UA111822C2 - Монотерапевтичий препарат селективного ліпофільного бета-агоніста тривалої дії і спосіб косметичного лікування ожиріння і контурного випинання - Google Patents
Монотерапевтичий препарат селективного ліпофільного бета-агоніста тривалої дії і спосіб косметичного лікування ожиріння і контурного випинання Download PDFInfo
- Publication number
- UA111822C2 UA111822C2 UAA201214632A UAA201214632A UA111822C2 UA 111822 C2 UA111822 C2 UA 111822C2 UA A201214632 A UAA201214632 A UA A201214632A UA A201214632 A UAA201214632 A UA A201214632A UA 111822 C2 UA111822 C2 UA 111822C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- beta
- long
- acting
- salmeterol
- subcutaneous
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 122
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 101
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 95
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title abstract description 82
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title abstract description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title abstract description 15
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 title description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 title description 10
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 title 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 abstract description 123
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 78
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 abstract description 66
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 53
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 45
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 abstract description 32
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract description 31
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 abstract description 8
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 abstract 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 154
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 154
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 129
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 123
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 123
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 83
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 83
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 75
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 70
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 43
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 37
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 36
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 36
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 36
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 28
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 23
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 20
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 17
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 16
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 16
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 16
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 14
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 14
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 14
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 13
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 12
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 11
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 11
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 9
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 9
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 9
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 9
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 9
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 8
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 8
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 8
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 210000000033 corpus adiposum buccae Anatomy 0.000 description 7
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 6
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 5
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 5
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 5
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 5
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 5
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 4
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 4
- 210000004490 abdominal subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 4
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007443 liposuction Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 3
- UHSXRTHJCJGEKG-UQKRIMTDSA-N (1s)-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-6,7-diol;chloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[C@H]2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 UHSXRTHJCJGEKG-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(methylsulfonylmethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CS(C)(=O)=O)=C1 RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014777 Adipokines Human genes 0.000 description 2
- 108010078606 Adipokines Proteins 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- 208000003367 Hypopigmentation Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 2
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000031439 Striae Distensae Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000478 adipokine Substances 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 2
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical group CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 2
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 2
- 230000003425 hypopigmentation Effects 0.000 description 2
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000694 mesotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229940127211 short-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229950007862 sulfonterol Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NUBLQEKABJXICM-FQEVSTJZSA-N (1r)-1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-[6-(2-pyridin-2-ylethoxy)hexylamino]ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1[C@@H](O)CNCCCCCCOCCC1=CC=CC=N1 NUBLQEKABJXICM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-M 1-hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C([O-])=O)C=CC2=C1 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010060954 Abdominal Hernia Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000009487 Amblyopia Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010002426 Angioedema and urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000003916 Arrestin Human genes 0.000 description 1
- 108090000328 Arrestin Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006486 Bronchospasm paradoxical Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031102 C-C motif chemokine 4 Human genes 0.000 description 1
- 101100054773 Caenorhabditis elegans act-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 208000001505 Musculoskeletal Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000973598 Oxyjulis californica Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034545 Periorbital oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241000657469 Spermacoce capitata Species 0.000 description 1
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037237 body shape Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 210000001097 facial muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009279 non-visceral effect Effects 0.000 description 1
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229950004618 picumeterol Drugs 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 210000001139 rectus abdominis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 1
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940127100 salmeterol-fluticasone Drugs 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N tricarballylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)CC(O)=O KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/41—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/42—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q90/00—Cosmetics or similar toiletry preparations for specific uses not provided for in other groups of this subclass
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
Abstract
Винахід стосується ін'єкційного фармацевтичного та/або косметичні препарату і способу зменшення реґіонарного ожиріння і лікування контурних дефектів тіла, таких як випинання живота, де запропонований препарат містить активний інгредієнт, що являє собою здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів; і один або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення.
Description
8 | о
Жак ні ше щ
ЩЕ ш-
ОО . « ШЕ й
Щ/-- 5 -- Я Ж нення ; шо о -й 4 і. кореня "ребої Лоза свалметеролт ксинавовту сг
Фіг. 1
Перехресне посилання
Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 61/417098, поданої 24 листопада 2010 року, яка є включеною сюди за посиланням у всій своїй повноті.
Галузь техніки
Косметика - це засоби, які використовуються для поліпшення зовнішнього вигляду тіла людини. Традиційно, косметика включає креми для догляду за шкірою, лосьйони, пудри, парфуми, помади, лак для нігтів, макіяж для очей і обличчя і т.п. Управління з контролю за продуктами і ліками США (ЕБА), яке регулює косметичну продукцію в США, широко визначає косметику, як продукти, призначені для нанесення на тіло людини з метою його очистки, прикрашання, збільшення привабливості або зміни зовнішнього вигляду без значного впливу на його структуру або функції.
Накопичення жирових запасів у людини може здійснюватись нерівномірно, що певними людьми розглядається як косметичний дефект. Наприклад, у певних людей жир може накопичуватись головним чином в черевній зоні, тоді як у інших переважно в підшкірній тканині.
Статеві відмінності також можуть проявлятись, коли у жінок жир накопичується в стегнах і на боках сідниць, а у чоловіків на талії. Жінки можуть накопичувати жирові відкладення стегон, які мають зібганий вигляд або нагадують "шкірку помаранча", що має своїм результатом стан, відомий як целюліт. Целюліт може бути пов'язаний з архітектурою шкіри, яка обумовлює випинання підшкірного жиру, які деколи називають адипозними горбками.
Суть винаходу
Об'єктом винаходу, описаним тут, є препарати косметичної і фармацевтичної монотерапії, призначені для зменшення підшкірного ожиріння у людини. Більш конкретно, тут описані підшкірні і трансдермальні фармацевтичні і косметичні препарати для монотерапії і способи лікування регіонарного ожиріння. Крім того, тут пропонуються фармацевтичні та/або косметичні препарати для, в певних ситуаціях, зменшення регіонарних жирових відкладень у суб'єкта.
У відповідності до одного аспекту цього винаходу, тут пропонуються ін'єкційні препарати для зменшення регіонарного ожиріння, які містять: (а) активний інгредієнт, що суттєво являє собою здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (Б) один або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. У відповідності до іншого аспекту цього винаходу, тут пропонується косметичний спосіб зменшення ожиріння у пацієнта-людини, який включає підшкірне введення препарату, придатного для введення шляхом підшкірної ін'єкції, що містить: (а) активний інгредієнт, що суттєво являє собою косметично ефективну кількість здатних зменшувати жирову тканину одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (Б) один або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. У відповідності до ще іншого аспекту цього винаходу, тут пропонується косметичний спосіб індукції ліполізу в жировій тканині у пацієнта-людини, який включає підшкірне введення препарату, придатного для введення шляхом підшкірної ін'єкції, що містить: (а) активний інгредієнт, що суттєво являє собою косметично ефективну кількість здатних зменшувати жирову тканину одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета- 2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (Б) один або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. У відповідності до подальшого аспекту цього винаходу, тут пропонується спосіб естетичного лікування контурних дефектів тіла, таких як випинання живота у пацієнта-людини, який включає підшкірне введення препарату, придатного для введення шляхом підшкірної ін'єкції, що містить: (а) активний інгредієнт, що суттєво являє собою косметично ефективну кількість здатних зменшувати жирову тканину одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (Б) один або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. У відповідності до одного аспекту цього винаходу, тут пропонується спосіб естетичного лікування контурного дефекту щоки у пацієнта- людини шляхом контактування цільового жирового відкладення в щоці з препаратом, що містить: (а) активний інгредієнт, що суттєво являє собою косметично ефективну кількість здатних зменшувати жирову тканину одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета- 2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (Б) один або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. У відповідності до іншого аспекту цього винаходу, тут пропонуються композиції, препарати, способи і системи для лікування тиреоїдної офтальмопатії шляхом контактування цільового жирового відкладення в оці з композицією, що містить: (а) активний інгредієнт, що суттєво являє собою здатну бо зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (б) один або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення.
Короткий опис малюнків
Фігура 1 ілюструє вплив салметеролу ксинафоату за зміну маси пахової жирової подушки (ДЕР) (95 зменшення; середня величина х стандартна похибка середньої величини (ЗЕМ)) після підшкірної ін'єкції в жирову подушку.
Фігура 2 показує вплив підшкірного салметеролу ксинафоату (5Х) на зміну товщини жиру на спині у юкатанських міні-свиней у порівнянні з вихідною товщиною, визначену за допомогою 20 ультразвукового дослідження.
Докладний опис винаходу
Жирова тканина є головною тканиною організму, що запасає енергію. Жирові клітини або адипоцити запасають цю енергію у формі тригліцеридів. Тригліцериди мобілізуються з жирових запасів для забезпечення організму калоричною енергією в результаті гормональної індукції гідролізу тригліцеридів. В ході цього процесу в кров вивільнюються вільні або не-етерифіковані жирні кислоти і гліцерин для використання іншими тканинами організму. Розщеплення тригліцеридів з жирових запасів називається ліполізом. Також, відбувається ріст нових адипоцитів, який називається адипогенезом. Основними нейромедіаторами, які контролюють ліполіз в організмі, являються катехоламіни епінефрин і норепінефрин. Жирова тканина має бета-1,2 і З адренергічні рецептори і альфа-2 адренергічні рецептори. Зв'язування агоністів бета-адренергічних рецепторів (бета-адренергічних агоністів) з бета-адренергічними (бета) рецепторами в жировій тканині має своїм результатом ліполіз адипоцитів. Активація бета- адренергічних рецепторів також пригнічує адипогенез. У людини бета-2 рецептори є найбільш поширеними на поверхнях жирових клітин і слугують головним медіатором стимульованого бета-адренергічними рецепторами ліполізу. Стимуляція ліполізу бета-адренергічними агоністами опосередковується аденілатциклазою і підвищеним утворенням циклічного аденозинмонофосфату (циклічного АМФ, ЦАМФ).
Агоністи бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, такі як салметерол і формотерол, зменшують регіонарні жирові відкладення або ділянки жирової тканини шляхом зв'язування з бета рецепторами, яке має своїм результатом ліполіз адипоцитів. Однак застосування агоністів
Зо бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії спричинює до можливих побічних ефектів.
Наприклад, застосування агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії може призвести до серцево-судинних проблем, таких як стенокардія, гіпертензія або гіпотонія, тахікардія, прискорене серцебиття і аритмія. Таким чином, агоністи бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, хоча вони і можуть зменшувати регіонарні відкладення жиру і ділянки
З5 жирової тканини, можуть також викликами підвищену частоту серцевих скорочень і прискорене серцебиття.
Було встановлено, що певні ліпофільні селективні бета-2 адренергічні агоністи тривалої дії, введені підшкірно у відповідних кількостях зменшують регіонарні відкладення жиру при обмеженій системній експозиції у порівнянні з іншими бета-2 адренергічні агоністи тривалої дії.
Однією можливою причиною такого результату є те, що ліпофільна природа певних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії забезпечує їх селективний розподіл в жирову тканину по відношенню до плазми. Ліпофільність певних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії в підшкірній жировій тканині сприяє, щонайменше частково, забезпеченню відносно низьких системних рівнів таких агоністів. Відповідні кількості описаних тут ліпофільних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, що вводяться шляхом підшкірної або трансдермальної ін'єкції, здатні забезпечити терапевтичну ефективність у відношенні зменшення регіонарних жирових відкладень та/(або жирової тканини зі зниженим ризиком викликати серцево-судинні побічні ефекти. Відповідно, описані тут препарати і способи лікування призначені для зменшення підшкірної жирової тканини, яка відрізняється від вісцерального (системного) жиру.
Деякі терміни
Термін "косметично ефективна", як він тут використовується, стосується достатньої кількості агента (наприклад, селективного тривалої дії і бета-2 агоніста тривалої дії), яка буде поліпшувати косметичний вигляд на локалізованій ділянці лікування. "Косметично ефективна" кількість селективного ліпофільного бета-2 агоніста тривалої дії - це кількість, ефективна для досягнення косметично бажаного поліпшення. Має бути зрозумілим, що "косметично ефективна" кількість може змінюватись від суб'єкта до суб'єкта в залежності від численних факторів, включаючи, наприклад, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стан, що лікується, тяжкість стану, що лікується, і судження лікуючого лікаря.
Термін "естетичне лікування" або "косметичне лікування", як він тут використовується, стосується будь-якого лікування, здійснюваного з метою поліпшення видимого зовнішнього вигляду. Спосіб естетичного лікування стосується способу поліпшення візуального зовнішнього вигляду на локалізованій ділянці лікування шляхом забезпечення достатньої кількості агента (наприклад, селективного тривалої дії і бета-2 агоніста тривалої дії), яка буде поліпшувати косметичний вигляд на локалізованій ділянці лікування. Як він тут використовується, термін "естетичне лікування" контурних дефектів тіла стосується будь-якого лікування, здійснюваного з метою досягнення більш природної або косметично бажаної форми тіла.
Термін кількість, "що зменшує жирову тканину", як він тут використовується, стосується достатньої кількості ліпофільного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, необхідної для зменшення жирової тканини. Має бути зрозумілим, що кількість, достатня для зменшення жирової тканини, буде змінюватись від суб'єкта до суб'єкта внаслідок різного метаболізму ліпофільного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії і таких факторів, як вік, маса тіла, загальний стан здоров'я, стан, що лікується, тяжкість стану, що лікується, і судження лікуючого лікаря.
Використовувані тут терміни "тиреоїдна офтальмопатія" або "офтальмолопатія Грейвса" або "асоційована зі щитовидною залозою орбітопатія" або "орбітопатія Грейвса" стосуються очного стану, який характеризується одним або більше з наступного: опух орбітальних тканин; випинання одного або обох очних яблук, відоме також як екзофтальм; проптоз, коли очі випинаються назовні. Щоб не обмежуватись якоюсь теорією, вважається, що клінічні симптоми і ознаки тиреоїдної офтальмопатії можуть пояснюватись механічно збільшенням об'єму тканини, наявної в межах очної западини. Розширені орбітальні тканини викликають зміщення вперед очного яблука і порушення венозного і лімфатичного відтоку від очниці. Ці зміни, разом з локальною продукцією цитокінів та інших медіаторів запалення, призводять до проптозу, періорбітального набряку, еритеми кон'юнктиви та/або хемозу.
Препарат, який є "суттєво вільним" від конкретної сполуки або речовини, містить кількість, рівну або меншу, ніж сліди, або терапевтично або косметично несуттєву кількість конкретної сполуки або речовини. Наприклад, препарат, що є "суттєво вільним" від глюкокортикостероїда, містить кількість, рівну або меншу, ніж сліди, або терапевтично або косметично несуттєву
Зо кількість глюкокортикостероїдів.
Як тут описується, кількість, що "зменшує або мінімізує ризик розвитку серцево-судинних побічних ефектів", стосується кількості використовуваного ліпофільного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, яка не викликає клінічно значимих серцево-судинних побічних ефектів. Має бути зрозумілим, що використовувана кількість буде коливатись від суб'єкта до суб'єкта внаслідок різного метаболізму ліпофільного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії і таких факторів, як вік, маса тіла, загальний стан здоров'я, стан, що лікується, тяжкість стану, що лікується, і судження лікуючого лікаря. "Концентрація в плазмі" стосується концентрації речовини, такої як терапевтичний агент, в плазмі крові суб'єкта. Зрозуміло, що концентрація терапевтичного агента в плазмі може в рази відрізнятись між суб'єктами через варіабельність у відношенні метаболізму терапевтичних агентів. У відповідності до одного аспекту цього винаходу, концентрація в плазмі агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії коливається від суб'єкта до суб'єкта. Подібно до цього, в певних варіантах здійснення такі величини, як максимальна концентрація в плазмі (Стах), або час до досягнення максимальної концентрації в плазмі (Ттах), або загальна площа під кривою залежності концентрації в плазми від часу (АОС), змінюються від суб'єкта до суб'єкта. Через таку варіабельність кількість, необхідна для встановлення "терапевтично ефективної кількості" ліпофільного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, коливається від суб'єкта до суб'єкта. Зрозуміло, що в певних варіантах здійснення, коли середні концентрації в плазмі наводяться для популяції суб'єктів, ці середні величини включають значні коливання. "Фармакодинаміка" стосується чинників, які визначають біологічну відповідь, спостережувану у відношенні концентрації лікарського препарату в місці його дії. "Фармакокінетика" стосується чинників, які визначають досягнення і підтримання оптимальної концентрації лікарського препарату в місці його дії. "Виміряна концентрація в плазмі" описує концентрацію в плазмі крові, типово виміряну в мг, мкг або нг терапевтичного агента на мл, дл або л плазми крові, терапевтичного агента, який всмоктується в кров'яне русло після введення. Спеціаліст в цій галузі зможе виміряти концентрацію в плазмі ліпофільного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії.
Певні варіанти здійснення передбачають використання оптично чистих ізомерів ліпофільного бета-адренергічного агоніста (агоністів), які поліпшують ліполіз і пригнічення бо адипогенезу та зменшують ризик розвитку потенційних серцево-судинних побічних ефектів. В певних варіантах здійснення ці оптично чисті ізомери отримувати препарати, що містять більші навантаження активного інгредієнта, наприклад за рахунок усунення одного або більше ізомерів без фізіологічної дії з меншим фізіологічним ефектом, з негативним ефектом та/або з нез'ясованим фізіологічним ефектом. Видалення небажаних домішок з рацемічної суміші дозволяє виділяти активний ізомер або еутомер, забезпечуючи у такий спосіб більше навантаження еутомера в даному препараті завдяки видаленню неактивних компонентів.
Два стереогенних центри в молекулі звичайно генерують два діастереомери, які тут називаються (В", ВУ і (В", 57), та їх енантіомери. Діастереомери являють собою стереоізомери, які не є енантіомерами, тобто дзеркальне зображення одного діастереомера не накладається на інший діастереомер. Енантіомери являють собою стереоіїзомери, що є дзеркальним відображенням один одного. Рацемат являє собою суміш енантіомерів 1:1. Енантіомери (В",
В")-діастереомерів називають (В, В)- і (5, 5)- енантіомерами, які є дзеркальним відображенням один одного і, відповідно, мають певні спільні хімічні і фізичні властивості, наприклад температуру плавлення. Подібно до цього, (ВН, 5)- і (5, В)-ізомери є енантіомерами (В", 57)- діастереомера. Наприклад, певні варіанти здійснення передбачають використання оптично чистих ізомерів ліпофільних бета-2 агоністів, таких як (В)-салметерол.
Крім того, в певних варіантах здійснення селективні бета-2 агоністи тривалої дії є ліпофільними, забезпечуючи тим самим фармацевтичний та/або косметичний препарат з активністю в жировій тканині. В певних варіантах здійснення таким ліпофільним агоністом є салметерол. В подальших варіантах здійснення ліофільність салметерола забезпечує пролонговану експозицію жирової тканини. В певних варіантах здійснення агент не є салметеролом, але має ліофільність, подібну до салметеролу.
Салметерол має високу розчинність в ліпідах у порівнянні з іншими агоністами бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, такими як, наприклад, формотерол, що подовжує час його перебування в жировій тканині та/або в одній або більше жирових клітин. Певні варіанти здійснення підшкірного препарату представляють собою високоліпофільний бета-адренергічний агоніст, який зменшує або усуває потребу у використанні носія для уповільненого або контрольованого вивільнення завдяки розподілу і секвестрації в жировій тканині, що пролонгує ефект лікування. В певних варіантах здійснення використовуються ліпофільні бета-адренергічні
Зо агоністи з коефіцієнтом розподілу між олією-водою щонайменше біля 1000 або щонайменше біля 10000 до 1. Наприклад, салметерол є щонайменше в 10000 разів більш ліпофільним, ніж альбутерол - гідрофільний бета-адренергічний агоніст нетривалої дії. "Період лікування" визначається як період часу, впродовж якого пацієнт знаходиться під спостереженням або виконує призначення лікуючого лікаря, які можуть відрізнятись від пацієнта до пацієнта і будуть залежати від метаболізму використовуваного ліпофільного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії і таких факторів, як вік, маса тіла, загальний стан здоров'я, стан, що лікується, тяжкість стану, що лікується, і судження лікуючого лікаря. В певних варіантах здійснення період лікування становить від 1 тижня до 52 тижнів, більше 52 тижнів або будь-яку кількість тижнів від 1 до 52. "Тижнева доза" - це загальна кількість активного інгредієнта, яка вводиться пацієнту впродовж одного тижня. Наприклад, в ситуаціях, коли за тиждень передбачається здійснити більше, ніж одне введення, тижневою дозою буде загальна кількість активного інгредієнта, введена пацієнту за всі введення, здійснені впродовж тижня. "Періодична доза" - це частота, з якою вводиться доза впродовж періоду лікування. "Доза за один сеанс" - це загальна кількість активного інгредієнта, яка вводиться пацієнту впродовж одного візиту з метою лікування до професійного медика або, в ситуаціях самостійного введення, доза за один сеанс є загальною кількістю активного інгредієнта, введеною пацієнтом самостійно за один сеанс.
