JP2012144565A - 甲状腺眼症の治療のための方法、組成物及び製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】患者に、全身的若しくは局所的にβアドレナリン作用アゴニストを(例えば遅延放出型の結晶微粒子懸濁液として)投与するステップを有してなる。該方法は更に、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物(例えばグルココルチコステロイド)を、βアドレナリン作用アゴニストの投与前に投与してもよく、又は共投与してもよい。該方法は、眼に局所的に免疫抑制剤(例えばラパマイシン)を、βアドレナリン作用アゴニストを投与する前に投与してもよい。本願明細書に記載されている組成物には、遅延放出型の結晶微粒子懸濁液の形態の、βアドレナリン作用アゴニストの眼科用医薬組成物、又はβアドレナリン作用アゴニスト溶液と上記結晶微粒子懸濁液との混合物が包含される。上記組成物には、遅延放出型結晶微粒子懸濁液の形態の、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物の眼科用医薬組成物も包含される。
【選択図】なし
Description
本発明では、長時間作用型β2アドレナリン受容体アゴニストと、標的組織において前記長時間作用型β2アドレナリン受容体アゴニストに対するβアドレナリン受容体脱感作を減少させる化合物とを含んでなる組成物を、眼内の標的の脂肪蓄積と接触させることによって、甲状腺眼症を治療するための、組成物、製剤、方法及びシステムを開示する。上記組成物は、幾つかの実施形態では、例えば眼球後(眼の後部)へ注入され、及び/又は経眼投与される。グルココルチコステロイドは、眼窩及び眼窩脂肪組織に存在する、炎症細胞及び炎症性サイトカインの放出を減少させる更なる効果を発揮する。
vitro脂肪分解アッセイ
ヒト皮下の脂肪細胞を、脂肪分解アッセイにおいて用いた。脂肪組織を脂肪吸引又は脂肪切除により回収し、また前脂肪細胞を以下の通りに単離した。簡潔には、脂肪組織を細かく切り刻み、酸素を豊富に含有する振とうチャンバ(5%のCO2、75ストローク/分)において、1%のウシ血清アルブミン及び0.1%のコラゲナーゼを含むクレープス−リンガー重炭酸塩バッファ中で、37℃で1時間インキュベートした。懸濁液を、400μmナイロンメッシュで濾過し、100gで1分間遠心分離した。上清中の前脂肪細胞を2度洗浄し、次に細胞/ウェルの密度で、96ウェルプレートに播いた。前脂肪細胞を7日間維持培地で培養し、それらを脂肪細胞に分化させた。試薬:洗浄緩衝液(無血清クレープス・リンガー緩衝液(KRB)、[Sigma、K4002−10X1L]):4℃で保存した。アッセイ緩衝液(1%のFBSを有するKRB、[Gibco(26140−079)社製のFBS]):4℃で保存した。維持培地:4℃で保存した。グリセロール試薬A(Zen−Bio社、RGTL−15又はRGTL−40):再調製した後、遮光して4℃で保存した。グリセロールストック溶液(1M):洗浄緩衝液(無血清)中にグリセロール[SigmaG2025−500ML]を希釈して調製し、−20℃で保存した。
脂肪分解アッセイの21時間前に、各ウェルから培地を除去し、適当な薬剤又はDMSO(ビヒクル)濃度(下記の実験計画のセクションを参照)を含んでなる維持培地75μlで置換した。各試験薬剤又はコントロール処理を、8つのウェル/群(96ウェルプレートあたり12の処理群)にアプライした。脂肪分解アッセイの3時間前に、各ウェルを洗浄用緩衝液(200μl/洗浄)で2回洗浄し、アッセイ用緩衝液中に試験溶液又はコントロール溶液を含有する溶液(75μl/ウェル)で満たし、次に3時間(すなわちアッセイ用緩衝液中のグリセロール含量を測定するまでの間)インキュベートした。幾つかの群においては、3時間のインキュベート(以下の試験群及びコントロール群を参照)の間にのみ、薬剤を添加した。アッセイの1時間前に、200μM〜3.125μMにわたる、7つのグリセロールスタンダードを、アッセイ用緩衝液による連続希釈により調製した。
以下の各々のコントロール群又は実験群において、n=8は、96ウェル細胞培養プレートからの8ウェルにおけるグリセロール測定値に対応する。
[細胞培養]
3T3−L1前脂肪細胞系(ATCC、Manassas、VA)を、10%の仔牛血清及び1%のペニシリン/ストレプトマイシン抗生物質を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中に、T75mlフラスコあたり4×105細胞で播いた。細胞を、37℃(5%のCO2)でインキュベートした。3日後に、細胞をトリプシンにより剥離し、計数し、2mLの培地中、ウェルあたり6×105細胞で、24ウェルプレートに再懸濁した。1〜2日後に細胞はほぼコンフルエントとなり、脂肪生成の準備がなされた。
脂肪生成開始培地:DMEM/10%ウシ胎仔血清/0.5mMのmMX/1μMデキサメタゾン。脂肪生成進行培地:DMEM/10%ウシ胎仔血清/10μg/mLインスリン。脂肪生成維持培地:DMEM/10%ウシ胎仔血清。ネガティブコントロール培地:DMEM/10%仔牛血清。
1.8mLの培地をウェルから除去し、ウェルあたり2mLで脂肪生成開始培地を添加した。プレートを37℃(5%のCO2)で48時間インキュベートした。2mLの培地を除去し、2mLの脂肪生成進行培地を各ウェルに添加した。プレートを37℃(5%のCO2)で48時間インキュベートした。2mLの培地を除去し、2mLの脂肪生成維持培地を各ウェルに添加した。プレートと37℃(5%のCO2)で少なくとも48時間インキュベートした。細胞内の油滴が、少なくとも5日間細胞内に蓄積した。
