JP2022144971A - Ｔｒｐｖ１活性抑制剤、およびその利用 - Google Patents

Ｔｒｐｖ１活性抑制剤、およびその利用 Download PDF

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雅之 高石
Masayuki Takaishi
弘典 志水
Hironori Shimizu
まおり 河野
Maori Kono
丈司 久原
Takeshi Kuhara
郁尚 藤田
Ikunao Fujita
淳 臼倉
Jun Usukura
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Abstract

【課題】新規のＴＲＰＶ１活性抑制剤を提供する。【解決手段】メントキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、乳酸メンチル、およびこれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する、ＴＲＰＶ１活性抑制剤。【選択図】図２

Description

本発明は、ＴＲＰＶ１活性抑制剤、およびその利用に関する。
ＴＲＰＶ１は、カプサイシン、熱などに感受性を有するイオンチャネルであることが知れている。また、ＴＲＰＶ１の活性化は、炎症性疼痛と関連していることも知られている。したがって、ＴＲＰＶ１の活性を阻害する物質（ＴＲＰＶ１活性抑制剤）は、炎症性疼痛の鎮痛剤等として有用である。このようなＴＲＰＶ１活性抑制剤としては、例えば、メントールが知られている（特許文献１、２）。
特開２０１７－０７４０２４号公報 特開２０１７－０７５１２９号公報
しかしながらメントール以外にも新規のＴＲＰＶ１活性抑制剤の候補物質が開発されることが求められている。
本発明の目的は、新規のＴＲＰＶ１活性抑制剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、新規のＴＲＰＶ１活性抑制剤の候補物質を見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、以下の構成を含む。
〔１〕メントキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、乳酸メンチル、およびこれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する、ＴＲＰＶ１活性抑制剤。
〔２〕〔１〕に記載のＴＲＰＶ１活性抑制剤を含む、皮膚刺激抑制剤。
〔３〕〔１〕に記載のＴＲＰＶ１活性抑制剤、または、〔２〕に記載の皮膚刺激抑制剤を含む、皮膚外用剤。
本発明によれば、新規のＴＲＰＶ１活性抑制剤を提供できる。
実施例で使用した試験物質のアゴニスト評価の結果を示す図である。 実施例で使用した試験物質のアンタゴニスト評価の結果を示す図である。 実施例で使用した試験物質の皮膚浸透性試験の結果を示す図である。
本発明について以下に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。本発明は、以下に説明する各構成に限定されるものではなく、請求の範囲に示した範囲で種々の変更が可能である。また、異なる実施形態または実施例にそれぞれ開示された技術的手段を組み合わせて得られる実施形態または実施例についても、本発明の技術的範囲に含まれる。さらに、各実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を組み合わせることにより、新しい技術的特徴を形成することができる。なお、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考文献として援用される。また、本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ～Ｂ」は、「Ａ以上（Ａを含みかつＡより大きい）Ｂ以下（Ｂを含みかつＢより小さい）」を意図する。
〔１．本発明の技術的思想〕
メントールは、ＴＲＰＶ１の活性を阻害するＴＲＰＶ１活性抑制剤として知られているが、揮発性が高く、また、皮膚内に浸透した際の拡散性が高いため、ＴＲＰＶ１活性抑制効果の持続性に改善の余地があった。また、ＩＣ５０（ＴＲＰＶ１活性の５０％阻害に必要な濃度）が高い点についても、改善の余地があった。このような状況にあって、より持続性に優れ、かつ低い濃度でＴＲＰＶ１の活性を抑制できる、新規のＴＲＰＶ１活性抑制剤が求められていた。
本発明者らは、新規のＴＲＰＶ１活性抑制剤を提供すべく研究する中で、メントールのＴＲＰＶ１活性抑制効果には、分子中のメントール骨格の存在が大きく寄与していると推測した。すなわち、メントール骨格を有する化合物であれば、ＴＲＰＶ１活性抑制効果を有するのではないかと独自に仮説を立てた。