В певних варіантах здійснення дозу за один сеанс ділять на менші кількості і вводять як одну або кілька суб-доз. В певних варіантах здійснення кожна суб-доза вводиться пацієнту як підшкірна ін'єкція, наприклад з використанням шприца, або вводиться пацієнту як трансдермальна ін'єкція.
Вирази "пацієнт" і "суб'єкт" використовуються тут взаємозамінно. В певних варіантах здійснення пацієнтом або суб'єктом є людина. В інших або додаткових варіантах здійснення пацієнтом або суб'єктом є тварина. В певних варіантах здійснення твариною є людина, звичайна домашня тварина, включаючи, наприклад, кішку або собаку або якийсь вид з тваринного світу. В певних варіантах здійснення пацієнтом є тварина, що не відноситься до мишачих.
Ліпофільні, селективні агоністи бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії
У відповідності до одного аспекту цього винаходу тут пропонуються фармацевтичні і косметичні препарати, придатні для підшкірного або трансдермального введення, і способи лікування, які включають підшкірне або трансдермальне введення пацієнту фармацевтичного та/або косметичного препарату (включаючи всі способи лікування, описані тут). В певних варіантах здійснення фармацевтичний та/або косметичний препарат являє собою ін'єкційний препарат для зменшення регіонарного ожиріння, який складається в основному з: (а) активного інгредієнта, що являє собою здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (Б) одного або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. В інших або додаткових варіантах здійснення запропоновані тут препарати являють собою ін'єкційний препарат для зменшення регіонарного ожиріння, який складається з: (а) активного інгредієнта, що являє собою здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (Б) одного або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. В конкретних варіантах здійснення описані тут способи і препарати, ін'єкційні препарати є суттєво вільними від глюкокортикостероїдів.
В певних варіантах здійснення тут пропонуються фармацевтичні та/або косметичні препарати і способи лікування, що включають введення цих фармацевтичних та/або косметичних препаратів пацієнту, при цьому такий препарат є придатним для підшкірного введення. В інших або додаткових варіантах здійснення такий фармацевтичний та/або косметичний препарат є придатним для трансдермального введення.
В певних варіантах здійснення фармацевтичний та/або косметичний препарат являє собою ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або його сіль, оптичний ізомер, рацемат, сольват або поліморф. Наприклад, в певних варіантах здійснення таким ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол (включаючи різні сольові форми, такі як ксинафоат). В інших або додаткових варіантах здійснення ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є формотерол (включаючи різні сольові форми, такі як фумарат і фуроат).
В інших варіантах здійснення фармацевтичний та/або косметичний препарат являє собою
Зо суттєво ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або його сіль, оптичний ізомер, рацемат, сольват або поліморф.
У відповідності до одного аспекту цього винаходу тут пропонуються фармацевтичні і косметичні препарати, придатні для підшкірного або трансдермального введення, які містять ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, включаючи, наприклад, салметерол або 2-(гідроксиметил)-4-11-гідрокси-2-(6-(4- фенілбутокси)гексиламіно|естилуфенол або його солі, оптичні ізомери, рацемати, сольвати або поліморфи, і, коли використовуються у відповідних кількостях і вводяться трансдермально або підшкірно, забезпечують терапевтичний ефект у відношенні зменшення регіонарних жирових відкладень та/або жирової тканини при обмеженій системній експозиції і відповідно зменшений ризик розвитку серцево-судинних побічних ефектів. В одному варіанті здійснення підшкірний або трансдермальний препарат для зменшення жирової тканини та/або зменшення регіонарних жирових відкладень, який містить здатну зменшувати жирову тканину кількість ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, не приводить до високих системних рівнів, коли вводиться трансдермально або підшкірно. В іншому варіанті здійснення цим ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол. В ще іншому варіанті здійснення таким агоністом є поліморф салметеролу, такий як, наприклад, поліморф ! їі Ії. Такі підшкірні і трансдермальні препарати забезпечують концентрацію салметеролу в тканині, необхідну для зменшення жирової тканини та/або зменшення регіонарних жирових відкладень, з мінімізованим або зниженим ризиком розвитку побічних ефектів, які типово асоціюються з введенням агоністів бета-2 адренергічних рецепторів, включаючи інші агоністи бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії. До того ж, застосування салметеролу в препараті для підшкірного або трансдермального введення забезпечує терапевтично ефективні дози без досягнення відносно високих системних рівнів, які виявляються при використанні інших агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, таких як, наприклад, формотерол.
У відповідності до іншого аспекту цього винаходу тут пропонуються фармацевтичні і косметичні препарати, придатні для підшкірного або трансдермального введення, і способи лікування, які включають підшкірне і трансдермальне введення пацієнту фармацевтичного та/або косметичного препарату (включаючи всі способи лікування, описані тут), де цей бо фармацевтичний та/або косметичний препарат є агоністом бета-2 адренергічних рецепторів.
В певних варіантах здійснення тут пропонуються фармацевтичні і косметичні препарати і способи лікування, що включають введення агоніста бета-2 адренергічних рецепторів або його солі, оптичного ізомеру, рацемату, сольвату або поліморфу, які характеризуються щонайменше однією 3 наступних властивостей: ліофільністю, селективністю у відношенні бета-2 адренергічного рецептору і тривалою дією. В певних варіантах здійснення агоніст бета-2 адренергічних рецепторів є селективним у відношенні бета-2 адренергічного рецептору. В подальших або додаткових варіантах здійснення агоніст бета-2 адренергічних рецепторів є ліпофільним. В подальших або додаткових варіантах здійснення агоніст бета-2 адренергічних рецепторів є агоністом тривалої дії.
В певних варіантах здійснення агоністом бета-2 адренергічних рецепторів є бамбутерол, бітолстерол, броксатерол, карбутерол, кармотерол, кленбутерол, ібутерол, сульфонтерол, ізопротеренол, триметоквінол, формотерол, десформотерол, гексапреналін, ібутерол, індакатерол, ізоетарин, ізопреналін, ізопротеренол, левалбутерол, метапротеренол, пікуметерол, пірбутерол, прокатеролол, репротерол, рімітерол, салбутамол, салметерол, сульфонтерол, тербуталін, триметоквінол, тулобутерол, ТА-2005 (8-гідрокси-5-(1 8)-1-гідрокси- 2-(М-(18)-2-(4-метоксифеніл)-1-метилетил)аміно)детил)-карбостирилу гідрохлорид), ОАВ-149 (Момапів), ТА-2005, 15К-159797 або (15К-642444 або їх солі, оптичні ізомери, рацемати, сольвати або поліморфи.
В певних варіантах здійснення агоніст бета-2 адренергічних рецепторів є агоністом тривалої дії і вибирається з салметеролу, формотеролу, бамбутеролу або кленбутеролу. В подальших або додаткових варіантах здійснення агоніст бета-2 адренергічних рецепторів є агоністом конкретного типу тривалої дії, а саме ультра-тривалої дії. В певних варіантах здійснення агоніст бета-2 адренергічних рецепторів ультра-тривалої дії вибирається з індакатеролу, кармотеролу,
ОСАВ-149, СНЕ-4226, ТА-2005, С15К-159797 і Ц5К-642444.
В певних варіантах здійснення тут пропонуються фармацевтичні та/або косметичні препарати, що містять активний інгредієнт, який являє собою по суті здатну зменшувати жирову тканину кількість ліпофільного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або його солі, оптичного ізомеру, рацемату, сольвату або поліморфу і щонайменше один неактивний інгредієнт, придатний для підшкірного або трансдермального введення. В одному варіанті
Зо здійснення ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії селективно розподіляється в жирову тканину у відношенні до плазми.
В іншому варіанті здійснення таким ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол (х2-(гідроксиметил)-4-(1-гідрокси-2-І(6-(4- фенілбутокси)гексиламіно|етил|-фенол, номер за каталогом САЗ Кед. Мо. 94749-08-3, показаний далі як сполука 1).
М. пити
Іщ/Ф) 4
В інших варіантах здійснення таким ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є поліморф салметеролу. В подальшому варіанті здійснення цим поліморфом є поліморф І або ІІ. В подальших варіантах здійснення в препараті використовується суміш поліморфів салметеролу. В ще іншому варіанті здійснення сіллю ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є сіль ксинафоат. В певних варіантах здійснення ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметеролу ксинафоат.
В певних варіантах здійснення пропонується адренергічне модулювання шляхом використання фармацевтичних та/або косметичних препаратів, які в якості активного інгредієнта містять здатний зменшувати жирову тканину, ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії і вводяться підшкірно або трансдермально окремо (як терапія одним агентом) або в комбінації з щонайменше другим активним інгредієнтом (як комбінаційна терапія). Отже, в певних варіантах здійснення фармацевтичні та/або косметичні препарати (і відповідні способи лікування, запропоновані тут) в основному передбачають використання ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, наприклад салметеролу, його фізіологічно прийнятних солей, оптичних ізомерів, рацематів, сольватів, поліморфів або їх комбінацій, при цьому такий препарат має бути придатним для підшкірного або трансдермального введення. В подальших або додаткових варіантах здійснення такий фармацевтичний та/або косметичний препарат містить ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, наприклад салметерол, його фізіологічно прийнятні солі, оптичні ізомери, рацемати, сольвати, поліморфи або їх комбінації і щонайменше другий активний інгредієнт, при цьому такий препарат має бути придатним для підшкірного або трансдермального введення.
В певних варіантах здійснення використовуються ліпофільні селективні бета-2 агоністи тривалої дії, наприклад салметерол. В інших варіантах здійснення солі, оптичні ізомери, рацемати, поліморфи та/або сольвати бета-2 агоністів мають бажану активність і відповідно пропонуються тут для використання. Коли інше не вказується, посилання на активний інгредієнт, наприклад салметерол, включають саму сполуку, а також її фізіологічно прийнятні аналоги, солі, оптичні ізомери, рацемати, сольвати, поліморфи або їх комбінації.
В певних варіантах здійснення в описаних тут препаратах і способах використовується салметерол. В залежності від тканини салметерол може демонструвати часткову агоністичну активність, яка, як вважається, зменшує десенсибілізацію рецепторів і може обмежувати арестиновий сигнальний шлях, приводячи до меншої регуляції рецепторів на пониження. В певних варіантах здійснення салметерол є присутнім як фізіологічно прийнятна сіль, оптичний ізомер, рацемат, сольват та/або поліморф. Придатні фізіологічно прийнятні солі салметеролу включають, не обмежуючись ними, солі приєднання кислоти, похідні від неорганічних і органічних кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат, малеат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2-гідроксибензоат, 4-гідроксибензоат, 4-хлорбензоат, пара- толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, саліцилат, ацетат, фумарат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, трикарбалілат, гідроксинафталінкарбоксилат, 1-гідрокси-2- нафталінкарбоксилат, З-гідрокси-2-нафталінкарбоксилат, олеат, їх комбінації і т.п. В певних варіантах здійснення салметерол пропонується як карбоксилатна сіль 1-гідрокси-2-нафталіну (гідроксинафтоат, відомий також як ксинафоат).
Дозування
В певних варіантах здійснення тривала експозиція жирової тканини дії адренергічних агентів, зокрема агоністів бета-адренергічних рецепторів, призводить до десенсибілізації рецепторів внаслідок їх фосфорилювання і секвестрації. Ці ефекти обмежують здатність препарату адренергічного модулювання лікувати жирову тканину і призводять до тахіфілаксії - стану, в якому відповідь організму на дію агоніста швидко слабне після введення початкових доз у відношенні бажаного ліполітичного ефекту і антиадипогенезу. Відповідно, в певних ситуаціях тривалої експозиції жирової тканини дії агоністів бета-адренергічних рецепторів терапевтичний ефект є короткочасним.
Повторне введення бета-2 агоністів короткочасної дії часто приводить до тахифілаксії.
Однак салметерол в певних системах демонструє часткову активність бета-2 рецепторів, що може зменшувати десенсибілізацію, яка трапляється при безперервній експозиції адипоцитів дії повних агоністів адренергічних рецепторів. Порівняно з бета-2 агоністами короткочасної дії, ліполіз також триває довший час після введення, оскільки ліпофільні селективні бета-2 агоністи тривалої дії мають більш тривалі періоди напіввиведення. Комбінація більш тривалих періодів напіввиведення і активностей зменшує необхідну частоту і загальну дозу введення запропонованих тут фармацевтичних та/або косметичних композицій. Відповідно, в певних варіантах здійснення, немає потреби в щоденному введенні такої композиції або у її введенні частіше ніж один раз на день. В певних варіантах здійснення тут пропонуються здатні зменшувати жирову тканину ліпофільні селективні бета-2 агоністи тривалої дії для підшкірного і трансдермального введення, які демонструють більшу селективність до бета-2 рецепторів, що дозволяє досягати суттєво подібних терапевтичних ефектів з менш селективними бета-2 агоністами при більш низькій дозі талабо при менш частому введенні. Крім того, більш селективна бета-2 активність може обмежити серцеві та інші побічні системні ефекти, які у випадку серцевих побічних ефектів часто індукує стимуляція бета-1 рецепторів в серці. В певних варіантах здійснення пропонуються ліпофільні селективні бета-2 агоністи тривалої дії для підшкірного і трансдермального введення, які забезпечують селективність у відношенні бета-2 рецепторів, в той самий час зменшуючи ризик розвитку серцевих або системних побічних ефектів.
Тут пропонуються фармацевтичні та/(або косметичні препарати, що є придатними для підшкірного і трансдермального введення.
В певних варіантах здійснення запропоновані тут фармацевтичні та/або косметичні препарати є придатними для підшкірної ін'єкції і розраховані на об'єм приблизно до 20 мл (включаючи, наприклад, приблизно 0,1 мл, приблизно 0,3 мл, приблизно 0,5 мл, приблизно 0,7 мл, приблизно 1 мл, приблизно 1,1 мл, приблизно 1,5 мл, приблизно 2 мл, приблизно 2,5 мл, 60 приблизно З мл, приблизно 3,5 мл, приблизно 4 мл, приблизно 5 мл, приблизно 6 мл, приблизно
7 мл, приблизно 8 мл, приблизно 9 мл або будь-який інший об'єм приблизно від 0,1 мл до 20 мл) допоміжної речовини, сумісної з підшкірним введенням. В певних варіантах здійснення об'єм для ін'єкції забезпечується в межах від приблизно 0,1 мл до приблизно 20 мл, від приблизно 0,2 мл до приблизно 15 мл, від приблизно 0,3 мл до приблизно 10 мл, від приблизно 0,4 мл до приблизно 7 мл, від приблизно 0,5 мл до приблизно 5 мл, від приблизно 0,6 мл до приблизно 4 мл, від приблизно 0,7 мл до приблизно З мл, від приблизно 0,8 мл до приблизно 2 мл або приблизно 1 мл. В певних варіантах здійснення концентрація допоміжної речовини підтримується нижче 1 95 (наприклад, приблизно 0,05 95, приблизно 0,2 95, приблизно 0,3 95, приблизно 0,495, приблизно 0,595, приблизно 0,695, приблизно 0,895, або будь-яка інша концентрація приблизно від 0,05 95 до менше ніж приблизно 1 95). В конкретних варіантах здійснення концентрація допоміжної речовини знаходиться в межах від приблизно 0,01 95 до приблизно 1 95, від приблизно 0,05 95 до приблизно 0,9 95, від приблизно 0,2 906 до приблизно 0,8 95, від приблизно 0,3 95 до приблизно 0,7 95, від приблизно 0,4 95 до приблизно 0,6 95 або приблизно 0,5 9.
Схема періодичного введення
Іншим аспектом запропонованих тут препаратів і способів лікування є схема періодичного введення. Періодичність дози - це частота, з якою доза за один сеанс вводиться пацієнту впродовж якогось періоду. Наприклад, в певних варіантах здійснення періодичність дози становить один раз на тиждень, і відповідно в таких ситуаціях пацієнт буде отримувати дозу за один сеанс один раз на тиждень. В подальших або додаткових варіантах здійснення періодичність дози становить 2-7 разів на тиждень (включаючи будь-який інтервал між 2 і 7), 3-6 разів на тиждень (включаючи будь-який інтервал між З і б) або 4-5 днів на тиждень. В певних варіантах здійснення періодичність дози становить 1-4 рази на місяць (включаючи будь-який інтервал між 1 і 4), 2-3 рази на місяць або 1 або 2 рази на місяць. В певних варіантах здійснення періодичність дози становить 1-52 рази на рік (включаючи будь-який інтервал між 1 і 52).
В певних ситуаціях, коли періодичність дози становить 2 рази на тиждень, пацієнт буде отримувати впродовж тижня дози на один сеанс як дві окремі половини (які є приблизно рівними або нерівними). Подібним чином, в ситуаціях, коли періодичність дози становить 7 разів на тиждень, кількість активного інгредієнта, що вводиться пацієнту, 3 КожнОЮю дозою на один сеанс,
Зо порівняно із запропонованою тут кількістю, ділиться на сім. В якості іншого прикладу, в певних ситуаціях, коли періодичність дози становить один раз на місяць, пацієнт буде отримувати дозу на один сеанс на місяць, яка в чотири рази перевищує дозу, запропоновану тут.
Доза за один сеанс
Додатковим аспектом запропонованих тут препаратів і способів лікування є введення сеансами. Доза за один сеанс - це загальна кількість активного інгредієнта, яка вводиться пацієнту під час одного візиту з метою лікування, здійснюваного професійним медичним працівником, або в ситуаціях самостійного введення це кількість активного інгредієнта, яка вводиться пацієнту шляхом самостійного введення за один сеанс. Розміри дози за один сеанс, запропоновані тут, базуються на періодичності введення один раз на тиждень і ці розміри можуть регулюватись для періодичності, яка відрізняється від одного разу на тиждень.
В одному аспекті, який включає певні способи лікування, що передбачають введення описаних тут фармацевтичних та/або косметичних препаратів, пропонуються фармацевтичні та/або косметичні препарати, в яких ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є присутнім як доза на один сеанс, тобто в кількості, меншій ніж приблизно 20 мкг ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або його солі, оптичного ізомеру, рацемату, сольвату або поліморфу. В певних варіантах здійснення таким ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол або його сіль, оптичний ізомер, рацемат, сольват або поліморф. В подальших варіантах здійснення таким ліпофільним селективним бета-2 агоністом є салметеролу ксинафоат. В подальших або додаткових варіантах здійснення салметеролу ксинафоат вводиться з періодичністю один раз на тиждень і вводиться пацієнту як доза на один сеанс, як тут передбачено.
В певних варіантах здійснення доза салметеролу ксинафоату на один сеанс вводиться один раз на тиждень в кількості від приблизно 20 мкг до приблизно 5 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 25 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 50 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 75 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 100 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 125 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 150 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 175 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 200 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 225 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 250 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 275 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 60 300 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 325 нг, від приблизно 19 мкг до приблизно 350 нг, від приблизно 19 мкг до приблизно 375 нг, від приблизно 18 мкг до приблизно 400 нг, від приблизно 18 мкг до приблизно 425 нг, від приблизно 18 мкг до приблизно 450 нг, від приблизно 18 мкг до приблизно 475 нг, від приблизно 18 мкг до приблизно 500 нг, від приблизно 17 мкг до приблизно 525 нг, від приблизно 17 мкг до приблизно 550 нг, від приблизно 17 мкг до приблизно 575 нг, від приблизно 17 мкг до приблизно 600 нг, від приблизно 17 мкг до приблизно 625 нг, від приблизно 17 мкг до приблизно 650 нг, від приблизно 16 мкг до приблизно 675 нг, від приблизно 15 мкг до приблизно 700 нг, від приблизно 14 мкг до приблизно 725 нг, від приблизно 13 мкг до приблизно 750 нг, від приблизно 13 мкг до приблизно 775 нг, від приблизно 13 мкг до приблизно 800 нг, від приблизно 12 мкг до приблизно 825 нг, від приблизно 11 мкг до приблизно 850 нг, від приблизно 10 мкг до приблизно 875 нг, від приблизно 9 мкг до приблизно 900 нг, від приблизно 8 мкг до приблизно 920 нг, від приблизно 7 мкг до приблизно 940 нг, від приблизно 6 мкг до приблизно 950 нг, від приблизно 5 мкг до приблизно 960 нг, від приблизно 4 мкг до приблизно 980 нг або від приблизно З мкг до приблизно 1 мкг. В певних варіантах здійснення ліпофільним селективним бета-2 агоністом тривалої дії, що вводиться, є салметерол, а здатна зменшувати жирову тканину кількість салметеролу становить менше ніж приблизно 5 мкг на тиждень.
