KR20230146630A - 아토피성 피부염 및 기타 피부 병태를 치료하기 위한 jak 1/3 억제제의 국소 제형 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 면역 결핍으로 인한 피부 장애를, 에틸 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트(화학식 I의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 국소 제형으로 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 본원에 개시되는 국소 제형은 아토피성 피부염, 원형 탈모증 또는 백반증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
Description
우선권 주장
본 출원은 2021년 2월 18일에 출원된 미국 가특허출원 제63/150,610호, 2021년 6월 6일에 출원된 미국 가특허출원 제63/197,463호, 2021년 6월 7일에 출원된 미국 가특허출원 제63/197,888호 및 2021년 7월 14일에 출원된 미국 가특허출원 제63/221,706호에 대해 우선권의 이익을 주장하며, 이들의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은, JAK 억제제를 포함하는 국소 제형의 제조 및 용도, 및 피부 병태를 치료하기 위한, 특히 아토피성 피부염을 치료하기 위한 상기 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태는 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 면역 결핍으로 인한 피부 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 약 0.5 내지 약 4%의, 화학식 I의 구조를 갖는 에틸 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체의 피부 병태가 침범한 영역에 국소 투여함을 포함한다.
[화학식 I]
본 발명의 다른 양태는 면역 결핍으로 인한 피부 병변의 중증도 및 정도(extent)를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 약 0.5 내지 약 4%의, (상기) 화학식 I의 구조를 갖는 에틸 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 상기 면역 결핍이 있는 인간 대상체에게 국소 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 약 0.1 내지 약 4w/w%의 에틸 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트(화학식 I의 화합물), 이의 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 약제학적 국소 제형에 관한 것이다. 상기 제형은 평균 분자량이 약 100 내지 약 400g/mol인 폴리에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 1차 용매; 벤질 알코올, 에탄올 및 페녹시에탄올, 디메틸 이소소르바이드 중 하나 이상을 포함하는 공용매; 프로필렌 글리콜; 글리세린; 및 항산화제를 추가로 포함한다. 본 발명의 약제학적 국소 제형은 겉보기 점도가 약 10 내지 약 100mPa·s이다.
다른 양태에서, 본 발명은 스프레이 가능한 약제학적 국소 제형에 관한 것이다. 스프레이 가능한 국소 제형은 약 0.5 내지 약 2w/w%의 화학식 I의 화합물의 구조의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물; 약 65 내지 약 70w/w%의, 평균 분자량이 약 100 내지 약 400g/mol인 폴리에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 1차 용매; 약 2w/w%의 벤질 알코올; 약 15w/w%의 디메틸 이소소르바이드; 약 5w/w%의 프로필렌 글리콜; 약 8 내지 약 10w/w%의 글리세롤; 및 약 0.05 내지 약 0.5w/w%의 항산화제를 포함하며, 상기 약제학적 국소 제형은 겉보기 점도가 약 10 내지 약 100mPa·s이다.
국소 전달, 특히 본원에 기재된 피부 병태, 예를 들면, AD의 치료에서의 국소 전달은 다음과 같은 많은 이점들을 갖는다: 약물 수준의 변동, 환자 간 변동 및 환자 내 변동을 피하면서 특정 부위에 약물 물질을 보다 선택적으로 전달하는 능력, 향상된 순응도 및 향상된 자가 치료에 대한 적합성. 그러나, AD 및 기타 염증성 피부 병태(예를 들면, 원형 탈모증, 백반증)에 대한 현재의 많은 국소 요법은 불완전한 효능, 도포의 어려움, 장기간 국소 사용(특히 스테로이드 치료)에 따른 부작용, 국소 부위 반응과 같은 문제에 직면해 있다. 국소 요법과 관련하여, 비히클의 제형은 활성 성분 그 자체만큼 중요한데, 왜냐하면 비히클과 피부 및 활성 성분의 상호 작용이 활성 성분의 효능을 변화시킬 수 있기 때문이다. 염증성 피부 병태를 치료하기 위한 JAK 억제제의 치료 효능에 대한 적절한 연구를 수행하는 것 이외에, JAK 억제제 분자가 올바른 표적 부위(예를 들면, 전신 도입을 피하면서 표피/진피)로 전달되고, 투여량 무결성, 약물 운반 및 활성 기간을 유지하며, 무엇보다도 환자 수용성 및 순응도를 유지함을 보장하는 적절한 제형 개발도 수행되어야 한다.
본원에 기재된 바와 같이, 에틸 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트(화학식 I의 화합물)는 피부에 국소적으로 작용하고 대사적으로 불안정하도록 디자인되어, 혈장 중 순환 약물 수준이 단기간 지속되어 효능을 제공하고 전신 독성의 위험을 최소화한다. 중등도 내지 중증의 아토피성 피부염을 앓고 있는 인간 대상체에게 4주 동안 투여했을 때, 치료 그룹의 약동학적 혈장 샘플을 분석한 결과, 혈장 샘플의 86% 초과가, 활성 화합물의 농도가 1ng/ml 미만이고, 평균 약물 수준이 에틸 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트의 IC50의 5%를 결코 초과하지 않는 것으로 나타났다. 에틸 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트로 치료받은 대상체는 4주의 수정된 습진 면적 및 중증도 지수(mEASI) 스코어가 74.4%의 감소된 것으로 보고되었으며, 이는 1차 효능 종말점이었다. 또한, 주요 2차 효능 종말점에서도 긍정적인 경향이 관찰되었다.
본 발명의 성질 및 이점을 더욱 완전하게 이해하기 위해, 첨부된 도면과 관련된 다음의 상세한 설명이 참조되어야 한다.
도 1은 8일, 15일 및 28일의, 화학식 I의 화합물 및 비히클로 치료된 대상체에 대한 습진 면적 및 중증도 지수(EASI)의 기저선으로부터의 퍼센트 변화를 도시한다.
도 2는 연구 28일의, 화학식 I의 화합물 및 비히클로 치료된 대상체에 대한 EASI 50, EASI 75 및 EASI 90 반응자 데이터를 도시한다.
도 3은 연구 8일, 15일 및 28일의, 화학식 I의 화합물 및 비히클로 치료된 대상체 모두에서의 최고 소양증 수치 평가 척도(PP-NRS) 스코어의 기저선으로부터 변화를 도시한다.
도 4는 연구자 종합 평가(IGA) 치료 반응이 0 또는 1이고, 연구 동안 ≥2점 개선된 대상체(화학식 I의 화합물 및 비히클로 치료됨)의 비율을 도시한다.
도 5는 8일, 15일 및 28일의, 화학식 I의 화합물 및 비히클로 치료된 대상체의, 질환에 의해 영향을 받은 체표면적(BSA)의 각각의 기저선으로부터 변화를 도시한다.
도 6은 연구 8일, 15일 및 28일의, 습진 면적 및 중증도 지수(EASI) 스코어가 50% 개선된 환자 수를 요약한 표이다.
도 7은 연구 8일, 15일 및 28일의, EASI 스코어가 75% 개선된 환자 수를 요약한 표이다.
도 8은 연구 8일, 15일 및 28일의, EASI 스코어가 90% 개선된 환자 수를 요약한 표이다.
도 9는 연구 과정 동안 화학식 I의 화합물 및 비히클로 치료된 대상체에 대한 최고 소양증 수치 평가 척도(PP-NRS)의 실제 값 및 기저선으로부터의 변화를 요약한 표이다.
도 10a 및 10b는 본원에 기재된 바와 같은 생체외/시험관내 투과성 검정에서 본원에 기재된 다양한 제형의 진피 및 표피로의 침투를 나타내는 그래프이다.
도 11a 및 11b는 본원에 기재된 시험관내/생체외 투과성 검정에서 측정된 본 발명의 화학식 I의 화합물 함유 제형의 투과를 나타내는 그래프이다.
도 1은 8일, 15일 및 28일의, 화학식 I의 화합물 및 비히클로 치료된 대상체에 대한 습진 면적 및 중증도 지수(EASI)의 기저선으로부터의 퍼센트 변화를 도시한다.
도 2는 연구 28일의, 화학식 I의 화합물 및 비히클로 치료된 대상체에 대한 EASI 50, EASI 75 및 EASI 90 반응자 데이터를 도시한다.
도 3은 연구 8일, 15일 및 28일의, 화학식 I의 화합물 및 비히클로 치료된 대상체 모두에서의 최고 소양증 수치 평가 척도(PP-NRS) 스코어의 기저선으로부터 변화를 도시한다.
도 4는 연구자 종합 평가(IGA) 치료 반응이 0 또는 1이고, 연구 동안 ≥2점 개선된 대상체(화학식 I의 화합물 및 비히클로 치료됨)의 비율을 도시한다.
도 5는 8일, 15일 및 28일의, 화학식 I의 화합물 및 비히클로 치료된 대상체의, 질환에 의해 영향을 받은 체표면적(BSA)의 각각의 기저선으로부터 변화를 도시한다.
도 6은 연구 8일, 15일 및 28일의, 습진 면적 및 중증도 지수(EASI) 스코어가 50% 개선된 환자 수를 요약한 표이다.
도 7은 연구 8일, 15일 및 28일의, EASI 스코어가 75% 개선된 환자 수를 요약한 표이다.
도 8은 연구 8일, 15일 및 28일의, EASI 스코어가 90% 개선된 환자 수를 요약한 표이다.
도 9는 연구 과정 동안 화학식 I의 화합물 및 비히클로 치료된 대상체에 대한 최고 소양증 수치 평가 척도(PP-NRS)의 실제 값 및 기저선으로부터의 변화를 요약한 표이다.
도 10a 및 10b는 본원에 기재된 바와 같은 생체외/시험관내 투과성 검정에서 본원에 기재된 다양한 제형의 진피 및 표피로의 침투를 나타내는 그래프이다.
도 11a 및 11b는 본원에 기재된 시험관내/생체외 투과성 검정에서 측정된 본 발명의 화학식 I의 화합물 함유 제형의 투과를 나타내는 그래프이다.
정의
본 발명의 조성물 및 방법을 개시하기 전에, 본 발명의 범위는 기재된 특정한 방법, 조성물 또는 방법론에 제한되지 않으며, 이는 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원 명세서에 사용되는 용어는 특정 버전 또는 양태를 설명하기 위한 목적일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한딘다는 점을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원 명세서에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원 명세서에 설명된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 양태의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 지금부터 설명된다. 본원 명세서에 언급된 모든 간행물은 설명으로 식별되는 양태와 관련하여 인용에 의해 포함된다. 본원의 어떠한 내용도 본 발명이 이전 발명으로 인해 이러한 개시에 앞서는 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다는 점에도 유의해야 한다. 따라서, 예를 들면, "JAK 억제제(a JAK inhibitor)"에 대한 언급은 하나 이상의 JAK 억제제 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급이다.
"포함하는(including)", "함유하는(containing)" 또는 "~를 특징으로 하는"과 동의어인 전환 용어 "포함하는(comprising)"은 포괄적이거나 개방적이며, 인용되지 않은 추가의 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 대조적으로, 전환 어구 "~로 이루어지는"은 청구항에 명시되지 않은 모든 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 전환 어구 "~로 본질적으로 이루어지는"은 청구범위를 청구된 발명의 특정 재료 또는 단계 "및 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것"으로 제한한다. 용어 포함하는이 전환 어구로 사용되는 양태 또는 청구범위에서, 상기 양태는 용어 "포함하는"을 용어 "~로 이루어지는" 또는 "~로 본질적으로 이루어지는"으로 대체하는 것으로 구상될 수도 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 개시된 성분을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어질 수 있다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 사용되는 수치의 ±10%를 의미한다. 따라서, 약 50%는 45 내지 55%의 범위를 의미한다.