上記独自の仮説に基づき、複数のメントール骨格を有する化合物（メトキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、乳酸メンチル、シュウ酸メンチルエチルアミド、ＰＣＡメンチル）について、ＴＲＰＶ１活性抑制効果を測定、および評価した。その結果、メントキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、および、乳酸メンチルがＴＲＰＶ１のアンタゴニストであること、すなわち、ＴＲＰＶ１活性抑制効果を有することを新たに見出し、本発明を完成させるに至った。
メントキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、および、乳酸メンチルがＴＲＰＶ１活性抑制効果を有することは、従来、一切開示されていない。
また、メントール骨格を有する化合物のうち、シュウ酸メンチルエチルアミド、およびＰＣＡメンチルはＴＲＰＶ１活性抑制効果を有していないのみならず、ＴＲＰＶ１のアゴニストであること、すなわち、ＴＲＰＶ１活性効果を有するという知見も新たに見出した。
かかる知見は、メントール骨格を有する化合物であっても、ＴＲＰＶ１の活性抑制効果を有するとは限らないこと、すなわち、単純にメントール骨格を有する化合物であれば、ＴＲＰＶ１活性抑制剤として使用できるとは限らないことを示している。このことは、驚くべき発見であると言える。
この理由としては、以下のように推察されるが、本発明はかかる下記の推測により限定されるものではない：本発明者らが見出した新規のＴＲＰＶ１のアンタゴニスト（メントキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、および、乳酸メンチル）、および、従来知られているＴＲＰＶ１のアンタゴニストであるメントールは、いずれも、メントール骨格、および水酸基を含有する化合物である。一方で、本発明者らが見出した新規のＴＲＰＶ１のアゴニスト（シュウ酸メンチルエチルアミド、およびＰＣＡメンチル）は、いずれも、メントール骨格を有し、かつ分子中にアミド結合を有する化合物である。すなわち、メントール骨格を有する化合物であっても、（Ａ）水酸基を有する化合物は、アンタゴニストとして作用し、（Ｂ）分子中にアミド結合を有する化合物は、アゴニストとして作用する。
〔２．ＴＲＰＶ１活性抑制剤〕
〔２－１．有効成分〕
本発明のＴＲＰＶ１活性抑制剤は、メントキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、乳酸メンチル、およびこれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する。以下、「本発明に係るＴＲＰＶ１活性抑制剤」を「本ＴＲＰＶ１活性抑制剤」と称する場合がある。
本明細書において、「塩」とは、医学的に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒトまたはその他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を意味する。したがって、「塩」とは、「薬学的に許容される塩」であるともいえる。このような塩としては、当該技術分野において周知であり、任意のものが使用可能であるが、例えば、無機塩基（ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属、アンモニア等）との塩、有機塩基（トリエチルアミン等のアミン類等）との塩、無機酸（塩酸、硫酸等）との塩、有機酸（酢酸等）との塩等が挙げられる。
本ＴＲＰＶ１活性抑制剤によれば、ＴＲＰＶ１の活性を抑制することができる。換言すると、本ＴＲＰＶ１活性抑制剤は、ＴＲＰＶ１のアンタゴニストとして作用する。
ＴＲＰＶ１は、一過性受容体電位チャネルの１つである。ＴＲＰＶ１の活性とは、例えば、カプサイシン、カンフル、プロトンなどによる化学刺激、熱覚刺激（例えば、４３℃前後の刺激）、痛み刺激、機械刺激などの刺激による、細胞外から細胞内へのナトリウムイオン、カルシウムイオンなどの陽イオンの透過などが挙げられる。
本明細書において、「ＴＲＰＶ１活性抑制剤」とは、当該物質の存在下において、ＴＲＰＶ１を刺激（例えば、化学刺激）した際に、当該物質の非存在下と比して、ＴＲＰＶ１の活性が低下する（例えば、化学刺激を受けた際の、ナトリウムイオン、カルシウムイオンなどの陽イオンの透過量の低下等）物質を意図する。
ＴＲＰＶ１の活性化はそう痒、紅潮、発疹、疼痛、湿疹、および炎症などと関連（誘導）する。すなわち、本ＴＲＰＶ１活性抑制剤によれば、ＴＲＰＶ１の活性を抑制することができるため、上記のようなＴＲＰＶ１の活性化により関連する諸症状（そう痒、紅潮、発疹、疼痛、湿疹、および炎症など）を抑制することができる。
ここで、メントキシプロパンジオールとは下記構造式（１）で示される化合物を意図する。メントングリセリンアセタールとは下記構造式（２）で示される化合物を意図する。乳酸メンチルとは下記構造式（３）で示される化合物を意図する。本ＴＲＰＶ１活性抑制剤としては、これら（およびこれらの塩）のうち１種類のみを単独で使用してもよく、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
