효능 및 안전성은 컨셉연구의 조절된 무효약(placebo) 및 이중맹검에 따라 측정될 수 있다.

피부에 새로 발전된 원판상 손상이 나타나는 SLE 또는 DLE의 임상 진단을 받은 환자(적어도 30명이 두 그룹으로 나뉘어짐)가 본 연구에 참여하였다.

초기 염증성 손상만 본 연구에서 실험될 것이다. 연구원들은 각 환자의 한개의 손상(타겟 손상)을 선택하고 특이한 손상은 각각 방문하여 시험할 것이다. 치료된 부분은 면적 100 ㎠를 초과하지 않아야 한다.

두개의 시험군으로 나뉘는데; 본 연구에 참여한 환자의 절반은 실시예 1의 크림 0.5 %로 선택된 손상부분에 치료될 것이고, 환자의 절반은 무효약 크림으로 선택된 손상부분에 치료될 것이다. 치료는 8 주간 일일 2회 수행될 것이다. 연구원들은 표시 및 증상(낭창, 딱지/비대, 색소침착이상, 반흔/위축증/지방층염 및 경화)을 분석하고, 손상부분 측정할 것이고, 환자는 기준선 및 치료 2, 4, 6 및 8주 후에 가시적으로 딱지와 유사한 것의 가려움 및 통증을 측정할 것이다.

일반적인 개선(연구원에 의한 점수기록) 및 환자의 치료된 손상에 대한 전반적인 개선 측정은 치료 2, 4, 6 및 8 주 후에 측정될 것이다.

연구원의 낭창에 대한 측정은 다음의 점수; 0 = 없음, 1= 분홍색; 엷은 낭 창, 2= 붉은색, 3=검붉은색;자주색/보라색/응고/출혈에 따라 수행될 것이다.

연구원의 딱지/비대증에 대한 측정은 다음의 점수; 0=없음, 1=딱지, 2=사마귀모양/비대에 따라 수행될 것이다.

연구원의 색소침착이상에 대한 측정은 다음의 점수; 0=없음, 1=색소침착이상에 따라 수행될 것이다.

연구원의 반흔/위축증/지방염에 대한 측정은 다음의 점수; 0=없음, 1=반흔, 2=심각한 위축성 반흔 또는 지방염에 따라 수행될 것이다.

연구원의 경화에 대한 측정은 다음의 점수; 0=없음, 1=경화, 2=심각한 경화에 따라 수행될 것이다.

연구원의 타겟손상의 일반적인 개선에 대한 측정은 다음의 점수; -1=악화, 0=변화없음, 1=약간의 개선, 2=보통의 개선, 3=완전한 치료에 따라 수행될 것이다.

상기 환자들에게 타겟손상의 일반적인 개선에 대해 측정하도록 다음의 점수; -1=악화, 0=변화없음, 1=약간의 개선, 2=보통의 개선, 3=완전한 치료에 따라 질문하였다.

상기 환자들은 0 부터 10까지의 가시적으로 딱지와 유사한 것을 사용하여 타겟 손상에서 통증과 가려움을 측정할 것이다.

Claims

환자의 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료를 위한 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 1항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 이하의 화학식 I으로 정의되며, 이것의 입체이성질체, 이것의 생리적으로 허용가능한 유도체 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,

[화학식 I]

여기서 Z, X 및 Y 는 각각 H; 치환된 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6 알콕실, 페닐, C₇ _-14 알카릴 및 C₇ _-14 알크헤테로씨클릴; OOR', CN, NH-CO-NH₂, NH-CO, 트리할로겐메틸, 할로겐, OH, OR', NH₂, NHR', NR'R", CO, CO-R', HSO₂, R'-SO₂ 및 NH-SO₂-R'로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내 고, 여기서 Z, X 및 Y에서 선택된 두개의 그룹은 고리에서 5 또는 6번 환 탄소고리 또는 한개의 질소원자(N)를 갖는 탄소고리를 함께 형성하며;

R₁ 및 R₂ 는 각각 H, C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6 알콕실, C₇ _-14 알카릴, C₇ _-14 알크헤테로씨클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 여기서 R₁ 및 R₂는 고리에서 5 또는 6번 환 탄소고리 또는 한개의 질소원자(N)를 가진 탄소고리를 함께 형성하며;

R₃ 는 H, 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐 및 C₂ _-6-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고;

상기 그룹의 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시, C₇ _-14-알카릴, 및 C₇ _-14-알크헤테로씨클릴은 NH₂, NHR', NR'R", OH, 시아노, 니트로 및 할로겐으로 단일 또는 이중치환되고; 및