В конкретних варіантах здійснення пропонуються фармацевтичні та/або косметичні препарати, складені так, щоб забезпечувати добову дозу ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії. В певних варіантах здійснення ліпофільним селективним бета-2 агоністом тривалої дії, що вводиться, є салметерол, а здатна зменшувати жирову тканину кількість салметеролу становить від приблизно 0,001 мкг/день до приблизно 1000 мкг/день, наприклад від приблизно 0,1 мкг/день до приблизно 100 мкг/день, від приблизно 1 мкг/день до приблизно 100 мкг/день, від приблизно 10 мкг/день до приблизно 100 мкг/день, від приблизно 50 мкг/день до приблизно 100 мкг/день або будь-яку іншу дозу салметеролу від приблизно 0,001 мкг/день до приблизно 1000 мкг/день. В певних варіантах здійснення ліпофільним селективним бета-2 агоністом тривалої дії, що вводиться, є салметерол, а здатна зменшувати жирову тканину кількість салметеролу становить добову дозу, яка забезпечує менше ніж приблизно 5 мкг на тиждень.
Суб-дозування
В певних ситуаціях доза на один сеанс вводиться пацієнту суб-дозами (наприклад, шляхом
Зо підшкірної ін'єкції, трансдермальної аплікації або по-іншому). Відповідно, в другому аспекті, що включає певні способи лікування, які передбачають введення описаних тут фармацевтичних та/або косметичних препаратів, пропонуються фармацевтичні та/або косметичні препарати, в яких ліпофільний селективний бета-2 агоніст тривалої дії є представленим у вигляді щонайменше двох суб-доз. В певних варіантах здійснення всі ці суб-дози доставляються пацієнту за один сеанс впродовж одного тижня. В подальших та додаткових варіантах здійснення, що включають певні способи лікування, які передбачають введення описаних тут фармацевтичних та/або косметичних препаратів, активний інгредієнт пропонується щонайменше в двох суб-дозах, при цьому всі ці суб-дози доставляються пацієнту за один сеанс впродовж одного тижня. В ще інших варіантах здійснення пацієнту доставляються щонайменше дві суб-дози.
В певних варіантах здійснення пацієнту доставляються одна або більше суб-доз, де кожна суб-доза являє собою єдину ін'єкцію рідини, що містить ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії. Наприклад, в певних варіантах здійснення тут пропонуються фармацевтичні та/або косметичні препарати і способи лікування, які передбачають введення фармацевтичного та/або косметичного препарату, в яких ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії доставляється пацієнту як приблизно одна суб-доза, щонайменше як приблизно дві суб-дози, щонайменше як приблизно три суб-дози, щонайменше як приблизно чотири суб-дози, щонайменше як приблизно п'ять суб- доз, щонайменше як приблизно шість суб-доз, щонайменше як приблизно сім суб-доз, щонайменше як приблизно вісім суб-доз, щонайменше як приблизно дев'ять суб-доз, щонайменше як приблизно 10 суб-доз, щонайменше як приблизно 11 суб-доз, щонайменше як приблизно 12 суб-доз, щонайменше як приблизно 13 суб-доз, щонайменше як приблизно 14 суб-доз, щонайменше як приблизно 15 суб-доз, щонайменше як приблизно 16 суб-доз, щонайменше як приблизно 17 суб-доз, щонайменше як приблизно 18 суб-доз, щонайменше як приблизно 19 суб-доз, щонайменше як приблизно 20 суб-доз, щонайменше як приблизно 21 суб-доза, щонайменше як приблизно 22 суб-дози, щонайменше як приблизно 23 суб-дози, щонайменше як приблизно 24 суб-дози, щонайменше як приблизно 25 суб-доз, щонайменше як приблизно 26 суб-доз, щонайменше як приблизно 27 суб-доз, щонайменше як приблизно 28 суб-доз, щонайменше як приблизно 29 суб-доз, щонайменше як приблизно 30 суб-доз, 60 щонайменше як приблизно 31 суб-доза, щонайменше як приблизно 32 суб-дози, щонайменше як приблизно 33 суб-дози, щонайменше як приблизно 34 суб-дози, щонайменше як приблизно 35 суб-доз або більше ніж приблизно 35 суб-доз. В подальших та додаткових варіантах здійснення ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії доставляється пацієнту в приблизно від 1 до приблизно 35 суб-дозах, від приблизно 2 до 32 суб-дозах, від приблизно З до приблизно 30 суб-дозах, від приблизно 5 до приблизно 28 суб- дозах, від приблизно 7 до приблизно 27 суб-дозах, від приблизно 9 до приблизно 26 суб-дозах, від приблизно 11 до приблизно 25 суб-дозах, від приблизно 12 до приблизно 24 суб-дозах, від приблизно 14 до приблизно 23 суб-дозах, від приблизно 16 до приблизно 22 суб-дозах, від приблизно 17 до приблизно 21 суб-дози, від приблизно 18 до приблизно 20 суб-дозах.
В певних варіантах здійснення кожна суб-доза вводиться пацієнту в рівній кількості.
Наприклад, в певних ситуаціях, коли доза на один сеанс становить приблизно 20 мкг салметеролу ксенафоату і доставляється пацієнту в 20 суб-дозах, кожна суб-доза містить приблизно 1 мкг салметеролу ксенафоату. В інших ситуаціях доза на один сеанс становить приблизно 500 нг і доставляється пацієнту в 22 суб-дозах, а кожна суб-доза містить приблизно 22 або 23 нг салметеролу ксенафоату. Ще в інших ситуаціях лікуючий лікар може вводити, або пацієнт може самостійно вводити, суб-дози в кількостях, які не є рівними, а змінюються по відношенню до кожної суб-дози, що вводиться.
В певних варіантах здійснення щонайменше дві суб-дози салметеролу ксенафоату, як тут описано, вводяться пацієнту як доза на один сеанс шляхом підшкірної ін'єкції в абдомінальну ділянку пацієнта. В певних з цих варіантів здійснення кожна суб-доза вводиться пацієнту на відстані біля 2-6 см від найближчої другої суб-дози. В подальших варіантах здійснення кожну суб-дозу на відстані біля 4 см від найближчої другої суб-дози.
В певних варіантах здійснення суб-доза вводиться, наприклад, шляхом підшкірної або трансдермальної ін'єкції в ділянки не вісцеральних жирових відкладень у суб'єкта, включаючи, наприклад, підшкірний жир. В певних варіантах здійснення, для яких використовуються описані тут препарати, ці ділянки включають, не обмежуючись ними, внутрішні ділянки колін, середньо- верхню ділянку передпліччя, включаючи зону триголового м'язу, ділянку підборіддя, включаючи зону під підборіддям, наприклад подвійне підборіддя (яке розуміється як товста складка шкіри в зоні під підборіддям пацієнта), живіт, стегна, внутрішній бік стегон, зовнішній бік стегон, сідниці,
Зо передпліччя пацієнта, низ спини, верх спини і груди.
В певних варіантах здійснення пропонуються фармацевтичні та/або косметичні препарати і способи лікування з використанням цих фармацевтичних та/або косметичних препаратів, які складені для забезпечення суб-дози салметеролу ксенафоату в межах від приблизно 20 мкг до приблизно 1 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 2 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно З нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 4 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 5 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 6 нг, від приблизно 20 мкг до приблизно 7 нг, від приблизно 15 мкг до приблизно 8 нг, від приблизно 10 мкг до приблизно 9 нг, від приблизно 5 мкг до приблизно 10 нг, від приблизно 1 мкг до приблизно 12 нг, від приблизно 900 нг до приблизно 14 нг, від приблизно 800 нг до приблизно 16 нг, від приблизно 700 нг до приблизно 18 нг, від приблизно 600 нг до приблизно 20 нг, від приблизно 550 нг до приблизно 22 нг, від приблизно 500 нг до приблизно 24 нг, від приблизно 450 нг до приблизно 26 нг, від приблизно 400 нг до приблизно 28 нг, від приблизно 350 нг до приблизно 30 нг, від приблизно 300 нг до приблизно 32 нг, від приблизно 250 нг до приблизно 34 нг, від приблизно 200 нг до приблизно 36 нг, від приблизно 150 нг до приблизно 38 нг, від приблизно 125 нг до приблизно 40 нг, від приблизно 100 нг до приблизно 42 нг, від приблизно 90 нг до приблизно 44 нг, від приблизно 80 нг до приблизно 46 нг, від приблизно 75 нг до приблизно 48 нг, від приблизно 70 нг до приблизно 50 нг, від приблизно 69 нг до приблизно 51 нг, від приблизно 68 нг до приблизно 52 нг, від приблизно 67 нг до приблизно 53 нг, від приблизно 66 нг до приблизно 54 нг, від приблизно 65 нг до приблизно 55 нг, від приблизно 64 нг до приблизно 56 нг, від приблизно 63 нг до приблизно 57 нг, від приблизно 62 нг до приблизно 58 нг, від приблизно 61 мкг до приблизно 59 нг або приблизно 60
НГ.
В певних варіантах здійснення тут пропонуються фармацевтичні та/або косметичні препарати і способи лікування з використанням цих фармацевтичних та/або косметичних препаратів, які складені для забезпечення суб-дози салметеролу ксенафоату, яка дорівнює або менша ніж близько 20 мкг, дорівнює або менша ніж близько 19 мкг, дорівнює або менша ніж близько 18 мкг, дорівнює або менша ніж близько 17 мкг, дорівнює або менша ніж близько 16 мкг, дорівнює або менша ніж близько 15 мкг, дорівнює або менша ніж близько 14 мкг, дорівнює або менша ніж близько 13 мкг, дорівнює або менша ніж близько 12 мкг, дорівнює або менша ніж близько 11 мкг, дорівнює або менша ніж близько 10 мкг, дорівнює або менша ніж близько 9 мкг, 60 дорівнює або менша ніж близько 8 мкг, дорівнює або менша ніж близько 7 мкг, дорівнює або менша ніж близько б мкг, дорівнює або менша ніж близько 5 мкг, дорівнює або менша ніж близько 4 мкг, дорівнює або менша ніж близько З мкг, дорівнює або менша ніж близько 2 мкг, дорівнює або менша ніж близько 1 мкг, дорівнює або менша ніж близько 975 нг, дорівнює або менша ніж близько 950 нг, дорівнює або менша ніж близько 925 нг, дорівнює або менша ніж близько 900 нг, дорівнює або менша ніж близько 875 нг, дорівнює або менша ніж близько 850 нг, дорівнює або менша ніж близько 825 нг, дорівнює або менша ніж близько 800 нг, дорівнює або менша ніж близько 775 нг, дорівнює або менша ніж близько 750 нг, дорівнює або менша ніж близько 725 нг, дорівнює або менша ніж близько 700 нг, дорівнює або менша ніж близько 675 нг, дорівнює або менша ніж близько 650 нг, дорівнює або менша ніж близько 625 нг, дорівнює або менша ніж близько 600 нг, дорівнює або менша ніж близько 575 нг, дорівнює або менша ніж близько 550 нг, дорівнює або менша ніж близько 525 нг, дорівнює або менша ніж близько 500 нг, дорівнює або менша ніж близько 475 нг, дорівнює або менша ніж близько 450 нг, дорівнює або менша ніж близько 425 нг, дорівнює або менша ніж близько 400 нг, дорівнює або менша ніж близько 375 нг, дорівнює або менша ніж близько 350 нг, дорівнює або менша ніж близько 325 нг, дорівнює або менша ніж близько 300 нг, дорівнює або менша ніж близько 275 нг, дорівнює або менша ніж близько 250 нг, дорівнює або менша ніж близько 225 нг, дорівнює або менша ніж близько 200 нг, дорівнює або менша ніж близько 175 нг, дорівнює або менша ніж близько 150 нг, дорівнює або менша ніж близько 125 нг, дорівнює або менша ніж близько 100 нг, дорівнює або менша ніж близько 75 нг, дорівнює або менша ніж близько 50 нг, дорівнює або менша ніж близько 25 нг, дорівнює або менша ніж близько 20 нг, дорівнює або менша ніж близько 15 нг, дорівнює або менша ніж близько 10 нг, дорівнює або менша ніж близько 5 нг або дорівнює або менша ніж близько 1 нг.
Підхожі концентрації салметеролу в тканині після підшкірного введення з метою лікування жирової тканини коливаються від приблизно 1 пМ до приблизно 100 мкМ, наприклад від приблизно 0,01 мкМ до приблизно 50 мкМ, від приблизно 0,5 мкМ до приблизно 50 мкМ, від приблизно 2,0 мкМ до приблизно 50 мкМ, від приблизно 5 мкМ до приблизно 50 мкМ, від приблизно 10 мкМ до приблизно 50 мкМ, від приблизно 20 мкМ до приблизно 75 мкМ або будь- яку іншу концентрацію салметеролу в тканині приблизно від 0,1 НМ до приблизно 100 мкМ.
Фармакокінетичні параметри
Зо У відповідності до іншого аспекту цього винаходу пропонується фармацевтичний та/або косметичний препарат, включаючи певні способи лікування, які передбачають введення описаних тут фармацевтичних та/або косметичних препаратів, який містить здатну зменшувати жирову тканину кількість салметеролу або його солі, оптичного ізомеру, рацемата, сольвату або поліморфу і щонайменше один неактивний інгредієнт, придатний для підшкірного введення, причому цей препарат забезпечує середню концентрацію салметеролу в плазмі Стах, рівну або меншу ніж приблизно 300 пг/мл, після підшкірного введення. В одному варіанті здійснення такий препарат забезпечує середню концентрацію салметеролу в плазмі Стах, рівну або меншу ніж приблизно 270 пг/мл. В одному варіанті здійснення такий препарат забезпечує середню концентрацію салметеролу в плазмі Стах, рівну або меншу ніж приблизно 250 пг/мл, приблизно 230, приблизно 200, приблизно 190, приблизно 180, приблизно 170, приблизно 160, приблизно 150, приблизно 140, приблизно 130, приблизно 120, приблизно 110, приблизно 100, приблизно 90, приблизно 80, приблизно 70, приблизно 60, приблизно 50, приблизно 40, приблизно 30, приблизно 20, приблизно 10, приблизно 3, приблизно 1 пг/мл, або не піддається виявленню звичайними методами. Для цілей даної заявки вираз "не піддається виявленню звичайними методами" або "не виявляється за допомогою існуючої методології" означає, що концентрація є нижчою, ніж нижня межа кількісного визначення (11003) з використанням рідинної хроматографії/ мас-спектрометрії/ мас-спектрометрії (І С/М5/М5), що розуміється в цій галузі як тип тандемної мас-спектрометрії для визначення рівнів Стах. В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут препарати забезпечують середню концентрацію салметеролу в плазмі Стах, яка знаходиться в межах між рівнем, що не піддається виявленню, і приблизно 300 пг/мл, від приблизно 1 пг/мл до приблизно 270 пг/мл, від приблизно 5 пг/мл до приблизно 250 пг/мл, від приблизно 10 пг/мл до приблизно 220 пг/мл, від приблизно 15 пг/мл до приблизно 200 пг/мл, від приблизно 25 пг/мл до приблизно 170 пг/мл, від приблизно 50 пг/мл до приблизно 150 пг/мл або від приблизно 75 пг/мл до приблизно 100 пг/мл.
Розподіл в жирову тканину
У відповідності до іншого аспекту цього винаходу пропонується фармацевтичний та/або косметичний препарат, який містить здатну зменшувати жирову тканину кількість салметеролу або його солі, оптичного ізомеру, рацемата, сольвату або поліморфу і щонайменше один неактивний інгредієнт, придатний для підшкірного введення, причому цей препарат забезпечує бо відношення середньої концентрації салметеролу в плазмі Стах після підшкірного і внутрішньовенного введення від приблизно 0,01 до приблизно 0,4 (це відношення є відомим також як відношення "розподілу салметеролу"). Для цілей даної заявки відношення концентрації в плазмі Стах агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, введеного підшкірно, до концентрації в плазмі Стах того ж агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, введеного внутрішньовенно, є відомим як відношення "розподілу". Так, в одному варіанті здійснення відношення розподілу салметеролу становить від приблизно 0,01 до приблизно 0,4.
В іншому варіанті здійснення відношення розподілу салметеролу становить від приблизно 0,05 до приблизно 0,3. В іншому варіанті здійснення відношення розподілу салметеролу становить від приблизно 0,1 до приблизно 0,35. В подальшому варіанті здійснення відношення розподілу салметеролу становить приблизно 0,1. В іншому варіанті здійснення відношення розподілу салметеролу становить від приблизно 0,05 до приблизно 0,2. В подальшому варіанті здійснення відношення розподілу салметеролу становить від приблизно 0,1 до приблизно 0,2. В ще іншому варіанті здійснення відношення розподілу салметеролу становить від приблизно 0,01, приблизно 0,02, приблизно 0,03, приблизно 0,04, приблизно 0,05, приблизно 0,06, приблизно 0,07, приблизно 0,08, приблизно 0,09, приблизно 0,1, приблизно 0,11, приблизно 0,12, приблизно 0,13, приблизно 0,14, приблизно 0,15, приблизно 0,16, приблизно 0,17, приблизно 0,18, приблизно 0,19, приблизно 0,2, приблизно 0,21, приблизно 0,22, приблизно 0,23, приблизно 0,24, приблизно 0,25, приблизно 0,26, приблизно 0,27, приблизно 0.28, приблизно 0,29, приблизно 0,30, приблизно 0,31, приблизно 0,32, приблизно 0,33, приблизно 0,34, приблизно 0.35, приблизно 0,36, приблизно 0,37, приблизно 0,38, приблизно 0,39, приблизно 0,40. Тільки в якості не обмежуючого прикладу, салметеролу ксинафоат в 5 95 ПЕГ-400 їі 0,9 95 сольовому розчині ФСОША в різних концентраціях вводили гетінгенським міні-свиням, що раніше вже використовувались в подібних експериментах, шляхом однократної внутрішньовенної або підшкірної ін'єкції. Відношення розподілу салметеролу обчислювали як його середню концентрацію в плазмі Стах після підшкірного введення ((4034575)/2), поділену на його середню концентрацію в плазмі Стах після внутрішньовенного введення ((4950-44290)/2). В цьому не обмежуючому прикладі відношення розподілу салметеролу було визначене як 0,1. В подальшому варіанті здійснення пропонується підшкірний препарат, що містить салметерол або подібну до нього сполуку і допоміжну речовину, придатну для підшкірного введення, який
Зо забезпечує відношення розподілу в межах від приблизно 0,01 до приблизно 0,4. Як цей вираз тут використовується, подібна до салметеролу сполука - це сполука, що має відношення розподілу в межах від приблизно 0,01 до приблизно 0,4 і дає обмежену системну експозицію, а значить і зменшений або мінімізований ризик розвитку серцево-судинних побічних ефектів. До того ж, подібні до салметеролу сполуки також селективно розподіляються в жирову тканину завдячуючи своїй ліпофільній природі. В іншому варіанті здійснення пропонується фармацевтичний та/або косметичний препарат, який забезпечує відношення розподілу салметеролу в межах від приблизно 0,01 до приблизно 0,2. В одному варіанті здійснення такий препарат забезпечує відношення розподілу салметеролу в межах від приблизно 0,01 до приблизно 0,3. В ще іншому варіанті здійснення такий препарат забезпечує відношення розподілу салметеролу приблизно 0,01, приблизно 0,02, приблизно 0,03, приблизно 0,04, приблизно 0,05, приблизно 0,06, приблизно 0,07, приблизно 0,08, приблизно 0,09, приблизно 0,1, приблизно 0,11, приблизно 0,12, приблизно 0,13, приблизно 0,14, приблизно 0,15, приблизно 0,16, приблизно 0,17, приблизно 0,18, приблизно 0,19, приблизно 0,2.
В певних варіантах здійснення тут пропонується препарат, складений так, щоб забезпечувати дозу салметеролу ксинафоату на один сеанс в кількості від приблизно 5 нг до приблизно 20 мкг і при цьому забезпечувати відношення концентрації салметеролу в плазмі
Стах після підшкірного і внутрішньовенного введення в межах від приблизно 0,01 до приблизно 0,4. В певних варіантах здійснення тут пропонуються фармацевтичні та/або косметичні препарати, що містять тижневу дозу салметеролу ксинафоату, яка становить від приблизно 5 нг до приблизно 150 мкг. В конкретному варіанті здійснення тут пропонуються фармацевтичні та/або косметичні препарати, що містять тижневу дозу салметеролу ксинафоату, яка становить менше ніж приблизно 5 мкг. В ще інших варіантах здійснення тут пропонується фармацевтичний та/або косметичний препарат, що містить суб-дозу салметеролу ксинафоату в кількості від приблизно 1 нг до приблизно 50 мкг.