脂肪生成の前に、3T3−L1前脂肪細胞を、β2アゴニスト及び/又はグルココルチコステロイドにより、異なるステージで前処理した。脂肪生成開始培地の添加の24時間前に、細胞を以下のとおり処理した。群1:処理なし。群2:10−10Mサルメテロール。群3:10−8Mサルメテロール。群4:10−6Mサルメテロール。群5:10−4Mサルメテロール。群6:10−10Mサルメテロール+10−6Mブデソニド。群7:10−8Mサルメテロール+10−6Mブデソニド。群8:10−6Mサルメテロール+10−6Mブデソニド。群9:10−4Mサルメテロール+10−6Mブデソニド。群10:10−6Mブデソニド。群11:10−10Mブデソニド。群12:10−6Mカプサイシン(周知の脂肪生成阻害剤)。他の細胞のセットでは、脂肪生成進行培地の添加の24時間前に、上記の群で処理し、更に他のセットでは、脂肪生成維持培地の添加の24時間前に処理した。コントロールのセットでは、細胞を、ネガティブコントロール培地の添加の24時間前に、上記の群で処理した。12の群の他の2つのセットのうち、1つのセットでは、サルメテロールを長時間作用型β2アゴニスト(フォルモテロール)で置換し、その他のセットでは、短時間作用型β2アゴニスト(アルブテロール)で置換した。
脂肪生成維持培地の添加の5日後に細胞を回収した。細胞培地を除去し、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄した。0.5mLのOil Red O溶液(60%のイソプロパノール中の0.36%のOil Red O)を各ウェルに添加し、プレートを室温で15分間インキュベートした。染色溶液を除去し、ウェルを60%のイソプロパノールで3回洗浄した。染色されたプレートは、視覚分析のため撮影及び/又はスキャンされた。脂質は赤く染色された。
0.25mLのDye Extraction Solution(CHEMICON
International)を、染色後のウェルに添加した。プレートを15〜30分間、オービタルシェーカ又はロッカーの上に置いた。抽出された色素を含有する溶液をキュベットへ移し、520nmの吸収度を分光光度計で測定した。
vivoで脂肪分解及び脂肪減少を誘導するのに効果的であると結論づけた。
かかるグレーブス眼症の治療に関する臨床試験の非限定的な例を、以下に示す。
18歳以上で、投与された薬剤に対する過敏症がない患者を選抜した。彼らは、超音波検査法、眼球突出度計測法、MRI、又はCTにより、グレーブス眼症を伴う眼球突出症と診断された。特に、他の徴候の有無にかかわらず、0.5mm又は3mm以上の、一側性又は両側性眼球突出を有する患者を選択した。患者はまた、複視、眼球運動の到達点(extreme position)の狭小化、及び明らかな運動の制限、角膜潰瘍化、痛み、美容の悪化及び生活の質の低下を示していた。患者は甲状腺機能亢進症のため、甲状腺摘出術を受けていた。他のステロイド治療を、甲状腺機能亢進症の治療のために用いてはならなかった。全ての試験は、研究所の倫理委員会の承認、及び患者の同意により実施した。
試験1:
これは、サルメテロール(長時間作用型β2アゴニスト)及びブデソニド(グルココルチコステロイド)の併用療法に関する、多施設治験の、用量漸増試験である。患者に毎日、薬剤を含む非経口組成物を注射して投与した。眼球突出の改善又は部分的若しくは完全な応答を示さないが、1週間の治療の後においても疾患状態が安定している患者に、最初投与したときより高い投与量で更に1週間治療を受けさせた。3〜6人の患者の一団では、併用薬剤の投与量を漸増させ、それにより最大許容投与量(MID)を決定した。MTDは、3人のうちの2人、又は6人のうちの2人の患者が用量制限毒性を経験する寸前の投与量として定義した。
これは、多施設ランダム化治験である。試験期間を60日とした。患者を、18の治療群のうちのいずれか1つに無作為に入れた。群1では、患者に、MIDで毎日、フォルモテロール又はサルメテロールを単独で投与した。群2では、患者に、MTDで毎日、ブデソニドを単独投与した。群3では、患者に、MTDで、サルメテロール及びブデソニドを併用投与した。群4では、患者に、サルメテロール又はフォルモテロールを毎日、及び1日おきにブデソニドを投与した。群5では、患者に、毎日ブデソニド、及び1日おきにサルメテロール又はフォルモテロールを投与した。群6では、患者に、奇数日にブデソニド、及び偶数日にサルメテロールを投与した。群7から12では、投与量をMIDの4分の1にした以外は、群1から6と同様の投与計画を適用した。群13から18では、投与量をMIDの10分の1にした以外は、群1から6と同様の投与計画を適用した。治療群に加えて、対照群では、無処理のままにした。
試験の終了時において、患者を、眼球突出の減少、眼窩脂肪の体積及び外眼筋の減少について評価した。閉瞼及び眼球運動の改善に関しても評価した。60日以内で20%減少した場合、陽性の結果として推定した。
かかる医薬組成物の非限定的な例を、以下に示す。
実施例5A:
約100μgのフォルモテロールの水溶性塩及び約3mgのケトチフェンを、DMSO中に溶解させ、次に10mLの0.9%の無菌の生理食塩水と混合し、注入投与に適する非経口医薬組成物を調製した。混合物を、注入投与に適する投与単位形態に取り込ませた。
約50μgのサルメテロールの水溶性塩及び約100μgのフルチカゾンプロピオネートをDMSO中に溶解させ、次に、約20%(v/v)のPEG−400を含んでなる0.9%の無菌の生理食塩水10mLと混合し、注入投与に適する非経口医薬組成物を調製した。ヒアルロニダーゼを混合物に添加し、8IU/mLの最終濃度とした。得られる混合物を、注入投与に適する投与単位形態に取り込ませた。