치료제와 함께 사용되는 "투여"는 치료제를 환자에게 투여하여 상기 치료제가 표적화되는 조직에 긍정적인 영향을 미침을 의미한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "투여"는 본원에 기재된 JAK 억제제 화합물과 함께 사용될 때 JAK 억제제 화합물을 표적 조직 내로 또는 표적 조직 상에 제공함을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "이의 유도체"는 이의 염, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 이의 유리 염기 형태, 이의 용매화물, 이의 중수소화 유도체, 이의 수화물, 이의 N-옥사이드, 이의 클라트레이트(clathrate), 이의 프로드럭, 이의 다형체, 이의 입체 이성질체, 이의 기하 이성질체, 이의 토토머, 이의 토토머들의 혼합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 이의 라세미체, 이의 입체 이성질체들의 혼합물, 이의 동위원소(예를 들면, 삼중수소, 중수소) 또는 이들의 조합을 나타낸다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 양태에 따른 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 부분 입체 이성질체로서 추가로 존재할 수 있다. 본 발명은 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머 형태, 및 d-이성질체 및 1-이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체 이성질체들은 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 거울상 이성질체 생성물들의 혼합물 제조 후, 분리, 예를 들면, 부분 입체 이성질체 혼합물로의 전환 후, 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 거울상 이성질체의 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 직접 분리, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분리될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(E) 및 추자멘(Z) 이성질체, 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물은 토토머로 존재할 수 있으며, 모든 토토머는 본 발명에 의해 제공된다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 비용매화된 형태, 및 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
개별 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체의 분리가 포함된다. 대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들면, 알코올과 반응할 수 있거나, 또는 상기 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티(moiety)를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예를 들면, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분 입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분 입체 이성질체들 중 하나 또는 둘 모두는 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체(들)로 전환될 수 있다. 본 발명의 양태들의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은, 0 내지 50%, 일반적으로 2 내지 20%의 이소프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 일반적으로 0.1%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 일반적으로는 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상 크로마토그래피, 일반적으로 HPLC를 사용하여 거울상 이성질체-풍부 형태로 얻어질 수 있다. 용출액을 농축하면 풍부 혼합물이 생성된다. 입체 이성질체 집합체는 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 예를 들면, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994)] 참조.
본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "실질적으로 없는"은 분석 방법, 예를 들면, 핵 자기 공명(NMR), 가스 크로마토그래피/질량 분광법(GC/MS), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광법(LC/MS)의 검출 한계 내에 이성질체가 없음을 나타낸다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "병태"는 일반적으로 정상적인 기능을 손상시키는 인간 또는 동물 신체 또는 이들의 일부 중 하나의 비정상적인 상태를 반영한다는 점에서 용어 "장애", "증후군" 및 "질환"과 동의어이고, 상호 교환적으로 사용되며, 일반적으로 뚜렷한 징후 및 증상으로 나타나며, 인간 또는 동물의 수명 또는 삶의 질을 감소시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 염기 또는 산으로부터 제조되고 환자, 예를 들면, 포유동물에게 투여할 수 있는 염을 나타낸다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하는 데 일반적으로 사용되는 염을 포함한다. 염의 성질은 상기 염이 약제학적으로 허용된다면 중요하지 않다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다.
본 발명의 양태들의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이들 염 모두는 예를 들면, 화합물을 적절한 산 또는 염기로 처리함으로써 본 발명의 양태들의 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산은 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 인산 및 이인산, 및 유기 산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 메실산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알겐산, β-하이드록시부티르산, 말론산, 갈락트산, 갈락투론산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 무크산, 아스코르브산, 옥살산, 판토텐산, 석신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 크시나포산(1-하이드록시-2-나프토산), 나파디실산(1,5-나프탈렌디설폰산) 등을 모두 포함한다.
본 발명의 양태들에 따른 다른 바람직한 염은 음이온(X-)의 등가물이 N 원자의 양전하와 회합된 4급 암모늄 화합물이다. X-는 다양한 무기 산의 음이온, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 또는 유기 산의 음이온, 예를 들면, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트일 수 있다. X-는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 석시네이트 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택되는 음이온이다. 보다 바람직하게는, X-는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄설포네이트이다.
본 발명의 양태들의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 용매화물은 본 발명의 양태들의 화합물 및 일정 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자를 포함하는 분자 복합체를 설명하기 위해 본원에서 사용된다. 상기 용매가 물인 경우 용어 수화물이 사용된다. 용매화물 형태의 예는, 물, 아세톤, 디클로로메탄, 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 이들의 혼합물과 회합된 본 발명의 양태들의 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 양태에서 하나의 용매 분자가 본 발명의 양태들의 화합물 중 하나의 분자와 회합될 수 있다는 것, 예를 들면, 수화물이 구체적으로 고려된다.
본원의 일부 양태에서, 하나의 용매 분자는 본원에 기재된 화합물 중 하나의 분자와 회합될 수 있고, 예를 들면, 수화물이다. 일부 양태에서, 1개 초과의 용매 분자는 본원에 기재된 화합물 중 1개의 분자와 회합될 수 있으며, 예를 들면, 이수화물이다. 또한, 본원의 일부 양태에서, 1개 미만의 용매 분자가 본원에 기재된 화합물 중 1개의 분자와 회합될 수 있으며, 예를 들면, 반수화물이다. 또한, 본 발명의 양태들의 용매화물은, 비용매화물 형태의 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성을 유지하는 본원에 기재된 화합물의 용매화물로서 고려된다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 및 비인간 척추동물, 예를 들면, 야생 동물, 가축 동물 및 농장 동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 본원 명세서에 기재된 대상체는 동물이다. 특정 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 양태에서, 대상체는 비인간 동물이다. 특정 양태에서, 대상체는 비인간 포유동물이다. 특정 양태에서, 대상체는 가축 동물, 예를 들면, 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 특정 양태에서, 대상체는 반려동물, 예를 들면, 개 또는 고양이이다. 특정 양태에서, 대상체는 경제 동물(livestock animal), 예를 들면, 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 다른 양태에서, 대상체는 연구 동물, 예를 들면, 설치류, 개 또는 비인간 영장류이다. 특정 양태에서, 대상체는 비인간 형질전환 동물, 예를 들면, 형질전환 마우스 또는 형질전환 돼지이다.
어구 조성물의 "치료 유효량(therapeutically effective)" 또는 "치료 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "유효량"은 원하는 효과(예를 들면, 피부의 불편함 및/또는 이상 외관의 감소)를 달성하기 위해 계산된 미리 결정된 양이다. 본 방법에 의해 고려되는 활성은 적절한 의학적 요법 및/또는 예방적 치료 모두 포함한다. 치료 효과 및/또는 예방 효과를 얻기 위해 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 용량은, 물론, 예를 들면, 투여되는 화합물, 투여 경로 및 치료되는 병태를 포함하는 경우 주변의 특정 환경에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 일반적으로 생리학적으로 허용되는 부형제 조성물로 투여시 조직에서 효과적인 국소 농도를 달성하기에 충분한 양이다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "피부"는, 각질층, 표피 및 진피로 이루어지고 피하 조직 상에 놓인 신체의 외부 외피 또는 피복(covering)을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료되는" 또는 "치료하는"은 요법 치료 및 예방적 조치 또는 방지적 조치 둘 다를 의미하며, 여기서 목적은 바람직하지 않은 생리학적 병태, 장애 또는 질환을 예방하거나 늦추는 것 또는 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻는 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는, 검출 가능하든 가능하지 않든, 증상의 완화; 병태, 장애 또는 질환의 정도의 감소; 병태, 장애 또는 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 병태, 장애 또는 질환의 발병 지연 또는 진행의 둔화; 병태, 장애 또는 질환 상태의 개선; 및 완화(부분적이든 전체적이든)를, 또는 병태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선을 포함한다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의미한 반응을 이끌어내는 것을 포함한다.
본 발명의 양태들은, JAK1 및/또는 JAK3 활성을 억제하는 화합물 및 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 일부 양태는 본원에 기재된 JAK1 및/또는 JAK3 억제제 화합물을 국소 투여함으로써 환자의 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
치료 방법
일 양태에서, 본 발명은 인간 대상체에서 면역 결핍으로 인한 피부 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 약 0.5 내지 약 4%의, 화학식 I의 화합물의 구조(이하, "화학식 I의 화합물")를 갖는 에틸 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 대상체의 피부 병태가 침범한 영역에 국소 투여함을 포함한다.
[화학식 I]
화학식 I의 화합물 조성물의 국소 투여는 원하는 효과를 달성하는데 치료적으로 효과적이다. 원하는 치료 효과는 피부 병태와 관련된 피부 병변의 크기, 영향을 받은 전체 신체 부위, 중증도, 발적, 피부박탈(flakiness), 각질(scaliness), 불편함, 가려움증 및 쓰라림 중 하나 이상의 개선이 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 인간 대상체에서 면역 결핍으로 인한 피부 병변의 중증도 및 정도를 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 약 0.5 내지 약 4%의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 상기 면역 결핍을 갖는 인간 대상체에게 국소 투여함을 포함한다. 화학식 I의 화합물 조성물의 국소 투여는 원하는 효과, 예를 들면, 피부 병변 형성을 예방하거나 감소시키고, 피부 병변 형성의 중증도를 예방하거나 감소시키는 데 치료적으로 효과적이다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 본원 명세서에 개시된 방법 및 제형에 따라 치료되는 피부 병태는 아토피성 피부염, 백반증 및 원형 탈모증으로부터 선택된다.
아토피성 피부염(AD)은 복잡한 유전적, 면역학적, 환경적 상호작용으로 인해 발생하는 흔한 만성 피부 장애이다. AD는 환경 자극과 관련된 염증 및 피부 장벽 결함을 수반하는 만성, 재발성 소양성 염증성 피부 질환이다. AD에서는, 일반적으로 이물질, 예를 들면, 박테리아, 바이러스 및 알레르겐이 체내로 들어오는 것을 막는 역할을 하는 피부의 외부층(각막층)이 약해지고, 체내의 면역 세포가 이런 이물질에 반응하여 염증에 보다 더 취약해진다. AD는 피부 범위 및 증상의 중증도에 따라 경증, 중등증 또는 중증으로 특징지어질 수 있다. 경증 AD는 피부의 작은 부위에 영향을 미치며, 가끔 가렵거나 붉어질 수 있다. 그러나, 중등증 및 중증 AD는 피부의 넓은 부위를 덮고, 소양증이 보다 더 빈번하게 발생하며, 가려움이 지속된다.
AD 환자의 병변 피부는 상승된 수준의 염증성 사이토카인 및 CD4+ T 세포의 세포 침윤을 포함하며, 이는 질환의 병태생리학을 전파한다. AD의 사이토카인 미세환경은 복잡해 보이며, 환자들은 질환의 상이한 단계들에서 상이한 사이토카인 특징(signature)을 나타낸다.
본원 명세서에 설명된 바와 같이, 신호 트랜스듀서인 야누스 키나제(JAK) 패밀리는, 다양한 사이토카인이 JAK-신호 트랜스듀서 및 전사 활성화제(STAT) 경로를 통해 이의 생물학적 효과를 발휘하기 때문에, 유리한 치료 표적이다. JAK 패밀리는 4개의 세포질 티로신 키나제(JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2)로 구성되며, 여기에는 7개의 STAT 단백질인: STAT 1, 2, 3, 4, 5a, 5b 및 6이 있다. JAK-STAT 신호 전달 분자는 자가면역 및 염증 반응에 관여하는 수많은 사이토카인의 다운스트림에서 상호작용한다. AD는 특히 사이토카인, 예를 들면, IL-4, IL-13, IL-15 및 인터페론 감마에 의해 유발된다. 이러한 모든 사이토카인은 주로 JAK1 및 JAK3에 의해 조정된다. 따라서, 본원에 기재된 JAK1/3 억제제, 즉 화학식 I의 화합물의 투여는 AD에서 발견되는 관련 염증을 제어하고 피부 장벽 기능을 회복시키는 데 특히 중요하다. 본원 명세서에 개시된 JAK1/3 억제제는, 기타 만성 피부 병태, 예를 들면, 면역계가 모낭을 공격하여 모발 손실을 초래하는 탈모증, 및 멜라닌 세포 및 피부 색소침착의 손실을 수반하는 백반증을 치료하는 데 유용하다.