R' 및 R" 는 각각 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콜실, C₇ _-14 알카릴 및 C₇ _-14-알크헤테로씨클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 2항에 있어서, 상기 화학식 I의 페닐고리는 비치환, 단일치환 또는 이중치환된 페닐고리를 나타내고, 상기 Z 및 Y는 서로 동일하거나 다르고 상기 X는 히 드로도이고 상기 Z 및 X는 청구항 2에서 정의한 바와 동일한 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 2항 또는 제 3항에 있어서, 상기 R' 및 R"는 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C_2-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐 및 C₁ _-6-알콕실로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 1항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 아미테롤; 바메탄; 비톨테롤; 부탁사민; 카르부테롤; 시마테롤; 콜테롤; 클렌부테롤; 클로로프레날린; 데테레놀; 디옥세테드린; 에타페드린; 에틸노르에피네프린; 페노테롤; 플레로부테롤; 포르모테롤; 헥소프레날린; 인다카테롤; 이소에타린; 이소프로테레놀; 마부테롤; 메드록살올; 멜루아드린; 나르데테롤; 노르부드린; 노르에피네프린; 오르시프레날린; 피쿠메테롤; 피르부테롤; 프로카테롤; 프로토킬올; 퀸프레날린; 레프로테롤; 리미테롤; 살부타몰; 살메파몰; 살메테롤; 소테레놀; 술폰테롤; 테르부탈린; 툴로부테롤; 질파테롤; 진테롤; 브록사테롤; 메톡시페나민; 페니소논; 트레토퀴놀; 시베나뎃; AR-C68397; CHF-1035; QAB-149; GW-685698; GW-159797; AD-237; HOKU-81; 678007; 159802; 642444; 159797; 597901; KUR-1246; KUL-7211; KUL-1248; AR-C89855; S-1319; TA-2005; 이들의 입체이성질체; 이들의 생리적으로 허용가능한 유 도체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 2항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 아미테롤; 바메탄; 비톨테롤; 부탁사민; 카르부테롤; 시마테롤; 콜테롤; 클렌부테롤; 클로로프레날린; 콜테롤; 데테레놀; 디옥세테드린; 에타페드린; 에틸노르에피네프린; 페노테롤; 플레로부테롤; 포르모테롤; 헥소프레날린; 인다카테롤; 이소에타린; 이소프로테레놀; 마부테롤; 메드록살올; 멜루아드린; 나르데테롤; 노르부드린; 노르에피네프린; 오르시프레날린; 피쿠메테롤; 피르부테롤; 프로카테롤; 프로토킬올; 퀸프레날린; 레프로테롤; 리미테롤; 살부타몰; 살메파몰; 살메테롤; 소테레놀; 술폰테롤; 테르부탈린; 툴로부테롤; 질파테롤; 진테롤; 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 1항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 브록사테롤, 메톡시페나민 및 페니소논으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 1항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 트레토퀴놀 또는 시베나뎃인, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 2항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 포르모테롤, 살부타몰, 테르부탈린; 이들의 입체이성질체; 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 2항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 살부타몰, 이것의 생리적으로 허용가능한 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염인, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 2항에 있어서, 상기 화학식 I의 탄소원자 C₁은 R-배열을 갖는 비대칭탄소원자를 나타내는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 11항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 아미테롤, 바메탄, 비톨테롤, 부탁사민, 카르부테롤, 시마테롤, 콜테롤, 클렌부테롤, 클로로프레날린, 데테레놀, 디옥세테드린, 에타페드린, 에틸노르에피네프린, 페노테롤, 인다카테롤, 이소프로테레놀, 마부테롤, 멜루아드린, 나르데테롤, 노르부드린, 노르에피네프린, 오르시프레날린, 피쿠메테롤, 피르부테롤, 퀸프레날린, 레프로테롤, 살부타몰, 살메테롤, 소테레놀, 술폰테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 진테롤, 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 beta₂-아드레노셉터 작용제의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 R형 거울상이성질체로서 제공되는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 11항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 플레로부테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이소에타린, 메드록살올, 프로카테롤, 프로토킬올, 리미테롤, 살메파몰, 질파테롤, 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 beta₂-아드레노셉터작용제의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 RS 또는 RR형 이성질체로서 제공되는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 11항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 R-살부타몰, 이것의 생리적 허용가능한 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염인, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 상기 약제의 제조시에 용도로 단독의 치료활성제제인, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 스테로이드, 이부디라스트 또는 관련 화합물, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 및 비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억제제(NsIDI)의 충분한 양을 더 포함하지 않는 조건을 갖는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 항-히스타민, 이부디라스트 또는 관련 화합물, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억제제(NsIDI)의 충분한 양을 더 포함하지 않는 조건을 갖는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 충분한 양의 아미노슈거를 더 포함하지 않는 조건을 갖는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제 의 용도.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부를 감염시키는 결합조직질환은 홍반성 낭창의 피부형태로 부터 선택되는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 19항에 있어서, 홍반성 낭창의 피부형태는 급성 피부 홍반성 낭창, 아급성 피부 홍반성 낭창, 만성 피부 홍반성 낭창, 전신성 홍반성 낭창의 피부증상, 원판성 홍반성 낭창, 비후성 홍반성 낭창, 사마귀상 홍반성 낭창, 종창성 홍반성 낭창, 낭창 지방층염, 파종성 원판상 홍반성 낭창, 수포성 전신 홍반성 낭창, 모세관확장성 홍반성 낭창, 동상 낭창, 어린이 원판상 홍반성 낭창, 홍반성 낭창 심부 및 점막층 원판상 홍반성 낭창으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부를 감염시키는 결합조직질환은 피부경화증, 반상경화증, 거짓경화증, 직업적 피부경화증, 이식편대숙주병, 호산 근막염, 결합조직 지방층염, 전신 피부경화증; 혼합결합조직질환; 경화성 태선; 경화부종; 피부근막염; 류머티스성 질환; 스틸병; 쇼그랜 증후군 및 류머티스성 열의 피부 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제 제조용 beta₂-아드 레노셉터 작용제의 용도.
제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 한에 있어서, 상기 약제는 상기 피부에 국소투여하기 위해 제형화되는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 22항에 있어서, 상기 피부의 국소투여용 약제는 beta₂-아드레노셉터 작용제 0.01 내지 10 중량%를 포함하는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 22항에 있어서, 상기 피부의 국소투여용 약제는 beta₂-아드레노셉터 작용제 0.2 내지 2.5 중량%를 포함하는, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간, 고양이, 개 또는 말인, 약제 제조용 beta₂-아드레노셉터 작용제의 용도.
국소투여가능한 약학조성물에 있어서,