約50〜100μgのサルメテロールの水溶性塩を、DMSO中に溶解させ、次に、約20%(v/v)のPEG−400を含んでなる0.9%の無菌の生理食塩水10mLと混合し、注入投与に適する非経口医薬組成物を調製した。混合物を、注入投与に適する投与単位形態に取り込ませた。
約50μgのフルチカゾンプロピオネートの水溶性塩を、DMSO中に溶解させ、次に、0.9%の無菌の生理食塩水10mLと混合し、注入投与に適する非経口医薬組成物を調製した。ヒアルロニダーゼを混合物に添加し、10IU/mLの最終濃度にした。得られる混合物を、注入投与に適する投与単位形態に取り込ませた。
実施例5E:
約100mgのサルメテロール及び約100mgのプレドニゾロンを、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステート及び100mLの精製されたアルコールUSPと混合し、医薬用局所用組成物を調製した。得られるゲル混合物を次に容器(例えばチューブ)に取り込ませた。局所投与に適していた。
約100mgのフォルモテロール及び約100mgのブデソニドを、約10mgのヒアルロニダーゼ、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステート及び100mLの精製されたアルコールUSPと混合し、医薬用局所用組成物を調製した。得られるゲル混合物を次に容器(例えばチューブ)に取り込ませた。局所投与に適していた。
約100mgのサルメテロールを、約10mLのPEG−400、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのイソプロピルミリステート及び100mLの精製されたアルコールUSPと混合し、医薬用局所用組成物を調製した。得られるゲル混合物を次に容器(例えばチューブ)に取り込ませた。局所投与に適していた。
約100mgのプレドニゾロンを、約10mLのPEG−400、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのイソプロピルミリステート及び100mLの精製されたアルコールUSPと混合し、医薬用局所用組成物を調製した。得られるゲル混合物を、次に容器(例えばチューブ)に取り込ませた。局所投与に適していた。
実施例5I:
約100mgのサルメテロールの化合物及び約100mgのブデソニドを、0.9gのNaClを含有する100mLの純水溶液と混合し、0.2μmフィルタを使用して濾過し、点眼用溶液組成物を調製した。得られる等張溶液を次に、眼への輸送ユニット(例えば点眼容器)に入れた。点眼による投与に適していた。
約100mgのフォルモテロールの化合物及び約100mgのブデソニドを、0.9gのNaClを、約10%(v/v)のPEG−400を含有する純水100mL中に含有する溶液と混合し、0.2μmフィルタを使用して濾過し、点眼用溶液組成物を調製した。得られる等張溶液を次に、眼への輸送ユニット(例えば点眼容器)に入れた。点眼による投与に適していた。
約100mgのフォルモテロールの化合物及びヒアルロニダーゼ(10IU/mLの最終濃度に)を、0.9gのNaClを、約10%(v/v)のPEG−400を含有する純水100mL中に含有する溶液と混合し、0.2μフィルタを使用して濾過し、点眼用溶液組成物を調製した。得られる等張溶液を次に、眼への輸送ユニット(例えば点眼容器)に入れた。点眼による投与に適していた。
約100mgのケトチフェンの化合物を、0.9gのNaClを、約20%(v/v)のPEG−400を含有する純水100mL中に含有する溶液と混合し、0.2μmフィルタを使用して濾過し、点眼用溶液組成物を調製した。得られる等張溶液を次に、眼への輸送ユニット(例えば点眼容器)に入れた。点眼による投与に適していた。
約100mgのプレドニゾロンの化合物と750mgの澱粉を混合し、医薬用経口組成物を調製した。堅いゼラチンカプセル(経口投与に適する)などの投与単位に、上記混合物を入れた。
約50mgのブデソニドの化合物と375mgのゼラチンを混合し、医薬用経口組成物を調製した。堅いゼラチンカプセル(経口投与に適する)などの投与単位に、上記混合物を入れた。
約200mgのケトチフェンの化合物と1500mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合し、医薬用経口組成物を調製した。堅いゼラチンカプセル(経口投与に適する)などの投与単位に、上記混合物を入れた。
約50mgのフルチカゾンプロピオネートの化合物と600mgの澱粉を混合し、医薬用経口組成物を調製した。堅いゼラチンカプセル(経口投与に適する)などの投与単位に、上記混合物を入れた。
かかる投与計画の非限定的な例を、以下に示す。
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療1日目、及びその後の奇数治療日に、治療上有効量の組成物5Cを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物5Dを投与した。
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療1日目、及びその後の奇数治療日に、治療上有効量の組成物5Dを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物5Cを投与した。
グレーブス眼症に罹患する患者に、毎日、治療上有効量の組成物5Cを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物5Dを投与した。