Figure 2022144971000002
Figure 2022144971000003
Figure 2022144971000004
本ＴＰＰＶ１抑制剤の有効成分（メントキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、乳酸メンチル、およびこれらの塩）としては、市販品を用いることもできる。本ＴＲＰＶ１抑制剤の有効成分の市販品としては、高砂香料工業株式会社製Cooling agent 10等の市販のメントキシプロパンジオール；シムライズ株式会社製Frescolat MGA等の市販のメントングリセリンアセタール；シムライズ株式会社製Frescolat ML等の市販の乳酸メンチル；等が挙げられる。
従来、ＴＲＰＶ１活性抑制剤として知られていたメントールは、揮発性が高いため、皮膚への浸透性、およびＴＲＰＶ１活性抑制効果の持続性について改善の余地があった。本発明者らが見出したメントキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、乳酸メンチル、およびこれらの塩はいずれも、メントールと比して揮発性が低い化合物である。それゆえ、本ＴＲＰＶ１活性抑制剤は、従来のＴＲＰＶ１活性抑制剤（メントール）と比して、より優れた持続性を有する。特にメントキシプロパンジオールは、メントールと比して、さらに皮膚浸透性が高く、皮膚内で拡散しにくく、かつ、ＩＣ５０が低いため、より優れた持続性を有し、かつ、より優れたＴＲＰＶ１活性抑制効果を有する。
［２－２．その他の成分］
本ＴＲＰＶ１活性抑制剤は、上述した有効成分（メントキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、乳酸メンチル、およびこれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも１種）以外の成分（その他の成分）を含有していてもよい。有効成分以外の成分は、薬学的に許容され得る成分であればよく、例えば、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体、賦形剤、溶媒、経皮吸収促進剤などであり得る。
前記緩衝剤の例としては、リン酸またはリン酸塩、ホウ酸またはホウ酸塩、クエン酸またはクエン酸塩、酢酸または酢酸塩、炭酸または炭酸塩、酒石酸または酒石酸塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモールなどが挙げられる。前記リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウムなどが挙げられる。前記ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウムなどが挙げられる。前記クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウムなどが挙げられる。前記酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられる。前記炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。前記酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウムなどが挙げられる。
前記ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
前記等張化剤の例としては、イオン性等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなど）、非イオン性等張化剤（グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトールなど）が挙げられる。
前記防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノールなどが挙げられる。
前記抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
前記高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、アテロコラーゲンなどが挙げられる。
前記賦形剤の例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、デンプン、結晶セルロースなどが挙げる。
前記溶媒の例としては、水、生理的食塩水、アルコールなどが挙げられる。
本ＴＲＰＶ１活性抑制剤は、上述した他の成分として、有効成分が有するＴＲＰＶ１活性抑制効果を向上させる作用を有する物質（以下、向上剤と称する場合がある）を含んでもよい。向上剤は、有効成分との併用により、有効成分が有するＴＲＰＶ１活性抑制効果に対する向上作用を有する物質である。向上剤は、それぞれ単独で使用してもよく、２種類以上を混合して使用してもよい。