У відповідності до іншого аспекту цього винаходу пропонується підшкірний препарат, що являє собою суттєво агоніст бета-2 рецепторів тривалої дії і допоміжну речовину, придатну для підшкірного введення, який забезпечує відношення розподілу нижче, ніж відношення розподілу еталонного агоніста бета-2 рецепторів тривалої дії. В одному варіанті здійснення описаний тут препарат забезпечує відношення розподілу, яке приблизно в 4-6 разів нижче, ніж відношення бо розподілу еталонного агоніста бета-2 рецепторів тривалої дії. В одному варіанті здійснення описаний тут препарат забезпечує відношення розподілу, яке приблизно в 5 разів нижче, ніж відношення розподілу еталонного агоніста бета-2 рецепторів тривалої дії. В іншому варіанті здійснення еталонний агоніст бета-2 рецепторів тривалої дії є ліпофільним. В ще іншому варіанті здійснення еталонним агоністом бета-2 рецепторів тривалої дії є формотерол.
В подальшому варіанті здійснення препарат салметерол забезпечує відношення розподілу, яке приблизно в 5 разів нижче, ніж відношення розподілу еталонного агоніста бета-2 рецепторів тривалої дії, де еталонним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є формотерол.
Способи
Іншою ознакою об'єкту винаходу, запропонованого тут, є фармацевтичні способи і косметичні способи, які використовують запропоновані тут препарати. В певних варіантах здійснення тут пропонується косметичний спосіб зменшення ожиріння у пацієнта-людини, який включає підшкірне введення фармацевтичного або косметичного препарату, що є придатним для підшкірної ін'єкції, який складається в основному з: (а) активного інгредієнту, що являє собою суттєво косметично ефективну, здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (б) одного або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. В іншому варіанті здійснення тут пропонується косметичний спосіб зменшення ожиріння у пацієнта-людини, який включає підшкірне введення фармацевтичного препарату, що є придатним для підшкірної ін'єкції який складається в основному 3: (а) активного інгредієнту, що являє собою суттєво косметично ефективну, здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (5) одного або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. В ще інших варіантах здійснення тут пропонується косметичний спосіб для індукції ліполізу в жировій тканині пацієнта-людини, який включає підшкірне введення фармацевтичного препарату, що є придатним для підшкірної ін'єкції, який складається в основному з: (а) активного інгредієнту, що являє собою суттєво косметично ефективну, здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої
Ко) дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (5) одного або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. В конкретних варіантах здійснення описаних тут способів і препаратів ін'єкційні препарати є суттєво вільними від глюкокортикостероїдів.
Способи зменшення жирової тканини
У відповідності до іншого аспекту цього винаходу, тут пропонуються способи зменшення жирової тканини у пацієнта, які включають введення цьому пацієнту фармацевтичного та/або косметичного препарату, що містить ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії (в якості монотерапії) і щонайменше один неактивний інгредієнт, придатний для підшкірного введення. В одному аспекті пропонується спосіб зменшення жирової тканини у суб'єкта, який включає підшкірне введення цьому суб'єкту фармацевтичного та/або косметичного препарату, що містить активний інгредієнт, який являє собою в основному здатну зменшувати жирову тканину кількість ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або його солі, оптичного ізомеру, рацемату, сольвату або поліморфу і щонайменше один неактивний інгредієнт, придатний для підшкірного введення, при якому у суб'єкта зменшується жирова тканина. В одному варіанті здійснення ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол. В ще іншому варіанті здійснення сіллю ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є сіль ксинафоат.
В ще іншому варіанті здійснення підшкірне введення має своїм результатом зменшений або мінімізований ризик підвищення частоти серцевих скорочень або зниження кров'яного тиску, або їх комбінації. В іншому варіанті здійснення підшкірне введення забезпечує мінімізований ризик розвитку ефектів, пов'язаних з анафілаксією, таких як приливи, почервоніння, пальпітація, стиснення в грудях, утруднене дихання, непритомність, прискорений пульс, висипання, атрофія, пігментація, вузликові ущільнення, некроз, нерегулярний або аномальний серцевий ритм, пароксизмальна бронхоконстрикція і реакція гіперчутливості, така як ангіоневротичний набряк і кропив'янка. Тільки в якості не обмежуючого прикладу, підшкірний препарат, що містить салметерол, вводили гетінгенським міні-свиням. Відношення розподілу салметеролу визначали так, як вже описувалось. В цьому не обмежуючому прикладі введення міні-свиням підшкірного препарату забезпечило відношення розподілу салметеролу 0,1 і зменшений або мінімізований ризик розвитку серцево-судинних побічних ефектів. Слід зазначити, що описаний тут бо зменшений або мінімізований ризик (завдяки обмеженій системній експозиції) стосується загальної популяції і може змінюватись в залежності від індивідуального суб'єкта або пацієнта.
Підшкірні препарати, що складаються в основному з салметеролу, забезпечують терапевтичний ефект у відношенні регіонарних відкладень жиру і зменшений або мінімізований ризик розвитку побічних ефектів, які асоціюються з використанням інших бета-2 агоністів тривалої дії або бета- 2 агоністів тривалої дії що вводяться іншими методами. Такі побічні ефекти включають парадоксальний бронхоспазм, високий кров'яний тиск, посилення станів, пов'язаних з астмою, бронхоспазм, запалення вустілюи шлунку і кишечнику, мимовільне тремтіння, прискорене серцебиття, біль в грудях і ангіоневротичний набряк.
Способи лікування регіонарного накопичення жиру
У відповідності до ще іншого аспекту цього винаходу, тут пропонуються способи лікування регіонарного накопичення жиру у пацієнта, які включають введення цьому пацієнту фармацевтичного та/або косметичного препарату, який містить ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії (в якості монотерапії) і щонайменше один неактивний інгредієнт, придатний для підшкірного введення. В подальших варіантах здійснення спосіб лікування регіонарного накопичення жиру у пацієнта включає підшкірне введення в ділянку регіонарного накопичення жиру фармацевтичного та/або косметичного препарату, який містить здатну зменшувати регіонарне накопичення жиру кількість салметеролу або його солі, оптичного ізомеру, рацемату, сольвату або поліморфу і щонайменше один неактивний інгредієнт, придатний для підшкірного введення. В подальших або додаткових варіантах здійснення такий препарат забезпечує середню концентрацію салметеролу в плазмі Стах В межах від приблизно 300 пг/мл до рівнів, які не виявляються звичайними способами, при цьому спостерігається зменшення регіонарного накопичення жиру у пацієнта. В одному варіанті здійснення салметерол селективно розподіляється в жирову тканину регіонарного накопичення жиру відносно плазми.
Також описаним тут є спосіб лікування регіонарного накопичення жиру, який передбачає підшкірне введення суб'єкту фармацевтичного та/або косметичного препарату, який містить активний інгредієнт, що являє собою суттєво здатну зменшувати регіонарне накопичення жиру кількість селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або його солі, оптичного ізомеру, рацемату, сольвату або поліморфу і щонайменше один неактивний інгредієнт, придатний для підшкірного введення. В одному варіанті здійснення ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол. В іншому варіанті здійснення сіллю ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є сіль ксинафоат. В подальшому варіанті здійснення таке підшкірне введення зменшує або мінімізує ризик розвитку серцево-судинних побічних ефектів (завдяки мінімізації системної експозиції).
Способи індукції ліполізу в жировій тканині
Як вже зазначалось, ліполіз та/або пригнічення адипогенезу стимулюється підтипами бета- 1, 2 або 3 рецепторів. Отже, агоністи до одного, двох та/або трьох рецепторів є здатними стимулювати ліполіз та/або пригнічувати адипогенез. Вважається, що у людини для стимуляції ліполізу активність бета-2 рецепторів є більш важливою. Вважається, що ліполітична активність і пригнічення проліферації адипоцитів опосередковуються через модуляцію адренергічних рецепторів в жировій тканині та/або на адипоцитах.
У відповідності до іншого аспекту цього винаходу, тут пропонується спосіб індукції ліполізу в жировій тканині, який передбачає підшкірне введення фармацевтичного та/або косметичного препарату, придатного для підшкірної ін'єкції, який включає: (а) ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії; і (Б) щонайменше один неактивний інгредієнт, придатний для підшкірного введення. В одному аспекті пропонується спосіб індукції ліполізу у суб'єкта, який передбачає підшкірне введення цьому суб'єкту фармацевтичного та/або косметичного препарату, що складається в основному зі здатної зменшувати жирову тканину кількість ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або його солі, оптичного ізомеру, рацемату, сольвату або поліморфу і щонайменше одного неактивного інгредієнта, придатного для підшкірного введення, і зменшує жирову тканину на ділянці, що лікується. В одному варіанті здійснення таким ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол. В ще іншому варіанті здійснення сіллю ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є сіль ксинафоат.
Способи естетичного лікування контурних дефектів, таких як випинання
У відповідності до одного аспекту цього винаходу, тут пропонується спосіб естетичного лікування контурних дефектів тіла або деформацій у пацієнта-людини, який передбачає 60 підшкірне або трансдермальне введення препарату, що містить здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше агоністів бета-2 адренергічних рецепторів або їх солей, сольватів або поліморфів. В певних варіантах здійснення контурним дефектом тіла, що лікується, є дефект контуру живота. В певних варіантах здійснення контурним дефектом тіла, що лікується, є випинання живота. В певних варіантах здійснення контурним дефектом тіла, що лікується, є дефект контуру сідниць. В одному варіанті здійснення контурним дефектом тіла, що лікується, є випинання на ділянці, яка є чимось одним або більше з шиї, передпліччя, жіночих і чоловічих молочних залоз, боків, спини, стегон, сідниць, колін і щиколоток. В певних варіантах здійснення індивід, що лікується, має історію попереднього лікування (наприклад, переніс абдомінопластику, ліпосакцію або піддавався дії аблятивних пристроїв або пристроїв контурної пластики тіла, монотерапії або ліполітичних агентів).
В певних варіантах здійснення агоніст бета-2 адренергічних рецепторів, що вводиться з метою лікування контурних дефектів, є селективним до бета-2 адренергічного рецептору. В інших або додаткових варіантах здійснення цей агоніст бета-2 адренергічних рецепторів є ліпофільним. В інших або додаткових варіантах здійснення цей агоніст бета-2 адренергічних рецепторів є агоністом тривалої дії. В одному варіанті здійснення таким ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол. В подальшому варіанті здійснення поліморф є поліморфом І або Ії. В подальших варіантах здійснення в препараті використовується суміш поліморфів салметеролу. В ще іншому варіанті здійснення сіллю ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є сіль ксинафоат. В певних варіантах здійснення ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол ксинафоат.
У відповідності до одного подальшого аспекту тут пропонується спосіб естетичного лікування контурних дефектів тіла, таких як випинання, у пацієнта-людини, який передбачає підшкірне введення препарату, придатного для підшкірної ін'єкції, що містить: (а) активний інгредієнт, який в основному являє собою косметично ефективну, здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (б) один або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. В певних варіантах здійснення контурним дефектом тіла, що лікується, є випинання живота. В певних варіантах здійснення
Зо контурним дефектом тіла, що лікується, є контурний дефект сідниць, включаючи випинання. В одному варіанті здійснення ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол. В ще іншому варіанті здійснення сіллю ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є сіль ксинафоат. В одному подальшому варіанті здійснення підшкірне введення зменшує або мінімізує ризик розвитку серцево-судинних побічних ефектів (завдяки мінімізації системної експозиції). В одному варіанті здійснення препарат забезпечує середню концентрацію салметеролу в плазмі Стах в межах від приблизно 300 нг/мл до рівнів, які не виявляються звичайними методами, при цьому відбувається лікування контурного дефекту тіла у суб'єкта.
У відповідності до одного аспекту тут пропонується спосіб естетичного лікування контурного дефекту щік у пацієнта- людини шляхом контактування цільового відкладення жиру у щоці з композицією, що містить здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше агоністів бета-2 адренергічних рецепторів або їх солей, сольватів або поліморфів. В певних варіантах здійснення таке цільове відкладення жиру є щічним жиром. В певних варіантах здійснення відкладення жиру є підшкірним щічним жиром. В певних варіантах здійснення пацієнт страждає від так званих щік бурундука. В певних варіантах здійснення агоніст бета-2 адренергічних рецепторів, що вводиться, є селективним у відношенні бета-2 адренергічних рецепторів. В подальших або додаткових варіантах здійснення цей агоніст бета-2 адренергічних рецепторів є ліпофільним. В подальших або додаткових варіантах здійснення цей агоніст бета-2 адренергічних рецепторів є агоністом тривалої дії. В одному варіанті здійснення ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол. В подальшому варіанті здійснення поліморф є поліморфом І або ІІ. В подальших варіантах здійснення в препараті використовується суміш поліморфів салметеролу. В ще іншому варіанті здійснення сіллю ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є сіль ксинафоат. В певних варіантах здійснення ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол ксинафоат.
У відповідності до іншого аспекту цього винаходу пропонується спосіб естетичного лікування контурного дефекту щоки у пацієнта-людини шляхом контактування цільового відкладення жиру у щоці з композицією, що містить: (а) активний інгредієнт, який в основному являє собою косметично ефективну, здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше бо ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей,
сольватів або поліморфів; і (Б) один або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. В одному варіанті здійснення пропонується спосіб естетичного лікування контурного дефекту щоки у пацієнта-людини шляхом контактування цільового відкладення жиру у щоці з композицією, що містить: (а) активний інгредієнт, який в основному являє собою косметично ефективну, здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (Б) один або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. В одному подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб естетичного лікування контурного дефекту щік у пацієнта-людини шляхом контактування цільового відкладення жиру у щоці з композицією, яка складається з: (а) активного інгредієнту, який в основному являє собою косметично ефективну, здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (Б) одного або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. В певних варіантах здійснення пацієнт страждає від так званих щік бурундука. В певних варіантах здійснення цільове відкладення жиру є щічним жиром. В певних варіантах здійснення відкладення жиру є підшкірним щічним жиром.
В одному варіанті здійснення ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол. В ще іншому варіанті здійснення сіллю ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є сіль ксинафоат. В одному подальшому варіанті здійснення підшкірне введення зменшує або мінімізує ризик розвитку серцево-судинних побічних ефектів (завдяки мінімізації системної експозиції). В одному варіанті здійснення використовуваний препарат забезпечує середню концентрацію салметеролу в плазмі Стах в межах від приблизно 300 пг/мл до рівнів, які не виявляються звичайними методами, при цьому здійснюється лікування контурного дефекту тіла у суб'єкта.
Способи лікування тиреоїдної офтальмопатії
У відповідності до одного аспекту цього винаходу тут пропонуються композиції, препарати, способи і системи для лікування тиреоїдної офтальмопатії шляхом контактування цільового жирового відкладення в оці з композицією, при цьому вказана композиція містить: один або більше агоністів бета-2 адренергічних рецепторів або їх солей, сольватів або поліморфів. В
Зо певних варіантах здійснення пропонується спосіб лікування проптозу шляхом підшкірного введення композиції, яка містить: один або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів.
В певних варіантах здійснення агоніст бета-2 адренергічних рецепторів, що вводиться, є селективним у відношенні бета-2 адренергічних рецепторів. В подальших або додаткових варіантах здійснення цей агоніст бета-2 адренергічних рецепторів є ліпофільним. В подальших або додаткових варіантах здійснення цей агоніст бета-2 адренергічних рецепторів є агоністом тривалої дії В одному варіанті здійснення ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол. В подальшому варіанті здійснення поліморф є поліморфом і! або І. В подальших варіантах здійснення в препараті використовується суміш поліморфів салметеролу. В ще іншому варіанті здійснення сіллю ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є сіль ксинафоат. В певних варіантах здійснення ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол ксинафоат.
В подальшому аспекті цього винаходу тут пропонується спосіб лікування тиреоїдної офтальмопатії шляхом контактування цільового жирового відкладення в оці з композицією, яка містить: (а) активний інгредієнт, який в основному являє собою здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (б) один або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. В певних варіантах здійснення пропонується спосіб лікування проптозу шляхом підшкірного введення композиції, яка містить: (а) активний інгредієнт, який в основному являє собою здатну зменшувати жирову тканину кількість одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, сольватів або поліморфів; і (Б) один або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення. В певних варіантах здійснення ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметеролу ксинафоат.
Фармацевтично і косметично прийнятні допоміжні речовини
В певних варіантах здійснення запропоновані тут фармацевтичні та/або косметичні препарати містять селективний ліпофільний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, який є розчинним в бажаній концентрації, і, відповідно, ко-розчинник для складання бо ін'єкційного розчину є зайвим.
В подальшому варіанті здійснення запропоновані тут препарати містять щонайменше один ко-розчинник, вибраний з приблизно 0,25-40 95 поліетилену гліколю, або з приблизно 0,5-20 95 поліетилену гліколю, або з приблизно 0,75-10 95 поліетилену гліколю, або з приблизно 1-5 95 поліетилену гліколю, або з приблизно 2-4 95 поліетилену гліколю. В подальших або додаткових варіантах здійснення цей поліетилен гліколь є приблизно 0,8-1 95 або 0,995 поліетиленом гліколем. В подальшому варіанті здійснення цей поліетилен гліколь є ПЕГ 400.
В ще подальшому варіанті здійснення описані тут препарати містять щонайменше одну допоміжну речовину, придатну для підшкірного введення, яка вибирається з приблизно 0,01- 1095 полісорбату, приблизно 0,05-595 полісорбату, приблизно 0,1-2 95 полісорбату або приблизно 0,5-1 95 полісорбату. В певних варіантах здійснення цей полісорбат являє собою приблизно 0,01-2 95 полісорбат. В ще подальших варіантах здійснення полісорбат являє собою приблизно 0,04 95 полісорбат. В одному варіанті здійснення полісорбат є полісорбатом 80.
Допоміжні речовині, використовувані в описаних тут препаратах, включають, не обмежуючись ними, агенти для суспендування, сурфактанти, солюбілізатори, такі як, наприклад, ПЕГ 400, стабілізатори, розріджувачі і т.п., які повинні вибиратись на основі сумісності з ліпофільним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії. В певних варіантах здійснення в якості солюбілізатору використовується поліалкілен гліколь або суміш різних поліалкілен гліколів. Поліалкілен гліколі з групи поліпропілен гліколів або поліетилен гліколів Є особливо доцільними в цьому відношенні завдяки їх фізіологічній переносимості. В цьому зв'язку в певних варіантах здійснення, представлених тут, передбачається використання поліетилен гліколів. В певних варіантах здійснення використовуються такі поліетилен гліколі, як, наприклад, ПЕГ 400.
Добавками, які підвищують біодоступність ліпофільного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, такого як салметерол, в певних варіантах здійснення слугують органічні сполуки, їх солі, оптичні ізомери або рацемати, емульсії або дисперсії, що містять органічні сполуки або їх солі, наприклад дисперсії полярних ліпідів, або будь-яку комбінацію. Органічними сполуками, використовуваними в препаратах для підшкірного введення, є, наприклад, амінокислоти, пептиди, білки і полісахариди. Пептиди включають дипептиди, трипептиди, олігопептиди, такі як колаген і желатин. В певних варіантах здійснення колаген і желатин є гідролізованими. Полісахариди включають, наприклад, хітозани, циклодекстрини, крохмаль, гіалуронові кислоти, декстрани, целюлозу і будь-які похідні, комбінації. В подальших варіантах здійснення крохмаль є гідролізованим. Емульсії включають емульсії олія-у-воді, з олією в якості диспергованої фази і дисперсії вода-в-олії з олією в якості дисперсійної фази. В інших варіантах здійснення олія має рослинне або тваринне походження або отримується синтетичним шляхом.
В подальших варіантах здійснення полярними ліпідами є один або більше фосфоліпідів або гліколіпідв або будь-яка їх комбінація. В певних інших варіантах здійснення добавки, які підвищують біодоступність ліпофільного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, такого як салметерол, додаються до стабільного розчину або дисперсії, що містить ліпофільний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії.
В подальших варіантах здійснення до ліпофільного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, такого як салметерол, який є стабільним водним розчином, перед введенням додають один або більше водних розчинів або дисперсій в будь-якій суміші або послідовності. В інших варіантах здійснення препарат є стабільним водним розчином, готовим для введення. В певних інших варіантах здійснення він є дисперсією, наприклад суспензією, ліпосомним препаратом або емульсією. В ще інших варіантах здійснення препарат містить також сіль для отримання ізотонічного розчину, наприклад Масі, КС, талабо в подальших варіантах здійснення одну або більше інших сполук для встановлення ізотонічності.