치료활성성분으로 이하의 화학식 Ⅱ에 따른 beta₂-아드레노셉터 작용제, 이 것의 생리적 허용가능한 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서 C₁위치에서 탄소원자는 R-배열을 갖는 비대칭 탄소를 나타내고,

[화학식 Ⅱ]

Z, Y, X, R₁, R₂, R₃, R', R" 는 상기 청구항 1에서 정의된 바와 같고; 여기서 상기 조성물은 한개 이상의 피부학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 더 포함하는, 국소투여가능한 약학조성물.
제 26항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 아미테롤, 바메탄, 비톨테롤, 부탁사민, 카르부테롤, 시마테롤, 콜테롤, 클렌부테롤, 클로로프레날린, 데테레놀, 디옥세테드린, 에타페드린, 에틸노르에피네프린, 페노테롤, 인다카테롤, 이소프로테레놀, 마부테롤, 멜루아드린, 나르데테롤, 노르부드린, 노르에피네프린, 오르시프레날린, 피쿠메테롤, 피르부테롤, 퀸프레날린, 레프로테롤, 살부타몰, 살메테롤, 소테레놀, 술폰테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 진테롤, 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 R형 거울상이성질체인, 국소투여가능한 약학조성물.
제 26항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 플레로부테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이소에타린, 메드록살올, 프로카테롤, 프로토킬올, 리미테롤, 살메파몰, 질파테롤, 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체 및 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 beta₂-아드레노셉터작용제의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 R형 거울상이성질체로 부터 선택되는, 국소투여가능한 약학조성물.
제 26항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터작용제는 R-살부타몰, 이것의 생리적으로 허용가능한 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염인, 국소투여가능한 약학조성물.
제 26항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소투여가능한 조성물은 피부의 국소적용용으로 제형화되는, 국소투여가능한 약학조성물.
제 30항에 있어서, 상기 국소투여가능한 조성물은 유화액, 겔, 용액, 도찰제, 연고, 폼, 국소 피부용 스프레이 또는 분말로서 제형화되는, 국소투여가능한 약학조성물.
제 26항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터작용제는 0.01 내지 10 중량%인, 국소투여가능한 약학조성물.
제 26항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터작용제는 0.05 내지 5 중량%인, 국소투여가능한 약학조성물.
제 26항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터작용제는 0.2 내지 2.5 중량%인, 국소투여가능한 약학조성물.
제 26항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 충분한 양의 코르티코스테로이드를 더 포함하지 않는 조건을 갖는, 국소투여가능한 약학조성물.
제 35항에 있어서, 상기 조성물은 아미노슈거를 포함하지 않는 조건을 갖는, 국소투여가능한 약학조성물.
제 26항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터작용제는 상기 조성물에서 단독 치료활성성분인, 국소투여가능한 약학조성물.
피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법에 있어서,