向上剤としては、例えば、無機化合物、有機化合物、植物抽出物、微生物培養物、微生物抽出物、ノニオン界面活性剤などの界面活性剤等が挙げられる。これらの物質のなかでも、有効成分のＴＲＰＶ１活性抑制効果をより向上させることができることから、界面活性剤が好ましく、ノニオン界面活性剤がより好ましい。
ノニオン界面活性剤としては、例えば、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリオキシアルキレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（硬化）ヒマシ油などのポリオキシアルキレン鎖を有するノニオン界面活性剤；グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、脂肪酸アルキロールアミドなどのポリオキシアルキレン鎖を有しないノニオン界面活性剤などが挙げられる。これらのノニオン界面活性剤のなかでも、有効成分が有するＴＲＰＶ１活性抑制効果をより向上させる観点から、ポリオキシアルキレン鎖を有するノニオン界面活性剤が好ましい。
［２－３．有効成分、および、他の成分の含有量］
本ＴＲＰＶ１活性抑制剤の有効成分の量は、当該有効成分が所望の効果を発揮する限り（例えばＩＣ５０以上の濃度を有する限り）、特に限定されない。当該有効成分の量は、例えば、薬剤の総重量に対して、０．００１重量％～１００重量％であってもよく、０．０１重量％～１００重量％であってもよく、０．１重量％～１００重量％であってもよく、０．１重量％～９５重量％であってもよく、０．１重量％～９０重量％であってもよく、０．１重量％～８０重量％であってもよく、０．１重量％～７０重量％であってもよく、０．１重量％～６０重量％であってもよく、０．１重量％～５０重量％であってもよく、０．１重量％～４０重量％であってもよく、０．１重量％～３０重量％であってもよく、０．１重量％～２０重量％であってもよく、０．１重量％～１０重量％であってもよい。
本ＴＲＰＶ１活性抑制剤に含まれる有効成分以外の成分の量は、特に限定されない。当該有効成分以外の成分の量は、例えば、薬剤の総重量に対して、０重量％～９９．９９９重量％であってもよく、０重量％～９９．９９重量％であってもよく、０重量％～９９．９重量％であってもよく、５重量％～９９．９重量％であってもよく、１０重量％～９９．９重量％であってもよく、２０重量％～９９．９重量％であってもよく、３０重量％～９９．９重量％であってもよく、４０重量％～９９．９重量％であってもよく、５０重量％～９９．９重量％であってもよく、６０重量％～９９．９重量％であってもよく、７０重量％～９９．９重量％であってもよく、８０重量％～９９．９重量％であってもよく、９０重量％～９９．９重量％であってもよい。
［２－４．投与対象、および投与経路］
本ＴＲＰＶ１活性抑制剤の投与対象としては、特に限定されず、ヒトであってもよく、非ヒト動物（例えば、家畜、愛玩動物、および、実験動物）であってもよい。非ヒト動物としては、例えば、サル、チンパンジー、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、および、ラットが挙げられる。
本ＴＲＰＶ１活性抑制剤は、任意の投与経路によって投与対象に投与され得る。投与経路の例としては、皮下投与、皮内投与、経皮投与、眼内投与、口腔内投与、経粘膜投与等が挙げられる。有効成分の機能を維持しやすいことから、非経口投与が好ましく、非経口投与の中でも、経皮投与、または、眼球、口腔、その他粘膜等を介した経粘膜投与が好ましい。
［２－５．製剤および処方］
有効成分、および、その他の成分を原料として、公知の手法により、例えば、ホモミキサーや万能ミキサーで混合することにより、本ＴＲＰＶ１活性抑制剤を製剤することができる。
本ＴＲＰＶ１活性抑制剤を投与する場合、所望の効果が得られるならば、投与量に制限はない。本ＴＲＰＶ１活性抑制剤を投与する場合、所望の効果が得られるならば、投与間隔に制限はない。前記投与間隔は、例えば、１時間～６箇月間に１回であり、１時間に１回、２時間に１回、３時間に１回、６時間に１回、１２時間に１回、１日間に１回、２日間に１回、３日間に１回、４日間に１回、５日間に１回、６日間に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、１箇月間に１回、２箇月間に１回、３箇月間に１回、４箇月間に１回、５箇月間に１回、６箇月間に１回、等でありえる。
［３．皮膚刺激抑制剤］
本ＴＲＰＶ１活性抑制剤、ＴＲＰＶ１活性抑制剤以外の有効成分、および、その他の成分を原料として、公知の手法により、皮膚刺激抑制剤を製剤することができる。すなわち、本発明に係る皮膚刺激抑制剤は、本ＴＲＰＶ１活性抑制剤を含む。以下、「本発明に係る皮膚刺激抑制剤」を、「本皮膚刺激抑制剤」と称する場合がある。なお、本皮膚刺激抑制剤において、以下に詳説した事項以外は、適宜、上記［２．ＴＲＰＶ１活性抑制剤］に記載の内容が適宜援用される。
本皮膚刺激抑制剤は、上述した構成を有するため、化学物質、薬物等の化学刺激、熱覚刺激（例えば、４３℃前後の刺激）、痛み刺激、機械刺激等による皮膚刺激を低減することができる。