이하의 개시내용 및 설명은, 야누스 키나제 1(JAK1) 및 야누스 키나제 3(JAK3)의 강력한 억제제인 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 피부에 국소 투여하면, 아토피성 피부염, 백반증 및 원형탈모증 치료에 효과가 있다는 임상적 관찰에 적어도 부분적으로 기초하여 제공된다. 화학식 I의 화합물은 키나제 도메인 내의 결합 부위에서 아데노신 트리포스페이트와 경쟁하므로, JAK의 인산화 및 활성화, STAT의 모집 및 유전자 발현에 대한 다운스트림 효과를 억제한다. 동시에, 화학식 I의 화합물의 올바른 표적 부위로의 전달을 보장하고, 투여량의 완전성, 약물 수송 및 활성 기간이 유지되고, 환자의 증상을 개선하기에 충분하도록 다양한 제형이 개발되었다. 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 보장하고, 잠재적인 최종 사용자에 대한 미적 매력을 평가하기 위해 추가의 연구들이 수행되었다.
화학식 I의 화합물은 미국 특허출원 공개공보 제20190135808A1호(실시예 117)에 개시되어 있으며, 이는 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다. 화학식 I의 화합물은 화학식이 C18H21N5O3이고, 분자량이 355.40g/mol이다.
본원에서 사용되는 "화학식 I의 화합물"은 에틸 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트를 나타내며, 에틸 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트의 유리 염기 형태 및 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등의 산 부가 염, 또는 유기 산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산 산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 살리실산으로서 대상에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "화학식 I의 화합물"은 결정성, 반결정성 또는 비결정성 화학식 I의 화합물을 포함한다. 결정성 또는 반결정성 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 다형체 또는 화학식 I의 화합물의 다형체들의 혼합물 형태일 수 있다.
기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 조성물의 치료 유효량 또는 요법 적용은 EASI(습진 면적 및 중증도 지수) 또는 이의 변형 버전(예를 들면, 두부(목, 얼굴, 두피), 손바닥, 발바닥, 사타구니 및 생식기와 같은 특정 신체 부위에 대한 평가는 제외)에 따라 AD 관련 증상의 중증도 및 정도를 감소시키는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 포함한다. EASI의 변형 버전은 예를 들면, 몸통, 상지(팔) 및 하지(다리)에 대한 평가를 포함할 수 있다. 증상의 정도는 해당 부위의 침범 백분율을 기준으로 0 내지 6의 스코어로 평가된 각각의 신체 부위를 제공하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 다음의 영역 스코어가 주어질 수 있다: (0): 0%; (1): 1 내지 9%; (2): 10 내지 29%; (3): 30 내지 49%; (4): 50 내지 69%; (5): 70 내지 89%; (6): 90 내지 100%. 중증도는 홍반(S홍반), 부종/구진(S부종/구진), 피부박탈(S피부박탈) 및 태선화(S태선화)의 4가지 특정 증상 각각의 중증도를 제공하여 0(최소)부터 3(최대)의 범위로 측정할 수 있다.
EASI 스코어는, 예를 들면, 몸통, 상지 및 하지를 평가할 때, 이하의 수학식으로 계산할 수 있다:
S몸통 = (S홍반 + S부종/구진 + S피부박탈 + S태선화) x 면적 스코어 x 0.3
S상지 = (S홍반 + S부종/구진 + S피부박탈 + S태선화) x 면적 스코어 x 0.2
S하지 = (S홍반 + S부종/구진 + S피부박탈 + S태선화) x 면적 스코어 x 0.4
EASI 스코어 = S몸통 + S상지 + S하지
따라서, 본원에 개시된 방법에 따르면, 약 0.5 내지 약 4%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 피부 병태, 예를 들면, AD가 침범한 대상체의 영역에 국소 투여하면, 대상체의 EASI 스코어가 기저선 스코어, 즉 치료 시작 전 스코어로부터 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75% 또는 75% 이상이 개선된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 치료 유효량은 자가 보고 PP-NRS(최고 소양증 수치 평가 척도)에 따른, 가려움증으로 인한 피부 병태의 불편함을 감소시키는데 효과적인 양이다. PP-NRS는 0(가려움 없음)부터 10(가장 심한 가려움)까지의 척도를 기준으로 24시간의 기간 동안 최대 소양증 또는 최악의 가려움을 측정하도록 디자인되었다. 일부 양태에서, 약 0.5 내지 약 4%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의, 피부 병태, 예를 들면, AD가 침범한 대상체의 영역으로의 국소 투여는 PP-NRS 척도에서 적어도 1점, 적어도 2점, 적어도 3점 또는 3점 초과의 감소를 초래한다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 치료 유효량은 피부 병태가 침범한 체표면적(BSA)의 전체 양을 감소시키는데 효과적인 양이다. 예를 들면, 피부 병태, 예를 들면, AD가 침범한 BSA는 임상의 또는 임상 연구자, 의사 또는 기타 의료 전문가가 핸드프린트 방법을 사용하여 추정할 수 있으며, 상기 방법은 환자의 전체 핸드프린트(손가락과 엄지손가락을 함께)의 면적을 전체 BSA의 1%를 차지하는 것으로 추정한다. 일부 양태에서, 약 0.5 내지 약 4%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 피부 병태, 예를 들면, AD가 침범한 대상체의 영역에 국소 투여하면 상기 병태가 침범한 전체 BSA가 유의하게 감소된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 치료 유효량은 독립적인 사람, 예를 들면, 임상의 또는 임상 조사자, 의사 또는 다른 의료 전문가에 의해 평가된 병변의 전반적인 외관(예를 들면, 조사자의 종합 평가(IGA))을 개선하는 양이다. IGA 채점은 예를 들면, 외관의 수치 표현을 제공하기 위해 다음 기준을 기준으로 할 수 있다.
0 - 깨끗함: 아토피성 피부염의 염증 징후가 없다(홍반 없음, 경화/구진 없음, 태선화 없음, 진물/딱지 없음). 염증후 과다 색소침착증 및/또는 색소침착 저하증이 나타날 수 있다.
1 - 거의 깨끗함: 거의 인지할 수 없는 홍반, 거의 인지할 수 없는 경화/구진 및/또는 최소한의 태선화. 진물 또는 딱지 없음.
2 - 경증: 경미하지만 확실한 홍반(분홍색), 경미하지만 확실한 경화/구진 및/또는 경미하지만 확실한 태선화. 진물 또는 딱지 없음.
3 - 중등증: 명확하게 인식할 수 있는 홍반(흐릿한 적색), 명확하게 인식할 수 있는 경화/구진 및/또는 명확하게 인식할 수 있는 태선화. 진물 및 딱지가 존재할 수 있다.
4 - 중증: 뚜렷한 홍반(암적색 또는 담적색), 뚜렷한 경화/구진 및/또는 뚜렷한 태선화. 질환이 광범위하게 퍼져 있다. 진물 또는 딱지가 존재할 수 있다.
일부 양태에서, 약 0.5 내지 약 4%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 피부 병태, 예를 들면, AD가 침범한 대상체의 영역에 국소 투여하면 대상체의 IGA 스코어가 감소된다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 조성물로의 치료는 적어도 대상체의 IGA 스코어를 적어도 1점 감소시키는 결과를 가져온다.
추가로 또는 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 치료 유효량은 병변 발병의 빈도 또는 중증도, 예를 들면, 더 작은 병변, 더 적은 병변 또는 덜 가려움 눈에 띄는 병변을 감소시키기에 충분한 양이다.
화학식 I의 화합물의 치료 유효량은, 국소 제형으로 투여될 때, 피부 조직에서 효과적인 국소 농도를 달성하기에 충분한 양이다. 임의의 양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물은 투여 부위에서 또는 그 부근에서 전염증성 사이토카인 및 CD4+ T 세포의 세포 침윤의 수준을 감소시킨다. 임의의 양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물은 투여 부위에서 또는 그 부근에서 IL-4, IL-13, IL-15 및 인터페론 감마 중 하나 이상의 수준을 감소시킨다. 임의의 양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물은 투여 부위에서 또는 그 부근에서 필라그린 발현을 증가시킨다.
구체적인 투여량 및 레지멘(regimen)은 변수, 예를 들면, 병변의 중증도, 비활성 성분에 대한 민감도, 화학식 I의 화합물에 대한 민감도, 병변 발생 빈도, 이상 사건의 빈도 및/또는 중증도, 체중, 연령, 성별, 다른 질환 또는 병태와의 동반이환, AD 치료를 위한 보조 요법의 사용, 기타 비-AD 관련 의약(medication)의 사용 등이지만, 이에 제한되지 않는 변수에 따라 개인마다 다를 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에게 약 20 내지 약 320mg/일의 용량으로 투여될 수 있으며, 여기에는 약 40 내지 약 280mg/일, 약 80 내지 약 240mg/일, 약 120 내지 약 200mg/일, 약 40 내지 약 160mg/일, 약 80 내지 약 160mg/일 또는 약 160 내지 약 320mg/일이 포함된다. 화학식 I의 화합물의 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 보다 더 빈번하게 수행될 수 있다. 임의의 양태에서, 상기 열거된 바와 같이, 일당 용량을 1일 투여 횟수로 나누어 투여당 용량을 산출할 수 있다. 예를 들면, 약 40 내지 약 320mg/일의 용량은 1일 2회 적용 시 약 20 내지 약 160mg/투여의 용량과 동일하다.
