FI90236C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90236C FI90236C FI883249A FI883249A FI90236C FI 90236 C FI90236 C FI 90236C FI 883249 A FI883249 A FI 883249A FI 883249 A FI883249 A FI 883249A FI 90236 C FI90236 C FI 90236C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid Chemical class OOC(O)=O MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylglutaric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C)CC(O)=O NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N delta-Valerolactone Natural products O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- VOCZLULDHQYCES-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-yl-2,4-dihydro-1h-pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C(C(C)C)NC(C=2C=CC=CC=2)=CC1C1=CC=C(F)C=C1 VOCZLULDHQYCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- FDOSNDLZHFVRMF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 FDOSNDLZHFVRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)C HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- DBDSGGHRDPUUID-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-pyridin-3-ylmethanol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 DBDSGGHRDPUUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZMXCWOJICBDMV-NYHVVPQYSA-N (4R,6S)-4-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-6-[2-[4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3-yl]ethenyl]oxan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC(O)C[C@@H](C1)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)=CC=1C(C)=NC(C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 AZMXCWOJICBDMV-NYHVVPQYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- UVPZRUYLUHESAS-UHFFFAOYSA-N 3-(dibromomethyl)-4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C(Br)Br UVPZRUYLUHESAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSXLCWFHCZQIC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3-yl]ethenyl]oxan-2-one Chemical compound CC1=NC(=CC(=C1C=CC1C(OCCC1)=O)C1=CC=C(C=C1)F)C PJSXLCWFHCZQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- ADLSFYJDHWUKFP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-11,12-dihydroindolo[2,3-a]carbazole-6-carbonitrile Chemical compound N1C2=C3NC4=CC=C[CH]C4=C3C(OC)=C(C#N)C2=C2[C]1C=CC=C2 ADLSFYJDHWUKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- JQVPGGUAKCYDAP-WUBHUQEYSA-N CC1=CC(=CC(=C1)C(=C[C@H]2CC(CCO2)O)C3=C(N=C(C=C3)C4=CC=CC=C4)C(C)C)C Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1)C(=C[C@H]2CC(CCO2)O)C3=C(N=C(C=C3)C4=CC=CC=C4)C(C)C)C JQVPGGUAKCYDAP-WUBHUQEYSA-N 0.000 description 1
- WIDVWCACZXRSND-LJAQVGFWSA-N CC1=CC(=CC(=C1)C(=C[C@]2(CCOC(=O)C2)O)C3=C(N=C(C=C3)C4=CC=CC=C4)C(C)C)C Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1)C(=C[C@]2(CCOC(=O)C2)O)C3=C(N=C(C=C3)C4=CC=CC=C4)C(C)C)C WIDVWCACZXRSND-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000618467 Hypocrea jecorina (strain ATCC 56765 / BCRC 32924 / NRRL 11460 / Rut C-30) Endo-1,4-beta-xylanase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- PHWSDHBMYWBYAL-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3-yl]methanol Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CO PHWSDHBMYWBYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CGCKAMFYYHUHJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-fluorophenyl)-4-phenyl-2-propan-2-yl-2h-pyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C(C(C)C)N=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 CGCKAMFYYHUHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOFAHGALVYSGQM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetyl-3-(4-fluorophenyl)-5-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)C(CC(C)=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZOFAHGALVYSGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940069814 mi-omega Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOHYCVWBYKXOPJ-UHFFFAOYSA-M potassium hept-6-enoate Chemical class [K+].C(CCCCC=C)(=O)[O-] MOHYCVWBYKXOPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i 90236
Menetelma terapeuttisesti kåyttSkelpoisten 3-desmetyylime-valonihappojohdannaisten valmistamiseksi 3-hydroksi-3-metyyliglutaarihapon (HMG) ja mevalo-5 nihapon johdannaisia on kuvattu kolesteriinin biosynteesin estajina (Μ. T. Boots et al., J. Pharm.Sci. 69 (1980) 306, F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102 (1959) 270, H. Feres, Tetrahedron Lett. 24 (1983) 3769).
3-hydroksi-3-metyyliglutaarihapolla itseliaan on rotalla 10 ja ihmiselia suoritetussa kokeessa merkittåvå kolesterii-niå laskeva vaikutus (Z. Beg, Experimentia 23 (1967) 380, ibid 24 (1968) 15, P. J. Lupien et al., Lancet 1978, 1, 283).
Endo et al. (Febs. Letter 72 (1976) 323, J. Biol. 15 Chem. 253 (1978) 1121) ilmoittivat 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasista (HMG-CoA-reduktaa-si), kolesteriinin biosynteesin nopeutta saatavasta ent-syymista, kayttaen fermentointituotetta "Compactinia".
Brown et al. (J. Chem. Soc. 1165 (1976) maarittivat 20 "Compactinin" kemiallisen rakenteen ja absoluuttisen kon-figuraation kayttaen kemiallisten, spektroskooppisten ja rdntgenkristallografisten menetelmien yhdistelmåa ja pys-tyivat osoittamaan, etta "Compactin'' on 3-desmetyylimeva-lonihappolaktonin johdannainen.
25 Compactin-johdannaisia, jotka estavat HMG-CoA-re- duktaasin toimintaa, on kuvattu jo aikaisemmin (G. E. Stocker et al., J. Med. Chem. 28 (1985) 347-358).
Tama keksintO koskee menetelmaa uusien synteettis-ten "Compactinin" kaltaisten tuotteiden, kaavan I mukaise-30 na δ-laktonin tai kaavan II mukaisen dihydroksihappojoh-dannaisen valmistamiseksi.
2 90236
hoA yP
HOV^^COOR4
V° v0H
/ ^ / 5 i i
Riv^VpR2 R1>s/VpR2 N^Z ,T. N^z tO (i) t6 (id
RJ RJ
10 Kaavoissa A-B on ryhma, jolla on kaava -CH=CH- tai -CH2-CH2-, Z on ryhma, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, R1, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety, suoraketjui-nen tai haaroittunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhma, jossa on 3-7 hiiliatomia, 15 fenyyliryhmå, jonka rungossa voi mahdollisesti olla 1-2 samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavasta ryhmåsta: halogeeni, alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, hydroksi tai alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, R4 on vety, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhma, 20 jossa on korkeintaan 5 hiiliatomia tai alkalimetallikat-ioni.
KeksintO koskee puhtaita enantiomeereja, joilla on yleisen kaavan I mukainen absoluuttinen konfiguraatio 4R, 6S tai kaavassa II esitetty absoluuttinen konfiguraatio : 25 3R, 5S.
Substituentit R1 ja R2 ovat edullisesti suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhma, jossa on 1-4 hiiliatomia, sykloalkyyliryhma, jossa on 3-6 hiiliatomia, sykloal-kyylimetyyliryhma, jonka renkaan koko on 5-6 hiiliatomia, ·.·. 30 fenyyliryhma, jossa voi olla mahdollisesti 1-2 samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavista ryhmista: halogeeni, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, hydroksyyli tai alkoksi, jossa on 1-4 hiiliatomia.
Ryhm&n R3 edullisia merkityksia ovat vety, suoraket-.-35 juinen tai haaroittunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 3 90236 6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmd, jossa on 3-6 hiiliato-mia, fenyyliryhma, jonka rungossa voi olla mahdollisesti 1-2 samanlaista tal erilaista substitutenttia, jotka kuu-luvat seuraavaan ryhmaan: halogeeni, alkyyli, jossa on 1-5 4 hiiliatomia, hydroksyyli tai alkoksi, jossa on 1-4 hii liatomia.
RyhmS R4 on edullisesti vety, metyyli, etyyli, iso-propyyli, isobutyyli, bentsyyli, natrium tai kalium.
Substituentteina R1 ovat erityisen edullisia metyy-10 li, etyyli, isopropyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, syk- lopropyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 4-kloorifenyyli, 4- fluorifenyyli, 4-hydroksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 4-fluori-3-metyylifenyyli, 3,5-dimetyylifenyyli ja syklohek-syylimetyyli.
15 Substituentteina R2 ovat eritysien edullisia metyy li, etyyli, isopropyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, syk-lopropyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-fluorifenyyli, 4-hydroksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 4-fluori-3-metyylifenyyli ja 3,5-dimetyylifenyyli ja syklo-20 heksyylimetyyli.
Substituentteina R3 ovat erityisen edullisia vety, metyyli, isopropyyli, tert.-butyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 4-fluorifenyyli, 4-hydroksifenyyli, 2,5-dimetyylifenyyli, 3,5-dimetyylifenyyli.
25 Substituentteina R4 ovat erityisen edullisia vety, metyyli, etyyli, natrium ja kalium.
Aivan erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on ryhmå, jolla on kaava -CH, tai N, R1 on etyyli, isopropyyli, syklopropyyli, R2 on 4-fluorifenyy- 30 li, 4-hydroksifenyyli, R3 on isopropyyli, tert.-butyyli, kloheksyyli, fenyyli, 4-hydroksifenyyli tai 4-fluorifenyyli, sekå kaavan II mukaiset dihydroksikarboksyylihappojen natrium- ja kaliumsuolat.
KeksinnOn mukaiselle menetelmålle on tunnusomaista, 35 etta 4 90236 a) fosfoniumsuolojen, joilla on kaava III, .pph3x 5 RWR2 L Z (III) 10 jossa ryhmillå R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessS an-netut merkitykset ja X on Cl, Br, I, annetaan reagoida kiraalisen aldehydin kanssa, jolla on kaava IV, 15 q _ .^OCHq I I (IV) T °
CHO
20 jossa R9 on emasten ja helkkojen happojen suhteen stabii-li suojaryhmfl, yhdisteeksi, jolla on kaava V,
V25 V
. : b / (V) tv1
30 Nv^s>Z
R3 jossa ryhmilia R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessS ja ryhmaiia R9 kaavan IV yhteydessS annettu merkitys (ja A-B on (-CH=CH-)-ryhma), 5 90236 b) yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteesså suori-tetaan metyyliasetaalifunktion hapan hydrolyysi laktolik-si, jolla on kaava VI,
R9°y^^0H
B
/ (VI)
,· W
R3 jossa ryhmilia R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessa ja ryhmaiia R9 kaavan IV yhteydessa annettu merkitys ja A-B on 15 (-CH=CH-)-ryhma, c) yleisen kaavan VI mukainen yhdiste hapetetaan laktoniksi, jolla on yleinen kaava VII, κ9°·γ^γ° 20 0
V
/B (VII)
"YV
. 25 N^z
- RJ
jossa ryhmilia R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessa ja ryhmaiia R9 kaavan IV yhteydessa annettu merkitys ja A-B on : 30 (-CH=CH-)-ryhma, ja d) yleisen kaavan VII mukaisesta yhdisteesta loh-kaistaan suojaryhma R9, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmilia R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessa annetut merkitykset ja A-B on (-CH=CH-)-ryhma, ja '35 e) mahdollisesti saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa A-B on (-CH=CH-)-ryhma, hydrataan yleisen 6 90236 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A-B on ( -CH2-CH2- )-ryhma, jolloin voi tapahtua myOs kaavojen V, VI tal VII mukaisten yhdisteiden hydraus vastaaviksi yhdis-teiksi, joissa A-B on (-CH2-CH2-)-ryhma, ja 5 f) mahdollisesti yleisen kaavan I mukainen hydrok- silaktoni muutetaan vastaavaksi dihydroksihapoksi, jolla on kaava II, tai sen suolaksi, tai kaavan I mukaisesta hydroksilaktonista tai vapaasta hydroksihaposta II val-mistetaan vastaavat esterit.
10 KeksinnOnmukaisessa menetelmassa lahtbaineena kay- tetyt yleisen kaavan III mukaiset fosfoniumsuolat, joissa kaavoissa ryhmilia R1, R2 ja R3 on yleisen kaavan I yhtey-dessS annetut merkitykset, saadaan kaaviossa I esitetylia tavalla.
15 Yleisen kaavan VIII mukaset ketonit, jolloin ryh- milia R2 ja R3 on annettu merkitys, ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niita voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettuja menetelmia kayttaen (vrt. esim. D. Voriander ja F. Kalkow, Berichte d. dtsch. Chem. Ges. 30 (1887) 2268 20 tai H. Stetter teoksessa Houben-Weyl, Methoden der Orga-nischen Chemie, osa VII/26, 1449-1507, Thieme, Stuttgart 1976). Samoin kirjallisuudesta ovat tunnettuja B-ketoeste-rit, joilla on yleinen kaava IX, jolloin ryhmaiia R1 on edelia annettu merkitys ja R10 on suoraketjuinen tai haa-. 25 roittunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 6 hiiliato- mia, edullisesti metyyli- tai etyyliryhma, tai niita voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettuja menetelmia kayttaen (esim. viitteesa M. Jackman, M. Klenk, B. Fish-burn, B. F. Tullar ja S. Archer, J. Am. Chem. Soc. 70 30 (1948) 2884 esitetylia tavalla).
Kaavan X mukaisten yhdisteiden, joissa ryhmilia R1, R2, R3 ja R10 on annettu merkitys, valmistus tapahtuu kir-jallisuudessa esitetylia tavalla, esim. viitten R. Connor, D. B. Andrews, J. Am. Chem. Soc. 56 (1943) 2713 tai siinå 35 esitetyn kirjallisuuden mukaisesti. Kaavan X tyyppisten 7 90236 yhdisteiden muuttamiseksi yleisen kaavan XV mukaisiksi pyridiineiksi (ryhmillå R1, R2 ja R3 on tålldin edelia anne-tut merkitykset ja Z on CH-ryhma) kSytetåån esimerkiksi menetelmaa, jonka F. Rehberg ja F. Krdhnke ovat kuvanneet 5 artikkelissa Liebigs Ann. Chem. 717 (1968) 91.
Yleisen kaavan XV mukaisia dihydropyridiinejå voi-daan valmistaa esim. kirjallisuudessa esitetyn menetelman mukaisesti (E. F. Silversmith, J. Org. Chem. 27 (1962) 4090) tai esim. kaaviossa 1 esitettyS synteesia 1, reitti 10 A kMyttaen antamalla yleisen kaavan IX mukaisen β-ketoes-terin reagoida tyypin XI mukaisen aldehydin kanssa yleisen kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi ja tåman annetaan edel-leen reagoida ilman puhdistusta tyyppiå XIII olevan ami-diiniyhdisteen kanssa yleisen kaavan XIV mukaiseksi dihyd-15 ropyrimidiinikarboksyylihappoesteriksi. Tyyppia XIV ole- vien yhdisteiden valmistus yleisten kaavojen IX, XI ja XIII mukaisista yhdisteista voidaan myds suorittaa yhdessa astiassa ilman vaiivaiheita suoritettavana reaktiona (kaa-vio 1, reitti B).
20 Kaavan XIV mukaisten yhdisteiden hapetus yleisen kaavan XV mukaisiksi pyrimidiinikarboksyylihappoestereik-si, joissa ryhmillå R1, Rz, R3 ja R10 on edelia annettu mer-kitys ja Z on typpiatomi, suoritetaan kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiS kåyttåen, esim. dehydraamalla klor-25 aniililia tai 2,3-dikloori-5,6-disyaani-p-bentsokinonilla (DDQ), kuten artikkelissa E. A. Baude, J. Hannah, R. Linstead, 3. Chem. Soc. 1960, 3257 on esitetty.
Yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden pelkistys suoritetaan antamalla niiden reagoida metallihydridien 30 kuten litiumalumiinihydridin tai di-isobutyylialumiinihyd- ridin kanssa aproottisissa liuottimissa, esim. dietyyli-eetterissS tai tetrahydrofuraanissa lSmpOtiloissa -30 °C -+50 °C.
Yleisen kaavan XVII mukaisia alkyylihalogenideja, 35 joissa ryhmilia R1, R2, R3 ja X on edelia annettu merkitys, 8 90236 voidaan valmistaa kaavan XVI mukaisista alkoholeista anta-malla niiden reagoida fosforihalogenidien kanssa inerteis-sa liuottimissa kuten esim. dikloorimetaanissa tai toluee-nissa lampdtiloissa 0-100 °C tai antamalla niiden reagoida 5 halogeenivetyhappojen kanssa.
Yleisen kaavan III mukaisia fosfoniumsuoloja saa-daan esim. antamalla kaavan XVII mukaisten alkyylihaloge-nidien reagoida trifenyylifosfaanin kanssa inerteisså liuottimissa kuten tolueenissa lSmpdtiloissa 20-120 °C 10 (vrt. kaavio I).
! 9 90236
Kaavio 1
Weg ^ Weo Θ lx + x] rio0-^>-0 ooo Γ r2-^^r3 + Rt^^cRlO r2ch0 Ar1
φ X ] ο ] X
V ] ! I ] V 0 + ©
IkOHiot/EtOH/EtpO r2 "'"T'Am?10 h2n^-,nh2
rA0 X11 R3 ΧΠ I
2 \ + X1 I 1 lEtOH/ Δ R1 0 ο Ί r?^'\-^JI\r3 C02R 1 0 , R2r*V’
\NHjOfic/FeCl3 DDQ / HN
r3 x]v COpR10 tolueeni RV^rR2 N* Z τ'! XV R3
LiOIH^ Φ
/OH
"ArJ
N> "r3 XV1 ' : PX3 -v rY^r5 Ν' 'v^ XV 1 I r3 PPh3
\U
® ©
,PPhpX
: r1v^r2 V’li r3 10 90236
Keksinnonmukaisessa menetelmåsså låhtoaineena kåytet-tyå kaavan IV mukaista kiraalista aldehydiå saadaan kåyttåen kirjallisuudesta tunnettua menetelmåå (Yuh Lin, J. R. Falck, Tetrahedron Letters 23 (1982) 4305-4308) vastaavasta alkoho-5 lista hapettamalla esim. CrO-jtlla tai oksaalikloridi/dime-tyylisulfoksidilla trietyyliamiinin låsnå ollessa.
Kaavan IV mukaisen kiraalisen aldehydin reagoidessa kaavan III mukaisen fosfoniumsuolan kanssa Wittig-reaktion mukaisesti (esim. Wittig, Haag, Chem. Ber. 88 (1955) 1654) 10 saadaan kaavan V mukaisia yhdisteitå, jolloin edullinen suoritusmuoto on sellainen, ettå kaavan III mukaiset fos-foniumsuolat liuotetaan tai suspendoidaan liuottimeen kuten tetrahydrofuraaniin, dimetyylisulfoksidiin, DME:in ja vas-taavat fosforaanit vapautetaan sopivalla vahvalla emåksellå 15 kuten esim. natriumhydridillå, tert.-kaliumbutylaatilla, litiumetylaatilla tai butyylilitiumilla ja sen jålkeen lisåtåån kaavan IV mukainen aldehydi ja annetaan reagoidan låmpotilassa -10 °C - +50 °C 1-6 tunnin ajan.
Kaavan V mukaiset yhdisteet saadaan tålloin pååasias-20 sa E/Z-oleflinien seoksena. E/Z-olefiinien seokset voidaan mahdollisesti erottaa kromatografisesti. Puhtaita Z-ole-fiineja voidaan saada myos valottamalla E/Z-seosta liuokses-sa kuten esim. tolueenissa tai nitrobentseenisså, kuten artikkelissa G. Drefahl, Chem. Ber. 94 (1981) 907, on esi-25 tetty.
Vastaavia puhtaita E-olefiinejå voidaan saada artikkelissa De Tar et al., J. Amer. Chem. Soc. 78 (1955) 474, kuvatulla tavalla låmmittåmållå E/Z-seoksia liuoksessa jodin låsnå ollessa.
30 Kaavan V mukaisissa yhdisteisså metyylisetaalisuoja- ryhmå voidaan lohkaista yleisesti tunnetulla tavalla kåyttåen hapanta hydrolyysiå, edullisesti kåyttåen jååetikan, tetrahydrofuraanin ja veden seosta suhteessa 3:2:2 låmpotilassa +20 °C - +90 °C 6-24 tunnin aikana.
35 Kaavan VI mukaisten yhdisteiden hapetus kaavan VII
11 90236 mukaiseksi laktoniksi voidaan suorittaa kåyttåen CrO^-.a x 2 Pyr, pyridiumkromaattia, inertisså liuottimessa kuten esira. metyleenikloridissa tai kloroformissa. Muita hapetusmahdol-lisuuksia ovat tioanisolin, Cl2:n ja NEt3:n reaktio hiili-5 tetrakloridissa, DMSO:n, oksalyylikloridin ja NEt2:n reaktio låmpotilassa -20 °C tai N-jodisukkinimidin ja tetrabutyy-liammoniumjodidin reaktio dikloorimetaanissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valinistamiseksi suoja- q ryhmå R lohkaistaan kaavan VII mukaisista yhdisteistå.
10 Tåmå voidaan suorittaa kåyttåen vahvoja happoja kuten 5 M vetykloridihappoa tai rikkihappoa låmpotilassa -10 °C -+30 °C tai kåyttåen fluoridi-ioneja, edullisesti liuottamal-la kaavan VII mukaiset yhdisteet tetrahydrofuraaniin tai dietyylieetteriin ja lisååmållå seosta, joka sisåltåa tetra-15 butyyliammoniumfluoridia ja jååetikkaa ja sen jålkeen se-koittamalla låmpotilassa 0 °C - 40 °C 1-12 tuntia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A-B on (CH=CH=)-ryhmå, hydrataan yleisesti tunnetulla menetelmållå tarkoi-tuksenmukaisesti låmpotilassa 20 °C - 40 °C kåyttåen vetyå 20 metallikatalysaattorin, edullisesti palladiumin, platinan,
Pt02:n, låsnåollessa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A-B on -CH2-CH2-ryhmå. Tålloin hydraus voidaan suorittaa normaalipaineessa kåyttåen tavallisia liuottimia kuten tetrahydrofuraania, etyyliasetaattia, metanolia, pienimole-25 kyylisiå alkoholeja, jååetikkaa tax kloroformia tai auto- klaaveissa korotetussa paineessa (2-50 atm). Ryhmån -CH=CH-hydraus voidaan suorittaa myos kaavojen V, VI tai VII mukai-sissa yhdisteisså.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eriståå 30 yksinkertaisella tavalla haihduttamalla liuotin mahdollises-ti kromatografisen puhdistuksen jålkeen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan optisesti puh-taassa muodossa. Kaksoissidoksen A-B konfiguraation suhteen saadaan E/Z-seoksia ja ne voidaan erottaa kaikissa synteesi-35 vaiheissa kromatografisesti tai ne voidaan isomeroida E- 12 90236 muodoksi (vrt. De Tar et al., J. Arner. Chem. Soc. 78 (1955) 475) .
Kaavan I mukaiset yhdisteet δ-laktonimuodossa voidaan saippuoida emåksisesså våliaineessa vastaaviksi dihydroksi-5 happojen suoloiksi esim. kåyttåen NaOH:a tai KOH:a pienimo-lekyylisesså alkoholissa kuten metanolissa tai eettereisså kuten dimetoksietaanissa tai THFrssa mahdollisesti veden låsnå ollessa. Saaduissa dihydroksihappojen suoloissa alka-likationit voidaan vaihtaa happamaksi tekemisen jålkeen 10 ioninvaihtimissa tavallisella tavalla halutuiksi kationeik-si. Lisåksi dihydroksihappojen annetaan esim. valua polysty- p reeni/divinyylibentseeni-pohjaisella hartsilla ( Amberlite p CG-150 tai *vDowex-CCR-2) tåytettyyn pylvååseen. Kationin-vaihtaja on tåytetty halutulla kationilla, esim. ammoniumio-15 neilla, jotka ovat peraisin primaarisesta, sekundaarisesta tai tertiaarisesta amiinista. Haluttu suola saadaan haihdut-tamalla eluaatti.
Dihydroksihappojen ammoniumsuoloja, jotka ovat peraisin primaarisesta, sekundaarisesta tai tertiaarisesta amii-20 nista, voidaan valmistaa myos sekoittamalla vapaat dihydrok-sihapot alkoholiliuoksessa ekvimolaarisen måårån kanssa vastaavaa amiinia ja haihduttamalla liuotin.
Kaavan I mukaisten δ-laktonien vapaat dihydroksihapot II voidaan esteroidå tavallisia menetelmiå kåyttåen esim.
25 diatsoalkaanin avulla. Niinpå esim. kaavan I mukaisia yhdis-teitå voidaan esteroidå låmpotiloissa -40 °C - +20 °C diatsoalkaanin avulla, jolloin voidaan kåyttåå tavallisia liuot-timia kuten esim. dietyylieetteriå, tetrahydrofuraania, kloroformia tai pienimolekyylisiå alkoholeja kuten metano-30 lia. Saadut esterit voidaan eriståå yksinkertaisesti haihduttamalla liuotin ja mahdollisesti puhdistaa kromatografi-sesti. Toisessa esterointimenetelmåsså dihydroksihappojen II suolojen annetaan reagoida emaksen kuten esim. metal-lialkoholaatin tai metallikarbonaatin låsnå ollessa sopivas-35 sa liuottimessa alkyloivan aineen kanssa. Metallialkoholaat- » 90236 tina tulevat kyseeseen esim. natriummetylaatti tai tert-kaliumbutylaatti. Sopivina liuottimina tulevat kyseeseen alkoholit kuten esim. metanoli tai tert-butanoli, eetterit kuten tetrahydrofuraani tai 1,2-dimetoksietaani ja erityi-5 sesti dipolaariset aproottiset liuottimet kuten dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili tai N-metyyli-pyrrolidoni. Dihydroksihappojen estereiden valmistukseen sopii myos esterointimenetelmå, jossa kåytetåån alkoholien kuten metanolin, etanolin tai isopropanolin ylimååråå.
10 Jos yksittåisiå reaktiotuotteita ei saada jo suoraan riittåvån puhtaina, niin ettå niitå voitaisiin kåyttåå seuraavassa reaktiovaiheessa, suositellaan puhdistusta kiteyttåmållå tai pylvås-, ohutlevy- tai korkeapaineneste-kromatografiaa kåyttåen.
15 Jos kaavan IV mukainen aldehydi ei ole puhtaana enantiomeerinå, voi syntyå myos enantiomeeristen lopputuot-teiden seoksia, joista lopputuotteet voidaan erottaa ylei-sesti tunnettuja menetelmiå kåyttåen.
Syntetisoitaessa yleisten kaavojen I ja II mukaisia 12 3 20 yhdisteita, joissa R , R ja R ovat toisistaan ruppumatta hydroksyyliryhmiå, on tarkoituksenmukaista kåyttåå låhtoai-neina yleisten kaavojen VIII-XII mukaisia yhdisteita, joissa hydroksyyliryhmåt on suojattu sopivalla tavalla, esim. alkyylinå tai silyylieetterinå. Keksinnonmukaisessa menetel- 25 måsså saadaan sitten yleisen kaavan I tai II mukaisia yhdis- . „ . . 12.3.--- teita, joissa R , R tai R sisaltavat vastaavasti suojattu- ja hydroksyylifunktioita. Lohkaisemalla suojaryhmåt kirjal- lisuudesta tunnettuja menetelmiå kåyttåen nåmå voidaan muuttaa yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa on Ί O ^ 30 hydroksyylisubstituoituja ryhmiå R , R tai R . Sopivia suojaryhmiå sekå menetelmiå niiden liittåmiseksi tai poista-miseksi on esitetty kirjallisuudessa (vrt. esim. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York 1981).
35 Harvinaisissa tapauksissa, joissa tulee valmistaa 14 90236 yleisten kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitå, joissa on 12 3 hapoille herkkiå ryhmiå R , R tai R , tåmå voidaan suorit-taa myos patenttihakemuksessa P 37 22 807.2 kuvattua mene-telmåå kåyttåen.