В ще інших варіантах здійснення для того, щоб буферизувати систему, використовується амінокислота. В певних інших варіантах здійснення придатним буфером є гліцин, лізин, аргінін, гістидин або гліцилгліцин; в інших варіантах здійснення буфером є гліцилгліцин.
В певних інших варіантах здійснення присутнім в препараті є також неіонний сурфактант. В певних варіантах здійснення сурфактант вибирається з блок-сополімерів, таких як полоксамер, наприклад полоксамер 188, або поліоксиетиленовий ефір сорбіту і жирної кислоти, такий як поліоксиетилен-(20)-сорбітан монолаурат або поліоксиетилен-(20)-сорбітан моноолеат. Крім того, тут описані препарати, в яких використовується поліоксиетилен-(20)-сорбітан монолаурат (Твін 20). В одному варіанті здійснення в описаному тут препараті використовується поліоксиетилен-(20)-сорбітан моноолеат (Твін 80). В інших варіантах здійснення неіонний сурфактант є присутнім в кількості, яка перевищує критичну концентрацію міцелоутворення (СМС).
Тут представлені також моно- або дисахариди (наприклад, сахароза), полісахариди, такі як низькомолекулярні декстрини, або цукрові спирти (наприклад, сорбітом, гліцерин або манітол), які використовуються в препаратах для підшкірного введення. В певних варіантах здійснення такий препарат містить також антиоксиданти, такі як бісульфіт, аскорбат, глутатіон, ацетил цистеїн, токоферол, метіонін, ЕДТА, лимонна кислота, бутилгідрокситолуол та/або бутилгідроксианізол. В інших варіантах здійснення комплексоутворюючі агенти, такі як ЕДТА і лимонна кислота, також є представленими в низьких концентраціях для стабілізації ліпофільного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, такого як салметерол.
Більше того, в інших варіантах здійснення додаються консерванти, такі як бензиловий спирт, фенол, сорбінова кислота, парабени і хлоркрезол. В подальших або додаткових варіантах здійснення ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, такий як салметерол або формотерол, готується як ліофільний. В подальших або додаткових варіантах здійснення ліофілізований ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії готується у такий спосіб, що його можна відновити для введення пацієнту шляхом підшкірної ін'єкції.
Шляхи введення
Ін'єкційні препарати вводяться з використанням будь-якого методу, відомого в цій галузі, наприклад із застосуванням однієї голки, певної кількості голок та/або безголкового ін'єкційного пристрою. В певних варіантах здійснення дозу активних інгредієнтів для завантаження тканини, приготовлену у відповідному носієві, доставляють шляхом ін'єкції. В певних варіантах здійснення доставка здійснюється як ін'єкція одною голкою. В певних варіантах здійснення доставка здійснюється як ін'єкція з використанням багатоголкової матриці, яка в певних випадках забезпечує широкий розподіл препарату в цільовій тканині. В певних варіантах здійснення препарати ін'єктують у спосіб, який забезпечує розподіл у відповідний шар підшкірного жиру в ділянку регіонарного накопичення жиру або біля нього.
Трансдермальні препарати, які розглядаються як шлях доставки для запропонованих тут фармацевтичних та/"або косметичних препаратів і способів лікування, вводяться з використанням будь-якого методу, відомого в цій галузі.
Варіанти здійснення препарату призначаються для введення будь-яким доцільним методом,
Зо наприклад як описано в Кетіпдіоп: Те бсіепсе Апа Ргасіїсе Ої Ріпаптасу (2151 ед., І ірріпсоїйї
МУйШіате 2 МУйКіп5). Показові шляхи введення включають, не обмежуючись ними, парентеральний, підшкірний і внутрішньом'язовий. В певних варіантах здійснення препарати призначаються для ін'єкції в ділянку, лікування якої є бажаним, наприклад в регіонарне відкладення жиру або поблизу нього.
Може використовуватись будь-яка придатна, фармацевтично та/або косметично прийнятна допоміжна речовина, яка підходить для вибраного шляху введення. Приклади фармацевтично та/або косметично прийнятних носіїв включають, не обмежуючись ними, буфери, сольовий розчин або інші водні середовища. Описані тут сполуки є в певних варіантах здійснення розчинними у носієві, який використовується для їх введення (наприклад, підшкірного). Певні варіанти здійснення передбачають використання будь-якого придатного ліпофільного носія, наприклад модифікованої олії (наприклад, Стеторно!? ВАБ5Е, Німеччина), соєвої олії, пропілен гліколю, поліетилен гліколю, похідних поліефірів, їх комбінацій і т.п. Певні варіанти здійснення передбачають використання одного або більше носіїв або агентів, придатних для підшкірного введення. Певні варіанти здійснення передбачають використання допоміжних речовин, придатних для отримання стабільних суспензій агоністів бета-2 рецепторів. В певних варіантах здійснення фармацевтичні та/або косметичні препарати містять полієтилен гліколь в кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 40 95. В іншому варіанті здійснення препарат, придатний для підшкірного введення, містить поліетилен гліколь в кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 4095, від приблизно 195 до приблизно 3595, від приблизно 295 до приблизно 30 95, від
БО приблизно З 95 до приблизно 25 95, від приблизно 4 95 до приблизно 20 95, від приблизно 5 95 до приблизно 15 95, від приблизно 10 95 до приблизно 12 95 або його вміст становить близько 1 95, близько 2 95, близько З 95, близько 4 95, близько 5 95, близько 10 95, близько 15 95, близько 20 95, близько 25 95, близько 30 95, близько 35 9о або близько 40 95. В подальшому варіанті здійснення поліетилен гліколь є присутнім в кількості біля 2095. В ще іншому варіанті здійснення поліетилен гліколем є ПЕГ 400. В ще іншому варіанті здійснення фармацевтичні та/або косметичні препарати містять полісорбат в кількості від приблизно 0,01 95 до приблизно 10 б. 96. В іншому варіанті здійснення препарат, придатний для підшкірного введення, містить полісорбат в кількості від приблизно 0,01 95 до приблизно 10 95, від приблизно 0,02 95 до приблизно 9 95, від приблизно 0,03 95 до приблизно 8 95, від приблизно 0,04 95 до приблизно 60 7 У, від приблизно 0,05 95 до приблизно 6 95, від приблизно 0,06 95 до приблизно 5 95, від приблизно 0,07 95 до приблизно 4 95, від приблизно 0,08 95 до приблизно З 95, від приблизно 0,09 95 до приблизно 2 95, від приблизно 0,195 до приблизно 1 95, від приблизно 0,2 95 до приблизно 0,5 95 або кількість полісорбату становить близько 0,01 95, близько 0,02 95, близько 0,03 95, близько 0,04 95, близько 0,05 95, близько 0,1 95, близько 0,2 95, близько 0,3 95, близько 0,4 96, близько 0,5 95, близько 0,6 95, близько 0,7 95, близько 0,8 95, близько 0,9 95, близько 1 95, близько 2 95, близько З 95, близько 4 95, близько 5 95, близько 6 95, близько 7 95, близько 8 95 і близько 9 95. В подальшому варіанті здійснення полісорбат є присутнім в кількості біля 10 95. В ще подальшому варіанті здійснення полісорбат є полісорбатом 80. В подальших або додаткових варіантах здійснення ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії, такий як салметерол або формотерол, готується як ліофільний. В подальших або додаткових варіантах здійснення ліофілізований ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії відновлюється для введення пацієнту шляхом підшкірної ін'єкції.
В інших варіантах здійснення спосіб доставки передбачає використання безголкового ін'єкційного пристрою, який працює під тиском. В певних варіантах здійснення за допомогою такого пристрою препарат стискається механічним або пневматичним шляхом, наприклад з використанням газу, такого як гелій або двоокис вуглецю, і потім нагнітається через невеликий отвір в тканинах тіла, здійснюючи тим самим підшкірну доставку. Придатні для безголкової ін'єкції препарати є відомими, наприклад як рідини, розчини, суспензії, гелі, колоїдні розчини, емульсії і сухі порошки. Перевагою такої системи є велика площа розподілу препарату порівняно зі звичайними системами голкової ін'єкції. Безголкова ін'єкція під відповідним тиском нагнітає препарат в більшу плоску ділянку, звідки він розходиться радіально шляхами найменшого опору. В протилежність цьому, доставка шляхом звичайної голкової ін'єкції приводить до доставки препарату у вигляді сфери. Безголкова ін'єкція дозволяє також точно контролювати глибину проникнення препарату шляхом регулювання тиску при ін'єкції і розміру отвору. Таким чином, безголкова ін'єкція являє собою передбачуваний тут спосіб доставки для підшкірної ін'єкції препарату для лікування поверхневих жирових накопичень, яке є корисним, наприклад, для згладжування дефектів поверхні шкіри, викликаних жиром. В інших варіантах здійснення безголкова ін'єкція застосовується також в разі більш глибоких жирових накопичень.
Зо В подальших варіантах здійснення безголковий пристрій забезпечує також легкі і зручні багаторазові ін'єкції препарату на визначеній ділянці з великим латеральним поширенням.
Лікування інших станів
В певних варіантах здійснення описані тут препарати використовуються для лікування імунних і пов'язаних із запаленням станів шкіри, включаючи псоріаз, атопічний дерматит, вітіліго, гіпопігментацію, атрофічні смужки, складки або глибокі зморшки. В одному варіанті здійснення ліпофільні селективні агоністи бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії вводяться підшкірно якогось з цих станів у пацієнта-людини. В іншому варіанті здійснення бета агоніст використовується для лікування імунних і пов'язаних із запаленням станів шкіри. В певних варіантах здійснення лікування підшкірним введенням ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії використовується для зменшення міграції клітин Лангерганса і презентації антигену.
В певних варіантах здійснення агоністи бета-2 адренергічних рецепторів вводяться підшкірно для лікування зморшок і атрофічних смужок або розтяжок на шкірі. Атрофічні смужки характеризуються стоншенням дерми з втратою колагену і гіпопігментацією. Бета-адренергічні агоністи тривалої дії стимулюють мобілізацію і проліферацію, а також продукцію фібробластів в смужках. Крім того, вони стимулюють меланоцити репігментувати смужки. Таким чином, в певних варіантах здійснення для лікування таких станів використовується підшкірний препарат, що являє собою суттєво здатну зменшувати жирову тканину кількість салметеролу або його солі, сольвату або поліморфу.
В певних варіантах здійснення агоністи бета-2 адренергічних рецепторів вводяться для збільшення маси скелетних м'язів, а також для того, щоб викликати гіпертрофію і посилений синтез білка, тобто для ефектів, які опосередковуються через підвищення внутрішньоклітинних рівнів ЦАМФ. Як і в разі адипоцитів, дія агоністів бета-2 адренергічних рецепторів приводить до регуляції рецепторів на пониження. Таким чином, описані тут препарати використовуються також для лікування ушкодження скелетних м'язів або станів, коли важливо збільшити масу скелетних м'язів. В певних варіантах здійснення описані тут способи використовуються для підвищення тонусу м'язів обличчя і досягнення більш молодого зовнішнього вигляду. В певних варіантах здійснення описані тут способи використовуються для лікування косоокості або амбліопії шляхом укріплення м'язів ока.
В інших варіантах здійснення пропонуються способи зменшення целюліту у суб'єкта, відомого також як адірозі5 едетаїйоза, аептораппісшціовів аеїоптапв, 5іайшбв ргоїги5и5 сшїїів5 і гіноїдна ліподистрофія, які передбачають підшкірне введення препарату, що складається в основному з агоніста бета-2 адренергічних рецепторів і додаткової речовини, придатної для підшкірного введення, при цьому цей препарат зменшує целюліт у суб'єкта.
Ділянки жирових відкладень у суб'єкта, наприклад у пацієнта-людини, для якого використовуються описані тут препарати, включають, не обмежуючись ними, внутрішню ділянку колін, від середини до верхньої частини передпліччя, включаючи ділянку трицепса, ділянку підборіддя, включаючи подвійне підборіддя, ділянку живота, стегна, внутрішній бік стегон, зовнішній бік стегон, сідниці, ділянку передпліччя пацієнта, нижню частину спини і груди.
В певних варіантах здійснення індукція ліполізу і пригнічення росту жирових клітин в регіонарних жирових накопиченнях приносять додаткову користь для здоров'я внаслідок усадки середнього діаметру і об'єму жирових клітин. Жирові клітини великого об'єму активно секретують прозапальні і шкідливі гормони, такі як ТМЕ-альфа і інтерлейкіни ("адипокіни"), які сприяють супутнім захворюванням, що асоціюються з жиром, таким як діабет. За рахунок зменшення розміру цих жирових клітин і, відповідно, секреції шкідливих адипокінів здійснюється покращення пов'язаних з жиром супутніх захворювань.
В певних варіантах здійснення описані тут препарати (наприклад, підшкірні і трансдермальні препарати) використовуються для лікування обструктивного апное у сні. Обструктивне апное у сні трапляється тоді, коли дихальні шляхи тимчасово блокуються під час сну, призводячи до гіпоксії, підвищеного кров'яного тиску, серцевої аритмії і підвищеного ризику смерті. Вважається, що надлишковий жир в глотці і м'якому піднебінні сприяє такому блокуванню. Опасисті люди мають підвищену частоту розладів сну, а люди, які страждають від апное у сні, мають на МРТ надлишковий жир в глотці і м'якому піднебінні. Таким чином, в певних варіантах здійснення, описані тут препарати вводяться суб'єкту для зменшення симптомів апное у сні. В певних варіантах здійснення ці препарати вводяться локально (наприклад, шляхом ін'єкції) в піднебіння або глотку через рот. В певних варіантах здійснення для зменшення обструктивних симптомів препарати вводяться шляхом підшкірної ін'єкції в ділянку шиї.
Хоча були описані конкретні варіанти здійснення, ці варіанти здійснення були представлені
Зо тільки для прикладу і не мали наміру обмежити об'єм цього винаходу. Описані тут препарати, способи і системи можуть бути втіленими в різноманітних інших формах. Крім того, можна робити різні виключення, заміщення і зміни у формі цих препаратів, способів і систем без відхилення від духу даного винаходу. Супроводжуюча формула винаходу і її еквіваленти задумані так, щоб охоплювати всі такі форми і модифікації.
Приклади
Наступні конкретні приклади слід сприймати просто як ілюстративні, а не обмежуючі решту розкриття суті винаходу жодним чином. Описані далі приклади прив'язані до різних варіантів здійснення, наведених в попередніх розділах, і забезпечують підтримку для них.
Приклад 1: Фармакокінетика в плазмі після однократної внутрішньовенної і підшкірної ін'єкції ліпофільного селективного бета агоніста тривалої дії
Матеріали і методи: Салметеролу ксинафоат було приготовлено в 5 95 ПЕГ-400 в 0,9 95 сольовому розчині ФСОША в концентраціях 0,1; 1, 10 ї 100 мкг/мл. Були використані 1 самець і 1 самка готінгенських міні-свиней, які раніше вже приймали участь в подібних експериментах (від 18,4 до 19,5 кг на час ІМ дози). Тварини утримувались окремо одна від одної. Схема введення наведена в Таблиці 1 далі: 11776111 Іпй 7 Ї7717171717171041Ї11111111111 "Об'єм дози було поділено порівну на 5 ділянок ін'єкції
Кожна міні-свиня отримала одну в/в ін'єкцію, а потім п/ш дози препарату салметерол. В/в дозу вводили повільним болюсом (1 хвилина; 0,0167 год.) в маргінальну вушну вену, тоді як першу підшкірну (п/ш) дозу було введено як болюсну ін'єкцію вздовж спини (ділянка шиї) де розміщувалось поздовжнє депо жиру. Другу п/ш дозу поділили на 5 окремих місць п/ш ін'єкції.
Четверте, п'яте і шосте введення були п/ш введеннями, поділеними на 5 місць ін'єкції з використанням наростаючої концентрації (0,1; 1 ї 10 мкг/мл салметеролу в 595 ПЕГ). Між введеннями препарату передбачався щонайменше 3-денний період вимивання. Зразки крові (біля 4 мл) брали через брахіоцефальне сплетіння до введення і через 2.00, 5.00, 10.00, 20.00, 30.00 і 45.00 хвилин 1.00, 2.00, 4.00, 8.00 ії 24.0 год. після введення. Зразки крові поміщали в пробірки з К--ЕДТА в якості антикоагулянту. Зразки оброблялись для отримання плазми шляхом центрифугування і зберігали в замороженому стані приблизно при -709С (51592) до проведення аналізу.
Аналіз зразків: Зразки плазми аналізували на вміст салметеролу з використанням методу кількісної рідинної хроматографії/ мас-спектрометрії/ мас-спектрометрії (І С/М5/М5). Нижня межа кількісного визначення (ОО) становила 2,50 пг/мл. Зразки аналізувались в межах максимально 14,0 днів після взяття.
Аналіз даних: Фармакокінетичні параметри, отримані шляхом аналізу без компартменталізації, обчислювались з використанням програмного забезпечення УУіпМопіїп 5.2,
МСА модель 202, ввід в/в інфузія для в/в даних і МСА модель 200, екстраваскулярний ввід для п/ш/ даних. При обчисленні фармакокінетичних параметрів використовувались індивідуальні концентрації в плазмі для кожної тварини. В цих обчисленнях використовувався номінальний час взяття зразків і номінальні дози. Площа під кривою залежності концентрації в плазмі від часу (АОС) визначалась з використанням лінійної трапецеїдальної апроксимації (лінійно/логарифмічна інтерполяція). Значення концентрації, нижчі за межу кількісного визначення для даного аналізу, вважались рівними нулю для обчислень. Максимальна концентрація в плазмі (Стах) і час її досягнення (Ттах) верифікувались шляхом контролю. Період напіввиведення (ії/г) розраховували з використанням останніх З концентрацій в плазмі з ненульовими значеннями, коли дані дозволяли це.
Результати: Фармакокінетичні параметри наведені в Таблиці 2. Концентрації салметеролу в плазмі показані в Таблиці 3. Концентрації салметеролу і формотеролу в плазмі (після підшкірного і внутрішньовенного введення) показані на Фіг. 1. Фактичний час взяття зразків відрізнявся від номінального часу взяття зразків в окремих випадках більше ніж на 10 95. Дані в очевидній фазі елімінації були неадекватними для обчислення певних фармакокінетичних
Зо параметрів для деяких тварин (показані як МО для невизначених або МА для незастосовних).
Біодоступність ймовірно була оцінена погано через недостачу даних для очевидної термінальної фази елімінації що завадило обчисленню константи швидкості термінальної елімінації. Це відбилось на обчисленні АОС, ї», СІ, Мез і Е. Можна вважати, що ці відхилення суттєво не вплинули на загальні фармакокінетичні висновки.
Таблиця 2
Фармакокінетичні параметри для салметеролу після в/в і п/ш введення гетінгенським міні- свиням
Шлях Стах АШсіп Не Таз С М вв о піші самка | 2-0623 | 1.00, | | 403 | 1850 |6.02| 240 | 1.26 оп/ше самка | 2-0623 |10.0333| | баб | 2010 |8.58| 240 | 137 п/ш! самець| 1-0771 |0.08383| | 575 | 1290 |5.92| 24.0 | 0.737 оп/ше |самець| 1-0771 |0.0833| | 681 | 1510 |6.84| 240 | 0.863 и п Я ПОЯ ПОЛЯ ПОЛЯ КОНЯ КОНЯ КО КОХ оп/ше самка | 2-0623 | 1.00 | | 308 |мМо |мо | 00 ро оп/ше |самець| 1-0771 МА | | 0 |мМо |мМо |мМмА о и п ПНЯ ПНЯ ПОЛЯ ПОЛЯ КОНЯ КОНЯ КО КОХ оп/ше самка | 2-0623 10.0333| | 831 |мо |мо | 00833 МО оп/ше |самець| 1-0771 |10.08383| | 2.77 |мМОо |мо | 00833 МО и п Я ПНЯ ПОЛЯ ПОЛЯ ПООНЯ КОНЯ КО КОХ плшо |самка | 2-0623 |0.0333| | 113 | 164 |288| 800 | те
Продовження таблиці 2
Шлях Стах АШсіп Не Таз С М вв (п/ше |самець| 1-0771 |0.0833| | 645 | 138 |2.94| 8.00 | 0.789
АШМсСіп - площа під кривою у невизначений час. Сі - кліренс з плазми. Е - біодоступність; МА - дані не застосовні; МО - не визначено; п/ші1 - ін'єкція в одну ділянку; п/ш5 - п/ш ін'єкція, поділена на 5 ділянок. Їзяи - час останньої виміряної концентрації в плазмі. М «є - об'єм розподілу в рівноважному стані в/в доза складала 4мкг/кг
Ін'єкція самцю 4 п/ш5 0.004 мкг/кг показала відсутність концентрацій в плазмі »/Г 00 салметеролу в любий момент часу.