다르게는, 투여 지침이 투여 기준별로 제공될 수 있다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 아토피성 피부염, 백반증 및 원형탈모증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 아토피성 피부염, 백반증 및 원형탈모증의 치료 방법으로서, 투여당 약 10 내지 약 160mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 염 또는 용매화물의 환자로의 국소 투여를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 국소 투여에 의한 화학식 I의 화합물의 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 보다 더 빈번하게 수행될 수 있다. 투여들 사이의 각각의 간격은 다른 간격과 동일할 수도 있고 상이할 수도 있다. 예를 들면, 1일 2회 투여하는 경우, 제1 투여 후 약 12시간 후에 제2 투여가 발생할 수 있다. 다르게는, 투여는 깨어 있는 시간 동안에만, 예를 들면, 오전 6:00부터 오후 10:00까지 동일한 간격으로 수행될 수 있다. 적합한 용량에는 투여당 약 10 내지 약 180mg이 포함되며, 여기에는 약 20mg/투여, 약 60mg/투여, 약 80mg/투여, 약 100mg/투여, 약 120mg/투여 및 약 140mg/투여가 포함된다. 당업자는 화학식 I의 화합물이 투여되는 대상체에 대한 유리한 치료를 달성하기 위해 투여량 및 투여 간격을 최적화할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 국소 제형, 예를 들면, 국소 용액, 연고, 크림, 겔, 겔-크림, 폼(foam) 등으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 국소 제형은 국소 용액일 수 있다. 국소 제형은 피부, 예를 들면, 피부의 병변에 또는 병변이 흔히 나타나는 위치에 직접 도포될 수 있다. 국소 제형은 예를 들면, 점적기를 사용하여 피부에 도포될 수 있다. 임의로, 필요에 따라, 펌핑 메커니즘이 플라스틱 병/캡과 함께 추가로 공급되어, 캡을 제거하고 국소 제형을 스프레이로서 전달하기 위한 펌핑 메커니즘으로 안전하게 교체할 수 있다. 투여 시, 국소 제형을 피부에 문질러 화학식 I의 화합물의 환부 영역 및 피부층으로의 흡수를 촉진할 수 있다. 피부에 국소 투여되는 국소 제형의 체적은 원하는 화학식 I의 화합물의 용량 및 제형 중 화학식 I의 화합물의 농도에 기초하여 계산될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물을 포함하는 국소 제형의 투여당 약 0.25 내지 약 8mL를 대상체에게 국소 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약 0.01% w/w 내지 최대 농도의 농도로 국소 제형에 존재할 수 있으며, 최대 농도는 선택된 비히클 또는 비히클들 중에 실온에서 최대 평형 포화 용해도를 나타낸다. 당업자는 임의의 선택된 용매 또는 용매들의 혼합물 중 화학식 I의 화합물의 최대 평형 포화 용해도를 쉽게 결정할 수 있다. 특히 유용한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 이의 최대 평형 포화 용해도의 약 85%를 나타내는 농도 이하로 존재할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 상기 국소 제형에 약 0.01 내지 약 10% w/w, 예를 들면, 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w 또는 약 10% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 상기 국소 제형에 약 0.01 내지 약 4% w/w, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 4% w/w, 약 0.5 내지 약 3.5% w/w, 약 0.5 내지 약 2% w/w, 약 1.5 내지 약 2.5% w/w 또는 약 1 내지 약 2% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 국소 제형에 약 0.5% w/w, 0.6% w/w, 0.7% w/w, 0.8% w/w, 0.9% w/w, 1.0% w/w, 1.1% w/w, 1.2% w/w, 1.3% w/w, 1.4% w/w, 1.5% w/w, 1.6% w/w, 1.7% w/w, 1.8% w/w, 1.9% w/w, 2.0% w/w, 2.1% w/w, 2.2% w/w, 2.3% w/w, 2.4% w/w, 2.5% w/w, 2.6% w/w, 2.7% w/w, 2.8% w/w, 2.9% w/w, 3.0% w/w, 3.1% w/w, 3.2% w/w, 3.3% w/w, 3.4% w/w, 3.5% w/w, 3.6% w/w, 3.7% w/w, 3.8% w/w, 3.9% w/w, 4.0% w/w, 4.1% w/w, 4.2% w/w, 4.3% w/w, 4.4% w/w, 4.5% w/w, 4.6% w/w, 4.7% w/w, 4.8% w/w, 4.9% w/w 또는 5.0% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, % w/w는, 명명된 성분이 일부를 이루는 제형의 총 중량과 비교했을 때의 상기 성분의 wt%를 의미하며, 여기서 제형의 총 중량은 100% w/w로 설정된다. 화학식 I의 화합물은, 국소 제형에, 유리 염기 또는 염으로서, 용매화 형태, 비용매화 형태 또는 복합체 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 물리적 형태로 국소 제형에 존재할 수 있다.
일 양태에서, 국소 화학식 I의 화합물로의 아토피성 피부염, 백반증 및 원형 탈모증 중 하나 이상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 아토피성 피부염, 백반증 및 원형 탈모증 중 하나 이상의 치료는 예를 들면, 피부 병태의 증상의 지속적인 치료 및 예방을 위해, 예를 들면, 병변의 형성을 예방하거나 치료되지 않은 병변과 비교시 형성되는 병변의 중증도를 감소시키기 위해 만성적으로 수행될 수 있다. 다른 양태에서, 투여는 증상이 발생하거나 발생할 것으로 예측되는 대로 필요에 따라 수행될 수 있다. 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 증상 발생 시 추가의 투여 및/또는 증가된 투여량으로 만성적으로 투여될 수 있다. 증상의 예로는 피부 건조 및/또는 비듬, 가려움증, 피부 붉어짐, 피부 감염, 출혈하거나 진물나는 피부가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 임의의 양태에서, 투여량은 증상의 중증도에 기초하여 증가되거나 감소될 수 있다.
아토피성 피부염을 치료하기 위한 한 가지 예시적인 투여 레지멘은 1일 2회 약 1 내지 약 8mL의 2%의 화학식 I의 화합물 제형을 대상체의 아토피성 피부염이 침범한 부위에 국소 투여함을 포함하며, 이는 다음의 도포를 포함한다: a) 약 1mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회; b) 약 2mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회 ; c) 약 3mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회; d) 약 4mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회; e) 약 5mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회; f) 약 6mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회; g) 약 7mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회 및 h) 약 8mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회.
다른 예시적인 투여 레지멘은 아토피성 피부염에 영향을 받는 약 1 내지 약 6mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 대상체의 부위에 1일 3회 국소 투여함을 포함하며, 이는 a) 약 1mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회; b) 약 2mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회; c) 약 3mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회; d) 약 4mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회; e) 약 5mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회 및 d) 약 6mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회의 도포함을 포함한다.
다른 예시적인 투여 레지멘은 더 적은 양의 화학식 I의 화합물을 보다 더 빈번하게 투여함을 포함하며, 예를 들면, 약 1 내지 약 6mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 아토피성 피부염에 영향을 받는 대상체의 부위에 1일 3회 국소 투여함을 포함하며, 여기에는 a) 약 1mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회; b) 약 2mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회; c) 약 3mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회; d) 약 4mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회; e) 약 5mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회; f) 약 6mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회; g) 약 7mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회 및 h) 약 8mL의 2% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 3회 도포함이 포함된다.
다른 예시적인 투여 레지멘은 약 1 내지 약 8mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 대상체의 아토피성 피부염이 침범한 부위에 1일 4회 국소 투여함을 포함하며, 이는 a) 약 1mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회; b) 약 2mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회; c) 약 3mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회; d) 약 4mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회; e) 약 5mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회; f) 약 6mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회; g) 약 7mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회 및 약 8mL의 0.5% w/w의 화학식 I의 화합물 제형을 1일 2회 도포함이 포함된다.
임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다른 AD 관련 요법에 대한 병용 요법 또는 보조 요법으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 아토피성 피부염, 백반증 또는 원형 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 아토피성 피부염, 백반증 또는 원형 탈모증을 치료하는 방법은, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 염 또는 용매화물과, 면역억제제, 항히스타민, 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 포스포디에스테라제-4 억제제, 두필루맙, 항미생물제, 및 인터루킨(IL)-4/IL-13의 신호 전달을 차단하는 인간화 모노클론 항체 중 하나 이상을 병용하여 대상체에게 국소 투여함을 포함한다.
약제학적 제형
본 발명의 다른 양태는 에틸 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트(화학식 I의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 염 또는 용매화물, 및 1차 용매 및 하나 이상의 공용매를 포함할 수 있는 비히클을 포함하는 국소 제형에 관한 것이다. 상기 제형은 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 항미생물제, 또는 임의의 다른 원하는 부형제, 예를 들면, 희석제, 계면활성제, 유화제, 완화제, 안정제, 점도 개질제, 착색제, 향료 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 특히 유용한 양태에서, 상기 국소 제형은 완화제를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 약 0.01% w/w 내지 최대 농도의 농도로 상기 국소 제형에 존재할 수 있으며, 최대 농도는 선택된 비히클 중에서 실온에서의 최대 평형 포화 용해도를 나타낸다. 당업자는 임의의 선택된 용매 또는 용매들의 혼합물 중 화학식 I의 화합물의 최대 평형 포화 용해도를 쉽게 결정할 수 있다. 특히 유용한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 이의 최대 평형 포화 용해도의 약 85%를 나타내는 농도 이하로 존재할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 상기 국소 제형에 약 0.01 내지 약 10% w/w, 예를 들면, 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w 또는 약 10% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 상기 국소 제형에 약 0.01 내지 약 4% w/w, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 4% w/w, 약 0.5 내지 약 3.5% w/w, 약 0.5 내지 약 2% w/w, 약 1.5 내지 약 2.5% w/w 또는 약 1 내지 약 2% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 국소 제형에 약 0.5% w/w, 0.6% w/w, 0.7% w/w, 0.8% w/w, 0.9% w/w, 1.0% w/w, 1.1% w/w, 1.2% w/w, 1.3% w/w, 1.4% w/w, 1.5% w/w, 1.6% w/w, 1.7% w/w, 1.8% w/w, 1.9% w/w, 2.0% w/w, 2.1% w/w, 2.2% w/w, 2.3% w/w, 2.4% w/w, 2.5% w/w, 2.6% w/w, 2.7% w/w, 2.8% w/w, 2.9% w/w, 3.0% w/w, 3.1% w/w, 3.2% w/w, 3.3% w/w, 3.4% w/w, 3.5% w/w, 3.6% w/w, 3.7% w/w, 3.8% w/w, 3.9% w/w, 4.0% w/w, 4.1% w/w, 4.2% w/w, 4.3% w/w, 4.4% w/w, 4.5% w/w, 4.6% w/w, 4.7% w/w, 4.8% w/w, 4.9% w/w 또는 5.0% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, % w/w는, 명명된 성분이 일부를 이루는 제형의 총 중량과 비교했을 때 상기 성분의 wt%를 의미하며, 여기서 제형의 총 중량은 100% w/w로 설정된다. 화학식 I의 화합물은 국소 제형에 유리 염기 또는 염으로서 용매화 형태, 비용매화 형태 또는 복합체 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 물리적 형태로 국소 제형에 존재할 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 일부 부형제는 다양한 기능을 수행할 수 있다. 예를 들면, PEG-400은 용매 및 완화제 역할을 할 수 있다. 본원에 개시되는 제형 성분들의 조합은 용해도, 보습/완화제 효과를 최대화하는 동시에 스프레이성 및 이에 따른 퍼짐성의 요구의 균형을 맞추도록 선택된다.
본원에 기재된 국소 제형은 1차 용매를 포함할 수 있다. 적합한 1차 용매의 예에는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG-400, PEG-300), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(예를 들면, TRANSCUTOL™ P 또는 HP) 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
특히 유용한 양태에서, 1차 용매는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본원 명세서에서 사용되는 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 화학식 -O-CH2-CH2-의 에틸렌 글리콜 단량체 단위를 함유하는 중합체를 나타낸다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜은 중합체 분자의 각각의 말단에 유리 하이드록실 그룹을 가질 수 있거나, 저급 알킬로 에테르화된 하나 이상의 하이드록실 그룹(예를 들면, 메틸 그룹)을 가질 수 있다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜에는 폴리에틸렌 글리콜-200(PEG-200), 폴리에틸렌 글리콜-300(PEG-300) 및 폴리에틸렌 글리콜-400(PEG-400)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 일 양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 용매는 주로 PEG-400이거나, PEG-400과 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르의 혼합물을 포함한다. 이름에서 대시 뒤에 오는 숫자는 중합체의 평균 분자량을 나타낸다(즉, PEG-400의 평균 분자량은 약 400g/mol이다). 일부 양태에서, Croda(Edison, NJ, USA)의 SUPER REFINED™ 등급의 폴리에틸렌 글리콜이 사용된다.
1차 용매는 국소 제형의 적어도 약 50w/w%를 구성할 수 있다. 예를 들면, 국소 제형의 1차 용매는 약 50 내지 약 90w/w%, 약 65 내지 약 90w/w%, 약 60 내지 약 80w/w% 또는 약 65 내지 약 70w/w%를 구성할 수 있으며, 상기 범위들 안에 있는 임의의 농도 또는 농도 범위도 포함한다. 1차 용매가 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 경우, 1차 용매는 약 40 내지 약 50wt%(예를 들면, 약 40w/w%, 약 42w/w%, 약 44w/w%, 약 46w/w%, 약 48w/w% 또는 약 50w/w%, 및 이들 사이의 임의의 범위, 예를 들면, 약 40 내지 약 42w/w%, 약 42 내지 약 44w/w%, 약 44 내지 약 46w/w%, 약 46 내지 약 48w/w% 및 약 48 내지 약 50w/w%)의 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 폴리에틸렌 글리콜-대-디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르의 비는 약 0.7:1 내지 약 1:1일 수 있다.