5 Esimerkeisså kuvattujen yhdisteiden lisåksi keksin- nonmukaista menetelmåå kåyttåen voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: E-6S-(2-(2-sykloheksyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-fenyy-lipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-10 2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-sykloheksyyli-2-(4-fluorifenyyli)-6-fenyy-lipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S- (2-(2-sykloheksyylimetyyli)-2-{1-metyylietyyli)-15 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra- hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-sykloheksyylimetyyli)-2-(1-metyylietyyli)- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 20 E-6S-(2-(4-(3,5-dimetyylifenyyli-2-(1-metyylietyyli- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(3,5-dimetyylifenyyli)-2-(1-metyylietyyli- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-25 hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4,6-difenyyli-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2,6-difenyyli-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 30 E-6S-(2-(2-(1-metyylietyyli)-6-fenyyli-4-(4-trifluo- rimetyylifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(l-metyylietyyli)-6-fenyyli-4-(4-trifluo-rimetyylifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-35 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni is 90 236 E-6S- (2-(4-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-2-(1-metyy-lietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-2-(1-metyy-5 lietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-4-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 10 E-6S-(2-{6-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-2- fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-{2-(6-(3,5-dimetyylifenyyli)-4-(4-fluorifenyyli) -2-(l-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-15 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(3,5-dimetyylifenyyli)-2-(4-fluorifenyyli )-4-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4,6-bis-(1-metyylietyyli)-2-(4-fluorifenyy-20 li)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2,6-bis-(1-metyylietyyli)-4-(4-fluorifenyy-. . li)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-oni 25 E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-6- (4-trifluorimetyylifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-6-(4-trifluorimetyylifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-30 hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(4-fluorifenyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-{4-fluorifenyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-2-35 (1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 16 90236 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S- (2-(2,6-bis-(1,1-dimetyylietyyli)-4- (4-fluori-fenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 5 E-6S-(2-(4,6-bis-(1,1-dimetyylietyyli)-2-(4-fluori- fenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4,6-dimetyyli-2-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 10 E-6S-(2-(2-kloorifenyyli)-4,6-dimetyylipyridin-3- yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-metyyli-6-fenyylipy-ridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 15 E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-6-metyyli-4-(1-metyy- lietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-(4-fluorifenyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-20 hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-metoksifenyyli)pyridin- 3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4,6-dimetyyli-2-(4-metoksifenyyli)pyridin-25 3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(4-metoksifenyyli)-6-metyyli-2-(1-metyy-lietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 30 E-6S-(2-(2-(4-metoksifenyyli)-6-metyyli-4-(l-metyy- lietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-metoksifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-35 hydro-2H-pyran-2-oni 17 90236 E-6S-(2-(6-(2,5-dimetyylifenyyli)-2-(4-fluorifenyy-li)-4-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydrok-si-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2,4-bis-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyy-5 li)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-sykloheksyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 10 E-6S-(2-(6-sykloheksyyli)-2-(4-fluorifenyyli)-4-(1- metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(lR-metyylipropyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-15 hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(lS-metyylipropyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(lR-metyylipropyyli)-20 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra- hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(lS-metyylipropyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 25 E-6S-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3- yyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 30 E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-6- fenyylipyridin-3-yyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-sykloheksyyli-4-{4-fluorifenyyli)-6-fenyy-lipyridin-3-yyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-35 pyran-2-oni 18 90236 E-6S-(2-(4-(4-metoksifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(2,5-dimetyylifenyyli)-4-(4-fluorifenyy-5 li)-2-(l-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(3,5-dimetyylifenyyli)-4-(4-fluorifenyyli )-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni 10 E-6S-(2-(5-(2-fenyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopro- pyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-(2-metyylifenyyli)-4-(4-kloorifenyyli )-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-15 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S- (2-(5-(2-(2,6-dimetyylifenyyli)-4-(4-fluori-fenyyli)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-(2,6-dikloorifenyyli)-4-(4-fluorifenyy-20 li)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-kloorifenyyli-6-t-butyy-li)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 25 E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-{4-fluorifenyyli-6-t-butyy- li)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-6-isopropyylipyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-30 tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-. . 6-isopropyylipyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2,6-di-isopropyyli-4-(4-kloorifenyyli)py-35 rimidinyylij)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H- 19 90236 pyran-2-oni E-6S-(2-{5-(2,6-di-isopropyyli-4-(4-metoksifenyyli)-pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 5 E-6S-(2-(5-(2,6-dimetyyli-4-sykloheksyyli)pyrimi dinyyli ) etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2-oni E-6S-(2-(5-(2,6-diisopropyyli-4-sykloheksyyli)pyrimidinyyli )etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-10 2-oni E-6S- (2-(5-(2-fenyyli-4-sykloheksyyli-6-isopropyyli)-pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2,6-ditert-butyyli-4-(4-kloorifenyyli)py-15 rimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2,6-ditert-butyyli-4-(4—fluorifenyyli)pyrimidinyyli ) etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 20 E-6S-(2-(5-(2-metyyli-4-(4-fluori-3-metyylifenyyli)- 6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-metyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli) pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-25 2H-pyran-2-oni E—6S—(2—(5—(2,6-dikloorifenyyli)-4-(4-fluorifenyyli )-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-kloori-4-metyylifenyyli)-4-(4-kloori-30 fenyyli)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-fluorifenyyli) -6-metyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 35 E-6S-(2-(5-(2-(2,4-dimetyylifenyyli)-4-(4-metoksi- 20 9 0 2 3 6 fenyyli)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-(2-kloori-4-metyylifenyyli)-4-{4-fluo-ri-3-fenyyli)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydrok-5 si-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-{2-metyyli-4-fenyyli-6-tert-butyyli)pyrimidinyyli) etenyyli) -4R-hydroksi-3 ,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2-oni E-6S-(2-(5-(2-metyyli-4-fenyyli-6-tert-butyyli)pyri-10 midinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2-oni E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli )pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahyd-ro-2H-pyran-2-oni 15 E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-fluori-3-metyylifenyyli)- 6-tert-butyyli)pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-6-(4-hydroksifenyyli)- 4-(l-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-20 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-hydroksifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-syklopropyyli-2-(4-fluorifenyyli)-6-fenyy-25 lipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni
Biologisia testausmenetelmiå 1. HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuus entsyymipreparaa- teissa 30 HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuus mitattiin kåyttåen rottien maksamikrosomeista valmistettuja liukoisia entsyymi-preparaatteja, joita indusoitiin påivå-yo-rytmin sååtåmisen I> jålkeen kolestyramiinilla ( Cuemid). Substraattina toimi (S, R) ^C-HMG-CoA, ja konsentraatiota pidettiin inkuboinnin 35 aikana yllå regeneroivan systeemin avulla. ^^C-mevalonaatin 2i 90236 erotus substraatista ja muista tuotteista (esim. "^C-HMG) suoritettiin kåyttåen pylvåskromatografiaa, jolloin ilmoi-tettiin kunkin yksittåisen nåytteen eluointiprofiili. 3H-mevalonaatin jatkuvasta mukana kuljettamisesta luovuttiin, 5 koska kyseesså on estovaikutuksen suhteellisen arvon mååri-tys. Yhdesså koesarjassa kåsiteltiin kulloinkin yhdesså yhtå entsyymiå sisåltåmåtontå kontrollia, entsyymipitoista normaalinåytettå (=100 %) ja nåytteitå, jotka sisålsivåt valmistetta lisåttynå niin, ettå loppukonsentraatiot olivat 10 10 ^ - 10~9 M. Kukin yksittåinen arvo muodostui 3 rinnak- kaismåårityksen keskiarvona. Valmistetta sisåltåmåttomien ja valmistetta sisåltåvien nåytteiden keskiarvojen erojen merkitsevyyttå arvioitiin t-testin avulla.
Edellå kuvatun menetelmån mukaisesti mååritettiin 15 keksinnonmukaisille yhdisteille esim. seuraavat estoarvot HMG-CoA-reduktaasiin nåhden [IC^ø/mol/litra tarkoittaa sitå yhdisteen litraa kohti laskettua molaarista konsentraatiota, joka tarvitaan 50-% estoon]: 20 Taulukko 1
Yhdiste Z R1 r2 r3 a-B IC50/mol/l esim.
25 13 a CH CH3 4-FC5H4 CH3 (E)-CH=CH 2.6 · 10'7 13b CH CH3 4-CIC5H4 CH3 (E)-CH=CH 9.4 · 10'8 13c CH CH3 4-FC6H4 C6H5 (E)-CH=CH 3.8 · ΙΟ'6 13d CH 1C3H7 4-FC5H4 CH3 (E)-CH=CH 9.1 · 10'9 13e CH iC3H7 4-FC6H4 C6H5 (E)-CH=CH 2.9 · 10‘9 3Q 13f CH 4-FC6H4 1C3H7 C6H5 (E)-CH=CH 4.0 · 10'9 13g CH tC4Hg 4-FC6H4 C6H5 (E)-CH=CH 1.8 · 10'8 13i CH 1C3H7 4-FC5H4 2.5- (E)-CH=CH 5.0 · 10'9 (CH3)2c6h4 13j CH 1C3H7 4-FC5H4 4-FC5H4 (E) -CH=CH 2.3 · 10’9 35 13k N CH3 4-FC5H4 CH3 (E)-CH=CH 5.0 · 10'7 131 N CH3 4-CIC5H4 CH3 (E)-CH=CH 6.0 · 10'7 22 90236
Taulukko 1 jatkuu
Yhdiste 2 R1 R2 R3 A-B IC50/mol/l esim.
5 13o N 1C3H7 4- FC5H4 C6H5 (-E)-CH=CH 3.0 · 10'9 13q CH 1C3H7 4-FC5H4 1C3H7 (E)-CH=CH 2.5 · 10'9 13r CH 1C3H7 4-FC6H4 tC4H9 (E)-CH=CH 1.2 · 10’9 13s CH 1C3H7 4-FC6H4 cC6H1:1 (E)-CH=CH 3.7 · 10* 9 13v N 1C3H7 4-FC6H4 1C3H7 (E)-CH=CH- 2.5 · 10'9 10 13w N 1C3H7 4-FC6H4 4-FC5H4 (E}-CH=CH- 0.9 · 10'9 13z N 1C3H7 4-FC6H4 C6H5 -CH2-CH2- 3.3 · 10"9 13ab CH 1C3H7 4-FC6H4 4-HOC6H4 (E)-CH=CH- 1.5 · 10'9 13ac CH CC3H5 4-FC5H4 C6H5 (E)-CH=CH- 1.0 · 10'9 15 2. HMG-CoA-reduktaasin ehkåisy tai inhibointi HEP-G2-solujen soluviljelmisså HEP-G2-solujen yksittåiskerroksia esi-inkuboitiin 1 tunnin ajan lipoproteiineja sisåltåmåttomåsså kasvatusalus-20 tassa kåyttåen vastaavia kokeiltavien aineiden konsentraati-oita, merkittyjen prekursoreiden, esim. natriumasetaatin, lisåyksen jålkeen inkubointia jatkettiin (esim. 3 tuntia). Sisåisen standardin (esim. ^H-kolesteriini) lisåyksen jålkeen osa soluista saippuoitiin emåksisesti. Saippuoitujen 25 solujen lipidit uutettiin kloroformin ja metanolin seoksel-la. Tåmå lipidiseos erotettiin kåyttåen preparatiivista ohutlevykromatografiaa kantaja-kolesteriinin lisåyksen jålkeen, kolesteriinivyohykkeet eristettiin, kun ne oli tehty nåkyviksi jodihoyryllå, ja ^C-prekursorista muodostu-30 nut måårå ^C-kolesteriinia mååritettiin tuikelaskurin avulla. Yhtå suuresta osasta soluja mååritettiin soluprote-iini, niin ettå voitiin måårittåå aikayksikosså milligrammaa soluproteiinia kohti muodostunut 14C-kolesteriinin måårå. Vertaamalla tåtå arvoa 14C-kolesteriinin mååråån, joka 35 muodostui milligrammaa soluproteiinia kohti aikayksikosså 23 90236 samalla tavalla kåsitellysså, kuitenkin kokeiltavaa ainetta sisåltåmåttomåsså viljelmåsså, saatiin kunkin kokeiltavan aineen HEP-G2-soluviljelmåsså aikaan saama kolesteriinin biosynteesin estovaikutus.
5
Aineiden kolesteriinin biosynteesin eston mååritys soluviljelmisså -HEP-G2-solujen yhtenåinen soluviljelmå (monolayer) 1. lipoproteiiniton våliaine (DMEN) 24 tuntia 10 2. inkubointi kokeiltavilla aineilla 1 tunti 3. inkubointi 14C-asetaatilla 3 tuntia 4. sytolyysi 5. reaktiotuotteen *4C-kolesteriinin DC-erotus 15 6. 14C-kolesteriinin eristys 7. tuikelaskentamittaus 8. tulos nmol 14C-kolesteriinia/mg soluproteiinia liuotinkontrolliin verrattuna 20
Edellå kuvattua menetelmåå kåyttåen saatiin keksin-nonmukaisille yhdisteille esim. seuraavat kolesteriinin biosynteesin estoarvot (HEP-G2-soluissa) (ICgQ/mol on se yhdisteen konsentraatio, joka saa aikaan kolesteriinin 25 biosynteesin 50-% eston) (Taulukko 2):
Taulukko 2
Yhdiste z Ri R2 R3 a- B IC50/mol/ esim. litra 30_________
He CH CH3 4-F-C6H4 C6H5 (E)-CH=CH 9 · 10'8
Ud CH i- C3H7 4- F- C5H4 CH3 (E)-CH=CH 5 · 10*8 CH 1-C3H7 4- F- C5H4 C6H5 (E)-CH=CH 5 · 10'9
Ho N i - C3H7 4-F-C6H4 C6H5 (E)-CH-CH 5 · 10-Q
35 24 90236
Yleisen kaavan I tai II mukaiset yhdisteet eståvåt voimakkaasti HMG-CoA-reduktaasia, kolesteriinin biosynteesin nopeutta måårååvåå entsyymiå.
ICso-arvojen alueella 10 -10 * mol/1 aikaansaatu 5 esto on yleisen kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden ta-pauksessa selvåsti suuurempi kuin kåytettåesså kirjallisuu-desta tunnettuja, tåyssynteettisiå HMG-CoA-reduktaasiestå-jiå, jollaisia esim. G. E. Stokker et al. ovat kuvanneet julkaisussa J. Med. Chem. 29 (1986) 170.
10 Entsyymi HMG-CoA-reduktaasi on luonnossa laajalle levinnyt. Se katalysoi mevalonihapon muodostumista HMG-CoArsta. Tamå reaktio on keskeinen vaihe kolesteriinin biosynteesisså (vrt. J. R. Sabine CRC-sarjan teoksessa Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reduc-15 tase, CRC Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1).
Korkeat kolesteriiniarvot liittyvåt joukkoon sairauk-sia, kuten esim. sepelvaltimoon liittyvåt sydånsairaudet tai arterioskleroosi. Sen vuoksi terapeuttisena tavoitteena 20 on kohonneiden kolesteriiniarvojen laskeminen tållaisten sairauksien ennalta ehkåisemiseksi ja hoitamiseksi. Tåmå on mahdollista eståmållå tai våhentåmållå endogeenista kolesteriinin biosynteesiå. HMG-CoA-reduktaasin estoaineet pysåyt-tåvåt kolesteriinin biosynteesin varhaisessa vaiheessa.
25 Yleisen kaavan I tai II mukaiset yhdisteet sopivat sen vuoksi hypolipidemikoiksi ja arterioskleroottisten muutosten hoitoon tai ennalta ehkåisyyn.
Keksinto koskee siis myos nåihin yhdisteisiin perus-tuvia farmaseuttisia valmisteita sekå niiden kåyttoå lååk-30 keinå, erityisesti hypolipidemikoina ja arterioskleroottisten muutosten ennalta ehkåisyyn.
Kaavan I tax II mukaisten yhdisteiden kåytto hypolipidemikoina tai antiarteriosklerootteina tapahtuu oraalises-ti annoksina 3-2500 mg, edullisesti kuitenkin annoksina 10-35 500 mg. Påivåannokset voidaan tarpeen mukaan jakaa myos 2-4 25 90236 kerta-annokseen tai ne voidaan antaa retardimuodossa. Annos-telutapa voi vaihdella potilaan tyypin, iån, painon, suku-puolen ja lååketieteellisen tilan mukaan.
Kolesteriinia alentavaa vaikutusta voidaan vielå 5 tehostaa antamalla samanaikaisesti keksinnonmukaisten yhdis-teiden kanssa sappihappoa sitovia aineita kuten esim. anio-ninvaihtohartseja. Sappihapon erittyminen johtaa voimistu-neeseen uudelleen syntetisoitumiseen ja siten kohonneeseen kolesteriinin hajoamiseen (vrt. M. S. Brown, P. T. Koranen 10 ja J. C. Goldstein, Science 212 (1981) 628; M. S. Brown, J. C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96).
Keksinnonmukaisia yhdisteitå, joilla on kaava I tai II, voidaan kåyttåå δ-laktoneina, vapaina happoina tai fysiologisesti vaarattomina epåorgaanisina tai orgaanisina 15 suoloina tai estereinå. Happoja, suoloja tai estereitå voidaan kåyttåå vesiliuoksinaan tai suspensioinaan tai myos liuotettuina tai suspendoituina farmakologisesti vaaratto-miin orgaanisiin liuottimiin kuten yksi- tai moniarvoisiin alkoholeihin kuten esim. etanoliin, etyleeniglykoliin tai 20 glyseriiniin, triasetiiniin, alkoholi-asetaldehydidiasetaa- liseoksiin, oljyihin kuten esim. auringonkukkaoljyyn tai kalanmaksaoljyyn, eettereihin kuten esim. dietyleeniglykoli-dimetyylieetteriin tai myos polyeettereihin kuten esim. polyetyleeniglykoliin tai niitå voidaan kåyttåå myos muiden 25 farmakologisesti vaarattomien polymeeristen kantaja-aineiden kuten esim. polyvinyylipyrrolidonin låsnåollessa tai kiin-teinå valmisteina.
Kaavan I tai II mukaisille yhdisteille ovat edullisia kiinteåt, oraalisesti annettavat valmistemuodot, jotka 30 voivat sisåltåå tavallisia apuaineita. Ne valmistetaan tavallisia menetelmiå kåyttåen.
Kaavan III, V, VI ja VII mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ovat arvokkaita vålituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitå. Keksinto koskee siis myos 35 nåitå yhdisteitå sekå menetelmåå niiden valmistamiseksi.
26 9 0 2 3 6
Alkuhuomautus: NMR-spektrit mååritetiin, ellei toisin ole ilmoitettu, CDCl^rssa kåyttåen sisåisenå standardina TMS:a. NMR-signaalien luokittelussa ovat voimassa seuraavat lyhenteet: s = singletti, brs = leveå singletti, d = duplet-5 ti, t = tripletti, q = kvarteti, h = heptetti, mc = keski-tetty multipletti, m = multipletti. Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Kåytetåån seuraavia substituenttien lyhen-teitå: i = iso, t = tertiaarinen, c = syklo.
Esimerkki 1 10 Yleinen ohje yleisen kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki la (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, R10 = CH3> 2-{1-oksoetyyli)-3-(4-fluorifenyyli)-5-oksoheksaani-15 hapon metyyliesteri 58,1 g (0,50 mol) asetetikkahapon metyyliesteriå sekoitettiin liuokseen, joka sisåltåå 1,2 g kaliumhydroksi-dia 12 mlrssa etanolia. Sen jålkeen lisåttiin pisaroittain liuos, joka sisålsi 41,0 g (0,25 mol) 4-(4-fluorifenyyli)-20 but-3-eeni-2-onia 600 ml:ssa eetteriå, niin hitaasti, ettå reaktioseoksen låmpotila ei ylittånyt arvoa 30 °C. Kun erå oli seisonut kolme tuntia huoneen låmpotilassa, se laimen-nettiin 1 1:11a eetteriå ja sen pH saatettiin arvoon 5 lisååmållå etikkahappoa. Sen jålkeen suoritettiin peråkkåin 25 ravistelu ensin veden ja sitten kyllåisen NaHC03-liuoksen kanssa, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin.
Saanto: 50,6 g (72 %)
Sp.: 61jy 1H-NMR: δ/ppm = 0,8-1,0 (m, 6H), 1,9 (s, 3H), 2,2-30 2,9 (m, 2H), 3,1-4,1 (m, 7H), 7,0-7,8 (m, 4H).
Esimerkki lb-lo
Yhdisteet Xb-Xj sekå Xq-Xu valmistettiin esimerkisså la kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 3).
27 90236 x x rc ΓΟ r-( ΓΟ
----- -CM
ι/i E in ιλ —' '—- »3- V— »i *—- - i x o σ> <d r—i r-ι cn • e · e cm cm w csj ro -_- il - rsi »3- - - o E x cm r-· x x x co CL LD + VO i—I i cl - + - - cn · \H E — X E E · '—-
•o X X -o- ^ LO X
<K ro o- + • \ 0--1-- o <n - + cl E cm ε cn - ~ς_ X ·—I--- ---- CM 1—1 CM X '_- X ·· i - ii r— i 00 ·—I CM <n OO CM - ro x oo · cn ε «3- I—I X O CM *3- CM O CM —- ro 0 > u
Li o ri - to irt cm 2 CM ^ ™ -o LD -ro
1 ' H iH
>4-10. O :θ O :0 oi w de o ij 00 ro c
(C
(0 (Λ O ro ro
•-I X X
cc o c_> ’. - o α o: • ‘ S_7 \ CO m
- - V //- ro ro X
: ·· )=0 07 “ 5 g a: ^ vo ^ - · - Osi o vo
cr «— O
o lx ^3- *-h ro ro
QC X X
O o
co| <U
P
• o i to λ; λ -η X > T) _ο υ
iHi Ή X X
31 ·*
(0 I -X
Εη| Ή U
(Λ 0) ω e -Q ο 28 90236 E s
CO CM CO
-CM cn-o ·—(--. ..
CM·^. .^. · - - E CO CO ^ '-'•«j-oc cvj i w cm 3: —-i , x
cO I CM i I CM cn CM -T
·—i CM - CM - OO M3 'CO -
••E · E · E · r-. COE
CM CO --- CM -—- M3 —I--- ^)- --- *1 ' ' CD ' CO - .—v *3- o --—V --—- in - - -—· · .—- . -—- .—- · - x x - -—- E :e 3C r- 3: co 3: ι η -o- in cm rj- 3: cn <—t i cn i co i v—t , cn .—.
Q- — — oo · - cm — --σι·-- -(---3:
EE-c--E.E ·— E · — E E E
*° m-^wc£>3:m^co^ 3: -— cm —- - —- + o> + -t- co <—.
1\ > co cn - + co - -a- + -η -- r- +-c}--o + 2= E 1~- Σ · --- ·—- 2-1 · -—- 1(1--31- --- 3 5 ·“1 CM 3: —- >—i 3: -o- ^ -— ·—( 3: -—- Γ— -—. —1 3: CO -__ Z" -Λ -Λ — 1 1—1 1 01 (·—I 1 DC i CM 1 1 COCM -CTicO - CO - lil fM -COO^-OOl - CD m · E Ο E - ECO - E · - - (-- e - cn c-ι 21 O cm —' co 0 —- co —-coo —-cor-Ecoo·—-coco 0
> U
^ 0 -Q _o u CD
10 O O
I 04 -ro cm -n co co 1 »—( ° ° ° έ t#> 0 -•-1 η- σι --π G CO CO C— m3 (0 <0 w 0 cn uo m ""L 31 IT CO x
OC CM CM 3: O
<-> C_3 (_) C_) i-O lO i_n ro ~r -r -r c^3 o5 ^ 0 x- 3°
El- Li- CO u_ • < 0 , 3 TT --- 3
Ji 'TL c- r- x er,
(β CC 3: X VO
•CO co co 0 “3— <u -i- ^ ii 0 .. *J +* 1 in X $ £ ·° * >- Ο.
it K X X x => -Η ο ·*
3 I X
3d ·Η V( £-< ιλ oj ω S * >*- σ> 29 90 236
^ ^ ^ E
X "—^ X X ^ ^ i IE
<ς* IE CO . ON v£> CO - CO -- cr>
• E v> £ * co E
CNJ <—s E ^ CSJ 'w/
X ^ I I
γη c\j «τ *-h on c-*. <*—' c\j ^
• NO · X · X
c\j e CMCNjcor^ cnj cnj in ^ i r*^ » - - i li on i - un - E - E co E Χ·Ρ0·Χ XCNJX X VO x
Q. cn ΓΟ ΓΝ. CNJ ON CNJ CTl CD CNJ
Q. - i - * - - - · - · - -
E CNJ ^ - E Ε^ΕΓ^^-ν E CO -—v E
40 N-^-X^s-^ W'XwiX --" » X '
QJ CO COX -'—SCO CO + CM
• · \ >—< - - ^J· o + ^ + ^ - «-Μ CXL E · Irt * · Σ · NO Σ ‘COE*
X CNJX^EOO^^-iwCO w i—4 w CO
X I r-H --- , I I · r I
I UN -COOCOUNUN^J·«—I «-“n CO r*^ CPI
X oo E * ON · · X «-Μ · X
*—i x ow'for^r^.coocNjco^'^r ο·-η^*γ^ 0 > O U U . Π3
Vj o cnj «?· ?N ΓΟ (¾ co *n \£> cnj
1 * ·—» * r-\ ‘CNJ
V. a ° co Ο !θ O
as co <#> 0 J_> r· UN r^s o z CO C-«.
fo (0 w
O UN UN UN
«-MX X X
• ‘ C£ CSJ CNJ CNJ
. ♦ - (_> o c_>
‘ . CNJ
CO ^3- : ON X x X C_> U> • - CO U5 . co C_) a: o on x u- - kO .
CNJ CJ ^3- ^r
X
un «rr O X ^3-
O N-O X
... co c_> UN
CNJ X , o ; cc o u- u_
• I I
^3- *3* 3 d ^ r^.
. x 3: x X
. ji **< <o <o m ;.; rt “ Ef “ E? o 0)
<~M
i in : : ° £ ^ r --- ·-, fl 1 λ; ^ x x
3 "H
rH JC
3 1 X
3 ·Η ^ Η Μ 'Ό W s "~ "-> 30 90236 O —I vX> e o- * o oo -—- i ro cm ,—·. · · oo , nr i nr r-. cm nr ^ ro *3- O CM i i "ej- ^ C · - oo o
cm n: cm E cm E E
' O w w CO CM
ii ·—- nr u ·—s o- .--- --- o - « _ nrcME i ^ oi i ^ E co — n— oo *>- π nr <m ro nr nr o- nr “ ·—I U - ' r—( l O' »3- —I i *J- c—^ CO , CJ> / - O- - E —I nr - ΓΜ - CJ · ΓΜ - rr - σο -nr
> 11 e^· E E E · E E E
*° 0. crt ^ + s" r^O 1 OM + — ro -5 +
o:' > cm ~ +Σ °° ~ ~ +Σ ~ ^ ^ +Σ °° ^ ^ V
ξ ^ ~ -— ό nr c- '.-<πτ^·ηΤ'»_^.-«π:ιχΜχ Z 1 ' O' * CO i i CM . *3- i^-i -oink - oo »—i co - σο ,-h i£! „ E co E - o E E oo e . ix ' ' x O cm —- ro O —. cd co o s— ro — ro o ____ cD ro 2 - > U & ^HQ) cn-σ o-n
^ O cn OO u-> tM. CO T-l ID
(0 CM i CM , CD . ,—l , oo cm σο *ro
wa oo-or-o ooorH
06 W !° <#> o 4->
e Ό uo C^ rO
s ^ ^ ^ m w
C5 LO LO lD
m !H ~T —r CL· C\J CNJ C\j
o o o CJ
i“H
^ CT. Γ-, ^r m ^ co _ ^ ^ KO ~r <-> o cj ^o CL· -r- , *-> u 0 ^ ΖΣ.
KO KO Tn cci o <_> <_r /f ct u- u_ Z £ 1 1 I i *»"*» *3- Tj- 3 3 c— γμ.
X — ^r nr uo i H CO (O ro -n * “ ^ O Tu 0
(U
ro| jj i tn 01 -C Ή cr l_ ^
Ji ix TJ | ^ x ! x x x x
3 -H
ή λ: 31 i λ; rai -η u E^l cn cjj ω g ·“ ε c 31 90236
rH
CO
•H
^ 4J
•H 4J
β <0 <0 (0
(0 4J
OT φ λ: «i 00 ^ 5 <o i x . - il cri Λ ·Η ·—< OO M" CM '—' ·—I O ,-4 • x - ud —- ,—t ^ CD CO E .-I .-( CT X V*? r-1 - IX) - (_> ,—, - P"l 4-> ^ <ό ^ e σι x E w φ
- X · r-. χ x —* · cm —- U
' I—I <3- i CM CO CO
1 i M > · Kl U C£>
Il cn u t-π · cj tM · · e · - ε E x cm c— r>» E Em^t3- - C'· X i .
CL ' - II - CM CM *—l , Q. CM ----. CTl ·—i -—* - . rt-c χ f-1 · ·
\ll CO X · - X E *3- Γ'- X ·· O
*<D •CMXCMr^+JO·^· CM + CO r-l
Ol i—i CM --- H ...
• \ I U - M- -—- ·—- U + , .