本明細書において、「皮膚刺激抑制剤」とは、当該物質の存在下において、皮膚が刺激を受けた際に、当該物質の非存在下と比して、皮膚刺激によって生じる諸症状（例えば、そう痒、紅潮、発疹、疼痛、湿疹、および炎症など）が低減（抑制）される物質を意図する。すなわち、本皮膚刺激抑制剤によれば、上記の皮膚刺激によって生じる諸症状（そう痒、紅潮、発疹、疼痛、湿疹、および炎症など）を抑制することができる。
本皮膚刺激抑制剤の、その他の有効成分の量は、特に限定されない。当該その他の有効成分の量は、例えば、薬剤の総重量に対して、０．００１重量％～１００重量％であってもよく、０．０１重量％～１００重量％であってもよく、０．１重量％～１００重量％であってもよく、０．１重量％～９５重量％であってもよく、０．１重量％～９０重量％であってもよく、０．１重量％～８０重量％であってもよく、０．１重量％～７０重量％であってもよく、０．１重量％～６０重量％であってもよく、０．１重量％～５０重量％であってもよく、０．１重量％～４０重量％であってもよく、０．１重量％～３０重量％であってもよく、０．１重量％～２０重量％であってもよく、０．１重量％～１０重量％であってもよい。
［４．皮膚外用剤］
本ＴＲＰＶ１活性抑制剤、または、本皮膚刺激抑制剤と、その他の任意成分と、を原料として、公知の手法により、皮膚外用剤を製剤することができる。すなわち、本発明に係る皮膚外用剤は、本ＴＲＰＶ１活性抑制剤、または、本皮膚刺激抑制剤を含む。以下において、「本発明に係る皮膚外用剤」を、「本皮膚外用剤」と称する場合がある。なお、本皮膚外用剤において、以下に詳説した事項以外は、適宜、上記［２．ＴＲＰＶ１活性抑制剤］、および、［３．皮膚刺激抑制剤］に記載の内容が適宜援用される。
本皮膚外用剤が含み得る、その他の任意成分の例としては、低級アルコール；保湿剤（多価アルコールなど）；紫外線吸収剤；粉体；酸化防止剤；防腐剤（メチルパラベンなど）；香料；着色剤；キレート剤；清涼剤；増粘剤；ビタミン類；中和剤；アミノ酸；ｐＨ調整剤；美白剤；抗炎症剤；消臭剤；動植物抽出物；金属封鎖剤（エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩など）などの添加剤等が挙げられる。これらその他の任意成分は、１種類のみを用いてもよいし、２種類以上を用いてもよい。
前記その他の任意成分の中には、所望される効果と併せてＴＲＰＶ１を活性化する成分が含まれる場合がある。本皮膚外用剤は、このようなＴＲＰＶ１活性化成分を含有してもよい。本皮膚外用剤において、前記ＴＲＰＶ１を活性化する成分を、本ＴＲＰＶ１活性抑制剤、または、本皮膚刺激抑制剤と併用することで、前記ＴＲＰＶ１を活性化する成分による刺激を抑制しつつ、前記ＴＲＰＶ１活性化する成分に所望される効果を奏させることができる。
本皮膚外用剤における、本ＴＲＰＶ１活性抑制剤、または、本皮膚刺激抑制剤の含有量は特に限定されない。当該本ＴＲＰＶ１活性抑制剤、または、本皮膚刺激抑制剤の量は、例えば、薬剤の総重量に対して、０．００１重量％～１００重量％であってもよく、０．０１重量％～１００重量％であってもよく、０．１重量％～１００重量％であってもよく、０．１重量％～９５重量％であってもよく、０．１重量％～９０重量％であってもよく、０．１重量％～８０重量％であってもよく、０．１重量％～７０重量％であってもよく、０．１重量％～６０重量％であってもよく、０．１重量％～５０重量％であってもよく、０．１重量％～４０重量％であってもよく、０．１重量％～３０重量％であってもよく、０．１重量％～２０重量％であってもよく、０．１重量％～１０重量％であってもよい。
本皮膚外用剤の投与剤型は、特に限定されないが、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、リニメント剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、乳液、化粧水（ローション）、美容液（セラム）、ジェル等であることが好ましい。
また、本皮膚外用剤を適用する部位は、特に限定されない。一例として、本皮膚外用剤の適用部位は、顔（額、目元、目じり、頬、口元など）、腕、肘、手の甲、指先、足、膝、かかと、首、脇、背中などである。
本ＴＲＰＶ１活性抑制剤、本皮膚刺激抑制剤、または本皮膚外用剤を被験体に投与する工程を含む、皮膚のそう痒、紅潮、発疹、疼痛、湿疹、および／または炎症を治療、改善または予防する方法も本発明に包含される。被検体は、皮膚のそう痒、紅潮、発疹、疼痛、湿疹、および／または炎症を伴う疾患の治療、改善または予防が必要な被験体、または、化学物質、あるいは、薬物等による刺激に関連した皮膚のそう痒、紅潮、発疹、疼痛、湿疹、および／または炎症の治療、改善または予防が必要な被験体等であり得る。例えば、被験体は、当該疾患に罹患した被験体、または、当該化学物質に接触した被験体等であり得る。被験体はヒトまたは非ヒト動物であり得る。皮膚のそう痒、紅潮、発疹、疼痛、湿疹、および／または炎症に関連した疾患としては、例えば、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、乾癬などが挙げられる。また、本ＴＲＰＶ１活性抑制剤、本皮膚刺激抑制剤、または本皮膚外用剤を被験体に投与する工程を含む、ＴＲＰＶ１の活性を抑制する方法も本発明に包含される。本ＴＲＰＶ１活性抑制剤、本皮膚刺激抑制剤、または本皮膚外用剤は、例えば、被験体の皮膚に塗布され得る。