하나 이상의 공용매가 국소 제형에 포함될 수도 있다. 적합한 공용매의 예에는 디메틸 이소소르바이드, 벤질 알코올, 에탄올, 페녹시에탄올, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭사이드, 물 및 이들의 임의의 혼합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 특히 유용한 양태에서, 국소 제형은 약 10 내지 약 20w/w%(예를 들면, 약 10w/w%, 약 11w/w%, 약 12w/w%, 약 13w/w%, 약 14w/w%, 약 15w/w%, 약 16w/w%, 약 17w/w%, 약 18w/w%, 약 19w/w% 또는 약 20w/w%)의 디메틸 이소소르바이드; 약 3 내지 약 6w/w%(예를 들면, 약 3w/w%, 약 4w/w%, 약 5w/w% 또는 약 6w/w%)의 프로필렌 글리콜; 및 약 1 내지 약 3w/w%(예를 들면, 1w/w%, 약 2w/w% 또는 약 3w/w%)의 벤질 알코올을 포함할 수 있다. 종합적으로, 하나 이상의 공용매는 국소 제형의 약 20 내지 30w/w%를 구성할 수 있다.
적합한 국소 제형은 하나 이상의 완화제를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 완화제는 글리세롤이다. 다른 적합한 완화제는, 비제한적으로, 글리세릴 모노스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 디머레이트, 말레화 대두유, 옥틸 팔미테이트, 세틸 락테이트, 세틸 리시놀레에이트, 토코페릴 아세테이트, 세틸 아세테이트, 토코페릴 리놀레에이트, 밀 배아 글리세리드, 아라키딜 프로피오네이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 리시놀레에이트, 이소프로필 라놀레이트, 펜타에리트리틸 테트라스테아레이트, 네오펜틸글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 카프릴릴 글리콜, 이소노닐 이소노나노에이트, 이소트리데실 이소노나노에이트, 미리스틸 미리스테이트, 옥틸 도데칸올, 지방산 및 옥틸 하이드록시스테아레이트의 수크로스 에스테르를 포함한다. 하나 이상의 완화제는 국소 제형에 약 6 내지 약 10w/w%(예를 들면, 약 6w/w%, 약 7w/w%, 약 8w/w%, 약 9w/w% 또는 약 10w/w%)로 포함될 수 있다.
항산화제는 약 0.01 내지 약 1w/w%, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 0.5w/w%의 농도로 국소 제형에 포함될 수 있다. 적합한 항산화제의 예에는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 비타민 C 및 이의 유도체, 비타민 E 및 이의 유도체 및 프로필 갈레이트가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 특히 유용한 양태에서, 항산화제는 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함한다.
임의로, 항미생물 보존제가 존재할 수 있다. 적합한 항미생물 보존제의 예에는 벤질 알코올(용매로도 간주될 수 있음), 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산, 센트리미드, 클로로크레졸, 클로로부탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 페녹시에탄올, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 부틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들의 조합이 포함된다.
본원에 기재된 국소 제형은 겉보기 점도가 바람직하게는 약 100mPa·s 이하, 보다 바람직하게는 약 80mPa·s 이하이다. 예를 들면, 본원에 기재된 국소 제형은 겉보기 점도가 약 1 내지 약 100mPa·s, 약 1 내지 약 80mPa·s, 약 5 내지 약 60mPa·s, 약 10 내지 약 80mPa·s, 약 10 내지 약 40mPa·s 또는 약 15 내지 약 50mPa·s일 수 있다.
다양한 국소 치료 효과 제형이 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 일 양태에서, 적합한 국소 제형은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 용매화물; 평균 분자량이 약 200 내지 약 400g/mol인 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 1차 용매; 벤질 알코올, 에탄올 및 페녹시에탄올 중 하나 이상을 포함하는 공용매; 디메틸 이소소르바이드; 프로필렌 글리콜; 글리세린; 및 항산화제를 포함한다. 이러한 제형은 겉보기 점도가 약 1 내지 약 100mPa·s일 수 있다.
임의의 양태에서, 본 발명의 적합한 국소 제형은 약 0.5 내지 약 3.5w/w%의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체; 약 68 내지 약 70w/w%의, 평균 분자량이 약 200 내지 약 400g/mol인 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 1차 용매; 약 2w/w%의 벤질 알코올; 약 15w/w%의 디메틸 이소소르바이드; 약 5w/w%의 프로필렌 글리콜; 약 8 내지 약 10w/w%의 글리세롤; 및 약 0.05 내지 약 0.5w/w%의 항산화제를 포함한다. 이러한 제형은 겉보기 점도가 약 10 내지 약 100mPa·s일 수 있다.
임의의 양태에서, 본 발명의 적합한 국소 제형은 약 0.5 내지 약 3.5w/w%의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체; 약 28 내지 약 34w/w%의, 평균 분자량이 약 300 내지 약 400g/mol인 폴리에틸렌 글리콜 혼합물; 약 35 내지 약 40w/w% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 약 2w/w%의 벤질 알코올; 약 15w/w%의 디메틸 이소소르바이드; 약 5w/w%의 프로필렌 글리콜; 약 8 내지 약 10w/w%의 글리세롤; 및 약 0.05 내지 약 0.5w/w%의 항산화제, 예를 들면, 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함한다. 이러한 제형은 겉보기 점도가 약 1 내지 약 40mPa·s일 수 있다.
임의의 양태에서, 본 발명의 적합한 국소 제형은 약 0.5 내지 약 3.5w/w%의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체; 약 68 내지 약 70w/w%의, 평균 분자량이 약 300 내지 약 400g/mol인 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 1차 용매; 약 2w/w%의 벤질 알코올; 약 15w/w%의 디메틸 이소소르바이드; 약 5w/w%의 프로필렌 글리콜; 약 8 내지 약 10w/w%의 글리세롤; 및 약 0.05 내지 약 0.5w/w%의 항산화제, 예를 들면, 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함한다. 이러한 제형은 겉보기 점도가 약 1 내지 약 100mPa·s일 수 있다.
본 발명의 추가의 예시적인 국소 제형이 본 발명의 실시예의 표 1에 제공된다.
본 발명의 국소 제형은 플라스틱(예를 들면, HDPE) 또는 플라스틱(예를 들면, 폴리프로필렌, HDPE) 캡으로 밀봉된 유리병으로 공급될 수 있다. 본 발명의 국소 제형은 예를 들면, 점적기를 사용하여 피부에 도포될 수 있다. 임의로, 필요에 따라, 펌핑 메커니즘이 플라스틱 병/캡과 함께 추가로 공급되어, 캡을 제거하고 국소 제형을 스프레이로 전달하기 위한 펌핑 메커니즘으로 안전하게 교체할 수 있다. 따라서, 스프레이 가능한 제형은 상기한 바와 같이 펌핑/스프레이 메커니즘을 활용하여 상용성 점도를 나타내야 한다. 당업자는 본원에 개시된 제형을 국소 전달하기 위해 사용될 수 있는 다양한 상업적으로 입수 가능한 펌프/스프레이 작동기에 익숙하다. 본 발명의 국소 제형의 도포는 연속 또는 계량식 스프레이를 제공하는 밸브를 통해 제어될 수 있다.
본원에 개시된 국소 제형은 다양한 저장 조건 하에 장기간의 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 입증했다. 예를 들면, 본원에 개시된 다양한 국소 제형은, HPLC로 측정시, 25℃, 60% 상대습도(RH) 및 40℃, 75% RH에서 저장시 최대 6개월 동안 안정한 것으로 확인되었다. 특히, 본원에 기재된 제형들 중 하나 이상 중의 화학식 I의 화합물의 회수율은 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 둘 다에서 6개월 동안 저장 후, 약 95 내지 약 100%인 것으로 측정될 수 있다. 이러한 조건 하에 저장 후에도 육안 외관 및 미시적 외관은 일정하게 유지될 수 있다.
본원에 개시된 국소 제형의 제조방법은 임의의 적합하고 당업자에게 공지된 것일 수 있다. 예를 들면, 본원 명세서에 개시된 국소 제형은 알코올 및 글리콜-함유 용매/공용매(예를 들면, 벤질 알코올, 에탄올, 페녹시에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 추가의 임의의 항산화제(예를 들면, BHT) 및/또는 항균제와 함께 칭량하여 제조될 수 있다. 이들 성분은 일반적으로 임의의 순서로 혼합되어 실질적으로 균질한 혼합물이 형성될 수 있다. 필요에 따라 혼합물을 가열하여 용해를 촉진할 수 있다.
본원에 개시된 국소 제형은 야누스 키나제 신호 전달, 특히 야누스 키나제 1(JAK1) 및 야누스 키나제 3(JAK3)의 신호 전달 경로와 관련된 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다. 이러한 질환의 예에는 아토피성 피부염, 백반증 및 원형 탈모증이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 제형은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 국소 제형은 복잡한 기준 세트를 충족하도록 개발되었다. 첫째, 본원에 기재된 국소 제형은 상기 제형 및 상기 제형 중의 화학식 I의 화합물 모두에 대해 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타내어 저장 전반에 걸쳐 효능을 유지한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 전신 도입을 최소화하면서 피부 내로 충분히 침투하게 하는 유효량의 침투제(예를 들면, 디메틸 이소소르바이드, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 프로필렌 글리콜)를 사용하여 상기 제형이 개발되었다. 또한, 환자의 순응도 및 편안함을 염두에 두고 상기 제형이 개발되었다. 완화제의 포함은 사용하기 쉬운 제형을 제공하고, 화학식 I의 화합물로 치료되는 기저 병태의 증상을 완화하므로, 환자가 제품을 사용할 가능성이 더 높다. 이들 양태 각각은, 병용시, 현재 사용 가능하지 않은 화학식 I의 화합물을 사용하여 다양한 피부 장애 및 병태를 치료하기 위한 유용한 국소 제형을 제공한다.