9? E CO 0 E E O E · X X E X rt r! Σ X — v^· x -—- co CM CM '_- '_- X·· O "ZT CO r—t ,.. 4-> 4-> i -iDCTl - CDCMMUCTlUO (0(0 31 ¥2 £ · ε ·· · ·χε - cm (0(0
•—i Σ <C—- ro co —- cO *—i co r-^ '—- γμ 4J4J
^ m <U 0)
c -_- OT OT
0 ‘ * '—· (0 (0
in o —. co H ,η H H
(0 cr> , , >1 >1 I v co co 00 >1 >1
4-1 Oi CDCO 2224J+J
(¾ co oco --1 ^ φ Φ \ S.
•Η »rH
<x> c c (0 (0 O (0 (0
X) lx) WOT
cs mo Λ! A! (0 (Od) (0 Λ »c W 0 0
rH rH
X ϋ O U-) >, >1 at ^m « » c_j Λ 4)
rH rH
-iP <N
co 10 CC O -rl -rl 4->4-) 4-) 4-> (0 (0 (0 (0 4-)4-) φ φ
"irt MOT
CM 0 <0 (0 QC Li_ ·Η *r-l
i rH rH
^ >1 >1 2 _ >1 >1 2 —1 4-)4-) A! χ φ Φ 4-) <-) CO -v. \
: (0 o -H -H
-)-) u β β φ (0 (0 coi 4J (0 (0
I (Λ OTOT
2 X ·Η _ Α£ -¾ α:| >1 τι φ φ *1 χ Λ Λ 3] ·Η 00 rH r-ι |Η 3 I X« α: α: Λ ·Η U >1 >1 Η ij) υ OT (Λ y <5 ° λ ο 32 90236
Esimerkki 2
Yleinen ohje yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (Z = CH) (vrt. F. Rehberg, F. Krohnke, Liebigs Ann. Chem. 717 (1968) 91) 5 Esimerkki 2a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, R10 = ch3) 2,6-dimetyyli-4-(4 — fluorifenyyli)pyridiini-3-karbok-syylihapon metyyliesteri XVa
Suspensiota, joka sisålsi 28,0 g (100 mmol) 3-(4-10 fluorifenyyli)-2-(1-oksoetyyli)-5-oksoheksaanihapon metyy-liesteriå (= Xa esimerkista 1), 120 g ammoniumasetaattia ja 120 g rauta(III)kloridiheksahydraattia 1000 ml:ssa jååetik-kaa, refluksoitiin niin kauan, ettå ohutlevykromatografian avulla ei voitu osoittaa enåå eduktia (4 tuntia). Seoksen 15 jååhdyttyå suoritettiin suodatus ja kiinteå jåånnos pestiin etanolilla ja tolueenilla. Suodoksen haihdutuksen jålkeen jåånnos suspendoitiin veteen, sen pH såådettiin arvoon 8-9 lisååmallå kiinteåå natriumvetykarbonaattia ja uutettiin eetterillå useita kertoja. Yhdistetyt uutteet pestiin kyl-20 låisellå keittosuolaliuoksella, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin. Run suoritettiin epåpuhtaan tuotteen pylvås-kromatografinen puhdistus (silikageeli, sykloheksaani/etyy-liasetaatti 2:1), saatiin 23,6 g (91 %) yhdistettå XVa valkoisina kiteinå.
25 Sp. 89-90 °C
1H-NMR (CDC13; 60 MHz): δ = 2,60 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 6,95-7,50 (m, 5H) ppm.
MS: m/e = 259 (M+)
Esimerkki 2b-2o 30 Yhdisteet XVb-XVj sekå XVq-XVu vamistettiin esimer- kisså 2a esitetyllå tavalla (vrt. taulukko 4).
33 90236 ^ z ^ z xr z
CO CO
- u
Cvj E lo 11 *3- r*>. ^-n • z
E ro CO O
Cl n i-h CL - - + -
\ II ^ ^ Z B
*0 z z ^ z w
Φ LO ·—» CO
• * \ * - Lf) ·» *-H + ar E co sa csj · 21 Σ "— w CM n— CO—' Z - I VO O r-H f^. O r-4 z 00 r-» · · cm *-h2l cm is c\j μ n ro
0 LO
> U ro
Li O Π3 ►>, fO ·*—4 r s 5 s 4 1 H .co u-ι Q« o tO o i-η tf 00 <#>
O
jj ro <3· C cn m nj w
O CO CO
«--* z z x ar o cj o 11 fsj
Lf> - - 0 ru ro Z*
-¾ ro Z LO
*. er ^ ar o o cvi \-i\i 0 /7 \\ ^ - * O —(' y— Cr ^ ^ o: Z *3·
LO Z
CJ LO
CM r— O
** *. ar cj ll.
I I
'T *d- ’-i ro ro ae a: 3: 00 O) 'Ti , -w 1 tn o Λ -H 5 u ki Sh 'ri >
* ^ u X X
X
3 'H
1—i λ: 3 ' *
(0 -HU
Eh ,J1 '3 W H -Q u 34 90236
C\J
^ ^ - OO e—v x zn Kj i m ro »-η rc «—» ro ro ·· i-η - ro - cnj wn · 4Λ · -C II 00 i/> *—< 'i '—' i—i 'w' ro '_.· • vO - O -ro - ✓-k - r-v ^ ^ ^ · O’ X /—*
XcnjXi^s x ro w c0 xro ro *—< ro k£> · Η - * (nj E - - ^ KJ ^ KJ ^KJ - S—^ KJ ✓—v ΖΠ E x VD x x x x x xxo o. r^. r-. cm Ό- r'- vo 10 r~- r-i r-<
\ II II M II κι E II κι /—. r~- II isi E
40 „ Γ5Χ^Χ·— -3 X X . -OXC.
<« f"·· r>. <-v 1^-. ^-1 o -—- ,-n * * \ *“ * *-T) + - - * . + rsj 4.
5£ ε *-> il x il ς *-> il κι r-. -—s x Ό 11 τ Σ —' ^ <— — '-'XiX X 00 '— z * r- - cm , σ 2 · -D II X ε CD · X -^- 0 0 ·*2η ‘Sd >1 -¾ >1 10 γκ r' ·γ» in -o 1 i—1 . ,_! 4-i Q. 0 :° 0 iO o ,0
Oi w de 5 £: cn co Ί-* 00 σι
C (0 (0 W
_ cn m O X X m «“· CM CM 3;
... CC O O O
- · “D ID
_ JP X X
. 5 =ξ O, ff £* “ ^ ii ^
* ' O
^ ^ ^ I * C =£ 5 Λ CD C_> ' '0 οι ,r~ '
Lj ^
I W
:° S 3 5 £ - Λ X V, -¾
3 .M
: ;d i a;
'2 -H VI
-:05 cn u . :^ ω e ^3 dJ i*_ 35 90236 χ ε — ^ x ic cn ^ i i c\j r-» r-H C\| LT)
- r- ~ ~ ~ E - - kj uO
tn Ό N N W' -o CM vO 1D X
^—2 r-^ —' ΖΓ. ic ^ χ ^ I N N ·1 r—I r-. t KT O KT · O ' II II 00 · IC rsl O II · x
f—» r^. —' O "D < i—l CO X ·—ί O ^ CM
"-v - - o - r^. r-' 2~
- - X •-CO·· - i/> - _C ^ E
i i x ^ nr x ii co cm E η m c\j - co 1a- - x co cm cm co - - — ^ · · -C cvi -
E KIKI N ro ^ X M CM w - M CO N CO
cl x x co x co x »m x x .
a. r^r^· p3 · · · r-1 - cm x r^-r^o \|| 00^^^-vE^/—v·
*o II (I 1 X II X X w- x II X CO II X II X II 00 X
<V ) r-i + '"U VO CO «f^DVO Ό + 1"0 vO O + \ · + - VO + ~ ~ - + · ~ ~ +
GTE ·1-> cr 00 X 4-> fM LO . X +-> M CT ^ X -D rsl CT ^ X
X ^wXv-^r-. w'^xxwX’w'wx s^xcw x · r-. i rococo r·1·1
1 Ο O ·—^ CO r-H cn CTl LO 1-H -CM CNJ t-η C\J - r-H
x co · · x · ii ·· r1^ · π ιλ · e cn · π e oo t-H X f-HTj-CXDrO-—t '"D CO CO CO 1—« 1"0 W' n—- co r-H '"O - ro 0 ^
p1 L> u u «3- u u »“H
wo ld r>1 co co i
(0 CD Ό lO t CO S- LT> CNJ
1 - r-4 cm 1 .n «—< ma ο lO o r-o h ° -1 fti w -ο <1 0 uo co .—» oo P oo co cn r^.
a (fl
flj UO
W x
CM lO
lO lT> Ο X
Ο X X CM
• - ·—< CM CM OO CD
CC CD CD X
VO
CD
CM
CO 1a-
XX
lO lO CD vO
XX w CD
CO VO <X> , q_ ; ca cd <d lo , *a-
CM
«31
X
. ' vO
cd ^ □C O X x
CM CO CO VO vO
X CD X CD CD
LL. CD U- ii
... « I I I
p ^a1 - - p
jj «-η cn 3C
rt Ct X x x PO
ro co CO <D
-- 1n CD CD CD M- 0) P ·1- -Γ-
* - D
2
* I W
O J3 ·Η cn _c ·1— 3 ^: v > > > >
^ XX x X
* -- 0 -H
*.«-» Λί
0 \ X
.. Ή Ju Ή (/1 0) ^ ^ cn jz 36 90236 O - V/ϊ -- -- νΛ +_> -
—' Ο '—' x:nj n ^ -—- μ E
o '— x , n m —, o cm o r^. cm cm o rj-r·'-'-'
,r · ’ 1 II ... II I ID
1—1 U O '—' ·—i E I— ·—< cm
E O - X
* v—' ~ CT LO *> - ·“ O' Ni » " ^ ^ ^ ^ ^ ^ E* ST X X X ^ S i ^ osJ -^r rc r—· s—- ro ro c\j c\j ro o n r-s. cvi g -ro - - cO i . -λ
“* ^ Ni U t-H ^ LO <—V NI U"> N| U fsj ro - - u ✓—S
N M S - 3 ^ “ 0> Ό CM CM X O + -•^CM^-.'^'r.-.0''1- _| + 11 > Γ 1-1 * · + -^-- + - n U · + M E ^ rS * C-. X O Χ - »a-ΕΟΟΣ i; '-'fsj— ^ _£J v_. w vo ^ ^ . im ^ v_ z ~ · ZC »-Η - zc - - 11 '1119 ·Ε ·ΙιΟ 'III .Tin
-1 Σ O <*J- - Ο o cm co^^-.a-^co.-tocMr^JoH
0 > U -O u o -o 00 <0 . vO .to !>, to ^ CO r- «a- .¾ i · I* Ό ri
ujQ, ° OHO Ho c-J
0* w >o «Ο =o <X>
O
Η β X? ·—· VO νβ
to 00 00 cn VO
<0
W
o VO vr> vn vo ^ 3c x x 3- “C CM CM CM ^ O o o t_> «Η
___ Γν CH
^V-v ^ ZC lD
. - cn νχ> -r- ^ o o CJ tb cc V_) u (j Μ- -M ^- . - -V- 3i nn -t~ co vo vo "tb CM Ο C_> (j tf “ <4- U- it if
1 1 I I
^ 1 <· *3- 3 3 > f> f- ^ ^ =00 ^ m ^ ^ £ jm 0 i> »I i w X5 Ή o i« Ό σ· Ε ,Λ ο
-Η ^ X X S
2 * d ι a: μ Η >4 ™ W <υ ^ ω e ^ _ ε c 37 90236 O <X) cm r-» . IC ·
r-H r-H L J
•—* E r-~> - * :c
^ O '-v CSJ
ii :c · n: - CO CO CM £ E - ' cl ki *3· ki /—·* _, cl :r · 3: f-4 3z · H h \ il r'. <\i r». · .i ·· •O U II 00 + ,r\ ω ^ - •-j cc ε p i σ- ς ·ΗΠ
21 - O ΙΠ ^ P P
zz. · -—i oo p P
i ·—i ' <ni - ·>3- <n (0 =C «£ · E · ε o S m ’-ι Σ ·—i ^ ·α· —'*r J5+j φ (1) 0 w “
> U >1 2 H
P ° X> -o 'ΣΪ rH
(0 m V Η Τ' 1 ^ 3 >1 £ w ft O £ £ * w s ® N ^
<* *g C
o <0 S
jj (0 Ό « w « is æ * ·* « ϊ Ϊ ” 3 o S 3 O o-> * >1 ^ O « o A Ό H r-<
• ii-> tH CO
IC
p l3
P P
<0 (0 <0 aj
P P
«3- Φ <D
zs: mm : ,ν3 <ο π»
Od U- Γ] *J
i ri ri >i >i >1 >1 :..3 ^ jj ; . 3 -,Τ1 φ Φ »—4 VO ^
p oe U -ri *H
(0 u C C
0) « g
J_) (U (C
: : : ^1 , m mm U .η λ: Λί 1
* 5 A A
·* , 0 0 3 Π HH
: - h i 3 * - 3 .Η ΐ >1 >1 • - Η M (U 01 m
- H Cd g o Π3 O
38 90235
Esimerkki 3
Yleinen ohje yleisen kaavan XIV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 3a ( (R1 = iC^H^, R2 = 4-FCgH4, R3 = CgHg, 5 R10 = C2H5) 1,4-dihydro-4-{4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli) -6-fenyylipyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri XIVo
Tapa A
98,6 g (0,62 mol) 4-metyyli-3-oksopentaanihapon 10 metyyliesteriå (vastaa yleistå kaavaa IX, kaavio I) liuotet-tiin 400 ml:an tolueenia ja sekoitettiin 77,0 g:n kanssa 4-fluoribentsaldehydiå XIa, 6,8 g:n kanssa piperatsiinia sekå 7,3 g:n kanssa kapronihappoa. Reaktioseosta keitettiin ve-denerottimessa refluksoiden niin kauan, ettå reaktiovettå 15 ei enåå muodostunut (24 tuntia) ja sen jålkeen seosta ravis-teltiin kolme kertaa kyllåisen natriumvetykarbonaattiliuok-sen, kolme kertaa 5-% etikkahapon ja kerran veden kanssa. Magnesiumsulfaatilla kuivauksen jålkeen orgaaninen faasi haihdutettiin. Jåljelle jåi 150 g (< 0,58 mol) epåpuhdasta 20 yhdistettå Xlla, joka liuotettiin 1700 ml: an tolueenia ja sekoitettiin sen jålkeen peråkkåin 102,2 g:n (0,85 mol) kanssa bentsamidiiniHC1*HjO XHIa ja 90,7 g:n (0,94 mol) kanssa kaliumasetaattia. Tåtå seosta keitettiin refluksoiden vedenerottimessa, kunnes reaktiovettå ei enåå muodostunut 25 (24 tuntia), sen jålkeen pestiin natriumvetykarbonaatti- liuoksella, 5-% etikkahapolla ja vedellå, kuivattiin magnesiumsulf aatilla ja haihdutettiin.
Saatu epåpuhdas tuote (78 g) suodatettiin silikagee-lillå (ajoliuos sykloheksaani/etyyliasetaatti 4:1).
30 Saanto: 72,6 g (63 %) yhdistettå XIVo keltaisena oljynå
Rf-arvo (sykloheksaani/etyyliasetaatti 2:1): 0,31 ^H-NMR: δ/ppm = 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,3 (d, J = 7 Hz, 6H), 4,0-4,5 (m, 3H), 5,8 (s, 1H), 7,0-7,9 (m, 10H).
35 39 90236
Tapa B
98,6 g (0,62 mol) 4-metyyli-3-oksopentaanihapon metyyliesteriå (IXa), 77,0 g (0,62 mol) 4-fluoribentsaldehy-diå Xla, 102 g (0,85 mol) bentsamidiini·i^O·HC1 (Xllla) ja 5 90,7 g (0,94 mol) kaliumasetaattia liuotettiin 1500 ml:an tolueenia ja refluksoitiin 24 tuntia vedenerottimessa. Jatkokåsittely ja puhdistus suoritettiin tavan A mukaisesti, jolloin saatiin yhdistettå XIVo keltaisena oljynå.
Saanto: 110 g (55 %)
10 Rf-arvo: vrt. tapa A
^H-NMR: vrt. tapa A
Esimerkki 3b-3h
Yhdisteet XlVk-XIVn, XIVp, XIVv ja XIVw valmistettiin esimerkisså 3a kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 5).
oo 90236 O O U=
O · r ^ ·' '4 * rH
• ^ 31 · *3" CVJ C\J i/i - lO - —„ - ^ · ε - ^ ^ m lo s— m lo m ro i n .
Il ro - - i.n co - uo
E im v_^ a: r-» kj v!2- nT
π: cm i a: 3: -—- ci- η- ro - ι— r--~ ro cm - + \ Il - kj · * E Σ *° II CM CX VO || CM fvl w w oi '-j n:
> * * --r-LncM
gi E -*-> -—' il -—^ -♦- <-> - cn
5 μ- X -} X ZE w IT II Γ-v CM
Z ro *—i ro t i ·—i - - - co «—h - - r-^ ^r x cn · in cr cr ιχ *λ cr · οί
1 ' Σ ·—I CM .—< —- MD CM
O
U ro ro l-ι o cd >, cn b- (β CO .0 cm .pj
w α ° ° -O
e! w "υ <x> O r-·» cn -U cn ^-
C
n) n)
W
~ * Z o cn uo —in: m ii ce cm cm O cd
tM
— Tv cn m "ro - a . CC a: a:
cm )—CM „ <-> CD
O / Λ CO
υ \ V / °- o; 1 M· x-
X CO
CO O
CM CD ^ CC Li. (_) 4 4 « =? Γ o C_) 0) o I » ·* >< T) *_1 ^ - Z X x
M -H
3 ^ m i ^ iH -H u cn i> M c> 41 90236
X
co >S\
II VO
B CO X
Cl X
Q. * * +
\ II ^ E X
O X ' 0> «-—s CO ✓-v \ +
er E X </» · vo X
X N— '— r*·«» og —✓ X .
i ^ ro *-h Ό ό X oo vo ♦ · Ό
*-H X C\J Μ N C\J CSJ
0 s » % .s % .s -%. .s
(0 ΓΟ ° CM _, CM
1 H I-’ Γ-»
I4_| O, O :0 O !0 o '-O
(¾ C/3 <X> O—. er,
Ί-> LO CO
C
03 03
W
O lD CO lD
^ X XX
or cm o og o o
-. - - CO CO CO
♦ er x x x o c_> o* X ^ ·-* <o x '—I O Ό cg X *—* <_> X LD o ll o . , u ^ : 3 - · - 2
* rH CO CO X
J-1 cc 3: 3: ro
(0 <-> t_) CJ
- - -ro ··—
<U
ifll ^ I (0 $ '-0 > 5 £ . 3 -H =* >< £ rH ·*
3 I X
flj -ri L
ØH «1 (U
W 6 X) αι !*_ 42 90236
II
E
Cl
Cl
\ II
«O
ω \ + + §£ e ^ ^
2 ^ W
• OO
m co c\j oo 2Ξ ro m 0 o > rj u u .
U o 22 1—1 <n >i ϋ ° oo r-ι ro *n <0 · I · _| 1 ° ^ 0,0 i-ι a -1
Oi W rH
<#>
0 -H
Ό O 4J
C «· cjo jj s « 5 2 0) ° U-) u-> ” -•o: rc 5 QT CNJ c\j ·γΗ
o O rH
>t _ >1 ZC. -t-> i-t V.D Q) ·· zr. o Λ' 05 ro u_ ^ r»~> O , α Ti Ή
H 4J
·· 4_> σι m (d
•H 4-> τί- r—I (D
^ =c o tø
VO VD £ S
C\J O O 5 .
CC. u_ ii id -H
, , 4.» rH
«3· *3- 0) >1 3 e >1
3 r-. . \ -U
. a, £· h o) U ·—< ro ro C \
nj æ o o (0 -H
o - ·- (0 C
<U -W (0 iDl +J (U (0
I « > s g W
O -C H -HA! a: >< x» > > μ οι ·* S C o xi 3 h ^ ^ o o
rH -¾ rH rH
3 i -* a: Ai fl Ή M -H >, E-h t/ι α» ό οι
W 6 cn _c Π3 U
43 90236
Esimerkki <1
Yleinen ohje yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (Z = N)
Esimerkki 4a (R3 = iC^H-y , R^ = 4-FCgH^, R3 = , 5 R10 = C2H5) 4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipy-rimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri XVo 24,2 g (66,0 mmol) 1,4-dihydro-4-(4-fluorifenyyli) -2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyrimidiini-3-karboksyylihapon 10 etyyliesteria XIVo (esimerkista 3a) liuotettiin 300 ml:an tolueenia, sekoitettiin 18,0 g:n (790 mmol) kanssa 2,3-di-kloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonia (=DDQ) ja lammitettiin koko ajan sekoittaen låmpotilaan 50 °C. 3 tunnin kuluttua liuotin poistettiin vakuumissa ja jåånnostå uutettiin useita 15 kertoja sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 4:1-seoksella.
Orgaaniset uutteet haihdutettiin uudelleen. Jåånnoksen puh-distus suoritettiin suodattamalla silikageelillå (syklohek-saani/etyyliasetaatti 4:1).
Saanto: 19,95 g yhdistettå XVo (82 %) valkoisina 20 kiteinå
Rf-arvo (sykloheksaani/etyyliasetaatti 4:1) 0,73 1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,4 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,2 (h, J = 7 Hz, 1H), 4,2 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,0-8,0 (m, 7H), 8,5-8,8 (m, 2H).
25 Esimerkit 4b-4h
Yhdisteet XVk-XVn, XVp, XVv ja XVw valmistettiin esimerkisså 4a esitetyllå tavalla (vrt. taulukko 6).
44 90236
Csj cr> v£> UD fsj •53* r*·* c\j m c\j , rv - o - - ^ ^ μ m C" ϊ ^ ic o ^ IC ro ΓΟ
II CO ·* · E
- v> n σ w E M -·—' m IC ^
Cl IC csj r*». oo >—-> cl r«·. r-v. ~ cnj + ^ii · >m ii · s: «= II Μ I —> Tf .
CL) —) l~^ .—v CM
• · \ - · + ... O
g? E li -—-Σ ·*->·—" r-~ σ Σ *-> z ^ ^ cm
Z · —' CO *3- CO
, ·— - ~ - ·—· cm z ^ ^ cr e · w x σ
T—· 21 I-H -W v_/ v_/ CSJ f-H s-/ CO C\J
0 ^ U (Ό . na U o ud ?i CSJ >i tø co !-> r-** »ro 1 * rH · _j 44 a Ό ° :0
OS W
<X> o +j C σι o
rt, ^ SO
m oo o ud i_n —· :r m
CC CNJ C\J
:-.2 o o
II
- - NJ
ro ro ro . : _ <=c z 3: ·· 2γμ o - - a “s - rvj \-r-xj .-. 8-£>s — x ^ **· χ a z <o CM U3 C_j crr o — u. o
• I
•*3- <tr ^ ro co o; x x c-J c_> VOI ®
O · OT
v -C *H r— 5 >· ό > > ~ x x rH ‘ΰ * > *
r. *rl M
^ in ]}
ω S -O U
45 90236 —· rc ~a σ i r·*·* in »—* '—«* v—x . Cg - -
CNJ /-V CNJ T3* «-“v r—t E
kj te w · te * «w - m co r-π ro ^ . s o>. - cnj -cn cnj X </* - i/> - · t—* ii ✓ cr» «—s >, ^ r->» - - ^ te te i ii ^-vu oo cor^t—«o ut e · ^ - E co •w' σ* ro x m cnj kj r^
CL W ^ te tC
o. -vo^r - + -o-«.
^ Η E ^ S Σ ^ -~- *o ^ n 3:^w ii x ii n:
QJ ''“’n CO O LO O CNJ /-—S
• · \ o - - + -CO ^ - - - - + CC E · *^n 2Γ ιλ· VO +J N r N Σ Σ <vj i i ^ ^ r- cnj te v-^ 3: w » co co i - r^.
i f—I - - CNJ LO CNJ LO t—I CNJ O
Χι/ί ι/> ΙΛ LO ·· LO · II* II er»
r—ΐΣ *—t w* s_^ CNJ M fN CNJ H O CO f\J
0 U m s_ 10 ” 0 K u-> >( >, ® r- -n v£> -n ·[-, 1 "* * r-4 * —-i _j
pT £ O :° O - H
ae o CO LO en Π lo ld (0 m w o r—I en LT> er: x oo n;
CNJ 3t CNJ
CJ CJ CJ
- co CC co co u: tr te : . - cj cj • - *3" —< m ^ . ·—· LO m
CNJ IC CJ LO
OC LO r— CJ
CJ CJ U.
u , , 3 - ^ ΓΚ.
^ «—i co CO -r
4J CC Ut 3t CO
(0 CJ CJ O
-
- «' , S
O -C -H
j* >« Ό ε c o.
1 - - s 3 ' * «5 Ή >-i
H «1 OJ
ω ε -C α.
46 90236 x •' χ ^ ε uo x—
- CNJ
T3 ~ σ> ^ X '—
un I
li CM Csl o E »—» m r->.
ο- α. -
\ Il x—N
o XXX
<v m <o cm .. \ - - - + -f
cc E 4-> -o cr x X
x ^ ^ ^
1 *—· CM o KO
x </*> · ro 00 *-h X «—< i-π ro co 0 > O . u M o ϊ* oo >1 5 00-0 ^ 1 ° Γη d η pi 0. ° Ό
Pi w <#> o ^ *ί σ> \o
C t*^ VD
ro
rO
W
o tn lo
r-« x X
0£ CNJ CM
O O
rH rH
Γ'*'* VjO ** **
X o CM
ro 11 OO o . -H -rt oc — vf t—i P 4->
. ·· P P
CTi cd cd (0 (0 •rH P p
_ _ rH 0) (U
x^ x^ o ei in co vxj C cd (0
OVJ CO ο Cd -H -H
OC oc U. P rH rH
_, ^ ^ e >3 >1
q ^ -p -P
: 2 f> -H 0) 0)
P ·-. ro oo m J J
ro “ <-o co * ·£ ‘2
• η <0 C C
~ o p cd cd - IOI p (1) CO cd ^ I ι/l g 01 tn Q 0Ξ -H i > J ^ ^ • H >* -o * p 0) 0) "5 > > O J3 Λ
- -ri ^ O O O
_ v rH rH rH
3 i 3 ·* * * -H Cl '/ι ,u Ό οι οι ω « ϋ» ^ co λ υ 47 90236
Esimerkki E5
Yleinen ohje yleisen kaavan XVI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 5a (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, Z = 5 CH) 2 r 6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyylipyridin-3-yylime-tanoli XVIa
Liuos, joka sisålsi 7,8 g (30,1 mmol) 2,6-dimetyyli- 4-(4-fluorifenyyli)pyridiini-3-karboksyylihapon metyylieste-10 riå XVa (esimerkista 2) 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoi-tettiin kosteudelta suljettuna pisaroittain 30 ml:n (30 mmol) kanssa 1,0 M litiumalumiinihydridin tetrahydrofuraani-liuosta. Kun sekoitusta oli jatkettu 1,5 tuntia, seos kaa-dettiin veteen, uutettiin useita kertoja eetterilla, pestiin 15 vedellå, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin. Jåljelle jååva, epapuhdas yhdiste XVIa pestiin syloheksaanin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksella.
Saanto: 6,5 g (93 %)
Sp.: 124 °C
20 1H-NMR (CDCI3; 60 MHz) δ = 2,0 (s, 1H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,7 (s, 3H); 4,6 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 4H) ppm.
MS: m/e = 231 (M+)
Esimerkki 5b-5w
Yhdisteet XVIb-XVIw valmistettiin esimerkisså 5a 25 esitetyllå tavalla (vrt. taulukko 7).
48 90236
IE
ro s n - ic m VO r-H r—t ** —1 r ·4 oO (/>
in V_- s—* OO
π csj σι *—( cd ε ii -lo r~ CL .
cloj 3:-^ + - - \\ ' * · ' 3: 2: ^ ^-.