상기 질환이 있는 환자에게 beta₂-아드레노셉터작용제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 38항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 이하의 화학식 I으로 정의되며, 이것의 입체이성질체, 이것의 생리적으로 허용가능한 유도체 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,

[화학식 I]

여기서 Z, X 및 Y는 각각 H; 치환된 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C_2-6-알키닐, C₁ _-6 알콕실, 페닐, C₇ _-14 알카릴 및 C₇ _-14 알크헤테로씨클릴; OOR', CN, NH-CO-NH₂, NH-CO, 트리할로겐메틸, 할로겐, OH, OR', NH₂, NHR', NR'R", CO, CO-R', HSO₂, R'-SO₂ 및 NH-SO₂-R'로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 여기서 Z, X 및 Y에서 선택된 두개의 그룹은 5 또는 6번 환 탄소고리 또는 고리에서 한개의 질소원자(N)를 갖는 탄소고리를 함께 형성하며;

R₁ 및 R₂ 는 각각 H, C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6 알콕실, C₇ _-14 알카릴, C₇ _-14 알크헤테로씨클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 여기서 R₁ 및 R₂는 고리에서 5 또는 6번 환 탄소고리 또는 한개의 질소원자(N)를 가진 탄소고리를 함께 형성하며;

R₃ 는 H, 할로겐, C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐 및 C₂ _-6-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고;

상기 그룹의 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕실, C₇ _-14-알카릴, 및 C₇ _-14-알크헤테로씨클릴은 NH₂, NHR', NR'R", OH, 시아노, 니트로 및 할로겐으로 단일 또는 이중치환되고; 및