상기 언급한 바와 같이, 본원에 개시된 제형 성분들의 조합은 용해도, 수분/완화제 효과를 최대화하면서 스프레이성 및 이에 따른 퍼짐성의 필요성을 균형있게 유지하도록 선택된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 부재 하에 상기 제형을 도포하면 인간 대상체에서 면역 결핍으로 인한 피부 병변의 중증도 및 정도가 감소된다. 특정 양태에서, 상기 제형은 화학식 I의 화합물을 배제할 수 있고, 1차 용매 및 하나 이상의 공용매를 포함할 수 있는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 상기 제형은 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 항미생물제, 항진균제, 또는 임의의 다른 원하는 부형제, 예를 들면, 희석제, 충전제, 윤활제, 계면활성제, 유화제, 완화제, 안정제, 점도 개질제, 착색제, 향료 또는 이들의 조합이지만 이에 제한되지 않는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 특히 유용한 양태에서, 상기 국소 제형은 완화제를 포함한다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물이 결여된 제형은 약 68 내지 약 70w/w%의, 평균 분자량이 약 200 내지 약 400g/mol인 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 1차 용매; 약 2w/w%의 벤질 알코올; 약 15w/w%의 디메틸 이소소르바이드; 약 5w/w%의 프로필렌 글리콜; 약 8 내지 약 10w/w%의 글리세롤; 및 약 0.05 내지 약 0.5w/w%의 항산화제를 포함한다. 이러한 제형은 겉보기 점도가 약 10 내지 약 100mPa·s일 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물이 결여된 제형은 약 28 내지 약 34w/w%의, 평균 분자량이 약 300 내지 약 400g/mol인 폴리에틸렌 글리콜; 약 35 내지 약 40w/w%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 약 2w/w%의 벤질 알코올; 약 15w/w%의 디메틸 이소소르바이드; 약 5w/w%의 프로필렌 글리콜; 약 8 내지 약 10w/w%의 글리세롤; 및 약 0.05 내지 약 0.5w/w%의 항산화제, 예를 들면, 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함한다. 이러한 제형은 겉보기 점도가 약 1 내지 약 40mPa·s일 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물이 결여된 제형은 약 68 내지 약 70w/w%의, 평균 분자량이 약 300 내지 약 400g/mol인 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 1차 용매; 약 2w/w%의 벤질 알코올; 약 15w/w%의 디메틸 이소소르바이드; 약 5w/w%의 프로필렌 글리콜; 약 8 내지 약 10w/w%의 글리세롤; 및 약 0.05 내지 약 0.5w/w%의 항산화제, 예를 들면, 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함한다. 이러한 제형은 겉보기 점도가 약 1 내지 약 100mPa·s일 수 있다. 본 발명의 양태들의 더 나은 이해를 돕기 위해, 바람직하거나 대표적인 양태의 다음 실시예가 제공된다. 어떠한 경우에도 이하의 실시예들을 본 발명의 범위를 제한하거나 정의하기 위한 것으로 해석해서는 안 된다.
본 발명은 이의 특정한 바람직한 양태를 참조하여 매우 상세하게 설명되었지만, 다른 버전도 사용 가능하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 사상 및 범위는 본원 명세서에 포함된 설명 및 바람직한 버전으로 제한되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1 내지 3의 제형 특성 확인 방법
Malvern Instruments의 Kinexus Ultra + Rheometer S/N MAL1102043(DeNouy Ring 기하학)을 사용하여 25℃에서의 표면 장력을 측정했다.
점도는 Rheocalc T.1.2.19 소프트웨어를 사용하여 Brookfield 모델 DV 2T/LV 점도계에서 25℃±1.0℃에서 측정했다.
폴리프로필렌 캡 유리 바이알로 밀봉된 호박색 유리병에 저장하고 최대 24개월 동안, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 각각 24개월 및 6개월 동안 저장한 다양한 국소 제형에 대해 저장 안정성을 측정했다. 화학식 I의 화합물의 함량 및 피크 순도를 HPLC(하기 기재되는 방법)를 통해 측정하고, 미시적 외관 및 거시적 외관을 평가하고, 벤질 알코올 및 부틸화 하이드록시톨루엔 함량 벤질을 측정했다.
투과성 연구: 생체외/시험관내 투과성 연구는 관통류 확산 셀(MEDFLUX-HT®)에 인간 피부를 마운팅하여 수행하였다. 시험 제형을 피부의 상부 표면에 배치한 동시에 수용체 용액(시트레이트/포스페이트 완충제 pH 4.0 + 0.1% 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르(BRIJ®))을 아래로 관류시켜 피부를 통해 침투한 모든 화학식 I의 화합물을 포획하였다. 피부 자체를 플로우 셀에서 꺼낸 후, 추출(10:90 v/v 아세토니트릴:물) 절차에 가하여 피부에 남아 있는 화학식 I의 화합물의 양을 정량화하였다. 수용체 용액 및 추출 용액 중 화학식 I의 화합물의 함량을 HPLC(하기 기재되는 방법)로 정량화하였다.
HPLC 방법: Waters™ XBRIDGE® BEH C18, 35μm, 150 x 4.6mm 컬럼이 장착된 HPLC Waters Alliance를 사용했다. 화학식 I의 화합물은 235nm 파장에서 UV를 통해 검출되었다. 컬럼 온도는 40±5℃로 유지되었다. 이동상 A는 물 중 0.1% TFA였고, 이동상 B는 100% 메탄올이었고, 샘플은 1.0mL/분의 유속으로 구배 용리를 통해 분석되었다.
실시예 1: 실시예 제형.
하기 표 1은 국소 제형의 다양한 구체적인 실시예를 보고하며, 상기 실시예들 중 일부는 면역결핍 질환에 의해 유발된 피부 병태, 예를 들면, 아토피성 피부염, 원형 탈모증 또는 백반증을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 수 있는, 상기 기재된 바와 같은 국소 제형의 예시적인 양태를 나타낸다.
실시예 2: 제형 4의 제조
Croda(Snaith, United Kingdom) 제조 SUPER REFINED™ PEG-400 23.62kg 및 (Croda 제조) SUPER REFINED™ 프로필렌 글리콜 1.75kg을 혼합기에서 배합하였다. 700g의 벤질 알코올 및 35g의 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 혼합기에 첨가했다. 모든 BHT가 용해되어 투명한 용액이 형성될 때까지 생성된 혼합물을 교반하였다. 내용물을 혼합하였다. 별도로, 707.07g의 화학식 I의 화합물 및 3.25kg의 (Croda 제조) SUPER REFINED™ ARLASOLVE™ 디메틸 이소소르바이드를 용기에서 배합하고, 균일한 분산액이 얻어질 때까지 혼합했다. 혼합기의 투명한 용액에 분산액을 첨가하고 2,000g의 추가의 디메틸 이소소르바이드를 사용하여 용기를 세정하였다. 화학식 I의 화합물이 용해될 때까지 배합된 혼합물을 가열하면서 혼합하였다. 이어서, 계속 혼합하면서 2.94kg의 글리세롤을 배합된 혼합물에 첨가하여 균일한 용액을 얻었다. 동일한 속도로 계속 교반하면서 용액을 냉각시켜 최종 국소 제형을 얻었다.
실시예 3: 생체외/시험관내 투과성 연구:
생체외 투과성 연구를 위해, 10mg의 제형 1 내지 12를 상기 기재된 바와 같이 피부의 시험 층에 도포하였다. 하기 표 2는 본원에 개시된 제형(상기 기재된 제형 1 내지 3, 4 및 8)의 다양한 양태의 연구로부터 수집된 데이터를 나타낸다. 피부에 도포되는 양은 mg 단위로 보고되며, 피부에 도포되는 제형 중 화학식 I의 화합물의 양을 나타낸다. 도 10a 및 10b는 제형 1(SOL01), 제형 2(SOL02) 및 제형 3(SOL03)의 제형의 진피 및 표피 내로의 침투를, 다양한 다른 화학식 I의 화합물 함유 제형에 대해 도포된 용량의 퍼센트로서 비교한다. 도 10a 및 10b에 포함되는 특정 제형은 연고 제형(PO3), 비수성겔(NA 10, 11, 12, 13 및 14), 수성겔(AG07, 08 및 09), 크림(CR12, CR14 및 CR16), 폼(F09, 10, 11, 12 및 13)이다. 도 11a 및 11b는 제형 1(SOL01), 제형 2(SOL02), 제형 3(SOL03), 제형 4(SOL04) 및 제형 8(SOL14)의 수용체 용액 중 화학식 I의 화합물의 농도를 다양한 수성 및 비-수성 겔, 크림 및 폼 제형과 비교한다.
실시예 4: 중등증 또는 중증 아토피성 피부염을 치료하기 위한 국소 JAK 억제제의 안전성, 내약성, 약동학 및 효능을 측정하기 위한 2a상 연구.
화학식 I의 화합물은 JAK1/3 효소의 억제제이며, 피부 염증 모델에서 국소 활성을 나타냈다. 화학식 I의 화합물은 신속한 전신 클리어런스(clearance)로 피부에서 약리학적으로 활성을 갖도록 디자인되어 전신 노출이 제한된다.
간략한 방법
중등증 또는 중증 아토피성 피부염(AD)이 있는 성인 대상체를 1일 2회 투여되는 화학식 I의 화합물 국소 용액 2.0% 또는 비히클 치료제(BID)로 랜덤화했다. 1차 종말점은 28일의 mEASI 스코어의 변화율(%)이었다. 기타 효능 종말점에는 IGA, BSA, PP-NRS가 포함되었다. 안전성 평가에는 이상 사건(AE) 평가, 활력 징후, ECG 및 실험실 평가가 포함되었다. PK 혈액은 전신 노출을 평가한다.
상세한 방법
50명의 18 내지 65세의 남성 및 여성 대상체를 선택하여 2% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함하는 국소 제형 또는 위약을 사용했다. 연구에 대한 적절한 포함 기준은 다음과 같다: (i) 아토피성 피부염(AD)의 진단은 하니핀(Hanifin) 및 라즈카(Rajka)의 특정 진단 기준을 충족했다(Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol. Suppl 1980; 92: 44-7, 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함됨); (ii) 6개월의 AD 병력; (iii) 이전 4주 동안 심각한 AD 발적은 없었음; (iv) 크기가 3㎤이지만 손, 발 또는 생식기에 위치하지 않은 적어도 1개의 병변; (v) 중등증 또는 중증의 일정한 진단(조사자 종합 평가(IGA) 스코어 3 또는 4); (vi) 습진 면적 및 중증도 지수(EASI) 스코어 ≤48; (vii) 체표면적(BSA)(두부, 손바닥, 발바닥, 사타구니 및 생식기 제외)의 3 내지 20%에 영향을 미치는 AD가 있음.
50명의 대상체를 2% 화학식 I의 화합물의 치료 그룹(n = 23) 및 비히클 치료 그룹(n = 25)으로 랜덤화했다. 대상체 중 2명은 랜덤화되었지만 치료를 받지 않았다. 할당된 대상체들 중 화학식 I의 화합물 치료 그룹의 91%(n = 21), 및 72%(n = 18)가 연구를 완료했다. 연구 대상체의 인구학 통계 및 기본 특징이 아래 표 3에 제공된다.
국소 제형은 대략 8 내지 12시간 간격으로 1일 2회 국소 도포되었다. 한 번에 1mL씩 최대 8mL를 대상체의 식별된 AD 표적 영역에 도포하고, 대상체가 상기 영역을 문질러 피부에 얇은 막을 형성한다. 식별된 AD 표적 영역을 완전히 덮는 데 더 적은 양이 필요하면, 8mL 미만을 사용할 수 있다. 대상체는 AD의 증상, 예를 들면, 가려움증을 매일 기록한다. 대상체는 도포 후 6시간 이내에 치료 영역을 씻지 말고, 각각의 도포 후 6시간의 기간 동안 햇빛 노출을 최소화하고, 치료 영역에 보습제, 완화제 및 자외선 차단제의 사용을 자제하고, 장기간 땀을 많이 흘리는 활동(예를 들면, 운동)을 자제하도록 요청받았다. 연구는 4주 동안 진행되었다. 1일, 8일 및 15일에, 국소 제형을 도포하고 약 2시간 후에 각각의 대상체로부터 약동학적 샘플(예를 들면, 혈액)을 수집했다. 28일에 다음과 같은 약동학적 샘플을 수집했다:
1일, 8일, 15일 및 28일 각각에, 각각의 대상체의 AD 증상을 EASI 스코어, IGA, PP-NRS 및 BSA로 평가하였다. 치료의 일차 효능은 기저선 EASI(1일의 EASI)에서 28일의 EASI의 변화율로 측정되었다.
효능에 대한 추가의 측정에는 1일, 8일, 15일 및 28일 각각의 사이의 EASI의 퍼센트 변화, 및 8일, 15일 및 28일의 IGA, AD BSA 및 PP-NRS의 기저선 및/또는 사전 평가로부터의 변화; 0 내지 1의 IGA 스코어를 28일의 기저선으로부터 2점 이상의 개선과 함께 달성한 대상체의 퍼센트; (기저선과 비교하여) EASI 스코어의 50%, 75% 및 90% 개선율을 달성한 대상체의 비율도 포함되었다.