οε - :e ** %— 3: 3; «λ csj - ro n . ^ ·· 1- - u --^.+ ^ -O lo ε *j- ιλ«ο3:ς Σ —· ^ csi ^ s_, o w
^ ** rH
1 r^. rt τί- cn 00 lo - ro 3 !£ · E cn
' * i f—* ^ί* C\J CNJ *3- CSJ
0 > (J nj ro
>-| O O LO
f . ^ § s V. ft O ° tt V)
<JP
0 00 n 4J i''
C
rd m w
LD
n c»o ^ ce 3: vo
<-> CJ
*3· ' tt: ^ tJ5 5= 5 ^-isj “G Ϊ :. ν-0-“ - 4 cc : -1 ro m tt 3: 3: o o ^ ^ 3; <_> <_> 3) M lj ' O in-0 <-> * £ £ > >
tt X X
.3 -H
i-4 V* •3 I tt <3 -H Ih Ε-Ί ά li ω 5 49 9 0 2 3 6 - χ η: τ—Η 1 Ο ΙΕ ΙΕ - 31 - Ο
CM Kl OQ ΚΙ ·—I
ν£> CO - - lD X X
ιλ ε · γκ, ε r- Ε *—< - S r-l '—✓ · fK. ν—- ^ II 1-Η
- X ν£> <Χ> - ^) VO II CM
' co . · ✓—·. . ~ *—} in - χ - r-κ ^-ν-οο VO </» · ν£> _C ί X -C ι II - '—" “Ο - ν— ο · ν£> W' Ο ΚΙ *-Ν ΚΙ . ✓“ν - ΕΙΙ X *Χ> X Γ*κ X <Χ> Γκ X Ν m Ν ο. γκ · t-η · cm χ ο,α» ομ - co - - r--. οο Ν \ H κι ^ II -*—- ε
ο Ε D - X X ·^ - X w* Μ -XX
s~N r** ·—I «-Κ ^-Ν CM ^-S -} ^-S CSJ + .... -X -+ - X - CM + - x - +
Cd Τ)*-(ΠιΛΧ Ό «—· wn . X “Ο i-η i/1 X
X w * w 00 w. s^-ws^ Z ΙΛ iO i (/) i i- - σ» cr> s~ uo ο «-η «3· j. n m
X on -D _C ♦ LD _Q · - CM · _Q CM
f-H x «—* '—" ' VO CM «—< ·.— ^ CO CO *—* S-X CO
0
^ ^ Π3 JD _Q
>-|0 CM I— CO VX5 O Γκ (0 σ~» :o co cm lo
1 »—I · f-H
W a 0 0 0
pi W
<x> 0 •P Γκ <T> CT» ΰ ud vo r^ (0 w uO un
co co X X
ΟΞ X vO vO
0 0 0 :.. *3·
X X
... MD v£> |K.
... CM C_J o X
CC U_ Li_ CO
I I 0 . . . ^ *3· -Γ- - - «ς}- ::: x . . Γκ ΓΚ. ^ —* X X c_> cd co co u_ <-> 0 *“ **” 3 : : 3 ·. ί5 Γ-Ί := :c 3: -- % 0 ^ 0 ..ο a>
- · JJ
. ' M I « _ Λ ·Η Ξ *4- Ο >4 Ό > > 5 * _ x X s - Ji Η
3 JC
ι—ι i .Μ 3 ·Η (0 'Λ 1) Εη «6 ^ Τ3 Ο) so 90236 - - m
«/» "—' CM co CO
^ i- 3! t_
y X) CO wo .Q
- CO r-H -CO CM
tn - n ko ^^ r·". ko <^n /—«v m co * n m co · ~t~ ~r~ ^ 1 Η I CVJ , f—I «Cf r-ί «-Η r^· ~ ·-> f'v - f—» . _ ' * 1Λ. -CM- - KJ £ ^—' 00 ' s Il 'w^ CO ✓—v ✓—v -r v_✓ ^ ^ n: * :e a:r^
M tD vD-r-s.- <£> /—«s «—< vD
- jc - /-N - zn - /—s ^ 11 .
EH κι co κι Z3Z κι --o r*^ -r: £- °o ^ 00 m * i co a:«.c\j „p- Q·* ~ r-'·. vo - - r^vnr·^ - r-^-co- \ \ E · /—s E ✓—v s · c ^ > „ . c: •° e x n co x π: li 11 — 3: 11 v3- x " * 10 +_ * ~ - ve + - · - CO + - . - 00 + £ "rJC'^SP^'CSONji: · x το co ^ ·Σ 5 — ^ 2R ' — 3i — r^- x — - — r". '—· -_- 3; 00 — Z ICSJ —< I CM - I -CMl ~^~ S£! ‘ ‘ ^ 02 ' 1/1' - Eco zn - - m x . *j- 1—1 2- ,—ΙΓ'-^-'σ.—iv— 00 r-- ro.—ir-icor-^roi—ii—i co n O _ „ σ y£, > U -9-, r-. xi xi r-.
>-10 2 2, --<00 >i o .-i * ·π ^ ·η -a- ’ * Ο Η ο £ ο £ ο £ «Η Ο, ·υ ti ·° ,_,
Pi W
<Κ> σ cm Ο ί£ Z? 00 ο 00 σι ro
C X
μ νσ (0 ο
(β CM
W "2\ ^ ro 3: „ X ο σ ιη ο ο σ χ χ ϋ ti CC X) MD , , <ZJ ο m ^J- ': ‘ cm --- ·Μ-
X
• - « CO -3- ,3- . " X Ο X χ ,'ί5 Ο CO ν£>
. . C^J CJ> ΓΟ ο CJ
5 - 2 Y: - 4 - _!> r-~ r^.
ZCT ~*t~ ^ cT <*> 2 2 .2 2 3 3 ^ X X x T- .5 00 5 5 rtJ Cl) •ro 4-1 ' Μ Λ ·" S S - N Ό > > S 5 .-. 5 ~ - - -- Jtf Λί
3 I -K
:--.-1 ·η >-i 3 tn 11
ί W S
51 90236 zn a: ή r—i - . x ~ r-*. -- ^~n E ro /—s . ^ tn a: w - m ^ a: >— ro tn cm cm — O' '»—<' — · » *» r—-1 <n tn CM c—-·. tn ^ r-* vo — zn —^ cr>
» · - CO
il r** o cm r-*«. ^ • ^ a: oo · ^-n em cMr^. - ^- a: cm >— ^rc Q- ·“ ' O’ ' ' *-H ^- CL<D - - ΠΙ--+ -LO - -
-H --V E 2: E ^-v E
*o e a: a: - i ^ cm a ^ ΓΟ CM ' in CO /-N ro ···· - + s- - oo oo o - · + - cn
Or \f\ sA X XI «Λ · 5f ♦ x-N x m· 21 —" —" —- ww^r^CM cm x x — — r*^ 21 » - i CO CM i
i <X> UO CM O P^· ·—t o o--o r-* CM
la lo ·· ro •••un · tn tn cm · · *—< 21 CM^J- CM CM cm r^. CM *-H >_✓ CM CM Γ-- 0 u u u s* U >, £ rt CM >, r-ί >1 cn .2 Γ-Χ .£ ζ r* ^ to u-> -n mn co /7 M o · I _j fH ri * ° ,0 ° .O o :o o =o >H 0·
01 W
<)Ρ ld σι σι csi CO co uo rx
O
P
C
m m
CO
ro ro ro x :r □: ru CO O C_> o oc - - "=r _^r 3: 3: ΖΓ. VO t—l vo
· * VO (-J f—4 CO
: ' ' cvj o · .— a: ,_ CC U_ O CO <_> > * O , •3" u •-'CO ro ro ro cc 3Z 3: jc ru
<-> C-J C_J O
-': ‘ 3 3 Λ! rsj
M Z = = Z
*0 **“> Φ
* . 4J
. ‘""i i to — e c ά ή r· ·— — .-.
0 >· T3 S > > > λ; ^ x x x * Ή ^ -¾ d 1 ·* 2 ·Η p
S° al <U
^ Cd c ^ E c 52 90236 c- μ ii CP · 1 Ό Z - ·<3· Ό II · i/i
C-J </> f—i '~y σι - - - O
νΟιΛ ^ rj- ro »UD -o- cS r-v r-v • >— r·- 3: x _c 3; 00 _ ·—I »3- >-H - w - >—1 tj· - 00 CSJ ,—,. .
“ · ±! E - z a-> xr - o x e O ^ ·“ 31 '·—' ^—v ·—♦ · CM y—S CSJ S - .. F f"- ar ro- xr - -
Il ^ ^ VO 2 kA ko y—v i/> sX> _ 1 ^T' ^ VO U « - cn s_y - T“ S_r
Ell N I X --000 nj s—.· ,—v ni F r- g- F --1 CO Kl-I ax X (£1 ~ XE - LO .
*> “ 1 F^'-1 f^uo—1. arr^oo-r-H
— > II Ni E --- · II - y—. II __, «- •OE ^ 3: — II γν Tr-.M^ar + T i^ Ι^ '-'ΠΙΠ r"'· 31-10 LD - 00+ ·.- + » y—V f-v y^-s. » + - · y-->, 1 U, 5= Ό £ Σ "o oo r-v 2: tx> xe 11 xc esztd^hxc-^i; Φ -—' o co -— N_r xe —, 3: ^ ^ · “ CM ·> ► » «.
',. Λ · H g lO^-- O ΓΟ NI - NI UT) 00 ro r—-NI - -i J?- ^ _! £ ' ° '5;'Λ 115 · a: x= a: - co · xe χπ ι/> o ^ s—' ^ °o «”♦· co ^ cm 1-h r·1·1·· s^y r-v r^. cm «Ή r-v. w ro u 0 F TO TO LO vo >1 S ^ ^ H F o00!? I o :0 o ‘0 o σι o .r> i« ft u <1: w dP 99 ·-< ld °o σ> σι O P C <0 (0 M r- xr ax 3X ro ro »i· - ^ Jf 5 “ y €
- Ό LO LO LO
CM O <_> <_T o CE LI- LI- U- u- ' 1 '1 «β- O- -3- f"-' Pn ΓΝ N-
•Ί. 3: ax ax -P
o^ ro ro ro Fo F F o o 3 3
Ji f-j o z Z ΧΠ xr (0 C_J o Ί-! Q)
- -P
t^l I in o O. CT I- Λ jc -h p tr — — 0 >H -O 5 > > >
il r V X X X X
-H
3 λ;
rH I
3 -H }_| <0 (Λ φ 2 H ill g O CL CT 1- “ 90236 lD νχ) ι/> Γ-1.
'— UD »
- - · O
UD v ro · —v « x x » r·2» x x ^ h cg CO σ> cm 1—< |4 - N £ CM ^ E ιΛ ^ ^ 31 ' X w ^
X 2 CM ·Η rH
fl ro II UD - ro UD ij - ^ ^ X uo - Tj ro em x ,-h w co r-ι ~
Cl 3: 1 . Cg r-H , (Ό i-1
Cl OJ f-vCT·—«-Χ-100 ► fO
II W . ε E · · — 4J-H
*o E '^r-'w^+N^^j-oo x fljjj r-ι ^ cg ^ in ±j .... + . . . cm + ih - 1 + - +2ti OC Σ 4-> co . ς · ^ ^ 21 «/> 21 fu ro X ^w- X CO w CM X X s— w ^ »H (d
Z I - cg I i f-H CO i I rH -P
I Γ"1 UD - O OO O ~ ~ f—» UD o S- fil X CO cm x 1/> o E E UD C ri!
r—i Σ ΓΟ f-H r1H v ' CO CO r-i s—' - CO CO i>1 UJ
-P to
0 ® -H
v ro V _j
> O XI X 00 X -qDsL
L o tNI^OO >, X ·~ι r^- >1 o ί ? (0 ^ .2 ^ -η "β" 1 ^-1-1 >3- r-. C >t
1 , · , · r-H · _j 'IS β 1J
V. tt ° -n ° -o' ° 2 ° =0 o ^ « <u « Μ ·° '° ^ ^ d) c jp X3 (0 ** O ίΰ
O OD O oo '-‘OOTjS
X f'- o co t_n 1 1 C —· >i d) m “ -g « -a- -° ° C r- ^ rH Jd X UD UD X O ·' rh UD X X ro Li_ rH tø CO CD UD CO CD . rr<
OC U O O ·-- -H
4J t-H
-P
• (0 cri ^ ^ ^j· ««j- 5 .
XX X X X ^ H
UD UD UD UD Q) iH
cg O C_D c_> C_J CD tø O
LJ— Li- Ll_ li. li. Π3 C
- - - >1 d) >1 e *—1 i) \ - · -JT^ 1“1 c-» ni .
*—< XUD IC ~n -j- a> ·Μ
Q£ co x kO ro ro ^ C
O CM o CD C_J Ή f0 ·1“ O U — — C 03
f0 -P
m o)
... 3 w H
• 3 _ Λί «Η
Γ» XX χ 0) P
x^ O O o ΖΖχ:θ (O o o
•I—> nj r-t iH
: : x ' “ 2 2 Ξ > ? w '-n o 5 Π) u ^ ^ ^ X X x -π . . j? ^ .0 I ^ " -H p
CJ
2 t-<yg</ix 3 54 90236
Esimerkki 6
Yleinen ohje yleisen kaavan XVII mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi
Esimerkki 6a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, Z = 5 CH, X-Br) 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)mety-leenibromidi XVIIa
Liuos, joka sisålsi 6,4 g (27,7 mmol) 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yylimetanolia XVIa tolueenin 10 (50 ml) ja dikloorimetaanin (25 ml) liuotinseoksessa, sekoi- tettiin pisaroittain 5,3 ml:an (54,4 mmol) fosforitribromi-dia ja sekoitettiin huoneen låmpotilassa tunnin ajan. Era siirrettiin kyllaiseen NaHCO-j-liuokseen ja ravisteltiin useita kertoja eetterin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset uut-15 teet pestiin vedellå, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin. Jåljelle jåi 6,4 g (79 %) yhdistettå XVIIa, jonka voitiin antaa reagoida edelleen ilman lisåpuhdistusta.
Sp.: 86-97 °C
1H-NMR (CDC13; 60 MHz): δ = 2,5 (s, 3H); 2,7 (s, 20 3H); 4,4 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 4H) ppm.
MS: m/e = 295,293 (M+)
Esimerkki 6b-6w
Yhdisteet XVIIb-XVIIw valmistettiin esimerkisså 6 kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 8).
55 90236 x x x ro »-π cnj ΙΛ 1/1 iSl u r^·. oo + lo ^
X · IC
EM CSj UD ^ O
Q_ * *H S
cl <υ ~ cr. -- +
\ ^ ^ X O ^ E X
O E X X «3- CO Xww ro C\) ro
.... - - O «-Η - «—t UO
OÉ 4Λ ι/l E rH 1/1 LO
X ^>^wro w CO ΓΟ X .
i m co tj ro 00 «-η r-»
X CO · * * r-H · · LO
r-π x c\j *d- r-«. co m n ro 0 00 > u _ “2 ϋ 0 5- >1 & 7 <0 r«v vo 1 · rH uo l|U Pi O »0 O *—< oi w <x> o ^ V£> ^- C σ> <0 fd V) ro uo
ro x X
cn cj ud
C_J
ru -Jf. _
t CC CO X
- - CD 0-M CVJ O UD
“ Z S
/—Σ ό- ^ . . C£ ’-i ro ro -· - CÉ 31 3: • ; CJ o
Pvl 3: 3: . O <_> '. ’ 0)
OOl 4J
i <n 33 u o si ·η ►-< *—< .ϋ >1 T3 " C*
3 .H
h
3 I X
Μ -H Vt
E-> in (U
UJ S ja u 66 9 0 2 3 6 ^ v /—v .
2: a: .c ·—< C\J s ✓
UO ~ UO - C\J
• NJ '—^ 1/1 ii"> ,—^ CNJ HE IE ro v_✓ 00 - zn t—< , ro c\j - - - ^ o ^ Π ΙΛ - ΙΛ ^"5^ ZL· *3- OO -k ^ VD UD rn M *· 00 * * * VD "<0 ^ Kl-C·^ NJ ^—s ^ . -r ^ g ti tX ^-· UD ZE X DE Χ N <f o 3- 5- f^· «3· ' - r·'- .—< 00 -—« 3: .—i + CL <u LD--+ - - + f; . _ +
\·> II - ' E 31 II κι S 31 '--E V
•OE -D ro X w w χ) X II X o- C, C'J f'' -3,-( ” ~ ~ " ^ ^ * Ό · ro - C\J *3- 0£ T3 —K . CM Ό II · -— 00 TO kJ · 00 5 —-ξεκ-'Γ',γο ^ x r-κ x ro s—' 3; co ro 2- ro 1 1 cnj r^v 1 *.
‘ «3* - O ro ro •'O - lT> ** o \χ> _3 ^ 'in- csj · .C · E CO -II· 00 •—<21 i—( '— «3· Γκ n .—i '—-- Γκ *.—- ro 1—< χ Γ''. ro > Ϊ ns Pi J3 j3 ” 0 CM -n UD >1 (Sj
γ cn (H 00 -Γ-) IK. CNJ
W α O -O o H 0 CS3 ai co υ de o *ί ^ ^ cn C U3 r^· v£> ni (0 w U0 Li") ro ro -r -r
Ct 3: “to O o o «α- CNJ UD ~^£> -£*" : : cr: o o To
Li- U. O
* i «f— κί“ - r*-* r^> -r- T. ^ 3: uo tx 00 CO ^ ^ CJ u.
:. 3 4 3 ·* f-U X ^ _ --¾ 0 5 5 •ro 0) ..; 001 ' « »G HH u , , O >h -o — Π Π
A! ri ^ X X
3 .X
.: η i a: 3 Ή V.
ic tn οι W ω 6 57 90236 x to X OO ' - <m m -c . lo - E ro W ^ ic oo « ·/> *3: C\J I CO ---' CSJ kD c\j - O LO · - to ~ OD - CO «/i co · r-s ^-v v_^ IC CO I X - II CM LO O VO^TS- E il -o- x X m ^ r^. x x κι co x x CL OO + XXCM+X-CO + cx qj ~ - + r^. »—♦ - ~ + r-»t/i*- + \ \ — E X - ^ E Σ ^ ^ E Σ •O E Xw w II Kl x w w II Xww
CTt ^D X <M *“D ^ *-H
· - LD CO -r^^CMUD - - LO CM
CC to · ✓—s OD “O to · OD Ό CM NI t-H
X ^ r-* x co w il w oo o ^ x r-. ^j- 2 I CM - T> I - ΓΝ. , i *3-0 o lo * in h co co ' o> x oo E o · _c « · σ> · x li * t—i i-H X r—♦ r»-. H S—" KJ- CO CO «-HCO^DLO^r
0 lO
> CJ O . U O O w
Li O «3· ^ LO ·—i O LJ
n« oo ·*"* r»* t oo n
P H ro H
1 * O so o O O iO
U-i α u *-H
(*$ W
ae 2 CO £ c 00
<0 CO
fd x
w vO
o
CM
co
* · X
‘ ' lT> lT> CJ
ro X X w' Q£ LO lO i CJ CJ uf) : cm ...
... X X
tO lO X
CM CJ CJ LO
Ct LL· o O
Γ t I t ro LL·.
•Μ- X .
CJ ^ ; ; ^ *—· od r^.
cc X X x * * - ^3- CO co
CJ CJ CJ
4-5 .f- 13 ... 3
X «Μ x X X
4J CJ CJ CJ
- - Π3 •n Φ
•P
: ; ool I W od χ -r- - * · »C *H •—h t—t o ί« τι r tr tr : :: £ ~ ~ "'3 *
-- . <H I .X
31 -ri u aj in οι
Eh| U S cn _c .,_ 58 90236
^ X
n: er) C\J <SJ ^ C ^ LO IC ----. 3;
• ^ OO CO CO Tf M
co >— i - <n - cn - o tn tn -—. CM in -uo. w o- 3; w- ' ' · co t i >- .. .-S'*· r^o co cd + *—v to II lO . . Σ ir
El. N ~ I ~ ~ ^ _ CL mm*'- ^-v - . . H . . + cl <D ·—« - + ^ ^ En--. Cf-
> > „ - ε ze. ais: 3i 3i3i co Jl 3: S
ε Π CJ —' >— CO CM + CO CM - CO
jj- _ _ -* + - OO O - CM
’' ' * =^ CD m in '—t ΣΙ m in .—* * i/ι ft* Σ t—✓ ii 1-^3??! w ^ 'Ί ‘V w ‘Ί Z "DiCM* LO m -LO LD Lfl o LD « i *3-*o-r-i e cn fH ri.
?- * Z · ε O CM '—' CM CM *J- CO »—i CM CM
Ή w Γ*. w ^ 0 co > U u ·—i "O ^ -o T3S.
)mO £ ·— o >1 LO CM LO.S
(0 oo i co -ro CO.-H r^L1
1 * *H _| ^ H
m a ° Ξ ° ;o o o=o
Pi ot de o U <£ cn i^. cm C 0° lo co oo (β 0)
OT
. . ^ • - n:
<mO
rv"L. co m ro ... QC U. X 31 i
4 o o O
3Γ -J? ^ —I
^ —l_ VD »-H
^ »x> o τ U- U. o (_> ^ ^ M- Cj =£ =r zT -r cj cj o o 3 3 CM 31 U <-> Z Z z . -S 2 ---: 001 i -H ^ - - O >* V ~ - - - • :*: S Η X S 5 > •'•3 ·* -. ; rH I -¾ 3 -H ^ « ,2 2.
E-= W G "“> -LC r— E
59 90236 zr .c >λ ac τ> - ^ r-H --- --- - «3· '--Μ *3
—IC
---' >/> co - co re ε 31--- ·ΙΕ · r-H ^ II 31 31 «\Ι fl Μ CM- r-1 <“3 >—· <—i - O - rsl *-H -- >Λ· - <Λ -31- -- Μ «Λ '—· CTi -—. -—- s Γμ. 00 -—v _d rc - - .—.
31 Ιι I v_- Γ-. 31 il n-~ - co co cd il o co ii σι -—· - · '-κ - *3 - —I -3 ,—s +
Eli ^r rc isi^ri tsi r- κι - ιο i cl -er ^ 3: en·—k 3i- — ir ro - ^ + cl oi - + r^--+ cm _c + r-- jc - - s C~e 21 E Z s: II - w ^ e w *OE I^- k—- II m '—- '—- II 31 w -3. ^ 31 W·
Ό —I '“J'^-CM I en CM O
• · -O'* CO - - tO *3 - CM - CO · - CO en et ΙΛ - en "OM OO Ό CO «Λ W τι - Μ ΙΛ · ro Σ —- r·» cm — ir co co >—- — ro . m ^_- r>- Z I - ΓΜ,- - - -r - i co cm co ^r »—c co en '—· en «3- ro γμ tn o csj z en -· en -Il - co · le cm · ii i · - in ·—> Σ N (c cej —< -~3 < > —iro-ei- ro —i o —i «3- r~- ro 0 > U 9L >, u "o u ^ o *5 ·η f*1 co >i en s ^ h ^ s ^ ·? °!
1 - O :0 O—i 0^0 OO
H-l ft -O
ai w df o "H *—i -3 en co C cri co r-χ. co
fO
ro w ...
: : nz . un ro co _ m o co VO o «I- ...: er: o: cj ...
Z _-?r -t3 -3 „ LO 31 31 31
. " . ' . CM O CO CO CO
- - - æ — o c_) ej <-> U. Li- u- - - I i I , : : Γ ^r ^r *3- *3- - - ' r-s :-.·. o; ro 31 X x n: <^1 ro ro C-J C-J CJ ej .-¾.
- - 3" -¾
- L·» ^ _ IC
: «: z z = o -n O) . 4-> ' - cof I (fl
XJ -ri ^ O CT
. °l * Ό 5 5 - S
'-V[ Ή X X X g • 3t Λ : I Ji •dj- -H ^ ffll tn o) Η! M g c o CL o- «Ο 90236 t
Μ ΙΕ · LO ν CT
so CNJ-3C s— r*^ u n- i ro csj v e= . ^~s π ^ E ^ - i-η - m sw r^. m
""3 31 ' l/t « /-—s C\J i CNJ
r-n «—♦ w* ro m csj «—·
- «* U3 Ic CSJ O E
"O NI “ +-H LO ~ £ ΓΟ pN. s_✓ ^ IE P-* /—*s - . ,—s in > ✓ x—v pn i m lj ^j· 3C ~ ► csj ir M fO II O co E rOr-ix-v^~v.
· "3 · ' ^ -in· 0:3:00 + g II —I r— Kl · 3: —- κι CO .—· r—i Csj 1 g- - + z r~- ic m + n: «- + r—i - o + c+ω - z - Σ r·» --i -Σι-* - Σ - ιλ 2: ^ X. -—· — -—' —· II CSJ E --- II - ·—s --- E — 00 —· *° ε -c :c 'S n ·—· «-j ·—·. s_^ cn in cm m -3: cn 1 00 ® m-^j-
_ ** · “ <£> - " ID 00 -CM - IO cn · ··—. CNJ
tt m ro m cn Ό ^ II n + -En · + I
+- s— '— ·*— O *-} Γ-* V—^ Kl s—' CM IN
z - - r-t 1-3: - l - CO '"“Ν LO TJ- ~ H in N ^ h (\J x-s ~ 1X5
^ -I · »O · E £ · O) ·|Ι Γν* . ΠΙ E CM
*~+ -ε *—< SO ^d" ro r—l wc CO ro r-H Γ"·**· ΓΟ r—i »—< v c O O» QJ CO U u ^ > U >1 cn CO r- ro cn U o 00 »ro 00 1 tr> o ld t <T) * —1 · csj . csj , °iO° co o r-. c=> cn M-ι O*
06 CO
<#*
O
jj O sD P***. ro g OS CO OS os m ro to
t*H
OS »—1
z 3: in iD
- ,*? CJ3 ΖΓ 3: O CJ 10 10 cn^ *-> u 00 1+ "<3· Ί+
3C 3: 3: I
°Nl lO in in in
tt O o cj CJ
Li- Lj_ U_ i i *+ ·*+ *3- 1+ tt 3: IC m 3Γ - ,r* ^ z in
- - O C_J CM C_J
3 " ·- C_> u :'. 3
« ^ S Fi 3C X
(C o 1_) 00 n . - αι oo| +* .
1 tn L- i/t *j -j o 5 r! « ~ Ci c; - tt x x X g 3 'ej rH ^ • · 3 ' ·*
OJ ·Η M
^ W D
M S L- lO *-> 3 61 90236
X
<sO
- X
T3 Osi ui O · li · 00 «-Η ^
Hn · x
Q. - *3* τί* /—v ^—' iH
cl ω ^ - x o: \ \ x ^ E oj *© E VD X V_^ + + * , ,
.... T3 - O + + ·Η rH
CXL w _C · X X P ··
X w CO ^ I w p O
2 U-) I id H
i CM «cj- O O <*J- #rt x on · u-) o .
*—»X f-Hcor^ro +-»-rt
<U P
W P
° -° -Cl ·Η (B
>u zi >i >> 7* . ° -o ° 5 >i m 1 ' -o JJ (0
** °* 0 -H
OS W \ rH
•H
«) fi N
<* 0 4-1 o « ®
“ ΓΟ rH M >S
~ 00 I .K ·Η
S 0 C
2 Λ 0 r2 O ø W rH m
·> f> AS AS
^ - m2 y y A o
CET rH
r-l AS rH
- - - ..>,..
‘ rH W TJl ... 0 : · : -η -π
4J rH +J
. -. -. csj · · *> o: o (_) ø σι (0 * - LL- Lå. 0 (0
I I 4J -H 4J
^ ^ 0 rH 0 in o n ø c ns
•H (0 -H
• rH r- rH JJ _l o; z z bl m ro ro hh ® >t o o >i 6 >i - — — -U "v 4-> 2 0 -H ø 2 C \
"5 rH -H 0 -H
m Z Z C to C
™ 0 -P ø n 0 0 0 0 mi +J m 6 m 001 in > i Ji η ϋ _ Λ ·Η — r-ι 0)HØ -¾ S S 0 0 0
i -H rH rH rH
-'· jj a: as as a; d I AS >t Ή >, 2 ·Η Ir W Ό ΙΛ rro n ø ø Ό 0 - ω g > * 62 90236
Esimerkki 7
Yleinen ohje yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 7a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, Z = CH, X = Br) 5 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)me- tyylitrifenyylifosfoniumbromidi Ilia
Liuosta, joka sisålsi 6,4 g (22,5 mmol) 2,6-dimetyy-li-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yylimetyleenibromidia XVIIa ja 6,2 g (23 mmol) trifenyylifosfaania 200 ml:ssa tolueenia, 10 refluksoitiin 5 tunnin ajan DC-tarkkailun alaisena. Reak-tioliuoksen jååhtyesså muodostunut fosfoniumsuola saostui valkoisina kiteinå. Nåmå poistettiin imusuodatuksen avulla, pestiin eetterillå ja kuivattiin vakuumissa. Yhdisteen Ilia saanto oli 11,2 g (89 %) .
15 Sp.: 218-220 °C
1H-NMR (CDCI3; 60 MHz): δ = 2,3 (d, J = 2 Hz, 3H); 2,5 (d, J = 3 Hz, 3H); 6,5 (d, J = 16 Hz, 2H); 6,8-7,9 (m, 20 H) ppm.