上記各項目で記載した内容は、他の項目においても適宜援用できる。本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能である。したがって、異なる実施形態にそれぞれ開示されている技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても、本発明の技術的範囲に含まれる。
以下に実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
〔ＴＲＰＶ１安定発現細胞株の作製〕
ヒトＴＲＰＶ１をコードするｃＤＮＡ（GenBankアクセッション番号：MN_080704.3に示される塩基配列の２７６位～２７９５位のポリヌクレオチド）を、哺乳動物細胞用ベクター（インビトロジェン社製、商品名：pcDNA3.1(+)）のクローニングサイトに挿入し、ヒトＴＲＰＶ１発現ベクターを得た。得られたヒトＴＲＰＶ１発現ベクター５μｇを滅菌水１０μＬに懸濁し、混合物Ｉを得た。
また、５体積％二酸化炭素の雰囲気中、３７℃に維持された直径１００ｍｍのシャーレ上の１０質量％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地中において、ＨＥＫ２９３細胞を７０％のコンフルエンシーになるまで培養した。培養したＨＥＫ２９３細胞をエレクトロポレーションによる遺伝子導入試薬（Thermo Fisher社製、商品名：Neon Transfection System 100μLキット、カタログ番号：MPK10025）中に付属のR buffer 100μＬに懸濁し、細胞懸濁液Ｉを得た。
混合物Ｉと細胞懸濁液Ｉとを混合し、NeonTransfection System（Thermo Fisher社製、カタログ番号：MPK5000）を用いて、Plus Voltage １１００Ｖ、Plus Width ２０ｍｓ、Plus Number ２で遺伝子導入を実施した。遺伝子導入を実施した翌日に、１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩を添加した１０質量％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地に変換し、２日ごとに培地交換を続け、５体積％二酸化炭素の雰囲気中で３週間培養を続けることによって、ＨＥＫ２９３細胞に上記ヒトＴＲＰＶ１発現ベクターが導入されたＴＲＰＶ１安定発現細胞株を得た。
〔ＴＲＰＶ１活性作用評価〕
（試験化合物）
メントール（富士フィルム和光純薬株式会社製）
メトキシプロパンジオール（高砂香料工業株式会社製Cooling agent 10）
メントングリセリンアセタール（シムライズ株式会社製Frescolat MGA）
乳酸メンチル（シムライズ株式会社製Frescolat ML）
シュウ酸メンチルエチルアミド（シムライズ株式会社製Frescolat X-cool）
ＰＣＡメンチル（Givaudan社製QUESTICE LIQUID CQ）
（アゴニスト評価）
下記（１）～（５）の手順により、各試験化合物のＴＲＰＶ１アゴニスト活性を評価した：（１）96well black clear plate（縦８×横１２ウェル、CORNING社製BioCoatTMマイクロプレート）の各ウェルについて、１ウェルあたり１００μＬの生育培地（Sigma-Aldrich社製DMEM）を加え、さらに、上記の方法によって作製したＴＲＰＶ１安定発現細胞株を２×１０４個ずつ播種した；（２）一日経過後、各ウェルから生育培地を完全に取り除いた；（３）生育培地を取り除いた後、各ウェルに１００μＬのローディング試薬であるFluo-4 NW（Thermo Fisher scientific社製）を添加し、１時間静置して当該試薬をＴＲＰＶ１安定発現細胞株にローディングした；（４）１時間静置後、各ウェルからローディング試薬を５０μＬずつ取り除いた；（５）１ウェル当たり１種類の試験化合物（最大濃度３ｍＭ、公比１．５、１０濃度）を２５μＬ添加、イオノマイシン（Non treat）２５μＬを添加、または、３０ｎＭカプサイシンを２５μＬ添加（コントロール）の各操作を行った後、各ウェルについて、FDSS7000（浜松ホトニクス株式会社製）を用いて、３分間蛍光値を測定した。
（アゴニスト評価の結果）
アゴニスト評価の結果を図１に示す。なお、図１において、ＴＲＰＶ１活性とは、１０ｎＭカプサイシンを２５μＬ添加したウェル（コントロール）で測定された蛍光値を１００％とした場合の、試験化合物を添加したウェルで測定された蛍光値の相対的強度であり、下記式によって算出した値である：