Таблиця З
Концентрації в плазмі салметеролу після в/в і п/ш введення гетінгенським міні-свиням (08- 529) 11111111 час(од)7//////7777711111111111
Номер Шлях Доза Ста ін'єк введе (мг/кг) |ть 0.0333 10.083310.167 10.333|10.50010.7501|1.0012.00 14.00 18.00 | 24.0 ції ння 1 |в" 4 |М || 4290 | 1380) 502 З2б | 240 | 177 | 161 121 |70.6|53.6 12.5 6 Ц|п/шб) 04 |М || 32.0 | 645 157.0 43.3 | 53.8 | 26.5 28.7 19.5|18.46|4.41. «
І 6 (пливу 04 |є || 113 | 554 | 42.9) 59.8 | 83.5 | 34.5 |32.2 |24.5|8.58|5.15) «
Концентрації в плазмі представлені в пг/мл. Г00-2.50 пг/мл. «ЕГО; Е - самка; Іп) - Номер ін'єкції; М - самець; Кіе - Шлях введення; п/ші1 - ін'єкція в одну ділянку; п/ш5 - п/ш ін'єкція, поділена на 5 ділянок; 5х - стать.
Номер тварин-самців 1-0771 і номер тварин-самок 2-0623
В цілому, не було стійкої суттєвої різниці між значеннями Стах або АОсуї між самцями і самками. До того ж, не було суттєвої різниці між значеннями Стах або Асі для підшкірного введення в одне місце або кілька (5) місць дози 4 мкг/кг. Відношення (п/ш1/п/ш5) змінювались від 0,644 до 0,844 для Стах і від 0,854 до 0,920 для АШСій. Салметерол очевидно добре всмоктувався після підшкірного введення в одну ділянку в дозі 4 мкг/кг і після поділеного підшкірного введення в п'ять ділянок в дозах 4 і 0,4 мкг/кг. Біодоступність коливалась в межах від 0,737 до 0,863 для самців і від 1,26 до 1,37 для самок при дозі 4 мкг/кг незалежно від кількості ділянок введення і становила 0,789 для самців і 1,12 для самок при дозі 0,4 мкг/кг для підшкірного введення в п'ять ділянок. Незначні концентрації в плазмі або їх відсутність спостерігались для поділених підшкірних дох 0,04 і 0,004 мкг/кг.
Висновок: В цьому дослідженні на одному самцю і одній самці гетінгенських міні-свиней салметерол показав хороше всмоктування після підшкірного введення в одну ділянку і після поділеного введення в 5 ділянок при дозі 4 мкг/кг і після поділеного введення в 5 ділянок при дозі 0,4 мкг/кг. В цілому, не було суттєвої різниці між значеннями Стах або Айсім для підшкірного введення в одне місце або кілька (5) місць дози 4 мкг/кг. В цілому, не було стійкої суттєвої різниці між фармакокінетичними параметрами між самцями і самками.
Приклад 2: Клінічне випробування на людині, яке порівнювало ліпофільні селективні агоністи бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії з глюкокортикостероїдами, їх комбінацією і плацебо
Багатоцентрова, рандомізована, подвійна сліпа, плацебо-контрольована, багатофакторна оцінка безпечності і ефективності монотерапії ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії
Назва (наприклад, салметеролу ксинафоату (5Х)) у порівнянні з монотерапією глюкокортикостероїдами (наприклад, флутиказону пропіонатом (ЕР)), комбінацією ЕР ї 5Х, і плацебо у відношенні зменшення підшкірного абдомінального ожиріння
Це плацебо-контрольоване дослідження впливу різних факторів оцінювало
Дослідження порівняльну ефективність і безпечність окремо взятого ЗХ, окремо взятого
ЕР ї комбінації 5Х-ЕР у відношенні зменшення абдомінальної підшкірної жирової тканини. - Оцінка безпечності і ефективності підшкірних ін'єкцій 0,02 мкг 5Х/мл один раз на тиждень впродовж 8 тижнів у відношенні зменшення абдомінального ожиріння. - Оцінка безпечності і ефективності підшкірних ін'єкцій 0,02 мкг 5Х/мл один раз на тиждень впродовж 8 тижнів у відношенні лікування абдомінальни
Мета дослідження контурних дефектів. с. . гад - Оцінка безпечності і ефективності підшкірних ін'єкцій 1,0 мкг ЕР/мл один раз на тиждень впродовж 8 тижнів у відношенні зменшення абдомінального ожиріння. - Оцінка безпечності і ефективності підшкірних ін'єкцій комбінації БЗХАЕР (1,0 мкг ЕР-О,02 мкг 5Х/мл один раз на тиждень впродовж 8 тижнів) у відношенні зменшення абдомінального ожиріння.
Подвійне сліпе дослідження з використанням багаторазового введення для оцінки безпечності і ефективності 0,02 мкг/мл взятого окремо 5Х порівнянні з 1,0 мкг/мл взятого окремо ЕР, комбінації 1,0/0,02 мкг/мл (ЕР/5Х) і плацебо. Дози вводили в ділянку ожиріння та/або контурного дефекту у
Постановка вигляді 20 підшкірних ін'єкцій по 1 мл один раз на тиждень впродовж 8 доспідження тижнів 200 суб'єктам з вимірюваною абдомінальною підшкірною жировою тканиною. Загальна доза 5Х в кількості 0,4 мкг, що вводилась в 20 мл в цьому дослідженні, приблизно в 100 разів нижча за встановлену дозу салметеролу, яка забезпечує пікові концентрації в сироватці (Стах) і системну експозицію (АОС), еквівалентні еталонному продукту АОМАЇН рІіІБКОБе 500/50.
ЗХ представляє собою стерильний, без консерванту, прозорий водний розчин для ін'єкцій салметеролу ксинафоату. Лікарські препарати, використовувані в дослідженні, отримували у формі Салметеролу
Ксинафоату для ін'єкцій, 10 мкг. Ліофільний порошок лікарського засобу 5Х міститься в окремих скляних ампулах ємністю З мл, який розчиняють в стерильній воді для ін'єкцій.
Досліджуваний Безпосередньо перед введенням ліофільні лікарські продукти відновлювали препарат і розводили стерильним фізіологічним розчином ФСОША (0,995 хлорид натрію). Поставлені лікарські продукти (Салметеролу Ксинафоат для ін'єкцій і Флутиказону Пропіонат для ін'єкцій) слід зберігати при кімнатній температурі (від 15 "С до 25 7С). Відновлений розчин кожного лікарського продукту (5Х, ЕР і комбінації) має захищатись від світла до введення.
Лікарські продукти для ін'єкцій, Салметеролу Ксинафоат і Флутиказону
Пропіонат, будуть фасуватись в пакетики.
НИ вані ій розчин ФСША (0,9 95 хлорид натрію)
Придатних для участі в даному дослідженні суб'єктів рандомізували в чотири групи по 50 суб'єктів для введення двадцяти підшкірних ін'єкцій по 1 мл комбінації 1,0 мкг/мл ЕР--0,02 мкг/мл 5Х або взятого окремо 1,0 мкг/мл
ЕР, або взятого окремо 0,02 мкг/мл 5Х, або плацебо.
Введення 20 підшкірних ін'єкцій проводили на відстані біля 4 см одна від
Групи лікування одної і обробляли попередньо марковані абдомінальні ділянки ожиріння площею близько 400 см".
Введення підшкірних ін'єкцій один раз на тиждень продовжували 8 послідовних тижнів загальним числом 160 ін'єкцій, що вводились в марковану абдомінальну ділянку.
Порівняльну оцінку безпечності здійснювали при кожному візиті суб'єкта а до Візиту Завершення Дослідження на День 78:52 дні.
Тривалість періоду скринінгу: до ЗО днів.
Тривалість Очікувана тривалість дослідження становить 12 тижнів, з яких період лікування лікування становить 8 тижнів, контрольні візити після лікування для оцінки безпечності і ефективності через 1 і 4 тижні після лікування.
Досліджувана популяція складається з відібраних суб'єктів чоловічої і
Досліджувана жіночої статі віком 18 років і старших, які дали письмову поінформовану популяція згоду. Суб'єкти, які відповідали всім критеріям включення, були включені в це дослідження.
Щонайменше 200 суб'єктів будуть включені в це дослідження. Остаточна кількість суб'єктів буде визначена після проміжного аналізу, який буде
Загальна кількість проведено після завершення лікування приблизно 180 суб'єктами або суб'єктів виходу з дослідження. Суб'єкти, які дали письмову поінформовану згоду, але з якоїсь причини не отримали досліджуваний препарат, будуть вважатись такими, що не пройшли скринінг, і будуть замінюватись. 1) Здорові пацієнти чоловічої і жіночої статі, віком 18 років і старше, які дали письмову поїінформовану згоду перед проведенням будь-яких процедур, передбачуваних цим дослідженням (включаючи попереднє лікування і скринінг) 2) Пацієнти, які мають локалізовану ділянку абдомінального підшкірного ожиріння З ступеня або вище по фоточисловим шкалам для пацієнта і лікаря-клініциста 3) Пацієнти, які мають задовільну еластичність шкіри на абдомінальній ділянці за оцінкою дослідника
Критерії 4) Індекс маси тіла ВМІ 25 кг/м2 і стабільна маса тіла за даними включення вимірювання маси 23 Чо між етапом Скринінгу і Днем 1 5) Історія стабільної дієти і рутинного фізичного навантаження впродовж З місяців, що передують етапу Скринінгу б) Суб'єкти жіночої статі, які мають негативний тест на вагітність на етапі
Скринінгу і на День 1, і які погоджуються використовувати належні способи контролю народжуваності (утримування, партнер жіночої «статі, використання оральних контрацептивів впродовж останніх двох місяців, імплант, ін'єкція, внутрішньоматкова спіраль ШО, пластир, МимакіпдФф), презерватив і сперміцидні засоби, діафрагма і сперміцидні засоби) впродовж всього дослідження до закінчення процедур Візиту Завершення
Дослідження на Тижні 12.
1) Історія попереднього лікування абдомінальної підшкірної жирової тканини (наприклад, абдомінопластика, ліпосакція або піддавання дії аблятивни або контурних пристроїв, мезотерапія або ліполітичні агенти) 2) Суб'єкти жіночої статі, які мали вагітність в межах попередніх 12 місяців або є вагітними, таким що кормлять та/або мають репродуктивний потенціал, але не користуються належними методами контролю народжуваності 3) Будь-які стани шкіри на ділянці, що обробляється, які можуть вплинути на процедури, передбачувані дослідженням або оцінкою - в тому числі, але без обмеження ними, інфекція шкіри, псоріаз, екзема, татуювання, розтяжки, келоїди або гіпертрофічні або натягнуті рубці, або надлишкові зморшки на шкірі, або поверхневий дифузний судинний кератит 4) Суб'єкти, що планують втрату ваги або програму фізичних вправ під час участі в дослідженні 5) Суб'єкти, що приймають абдомінальний масаж і не бажають припиняти цю терапію під час участі в дослідженні б) Відома гіперчутливість до досліджуваних препаратів та/або будь-яких їхі компонентів 7) Попереднє або поточне включення в будь-яке дослідження компанії
І япега, яке включає 5Х, ЕР або 5ХАЕР. 8) Паралельне включення в дослідження іншого лікарського засобу або пристрою; або використання будь-якого експериментального або дослідного лікарського засобу або пристрою в межах 30 днів, або лікарських препаратів, період напіввиведення яких є перевищеним в б разів перед
Днем 1.
Критерії 9) Будь-який медичний стан, який, на думку дослідника, може поставити під виключення загрозу безпечність - пацієнта або складні процедури, передбачувані дослідженням або оцінками, включаючи, але без обмеження: (а) будь-як кровотечу або ушкодження сполучних тканин; (Б) астму, хронічне обструктивне захворювання легень (СОР), діабет (Тип І і Ії) або серцево- судинне захворювання (суб'єкти з добре контрольованою гіпертензією не будуть виключатись, крім тих випадків, коли вони приймають препарати з бета-блокуючим ефектом); (с) історія великого оперативного втручання в межах 30 днів до Дня 1 або заплановане хірургічне втручання в період дослідження; (4) будь-яке захворювання лімфатичної системи, що викликає лімфедему на оброблюваній ділянці; (є) грижа живота, розходження прямих м'язів живота або діастаз, видима абдомінальна органомегалія або асиметрія живота через скелетно-м'язові аномалії; (Її) історія будь-якого психіатричного розладу Ю5М-ЇМ; (9) будь-які клінічно значимі результати фізичного обстеження, виявлені дослідником під час Скринінгу або в День 1; (п) будь-який клінічно значимий невідповідний нормі результат лабораторного тестування під час Скринінгу та/або на День 1, виявлений дослідником 10) Застосування препаратів з антикоагулянтною активністю (включаючи аспірин і НСПЗП), імуномодуляторів (включаючи стероїди), анти- метаболітів, агоністів ВД-адренергічних рецепторів або блокаторів, сильних! інгібіторів СУР ЗА, або диуретиків, що не зберігають калій (наприклад, петельних або тіазидних диуретиків) перед Днем 1 під час дослідження 11) Застосування трициклічних антидепресантів або інгібіторів моно амін оксидази в межах 14 днів перед Днем 1 або під час дослідження 12) Суб'єкти, які малоймовірно будуть дотримуватись протоколу або не здатні виконувати протокольні процедури або дотримуватись розкладу візитів в дослідний центр
Всі ін'єкції виконували в амбулаторних умовах. Під час кожного візит суб'єкти отримували всього 20 підшкірних ін'єкцій (1 мл) для інфільтрації ділянки площею приблизно 400 см. Суб'єкти дотримувались своєї звичайної дієти і рутинного фізичного навантаження під час дослідження: будь-яке лікування жиру, включаючи, без обмеження, ліпосакцію, мезотерапію і абдомінальний масаж, не дозволялось.
Скринінгові Процедури
Суб'єкти проходять скринінгові процедури під час Скринінгового Візиту. Цей візит має бути здійснений в межах 30 днів (від Дня -30 до Дня 0) до рандомізації на День 1. Кожному суб'єкту пояснювали передбачувані дослідженням процедури і отримували письмову поінформовану згоду до початку будь-яких пов'язаних з дослідженням процедур, включаючи скринінгові процедури.
Відібраних суб'єктів, які відповідали всім критеріям включення, з результатами лабораторних аналізів базового скринінгу в межах норми, як це визначено в протоколі, записували на Візит для Рандомізації на День 1.
Необхідно, щоб всі Візити для Рандомізації (День 1) планувались таким чином, щоб на протязі 8-тижневого періоду лікування щоденне введення досліджуваного препарату кожному суб'єкту здійснювалось в регулярному циклі, з введенням доз досліджуваного препарату в той самий день щотижня (5 2 дні).
Процедури в період дослідження
Рандомізація і візит для лікування (День 1) перед введенням препарату (День 1):
Відібрані для участі в дослідженні суб'єкти відвідували клініку на День 1 і проходили процедури перед введенням згідно Графіку подій. Для суб'єктів, які відповідали всім критеріям включення, робили базові стандартизовані цифрові фотографії (за допомогою Сапійеїдй Месіга"М 28-10 16 мм 360? 3-0 системи зображення). Відразу після цього маркували ділянки ін'єкції на шкірі
Процедури живота з використанням сітки для забезпечення послідовного введення досліджуваного препарату в ході дослідження і перед введенням виміряли вихідну окружність живота за допомогою мірної стрічки з постійним натягом на попередньо маркованих рівнях оброблюваних ділянок.
Суб'єктів потім рандомізували для подвійного сліпого дослідження препарату. Згідно рандомізації двадцять підшкірних ін'єкцій по 1,0 мл ЕРя-5Х. або взятого окремо 1,0 мкг/мл ЕР, або взятого окремо 0,02 мкг/мл 5Х, або
Плацебо вводили в абдомінальну оброблювану ділянку з використанням ін'єкційної сітки.
Після введення дози (День 1):
Після введення досліджуваного лікарського засобу процедури виконували згідно Графіку подій. Суб'єкти залишались в клініці до завершення оцінок після введення дози, і впродовж цього часу аналізувались і реєструвались супутня терапія і несприятливі явища.
Перед тим, як залишити клініку, всіх суб'єктів записували на наступний візит.
Суб'єкта не виписували з клініки у випадку наявності небажаного ефекту, який на думку дослідника, вимагав подальшого клінічного спостереження.
Візити для амбулаторного лікування (Дні 8. 15. 22. 29. 36. 43. 502):
Суб'єкти отримували підшкірні ін'єкції досліджуваного лікарського засобу раз на тиждень впродовж 8 тижнів. Під час кожного візиту підшкірно вводили 20 ін'єкцій з використанням стандартної ін'єкційної сітки, при цьом індивідуальні ін'єкції об'ємом в 1 мл робили на відстані близько 4 см одна від одної. Цей графік повторювали для кожного суб'єкта всього 8 щотижневих сеансів лікування під час дослідження.
Перед введенням дози (Дні 8. 15. 22. 29. 36. 43. 502):
Під час кожного Візиту для Лікування процедури перед введенням дози виконували згідно Графіку подій (ТАБЛИЦЯ 1).
Перед ін'єкцією досліджуваного лікарського засобу в день введення щотижня вимірювали за допомогою мірної стрічки окружність оброблюваної ділянки на попередньо маркованих рівнях. Маркування на шкірі абдомінальної ділянки використовували для вирівнювання ін'єкційної сітки, призначеної для спрямовування введення ін'єкцій в призначений день щотижневого введення. Оброблювана ділянка є стандартизованою і включає 20 окремих підшкірних ін'єкцій під час кожного Візиту для Лікування.
Крім того, на День 29:52 виконували стандартизоване вимірювання оброблюваної ділянки за допомогою цифрового 3-0 фотографічного пристрою до накладання тимчасової ін'єкційної сітки.
Після введення дози (Дні 8, 15, 22, 29, 36, 43, 5052):
Під час всіх Візитів для лікування процедури після введення здійснювали згідно Графіку подій. Суб'єкти залишались в клініці до завершення оцінок після ведення, і впродовж цього часу аналізувались і реєструвались супутня терапія і несприятливі явища. Перед тим, як залишити клініку, всіх суб'єктів записували на наступний візит. Суб'єкта не виписували з клініки у випадку наявності небажаного ефекту, який на думку дослідника, вимагав подальшого клінічного спостереження.
Візит через 1 тиждень після лікування (День 5752):
Через тиждень після останнього введення досліджуваного лікарського засобу на День 57:22 пацієнти повертались до клініки для первинного візиту після лікування. Передбачувані протоколом процедури здійснювали згідно
Графіку подій.
На День 57:52 виконували стандартизоване вимірювання оброблюваної ділянки з використанням 3-0 фотографії. Потім записували показники абдомінальної окружності на оброблюваній ділянці з використанням мірної стрічки на попередньо маркованих рівнях.
Будь-які невідповідні нормі результати лабораторного тестування, що є клінічно значимими, спостерігались до їх розв'язання та/або повторювались за протоколом.
Візит на завершення дослідження (Дні 78242) або візит через передчасне завершення дослідження:
Через чотири тижні після останнього введення досліджуваного лікарського засобу на День 78:52 пацієнти повертались до клініки для Візиту на
Завершення дослідження. Процедури дослідження виконували згідно
Графіку подій.
На День 78:52 виконували стандартизоване вимірювання оброблюваної ділянки з використанням 3-0 фотографії. Потім записували показники абдомінальної окружності на оброблюваній ділянці з використанням мірної стрічки на попередньо маркованих рівнях.
Коли суб'єкт відмовлявся від участі в дослідженні дочасно і процедури
Візиту на Завершення дослідження в День 7852 не були виконані, ці процедури виконувались до виходу суб'єкта з дослідження.
Будь-які невідповідні нормі результати лабораторного тестування, що є клінічно значимими, спостерігались до їх розв'язання та/або повторювались за протоколом. Після виконання процедур Візиту на Завершення дослідження суб'єкт завершав дослідження.
Наступні оцінки безпечності здійснювали в призначені моменти часу, я вказано в протоколі: (1) видимі ознаки (систолічний і діастолічний кров'яний тиск, частота серцевих скорочень, частота дихання і температура тіла); (2) медичний огляд; (3) клінічна оцінка реакцій на ділянці ін'єкцій (місцева . | переносимість з використанням Шкали тяжкості реакції на ділянці ін'єкцій);
Оцінки безпечності г, . й . продали , (4) клінічні лабораторні тести (загальний аналіз крові, біохімічний аналіз сироватки і аналіз сечі тест-смужками); (5) небажані явища.
Параметри безпечності, спостережувані в процесі цього дослідження, порівнювали в межах кожної лікувальної групи (тобто, зміни від базови значень) і між лікувальними групами.