グレーブス眼症に罹患する患者に、毎日、治療上有効量の組成物5Dを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物5Cを投与した。
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療1日目に治療上有効量の組成物5Cを投与し、その後2日の休日を置いた。2日目の休日には、患者に、治療上有効量の組成物5Dを投与した。その後、この投与を繰り返した。
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療1日目に治療上有効量の組成物5Dを投与し、その後2日の休日を置いた。2日目の休日はに、患者に、治療上有効量の組成物5Cを投与した。その後、この投与を繰り返した。
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療1日目及びその後の奇数治療日には、治療上有効量の組成物5Mを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物5Cを投与した。
グレーブス眼症に罹患する患者に、毎日、治療上有効量の組成物5Cを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物5Mを投与した。
Claims (39)
- 患者の眼窩脂肪の蓄積を減少させる方法であって、患者に
(a)治療上有効量の少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストと、
(b)治療上有効量の、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも1つの化合物とを投与することを有してなる方法。 - 前記患者が、甲状腺眼症に罹患する、請求項1記載の方法。
- 前記投与が、非経口、経口、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内、局所、筋肉内、経皮、舌下、鼻腔内又は吸入投与によりなされる、請求項1記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストの前に投与される、請求項1記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストの約3日〜約7日前に投与される、請求項4記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物の投与が、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内投与によってなされる、請求項5記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、結晶微粒子懸濁液の形態で投与される、請求項6記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、経口投与であり、前記少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストが、点眼により投与される、請求項4記載の方法。
- 前記少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストが、結晶微粒子懸濁液の剤形で投与される、請求項8記載の方法。
- 前記少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストが、長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストを含んでなる、請求項1記載の方法。
- 前記少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストが、β2アドレナリン受容体に対して選択的なβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる、請求項1記載の方法。
- 前記少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロール又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる、請求項1記載の方法。
- 前記少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストが、サルメテロールを含んでなり、サルメテロールの治療上有効量が、約0.01μg/日〜約100μg/日である、請求項12記載の方法。
- 前記少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストが、フォルモテロールを含んでなり、フォルモテロールの治療上有効量が、約0.001μg/日〜約50μg/日である、請求項13記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、グルココルチコステロイド、抗ヒスタミン剤又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる、請求項1記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルチカゾンプロピオネート、ブデソニド、ケトチフェン又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる、請求項1記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、グルココルチコステロイドであり、前記少なくとも1つの長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロール又はそれらの組み合わせである、請求項6記載の方法。