ＴＲＰＶ１活性（％）＝｛（試験化合物を単独でＴＲＰＶ１安定発現細胞に添加した場合の蛍光値－Non treatの蛍光値）／（３０ｎＭカプサイシンをＴＲＰＶ１安定発現細胞に添加した場合の蛍光値－Non treatの蛍光値）｝×１００
図１に示すように、シュウ酸メンチルエチルアミド、およびＰＣＡメンチルについて、ＴＲＰＶ１活性が増加していることが示された。すなわち、これらの化合物はＴＲＰＶ１のアゴニストとして機能することが示された。一方で、試験物質のうち、メントール、メトキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、および乳酸メンチルについては、Non treatと比して、蛍光値の変化は見られなかった（図示せず）。すなわち、これらの化合物はＴＲＰＶ１のアゴニスト活性を有していないことが示された。
（アンタゴニスト評価）
上記のアゴニスト評価において、アゴニスト活性を有していなかった試験化合物（メントール、メトキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、および乳酸メンチル）について、下記（１）～（２）の手順により、アンタゴニスト活性を評価した：（１）アゴニスト評価において、メントール、メトキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、および乳酸メンチルを添加したウェルに、さらに、１０ｎＭカプサイシン溶液を２５μＬ添加した；（２）（１）で作製した各ウェルと、コントロールのウェルと、について、FDSS7000（浜松ホトニクス株式会社製）を用いて、さらに２分間蛍光値を測定した。
（アンタゴニスト評価の結果）
アンタゴニスト評価の結果を図２に示す。なお、図２において、ＴＲＰＶ１活性とは、１０ｎＭカプサイシン２５μＬのみを添加したウェル（コントロール）で測定された蛍光値を１００％とした場合の、試験化合物と、１０ｎＭカプサイシンを２５μＬと、を添加したウェルで測定された蛍光値の相対的強度であり、下記式によって算出した値である：
ＴＲＰＶ１活性（％）＝｛（試験化合物を単独で添加したＴＲＰＶ１安定発現細胞に、さらに１０ｎＭカプサイシン溶液を添加した場合の蛍光値－Non treatの蛍光値）／（１０ｎＭカプサイシンをＴＲＰＶ１安定発現細胞に添加した場合の蛍光値－Non treatの蛍光値）｝×１００
図２に示すように、メントール、メトキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、および乳酸メンチルについて、ＴＲＰＶ１活性が減少していることが示された。すなわち、これらの化合物はＴＲＰＶ１のアンタゴニストとして機能することが示された。
（ＩＣ５０の測定）
さらにこれらの化合物について、ＴＲＰＶ１活性の５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０（ｍＭ））を算出した。結果を表１に示す。なお、ここで、ＩＣ５０とは、１０ｎＭカプサイシンによるアゴニスト活性に対するＩＣ５０値であり、プログラムGraphPad-Prism（バージョン７、グラフパッドソフトウェア(GraphPad Software)社、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて測定した値である。
Figure 2022144971000005
表１より、メントキシプロパンジオールは、メントールと比してＩＣ５０が低い、すなわち、低い濃度であっても、高いＴＲＰＶ１のアンタゴニスト活性を有することが示された。
〔皮膚浸透性試験〕
試験物質（メントールおよびメントキシプロパンジオール）の、皮膚浸透性を皮膚内の試験物質量、および細胞毒性によって評価した。
（皮膚モデルの作製）
下記の（１）～（４）の手順によって、皮膚内の試験物質量、および細胞毒性評価のための皮膚モデルを作成した：（１）ヒト皮膚細胞（MatTek社製 EpiDerm EPI-200）を、４００μＬの培養液（MatTek社製 EPI-100 ASY/Assay medium）中で、３７℃、２０時間培養した；（２）培養後、培養液を全て取り除き、10% ethanol PBSを４００μＬ、ヒト皮膚細胞に添加した；（３）ヒト皮膚細胞１００ｗｔ％に対して、０．５ｗｔ％の試験物質（メントール、または、メントキシプロパンジオール）１０μＬを添加(曝露)した；（４）５分間曝露、１５分間曝露、３０分間曝露後、ヒト皮膚細胞を回収し、各条件（５分間曝露、１５分間曝露、３０分間曝露）の皮膚モデルを作製した。
（皮膚内の試験物質量）
作製した皮膚モデルについて、下記の（１）～（２）の手順によって、皮膚内の試験物質量を定量した：（１）作製した各皮膚モデルを、３５０μＬの70% ethanol中に入れ、３０分間超音波処理を行い、皮膚モデル内の成分を抽出した；（２）ゲルクロマトグラフィーによって、皮膚モデル内の試験物質量を定量した。
（細胞毒性評価）
作製した皮膚モデルについて、下記の（１）～（４）の手順によって、試験物質の細胞毒性を評価した：（１）作製した皮膚モデルから、試験物質を取り除いた；（２）ＭＴＴアッセイ法にしたがって、より具体的には、MatTek社製のMTTアッセイキットを用いて、試験物質の細胞毒性を、細胞生存率として解析した。