Оцінки ефективності включали: (1) вимірювання окружності, отримані з аналізу стандартизованих 3-0 фотографій оброблюваної ділянки; (2)
Оцінки вимірювання за допомогою мірної стрічки окружності оброблюваної ефективності абдомінальної ділянки на рівні пупка і на інших фіксованих рівня оброблюваної ділянки; і (3) об'ємні зміни оброблюваної ділянки, отримані з аналізу стандартизованих 3-0 фотографій оброблюваної ділянки.
Кінцеві показники дослідження включають оцінки безпечності і оцінки ефективності чотирьох видів обробки. Досліджувану популяцію оцінювали за кількома об'єктивними параметрами ефективності на основі стандартних . . вимірювань підшкірної жирової тканини, в тому числі: (1) вимірювання за
Кінцеві показники т й й . о. я : дослідження допомогою мірної стрічки розміру абдомінальної ділянки на рівні пупка ії на інших фіксованих рівнях оброблюваної ділянки; (2) вимірювання окружності, отримані з аналізу стандартизованих 3-0 фотографій оброблюваної ділянки; і (3) об'ємні зміни оброблюваної ділянки, отримані з аналізу стандартизованих 3-0 фотографій оброблюваної ділянки.
Спочатку 50 суб'єктів на лікувальну групу (всього М-200) з вимірюваною абдомінальною підшкірною жировою тканиною (згідно критеріям Включення) були зараховані в це дослідження (підписали форму поінформованої згоди і отримали, щонайменше, одну дозу досліджуваного лікарського засобу).
Оскільки припущення відносно мінливості суттєво впливає на розрахуно об'єму вибірки, було проведено проміжну оцінку зміни від вихідних значень показників в абдомінальній ділянці для оцінки адекватності загального ' об'єму вибірки для цілей клінічного дослідження. Після завершення
Розрахунок об'єму : ' : й . вибірки дослідження приблизно 180 суб'єктами проміжний аналіз основни показників ефективності проводив незалежний статистик. Цей аналіз використовувався тільки для підтвердження адекватності запланованого об'єму вибірки або рекомендованого збільшення об'єму вибірки для досягнення адекватної статистичної потужності для визначення гіпотетичної відмінності між лікувальними групами, які отримували 5Х, ЕР і ЕР-5Х. Якби повторний розрахунок об'єму вибірки привів до об'єму дослідження, який завершити непрактично, компанія І йпега завершила б дослідження згідно спочатку розробленій постановці (Зпип еї аї., 2001).
Описові статистичні аналізи представлені для всіх конечних результатів ефективності і безпечності. Підсумкова статистика включає числа і відсотки для категоріальних змінних величин і кількості суб'єктів, середніх значень,
Статистичний стандартних відхилень (50), усереднених значень, мінімальних ( анапіз максимальних значень для безперервних змінних величин.
Безперервні показники ефективності підсумували по лікувальним групам з використанням описової статистики. Різниці ефектів лікування, ділянок і вихідного рівня між лікувальними групами оцінювались методом коваріаційного аналізу (АМСОМА).
Даний протокол був розроблений у відповідності до Керівництва з належної
Заява про| клінічної практики (СР) Міжнародної конференції з гармонізації технічни відповідність вимог до реєстрації фармацевтичних продуктів, призначених для використання людиною (ІСН), Еб і 21 Зведення федеральних правил
Приклад 3: Фармацевтичні і косметичні препарати
Підшкірний препарат
Для приготування парентеральної фармацевтичної та/або косметичної композиції, придатної для підшкірного введення, ліпофільний селективний бета агоніст тривалої дії, такий як салметеролу ксинафоат, розчиняють в ПЕГ 400, стабілізованому полісорбатом 80. Потім додається вода. Цей розчин зберігається в скляному флаконі одноразового використання, який зберігається замороженим і захищеним від світла до приготування дози. Коли він готовий для використання, розчин салметеролу розводять до потрібної концентрації для підшкірного введення, використовуючи розріджувач, зроблений з водного розчину 2095 ПЕГ 400, 1 95 полісорбату 80 і стерильної води для ін'єкцій. Факультативно, в певних варіантах здійснення, використовується ко-розчинник. В інших варіантах здійснення ко-розчинник не використовується. Наприклад, в певних варіантах здійснення ліпофільний селективний бета агоніст тривалої дії є ліофілізованим.
Трансдермальний препарат
Також тут пропонується трансдермальний препарат для введення пацієнту, як і способи лікування, включаючи, наприклад, способи для зменшення жирової тканини, які використовують запропоновані тут трансдермальні препарати. В певних варіантах здійснення в трансдермальний препарат входить ліпофільний селективний бета агоніст тривалої дії, такий як салметеролу ксинафоат або формотеролу фумарат, в кількості від приблизно 0,5 ваг. 95 до приблизно 10 ваг.95, приблизно від 195 до приблизно 7595 пропілену гліколю або ізопропилового спирту і факультативно інші допоміжні речовини, включаючи, але не обмежуючись ними, транскутол, пропил галат, воду і етиловий спирт, де сумарний відсоток за вагою становить 100 95.
Приклад 4: Клінічне дослідження лікування офтальмопатії Грейвса композиціями, що містять ліпофільний селективний бета агоніст тривалої дії
Далі наведено не обмежуючий приклад такого клінічного випробування лікування офтальмопатії Грейвса:
Відбір пацієнтів:
Пацієнти повинні бути у віці 18 років і старші і не повинні мати гіперчутливості до лікарських засобів, що вводяться. У них за допомогою ультрасонографії і комп'ютерної томографії діагностують асоційовані з офтальмопатією Грейвса симптоми проптозу. Зокрема, відбираються пацієнти з однобічним або двобічним набряком ока з випинанням З мм або більше з опухом повік або без нього. Пацієнти можуть також демонструвати двоїння в очах, обмеження рухів ока в крайніх положеннях і явне обмеження рухів. Пацієнти могли перенести тиреоїдектомії з приводу гіпертиреозу. Інші види терапії стероїдами не повинні були використовуватись для лікування гіпертиреозу. Всі дослідження повинні проводитись після схвалення комітету з питань етики і отримання згоди пацієнта.
Постановка дослідження
Тест 1: Це багатоцентрове дослідження з ескалацією дози лікування салметеролом - бета-2 агоністом тривалої дії, який застосовується в терапії тиреоїдної хвороби очей. Пацієнти щоденно отримують ін'єкцію парентеральної композиції цього препарату. Пацієнти, у яких не вдалось досягти поліпшення проптозу або часткової або повної реакції на лікування, але які мали стабільну хворобу після 1-тижневого лікування, отримували додатковий 1 тиждень терапії з використанням підвищеної дози у порівнянні з початковою. Когорти по 3-6 пацієнтів отримували зростаючі дози препарату, доки не визначалась максимальна переносима доза (МТО). МТО визначається як доза, що передує тій дозі, при якій у 2 з З або у 2 з 6 пацієнтів розвивається токсичність, яка обмежує дозу.
Тест 2: Це рандомізоване багатоцентрове дослідження. Тривалість дослідження 60 днів.
Пацієнтів рандомізували до 1 з 18 лікувальних груп. В групі 1 пацієнтам щоденно давали тільки
Зо салметерол в максимальній переносимій дозі (МТ). В групі 2 пацієнтам давали салметерол через день. В групі З пацієнтам давали салметерол один раз на тиждень. В групах 4-6 використовувався такий самий режим введення, що й в групах 1-3 за виключенням того, що доза становила чверть МТО. В групах 7-9 використовувався такий самий режим введення, що й в групах 1-3 за виключенням того, що доза становила одну десяту від МТО. Додатково до лікувальних груп була передбачена контрольна група, пацієнтам якої активний препарат не вводився.
Оцінка кінцевої точки дослідження:
Пацієнтів оцінювали у відношення зменшення проптозу і зменшення об'єму орбітального жиру і зовнішніх м'язів ока в кінці дослідження. Поліпшення закривання повік і рухів ока також оцінювалось. 20 уо-не зменшення за 60 днів вважалось позитивним результатом.
Приклад 5: Клінічне дослідження естетичного лікування контурних дефектів щік композиціями, що містять ліпофільний селективний бета агоніст тривалої дії
Далі наведено не обмежуючий приклад такого клінічного випробування естетичного лікування контурних дефектів щік:
Відбір пацієнтів:
Пацієнти повинні бути у віці 18 років і старші і не повинні мати гіперчутливості до лікарських засобів, що вводяться. Інші види терапії стероїдами не повинні використовуватись. Всі дослідження повинні проводитись після схвалення комітету з питань етики і отримання згоди пацієнта.
Постановка дослідження:
Тест 1: Це багатоцентрове дослідження з ескалацією дози лікування салметеролом - бета-2 агоністом тривалої дії, який застосовується в естетичному лікуванні контурних дефектів щік.
Пацієнти щоденно отримують ін'єкцію парентеральної композиції цього препарату. Пацієнти, у яких не вдалось досягти зменшення щічного або підшкірного щічного жиру після 1-тижневого лікування, отримували додатковий 1 тиждень терапії з використанням підвищеної дози у порівнянні з початковою. Когорти по 3-6 пацієнтів отримували зростаючі дози препарату, доки не визначалась максимальна переносима доза (МТ). МТО визначається як доза, що передує тій дозі, при якій у 2 з З або у 2 з 6 пацієнтів розвивається токсичність, яка обмежує дозу.
Тест 2: Це рандомізоване багатоцентрове дослідження. Тривалість дослідження 60 днів. бо Пацієнтів рандомізували до 1 з 18 лікувальних груп. В групі 1 пацієнтам щоденно давали тільки салметерол в максимальній переносимій дозі (МТ). В групі 2 пацієнтам давали салметерол через день. В групі З пацієнтам давали салметерол один раз на тиждень. В групах 4-6 використовувався такий самий режим введення, що й в групах 1-3 за виключенням того, що доза становила чверть МТО. В групах 7-9 використовувався такий самий режим введення, що й в групах 1-3 за виключенням того, що доза становила одну десяту від МТО. Додатково до лікувальних груп була передбачена контрольна група, пацієнтам якої активний препарат не вводився.
Оцінка кінцевої точки дослідження:
Пацієнтів оцінювали у відношення зменшення підшкірного щічного жиру або зменшення об'єму букального жиру в кінці дослідження.
Приклад 6: Ефекти ліпофільного селективного бета агоніста тривалої дії після п/ш ін'єкції у пахову жирову подушку щура
Ефекти салметеролу ксинафоату у відношенні ваги пахової жирової подушки щурів оцінювались після його підшкірної ін'єкції в пахову жирову подушку. Зрілих самців щурів
Зргадиє-ЮОаумієу вагою близько 500 г легко анестезували 4 95 ізофлураном. Ін'єкції тестового лікарського засобу (носій лікарського засобу, різні дози салметеролу ксинафоату) вводили підшкірно у праву пахову жирову подушку в об'ємі 0,4 мл. Такий самий об'єм носія ін'єктували в ліву пахову жирову подушку. Щури отримували ін'єкцію, що містить дози 0,1 мкг, 1 мкг, 10 мкг або 100 мкг, в кожну жирову подушку впродовж З послідовних днів. Приблизно через 24 години після останньої ін'єкції щурів під анестезією забивали, видаляли праву і ліву жирові подушки і зважували. Обчислювали зміну ваги жирової подушки (правої порівняно з лівою) і виражали у відсотках (95 зміни ваги ПЖП - (Правий бік - Лівий бік) х 100/Лівий бік).
Ін'єкція салметеролу ксинафоату в пахову жирову подушку щура викликала залежне від дози зменшення ваги жирового тіла (Фіг. 1). Забарвлення і гістологічна оцінка тканини показала зменшення кількості і розміру жирових клітин (дані не показані).
Приклад 7: Ефекти ліпофільного селективного бета агоніста тривалої дії у відношенні товщини підшкірного жиру у самців і самок юкатанських міні-свиней
Дослідження було проведене з використанням 20-ультразвуку для оцінки ефектів підшкірно введеного салметеролу ксинафоату (5Х) в дозі 0,05; 0,5 і 5 мкг на товщину підшкірного жиру у
Зо самців і самок юкатанських міні-свиней. В дослідженні були використані контрольна і три лікувальні групи, кожна з яких містила по 1 міні-свині кожної статі (всього 8 свиней). Кожна міні- свиня мала 4 ділянки, призначені для ультразвукового вимірювання, які були розміщені в кутах квадрату зі стороною 4 см вздовж лопатки. Одна з цих 4 ділянок слугувала ультразвуковим контролем (жир на цій ділянці вимірювався ультразвуком, але ін'єкції в цю ділянку не здійснювались). Три ділянки, що залишились, оброблялись наступним чином: у контрольних свиней ці ділянки під час циклу введення отримували ін'єкцію фізіологічного розчину. В лікувальних групах одна ділянка була контролем (ін'єкція фізіологічного розчину), а дві інші були призначені для ін'єкції 0,05; 0,5 і 5 мкг салметеролу ксинафоату. Ін'єкції робили двічі на тиждень загальним об'ємом 1 мл/ділянку. Тривалість кожного циклу введення становила два тижні. 5Х доставляли в носієві, який складався з 5 95 ПЕГ 400 ї 0,25 95 Твін 80 у воді для ін'єкцій (УМЕЇ).
Ультразвукові вимірювання проводили на кожній оброблюваній ділянці перед введенням дози в день обробки, приблизно через 3-4 дні після останньої ін'єкції циклу введення і в день некропсії. Зважування тварин здійснювали за день до першого введення дози, а потім щотижня.
Оцінка ділянок ін'єкції не виявила жодних несприятливих реакцій. Загалом, всі тварини набрали вагу за час дослідження (вага тіла збільшилась на 3-7 95 у самців і на 6-12 95 у самок).
Як видно на Фіг. 2, введення 5Х викликало залежну від дози зміну товщини жиру. Низькі дози
ЗХ (0,05 і 0,5 мкг) зменшили загальну товщину жиру на 7-9 95. Найвища доза 5Х (5 мкг) дещо збільшила товщину жиру (приблизно на З 95), можливо внаслідок тахіфілаксії/десенсибілізації
В2-адренергичних рецепторів при цій дозі і цьому режимі введення.
Приклад 8: Дослідження фармакокінетики і біодоступності ліпофільного селективного бета агоніста тривалої дії у міні-свиней
Концентрація салметеролу в плазмі контролювалась у самців і самок гетінгенських міні- свиней після п/ш введення салметеролу ксинафоату. Підшкірна доза салметеролу ксинафоату 4 мкг/кг вводилась як однократна болюсна ін'єкція. Введення дози відділяллись щонайменше 3- денним періодом вимивання. Зразки крові (близько 4 мл) брали з брахіоцефального сплетіння перед введенням дози, через 2, 5, 10, 20, 30 їі 45 хвилин і через 1, 2, 4, 8 і 24 години після введення дози. Зразки крові поміщали в пробірки, які містили в якості антикоагулянту К2-ЗДТА.
Плазму відділлли шляхом центрифугування при пониженій температурі і зберігали в замороженому стані близько при -702С (ж152С) до проведення аналізу.
Зо
Аналіз зразків: Зразки плазми аналізували на вміст салметеролу з використанням методу кількісної рідинної хроматографії/ мас-спектрометрії/ мас-спектрометрії (С/М5/М5).. Нижню межу кількісного визначення (ГІ 00) для салметеролу було встановлено як 2,50 пг/мл.
Аналіз даних: Фармакокінетичні параметри, отримані шляхом аналізу без компартменталізації, обчислювались з використанням програмного забезпечення УУіпМопіїп 5.2,
МСА модель 202, ввід в/в інфузія для в/в даних і МСА модель 200, екстраваскулярний ввід для п/ш/ даних (РНагзіднпі Согрогайоп, Моипіайп Міємж, СА). При обчисленні фармакокінетичних параметрів використовувались індивідуальні концентрації в плазмі для кожної тварини. В цих обчисленнях використовувався номінальний час взяття зразків і номінальні дози. Площа під кривою залежності концентрації в плазмі від часу (АОС) визначалась з використанням лінійної трапецеїдальної апроксимації (лінійно/логарифмічна інтерполяція). Значення концентрації, нижчі за межу кількісного визначення для даного аналізу, вважались рівними нулю для обчислень. Максимальна концентрація в плазмі (Стах) і час її досягнення (Ттах) верифікувались шляхом контролю. Період напіввиведення (її/2) розраховували з використанням останніх З концентрацій в плазмі з ненульовими значеннями, коли дані дозволяли це. Інші обчислення робили з використанням Місгозой Ехсе(б ХР. Біоаналітичні і фармакокінетичні дані представлені до З значимих цифр.
Результати: Визначені фармакокінетичні параметри показані в Таблиці 4 далі.
Таблиця 4
Фармакокінетичні параметри
Лікарський Асі СІ М зв ' Шлях | Доза | Ста | Ттах Стах 5 | Пав | (мл/ засіб, що введення) (мкг/кг)| ть | (год.) | (пг/мл) (пгегод./ (год.) | (год.) | год./ (мл/ Е аналізується І мл) І І Кк) Кг)
АШМсСіп - площа під кривою для безкінечного часу. СІ - кліренс з плазми. Е - біодоступність; Е т самка; М - самець, МА - не застосовні; Їа« - час останньої виміряної концентрації в плазмі;
Мегев - об'єм розподілу у рівноважному стані. п/ш для флутиказону - п/ш ін'єкція в одну ділянку, п/ш для салметеролу ксинафоату - п/ш ін'єкція в одну ділянку. Самець - тварина 1-0771, самка - тварина 2-0623
Не було виявлено очевидних (стійких) гендерних відмінностей у фармакокінетиці салметеролу ксинафоату при п/ш введенні. Значення Ттах коливались в межах від 0,333 до 0,5 години, що засвідчує швидке всмоктування салметеролу ксинафоату після підшкірного введення.
Описані тут приклади і варіанти здійснення призначені тільки для ілюстративних цілей, і різні модифікації або зміни є включеними в сутність і зміст даної заявки, а також в об'єм формули винаходу, що додається. Всі публікації, патенти і патентні заявки, згадані тут, є тим самим включеними за посиланням для будь-яких цілей.
Коо) ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Ін'єкційна фармацевтична та/або косметична композиція для зменшення регіонарного ожиріння, яка містить: (а) активний інгредієнт, який складається зі здатної зменшувати жирову тканину кількості одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей або сольватів; і (Б) одного або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення, причому ліпофільним селективним агоністом тривалої дії є салметерол, формотерол, індакатерол, їх солі або сольвати, причому композиція забезпечує коефіцієнт розподілу активного інгредієнту в інтервалі від приблизно 0,01 до приблизно 0,2 при підшкірному введенні ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії. 2. Композиція за п. 1, в якій ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії є салметеролу ксинафоат.
3. Композиція за п. 1, в якій ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії має надзвичайно тривалу дію. 4. Композиція за п. 2, в якій ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії є формотеролу фумарат.
5. Композиція за п. 4, яка складається із щотижневої дози салметеролу ксинафоату у кількості від приблизно 5 нг до приблизно 20 мкг. 6. Композиція за п. 4, яка складається із щотижневої дози салметеролу ксинафоату у кількості від приблизно 5 нг до приблизно 20 мкг, і додатково призначена для введення пацієнту один раз кожних два тижні.
7. Композиція за п. 4, яка складається із салметеролу ксинафоату у кількості від приблизно 5 нг до приблизно 20 мкг і призначена для введення пацієнту один раз на місяць.
8. Композиція за п. 4, яка складається із салметеролу ксинафоату, середня концентрація Стах якої в плазмі дорівнює або менше ніж приблизно 300 пг/мл. 9. Композиція за п. 4, яка складається із салметеролу ксинафоату, середня концентрація С лах якої в плазмі дорівнює або менше ніж приблизно 50 пг/мл.
10. Композиція за п. 4, яка складається із салметеролу ксинафоату, середня концентрація С тах якої в плазмі дорівнює або менше ніж приблизно 10 пг/мл.
11. Композиція за п. 2, де ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії при введенні пацієнту селективно розподіляється в жирову тканину відносно плазми крові.
12. Композиція за п. 4, в якій коефіцієнт розподілу ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії принаймні приблизно у чотири рази нижче ніж коефіцієнт розподілу формотеролу.
13. Композиція за п. 1, яка не містить глюкокортикостероїдів.
14. Косметичний спосіб зменшення ожиріння у пацієнта-людини, який включає підшкірне введення фармацевтичної та/або косметичної композиції за будь-яким із пунктів 1-13, придатної для підшкірної ін'єкції, яка складається 3:
(а) активного інгредієнту, який складається з одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей або сольватів; і
(Б) одного або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення, причому ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол, формотерол, індакатерол або їх солі або сольвати, причому композиція представлена у вигляді щотижневої дози активного інгредієнта у кількості від приблизно 5 нг до приблизно 20 мкг,
і причому композиція забезпечує коефіцієнт розподілу активного інгредієнта в інтервалі від приблизно 0,01 до приблизно 0,2 при підшкірному введенні ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії.