MS: 476 (M+ kationi) 20 Yhdisteet Illb-IIIw valmistettiin esimerkisså 7a esitetyllå tavalla (vrt. taulukko 9).
63 90236 in - e ·η
• Ό--- C CO
CM ^ 0^' O ,H cn - D · Γ] - - —n · CO t. ^ CO -rt
x m p <0 x C
r-i CO Αί η n
Il ... * ·* ' .Zj m * v co . f-j m ” en o: \_, x cm *-> o. cm m - *< cm - (0
Cl <V ~ c·—' Ki vj \ \ ii κι 3: ii rc Ό E —3 I CM CM Ό Ό- ,
.. .. . ^ M' Φ - ~ ^ X
OL Ό II X ^ "O II X —' Σ -—- ό · -— —i cr>
Z ·—I ^ CM
p η - π: σ, ~ X to · O It O I. · TD E 01 '—1 X CM -—' CM ^ CM —- '—- ΙΧΊ > u £ w o <o ro cm (0 O CM i I O -r> o o oT £ ° S O ίί <#> 0 4-> ΓΟ β tn cn 03 (C w ro ro m o: n= 31
O LO
____ o
^ r\j I
: o: -r c\j O v£>
. . CL \-fx< CH t— C_J
: · + αΜΓ~}-* 2 4 cr «—* ro ro c£ n: ic o o »vi x 31 . :' o o
X t- L
CO CO
CM Q) u o i tn a: .c -h x> o a: >< T) *-· >-> ►·-·* Μ -H ~ 3 a: to i a; tn H Sh •ά ω ω ε o 0 64 90236
KJ
X
►vi Kl ' TJ- vO X O X Kl —i
q- · *»· X
cm «—i n i—i il
►“v CO r-l c—- "-J
- oo n x — -iix x V'^o-rl Ό lC> — - II in — O'-v ^ X CM CM (5 X CM Ή .—v. —3 CM Ή v^ χ -ri
\£> ““O vD ' * C X'* c i/) C
II ''-oe.r ' TD E o VDTJE o co CM n ►vi r—V S—. s—ri M <w w y - v - ~ ^ o
e II X X ^ X *ri Kl un -H
O. r·- ro tn o <0 r-.vocM·*-' x cm cm 4-> cm 4-> α.α» - · · x · <8 γμ (8-. nj \ M iiisiknco il m to in oo v; ^ oo v «= E ~iX .. ·”) . II , X, * . Μ ^ ® S ^ ^ oo + '"O * o + m oo +
ex. -o ii x vo — τ> x vo 33 όχιμ.’ Έ \λ \ό S
Σ ' ’ —· - W r-l —· r — t oo * u ^~v o o» -—- m σ> u -—v v£> o -—, o ^ iP -o E X O · E X CO -EX vo · X oo
^ Σ O 'w' s-/ CSJ li“> iH w <NJ i/) O w (VJ lT) «η CNJ lD
0 > O ro J3 y X3
M O CO Lrt o If) ^ 00 O
(8 o cn o m cm in o m
1 · o · CM CM CM
lu ft ° ^ ° ° O
CX W
<K> 0 LO 00 in ·—i 4-i vo vo r- r-.
G
(0 (8
VI
U8 tO LT>
CO PO X X X
GC IC UD VO VO
<-> O O o __ ^
JJ*· *»- X
i Z i ^ ^ VO VO X (_}
CM O O CO LU
ex u. u- o , I I -r- . ^ x cr>
Cv Γν- vo x
^ x X o %T
QC ro CO u. O
O O i , ··” *->
CM X X X X
3 c-> o o o
G
4-> X i- i. L. l_
(8 æ CO CO CO
•P0 O) 4.) cnl i in -G -Η Ό 0» <4. C71 o >· ό ~ ~ *-· ·— λ: -h ~ — -4 ~
3 X
r-l I .*
3 -rt U
18 l/l 0» &4 w K -D 01 >♦- O, 65 90236 - o
</> E
LD --- • CM r-x o co ro x o x
CO -r-l CM
CO - I CM CO - /—- οκ 00 Kl ·—' Kl X — *3:· " - mo: --- - x <m ·η r-vro<X> *H .—v fK. cm -Η ' ·Μ- - c
3: C 3: β x χ-ι 2 K, S
il co i/ι - n co il * r- λ co c-k 5 3: ~ - «— o-c .z, · o κι i ^ -nrc O un
Eli κι X ^ N X ro irl κι ^ xr ·Η τ-* J-> Ο. I σ\ N -|-'3:-'3-cn.+j3;-CM4J (0
0.01 r^- - IJiKilH '»KO π< II V
'k \ ro κι J^l w E o '—* E Ό *o E II 3: 1 II II v_ "* 11 ·* , O 00 T , T Λ -
···· * ^ «-Ι /-c T - . - CT + - - CM+ -o S
cd -Ό3Ι arS-oro-o -SxiLn-s x_r —
Σ iiili·)'-'' —-rMs_ w co S
Z - *"3 CM - I »I ΓΚ i ou--cocor-^oo<ro-^KOrr · γκ 3: to E Ό E r~- - 3: -en - 3; 00 uo xr >—1 3l <-h —- — v— uo o co uo r-- uo —I,—II— en
0 „ LO
X , , -O -O XJ 00 ro
, ^ LO xj· CO O x3- σο (J CM
w o o 1^-0 looi en i
(0 CM CM · U") xj- CM
1 o o o en - ro
4-1 0. o CM
OS. Ui rX> — cm co ·—i en en 00 en ex>
C
(0 _ (8 -£> w "To e_)
CM
r—c xi" ro 3: ... m X CO ro ro ae co co x cc. co - - u. e_) CO UO 1 - xr
CM
Xj- : ‘ 3: ". co «u xr xj· ^ 31 . x x
.·· CM o CO CO CO
cd ro c_> co e_> 3: u. u_ Lu . . <-> · ^ X9- xj· xj- IK fM Γ-— -±, 3: 3: X ro cd ro ro ro χ <-> O CO <0 •r- ·»— »r-
r-l X X X
3 o co co z : . Jd I« *- »- i- i.
- .* Q) “ “ co co
- -P
' cnl 1 w . fC ·η _ .... o >* Ό £ £ ^7 ^ ^ K-. _ V ·Η 3 * r-l I *
3 Ή P
3 «1 <u ih W e ·*~ ϊ 66 90236 •Η c '2 ο c rc ή c-- O — cm +j τα '<2 rr ·Η ·Η - ® CM C CM 4-) c " ί * -Μ .2 Μ « Ο e - - + - ti 5 * 2 Ο. οι II ~ tt £ ΰ \ 'i II lli * *° Ε „ ^ + ri , - co - V, -σι +
•J ό σι ό " -or- S
tt w --- Μ- I — z r- ur r- ur r- oo r-.
-cr\ co · ,-ι ur
ICt/T vO Ti LTT Ti UT Ti UT
2Z
> U 2 u o o CM U u O f—.
m O i CM O VO O CM CM
I- uti—. c— ur cm ur ur,
IU α Γ-1 CM - CM - CM
tt W ° CM o σ ΟΓ-
Λ Λ CM
<#>
O £1? to '—1 —C
01 σ> ατ στ β
tO
to w . _ JT1 co ur CO rr 3; -j- tt o c_> 3: co «a· i-« t* ^ -4 IC ^- CD or VO 3 t_> VO o U5 Γ, <-> — to C-) to u.
• tJ
>vt ·—C CO CO CO τ' CC 3T rc re ^ <-> to u o n ^ 5 Z z z 2 a: rt ^ ir t- i_ η Φ “ to co
4J
σ>| i tn •C ·Η _ _ O tn ό _ ,= .5 ο ] -Η ·"”1 ' ►—ι ,_, β *: η I tt
β ·Η U
<0 Μ 0) Ε-* U 2 " ε c ο 67 90 236 o ► LO CXI - .
» ~ ✓—n - CT> i OO
lD U X (\J (\| N ro lD kJ- x E c\j · x · Λ · (nj —
C\j 'w' * r—i ("O VO fH *· I ·Η rH ► ·rH
κί ι «-η X *r* ^ CO C E c -r^x -H -VDIIOC -x · o - ^ ^ n
^ · XT rj/-N - nCMQ Z, ^ X X
:rc\j.-H λ x cvj - * x ^ x o cm *H
II VO ~ UD - E n VD U 4->vjD‘ - P
- II X -H ~ x> ^ - E ^ id · ro N (d EU Kl N O o +-> fs| ✓—s w CO rsl **_r X v* rsl ι X jwf
Cl XX - C\J ffl X X <Τ»3ίΧ CXI X Cvj tJ
Q-ο» r^ro“D*vf^*vo^·· σ~> , r-- · r-H ^ .
\ \ ~ ' E II - · Γ-. . Il Kl + II CVJ II X +
*0 E II Kl ' , ^ Kl ιΛ I V T cvj X S X> x> o S
^ x vo 4- x Σ kJ- — - ex —- • · -csj ro E - r-* - · ^ ^ 9= Ό m -w-OII/'-NVO “O " ' II X . λ *Π X "O E Λ1 X II 00 ^ O Z og Z Ό " ‘ m CM - cr. cm .-. I" i σι - ^ o “J σ> * - <—> J σ> - » - in σ> - m n> in z un · -oz o -o ε z ^ · «λ -o E £ *—i X o '—< ·—< γμ m o >—^ ^^ csj o -— —' — __ o — u~> ^ 0 ’ TI ·(-) > D u . _o '["? Λ (0
Lo oo >i cm ™ _C r·
<0 r~- ·η o Λ i — ZZ
W tt ° i0 ° o i£> fti W ^ o rq
" rH CN
c"1 Λ I
de oo _ ™ 0 cq P un o kj- co G co co o> cd <d co
i I
Γ'"·* CTv «—i XXX ro ro kJ- V£>
ro X C_> O O
CÉ CJ -r- +J <j ^
X X X
X LO LO LO
. . O * O CJ
Cvj O LL· U- LL· : . ce: LL· , , , « ^ ^· r-' f". rv ^ z z 3: •"O CO oo oo oo o: o o o o D C'J z co cq m 3 . ‘ . Λ ti *- z o: 3:
<0 x co cj o CJ
1-1 0) ' · cnl 1 <n ° d ‘ΐί 3 CT ί- ΙΛ V ►—·♦--· i—i ♦_ <-t ·Η HH *“» ·—i *_« ^ .3
^ -Si S
w e 68 90236 o re .
E ^ - n cn - o vo-e w 2: -3 r-« ·—v • "D ^ <\J Λ IC - IT Γ*.
C\i LO - *X) - E 1—I
(Nj κι Ή -^j s__·Η .hCnjh: C Ό —· C -c ·—
^•«3 2 <0 O ·—· o o —' Z
«I ro æ 0 ^ 11 /k f] ^ . CO ’H O - _ - •ΗΧΟΙ’: ·ιΛι^ ·Μ c Π κι ^ kD ±j «—1 lO fo »—4 O fO co ~r Q- 31 ^ (▼< *-h - c\J £Z - - * ,i£ »X) CLOJ r^csj - 2 - -o - — — r- A ^ x-v
\ \ II «—v ^ p W p , -t- -j- . II -r H
o e ^ 3: ·— w+a $ N -t,, I T S
3: cm 4· ln S -—* S co cm 05 " " * ·> 2° cm — -o-cn: — 2? *J||M ^ in >— —'CM ΌΤ3Ε .
ξ Ό 3 CM OOyj - M i C- 5 -rJ
z o· - 1 - i _ cr> in isi ·*-* • _ — ~·—|3m-oo-'--o~t cn .—i m v? o co 00 4-> 3i μί σ 11 ici 01 - i . Ό . . vo in . . . (g *-< Σ -H^-''-3CMLr)o^trM οπτ-ι ·~ι in oo (0
jj o S <0 '« S S
<* «γ Λ Λ S .H
<w a 1 2 ' 1 . co ^ * w ^ S S - ξ * 2 2 «
0 C
ti ^ ^ cr> 00 (0 « 2 M φ X!
^ H
_ Γκ. «χΐ >xi m ^ o Ai 3 3: co u. >1 CO CO co O . rn “ <J o “ 4 λΜ
t—I
_J?· M- «3- »3- _j 3 3: 3: 3: "
«ο VO CO VO
^ - -· Z if ‘Uh - - ' - - S «
fO
*-h -P ·Η
.rs ^ O; rH
3» C- 5· s g o O t- t- -ri (0 rH 4-> # >1 Q) ' 3 ^ “ tn m . m AS ^ ' « 5 5 z z C id <m ΰ «i 1 (Λ 5 5 °f:'H4J 3 > X v u λ; >< τ> ~ — -- * 2¾
3 -H ~ - - O O
3 1 -¾ *r i
Ό -H S- J ,H
E- W 0) ’ ωκ^ 3 > s«o 69 90236
Esimerkki 8
Yleinen ohje yleisen kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 8a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, A-B 5 = -CH=CH-) (4R,6S)-4-(tert-butyylidifenyylisilyylioksi)-6-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli >-2-metoksi-3,4r5,6-tetrahydropyranoni Z-Va ja E-Va
Liuokseen, joka sisåltåå 9,70 g (17,5 mmol) 2,6-10 dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli) metyylitrifenyy- lifosfoniumbromidia Ilia 100 mlrssa THF:a, lisåttiin låmpo-tilassa 0 °C 12,0 ml (19,2 mmol) n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin 30 min huoneen låmpoti-lassa ja sen jålkeen sekoitettiin pisaroittain liuokseen, 15 joka sisålsi 7,29 g (18,4 mmol) aldehydiå IV 40 ml:ssa THF:a. Tunnin keståneen sekoituksen jålkeen seos selkeytet-tiin lisååmållå vettå, sen pH såådettiin arvoon 5-6 etikka-hapon avulla ja uutettiin useita kertoja eetterillå. Yhdis-tetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllåisellå natriumvetykar-20 bonaattiliuoksella ja vedellå, kuivattiin magnesiumsulfaa-tilla ja haihdutettiin. Jåljelle jååvå epåpuhdas diastereo-meeriseos erotettiin pylvåskromatografiaa kåyttåen (silika-geeli, sykloheksaani/etyyliasetaatti 2:1).
Saanto: 2,36 g Z-Va sekå 4,99 g E-Va, mikå vastaa 70 25 %:n saantoa suhteen Z:E ollessa 32:68 (n. 1:2) ,
Z-Va: Sp.: 111-113 °C
1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,0 -1,8 (m, 4H), 2,6 (s, 6H), 3,3 (s, 3H), 4,2 (roc, 1H), 4,3 (me, 1H), 5,5 (me, 1H) , 6,3 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6,9-7,8 (m, 15H) .
30 MS: m/e = 596 (M+ + H) E-Va: Sp.: oljy 1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,1-1,9 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (me, 1H), 4,5 (me, 1H), 4,9 (me, 1H), 5,5 (dd, J = 16 Hz, 6 Hz, 1H), 6,43 (d, 35 J = 16 Hz, 1 H), 6,9-7,7 (m, 15H) .
70 90236 MS: m/e = 596 (M+ + H)
Esimerkki 8b-8w
Yhdisteet Vb-Vw valmistettiin esimerkisså 8a kuvatul-la tavalla (vrt. taulukko 10).
90236 uo B m - ^ ro μ ro - ^ m oo ♦ uo m ~ ^ ιπ n uo OO · <t O σ* X «-h «—i • ro * «—i - · ___.—i
r—I " «-—S <—s T-H · U * E
I - «—^ m II IC i · U £ -O --- O^-NlCf-HOUOr-iCsJ E V— ---
• IC t—< «-Η * CD
*~4vr> ~ u *“ * f-π cn uo n - o e “o E ro · « - </>£wv-,w - 3: · co , E II ^ n—' n—" s CO ^J· CT.
o. 3i uo co r*^ ur - - . v CL O; DO CO C\J * · OO *Λ ·* *—v CO +· \ \ - · *^VDf^ · w ^ Z 31 Σ •o E ^ C\J i to m *—< *-h s__- ^ * - cr> s-/ ao ro *> * n ·· - - ^ . . - U U IC *-h cn cn^-v^sxnioo—<csj OO E E^h«-h Σ. * ic ni #—* *-h · w s_/ ·» ao Z O^CO ~ - - r—I hj « - - u u ^ ao ao cn 3: co moo Evn E Em ·· 31 * · · co .-h
*—* 2l ru «W- V—" V—' 1-HLUTi-CO^-UOr-HCO
w — - W ^ S M S. -o ^ tsi .
0% W C\J
I o · !° J > <-> ° 5 i « °' ^ .¾ II V '<w a <=> £ vii i etf w 'u
o O
— I
LO " <#>
li CD
« = S K ~
(T) C
i λ ω ·“< O (0 ·· : o <s) tsi CO, f\j
Ven ^_ ro ro - - o' V=.z - - a cc - ' : 3i
- - CD
CM O
QC r—
* O
*—* CO
tt z - - o ';/ si X ~ 5 λ: ai 3 4-1 rH I U1 3 Xi -H § ro >i Ό
H
' * -O
Ή
*J) <D
Ή fe 72 90236 -- u
• - ^ E B
C\J - ^ ' U
• X II lii £—' £ cn ro :r *—* —) τ-i <ys xt ^ s_^·
*—* - - ♦ lD
r—i - - U *“ £ '—' CO CSJ - Γ'ν I ^ U e Ό W « · o zc ε s—^ '·—- csj - ^ ps • ro w - , r-t - CO fO f-H IC - /—V σ*ν II 1Λ M · · Γχ to —V ΖΣ.
— * '—· «ϊ- <x> . - x: .-i vo Ε II -—' Cn -—v -ro o. i io - * · :c ΙΛ - u Ο.Φ cn · -/^^ιβοι^Λ \ ^ i x *° Ε <Λ 31 .—I .-I * >/l Lf) ’' ^ -UUI^N .^n -f”' £ 21 <T> I E £ E ·—i «—i ro t-Γ) ~r y ^ '—- -O^-ow-w-.. CD-v_^ • - ro ΓΟ ro xc XC^-N^-s ZXL ΓΟ ^ · ε - · · o - o i x ii in n ω — ·; w >1 >, N ·' -Q -ro O ·n ~ 2 5 3 s s > u - ^ 0 «5 >1 m >, rt ^ -n -o i ' o o Ή
W O. iO lO
PS w
dP
tf) c\j 0
4J n ih CO
C ^ X ^ ^ (OM ^ fC ··
... 00 N
ro lO ro . : o: zc in v£> o
O
- ^s· ^
OC ZTT
rvj ^ ^χ>
CC (_> O
U- u_ I i T3- - 3 _ •o *—1 3: S ro ro Λ ΙΠ o m •o
Oi rvi X ^ oj 0 <-> o1 ^ ··· I W1 --- *j! £ ^ £ 5 rH i 3! -: «i c
Hi - υ no w ;u 73 90236 - ' o u ^ m e I H N ^ . *3-
r—4 *· U * rH
i E E ^ ZC
ro w- >— X cm CO
« «Η » i-η lo cn - u
II κι E
~ co ^ ΖΠ w Z
Eli ^ i LO Cvj
CL X ^J· * i—i CSJ H
o. o* cn »—s \ \ “ΓΟΧΤΙΙΓ^Ε *0 E 4Λ f-H »-} '-n u - + + +~" 0£ Z E "O Z · ZE Σ 21 3Γ - O n—' w' cm —✓ ___ Z «—< ^ - \ » · CO in O CM LO LO cn
Ztn · * E · * E · X oo co cn
*“H Z LU >—" VO n— Ck LO KO KO
W — - w t>3 *** ~ S ^ ^ ^ £
0 00 -ί ^ M H
£ O ° =0 O :0 O :0 (0 ' " 1 I 1 "Λ 1 i w a 1 1 01 w o o o
(Jp CSJ C\J C\J
O ^ * 4-> 1^ .-« (—H r-l C v v v
m W
m ..
W N
LT> tf) KD
- - π zc IC in
- - CC \0 VC> KO
C_> C_> CJ
: : : _? tt - - 3- csj KO r-.
... CC C_) 31 O
U. CO u_ 1 o ,
•O· TT
3 3 . Tf ν'-1 31 31 rn
• 5 “= ,τ so IC
t: <-> o Tf - (C U. (_) et tt *j
• ’ - " OI
cH| fvl 31 -Γ- _ n. 0 0 5 o ω 5 1 <n 3 jc -H ^ 3 ® Ά X Ό > > 3 ' E-< ^ •Η X- cn (Λ a 74 90236
VO - rf'-V I
- ·—' -C - 3:3:0a: £ •W' -·—' >—< »—l ' rj- X - - Γ"- ' ** ro u u u
^3- Cvj - - E £ - E
~ W X ^ i '—' - tn «—i r^.
M C\J X ^ lT> _ · t-π m · lo rsj r^ E II #-h - ro ro χ CL u - - - l£> CL<^ \ \ ^-V «-—V W N^/ ✓—v tiC X X ✓-V. ,_^ •° E xx x *—< (i x zc + OenUO^H - ---3,-1 + + ···· + -..-UU--+ + 0= Σ tn ,—1 c\j S4 ε E~D EX 2: z ^ ^ i O 1—« "~n ro cr> to tn 3 i? cn · Z Z II . . . . _ g ’—<z m —‘crvm-j'a-^rvor^r^ r~- M —
·- W
Κ.Ί 1 S. Ό -Q
0 - s S R -S S .s > α o so o ^ o ^ U o . !° =0 Π3 , ·* . " 1 ' Γ ' 1 >M O. 1 Ρί «Λ ae o o o CM (V C\J cm
0 _ . ^ CO
+J S *. Λ Λ C <—1 m r—I _ «0 W v z v v m ·. >x> . Μ N ^ m .:. z in c_j r~.
ηα: i_ ;£ cc 10 , >, o in o
CM
li
Z
l£> CM O Z ^
CC jp CO
C_3 n <-> U. if 4 - 3 3 ·“· r-
Ji “ == = ^ '. -U g° g° fO ~ ££ o •f-> 4r~ 'S! ^ g 5 g o <1> X u y I W -C .f- _ - 3 Λ £ > > > r-i >* X) 3 ,
fO
^ <5 _C .—
H
Ί)
lJ
75 90236 rv
1 CTt X I
ΓΟ · rH CO r- - - x « t/> κι <*a* t-η ro w - x ~ lo -ur*,
vo x «-« ^ E
• *-« IT w' - CNJ - Il ro
cu - o> X
·* E —} - (✓> · f-H
.—·** —^ >— ^r X "O '—*· X Kl ro n— x un - x
- Cvj - » '—v CO
£ ^* uo »—♦ E ro X *-h
- co E - - II
cn >— (Π E
• X · x ^ *—< CO CO «—i ro I - X · - vO *0 «-Η l/> f-H r*. CNJ *Λ · >—<· • **—' - i -w ^a-
«-Η U CO *—I i UO
li uo e r*. uo ► . rx. - · · ud
Eli ^ ro μ ^ ^ G.XVD-X + ^ cl qj cn - · «*-*. on - - s—- χ + \ \ -^U0X^-v.^->^-nX W* 21 MDE^XCNJXv^XXt-H ^ >— (O * * + w CO H *· . CSJ ✓->.
· * U + «* - (J ^~v _ + OO
o: ·—i«/>xex.—<u>EEXco X cn
X v—^ 1-H W · >—/ **—' w >—- UO
Z *—I - «-Η *-H - ** i r*. u t-π r*. vd ^ ^ o x oo · * · E · cn.....E*-h co o
*—I X LU Cvj w N i/> UJ M If) s—' LO UO CO
LU
• - "O T3 Ό T3 rj lu uo r*. ^ cn lo *>— co ro ro >*· ro I^J · .ί; · Z1 · ~> w ° - °:o °O ° ° o .. :0 .. ....
l!°°0L" »—i Z Cvj >- CT> (o . ^ --i ί; Z1 z °° 'u- (¾- o ^ o :° o :o o C£ 3 *-· *-· ·-< ·-< lu ·· cn c\j ra-
. * · r*. rH vo «η c*. ·—i cn *—H
S ^ co
CO CO CO
ro x x x o: cu cu cu x ^ ^a- ^ x x
X CO r—I LO
CO O r—« O
* · <-> *— X r—
U- CU LO C_J
CVJ t , CU I
cn χτ xf u ^a- co co co co ; . · x x x x CC (U cu o cu “ * u n . _*
4-J
- - O
fKl Z Z Z z
. * * .O
O TJ
* X -* Γ- c c : ^ >· > =» > > 5 i
·" £ - E
76 90256 - * <j u ~ £ κι χ - — — — ·.___.. χ cn κι '—- m r*. ex <\| • 3; vo vo —i — i ld in ro *~~i ro «-H · . · fsj /-v ill-tniiE oo κι ro υο χ χ
·—< ·~3 ^ Ό—- · X (XlLD
" " " »—i r ~ ,—( ,—« ·—I -—' X) 00 i II -—. -—. .—, Il
Il CT- ^ - M T I X I -] £ EU ^KfO - iX r—4 ......
Q- Ξ TJ- · y kD N .c κι u u "o γκ Q- Φ CT) · cO g .. ___ΖΠ f= f= ~Ti \\ -ηκ_,^νοι^Ε u C^· 3 S r-κ •oE« 3 x o X) ^ 'W' - LD CT> ~ N 0~> * CsJ lD CT> * ’ ^v..^-n^V£> + -ΓΟ - · £ «-HlCrO<d-X^. 21 i/> £ V VD Φ Σ * O r—l iH CO w vt^ ·. v_/ Z fH H - - - * I /—Λ ^ , i ·* r-N U KJ to ^ ^ S£? E 31 X E I C\J OD - x x x x 1—1 ^ *-** »"Η ·—I CO 0O *“4 »-H CO CO r—\ r~~t r—| W ~ ·' ω T3 x N ·- 'i· o
— N KT X
— · CO *
o ° o oo K
> U - o £ U O ΓΚ csi .7; (0 OJ - - -° M-ι Q, 0 0 1 1' ai ot
O *-· —< S
•P n · · .—1 · · c\i .
ςΖ Ck c\J CH »—i 0O
(OM <-· m ·· v
OT N
: · x’ ^ ro 00 χ1 o° OZ O o .,- -r*" _£* **
-X 3: X
^ «nO VO
O 00
CvJ ^ t ^ oz rr -o- 4 γκ r-~- -1 3: x 3 ro 00 f*-» 3 rL 0 o o a; 01 ..
<tj •ro · 01 .. _ _ 3:
. . 0 I M
v χ: ή "S > τ] o o. c- ' ^ > > > 31 S e -n o ta. cr ΙΛ ω 77 90236 - r-.
X νΊ U Τ3 - * Γ-*-
- ^ ^ Ε "Ο -U - I
^ ^ Ε ~ X C'- XEun -σ =π ^ ^ x ^
*»—✓ lO ^· s^/ C-«· ν£^ X «Η * kD
- CO I * C"- Ψ—4 * Ο ucr> id 07 σι υ · - u ε £ « · · · £ C\J Ν £ **«-✓ "* ι—ι /—s - · so \£> s-^ η: w» χ ι X ^ ^ - r^. ro 1-Η η η ιπ η ι ι η ^-Ν ιι cvj • *“ «Η *—< /*s * X J J · LO Nl
Hllr-tf—irsi - - 3:31 <-H *3* 3= CL X Ο U ιΗ i-H ✓-v r—t - LO .
o.0i “ · r^· ε e ~ ai · * -c ·* ^ »-ι i 3i
^N^K/fs/ ^ £ w ✓-v 3Γ M
*o e x x ^3 3:3: + x x »-h ^3 + + <3· er· csj σ φ ·-· cr> co co .... - . --^ + «* 0 · - u + + or ΙΛΙΛΓ^^ΝΝΙΣ'Λ CO U7 E Ό X X 3: 21 ww^ 3: 31 ^ N-/ CSJ w w m w w'
Z *“ * VO iH t * rH
I »—» ^ *3" --—' »~H f—Η - VO «-Η /·—\ tf) If) If) * (M C\J
3: 00 · · X x 11 ti E vo · «X · · »εσ» r*.
f—I Xt—It—ICOCOr-H'-^·—} s_^ \£> r~t f—» *—< CO ^ LO VO I VD
w -- .. td N JD >1
— N <O -O
*— Φ >1 >t in __i 0 00 -no -0-.75 > U rH ^ rH O i0- U 0 CD !0 0 =0 .. ..