（皮膚浸透性試験の結果）
皮膚浸透性試験の結果（皮膚内の試験物質量の結果、および、細胞毒性評価の結果）を図３に示す。図３の左図は、皮膚内の試験物質量の定量結果を示し、図３の右図は、細胞毒性評価の結果を示す。図３の左図より明らかなように、５分間曝露、１５分間曝露、３０分間曝露の各条件において、メントキシプロパンジオールは、メントールより多く皮膚内に存在している。すなわち、メントキシプロパンジオールは、メントールと比して、皮膚内に浸透しやすく、かつ、皮膚内で拡散しにくいと言える。また、図３の右図より明らかなように、メントキシプロパンジオールを添加した皮膚モデルは、５分間曝露、１５分間曝露、３０分間曝露の各条件において、８０％以上の高い細胞生存率を示している。すなわち、５分間曝露、１５分間曝露、３０分間曝露の条件において、メントキシプロパンジオールは、細胞毒性（細胞障害性）が低いと言える。
これらの結果より、メントキシプロパンジオールは、メントールと比して、皮膚内に浸透しやすい。また、メントキシプロパンジオールは、皮膚内で拡散しにくく、かつ、細胞毒性が低い。すなわち、メントキシプロパンジオールは、皮膚浸透性が高く、かつ、皮膚内での持続性に優れることが示された。
［処方例１］
〔デオドラントウォーター（皮膚外用剤）〕
メントール ０．１質量％
メントキシプロパンジオール ０．５質量％
イソボルニルオキシエタノール ０．０６４質量％
トリクロサン ０．１質量％
クロルヒドロキシルアルミニウム １０．０質量％
イソノナン酸イソノニル １．０質量％
ヒドロキシプロピルセルロース １．０質量％
エタノール ６０．０質量％
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
［処方例２］
〔化粧水（皮膚外用剤）〕
メントール ０．０５質量％
メントキシプロパンジオール ０．５質量％
イソボルニルオキシエタノール ０．０６４質量％
ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） １．０質量％
グリセリン １．５質量％
１，３－ブチレングリコール １５．０質量％
クエン酸 ０．０５質量％
クエン酸ナトリウム ０．１質量％
１，２－オクタンジオール ０．２質量％
香料 適量
精製水 残部
合計 １００．０質量％
［処方例３］
〔メイク落とし化粧料（皮膚外用剤）〕
ポリエチレングリコール１５００ １９．８質量％
ポリエチレングリコール４００ ４．８質量％
ポリエチレングリコール２００００ ２．０質量％
メントキシプロパンジオール ０．１質量％
エチルヘキサン酸セチル １０．０質量％
アジピン酸ジイソプロピル １０．０質量％
ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール（８Ｅ．Ｏ．） ４．０質量％
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル（８Ｅ．Ｏ．） ３．０質量％
オリーブ油 ７．０質量％
コメヌカ油 ２．０質量％
ミツロウ ４．０質量％
スクワレン ５．０質量％
グリセリン ９．８９質量％
ジプロピレングリコール １３．０質量％
ソルビトール ５．０質量％
酢酸トコフェロール ０．０１質量％
フェノキシエタノール ０．５質量％
精製水 残部
合計 １００．０質量％
［処方例４］
〔フェイスマスク（皮膚外用剤）〕
マスク用不織布１ｇに下記組成からなるフェイスマスク組成物４ｇを含浸させて、フェイスマスクとした。
ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） １．０質量％
ジプロピレングリコール ５．０質量％
グリセリン ５．０質量％
１，３－ブチレングリコール ５．０質量％
イソボルニルオキシエタノール ０．０６４質量％
メントール ０．１質量％
メントキシプロパンジオール ０．１質量％
クエン酸 ０．０５質量％
クエン酸ナトリウム ０．１質量％
メチルパラベン ０．１質量％
ソルビトール １．０質量％
エタノール １．０質量％
キサンタンガム ０．０１質量％
ヒアルロン酸ナトリウム ０．００１質量％
加水分解コラーゲン ０．００１質量％
精製水 残部
合計 １００．０質量％
本発明は、皮膚刺激抑制剤、皮膚外用剤等の用途に好適に利用することができる。

Claims (3)

  1. メントキシプロパンジオール、メントングリセリンアセタール、乳酸メンチル、およびこれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する、ＴＲＰＶ１活性抑制剤。
  2. 請求項１に記載のＴＲＰＶ１活性抑制剤を含む、皮膚刺激抑制剤。
  3. 請求項１に記載のＴＲＰＶ１活性抑制剤、または、請求項２に記載の皮膚刺激抑制剤を含む、皮膚外用剤。
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