15. Спосіб за п. 14, в якому ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії має надзвичайно тривалу дію.
16. Спосіб за п. 15, в якому селективним агоністом бета-2 адренергічного рецептора, що має надзвичайно тривалу дію, є індакатерол або його сіль, або сольват.
17. Спосіб за п. 14, в якому ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії є формотеролу фумарат. 18. Спосіб за п. 14, в якому ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії при введенні пацієнту селективно розподіляється в жирову тканину відносно плазми крові.
19. Спосіб за п. 14, в якому введення включає щонайменше одну ін'єкцію в субментальну область, абдомінальну область, в область стегон, гомілки, сідниць, спини, плечей або грудей пацієнта.
20. Спосіб за п. 19, в якому введення включає щонайменше одну ін'єкцію в субментальну область пацієнта.
21. Спосіб за п. 19, в якому введення включає щонайменше одну ін'єкцію в абдомінальну область пацієнта. 22. Спосіб за п. 14, в якому ін'єкційна композиція не містить глюкокортикостероїдів.
23. Косметичний спосіб індукції ліполізу в жировій тканині пацієнта-людини, який включає підшкірне введення фармацевтичної та/або косметичної композиції за будь-яким із пунктів 1-13, придатної для підшкірної ін'єкції, яка складається з:
(а) активного інгредієнта, який складається з одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, або сольватів; і
(Б) одного або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення, причому ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол, формотерол, індакатерол або їх солі або сольвати, причому композиція представлена у вигляді щотижневої дози активного інгредієнта у кількості від приблизно 5 нг до приблизно 20 мкг, причому композиція забезпечує коефіцієнт розподілу активного інгредієнта в інтервалі від приблизно 0,01 до приблизно 0,2 при підшкірному введенні ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії. 24. Спосіб за п. 23, в якому ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії має надзвичайно тривалу дію. 25. Спосіб за п. 24, в якому селективним агоністом бета-2 адренергічного рецептора, що має надзвичайно тривалу дію, є індакатерол або його сіль, або сольват. 26. Спосіб за п. 23, в якому ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії є формотеролу фумарат. 27. Спосіб за п. 23, в якому ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії при введенні пацієнту селективно розподіляється в жирову тканину відносно плазми крові. 28. Спосіб за п. 23, в якому введення включає щонайменше одну ін'єкцію в субментальну область, абдомінальну область, в область стегон, гомілки, сідниць, спини, плечей або грудей пацієнта. 29. Спосіб за п. 28, в якому введення включає щонайменше одну ін'єкцію в субментальну область пацієнта. 30. Спосіб за п. 28, в якому введення включає щонайменше одну ін'єкцію в абдомінальну область пацієнта. 31. Спосіб за п. 23, в якому ін'єкційна композиція не містить глюкокортикостероїдів. 32. Спосіб естетичного лікування контурних дефектів, включаючи випинання в області живота у пацієнта-людини, який передбачає підшкірне введення фармацевтичної та/або косметичної композиції за будь-яким із пунктів 1-13, придатної для підшкірного введення, що включає: (а) активний інгредієнт, який складається з косметично ефективної, здатної зменшувати жирову
Зо тканину, кількості одного або більше ліпофільних селективних агоністів бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії або їх солей, або сольватів, і (Б) одного або більше неактивних інгредієнтів, придатних для підшкірного введення, причому ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічних рецепторів тривалої дії є салметерол, формотерол, індакатерол, їх солі або сольвати, причому композиція представлена у вигляді щотижневої дози активного інгредієнту у кількості від приблизно 5 нг до приблизно 20 мкг, причому композиція забезпечує коефіцієнт розподілу активного інгредієнту в інтервалі від приблизно 0.01 до приблизно 0.2 при підшкірному введенні ліпофільного селективного агоніста бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії. 33. Спосіб за п. 32, в якому ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії має надзвичайно тривалу дію. 34. Спосіб за п. 33, в якому ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічного рецептора, що має надзвичайно тривалу дію, є індакатерол або його сіль, або сольват. 35. Спосіб за п. 32, в якому ліпофільним селективним агоністом бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії є формотеролу фумарат. 36. Спосіб за п. 32, в якому ліпофільний селективний агоніст бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії при введенні пацієнту селективно розподіляється в жирову тканину відносно плазми крові. 37. Спосіб за п. 32, в якому введення включає щонайменше одну ін'єкцію в субментальну
БО область, абдомінальну область, в область стегон, гомілки, сідниць, спини, плечей або грудей пацієнта. 38. Спосіб за п. 37, в якому введення включає щонайменше одну ін'єкцію в субментальну область пацієнта. 39. Спосіб за п. 37, в якому введення включає щонайменше одну ін'єкцію в абдомінальну область пацієнта. 40. Спосіб за п. 32, в якому ін'єкційна композиція не містить глюкокортикостероїдів.
- 1 ШИ їв ; ще й ; : ті Є -- я | щ їК 1оя - щі з ї 6.
В | - чп 0 ї т ще сіконя ВМа сплметерелу Кениафовту (КГ) "ре
Фіг. т Кільки Ж (днк і, теоклень о -к Я мехуенх аа х - | М Фірозчии їх. шк І що Єва ях я 8- КК ововововоо АААлкаЖаі са у і З сеяь Миннннвк ких ж я і Я шх с ще й
Во НМ | ГО вна як - Я ще я
Бій
Ку й
КЗ
«а Е
КЕ зі с. зак 2
Фіг. 2
Комп'ютерна верстка А. Крижанівський
Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41709810P | 2010-11-24 | 2010-11-24 | |
PCT/US2011/061973 WO2012074856A2 (en) | 2010-11-24 | 2011-11-22 | Selective, lipophilic, and long-acting beta agonist monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA111822C2 true UA111822C2 (uk) | 2016-06-24 |
Family
ID=45475499
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201214632A UA111822C2 (uk) | 2010-11-24 | 2011-11-22 | Монотерапевтичий препарат селективного ліпофільного бета-агоніста тривалої дії і спосіб косметичного лікування ожиріння і контурного випинання |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9597531B2 (uk) |
EP (1) | EP2646012A4 (uk) |
JP (1) | JP2013543897A (uk) |
KR (1) | KR20140025312A (uk) |
CN (2) | CN103269693A (uk) |
AU (1) | AU2011336869B2 (uk) |
BR (1) | BR112013012994A2 (uk) |
CA (1) | CA2815374A1 (uk) |
EA (1) | EA201270784A1 (uk) |
GB (1) | GB2485885B (uk) |
GE (1) | GEP201606551B (uk) |
IL (1) | IL225879A0 (uk) |
MX (1) | MX2013005873A (uk) |
SG (1) | SG190878A1 (uk) |
TW (1) | TW201231042A (uk) |
UA (1) | UA111822C2 (uk) |
WO (1) | WO2012074856A2 (uk) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007011743A2 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Lipothera, Inc. | Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment |
EP2077830B1 (en) * | 2006-10-17 | 2012-11-07 | Lithera, Inc. | Methods, compositions, and formulations for the treatment of thyroid eye disease |
US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
SG182485A1 (en) * | 2010-01-15 | 2012-08-30 | Lithera Inc | Lyophilized cake formulations |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3898330A (en) | 1973-08-01 | 1975-08-05 | Squibb & Sons Inc | Corticosteroid phosphate salts/neomycin sulfate ophthalmic |
US4525359A (en) | 1982-12-10 | 1985-06-25 | Greenway Frank L Iii | Treatment for selective weight control |
NZ212204A (en) | 1984-06-04 | 1988-07-28 | Merck & Co Inc | Growth-promoting compositions containing hydroxylic compounds |
GB8426672D0 (en) | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
JPH0696521B2 (ja) | 1986-01-31 | 1994-11-30 | 千寿製薬株式会社 | 眼局所投与用眼圧降下剤 |
FR2602423B1 (fr) | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
US5270305A (en) | 1989-09-08 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
CA2030174C (en) | 1990-01-10 | 1996-12-24 | Anthony H. Cincotta | Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hypoglycemia in vertebrates |
US5126147A (en) | 1990-02-08 | 1992-06-30 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
US5919827A (en) | 1990-07-11 | 1999-07-06 | Sepracor Inc. | Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol |
SE9302777D0 (sv) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
CZ288032B6 (cs) | 1991-12-18 | 2001-04-11 | Aktiebolaget Astra | Farmaceutický prostředek pro podání inhalací |
US5314916A (en) | 1993-04-19 | 1994-05-24 | Alcon Laboratories, Inc. | B2 adrenegic agonists and use thereof in the treatment of glaucoma |
US6316443B1 (en) | 1994-08-04 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist |
GB9512854D0 (en) | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US6066675A (en) | 1996-09-13 | 2000-05-23 | The Regents Of The University Of California | Method for treatment of retinal diseases |
US6642363B1 (en) | 1996-09-19 | 2003-11-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Polymers containing polysaccharides such as alginates or modified alginates |
SE9700135D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
TW469832U (en) | 1997-03-14 | 2001-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
DE998300T1 (de) | 1997-03-18 | 2001-03-01 | Basf Ag | Zusammensetzungen zur modulation der empfänglichkeit für corticosteroiden |
US6656508B2 (en) | 1997-04-17 | 2003-12-02 | Amgen Inc. | Sustained-release alginate gels |
EP0979081A4 (en) | 1997-04-30 | 2003-05-02 | Bridge Pharma Inc | COMPOSITION AND METHODS USING EUTOMER |
US20010044584A1 (en) | 1997-08-28 | 2001-11-22 | Kensey Kenneth R. | In vivo delivery methods and compositions |
SE9703407D0 (sv) | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Astra Ab | New use |
JPH11106334A (ja) | 1997-09-30 | 1999-04-20 | Saitama Daiichi Seiyaku Kk | 尿失禁治療剤 |
US20030095925A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
US20040152664A1 (en) | 1998-09-02 | 2004-08-05 | Allergan, Inc. | Prednisolone compositions |
US6384259B1 (en) | 1998-11-16 | 2002-05-07 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and dosage form |
WO2001019373A2 (en) | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids |
GB9924992D0 (en) | 1999-10-21 | 1999-12-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical aerosol formulations |
US6569903B2 (en) | 1999-12-07 | 2003-05-27 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic compositions |
US20040208910A1 (en) | 2000-04-26 | 2004-10-21 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release device and method for ocular delivery of adrenergic agents |
GB0012260D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
AUPQ797700A0 (en) | 2000-06-06 | 2000-06-29 | Austin Research Institute, The | Vaccine |
US6936426B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-08-30 | Harbor-Ucla Research And Education Institute | Detection of antibody mediated inflammatory auto-immune disorders |
FI20002215A0 (fi) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit |
FI20002216A0 (fi) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon |
WO2002037080A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Histotech Aps | A device and a method for sectioning of tissue blocks |
JP4623931B2 (ja) | 2000-12-07 | 2011-02-02 | エンセラデュス、ファーマシューティカルズ、ベスローテン、フェンノートシャップ | 炎症性疾患の治療用組成物 |
WO2002060410A2 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for sustained release local delivery of drugs for ablation of unwanted tissue |
UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
ATE411334T1 (de) | 2001-04-30 | 2008-10-15 | Glaxo Group Ltd | Antiphlogistische 7.beta.-carbothioate esterderivate von androstan mit einer 17.alpha.- zyklischen estergruppe |
GB0124523D0 (en) | 2001-10-12 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical combination |
RU2279292C2 (ru) | 2001-10-24 | 2006-07-10 | Пари Гмбх | Набор для приготовления фармацевтической композиции |
US6625078B2 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-23 | United Memories, Inc. | Look-ahead refresh for an integrated circuit memory |
US8541399B2 (en) | 2002-02-19 | 2013-09-24 | Resolution Chemicals Limited | Solvent-based sterilisation of pharmaceuticals |
US20050009798A1 (en) | 2002-02-20 | 2005-01-13 | Sepracor Inc. | Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids in combination with B2 adrenergic agonists |
US6643212B1 (en) | 2002-04-18 | 2003-11-04 | United Memories, Inc. | Simultaneous function dynamic random access memory device technique |
AU2003263717A1 (en) | 2002-09-25 | 2004-04-19 | Astrazeneca Ab | A COMBINATION OF A LONG-ACTING Beta2-AGONIST AND A GLUCOCORTICOSTEROID IN THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES |
CN1694689A (zh) | 2002-09-30 | 2005-11-09 | 阿库斯菲尔公司 | 供吸入的缓释多孔微粒 |
US20040208833A1 (en) | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
US20040209850A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-10-21 | Theraquest Biosciences, Llc | Methods of treating pain and compositions for use therefor |
US9808471B2 (en) | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
WO2004103057A2 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for inducing adipose tissue cell death |
JP2006528228A (ja) | 2003-05-22 | 2006-12-14 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | サルメテロール及びシクレソニドの組合せ物 |
SE0302029D0 (sv) | 2003-07-07 | 2003-07-07 | Astrazeneca Ab | Novel process |
TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB2403655A (en) | 2003-07-11 | 2005-01-12 | Cipla Ltd | Combined pharmaceutical product comprising a beta-2 adrenoreceptor agonist & an antihistamine for treatment of respiratory diseases such as asthma |
US20050048127A1 (en) | 2003-07-22 | 2005-03-03 | Larry Brown | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
US20050069591A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Howard Bernstein | Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations |
US20050075900A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-07 | Arguimbau Vincent C. | Method and apparatus for bulk food marking and tracking with supplier rating system |
DE10347994A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-06-16 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Wässrige Aerosol-Zubereitung |
ES2383525T3 (es) | 2003-11-05 | 2012-06-21 | Sarcode Bioscience Inc. | Moduladores de la adhesión celular |
AU2004292416B2 (en) | 2003-11-20 | 2010-01-28 | Alteragon Pty Ltd | Method of decreasing fat deposits and body weight in mammals and birds |
KR100573828B1 (ko) | 2003-12-29 | 2006-04-26 | 주식회사 하이닉스반도체 | 셀데이터의 손실을 방지하기 위한 반도체 메모리 소자 |
US20080270175A1 (en) | 2003-12-31 | 2008-10-30 | Klinger Advanced Aesthetics, Inc. | Systems and methods using a dynamic expert system to provide patients with aesthetic improvement procedures |
US20050212152A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Reens Daniel J | System and method for humidifying homes and commercial sites |
US7754230B2 (en) | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
JP2008507532A (ja) | 2004-07-21 | 2008-03-13 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ジアリールエーテルβ2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト |
AU2004325203A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Seo Hong Yoo | Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof |
WO2006088134A1 (ja) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ステロイド化合物の副作用軽減または回避方法 |
WO2006108176A2 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-12 | The Regents Of The University Of California | Wound healing composition |
US7931909B2 (en) | 2005-05-10 | 2011-04-26 | Allergan, Inc. | Ocular therapy using alpha-2 adrenergic receptor compounds having enhanced anterior clearance rates |
CN1706501A (zh) | 2005-05-27 | 2005-12-14 | 沈阳药科大学 | 亲脂性药物环糊精包合物的制备方法 |
WO2007011743A2 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Lipothera, Inc. | Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment |
CN101252842A (zh) * | 2005-07-14 | 2008-08-27 | 利波西拉公司 | 用于局部脂肪组织治疗的持续释放的增强性脂肪分解性制剂 |
US8158152B2 (en) | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
FR2893845B1 (fr) | 2005-11-30 | 2010-10-29 | Galderma Sa | Composition sous forme de spray comprenant un corticoide et une phase huileuse |
EP1973523A2 (en) | 2005-12-15 | 2008-10-01 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
US20070178051A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations |
WO2007117661A2 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd, | Drug microparticles |
DE102007026979A1 (de) | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Friedrich Siller | Inhalationsvorrichtung |
CN101626759B (zh) * | 2006-10-17 | 2014-08-06 | 利特拉公司 | 用于治疗甲状腺眼病的组合物和制剂 |
EP2077830B1 (en) | 2006-10-17 | 2012-11-07 | Lithera, Inc. | Methods, compositions, and formulations for the treatment of thyroid eye disease |
US20100063006A1 (en) | 2006-11-22 | 2010-03-11 | American Network Of Lipolysis, Llc | Compositions and methods to reduce fat and retract skin |
BRPI0809441A2 (pt) | 2007-04-04 | 2015-06-23 | Theratechnologies Inc | Formulação farmacêuticas de moléculas ghrh |
ES2592289T3 (es) | 2007-04-24 | 2016-11-29 | Acacia Pharma Limited | Combinación de fármacos y su uso en el tratamiento de la pérdida de músculo |
US20090208492A1 (en) | 2007-06-14 | 2009-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized Immunoglobulin Formulations and Methods of Preparation |
PT2170348T (pt) | 2007-06-22 | 2016-11-02 | Dompé Farm S P A | Comprimidos efervescentes para utilização por via inalatória |
US9050368B2 (en) | 2007-11-13 | 2015-06-09 | Meritage Pharma, Inc. | Corticosteroid compositions |
US7723392B2 (en) | 2007-12-03 | 2010-05-25 | Bridge Pharma, Inc. | Use of RR/SR-ractopamine |
US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
SG182485A1 (en) | 2010-01-15 | 2012-08-30 | Lithera Inc | Lyophilized cake formulations |
-
2011
- 2011-11-22 US US13/303,045 patent/US9597531B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-22 MX MX2013005873A patent/MX2013005873A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-22 EA EA201270784A patent/EA201270784A1/ru unknown
- 2011-11-22 BR BR112013012994A patent/BR112013012994A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-11-22 CA CA2815374A patent/CA2815374A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-22 TW TW100142782A patent/TW201231042A/zh unknown
- 2011-11-22 UA UAA201214632A patent/UA111822C2/uk unknown
- 2011-11-22 GB GB1120090.4A patent/GB2485885B/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-22 JP JP2013541034A patent/JP2013543897A/ja active Pending
- 2011-11-22 CN CN2011800566199A patent/CN103269693A/zh active Pending
- 2011-11-22 SG SG2013040142A patent/SG190878A1/en unknown
- 2011-11-22 CN CN201610150791.5A patent/CN105832681A/zh active Pending
- 2011-11-22 AU AU2011336869A patent/AU2011336869B2/en not_active Ceased
- 2011-11-22 EP EP11844295.3A patent/EP2646012A4/en not_active Withdrawn
- 2011-11-22 WO PCT/US2011/061973 patent/WO2012074856A2/en active Application Filing
- 2011-11-22 GE GEAP201112930A patent/GEP201606551B/en unknown
- 2011-11-22 KR KR1020137013397A patent/KR20140025312A/ko not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-04-22 IL IL225879A patent/IL225879A0/en unknown
-
2017
- 2017-01-31 US US15/421,262 patent/US20170135923A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201270784A1 (ru) | 2013-04-30 |
AU2011336869A1 (en) | 2013-05-09 |
CA2815374A1 (en) | 2012-06-07 |
US20120178819A1 (en) | 2012-07-12 |
JP2013543897A (ja) | 2013-12-09 |
GB201120090D0 (en) | 2012-01-04 |
EP2646012A2 (en) | 2013-10-09 |
KR20140025312A (ko) | 2014-03-04 |
GB2485885A (en) | 2012-05-30 |
US9597531B2 (en) | 2017-03-21 |
CN103269693A (zh) | 2013-08-28 |
WO2012074856A2 (en) | 2012-06-07 |
TW201231042A (en) | 2012-08-01 |
IL225879A0 (en) | 2013-06-27 |
SG190878A1 (en) | 2013-07-31 |
US20170135923A1 (en) | 2017-05-18 |
GB2485885B (en) | 2015-06-17 |
EP2646012A4 (en) | 2014-12-10 |
GEP201606551B (en) | 2016-10-10 |
MX2013005873A (es) | 2013-08-07 |
CN105832681A (zh) | 2016-08-10 |
AU2011336869B2 (en) | 2016-09-15 |
WO2012074856A3 (en) | 2013-04-04 |
BR112013012994A2 (pt) | 2016-09-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9452132B2 (en) | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue | |
US20210378984A1 (en) | Reduction of adipose tissue | |
KR101068603B1 (ko) | 지방 조직, 피부 조직, 피부 질환 및 근육 조직의 치료를 위한 제제 | |
ES2727269T3 (es) | Métodos y composiciones para la reducción de la grasa corporal y adipocitos | |
US20230355628A1 (en) | Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor | |
US20170135923A1 (en) | Selective, lipophilic, and long-acting beta agonist monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging | |
GB2485886A (en) | Injectable formulations comprising a lipophilic glucocorticosteroid for regional adiposity reduction | |
US20200171026A1 (en) | Prostacyclin receptor agonists for reduction of body fat |