(d 00 s- 1 . -- -- -- -- U-> ,0- >w a ·, 1 ο .π
ca w iO
00
Λ C\J <\J LO
Ο Λ Λ CO
4-) rj · · σ» · · lo 03 ω 03 ^ ^
"J w f—I «—« LO
TO · · w w lO
(/3 N
rH
07 iH
X X Li~7 VO x
CO C_> o LO
a: u cj t3" ^3-
IE X X
VD VO vD
O <J <_)
Li- Ll_ u_ ‘ CM i 1 , CC -H- *J- r— r-- . . . ·± o co -r ' X ^ £ J"
4J
td •o
Si ^ 5 0 5 • - 0 2 :- £ < » S s - > > s: . . 3 : . ^ H .5 j) w 78 90236 ε u u - ό ^ ε E κι
W ^ m CO
O H
CNJ <3- - C\J · IS|
I U7 x i "O
ro »XI CNJ X)
^ ^ II W
M 3C IE E LO
«* CO ·—4 ε π --^ - _j CL 3: </> O T3 lO X—K. ^ o. a> cn ε “o ur *»ic n:
\ \ * s—' n—1 /—s /—s /—s rH rH O
«ο ε </i tn *n:+ 3:3:+ + .... ro .. .. wr^tr>Lnoro ro«-H rtf r-| OJ r-( -o- <jd t"- E 2: <Λ m "2: "2: , _, 'Γ! 2. · - s · >,„✓ _> ~r~ ___, *ri ·Η 4-» 2 ·—< -—' ' <X> 4-> 4-> 4->
-Λ,λ SCC'C'0010 tn^HCO UD 4-)+J(tJ
2 · · *3- 2 2 2 · CM li Kl O (11(0(0
·—iSLu.-'.-i.-i'-icor'. roovo (0<0+J
Λ -P -P <u ω _ 0) Q) 01
Ti ω Μ ei <0
N T (0 (β -H
— tsJ >1Π3>1 >i II II τ' >0 O »O o =0 S =0 £ £ » « ·- .. .- .. .... D ® ^ ^ a · ' , 1 S S c - » S § 3 n) <0 01 jp 01 01 x
XXV
ο οι oi .c P 0 σ\ r-. o η ϋ C *« OO UD ° ° ^ ru ω *“» ι—ι .¾ S “ j«; x >1 w N >1 >1 01 ** 01 01 «Μ - - - i^ø Λ Ό
_iP 2 c_> rH
„ ^ ro U- rH r-H · *
^ « ' .... O
9 O 00 H
•Η ·Η ·Η
_^r _^3- *3- +J 4J 4J
“K- -J- 13 i_) 4J ij 'Ό VO rt rt , CJ C_> flj fO Φ U- Li_ ii fQ (0 (0 °±. ' > I +J -tJ P> æ ^ 0) <D Q)
WWW
ftJ flJ (0 *“< Ή ·Η ·ιΗ ^ _T^ r-s. rH μ γΗ 2 ^Γβ ^ 2 >, >, >, 3 _ , χ ro ro s« ί>- s- ν ^ (J Μ ( ) ί>ιί>ιί>ι ·* CCU Μ- ~ Ρ Ρ Ρ τ: α> φ φ .2, \ ^ 'ν •Η Ή Ή
C C C
° 2 Π) <0 nj rvi ο 2: 2 (0(1)(0 Ο 01 " “ j2
Sim Ϊ « 2
> s OOO
> > r—I r-l H
5 X X X
2 >1 >1 >1
WWW
5 (0 υ Φ w
Cd 79 902 36
Esimerkki 9
Yleinen ohje yleisen kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 9a (R1 = CHj, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, A-B 5 = -CH-CH-) (4R,6S)-4-(tert.-butyylidifenyylisilyylioksi)-6-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-2-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyraani Z-VIa ja E-VIa 7,25 g (12,4 mmol) yhdisteiden Z-Va ja E-Va 32:68-10 seosta keitettiin refluksoiden liuotinseoksessa, joka sisal-si 85 ml THF:a, 85 ml vettå ja 140 ml jååetikkaa, 48 tunnin ajan. Kun reaktioliuokseen oli lisåtty 200 ml tolueenia, suoritettiin haihdutus. Run tolueenia oli lisåtty ja haihdu-tus suoritettu useita kertoja, jåånnos erotettiin etikkahap-15 pojåånnoksistå, siirrettiin sen jalkeen eetteriin, ravistel- tiin kyllaisen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, kui-vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin uudelleen.
Sen jalkeen suoritetusta kromatografisesta puhdistuksesta saatiin 1,35 g Z-VIa sekå 3,14 g E-VIa, mika vastaa saantoa 20 63 % ja Z:E-suhdetta 30:70.
Z-VIa: Sp.: 147-149 °C
1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,0-1,9 (m, 4H), 2,5 (s, 6H) , 4,0-4,4 (m, 2H) , 4,8-6,5 (m, 3H) , 6,9-7,6 (m, 15H) .
MS: m/e = 581 (M+)
25 E-VIa: Sp.: 119 °C
1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,2-2,0 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,9-5,0 (m, 3H), 5,1-5,6 (m, 2H), 6,4 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,9-7,8 (m, 15 H).
MS: m/e = 581 (M+) 30 Esimerkki 9b~9w
Yhdisteet VIb-VIw valmistettiin esimerkissa 9a esite-tyllå tavalla (vrt. taulukko 11).
so 90236
II
E ST
Q- + CL + \ II Σ x- *o w o: x <u * + · · \ co + +
££ E cn X X
X Lf> w 2
i O «3- O
3: «£ o *3 ,-t
•-I X LO LO LO
W — ω >t >i k] <o jo -n ro ·γί
— N £ H £ rH
O o o o > o ·-
Lj o * *“ 00 ·* Sf * * ? . - °1 ~ τ - 3 u α o· o ·ο o ό σι 04 w x
TI
o de
^ i O
ui υ jj X II c X (0
V (0 CM r-t CD
W CO LO 00 LO il i. m £ i IT) x oo az ro
- O *2- X V£> X
oc o CJ C-> pK-££s € g' g .· “ tt o if tf
co III
OC »3· M· «3-
N
X
ro ro oo *"V X X o CC O O ·*-
CH XXX
«_) O CO
«Hl a> «Η1 +j I U) o £ -rj X> O X) j«; Jx Ό ·—> *—* >—i Λ! > > > 3
rH
3 e (tf Ή
Fh V) ω ja u -o si 90236 2 2 C7> t-H CT> LO *
II f—i ** · · U
• N ^ ΙΛ £ e e 2 . w o. ^ r·^ - c\j csj o. ✓—n · lT)
\ II 00 II I U1) - CO
*0 ψ-4 LO i 0) «-Η D ~ - CTl · ^ -—s ^ /-s • \ | ^ + + + + + ^ oce r-4_cE2^L022 2: 2: 2: 2 + 2 · — — »-H O --- v— —" w> 2
Z ·—1 -ro - <\J
i kJ- ro υ ^ - »-η «-η tn ro cn lt> 2 to E E 2 £ r- r-* 00 00 cn o »H 2 LlJ ro kJ- t»/ w i—i s—✓ LO LO LO LO LO Γ*-» ω — - w N ·' .
—"N U ^XI>l(J>1U>,U>iUs, — t\j -n un ·ο o ·ο -o r-~ .η cn .·_; p* L> o o ‘O o ‘0 o *0 o !0 o Ό
H O
« - ·' ·- ·.. .. ..
I 1 I ' I '1 t I I I I I
Ή Q.
oi w de cr> o m y. "j tj- .—i cn cn n r-- co t^. co i~-.
c (0 fn (0 ·Ί- W J3
CNJ
ro 2 <kJ- O 2
>—1 LO
lo lo la tn 1 o 2 2 2 2 O") LL· ro LO LO LO LO ~ i
Od o o o o csj kJ- ___ *J- 2
. ' . * LO
•KJ- ^J· O <· KJ- ^ 3: o :r 3:
- - - CD ("'.COrOCOVO
o 3: O ZC. CJ o *J- CO U_ O Ll_ U_
. . * CJ I III
•cl . ' 3: • · co cn r-» r·» rv - · ^ <-> :c 3: zc 3: ,V> u. cj- m m co
•“L CJ 1 co CJ O CJ
oe -1- Cj 4-1 -f— -r- -r- - . Ί : S: ' Ji .' ^ 3: 3: i x 3:
-<fl- ^ ° c_> C_) O O CJ
i1-·
OJ
T^i 4J
- cr(| I U) "tt £ r| ^ **- cn JC — —> :-* > > > > > > :t; e
ί -H
- - ir to - E- w 41 *- 01 _C -r- 82 90236
or r- S
* »-H · «-i fsi fsj - s/ rsj ~ rc I» U ZC U <X> Q. S ^ rr^ii ^ Q- ΓΟ Ί) II CO tO + N. II ~ ~ *-} + 3” «ο v^u->*-> intnar 3.
Φ —' - w - ^ 11 ^ ~ "O ^ -f - T3 *3- + *3- §£ E V£> Ό I Σ ^Γ) «^· u OO X 00
· ZC '*—- r-i s—· · 3Z N—-- · LO W lO
2 CNJ oo - CM ro s
< * ΐΛ N 00 ~ kJ- N VO o KO
3: «/) ·* ^ · X Oi ·· ^ · X 00 r- 00 *""*3. LU w VO «—« LT) LU >— VO i—i LTi to to u ^ •'W re re >1(0 re tsl co to m -ro γη ° oo —- cm -h H —h r-t -h -Η ,—ι -—- ’ :0 · «Ο Ό
q ° <=> O O
> U -- *- -- -.- *' .-
U o 00 >1r-< >10 >1 CNJ
(0 1-1 TV CM TV CM ’*"0 CM
I - X Η I-I · r—4
IM a :0 ° .-o ° sO O
ai w <#> o
+J C0 CM CO
C ω 01 40 ^ r- (0 „
<0 r-M
co CO co ro - - oo a: :r zn . * OC O O O 3; 'V <J- : *. «» ac 3; - cn (X). ,—4 ... *> C_> -HC_) --- p — i --
; . *-*- O MO O
-Γ1 'P CO CO
3- ZC ~r~ t “ <-> 0 00 n · a) r-tf-'- *> ^:'.:· i .2 ot : * Ό g - £ = X -- > > > >
X
dL .' - ·
r4L - S
3 -H
re- · - w hF- - w ·— E c 83 90236 i
Csj
« CO S
r-i (J X
ii lo ^ ε x --π ^
W' r-i - JC
E ✓—>. ro - »M c?\ a. zn. *—n σ*> u x «-h ^ cl cn - :x · e m3 x x
\ II
*o vo nr ii %— x + + Φ w* ^j- rsi - to *Γ> + ·· \ ~ x ^ ~ lo + ^ + + CCE Η E N I ΙΛ Ό · Σ + 2: 2: 3: · -—- ii .—* N-—- co —' x w' 2 ·· —« -D - - , ·— 1 ld « u <—% lo co 0 co cm x </> _c E x * · t-h ro lo
r-H 21 LU CM n—*' n—^ i-H LO LD L£> LO 1 LO 1 LO
ω —
u y <TJ
N £ >1 w W · 'Γ?ί0>ι-Ο>ι·Π>ι Ο Π n m ·π ^ ·π
0 :0 « 1 . >-Γϊ LO
r- ,. ο =0 O :° 0 !° (0 O >1 .. . .. ..
1 ο -Π , , I , I
H-ι a <—1 ' 04 W :0 df> o ^ LO Ο Ό- £ 00 00 m lt>
C
aj to w at r- <n 31 ro 3: 3: fO LO 3: n ae 0 0 0 0 I *-> O' X X 2 2 LO VX) Lø SX) 0 000 U_ U- U_ LL· CM . ii.
CC
. . r-» r-* rv.
* - 3Γ XXX
co co ro co »—* <-J 0 0 0 cc ·*- .r- .,- 3 3- .
j£ 4- J - _ 3 3
0--- ^ z ZOO
•ri: : «ηγ <u r-4l-·. V) --- I (0 _ OJ.: £ -H ° “ o· £ - X Ό > > > > ii- - 3 - 3/'· e
fOI ’H
EH I- -in -- W O o. cr t- 8ί 90236
II
ε -I II 2 2 2 2 ^ 10 « + + ·· \ + Η- + + Η- ς Ε Έ, Ε. Σ Σ ' οο co cvj σι w-ι _ι r— uo .-< oo cn_,^ <-<3E ιΐχ> ι Ι£> ι O'- , V45 , ιχ> "ο
^ rH
is -= “ ;;
2 Μ _ Κ * i - U4J
Ν ό >ι · ·ι-> >ι ais. <u>i <β id ·~ ·“* Ό Ο |Η ro ·Γ-> *3- Ο ·π (0 Π5
Ο 1-1 =0 m οο ,_, +J+J
Γ* ^ Ο :° οι Ο !° ο :0 ο !° » « " ° γμ ·' η in ψ ·* ·' >1 ·' ·« ..... (β (0 1 '1 0-0 I I , , I ·Η ·Η Α4 Ω* ι—Ι ,-4,--1 * Μ Ό >, >, >1 >ι
ΛΡ 4-* 4J
<*ο ο» α> ___ Ο ν V- ο οο>-ι*3·οοο _: j_) *^Γ lD ,—I CTi '2 >ri t. c c 5 fo (o 2 nj nj <2 Ui w ω x x ω 0) -G Λ o o —i G? ή Ή »—( r- _ 3C in lt> 3 c_> >i >i ,'ί5 3: ^ oo U- V) V)
cc <_> VX) VO c_> · XI TI
u o c_> -o- ^ xi
rH rH rH
_ rH LO Cl *X ^3 *3- 3: 3: n: 31 .
40 lO 40 VX) (X> *rl *rH -ri .- O CJ <__> C_3 O 4-> 4-1 4->
Lu 14- U- U- U- 4-1 4-1 4-1 “ ^ ^ -i 4 4 222 ^ <d dj (0
P 4J 4J
i—i <D O Cl)
J> -IT1 J> r- Μ Μ VI
i' =£» =5o =£, 222
«—» o <\J c_> <_) r\ *H ·Η *H
CC O O -r- 4- I—I rH rH
>1 >» >1 4- . >1 S >1 3: 4J 44 4-> 7] DC =c ZL· a> <v tv
Z- ~ ° ° U 2 2 -H
^ C G C
(U (0 (0 (0 '"’J · *j to ta id I r/ι (Λ V) V) 01 -G Ή 3 > i X x x
OJ > > > > 5 GGG
-ΪΙ o o o
rH rH r-H
Ί · g λ; λ λ: 2 -rH >1 >1 >1 r6i σι vi vi ιλ
CU ^ 4-< 3 > ^ <TJOiD
85 90236
Esimerkki 10
Yleinen ohje yleisen kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 10a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, AB 5 = -CH=CH-) (4R,6S)-4-(tert.-butyylidifenyylisilyylioksi)-6-(2-(2,6-dimetyyli-4-{4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni Z-VIIa ja E-VIIa
Liuos, joka sisalsi 8,32 g (37,0 mmol) N-jodisuk-10 kinimidia ja 2,73 g (7,4 mmol) tetra-n-butyyliammoniumjodi-dia 100 mlrssa dikloorimetaania, sekoitettiin pisaroittain 4,30 g:an (7,4 mmol) yhdisteiden Z-VIa ja E-VIa 30:70-seos-ta, joka oli liuotettu 20 ml:an dikloorimetaania. Eråå sekoitettiin 2 tuntia huoneen lampotilassa, siirrettiin sen 15 jålkeen veteen ja uutettiin sen jålkeen useita kertoja eetterillå. Yhdsitetyistå uutteista poistettiin våri nat-riumtiosulfaattiliuoksella, pestiin vedellå, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jåånnos siirrettiin di-isopropyylieetteriin, suodatettiin ja suodos haihdutet-20 tiin uudelleen. Suorittamalla jåljelle jååneelle oljylle pylvaskromatografinen puhdistus (silikageeli, deaktivoitu 10 %:lla vettå, sykloheksaani/etyyliasetaatti 1:1) saatiin 0,82 g yhdistettå Z-VIIa sekå 2,45 g yhdistettå E-VIIa.
Tåmå vastaa 76 %:n saantoa suhteen Z:E ollessa 25:75.
25 Z-VIIa: Sp.: 188 °C
1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,3-1,7 (m, 4H), 2,4 (me, 2H), 2,6 (s, 6H), 4,2 (me, 1H), 5,0 (me, 1H), 5,6 (me, 1H), 6,5 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, 15H).
MS: m/e = 580 (M+ + H) 30 1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,3-1,7 (m, 2H), 2,4- 2,6 (m, 8H), 4,2 (me, 1H), 5,2 (me, 1H), 5,4 (me, 1H), 6,5 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,9-7,7 (m, 15H).
MS: m/e = 580 (M+ + H)
Esimerkki 10b-10w 35 Yhdisteet Vllb-VIIw valmistettiin esimerkissa 10a esitetyllå tavalla (vrt. taulukko 12).
86 90236 ^ x* .
x *—i
• VD CNJ
- CD U r-H i II <Si ·Εμ ^j- - . w in V-* n: *
E CNJ «-Η S CNJ
Q. X C£> - U3 i-H UN X
q. cn /^s - · cr> II - cm x lo ii r-v
♦Ο lΛ x »—* I ιΛ T
t cn · —'·*3- cn E O EX E3=-OUDXt—I E* X CNJ W" ·—t **—^ UN w
2! * · r—I ~ ~ r-H i—I
• r^. u cnj u un v - co DC <S) · £ . ε · X E ..
X P'-J »—4 ' *—I % / LjJ <—i
Ed co ·* Ed cn n ·* °° - N d 0 > U 00 p o ^ T ~ d o' m-j o,
^ OS W
0 ~ i dp LD υ
1 II O
U3 x -P
if ? g
fO UN
i_n " fC
II CO CA
* a Q: **
ON
* - o °° 3= :;: v°, ~ / NW“ § cx a: Z> CNJ , OC ^-
ON
·“* X
QC o
X
O-J C_J
cn| -I 2 o I <fl -°
Otf Λ -H ~ X >| ό > 3
rH
<0 " * * ω -o 87 90236
C\J
* * i “ •'—v LO »-H Cvj il u m · - uo ^ ^ E r-π ^£> m n= ~ ro ^ uo =c m £ w- - »—< uo 3 ud *—< o
Cl u - - »—i v 3 - »-H * c\j
O- ro E κι ~ + CT> *—«* - KJ
\ il '-— 3 3 e 3 ~ 3 kj 3 ^ 3 e
*0 «^T H UD w W* ^ o 3 *—h m UD
<V CNJ “ f—I ✓—v X—S N^· r—i Γ-- “ C\J .—I ,—c • · \ “ · O UD UD + + “O-.—« + c*: ε ^ lo e 11 · 3 2: —« e 11 ε e 11 3: 31 3 '·—^ r--. uo >—' '—^ v—^ -—✓ 00 ' - Z CO " *~D 1 *“ »—< —5 , • - - cri n uo r*-* co - ro ^ * o æ
3 00 E IC - "D · er* uo o .. · “O · · ~D · vO
·“< 3 --' r-H uo--«· VD UO \£> VD Uj *-H N_' ^ UO w* KO
ω ~ ·- ω x) >, u >i N >, ^-1 -r-> ^ ·° s, ~ S * ^ ^ ^ -o
_ iHo:Oo'° r-H H
£ u *° - .. - .. ^ !°
Li O , ^ *—· K- 1—' O
« K ··» °° =7 >.
<« ft Η ° ίθ ° !° ' h ¢1 M « :0 <K> o
-P
c <fl X) cn o id UD CO Γ'·»
CO
uo uo 3 ΓΟ 3
ro ud 3 UD
QC O O O
«3- 3 3 3
UD UD UD
O O O
- LU LL U- I t 1 OC *3- *3· r·** r^.
3 3
ro ro CO
*1* 3 0 0 OC O -r- *r- 3 .V - 3 3 3= ro ^ CJ o o n ni <u 1—ti "C1
I Μ O X) (D
ΟΙ Λ ·Η Λ! >· Ό > 5 > $· .4 Β η*|· Ή ΡηΓ "1 ω υ υ οι 88 90236
II
E
Cl
Cl \ ti *o ^ ε" % +Σ +ς +3E Σ z ' ' • cr> ro »-H r-^ i£? co co co σι oo —1 Σ vO UD v£> VO ίο w — .. w N - s.
~ N X> .£-0 >ι XI >ι XI >1 -D >1 ^ iS cn ·ο uo -o o -ro -o 0 ΓθΗ«·ΗμηΗ vo^lo^ > υ o o ‘O d '0 d !° d !° (0 ·- ·- ·- -- ...
1 ' 1 1 I >1 i I i" i 0-1 O) os (Λ é? i? Γ2 co cr. cn O f" co co r-~ ud
-U
C ro m 3:
(0 UD
w <_>
CM
co n: ^ O 3 N_«· i p LO LO CO , f_) ^ IC LO Lj_ ^ *uO LO LO r. .
' QC O CJ O CSJ **- ^3* vO <3· o ^ n:
O lO lO
O <^00 ^ ^ 5 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ «3- x uo 00 r~- r-^.
CJ 3 z 3: X
ci- co ro cx ^ o d .d d 3 3 λ; *j x x 3 τ ro ^ 0 0 CJ O o ΓΟ Ο» 0- ji .u γη; i m χ: -η ^ σι z — OI >< T3 _ _ *-; — •*l > > > > > 3|
1— il E
31 Ή rc j ω Επί Μ **- cn j- ._ .^ 89 90236
CO
31
«—i CO O II U
Il 0---- —n ✓—·. c\j c\j O E
«/> '-v ^ o xc xc - « ^ E (nj ^ i x ^ cn in Π- I i I rH — —' f-H ~l~ 1*0 Γ**·'- o. cn - p·^ - - ^ nj ro \n ~ ^ · E E n: z: E - ^ ^ ^ o r- *o ι/i ^ c\j w' ^ «—i vo ___ 4/> m m zc i QJ '—o' - *—4 W CO t—4 r—4 - O * /*—^ \ --oo^j-u + er E *—i E /^~s · · E II uo </> E E m r*** 3= 21 3E · v—' :r uo ^ ^ w < ^j- >—
ZH *—< CO I I O· CM - - f-H
. o - c\j c\j o - o r-coKru *--n - 00 X in · «λ · . . -o · .....E E o
«-Η Σ LU CNJ —<- «ί" UO UO N—» r-* LU CSJ «ς}· UO s—* «—I s— UO
W — .s m m co co S N « >1 S £ £ >, ^ N *ro ro . -ro ^ O Η O Ή o ,-h
0 iO ’O :Q
> u ·- v ^ o 0 ^ < 1: ^ C\J . ^j- Π3 >1 >\ >t 1 * O -ro O το o -ro Λ H iH ^ fti w :0 ;0 ;0 ae o *3" uo cvj
Co cr> r-"·
ro (0 W
CO CO ro co ic xc m er <_> o <_> ^j-
rr 3X
XX O ,—< 0 O .—1
o ·— IC
; ll o o
1 I CJ
CM ^3* ^ u - - er co ro ro *“< n: ^ 3: er o <_> o ' 3 <— . ^
'. Λ M Z z Z
O
- - 0)
«I 4J
Hl I (Λ ^ _ Λ ·Η — _« j= O >< T) ·—I t—. »_ i: > > -.
: P
^ 6 - O ·Η ' - :o ω ω .
^ — E
9° 90236 - ro u <1 E r-^ ko ko w il i g -j o oo o. - Ln - · . _ \ II ΐ'ιτίίΐ1"'"1^ ^ *° * ~ ~ ^ ^ 00 _ _ + O .—. . 2C - + + 4-
ε x E HI ko »—i '—' -—' Σ- Σ. 3E
% w ^ —i - :r :r: —^ ^ w
· * Kl N N
' CSJ ro KJ ' - IH - -KO 00 KO
i32 00 · E m KO E E ko o ro
^ ko ^j- --— .—< t—i s— —.- vo ko i KO
ω — π) ·' W f'' ns
C-3 ·- ^ KO
— t<J · ro >1 ° · Ό (T5 >1 4- >, o . - ° σ; ·η , CKJ -Γ-,
> CJ O :0 ^ rH ; ro rH
J-ι o ro cr, O :0 o 'O
f o " U ........
^ α ° *n I · I
* w 5 de ^-
00 CO CM
O co P 00 c 3 ns w KO ^
---¾ = ^ ZP
o: <_> <_>(_? ....
»X> ΖΓ. “T7 _,.
- T3 <-> c_> ko cj u_ U- C_) *· - - $ • * r> r-. r-.
3: n: 3-- - 3:
^ 2 z z S
ro ' 0) (MK - o “·?. I w c O cl cr - - - Λ ·Η *- W ^ o1 i« T3 ~ ~ Ξ λ; - > > > > λ; 3ί . .
Hi S
31. . -H
mi w ™ “ C O CL cr 9i 90 236 * - mu ii ro «λ g i . b e π • — w *—t m w ^ r^ E «—· » Q. ^ co u - w n · 0 ^ ^ ^ CL E ^ * TD 31 2C 31 \ II -' ' «-Η t-H '—^ ZC SO n—* Γ*-» *o o: i *—< i + + + O) <T> - U~) *3* - - t\| VD /—v • · \ . u ^ · tE ^ + + + are i/i:r:r--<c\j e 3= so so »—< 3: 2: 2: x 2E n—-- SO -*_✓ r—i ~ tO n ^ v, ✓
"Z. · · ·.#.#> ^ ^ N r-H
I «—lU^^VOU^'-'-ZC-'O SO »X) i to e ir 3: · E zc 3: so E un uo
«-Η 3E r~l s_^ CTl C\J CSJ n—· H (\| H '—✓ VO 4 SO i SO
W — aj ·- Cd co 03 .v *- . <*- csj csj CJ κί csj ** so cn ^ so lT> \ o Λ ~ Η · o 0 O -O O CT) > a oo ^ o ·* .. -- -- <nj -- r . . , , o , >u a os co <#> o ii ro co σι g oo ΟΊ (β (0 co U' r 4
□C ^ LO
**- so 3:
O C_> SO
ΓΟ 4-) u O
ar n: a:
iX> i^D VO
- O CJ o : Ll_ U- Ll_ ^ ^ 4 4 " r-.
ΖΣ. ΖΣ. U-)
co co 3C
·-< O c_> c\j Q£ --- "- C_> ... 3 3 - Λί _ -- jj n: 3: x - m ^ <-> ο o •o (Ml φ 1 I «1 t- 1Λ 4-> 2 £ τ! > ? ^ 3
- I -H
' ^ M <- u.
92 90236 --1 . ε i cn υ ' cm cm »-η in - - - -
II co E 3: · CD - · · cm Ό E E ZC
· cm -— r—< in c- co ·— —- — cd ·—.
E —< - ID X —i r-") 9- -too - ·—i - - oo σι · e Q. - E - - » - -—> -—- - *d- · ro -—-
S II —> · ,-t C\l I
*° I n h i i w h :r .-h . m ld
Φ er. i—i - O - CM CD - CM -·—s cn lD r—i .—1 CM
' U -.—to .·—. + eg ε '/'ErcroEEII E E 3: 2£ «Λ <—» ·—i cm co tj-
2. v—' t-i ·. / (NJ s»/ "JZ
z·· * CD-.-.