- 更に、少なくとも1つの化合物を投与する前に、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内経路により、治療上有効量の免疫抑制剤を投与するステップを有してなる、請求項1記載の方法。
- 治療上有効量の前記免疫抑制剤が、結晶微粒子懸濁液の形態で投与される、請求項18記載の方法。
- 治療上有効量の少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる組成物を患者に投与することを含んでなる、眼球突出症の治療方法。
- 前記少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストが、長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストを含んでなる、請求項20記載の方法。
- 前記少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストが、β2アドレナリン受容体に対して選択的なβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる、請求項20記載の方法。
- 前記少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール、エフォルモテロール、イソプロテレノール、アルブテロール又はフェノテロールを含んでなる、請求項20記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも1つの長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストと、少なくとも1つの短時間作用型βアドレナリン作用アゴニストとの混合物を含んでなる、請求項20記載の方法。
- 前記組成物が、サルメテロールを含んでなり、サルメテロールの治療上有効量が約0.01μg/日〜約100μg/日である、請求項23記載の方法。
- 前記組成物が、フォルモテロールを含んでなり、フォルモテロールの治療上有効量が約0.001μg/日〜約50μg/日である、請求項23記載の方法。
- 前記投与が、非経口、経口的、眼内、眼窩内、筋円錐内、点眼、眼球後、局所、筋肉内、経皮、舌下、鼻腔内又は吸入投与によりなされる、請求項23記載の方法。
- 前記組成物が更に、治療上有効量のヒアルロニダーゼを含んでなる、請求項20記載の方法。
- 患者の眼窩脂肪の蓄積を減少させる方法であって、
(a)治療上有効量の1つ以上のアドレナリン受容体経路を刺激する化合物と、
(b)治療上有効量のβアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも1つの化合物とを患者に投与するステップを有してなる方法。 - 前記1つ以上のアドレナリン受容体経路を刺激する化合物が、カテコールアミン、αアドレナリン作用性アンタゴニスト、フォルスコリン、アミノフィリン又はその類縁体を含んでなる、請求項29記載の方法。
- 眼科的に許容できる賦形剤と、治療上有効量の酢酸メチルプレドニゾロン又はフルチカゾンプロピオネートとを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、眼科用医薬組成物。
- 更に、可溶化された酢酸メチルプレドニゾロン又は可溶化されたフルチカゾンプロピオネートを含んでなる、請求項31記載の眼科用医薬組成物。
- 更に、治療上有効量の、少なくとも1つの長時間作用型β2アゴニストを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、請求項33記載の眼科用医薬組成物。
- 眼科的に許容できる賦形剤と、治療上有効量の、少なくとも1つの長時間作用型β2アゴニストとを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、眼科用医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長時間作用型β2アゴニストが、サルメテロール又はフォルモテロールを含んでなる、請求項34記載の眼科用医薬組成物。
- 更に、治療上有効量の、少なくとも1つの可溶化された長時間作用型β2アゴニストを含んでなる、請求項34記載の眼科用医薬組成物。
- 更に、治療上有効量の、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも1つの化合物を、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、請求項34記載の眼科用医薬組成物。
- 少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストと、βアドレナリン作用アゴニストに対する標的組織の脱感作を減少させるための少なくとも1つの化合物との、眼窩脂肪の蓄積を伴う疾患の治療用薬剤の製造への使用。
- 少なくとも1つのβアドレナリン作用アゴニストと、βアドレナリン作用アゴニストに対する標的組織の脱感作を減少させるための少なくとも1つの化合物との、眼窩脂肪の蓄積を伴う疾患の治療方法への使用。
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