간략한 결과:
50명의 대상체가 연구에 등록되었으며, 그 중 48명(96.0%)이 전체 분석 세트 기준을 충족했다. 39/48명(81.3%)의 대상체가 연구를 완료했다: AE로 인해 중단된 3명의 대상체 모두를 포함하여 7명(14.6%)의 비히클 대상체가 중단되었다. 화학식 I의 화합물은 비히클 그룹의 41.4%에 비해 4주의 평균 mEASI가 74.4% 감소하여 비히클보다 우수했다(단측 p<0.001). mEASI 50/75/90 및 IGA 반응자, IGA, BSA 및 가려움 스코어의 변화를 포함하여, 2차 효능 종말점에서 화학식 I의 화합물에 유리한 긍정적인 경향이 관찰되었다. 혈장 샘플의 86% 초과가 정량 하한인 0.1ng/mL 미만인 화학식 I의 화합물 수준을 나타냈다. 평균 약물 수준은 화학식 I의 화합물의 IC50의 5% 이하였다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로 각각의 치료 그룹에서 AE를 보고한 대상체와 유사한 비율(화학식 I의 화합물 그룹에서 9/23명 및 비히클 그룹에서 9/25명)로 내약성이 있었다. 사망 또는 SAE는 보고되지 않았다. 대부분의 AE는 중증도가 경증 또는 중등증이었다. 두 가지 관련되지 않은 심각한 사건(AF 및 상승된 CPK)이 화학식 I의 화합물 군에서 보고되었다.
자세한 결과:
도 1은 8일, 15일 및 28일의, 화학식 I의 화합물 및 비히클 치료된 대상체에 대한 기저선 대비 EASI 스코어의 변화를 보여준다. 데이터는 기저선으로부터의 EASI 스코어의 비히클에 대해 유의미한 더 큰 개선을 보여주며, 이는 AD의 검증되고 인식된 종말점에 대한 확실한 증거를 입증한다.
도 6은 연구 과정 동안의 EASI 50 반응자 데이터를 요약한 표이다. 나타낸 바와 같이, 1주 말(8일)에, 화학식 I의 화합물 치료 환자의 34.8%가, 비히클 치료 환자의 12%에 비해, EASI 스코어의 50% 개선을 달성하였다. 2주 말(15일)에, 화학식 I의 화합물 치료 환자의 69.6% 대 비히클 치료 환자의 36%가 50% 개선을 달성했으며, 4주 말(28일)에, 화학식 I의 화합물 치료 환자의 91.3% 대 비히클 치료 환자의 40%가 EASI 스코어에서 50% 개선을 달성했다(또한, 연구 28일의, 화학식 I의 화합물 및 비히클 치료 환자에서의 EASI 50, EASI 75 및 EASI 90 반응자의 비율을 보여주는 그래프인 도 2 참조).
도 7은 연구 과정 동안 EASI 75 반응자 데이터를 요약한 표이다. 나타낸 바와 같이, 1주 말(8일)에, 비히클 치료 환자의 4%에 비해, 화학식 I의 화합물 치료 환자의 13.0%가 EASI 스코어의 75% 개선을 달성했다. 2주 말(15일)에, 화학식 I의 화합물 치료 환자의 21.7% 대 비히클 치료 환자의 16%가 75% 개선을 달성했으며, 4주 말(28일)에, 화학식 I의 화합물 치료 환자의 65.2% 대 비히클 치료 환자의 24%가 EASI 스코어에서 75% 개선을 달성했다(도 2도 참조).
도 8은 연구 과정 동안 EASI 90 반응자 데이터를 요약한 표이다. 나타낸 바와 같이, 1주 말(8일)에, 비히클 치료 환자의 0%에 비해, 화학식 I의 화합물 치료 환자의 4.3%가 EASI 스코어의 90% 개선을 달성했다. 2주 말(15일)에, 화학식 I의 화합물 치료 환자의 8.7% 대 비히클 치료 환자의 8%가 90% 개선을 달성했으며, 4주 말(28일)에, 화학식 I의 화합물 치료 환자의 30.4% 대 비히클 치료 환자의 20%가 EASI 스코어에서 90% 개선을 달성했다(도 2도 참조).
도 9는 연구 과정 동안 주별 최고 소양증 수치 평가 척도(PP-NRS)의 기저선 변화를 요약한 표이고, 도 3은 이러한 변화의 그래프를 보여준다. 단 1주 후에, 화학식 I의 화합물로 치료받은 환자는 PP-NRS 스코어가 기저선에 비해 평균 1.72 감소한 것을 경험했다는 것이 주목할 만하다. 1.0의 차이는 임상적으로 의미 있는 감소로 간주된다.
도 4는 연구 기간 동안 연구자 종합 평가(IGA) 치료 반응이 0 또는 1이고 ≥2점 개선된 대상체(화학식 I의 화합물 및 비히클 치료됨)의 비율을 보여준다.
도 5는 화학식 I의 화합물 및 비히클 치료 대상체의 질환에 의해 영향을 받은 BSA의, 1일, 8일, 15일 및 28일 각각의 기저선으로부터 변화를 보여준다.
예상한 바와 같이, 상기 연구에서 환자에게 화학식 I의 화합물을 국소 투여한 결과, 어떤 환자에서도 화학식 I의 화합물의 임상적으로 관련된 혈장 농도가 발생하지 않았다. 모든 혈장 농도는 IC50(IC50 = 36ng/mL)의 절반 미만이었다. 1일, 8일 및 28일의, 화학식 I의 화합물 용액을 투여받은 대상체의 평균 혈장 농도는 다음과 같았다:
농도가 IC50의 >1/10인 대상체는 3명뿐이다(총 6개의 샘플). 화학식 I의 화합물의 농도가 15ng/mL를 초과한 대상체는 없었다. 정량 하한(LLOQ)은 0.100ng/mL였다.
이하의 표 4 및 5는 연구 과정 동안 화학식 I의 화합물의 최저 혈장 농도(표 4) 및 최고 혈장 농도(표 5)를 나타내는 대상체에 대한 PK 데이터를 보여준다.
화학식 I의 화합물 국소 투여의 이상 사건(AE)을 모니터링하고 중증도(예를 들면, 경증, 중등증 또는 중증) 및 인과관계에 따라 기록했다. 본원에 개시된 방법에 따른 화학식 I의 화합물 사용의 전반적인 안전성은 이상 사건의 발생률, 대상체의 활력 징후 및 신체 검사 결과를 기반으로 한다. 표 6은 치료 관련 이상 사건 및 심각한 이상 사건을 경험한 대상체의 수에 대한 전반적인 요약을 제공하고, 표 7은 연구 참가자가 보고한 이상 사건에 대한 요약을 제공한다. 심각한 이상 사건은 보고되지 않았으며, 화학식 I의 화합물 그룹에서 이상 사건으로 인해 연구를 중단한 환자는 없었다. 비히클 그룹 중 3명의 환자가 COVID-19, SARS-CoV-2 및 도포 부위 자극으로 인해 중단되었다.
결론:
4주의 치료 기간 및 2주의 치료 없는 추적관찰 기간으로 이루어진 이번 2a상 임상 시험에서는, 중등증 내지 중증 AD 환자 50명을 다음의 두 가지 군 중 하나로 1:1의 비로 랜덤화하였다: 화학식 I의 화합물 국소 용액 2.0% w/w 또는 비히클을 1일 2회 도포한다. 인간을 대상으로 한 상기 제1 시험의 주요 목적들 중 하나는 중등증 내지 중증의 아토피성 피부염이 있는 대상체에서의 상기 국소 JAK 억제제 화합물의 "소프트(soft)" 양태를 평가하는 것이었다. 화학식 I의 화합물 군의 약동학적 혈장 샘플에 대한 예비 분석에서는 평균 약물 수준이 화학식 I의 화합물의 IC50의 5%를 결코 초과하지 않는 것으로 나타났다.
본 시험의 1차 효능 종말점은 4주의 습진 면적 및 중증도 지수(EASI) 스코어의 기저선 대비 퍼센트 변화였다. EASI는 상기 시험에서 치료되지 않은 신체 부위에 대한 평가를 제외하도록 수정되었다(즉, 두부, 손바닥, 발바닥, 사타구니 또는 생식기)(mEASI).
랜덤화되어 적어도 1회 용량의 시험 의약을 투여한 대상체로 구성된 전체 분석 세트(FAS)가 1차 종말점으로 사용되었다. 화학식 I의 화합물 군의 2명의 대상체는, 기저선 방문 후 후속 조치가 이루어지지 않았고 공식적으로 투여된 기록이 없었기 때문에, FAS 분석에서 제외되었다. 통계적 유의성이 입증되지 않은 주요 2차 유효성 종말점에는 치료 시작 4주 이내에 EASI 스코어에서 50%를 달성한(EASI-50) 대상체의 비율, 각각의 시험 방문시 연구자 종합 평가(IGA) 스코어의 기저선 대비 변화, 각각의 시험 방문시 체표면적(BSA)의 기저선 대비 변화, 시간 경과에 따른 최대 소양증 수치 평가 척도(PP-NRS) 스코어의 기저선 대비 변화가 포함된다. 통계적으로 유의미한 결과를 탐지하기 위해 1차 유효성 종말점만 강화되었다.
FAS는 랜덤화되고 각각 적어도 1회 용량의 화학식 I의 화합물 또는 비히클을 투여한 것으로 기록된 23명 및 25명의 대상체로 구성되었다. 상기 시험은 높은 정도의 통계적 유의성(p<0.001)으로 1차 종말점을 달성했는데, 이는 비히클을 적용한 대상체에서 41.4%의 감소에 비해, 화학식 I의 화합물을 적용한 대상체의 4주의 기저선 대비 mEASI 스코어의 74.5% 감소에 해당한다. 또한, 28일까지 수행된 기저선 EASI 스코어를 사용하고, EASI 스코어의 퍼센트 변화에 대한 사전 계획된 프로토콜별 예비 계획된, FAS에 없는 2명의 랜덤화된 대상체를 포함하는 사후 분석은 모두 통계적으로 유의했다.
또한, 주요 2차 효능 종말점, 예를 들면, 가려움의 개선, EASI-50 반응자의 퍼센트, 질환에 의해 영향을 받는 체표면적의 감소에서 화학식 I의 화합물에 유리한 긍정적인 경향이 관찰되었다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 내약성이 우수했다. 각각의 군에서 9명의 대상체가 이상 사건을 보고했다(화학식 I의 화합물 군 및 비히클 군 각각 9/23명 및 9/25명). 심각한 이상 사건은 보고되지 않았다. 가장 흔한 이상 사건(화학식 I의 화합물 군에서 ≥2명의 대상체에게서 보고됨)은 혈액 크레아티닌 포스포키나제의 증가 및 두통이었는데, 이는 임상 시험 연구자에 의해 화학식 I의 화합물과 관련이 없는 것으로 결정되었다. FAS 분석에서, 화학식 I의 화합물 군에서 2명의 대상체가 시험에서 탈퇴(1명은 후속 조치 실패, 1명은 동의 철회)한 반면, 비히클 군에서 7명의 대상체가 탈퇴했다(3명은 AE로 인하고, 4명은 동의 철회). 혈전증에 대한 보고는 없었다.
화학식 I의 화합물의 국소 용액으로의 BID 치료는 중등증 또는 중증 AD가 있는 성인에게 효과적이었다. 국소 도포된 약물은 전신 혈장 농도가 IC50보다 상당히 더 낮은 결과를 가져왔으므로, 임상적 의미가 있을 가능성이 없다. 화학식 I의 화합물의 국소 용액으로의 BID 치료는 일반적으로 4주의 치료에 걸쳐 내약성이 우수했다. 상기 연구는 2b상 연구로의 진행을 지원한다.