• *—i (Τι u csjrf· '“ΟΓ'Ν.οσ^*—· ·> /—·, /—v ✓—μ J-p <d E ic · · -Ο · E cd · -o 3: 3: 3: :r
1 1 -2- · * - * *—i ID -—- (-- Γ-- --- r- ,—( -__CD CM CM CM
ω — .- ω N ·' φ - φ ’— t-3 —< f-— — 'S· -ο η 0 · Η - > O ° !θ ° i-ι o . - (0 1 - i I , ^ a ού ot <x> o ti ^ oo C CT) oo
(0 (0 OT
IC ro ΓΟ <X> n
CC CJ
- ^ Li_ CM i , oc
rH
€
- cT
Cd u Γ3
3 3 X
-P z
(0 ^ <-J Z
•Γ-) CNl 0) -Hl J-> 1 (Λ ^ > οι λ -η ~ X >< T3 > 5
.X
3 rH · 3 6 Π3 Ή H cn W ^ > 93 90236 ^ r-s, Η · T3 ^ 3: lo w X ^5-E π ·—<
O. ~ v£> x-N
Q. ^ · *-> E X x \ il m vjd w s_^ »O rH + +
<1> - - O -XI
• · \ ε ^ · · + + GTE w-rcr^r^x x X Π « w w
X U"> «* *· lO
i c\i T3 /-—s cn ·<£> rH rH
X CO · Ό I «CO oo r-J ··
•—•X LO w rH Γ*-. kO I VO ·· O O
ro CM rH
ω — ·Η Ή Ή ω . 4J -u -ρ ts3·- Ρ"1 <1> Ρΐ η jj jj - « ses««« — £ · d <0 <0 <0 0 -° O -° P P p > CJ 01 dl 01 u o *-' “ bi in bi cd 1 , 1 to <o m 1 - ·Η ·Η ·Η <U & ri ri ri 06 W >i >i >i >1 >1 >1
P P P
<#> di ni d>
X N N
O _ Ή ·Η ·Η p 5; a a c c mm« (0 to <o «
Cd Bl Bl Bl
(Λ XXX
d) dl dl
Si Λ Λ h- o o o
is i—II—I rH
XXX
if >1 >1 >1 cv> , Bl Bl Bl tt μ- Λ T3 >p
rH rH rH
^ ri CM *3<
Ή -Η -H
ff p p p
CM , P P P
Of (Q (1) (0 <ΰ (0 ίο
4J 4J 4J
α> α/ a> f—. « w w X (0 (0 ro
__ ·Η »H *H
tt 3? H r-( rH
- >1 >1 >1 Ξ >1 >1 >1
3 p p P
-* di d) di ^ ^ ° c c c i (d nj cd -. cd (d m : m 01 » Bl Bl Bl
" n , -3 .i K ΐ K
3 i w dl di ai V £ d > Λ Λ Λ ' -¾ Jh τ) o o o
_. rH rH rH
d Μ X K
cd S >i >i >i
r“ 5 V, Bl VI
M j Cd- u 0) £d 90236
Esimerkki 11
Yleinen ohje yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 11a (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, A-B 5 * -CH=CH-) (4R,6S)-6-(2-(2,6-dimetyyli-4-{4—fluorifenyyli)pyri-din-3-yyli)etenyyli)-4-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni Z-Ia ja E-Ia
Liuosta, joka sisålsi 3,00 g (5,2 mmol) yhdisteiden 10 Z-VIIa ja E-VIIa seosta, 4,90 g (15,5 mmol) tetra-n-butyy-liammoniumfluoriditrihydraattia ja 11,8 ml {20,7 mmol) etikkahappoa 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 15 tuntia huoneen låmpotilassa. Sen jålkeen erå siirrettiin kyllåiseen natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin 15 useita kertoja eetterillå. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllåisellå keittosuolaliuoksella, kuivattiin mag-nesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jåljelle jååvå tuote kromatografoitiin (silikageeli, deaktivoitu 10 % vettå, etyyliasetaatti/metanoli 10:1). Saatiin 0,29 g Z-isomeeriå 20 Z-Ia sekå 0,97 g E-Ia:ta, mikå tarkoittaa saantoa 71 % diastereomeerisuhteen (Z:E) ollessa 23:77.
Z-Ia: Sp.: 188 °C
1H-NMR: δ/ppm = 1,5 (me, IH), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,4- 2,6 (m, 8H), 4,2 (me, IH), 4,8 (mc, IH), 5,6 (me, IH), 6,5 25 (me, IH), 6,9 (s, IH), 7,0-7,4 (m, 4H).
MS: m/e = 341 (M+)
E-Ia: Sp.: 205 °C
1H-NMR: δ/ppm = 1,6-1,9 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 4,3 (me, IH), 5,3 (me, IH), 5,5 30 (me, IH), 6,6 (d, J=16 Hz, IH), 6,9 (s, IH), 7,0-7,3 (m, 4H) MS: m/e = 341 (M+)
Esimerkki llb-llw
Yhdisteet Ib-Iw valmistettiin esimerkisså 11a kuva-tulla tavalla (vrt. taulukko 13).
95 90236 li -- - π: c-' Ό XT CO - il oo - ό u
- ^ «3- ^ E
ε e x: o v_^
Q- '—- OO - UO LO
cl - v · . i-. oo \ il »—i E n: lo ld <o — w—< - r~- <D CM -
\ ι Γ-^ U ' -—l XT
cc E u-> ε x: x: .-π
2Ϊ · C\l '—< H .—I - XI
XI *-H I - - M I—( i V M U U I · ^ ίο ε ε o «Λ •—I Σ tVI C\J '—- s—· .—i s ω -> ·' Μ <0
tS3 '-'CM
- N ‘fi o
IVJ O
0 ^ > u „ -
Sj o cm O C'
Ξ -- CO
® a
I ' .—. O
4-i 0.
Pi w , ae
X
0 o li 4J _ X c £ υ to ^ 1 <0 II ot m a.
ro o ^ :r '. o: o CO, Od : |· § cr Z3 CM , cn ro ... n:
OH O
□c rsj o ;<ri! o) : r-ih p I w -ril. ? ·σ £ .--41 rHt- * s!‘ -π r-" i/)
u XI
96 90236 II --.
' X
ςτ- _ -i ·-*
X «-O vO
II CM » T3 “0 0 0 ro-cn X)^H. - .
- —' '—· · E - r- ^ cm g ε x £ x r^-i nr '—' CO N li) U1 '—- - - rx. c£> «— _
Cl. “ · · · ·· ^· + - —x o - .—v X II CO E 3: in in m -—> 31 r—i E X in LO --. rx u -r *° · w ^ ^ -i 3: co e cm & '—I “ “ ~ —♦ CM ~ ~ .—i . . , ·· > i O -—' —. - - Γ— i lO U — ^—- - —. - ,—. (_) Q£ E VO E X X X M ' iD c\| E X X Μ X X r— £ Z CM x—- '—I '—* .—' X X CO CM «—4 f—i X CM Π! CM ___
»—'i “ “ “ LO . I »—* I - - O ~ LO ~ I
' cn>-HUNiy^H-cr> «3-cmoo^ho-u cn x 03 ••••EXE 10 lo ·· · · E E e E E ·· · • * 2c lo cm —' co x—' Il x—s ro N [\J *J — x_. H -__, .. . .__lu ,_, W -x • x ω _ -o
~ M
'— hvJ O
S rj :0 U o .. 'g 10 B r— ...
1 —' :0 I O
<u O· « cn <X>
2 C CO
m
LO
: : to
^ IC
ΓΟ tO
Od O
.·- «ef ... -J.
to . . ^ ‘ - C\J ^ M-
. CO
1-1 X
:·--. o 3: 3 .
Λ!-
+>'- X
nj . cm o •o_ - · '"O l"" 0)
-il·'- -U
I 01 -Sj £ T) o Ά ' 31- e 3! ' Ή t-il 01
Cd U
97 90236 Μ *”3 ~ m - —5 II ro T3*-H‘U Μ CO "O CT> co ^ r-v E ic · -c *«—' £ xt fs* i w cm n—✓ lo r-.
CL CM U") LO ro II 00 I CM CM ro UD 1
CX ·>«··-· O -“D · *3- CO ····- O
\ li r-N UO lH LO /-> - ψ—i · · «3- UO UO lO ··—·* <—.
*0 ic co tjicmco m n: O) in ► ^ - rH lo » ► - - *-H + · \ - ^ ^ '“k - '“N - + ~ ^ ^ ^ ^ ~ ~ · + cc £ e i i i μ n ^ 2: rot-H^^rc3i3:^Ki^^2: 21 Ν^^Η^Η,-H^CMIC W · Z - ·· ~ lo - lo · ,—< · - co cn *· - - ~ lo ·—<^j- I CO U U U t—i u - <—' ro *—s - - KlUOOf-H - “00 IC oo £ E E E E m O -ΙΠΕΕΙΓΕΕΕ ι/' E Ό f—I 21 CM --- N— II --- —^ CM LU LO w —^ || --- ΓΟ ω ~ *' w S ^ Ν - cr< o >1 ' rsj Kj· csj -n 0 '-- r-H CSJ _i Z V £□ .. '0 =0 1 v --- CSJ I I , Ή ft 1
Oi CO
dP
0 ^ 1 t cr> c ^
fO
<0 w ro co ir o: o «3“
... IC
LO
CJ
Lt_
M I
cr «ς* -
IE
CO
*“< o o: ·«- :* -3 - ^ ...
^ : m fO - CM o •ro - <*>].: ω «Η i ' I w li ;· δ 3 2 f é Ό -ri
Hl t/i ω "o 98 90 236 '—' -—' «3· " η 3: x Ο ' 00 Ο cm ro ro ro - - .—ν - X CO , · - LO - *U -—ν -τ" n Ν η · ίο <ί « X) -Ο >sl Ε - tj- Ε X .—ι ---.
„ 5-'^·' 1^ Ε X w .-η - -τ ε Γ'.νΛ Ν ΓΟ - —ι , ν_^ Γ~- X -ΚΙΟ S; ^ C\J *ί- Γ- . οο II CO t\l /-V C\J U X ,—ι “· θ-ο^--:τ··-Γ^·»-ι ό · - x · ε vo - 15 , H I I ‘ -CO -o I w - II O.
^ '--- ^ -i-HCMKI --- v ___U~1 Kl -,3---3 ,_, 2? E 'a--|ee'e'Sx'x'xSS'-;+2:ir,_;r^^^'ir;n3'<NJ + $; --- ^^ll»-l--<r-l - Μ I C\J 11 *-H ---COv_^
' ,- VO CO CO - U U CJ X CJ - --< ^ !i) · U ^ N ό H
3: cn · X · · .e E E E VO E E f*l · · X · .c F -r °
— Σ ujvxj^hcm^. — — ^ — w^LuScsiw-SSvOI^S
M - _ % M 5 0 >,5 ~ s ^ a Γ - 0 Hi u-> --1 > (J cm Q ο 'υ CXI O =0 £ ° V t.
1 1 ' ' I I
VW O.
oi w <#> O 2 ° 4j r— β
fC
CO
CO
U~)
co VO
... “ O O3 ^J- □c
. . VD
-.- O X
i-t "TL- - - <M . /Γ> - :., Ξ- i? 5; “ - . —Λ
X
^ zc T
03 ^ O ^ Ή r'vj <u
«Hl -U
/ r/7 Οι Λ Ή _ !* 73 ^ u- Λί. -.
a iH · ·? g
fl -H
E-< V) W O' 99 90236
CO
CNJ - O - - » , E - ^ m in i w n i x · x - it
• «—i X CO NO CvJ χ—' </ί - ο NO
r—i - LO NO ·» 'w-' /—·> LO - li υ · »—i E ni - no x · ό N rvj • ε in ii w x ^ cn ·—< uo—· »
£ ^ *-} x X CO o CO
Q. X - ~ NO C\J II CO COU-r^-i
Q, Cr»CSJ^T3·^ *~3 ~ ~ £ ^—N · r-H
\ II · · X W fv. E - E ‘"-n - >— x no
0 ^ *-H i --- "D s— X ψ—i - CO
α» o «^-v —^ cnj n: co - - ^-n ^ • · N - u · cnj + co - co · u ^ x + cc e <-n £ us r-. · Σ i-n e -^- erc^H-^^2; 21 -2^-, 00 '-- r-1 ·—- Nl ---,-1-2 2---
Z ·· *—4 LO --1 ,-Hl 2 - - M CO CM
I - CNJ O lD « 03 N (Xl i) ~r - - oo 200 E - 22 · <3- ·· -II 2 · E CO E E -M- ·—1 Σ. uj — m,-,.—ioOtj-uj,—tcsjOfOLn —, .—I — — ^3- ω — ·- ω ro . v lu .
— κι · <-> >ι <-> ^ ^ ixj ·ο cO n _ ^ CM _i CM ,-1
0 LO - Cj · .Q
>CJCMOO ·<-> .O 1 M 0 "~Γ (a JL " i 1 - 1 I 11 1 · <« α
01 CO
<#> o ^ r^· +j NO Γ-**
C
CO
CO
CO
LO LT>
X X
CO nO nO
Od CJ O
«ci“
X
NO
Kf o ac o NO ΓΟ
CJ X
ll. o CNJ , ,
Cd k}~ tJ- CT> fs.
IC x ro 3 c_> c_> 0. . oc 4-» 4-? fd · •n 2
CM CJ O
CO I .
i—C
Φ
01 -P
.*. I <n Λ;I X! -H cn _ 3| >" T3 ·-< r-, rH ·
Dr.' •dl .
Hr g
•H
0) dj cn 100 90236 ro ~ U") X “O UD Ni
IC · « i—< w' . X
UD C\J X CO CO - Ρκ - ~ ro o no i r-κ ~ ~ <j r^ it nj - - - e . cn ε ε ε x ·
X -—n l/1 '—-» NO · || «w W' II *~4 vO - -—S
H r-κ X —' X ·* vO v χ Q- Il ro cnj * c\j o σι CO ~ co tj * t m Q. O - -^3- - X · ^ x E *—* *-h
li Ε · E ·—‘ to X ^-v « h w W tf- W I - E
*° Ό ^ csj w ·-« x T3 i I —i ni w <1> '—' kJ * ·* *-H s *· cO UD U*> - CNJ - χ ,—s.
* ^ _ CO · CO X '-K O - ·* 4- ... ^—v. , <j NO «—< + SE H co · /—s. γν x e κι «cnjcoxu-) é= r—< y Σ · »—» X CNJ II r-H S—' X x S—' · r-H v_y || CO ' Z ·· r-H I ro , ^-5 UD OO .-h - - - - *~Di 1 UD-UD-ULOt-H-OD r—s y—N fsj ,—s uo <· O Cl · · «« -c E · II E ID · i 3: ac ^ 3: - TO · «3· ·“* i- LU r-H '--CM '-' LT) ·”3 --- ^ LU VO CO CM f—- r-H li") --- ΓΜ tj- ω — ·- ω tsi ·- ^
— Kl LU
C ' O >1 (J >1 _ ΓΜ O Ό O ·(“) u '—CO I cm __i > O lo · ·η .n μ O M □ O •D 1 O -υ f . ~ ·' - ·- - .« α “ 1 1 1 1
04 CO
ae
lO
O «-* NO
4J Ck
C
(0 ro
Π3 X
CO NO
o
CNJ
co x ^r o x
' UD
• O
;· CM M- - x
X UD
UD O
<-> 1 U_ U- <^J ,
cc *T
3: x CO 00 CJ (_j CC ·*- 53 · H . .
5; ' «? rvi 5 o •ri.
col: r—il . ^-1 ... 1 tn
O1 5 -H
A-. ^ ^ £ *r>
M t-H
3Γ: D
'3! -H
to I m w « *“ ·*-> 101 90236 M3 r*-4 I C\J - U ^' II M3 · VX3 vn B E m “ · · Γ*-- · i- **—<· s-^ r-t -* > E i j3 - m CL· m PO ^ O) O I ^ rH <T> cm «—· u q. ·—< * - . , · lD · *3* · · E ~
\ II - /—v U3 M3 U) C·". o CM CM U3 03 V-/ E
*o </> hi ^ r**»» · i i n— Φ —^ CM 00 - * * ► CM N <D - - <X> ·· V* - - ^-> /—s ^ , - ^ -03 ore 03 e E m m n: n: ^ ^ m h cm ^ i ι ω Σ * '—* ^^ ·—< r—i r—i *—h m in · m «—» »—« r^»· Z · · rH » ^ « CM CM *—H * * 00 ► i I OC0<J<J<JU -- ^-v ✓—-s - U U v M- ^ς: ΟΊ ····££££££ ·· m m e E E m T-H IE LU CM CM v—- W **—- V—✓ V—/ N—-· UJ 1-H CM v—^ '—»· *w i—» Γ-- ^ n: ω ~ o
• w M “D CO “O
UJ «-Η P^. <_> r-H >1
N *“» s—' · TO
PM O i Ο O __, ^ -η £ > rj 03 ♦ - CM·- *υ ^ Q CM O CM *—< + M3 i Ό ΊΓ "I .- "3 *.' I ' --- O i i Ο i μ-i a
Pi (/1 <*> cr> ,—| 0 °0 03
4J
c 05 05
CO
CO
co zn co re cj cc o ^3* ^ m
31 vO
νχ> CJ
O r—
Ll. CJ
CM i , a: ^ CO ro —· 3= zr
3 CC CJ CD
3 *
4J
rt: ‘ ο cm 2: z « s S: i “ ii .
·—* .
P; .
—41.
Pl - p mi 5 w « ^ _ 102 90236 II ilΕ - ·-· 3: 3: - --3: Ν - fvj Μ Μ » VO Τ3 -—ν \ιι Ε r^- 3: lo ^ ^-ι ε ι _ II —' '— n -—< - >— (Νί “ Τ · · CO Ν - 11 > + +,_ - ·οαι - υ -—- ·3:γ^ο + °= Ε 3Ε Σ Τ} m -CEXUJ^h - Ε Σ ^ ββ Ν—' ' Csj CSJ «—' r—i - f-v, s .
' Ο »Λς-.Νιβ<ίΓΟ u-^ioio ο
Zl s 1 · · · · Ε 3:^£).. 17 ω — ^ ν ΊίΙ >ι ·σ *^> „ κη --- ΓΟ ·η νβ -r-ι ^ Ν UJ -Η ,_, ---1 νο ο Ο r7 ο Ό ο *° % -Τ - ^ £ > U lr,W ..·>..·- ^ ^ «3- —ι γΗ ο Vo!°, ι . ΤΓ ^ ·<-> ^ π ^ Ο. -ο Η , ° £ ’, ·; ·; 7 7 7 7 df ο ^ u ΖΙ ο β cn (0 Π* (Λ un __ x cn m v£> -*- **> x x o 5 oc o ^ X ^ vo a: ζ _r< <-> vo -Tb X ζ_? rj VO <_> U_ ΓΓ CM O . , ^ °= U ^ ^ 4 i' ^
mm m -*L
'.·. —1 3: n o ,7 OC CJ o ·<- ° 3 - 7> i 4-> *J- ^ X X z
'M
\1; 0) ’-'l +j - , I (Λ I! £ s - - ° ^ 3 "ml 6
™Ι -H
Ε-Ί in _ a e c ° a 103 90236 NJ E II Μ , co cm * - x - —- ~ --3 ·· - x
- L-Γ) u --- r—( ·—' f~-~ LJ '-- VO
il ·— - o ro μ- e 3X - x · x jx e 2 i '—' CM ----- »—i M CM rH · I—< CM '—'—- »—I m
E CM 33 ro - - -31' Μ · -X
Q. i—i cm ‘—- ^—- r—i cj co cj -—' - i u - ro ro cj co o. -^-v - 3:11: e ·—i E 3z Ln E ^ E .—i
\ II E E 3X ** ' r-< *—I lO '—* || * * 31 · —- X ro -er --- II
•O w t—I X - - "“J I + ω H f—I —) QJ -CMrMtM-rO-*—ICM - 00 - - - CM - • ror^-u - 3: 3: ^ · x> - + cj - · u ^ ^ · -o cc E E E Γ-- r-·- X lt> -q r-. υ X E r—. ,—i E 3: 3: lo -o Σ -< .-i >—' >—' II II i—t '—' E '— — X >— τ—i ro —- 2 li - - -w <31 - - - i CM lD CO 00 - CJ - co -—- ro CO ro - v cO CJ κι *3- 200 · · .c x: e 3: · 31 ·σι · i/i 3: e 3: 3: <—« 31 -—i *—i *—i cm —- '— — t—< co «—t ro *—< ___ro cm —- i—« lo _.o O o -—
M Μ' <β cf X
. ω u · o ' w —' I LO 1 cO ro N*'Ujr^ ro co cm 3: — tS3 · * ro lo c_3 _ I .—I * O *—I *f n— p m " ·-*·-
> CJ (\j O
U o r--* III III
CO c i - ‘—’ 4-j o* cti cn åe ^ ‘ 00 O r-«· r-».
-u
C
CO
(O
W
cn
^ X
x ^r
ro CJ
ro CJ +J
Cd ··“ ^ *3- " x :r
CO IlO
CJ CJ
u. LL
C\J I ,
Od *3- - -i ^ ^
B
2 x •e1 i-m <_> r; 03 n . .
r0| . 0) ' *' 43 1 W f—r 0 χ: -π g «-
Jtf - >< Ό 1-1
JC
3 1 -i · £| s tf Ή c-Ί tø σ* *
W
104 90236
' N N
O i · N · - I I
.. * ' ' oo vo υ x . oo f-i »—i - csj
Il il r. u x ε r. x .
_ r> ε osj r—i <\j —, ii «~H lo m ki 3: E --w- -3 * X X .-t Ό *· ' U -—' - - ps ~ u - if> ix) <~ Q· OXr-iEX^'^-s -C e ' - ,-h «/i ^
>11 wr-H · w XXOMw-^XNII —'X
40 *r^+VD^f —i X <-5 <\j <K UDOJ OO -r—I *ΠΜ -ΙΟ «00 ·; \ · x - · + u - - · u T3 · u .
°£ E '-d^h^-'O-x ε εχοο·^- ε n -o u> ex
£ * i ^ W W r~i w n w OJ
Z - r-g »-η ^ ^ 1 « Λ
_1 _ O-1- -^^MCSJOO^^r-ITavO^^HU
*£} X U3 ι/> X .—I · Ε X X · "D - X E
*—* Σ *-H i-H >—' N rf M C\J <-H «—« U") ·>_o VO «—I r-» -s_✓ — 00
Cd —«. co ♦ * M U «~ι
rvl Ο I
N tu co m
Csj «- co - r>4 o r-H .
0 xn- - .. -
*> U Csj O
£ ° — c0 B
>« α
Ρύ OT
dP
Ω ^
O VO
C
05 m *~h 1 < □c
VO
CJ
CO u
Od
Sj· o:
vO
O
<NJ ^ CC ^-
JC
co - · ^ £ 3 3 · J4 . o (6 cj . I ui
g > V
ml ~
Ol.
ril . g °r ' -5 ή' »
Mi ω ^ 1Λ 105 90236
C\J PO
i · - r-. · · - LO
vo o II VD i ^ U II
II - · ^}- CT> E '“S LO ~ - - - - O e o lo E :r cm cvj ^ - - :r rr :r m u= om ro ^ - o. ro x CO Ό Η Μ φ csj m ~ X Μ Ό q. ·*ΟΙ - ‘ΌΧ \ II UOZ^^-n - ' t-H KJ £ E E U ZC ^ ^ - m >—· *-1
•O E I I N N
φ —^ * CM CM X ·* LO nJ O >—' * C\J C\J I - Kl • · \ u - - ^-n · :r »—» c\j lo «—< <j - - r**· · m cd E CM E E E II n: vr> lo II · rOEEEHinmco
2Ξ ---- ^ s t-4 •‘•"ΟΓ^ΓκΟΟ · W' W' T> *-H
21 · · «“H * “KJ til t—4 ~ * KJ
i «a-cnco-'U'-^m-i-Hooo tj- co ~ u ^ :r m oo .....cr E 3: o “D........ο-εγγμο
rH ΓΜ iH rH CM 'tarf' fH f-4 W Γ*» fK GO LLl rH rH CNJ <_·>* rH rH
ω —> LD >i
M «—«O
tq ·- ' " r-t - N UJ O !θ OM .
o ^ o £ ? d s " r . Ξ .o m-j α tf w <#> o ^ ϋ ^
G
(C
03 00
lD
n:
CO LO
cr: o ΠΙ
LO
o u_ CSJ j Q1 M- lT) m
«—I CNJ
o: cj
G
^' ' rc 5.: ^ ° -ΐΰ -" - •'ro 0) ro i -*-> —it : i μ -G Ή +j 0, >* Ό tf 1 3[- p
Γ11 - *H
rtl w •η! ω <-> 106 90236 ^ I -O ^ * CM - - i '— χ -y - * - r-·. u /-^ m- -o oo - - cm »—i II Ή E E E —' · E X · TD * · <-« uo E E ro - X s—" '—' '--- ~T~ C\J ' · f—I l/1 '—- /—. ^ ._/ s_. p g ^ CO - X CO r-H ro
CL ~ CNJ UD i—» r—» r-t ~ O U ' .—1 - --—V σ'» OO
Ο. Μ·..χ-^.ε^..^. χ - . . . ro \ li xr.r~.co E 3; co — ir ud m x *— ,—i cm 3 ' ' ' + —I X μ X +3:1. «3-
^ 70 °° O .-00--.0 -lo »o m »o CM
^ E O r~ l~- CO X · E X ·*»- E X ru E ε X χ χ> ,-ι cm ro *^- '—' CM " »—1 '— ·—» 31 '—' '—-- CM '—- s—. o Z·· *··"'· 1 - -UD - ---,_, 1 Ό r-~ - ' CO CO CO O -—~ CM <_> t—I O UO U CM CO -—· ,—. ,—, 3Ξ<Λ Ό3Ι3Ι3:·—< · ‘ E IC E II · · E r~- · X χ χ _c
c-1 X '—- » I CM UD M" »—» CM —- 1—i UO -—' '-J θ'- Γ— —' »3- .-Η UD CM CM
ΓΪ 00
U — OD
• - Id u— «—1 φ
CO «. "" ~ CM 1 CO
— Kl CO OO LO i—1 Γ* cn
O Ci ° ^ »O
> υ 1/1 ·- ·- ....
U O o i8 Ξ 11 ’ uh Q,
Qi 1Λ <* O in _ 4J n· o.
C
<0 (0 w - - r.
LO X
_ X ro
- CO LO O
...: oc o s- ^ χ* - CM ^
rH
:T ^
^ * cT
OC o X- 3.
O- ·
P X
te <-> z
O
<u
CO I +J
»Hl I tn
si -rH
O >« TI _, v- 3 > ' 1 1 « H .
«Η ’. . S
X *H
(0 V)
E-> W
3 > 107 90236 *
lO
· 1 · Λ II r-H
lO “D lD i O * rsl *"3 II · T3 · LO ^ E X X Γ^
LO W /—·. /—>. r-H · · W t—t VO
E XX CsJCO ~ r-4 T3 ^
Cl ~ Γ^. *-h «3- /—v - i_T) £ U T3
CL ^ X
\ II X UD Μ E X ^ ^ t-H -
*0 r-H Xw+<£)XX^m *C0 *X
0> - » *-*< - C\J C\J C\J Ό N M if • · \ ε ^ - lo + ~o -----0 · 3: α: E wxm · XwE £ <^ u-> w- lo *-h e X »—* X r-v v_^ ' "s—^ X - —- Z lD - LO , 00 f—I - lT) - tsj
• CNJT3»—ir-HCT^^J-OCO LO ✓—v X LO
ΧοΛ · Ό 11 - CTt · · _C X · X LO
ΓΗ X Lnw'-Jf^rOr-HCMCVJWrHLnr-tt-ir^ — o M ^ KJ-
. . W Λ >1 V rH
N ·*· lu ; c\j oo — N d ro — r^j :0 o h 2 u ·» > D csi O .
Lo,—, 1 .
a) a 1 ~ —' M-l 0,
Pi w ae 2 5
C
ro
rO
w ^-
X
LO
<_>
Ll_ ΓΛ .
cc ^r x lo (_> u.
* - CVJ .
* · QC <*j- r-.
X
ΓΛ
*-» O
ar ·*-* 3 3 ,*
rt ^ Z
•n 0)
ro I -P
<h| i w
-C -H
0 ϊ* Ό 5 •M k-i X.
3
rH S
3 -H
rn M
Eh ω s 108 90236 •I - υ κι -3 - - ac cn - υ - e - a: -—- r^-u^vo u - - ix> e — II ^ - -C E X - II co E E ^ w χ . χ χ - CO ·' ~~ fM ------ r—1 NJ r~2 ----— X <—I —I CM--' CO r—t Kl E * a: - x - - ( ιχι -»x
Q. M CM -«a-C\IUVOX)^tMir> - .-k - . <J - lil « U ID
1 — ' n E i—1 Γ 1 1 · *1/1 /—s *T~ /—s ,—I C ,—v . c _I
II Γ''- E X CO Μ- '— ii ·—i r-— r~-~ '—- χ X χ ro - * . H
„ II --- "—< Ό - I CM + 1X1 V—1 .
5* 'a '-'CM-r^ig-Ti-ix) - - -—- co - - x cm · \ - cr> o -—- · T3 ·χ n · ο + υ x · o ,—i -a ε "σ exxun-oco.-ixr^r'- ex e <m i ex - u-> -o Σ ----—1 ' ' >—' '—1 W -CM W w ^ ,-H Kl V_, Z·· I --- -ΚΙ--- 1Λ - -X- I M- 1X> CO U K| ^-V M- - ' X U c-κ .—K r—I O CO X CO CJ Γ-Κ .—. «3-
· -EXX · X VO E X X - co jo χ E || X
c-1 2c i—i ·—I CM i---- r-l LD r—I -- CM CO 00 Tj- *—1 CM--'•“J'-ILn ω — ·- ω ^
·' lo CM
^ N 00 —' 1^1 X3 f-H Qj
5 „ t«W 5 ώ S
t o ^ o oo · ίο V ~ ° I - 1—1
«4-1 iX
6 w <# o
P
β <σ rd co π:
•mD
o
Lf> 0 co ^ = cc <_> 1 *3-
co X
O CO
X ° CM ^ ^ “ 4 rr' x~ co "To
^ y hT
3 3
Ji x χ 4-> CM <_> (0 •r->
col <U
t—il 4J
1 C/l Ό XI
Ο Λ -H ^ m ί* TJ *->
X
3 rH J[ 3 5 3 ‘Cl (0 l-l * £ - 109 90 236 κι o - - α: υ ^ co cn - ^ cm “Ο *-π χ-s H If νθ E X O U 3: · X3 --:1: *“3 V— CM r-< «—( £ f—( lD v—' n tsj CM '—-.