R' 및 R" 는 각각 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콜실, C₇ _-14 알카릴 및 C₇ _-14-알크헤테로씨클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 39항에 있어서, 상기 화학식 I의 페닐고리는 비치환, 단일치환 또는 이중치환된 페닐고리를 나타내고, 상기 Z 및 Y는 서로 동일하거나 다르고 상기 X는 히드리도이고 상기 Z 및 X는 청구항 2에서 정의한 바와 동일한, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 39항에 있어서, 상기 R' 및 R"는 C₁ _-6-알킬, C₄ _-6-씨클로알킬, C₂ _-6-알케닐, C_2-6-알키닐 및 C₁ _-6-알콕실로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 39항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 아미테롤; 바메탄; 비톨테롤; 부탁사민; 카르부테롤; 시마테롤; 콜테롤; 클렌부테롤; 클로로프레날린; 데테레놀; 디옥세테드린; 에타페드린; 에틸노르에피네프린; 페노테롤; 플레로부테롤; 포르모테롤; 헥소프레날린; 인다카테롤; 이소에타린; 이소프로테레놀; 마부테롤; 메드록살올; 멜루아드린; 나르데테롤; 노르부드린; 노르에피네프린; 오르시프레날린; 피쿠메테롤; 피르부테롤; 프로카테롤; 프로토킬올; 퀸프레날린; 레프로테롤; 리미테롤; 살부타몰; 살메파몰; 살메테롤; 소테레놀; 술폰테롤; 테르부탈린; 툴로부테롤; 질파테롤; 진테롤; 브록사테롤; 메톡시페나민; 페니소논; 트레토퀴놀; 시베나뎃; AR-C68397; CHF-1035; QAB-149; GW-685698; GW-159797; AD-237; HOKU-81; 678007; 159802; 642444; 159797; 597901; KUR-1246; KUL-7211; KUL-1248; AR-C89855; S-1319; TA-2005; 이들의 입체이성질체; 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 39항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 아미테롤; 바메탄; 비톨테롤; 부탁사민; 카르부테롤; 시마테롤; 콜테롤; 클렌부테롤; 클로로프레날린; 콜테롤; 데테레놀; 디옥세테드린; 에타페드린; 에틸노르에피네프린; 페노테롤; 플레로부테롤; 포르모테롤; 헥소프레날린; 인다카테롤; 이소에타린; 이소프로테레놀; 마부테롤; 메드록살올; 멜루아드린; 나르데테롤; 노르부드린; 노르에피네프린; 오르시프레날린; 피쿠메테롤; 피르부테롤; 프로카테롤; 프로토킬올; 퀸프레날린; 레프로테롤; 리미테롤; 살부타몰; 살메파몰; 살메테롤; 소테레놀; 술폰테롤; 테르부탈린; 툴로부테롤; 질파테롤; 진테롤; 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 38항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 브록사테롤, 메톡시페나민 및 페니소논으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 38항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 트레토퀴놀 또는 시베나뎃인, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 39항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 포르모테롤; 살부타몰; 테르부탈린; 이들의 입체이성질체; 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체; 및 들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 39항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 살부타몰, 이것의 생리적으로 허용가능한 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염인, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 39항에 있어서, 상기 화학식 I의 탄소원자 C₁은 R-배열의 비대칭탄소원자를 나타내는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 48항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 아미테롤; 바메탄; 비톨테롤; 부탁사민; 카르부테롤; 시마테롤; 콜테롤; 클렌부테롤; 클로로프레날린; 데테레놀; 디옥세테드린; 에타페드린; 에틸노르에피네프린; 페노테롤; 인다카테롤; 이소프로테레놀; 마부테롤; 멜루아드린; 나르데테롤; 노르부드린; 노르에피네프린; 오르시프레날린; 피쿠메테롤; 피르부테롤; 퀸프레날린; 레프로테롤; 살부타몰; 살메테롤; 소테레놀; 술폰테롤; 테르부탈린; 툴로부테롤; 진테롤; 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 beta₂-아드레노셉터 작용제의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 R형 거울상이성질체로서 제공되는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 48항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 플레로부테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이소에타린, 메드록살올, 프로카테롤, 프로토킬올, 리미테롤, 살메파몰, 질파테롤, 이들의 생리적으로 허용가능한 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 beta₂-아드레노셉터작용제의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 RR 또는 RS형 이성질체로서 제공되는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 48항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 R-살부타몰, 이것의 생리적 허용가능한 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염인, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 38항에 있어서, 상기 beta₂-아드레노셉터 작용제는 상기 약제의 제조시에 용도로 단독의 치료활성제제인, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 38항에 있어서, 상기 약제는 스테로이드, 이부디라스트 또는 관련 화합물, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 및 비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억제제(NsIDI)의 충분한 양을 더 포함하지 않는 조건을 갖는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 38항에 있어서, 상기 약제는 항-히스타민, 이부디라스트 또는 관련 화합물, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 비스테로이드성 면역억제제수용체 의존성 면역억제제(NsIDI)의 충분한 양을 더 포함하지 않는 조건을 갖는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 54항에 있어서, 상기 약제는 충분한 양의 아미노슈거를 더 포함하지 않는 조건을 갖는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 38항에 있어서, 상기 피부를 감염시키는 결합조직질환은 홍반성 낭창의 피부형태로부터 선택되는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 38항에 있어서, 홍반성 낭창의 피부형태는 급성 피부 홍반성 낭창, 아급성 피부 홍반성 낭창, 만성 피부 홍반성 낭창, 전신성 홍반성 낭창의 피부증상, 원판성 홍반성 낭창, 비후성 홍반성 낭창, 사마귀상 홍반성 낭창, 종창성 홍반성 낭창, 낭창 지방층염, 파종성 원판상 홍반성 낭창, 수포성 전신 홍반성 낭창, 모세관 확장성 홍반성 낭창, 동상 낭창, 어린이 원판상 홍반성 낭창, 홍반성 낭창 심부 및 점막층 원판상 홍반성 낭창으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 38항에 있어서, 상기 피부를 감염시키는 결합조직질환은 피부경화증, 반상경화증, 거짓경화증, 직업적 피부경화증, 이식편대숙주병, 호산 근막염, 결합조직 지방층염, 전신 피부경화증; 혼합결합조직질환; 경화성 태선; 경화부종; 피부근막염; 류머티스성 질환; 스틸병; 쇼그랜 증후군 및 류머티스성 열의 피부 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 38항에 있어서, 상기 투여는 상기 피부에 국소투여하는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 38항에 있어서, 상기 피부에 국소투여는 beta₂-아드레노셉터 작용제 0.01 내지 10 중량%를 투여하는 것을 포함하는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.
제 38항에 있어서, 상기 피부의 국소투여는 beta₂-아드레노셉터 작용제 0.2 내지 2.5 중량%를 투여하는 것을 포함하는, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치 료방법.
제 38항에 있어서, 상기 환자는 인간, 고양이, 개 또는 말인, 피부를 감염시키는 결합조직질환의 치료방법.