실시예 5: 중등증 또는 중증 아토피성 피부염(AD)을 치료하기 위한 국소 JAK 억제제의 안전성, 내약성, 약동학 및 효능을 측정하기 위한 2b상 연구.
목표 및 종말점:
본 연구의 1차 목적은 1일 2회(BID) 또는 1일 1회(QD) 도포 후 중등증 내지 중증 AD 환자에서 화학식 I의 화합물 용액의 효능을 평가하는 것이다. 본 연구의 1차 유효성 종말점은 4주의 EASI 스코어의 기저선 대비 변화율이다.
본 연구의 2차 목적은 여러 추가의 종말점을 평가함으로써 화학식 I의 화합물 용액의 효능을 추가로 특성 확인하는 것이다. 이러한 종말점에는 (i) 각각의 연구 방문시 습진 영역 및 중증도 지수(EASI) 스코어의 기저선 대비 퍼센트 변화의 측정, (ii) 0 내지 1의 조사자 종합 평가(IGA) 스코어 및 치료 시작 후 4주 이내에 기저선보다 2점 이상의 개선으로 정의되는, (IGA) 치료 성공(IGA-TS)을 달성한 환자의 비율의 측정, (iii) 각각의 방문시 EASI 스코어의 50%, 75% 및 90%의 개선을 달성한 환자의 비율(각각 EASI-50, EASI-75 및 EASI-90)의 측정이 포함된다. 또한, 기저선 종말점 측정에서 몇 가지 변화가 평가된다. 여기에는 (iv) 각각의 연구 방문시 IGA 스코어의 기저선으로부터의 변화, (v) 각각의 연구 방문시 체표면적(BSA)의 기저선으로부터의 변화, (vi) 시간 경과에 따른 최고 소양증 수치 평가 척도(PP-NRS)의 기저선으로부터의 변화, (vii) 28일까지의 BSA의 기저선으로부터의 변화율, (viii) 28일까지 PGIC의 기저선으로부터의 변화, (ix) 28일까지의, 기저선부터의 PGIC 스코어가 1점 또는 2점인 환자의 비율 및 (x) 28일까지의 PP-NRS의 기저선으로부터 변화가 포함된다. 마지막으로, 다음과 같은 추가의 2차 종말점도 평가된다: (xi) 28일에서의, 4점 개선을 받은 환자의 PP-NRS의 비율, (xii) 각각의 방문시 약동학(PK) 농도를 통한 화학식 I의 화합물의 평가, (xiii) 이상 사건(AE)의 빈도, 기간 및 중증도의 모니터링에 의한 안전성 및 내약성의 평가.
상기 이외에, 본 연구는 다음의 탐색 목적도 조사한다: (i) IGA 스코어가 "깨끗함"(0) 또는 "거의 깨끗함"(1)이 될 때까지의 시간의 평가, (ii) EASI의 50, 75, 90% 개선될 때까지의 시간의 평가 및 (iii) 적어도 2, 3 또는 4점의 PP-NRS 스코어의 개선을 달성할 때까지 걸리는 시간의 평가. 안전성은 다음 결과를 통해 평가된다: (i) 치료 후 발생하는 AE(TEAE) 및 SAE의 발생의 기록, (ii) 일상적인 환자 실험실 값의 추적, (iii) 환자의 활력 징후의 추적, (iv) 환자의 신체 검사 수행 및 (v) 12-리드 ECG를 통한 환자의 모니터링. 화학식 I의 화합물 용액의 약동학의 평가시, 임상적으로 관련된 혈장 농도가 관찰될 것으로 예상되지 않기 때문에, 희소 샘플링 접근법이 사용된다. PK 샘플은 1일, 15일 및 28일에 연구 의약의 적용 전에 채취하였다.
연구 디자인:
본 연구는 중등증 내지 중증의 AD 환자의 표적 영역에 대한 화학식 I의 화합물 용액의 1일 2회(BID) 도포 또는 1일 1회(QD) 도포 후의 안전성, 내약성, 약동학 및 효능을 측정하기 위한 랜덤화된, 이중 맹검의, 비히클-대조된, 병행 그룹 연구이다.
본 연구는 최대 30일의 스크리닝 기간, 4주의 치료 기간 및 2주의 추적 기간으로 구성된다. 최종 후속 평가까지 남은 환자의 총 연구 기간은 최대 42일이다.
환자는 랜덤화 전 최대 30일까지 적격성을 결정하기 위한 스크리닝 평가를 받게 된다. 모든 등록 기준을 충족하는 환자는 1일에 랜덤화된다. 연구 의약은 4주 동안 투여되며, 연구 의약의 마지막 투여는 28일 아침에 투여된다. 환자는 안전성, 효능 및 PK/PD의 평가를 위해 8일 및 28일에 임상 방문에 참여한다. 환자는 안전성을 평가하기 위해 치료 후 후속 조치(PTFU) 방문을 위해 연구 의약의 마지막 투여 후 2주 후에 재방문한다. 모든 평가는 행사 일정(SOE)에 자세히 설명된 대로 수행된다.
환자는 최대 30일간 스크리닝된 후, 4주의 치료 및 2주의 PTFU를 받는다.
연구 시작일은 제1 환자가 사전 동의를 제공한 날짜가 되며, 연구 종료일은 마지막 환자의 마지막 평가 날짜가 된다.
약 240명의 환자를 등록할 계획이다. 환자는 2;2;2;1;2:1로 화학식 I의 화합물의 국소 용액(0.5, 1.0, 2.0% w/w)의 BID(1일 2회) 또는 비히클(화학식 I의 화합물을 함유하지 않는 국소 비히클 용액)의 BID 또는 화학식 I의 화합물 국소 용액(2.0% w/w)의 QD(1일 1회) 또는 비히클의 QD로 랜덤화된다.
표적 집단
본 연구의 적절한 포함 기준에는 다음이 포함된다: (i) 하니핀 및 라즈카의 특정 진단 기준을 충족하는 AD 진단을 받은 환자(Hanifin and Rajka 1980); (ii) 스크리닝 방문 전 적어도 6개월간 AD 병력이 있고, 스크리닝 방문 전 4주 동안 유의미한 AD 발병이 없었던 환자; (iii) 스크리닝 방문시 및 연구 의약의 제1 투여 전 1일에 적어도 3㎤의 크기의 병변이 적어도 1개 있는 환자로, 상기 병변은 환자의 질환 상태를 대표해야 하지만 두피, 얼굴, 손바닥, 발바닥, 사타구니 또는 생식기에 위치해서는 안 된다; (iv) 스크리닝 방문시 중등증 또는 중증(IGA 스코어 3 또는 4)의 AD 진단을 받은 환자; (vi) 습진 면적 및 중증도 지수(EASI) 스코어 ≤48; (v) 스크리닝 방문시 10% 이상의 BSA(모발이 있는 두피, 손바닥, 발바닥, 사타구니 및 생식기 제외)에 영향을 미치는 AD를 갖고 있는 환자.
본 연구에 대한 적절한 제외 기준은 다음을 포함하며, 다음 중 하나에 해당하는 환자는 연구에서 제외된다: (i) 환자 병력에 기초하여 또는 스크리닝 기간 동안 조사자가 결정한 AD의 불안정한 경과(자발적으로 개선되거나 급속하게 악화됨); (ii) 난치성 AD(즉, 스크리닝 방문 전 1년 이내에 피부 감염으로 인해 빈번한 입원 및/또는 빈번한 정맥내 치료가 필요한 AD); (iii) 환자가 비히클-대조 연구의 후보자가 아닌 중증도(EASI >48)의 AD; (iv) 조사자의 의견으로는 AD 평가를 손상시킬 수 있거나, 연구 참여에 의해 환자를 허용할 수 없는 위험에 노출시킬 수 있는 AD 요법과 관련된 모든 징후 또는 증상(예를 들면, 아나필락시스 병력, 과민 반응, 피부 위축, 줄무늬, 색소 변화); (v) 수반된 피부 질환, 임상적으로 감염된 AD, 또는 투여되는 부위의 연구 평가를 방해할 수 있는 다른 피부 질환의 존재; (vi) 1일 이전에 표시된 휴약(washout) 기간 내에 다음 치료들 중 하나를 사용함:
안전성 분석: FAS는 안전성 데이터(AE, 임상 실험실 값, 활력 징후, 검사 결과 및 ECG) 분석에 사용된다.
혈장 약물 농도: 화학식 I의 화합물의 혈장 농도가 명목 시점 및 일별로 요약된다.
Claims (22)
- 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 면역 결핍으로 인한 피부 병태를 치료하는 방법으로서, 약 0.5 내지 약 4%의, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 상기 대상체의 상기 피부 병태가 침범한 영역에 국소 투여함을 포함하는, 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료 방법.
[화학식 I]
- 제1항에 있어서, 상기 피부 병태가 아토피성 피부염인, 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 투여가, 상기 대상체의 조사자 종합 평가(Investigator's Global Assessment, IGA) 스코어, 습진 면적 및 중증도 지수(Eczema Area and Severity Index, EASI) 스코어, 최대 소양증 수치 평가 척도(Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS) 스코어 및 체표면적(Body Surface Area, BSA) 측정값 중 하나 이상을 감소시키는, 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 대상체의 상기 피부 병태에 의해 유발된 피부 병변에 국소 투여되는, 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 1일 1회 투여되는, 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 1일 2회 투여되는, 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료 방법.
- 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 1일 2회 투여되는, 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물 약 0.25 내지 약 8mL를 상기 대상체에게 국소 투여하는, 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 크림, 겔, 겔-크림, 폼(foam) 또는 용액인, 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 용액인, 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료 방법.
- 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가, 2% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함하는 용액을 1일 2회 국소 도포함을 포함하는, 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 포스포디에스테라제-4 억제제, 두필루맙, 및 인터류킨(IL)-4/IL-13의 신호전달을 차단하는 인간화 모노클론 항체 중 하나 이상을 상기 대상체에게 투여함을 추가로 포함하는, 면역 결핍으로 인한 피부 병태의 치료 방법.
- 면역 결핍으로 인한 피부 병변의 중증도 및 정도(extent)를 감소시키는 방법으로서, 약 0.5 내지 약 4%의, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 상기 면역 결핍을 갖는 인간 대상체에게 국소 투여함을 포함하는, 피부 병변의 중증도 및 정도를 감소시키는 방법.
[화학식 I]
- 제13항에 있어서, 상기 대상체가 아토피성 피부염으로 진단된, 피부 병변의 중증도 및 정도를 감소시키는 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 조성물이 1일 1회 투여되는, 피부 병변의 중증도 및 정도를 감소시키는 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 조성물이 1일 2회 투여되는, 피부 병변의 중증도 및 정도를 감소시키는 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가, 상기 대상체의 IGA 스코어, EASI 스코어, PP-NRS 스코어 및 BSA 측정값 중 하나 이상을 감소시키는, 피부 병변의 중증도 및 정도를 감소시키는 방법.
- 제13항, 제14항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 1일 2회 투여되는, 피부 병변의 중증도 및 정도를 감소시키는 방법.
- 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 크림, 겔, 겔-크림, 폼 또는 용액인, 피부 병변의 중증도 및 정도를 감소시키는 방법.
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 용액인, 피부 병변의 중증도 및 정도를 감소시키는 방법.
- 제13항, 제14항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가, 2% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함하는 용액을 1일 2회 국소 도포함을 포함하는, 피부 병변의 중증도 및 정도를 감소시키는 방법.
- 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물 약 0.25 내지 약 8mL를 상기 대상체에게 국소 투여하는, 피부 병변의 중증도 및 정도를 감소시키는 방법.
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