E -- -00 1 - orzc-n:
Cl 13 f-H U /—- - VO (J - tJ- »—* vO U VO /—v Q- Ό 31 E s · VO E <"-> · - »—♦ £ - ^-n 3: \ II r-4 x «-1 · n—' x u-> κι ιι wgzc *0 - 3: + cm cm *—* 3: 0 w> cm + οι r^Kj-co*—< - -- vo - ,—i .«v^ · rn > -^ + u ^ - · u ^ - -σ · Ln u + C£ E vO i-h 3T Γ". vn 3T X E X * CM EX fM *Ό r*-* E Σ Σ - CM ‘—' CM ^ ^ CM 3: ^ r-» 3: fN. ^ w* Z - KJ -- - -CM -VO -, 1 '-v 3r u ^ u co 0 u - cm u ·—< r*^ 00 0 0 nr on icvcex-e^-eex-eu · 3: . · co r-i Ή Σ «—( r-l W- CM fK. >—' «ςΤ 1-H V—✓ ------ ^ VO *-H Γκ CO KT ·· *3< ω — ~ .η ·' ω ·η .. 4-1 Ν Τ <0 rH Ρ — Ν Vi. j3 oj _ Ι-Μ — ο ·Η (β ο — ο >, -Ρ Ρ > <-> u-> t-csj ·π Ρ β)
U ο ^ ° C0 · t—ι <0 W
Ό Μ rH σ -.0 flJ <β I “ -- I Ρ ·Η ρ ο< m α, <-» Ού Vi 00 μ >» rH <0 >1 jo -Η -Ρ <* ι-Η ·Η 0) Λ >1 -Ρ ^ Ο >ι Ρ -Η t! Ρ (0 fi C φ Π) Λ Λ —* Ρ (0 <ο -η α) ιη w c m >t te α) α) Λ ·Η £ Μ rH Ο X >1 Η JP 0) >, λ; ‘‘ - ro Λ Ρ Ρη .- æ cj Ο α> w
HOW
λ;
--- >1 Η rH
- . ω 'η- £ η η : .· /f rH -Η ·Η ίί ·· Ρ Ρ CM , Ο Ρ Ρ rH CO ί0
(0 (C
•Η Ρ Ρ ... ^ rH α> 0) 3: Ο Μ Μ co c <β m
- 5 S S
-- 3 α> >1 >1 --:3 g >, >1 λ: ρ ρ Ρ rv, 5 ·η φ Φ - Π3 ° Ρ ^ \ •ο Ρ ·Η -η . (0 c c - ro ω (0 α) η) ι-ti ρ ρ (0 to • m L) 0)(/)1/) : ° £ £ π) η μ Μ - Λί *-ί (0 Ο) (1) λ; ·η χ: χ: ... 3 rH Ο Ο rH * >1 rH ι-Η
3 5 >ι Λ X
- - ® '!j Ρ ίΗ >ι Ε-ί .0¾ ρ ο vi u) ω 1,3 t» υ α) 110 90236
Esimerkki 12
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A-B on -CH=CH-, hydraus kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A-B on -CH2-CH2-5 Esimerkki 12a (4R,6S) - (6-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyri-midin-3-yyli)etyyli-4-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni (lx) (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, Z = N, A-B = -CH2- 10 ch2-) 4,00 g (11,7 mmol) yhdistettå E-Ik liuotettiin seok-seen, joka sisålsi 50 ml metanolia ja 50 ml etyyliasetaat-tia, ja kun seokseen oli lisåtty 50 mg palladiumia hiiles-så/10 % sekå 50 μΐ trietyyliamiinia, ravisteltiin vetyatmos- 15 fåårisså, kunnes vetyå ei enåå kulunut. Reaktioliuos suoda-tettiin piimaan avulla ja haihdutettiin. Jåljelle jåi yhdis-te lx valkoisina kiteinå.
Saanto: 3,93 g (98 %)
Sp.: 170-172 °C
20 [a]p5 (CH3OH): +13° 1H-NMR: δ/ppm = 1,5-1,9 (m, 2H), 1,9 (brs, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,6-3,0 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H).
Esimerkki 12b 25 Esimerkisså 12a esitetyisså olosuhteissa 1,0 g:n yhdistettå E-Ie (esimerkki lie) annettiin reagoida hydraus-tuotteeksi ly (R1 = iC3H7, R2 = 4-FC6H4, R3 = CgHg, Z = CH, A-B = -CH2-CH2).
Saanto: 0,91 g (91 %) 30 Sp.: oljy [a]25 (CH3OH): +26° 1H-NMR: δ/ppm = 1,3-1,8 (m, 11H), 2,3-2,8 (m, 7H), 3,4 (h, J = 7 Hz, 1H), 4,2 (mcm 1H), 4,5 (me, 1H), 7,1 (me, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,1 (me, 2H).
35 MS: m/e = 433 (M+) in 90236
Esimerkki 12c
Esimerkissa 12a esitetyisså olosuhteissa 1,0 g:n yhdistettå E-It annettiin reagoida hydraustuotteeksi I-z (R = C2H5, R2 = 4-FC6H4, R3 = C6H5, Z = CH, A-B = -CH2-CH2).
5 Saanto: 0,93 g (93 %)
Sp.: 53-55 °C
1H-NMR: δ/ppm = 1,4 (me, 6H), 1,5-1,9 (m, 4H), 2,5- 2,9 (m, 4H), 4,3 (me, 1H), 4,5 (me, 1H), 7,1 (me, 2H), 7,3- 7,5 (m, 6H), 8,0 (me, 2H) 10 MS: m/e = 429 (M+)
Esimerkissa 12 kuvatulla tavalla yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A-B = -CH=CH-, hydrataan yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A-B = -CH2~CH2-. Esimerkki 13 15 Yleisen kaavan II mukaisten vapaiden dihydroksihappo- jen suolojen valmistus
Esimerkki 13a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH-j, R4 = K, Z = CH, A-B = (E)-CH=CH-) (E)- ja (Z)-(3r,5S)-3,5-dihydroksi-7-(2,6-dimetyyli-20 4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)hept-6-eenihapon kalium- suoloja E-IIa ja Z-IIa (Z- ja E-isomeerin 30:70-seoksena) 0,10 g (0,29 mmol) yhdistettå la liuotettiin 5 ml:an etanolia. Tåhån liuokseen lisåttiin huoneen låmpotlassa 2,9 ml (0,29 mmol) kaliumhydroksidin 0,1 M etanoliliuosta.
25 Reaktion edistymistå seurattiin ohutlevykromatografian avulla (ajoliuos etyyliasetaatti/metanoli 10:1). 3 tunnin kuluttua eduktia ei ollut enåå jåljellå. Reaktioliuos haih-dutettiin vakuumissa. Jåljelle jåi kaliumsuola Ila valkoisi-na kiteinå.
30 Saanto: 0,11 g (96 %) (Z-IIa:n ja E-IIa:n 30:70-seos)
Isomeerit erotettiin kåyttåen keskipaineista neste-kromatografiaa.
Z-IIa: Rj-arvo (etyyliasetaatti/metanoli 2:1): 0,23 IR: 1605/1575 cm”^ (C=0 -vyohykkeet) 35 E-IIa: Rf-arvo (etyyliasetaatti/metanoli 2:1): 0,19 112 90236 IR: 1610/1580 cm-1 (C=0) -vyohykkeet Esimerkki 13b~13z
Yhdisteet Ilb-IIz valmistettiin esimerkisså 13a esitetyllå tavalla (vrt. taulukko 14).
113 90236 <TJ rO <TJ Π3 ro so cr> «cj- cg cg cg
LU
O O O O
fsg
w LO O
Cg ro g- OL O O » i ae o
4J
rt iD csj <7> x s σ> σ» σ* σ> ο cu II (0 ^ w ο rg
X
Ο LO
ιι ro ro ro π:
χ ro χ χ χ LO
ο χ ο ο ο ο ι
LU
cg —^ eg
*η Η 1C
od so χ χ χ
ι CJ SO SO SO
< *— CJ CJ CJ
CJ LL U_ Ll_ cg ι ι > ·
CCL
XL
o --•Ο-*· r**. c·**
° o ru XX
/ Vi ro co co co
/ X_ x x CJ CJ
: “ “
. o _W
ex n: η: π: i r-j ej ο cj cj
' <U
p n
•H
Ό Λ -O O T3 O) t—« t—ι ►—< »—< ·—« t—I »—( *— t—11 -
0| -H
jtf: ·* .* -ii
31 U
3’ I J3 U -D φ
3 -H
Eh ω 114 90236 03 <TJ ro fO ro
OO Ό KO O
«cf lD
UJ . .
O O O O O
U-
Ct: I , , , , <#
O
4j ·—♦ ix> o ^ £ CTk CTi CTi O CT> (0 —* 05 00 ro vo
CJ
cvj ro ^ ** <-> m
'—cO
^ u·) m t o 3: m in u- ro vO ι*ο ·. .
C£ O C_) O csj ^ rj- n: <o *T (_J ^ ^ ^ ^ ° :x :r
I'» VO ro VO VO
3: o :r o o U- C_) Ll_ u_ <NJ O , , . .
oz ** *3- ^J.
'ία: <T> U3 n: 1^- Γ—- |~~- <-> ^ a: a: 3:
Li- o ro ΓΟ ro •~L 1 o o o Q£ »J- *J -.- .,- -r- 3= 31 a: 3: o:
r-J L-> £_> O C_> C_J
0)
-P
3 w
.; 3 -H
,¾ Ό +J Jd **- σ> -c — (0 >i *“* ·~· ·—1 ·—« - ·η ' —1 —' ·-· •*l r-il Ο Ή X -* X χ 3 ^ 3 I ^ Π5 -Η 0) ω 115 90236 ίϋ ίο ro to UD CO Γ-ν cT> kT> »-H »—I CNJ f—t ΓΟ
UJ
ο ο ο ο ο cm w ο r-v cm ο
CM 1—< CO CM
u- .
cn o o O O I
0 P vjd co β σι cn οί <j\ cn m
(C
co
lO
CO CO CO X
CO X X vx>
QC O C-> Ο X O
*3· ^3- -«3- x x
X vO *-H vO X
v£5 O r-H CJ V£>
CJ ^ X r— O
U- CJ VO (_) Ll_ CM i . O i i cr: Tj· ^ u ^3- ^3- x CO CO co co co
·-* X X X X CJ
CH CJ <_) o CJ ··- N 2 X X x x - Q) : a ^ a w i« S ε c ° <0 t ' »-H »—I »—4 I—( •ο. P* *—' *—* i—< ·—4 *—<
SI
si a: 31 ·*
Li rv φ — e c o
nj| S
E-t| ·<-<
tn W
11« 90236 <Τ3 Π3 ro fO <0 ro
«—i CT> CO O
<*> wn to ro v£» o o o d ο o rvi —' o M- ·* .- .. ..
OC \ I I I o I
<K> 0 c C? JJJ 00 VO 00 o [g cn cn cn cn crv id
W
f ^ cn —< „ rr 3: cn ld OO ro ^ νχ) *τ” -j- ^ ^ cj o cj "To To cx: i_} -r- u 0 <_> ^ ^ rr* a?" a? τ' VO CO VO U3 .o
<J O (_J CJ O O
LI- LL U. u. U.
‘ I t I , .
cz *a- «<a-
rH
<— r~~ r— r— , < ^. IC ^ LT) ~t~ pp> PO CO CO :e in -HO CJ CJ CJ CvJ o a: ·«- — ·"-·<- o u ^ I 3: -r; -r ρί z t_> CJ cj cj ώ
(U
-. -*-1 2 w .-5 3 ~ .ΞΓ ~ ~ £ = n * ‘ *—* ·—· ·—· *—« ·—.
Vfi\ r-i| 5 5 X * 3 n ή tu 3g°- cr i_ v, +j ^
•® -H
Eh tf)
Ed 117 90 236 X) _Q ro 03 ro ro ro ro
VD r-π ^t cn O OOOO
"—c C\J1-HC\| C\J CNJ CO »—» laj · · ...
ooo o o ooo rvi
OC III I I III
<x> o
-1-1 O o cn CO cO cn ro CO
G o o cn cn cn co oo cn (0 1-1 —·
(B
W
rH
σ% <X> , o o #ri
ICO U“> i-Π lO o lT> rH
coli_co 31 m ir^rac O
O i 31 CO VX5 o i VXD r1 a: -- xr o o o o^ro S3 4-> 0) ^ ·<3· X <d- ^ XXX X X CO X X -p
CO CO CO CO CO CJ CO CO C
CJ CJ CJ C_> O o C_) CJ (0 LOU-U- U. U. X U. U- (0 CM ill i , i i i .) CC 13- 13- Kt <- 2-2-«? φ e
•H
M
-Τ' C'' C'- r~~ r-^ 9
xx x cn xxx O
conm m x m ro ro rH
m cj CJ x ej cm cj o cj M
OC - - CJ — CJ . ·- — O -H
Ό • Λ
rH
X X XXX ^
CMZZZ CO CJ CJ CJ CJ
•H
rH
4) O
* s
3 ^ CM CNJ CM 4J
- 3 'J2 XXX „I
V V CJ CJ O £
Ti J3 i i i « • m >· ^ „ .IN „ CM CM to .O Cl ^ ® ^ ^ ^ —C- X Μ X ro ro ro Ή •n 1-0 «—I ►—! CJ ·—ICJ 1—1 CJ I—i >_ i) f-< —> —I II ·—I II r—· ti I-. _ _ j, '»I “ “ “ « ΉΙ C <t <C 10 o -H i! ·1 M <n -¾ ^ 10
; ^ 0) rW
n 1 1 x >> M 1 « 1 >; 2 ω w d) (0 118 90236
Esimerkki 14
Yleinen ohje yleisen kaavan II mukaisten vapaiden dihydroksihappojen karboksyylihappoestereiden valmistamisek-si 5 Esimerkki 14a (R1 = CH3r R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3 , R4 = CH3, Z = CH, A-B = (E)-CH=CH) E-(3R,5S)-3,5-dihydroksi-7-(2,6-dimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)hept-6-eenihapon metyyliesteri E-IIad 10 0,40 g (1,17 mmol) yhdistettå E-Ia (esimerkki 11) liuotettiin 10 ml:an metanolia ja sekoitettiin huoneen låmpotilassa 1,3 ml:n (0,13 mmol) kanssa natriummetanolin 0,1 M metanoliliuosta. Kun sekoitusta oli jatkettu tunnin ajan - reaktion edistymistå seurattiin ohutlevykromatografi-15 an avulla (ajoliuos etyyliasetaatti) - liuotin poistettiin vakuumissa. Jåånnos siirrettiin veteen, neutraloitiin etik-kahapolla ja uutettiin eetterillå. Orgaaniset uutteet kui-vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jåljelle jåi 0,39 g (94 %) otsikonmukaista yhdistettå E-IIad.
20 1H-NMR (ote) : δ/ppm 3,6 (s, 3H)
Esimerkisså 14 a kuvatulla tavalla voidaan valmistaa yleisen kaavan II mukaisten vapaiden dihydroksihappojen metyyliestereitå. Jos metanoli korvataan muilla alkoholeilla (R4OH), voidaan valmistaa helposti myos muita estereitå II 25 (R4 = etyyli, isopropyyli, bentsyyli jne.).
Claims (5)
1. Menetelmå, jonka avulla voidaan valmistaa tera-peuttisesti kayttOkelpoisia kaavan I (δ-laktoni) tai II 5 (vastaava dihydroksikarboksyylihappojohdannainen) mukai-sia 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisia, HO^/^coOR4 L *° l vOH
10 V _, V B ,-- B / / κ1·γΛγΚ2 15. m Y joissa A-B on ryhma, jolla on kaava -CH=CH- tai -CH2-CH2-, Z on ryhma, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, R1, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety, suoraftetjui- 20 nen tai haaroittunut alkyyliryhma, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhma, jossa on 3-7 hiiliato-mia, fenyyliryhma, jonka rungossa voi mahdollisesti olla 1-2 samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavasta ryhmSsta: halogeeni, alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hii- 25 liatomia, hydroksi tai alkoksi, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R4 on vety, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli-ryhmS, jossa on korkeintaan 5 hiiliatomia tai alkalimetal-likationi, tunnettu siita, etta a) fosfoniumsuolojen, joilla on kaava III, : : 30 ' ^Pph3x <rII> 35 ΝγΖ R3 120 90236 jossa ryhmilia R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydesså an-netut merkitykset ja X on Cl, Br, I, annetaan reagoida kiraalisen aldehydin kanssa, jolla on kaava IV, 5 9 ^ ^OCHt R 3 I. o (IV) CHO 10 jossa R9 on emdsten ja heikkojen happojen suhteen stabii-li suojaryhma, yhdisteeksi, jolla on kaava V, 15 B (V) 20 N^Z R3 jossa ryhmllia R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessM ja 25 ryhmaiia R9 kaavan IV yhteydessa annettu merkitys (ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmS), b) yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteesså suori-tetaan metyyliasetaalifunktion hapan hydrolyysi laktolik-si, jolla on kaava VI, 30 r9°Y^Y^0H v° (VI) B
35 A TV R3 121 90 236 jossa ryhmilia R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessa ja ryhmaiia R9 kaavan IV yhteydessa annettu merkitys ja A-B on (-CH=CH-)-ryhma, c) yleisen kaavan VI mukainen yhdiste hapetetaan 5 laktoniksi, jolla on yleinen kaava VII, «Vy 0 V 10 /B (VII) 'ΓΤ·' N^Z R3 15 jossa ryhmilia R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessa ja ryhmaiia R9 kaavan IV yhteydessa annettu merkitys ja A-B on (-CH=CH-)-ryhma, ja d) yleisen kaavan VII mukaisesta yhdisteesta loh-20 kaistaan suojaryhma R9, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmilia R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessa annetut merkitykset ja A-B on (-CH=CH-)-ryhma, ja e) mahdollisesti saatu yleisen kaavan I mukainen 25 yhdiste, jossa A-B on (-CH=CH-)-ryhma, hydrataan yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A-B on (-CH2-CH2-)-ryhma, jolloin voi tapahtua my6s kaavojen V, VI tai VII mukaisten yhdisteiden hydraus vastaaviksi yhdis-teiksi, joissa A-B on (-CH2-CH2-)-ryhma, ja 30 f) mahdollisesti yleisen kaavan I mukainen hydrok- silaktoni muutetaan vastaavaksi dihydroksihapoksi, jolla on kaava II, tai sen suolaksi, tai kaavan I mukaisesta hydroksilaktonista tai vapaasta hydroksihaposta II valmis-tetaan vastaavat esterit.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan yhdiste, jolla 122 90236 on kaava I tai kaava II, jossa Z on CH-ryhma tai N, R1 on etyyli, isopropyyli, syklopropyyli, R2 on 4-fluorifenyy-li, 4-hydroksifenyyli, R3 on isopropyyli, tert-butyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 4-fluorifenyyli tai 4-hydroksife-5 nyyli ja R4 on natrium tai kalium.
3. Yhdisteita, tunnettuj a siita, etta niilia on kaava V R9°A^\rrr°CH3
10 U° 7 (V) / rt\r2 15 “γ*-2 R3 jossa ryhmilia R1, R2, R3, A-B ja Z on kaavan I yhteydessS ja ryhmaiia R9 kaavan IV yhteydessa annettu merkitys.
4. Yhdisteita, tunnettuj a siita, etta 20 niilia on kaava VI O V B (VI) 25 h vS··' R3 30 jossa ryhmilia R1, R2, R3, A-B ja Z on kaavan I yhteydessa ja ryhmaiia R9 kaavan IV yhteydessa annettu merkitys.
5. Yhdisteita, tunnettuj a siita, etta niilia on kaava VII 123 90 2 36 r9°^^0 B 5 a7 ϋγΛγΚ2 (VID N^z R3 10 jossa ryhmillå R1, R2, R3, A-B ja Z on kaavan I yhteydesså ja ryhmålla R9 kaavan IV yhteydesså annettu merkitys. 124 90236
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3722808 | 1987-07-10 | ||
| DE3722808 | 1987-07-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883249A0 FI883249A0 (fi) | 1988-07-07 |
| FI883249A FI883249A (fi) | 1989-01-11 |
| FI90236B FI90236B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90236C true FI90236C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=6331293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883249A FI90236C (fi) | 1987-07-10 | 1988-07-07 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4925852A (fi) |
| EP (1) | EP0307342B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0641448B2 (fi) |
| KR (1) | KR960009434B1 (fi) |
| AT (1) | ATE132496T1 (fi) |
| AU (1) | AU609149B2 (fi) |
| CA (1) | CA1314873C (fi) |
| CY (1) | CY2024A (fi) |
| DE (1) | DE3854854D1 (fi) |
| DK (1) | DK175231B1 (fi) |
| ES (1) | ES2082755T3 (fi) |
| FI (1) | FI90236C (fi) |
| GR (1) | GR3018825T3 (fi) |
| HU (2) | HU206111B (fi) |
| IE (1) | IE71031B1 (fi) |
| IL (1) | IL87034A (fi) |
| NO (1) | NO170803C (fi) |
| NZ (1) | NZ225344A (fi) |
| PT (1) | PT87929B (fi) |
| ZA (1) | ZA884919B (fi) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3722809A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| EP0308736A3 (en) * | 1987-09-12 | 1990-02-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| NZ230121A (en) * | 1988-08-29 | 1993-08-26 | Squibb & Sons Inc | Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels |
| US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
| IL91418A (en) * | 1988-09-01 | 1997-11-20 | Rhone Poulenc Agrochimie | (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them |
| FR2649699A1 (fr) * | 1989-07-13 | 1991-01-18 | Rhone Poulenc Agrochimie | 4-phenyl pyrimidine fongicides |
| DE3832570A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
| US5026698A (en) * | 1988-11-02 | 1991-06-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine type mevalonolactones |
| DE3925636A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Imino-substituierte pyridine |
| DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| DE4011187A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte 3-thia- bzw. 3-oxa-alkyl-flavone, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, arzneimittel auf basis dieser verbindungen sowie zwischenprodukte |
| US5177080A (en) * | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| US5288928A (en) * | 1990-12-21 | 1994-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | Asymmetrical hydrogenation |
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| US5202327A (en) * | 1991-07-10 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors |
| DE4243279A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
| DE4244029A1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-30 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyridine |
| DE19610932A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bayer Ag | 2-Aryl-substituierte Pyridine |
| DE19627420A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine |
| WO1999041237A1 (en) | 1998-02-13 | 1999-08-19 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US6383954B1 (en) | 1999-07-27 | 2002-05-07 | Applied Materials, Inc. | Process gas distribution for forming stable fluorine-doped silicate glass and other films |
| US6812345B2 (en) | 2000-06-15 | 2004-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US6627636B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US6620821B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| AU2005315608B2 (en) * | 2004-12-15 | 2011-03-31 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and HMG CoA reductase inhibitors |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| US7659281B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors |
| UA98466C2 (uk) | 2006-07-05 | 2012-05-25 | Нікомед Гмбх | КОМБІНАЦІЯ ІНГІБІТОРА HMG-CоA-РЕДУКТАЗИ Й ІНГІБІТОРА ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 4, ПРИЗНАЧЕНА ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ЛЕГЕНІВ |
| GB0904100D0 (en) | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Use of rosuvastatin lactols as medicaments |
| GB0904104D0 (en) * | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Atorvastatin and rosuvastatin derivatives |
| KR101174246B1 (ko) | 2011-12-12 | 2012-08-14 | 이종걸 | 진자 운동과 회전운동을 병행하는 램프를 갖는 휴대가능한 전기 양초 |
| US20140370060A1 (en) | 2012-02-02 | 2014-12-18 | The University Of Sydney | Tear Film Stability |
| KR102201274B1 (ko) * | 2015-09-09 | 2021-01-12 | 현대자동차주식회사 | 차량의 서스펜션 제어방법 |
| WO2018135932A2 (ko) | 2017-01-23 | 2018-07-26 | 동화약품주식회사 | Hmg-coa 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8505285D0 (en) * | 1985-03-01 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| EP0308736A3 (en) * | 1987-09-12 | 1990-02-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| NO890521L (no) * | 1988-02-25 | 1989-08-28 | Bayer Ag | Substituerte pyrimidiner. |
-
1988
- 1988-07-07 FI FI883249A patent/FI90236C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-07 DE DE3854854T patent/DE3854854D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 EP EP88710018A patent/EP0307342B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 PT PT87929A patent/PT87929B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 ES ES88710018T patent/ES2082755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 AT AT88710018T patent/ATE132496T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 CA CA000571560A patent/CA1314873C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 JP JP63169161A patent/JPH0641448B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 AU AU18882/88A patent/AU609149B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 NZ NZ225344A patent/NZ225344A/xx unknown
- 1988-07-08 HU HU883606A patent/HU206111B/hu unknown
- 1988-07-08 ZA ZA884919A patent/ZA884919B/xx unknown
- 1988-07-08 US US07/216,458 patent/US4925852A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 IE IE209988A patent/IE71031B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NO NO883073A patent/NO170803C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 IL IL87034A patent/IL87034A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 DK DK198803836A patent/DK175231B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-09 KR KR1019880008548A patent/KR960009434B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-10 HU HU95P/P00067P patent/HU210722A9/hu unknown
-
1996
- 1996-01-31 GR GR960400213T patent/GR3018825T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-20 CY CY202498A patent/CY2024A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90236C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA1094558A (en) | Pyrimidyloxy-phenoxy-alkanecarboxylic acids | |
| US5935961A (en) | Pyridazinones and their use as fungicides | |
| US8318933B2 (en) | Process for preparing rosuvastatin calcium | |
| NZ577218A (en) | Process for the preparation of rosuvastatin | |
| EP1904456A1 (en) | Processes for the manufacture of rosuvastatin and intermediates | |
| US8394956B2 (en) | Process for preparing pyrimidine propenaldehyde | |
| CA2556480A1 (en) | Pyrimidine derivatives and use thereof as agricultural and horticultural fungicides | |
| Bessard et al. | Rate acceleration of nucleophilic substitution of 2-chloro-4, 6-dimethoxypyrimidine by sulfinate catalysis | |
| Gershon et al. | Pyrimidines. 7. A study of the chlorination of pyrimidines with phosphorus oxychloride in the presence of N, N‐dimethylaniline | |
| WO1988002368A1 (en) | Triazine derivative, production thereof, and herbicide containing same as effective ingredient | |
| US20110295005A1 (en) | Process for preparing pyrimidine derivatives | |
| JPH04352767A (ja) | ピロ−ル誘導体 | |
| Bellina et al. | Synthesis of vinyl nonaflates derived from β-ketoesters, β-diketones or α-diketones and their palladium-catalyzed cross-coupling reactions with organozinc halides | |
| CZ200261A3 (cs) | Způsob výroby 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-pyrimidin-5-karboxylátu | |
| US9067895B2 (en) | Processes for the preparation of key intermediate for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| AU600838B2 (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H, 3H-pyrrolo(1,2-c)-7-thiazolecarboxylic acid | |
| Sato et al. | Studies on pyrazines. Part 34. 1 Synthetic approach, stability and tautomerism of 2, 6-dihydroxypyrazines | |
| JP2517981B2 (ja) | ピリジルピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする植物病害防除剤 | |
| MX2007001585A (es) | Proceso para la preparacion de 3-oximino esteroides. | |
| CA2861638C (en) | 2,6-dihalo-5-alkoxy-4-substituted-pyrimidines, pyrimidine- carbaldehydes, and methods of formation and use | |
| JP2730019B2 (ja) | アラルキルアミン誘導体，その製造法及び殺菌剤 | |
| JP2536060B2 (ja) | ピリジルピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする植物病害防除剤 | |
| JPH0912551A (ja) | イミノチオエーテル系化合物、その製法及び中間体並びに殺菌・殺ダニ剤 | |
| JPH06228101A (ja) | イソニコチン酸アミド誘導体、その製法及び農園芸用病害防除剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |