FI90236B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90236B
FI90236B FI883249A FI883249A FI90236B FI 90236 B FI90236 B FI 90236B FI 883249 A FI883249 A FI 883249A FI 883249 A FI883249 A FI 883249A FI 90236 B FI90236 B FI 90236B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
same
compounds
hydroxy
Prior art date
Application number
FI883249A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI883249A0 (fi
FI90236C (fi
FI883249A (fi
Inventor
Ernold Granzer
Gerhard Beck
Wilhelm Bartmann
Kurt Kesseler
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI883249A0 publication Critical patent/FI883249A0/fi
Publication of FI883249A publication Critical patent/FI883249A/fi
Publication of FI90236B publication Critical patent/FI90236B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90236C publication Critical patent/FI90236C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

1 90236
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylime-valonihappojohdannaisten valmistamiseksi 3-hydroksi-3-metyyliglutaarihapon (HMG) ja mevalo-5 nihapon johdannaisia on kuvattu kolesteriinin biosynteesin estäjinä (M. T. Boots et ai., J. Pharm.Sci. 69 (1980) 306, F. M. Singer et ai., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102 (1959) 270, H. Feres, Tetrahedron Lett. 24 (1983) 3769).
3-hydroksi-3-metyyliglutaarihapolla itsellään on rotalla 10 ja ihmisellä suoritetussa kokeessa merkittävä kolesterii-niä laskeva vaikutus (Z. Beg, Experimentia 23 (1967) 380, ibid 24 (1968) 15, P. J. Lupien et ai., Lancet 1978, 1, 283).
Endo et ai. (Febs. Letter 72 (1976) 323, J. Biol. 15 Chem. 253 (1978) 1121) ilmoittivat 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasista (HMG-CoA-reduktaa-si), kolesteriinin biosynteesin nopeutta säätävästä entsyymistä, käyttäen fermentointituotetta "Compactinia".
Brown et ai. (J. Chem. Soc. 1165 (1976) määrittivät 20 "Compactinin" kemiallisen rakenteen ja absoluuttisen konfiguraation käyttäen kemiallisten, spektroskooppisten ja röntgenkristallografisten menetelmien yhdistelmää ja pystyivät osoittamaan, että "Compactin'' on 3-desmetyylimeva-lonihappolaktonin johdannainen.
25 Compactin-johdannaisia, jotka estävät HMG-CoA-re- duktaasin toimintaa, on kuvattu jo aikaisemmin (G. E. Stocker et ai., J. Med. Chem. 28 (1985) 347-358).
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien synteettisten "Compactinin" kaltaisten tuotteiden, kaavan I mukaise-30 na δ-laktonin tai kaavan II mukaisen dihydroksihappojohdannaisen valmistamiseksi.
2 90236 hoA yP -.
HOV^^COOR4
V° v0H
/ ^ / 5 i f
Riv^VpR2 R1>s/VpR2 N^Z ,T. N^z tO (i) t6 (id
RJ RJ
10 Kaavoissa A-B on ryhmä, jolla on kaava -CH=CH- tai -CH2-CH2-, Z on ryhmä, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, R1, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety, suoraketjui-nen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia, 15 fenyyliryhmä, jonka rungossa voi mahdollisesti olla 1-2 samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavasta ryhmästä: halogeeni, alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, hydroksi tai alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, R4 on vety, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, 20 jossa on korkeintaan 5 hiiliatomia tai alkalimetallikat-ioni.
Keksintö koskee puhtaita enantiomeerejä, joilla on yleisen kaavan I mukainen absoluuttinen konfiguraatio 4R, 6S tai kaavassa II esitetty absoluuttinen konfiguraatio : 25 3R, 5S.
Substituentit R1 ja R2 ovat edullisesti suoraketjui-nen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, sykloal-kyylimetyyliryhmä, jonka renkaan koko on 5-6 hiiliatomia, ·.·. 30 fenyyliryhmä, jossa voi olla mahdollisesti 1-2 samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavista ryhmistä: halogeeni, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, hydroksyyli tai alkoksi, jossa on 1-4 hiiliatomia.
Ryhmän R3 edullisia merkityksiä ovat vety, suoraket-.•-35 juinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 3 90236 6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, fenyyliryhmä, jonka rungossa voi olla mahdollisesti 1-2 samanlaista tai erilaista substitutenttia, jotka kuuluvat seuraavaan ryhmään: halogeeni, alkyyli, jossa on 1-5 4 hiiliatomia, hydroksyyli tai alkoksi, jossa on 1-4 hii liatomia.
Ryhmä R4 on edullisesti vety, metyyli, etyyli, iso-propyyli, isobutyyli, bentsyyli, natrium tai kalium.
Substituentteina R1 ovat erityisen edullisia metyy-10 li, etyyli, isopropyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, syk-lopropyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 4-kloorifenyyli, 4- fluorifenyyli, 4-hydroksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 4-fluori-3-metyylifenyyli, 3,5-dimetyylifenyyli ja syklohek-syylimetyyli.
15 Substituentteina R2 ovat eritysien edullisia metyy li, etyyli, isopropyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, syk-lopropyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-fluorifenyyli, 4-hydroksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 4-fluori-3-metyylifenyyli ja 3,5-dimetyylifenyyli ja syklo-20 heksyylimetyyli.
Substituentteina R3 ovat erityisen edullisia vety, metyyli, isopropyyli, tert.-butyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 4-fluorifenyyli, 4-hydroksifenyyli, 2,5-dimetyylifenyyli, 3,5-dimetyylifenyyli.
25 Substituentteina R4 ovat erityisen edullisia vety, metyyli, etyyli, natrium ja kalium.
Aivan erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on ryhmä, jolla on kaava -CH, tai N, R1 on etyyli, isopropyyli, syklopropyyli, R2 on 4-fluorifenyy- 30 li, 4-hydroksifenyyli, R3 on isopropyyli, tert.-butyyli, kloheksyyli, fenyyli, 4-hydroksifenyyli tai 4-fluorifenyyli, sekä kaavan II mukaiset dihydroksikarboksyylihappojen natrium- ja kaliumsuolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 35 että 4 90236 a) fosfoniumsuolojen, joilla on kaava III, .pph3x 5 RWR2 L Z (III) 10 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset ja X on Cl, Br, I, annetaan reagoida kiraalisen aldehydin kanssa, jolla on kaava IV, 15 q _ .^OCHq I I (IV) T °
CHO
20 jossa R9 on emästen ja heikkojen happojen suhteen stabiili suojaryhmä, yhdisteeksi, jolla on kaava V, λ^Ύ·0'"1 ’
V25 V
. : b / (v) VV’
30 NVJ^>Z
R3 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys (ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmä), 5 90236 b) yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteessä suoritetaan metyyliasetaalifunktion hapan hydrolyysi laktolik-si, jolla on kaava VI,
R9°y^^0H
B
/ (VI) TV' R3 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys ja A-B on 15 (-CH=CH-)-ryhmä, c) yleisen kaavan VI mukainen yhdiste hapetetaan laktoniksi, jolla on yleinen kaava VII, κ9°·γ^γ° 20 0
V
/B (VII) TV’
. 25 N^Z
- RJ
jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys ja A-B on : 30 (-CH=CH-)-ryhmä, ja d) yleisen kaavan VII mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan suojaryhmä R9, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmä, ja '35 e) mahdollisesti saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa A-B on (-CH=CH-)-ryhmä, hydrataan yleisen 6 90236 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A-B on (-CH2-CH2-)-ryhmä, jolloin voi tapahtua myös kaavojen V, VI tai VII mukaisten yhdisteiden hydraus vastaaviksi yhdisteiksi, joissa A-B on (-CH2-CH2-)-ryhmä, ja 5 f) mahdollisesti yleisen kaavan I mukainen hydrok- silaktoni muutetaan vastaavaksi dihydroksihapoksi, jolla on kaava II, tai sen suolaksi, tai kaavan I mukaisesta hydroksilaktonista tai vapaasta hydroksihaposta II valmistetaan vastaavat esterit.
10 Keksinnönmukaisessa menetelmässä lähtöaineena käy tetyt yleisen kaavan III mukaiset fosfoniumsuolat, joissa kaavoissa ryhmillä R1, R2 ja R3 on yleisen kaavan I yhteydessä annetut merkitykset, saadaan kaaviossa I esitetyllä tavalla.
15 Yleisen kaavan VIII mukaset ketonit, jolloin ryh millä R2 ja R3 on annettu merkitys, ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen (vrt. esim. D. Vorländer ja F. Kalkow, Berichte d. dtsch. Chem. Ges. 30 (1887) 2268 20 tai H. Stetter teoksessa Houben-Weyl, Methoden der Orga-nischen Chemie, osa VII/26, 1449-1507, Thieme, Stuttgart 1976). Samoin kirjallisuudesta ovat tunnettuja B-ketoeste-rit, joilla on yleinen kaava IX, jolloin ryhmällä R1 on edellä annettu merkitys ja R10 on suoraketjuinen tai haa-. 25 roittunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliato mia, edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen (esim. viitteesä M. Jackman, M. Klenk, B. Fish-burn, B. F. Tullar ja S. Archer, J. Am. Chem. Soc. 70 30 (1948) 2884 esitetyllä tavalla).
Kaavan X mukaisten yhdisteiden, joissa ryhmillä R1, R2, R3 ja R10 on annettu merkitys, valmistus tapahtuu kirjallisuudessa esitetyllä tavalla, esim. viitten R. Connor, D. B. Andrews, J. Am. Chem. Soc. 56 (1943) 2713 tai siinä 35 esitetyn kirjallisuuden mukaisesti. Kaavan X tyyppisten 7 90236 yhdisteiden muuttamiseksi yleisen kaavan XV mukaisiksi pyridiineiksi (ryhmillä R1, R2 ja R3 on tällöin edellä annetut merkitykset ja Z on CH-ryhmä) käytetään esimerkiksi menetelmää, jonka F. Rehberg ja F. Kröhnke ovat kuvanneet 5 artikkelissa Liebigs Ann, Chem. 717 (1968) 91.
Yleisen kaavan XV mukaisia dihydropyridiinejä voidaan valmistaa esim. kirjallisuudessa esitetyn menetelmän mukaisesti (E. F. Silversmith, J. Org. Chem. 27 (1962) 4090) tai esim. kaaviossa 1 esitettyä synteesiä 1, reitti 10 A käyttäen antamalla yleisen kaavan IX mukaisen β-ketoes-terin reagoida tyypin XI mukaisen aldehydin kanssa yleisen kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi ja tämän annetaan edelleen reagoida ilman puhdistusta tyyppiä XIII olevan ami-diiniyhdisteen kanssa yleisen kaavan XIV mukaiseksi dihyd-15 ropyrimidiinikarboksyylihappoesteriksi. Tyyppiä XIV ole vien yhdisteiden valmistus yleisten kaavojen IX, XI ja XIII mukaisista yhdisteistä voidaan myös suorittaa yhdessä astiassa ilman välivaiheita suoritettavana reaktiona (kaavio 1, reitti B).
20 Kaavan XIV mukaisten yhdisteiden hapetus yleisen kaavan XV mukaisiksi pyrimidiinikarboksyylihappoestereik-si, joissa ryhmillä R1, Rz, R3 ja R10 on edellä annettu merkitys ja Z on typpiatomi, suoritetaan kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen, esim. dehydraamalla klor-25 aniilillä tai 2,3-dikloori-5,6-disyaani-p-bentsokinonilla (DDQ), kuten artikkelissa E. A. Baude, J. Hannah, R. Linstead, 3. Chem. Soc. 1960, 3257 on esitetty.
Yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden pelkistys suoritetaan antamalla niiden reagoida metallihydridien 30 kuten litiumalumiinihydridin tai di-isobutyylialumiinihyd- ridin kanssa aproottisissa liuottimissa, esim. dietyyli-eetterissä tai tetrahydrofuraanissa lämpötiloissa -30 °C -+50 °C.
Yleisen kaavan XVII mukaisia alkyylihalogenideja, 35 joissa ryhmillä R1, R2, R3 ja X on edellä annettu merkitys, 8 90236 voidaan valmistaa kaavan XVI mukaisista alkoholeista antamalla niiden reagoida fosforihalogenidien kanssa inerteis-sä liuottimissa kuten esim. dikloorimetaanissa tai toluee-nissa lämpötiloissa 0-100 °C tai antamalla niiden reagoida 5 halogeenivetyhappojen kanssa.
Yleisen kaavan III mukaisia fosfoniumsuoloja saadaan esim. antamalla kaavan XVII mukaisten alkyylihaloge-nidien reagoida trlfenyylifosfaanin kanssa inerteissä liuottimissa kuten tolueenissa lämpötiloissa 20-120 °C 10 (vrt. kaavio I).
f 9 90236
Kaavio 1
Weg ^ Weo Θ ]x + x] rio0-^>-0 ooo Γ r2-^^r3 + Rt^^cRlO r2ch0 Ar1
φ X ] o ] X
V ] ! I ] V O + ©
IkOHiot/EtOH/EtpO r2 "'"AA)*10 h2n^-,nh2 rA0 X11 RS ΧΠΙ 2 Y \ + X1 I 1 lEtOH/ Δ R1 0 ο Ί r?Y\-YYr3 C02R 1 0
\NHjOfic/FeCl3 DDQ / HN
r3 x]v COpR10 tolueeni RV^*2 N* Z τ'! XV R3
LiOIH^ Φ
/OH
"A82 n! "r3 XV1 ' : PX3 -v N'
'v^ XV 1 I
r3 PPh3
\U
® ©
/PPhoX
: r1v^r2 V>ii r3 10 90236
Keksinnönmukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettyä kaavan IV mukaista kiraalista aldehydiä saadaan käyttäen kirjallisuudesta tunnettua menetelmää (Yuh Lin, J. R. Falck, Tetrahedron Letters 23 (1982) 4305-4308) vastaavasta alkoho-5 lista hapettamalla esim. CrO-jtlla tai oksaalikloridi/dime-tyylisulfoksidilla trietyyliamiinin läsnä ollessa.
Kaavan IV mukaisen kiraalisen aldehydin reagoidessa kaavan III mukaisen fosfoniumsuolan kanssa Wittig-reaktion mukaisesti (esim. Wittig, Haag, Chem. Ber. 88 (1955) 1654) 10 saadaan kaavan V mukaisia yhdisteitä, jolloin edullinen suoritusmuoto on sellainen, että kaavan III mukaiset fos-foniumsuolat liuotetaan tai suspendoidaan liuottimeen kuten tetrahydrofuraaniin, dimetyylisulfoksidiin, DME:in ja vastaavat fosforaanit vapautetaan sopivalla vahvalla emäksellä 15 kuten esim. natriumhydridillä, tert.-kaliumbutylaatilla, litiumetylaatilla tai butyylilitiumilla ja sen jälkeen lisätään kaavan IV mukainen aldehydi ja annetaan reagoidan lämpötilassa -10 °C - +50 °C 1-6 tunnin ajan.
Kaavan V mukaiset yhdisteet saadaan tällöin pääasias-20 sa E/Z-olefiinien seoksena. E/Z-olefiinien seokset voidaan mahdollisesti erottaa kromatografisesti. Puhtaita Z-ole-fiineja voidaan saada myös valottamalla E/Z-seosta liuoksessa kuten esim. tolueenissa tai nitrobentseenissä, kuten artikkelissa G. Drefahl, Chem. Ber. 94 (1981) 907, on esi-25 tetty.
Vastaavia puhtaita E-olefiinejä voidaan saada artikkelissa De Tar et ai., J. Amer. Chem. Soc. 78 (1955) 474, kuvatulla tavalla lämmittämällä E/Z-seoksia liuoksessa jodin läsnä ollessa.
30 Kaavan V mukaisissa yhdisteissä metyylisetaalisuoja- ryhmä voidaan lohkaista yleisesti tunnetulla tavalla käyttäen hapanta hydrolyysiä, edullisesti käyttäen jääetikan, tetrahydrofuraanin ja veden seosta suhteessa 3:2:2 lämpötilassa +20 °C - +90 °C 6-24 tunnin aikana.
35 Kaavan VI mukaisten yhdisteiden hapetus kaavan VII
11 90236 mukaiseksi laktoniksi voidaan suorittaa käyttäen CrO^-.a x 2 Pyr, pyridiumkromaattia, inertissä liuottimessa kuten esim. metyleenikloridissa tai kloroformissa. Muita hapetusmahdol-lisuuksia ovat tioanisolin, Cl2:n ja NEt3:n reaktio hiili-5 tetrakloridissa, DMSO:n, oksalyylikloridin ja NEt2:n reaktio lämpötilassa -20 °C tai N-jodisukkinimidin ja tetrabutyy-liammoniumjodidin reaktio dikloorimetaanissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi suoja- q ryhmä R lohkaistaan kaavan VII mukaisista yhdisteistä.
10 Tämä voidaan suorittaa käyttäen vahvoja happoja kuten 5 M vetykloridihappoa tai rikkihappoa lämpötilassa -10 °C -+30 °C tai käyttäen fluoridi-ioneja, edullisesti liuottamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet tetrahydrofuraaniin tai dietyylieetteriin ja lisäämällä seosta, joka sisältää tetra-15 butyyliammoniumfluoridia ja jääetikkaa ja sen jälkeen sekoittamalla lämpötilassa 0 °C - 40 °C 1-12 tuntia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A-B on (CH=CH=)-ryhmä, hydrataan yleisesti tunnetulla menetelmällä tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa 20 °C - 40 °C käyttäen vetyä 20 metallikatalysaattorin, edullisesti palladiumin, platinan,
Pt02:n, läsnäollessa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A-B on -CH2-CH2-ryhmä. Tällöin hydraus voidaan suorittaa normaalipaineessa käyttäen tavallisia liuottimia kuten tetrahydrofuraania, etyyliasetaattia, metanolia, pienimole-25 kyylisiä alkoholeja, jääetikkaa tai kloroformia tai autoklaaveissa korotetussa paineessa (2-50 atm). Ryhmän -CH=CH-hydraus voidaan suorittaa myös kaavojen V, VI tai VII mukaisissa yhdisteissä.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää 30 yksinkertaisella tavalla haihduttamalla liuotin mahdollisesti kromatografisen puhdistuksen jälkeen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan optisesti puhtaassa muodossa. Kaksoissidoksen A-B konfiguraation suhteen saadaan E/Z-seoksia ja ne voidaan erottaa kaikissa synteesi-35 vaiheissa kromatografisesti tai ne voidaan isomeroida E- 12 90236 muodoksi (vrt. De Tar et ai., J. Amer. Chem. Soc. 78 (1955) 475) .
Kaavan I mukaiset yhdisteet δ-laktonimuodossa voidaan saippuoida emäksisessä väliaineessa vastaaviksi dihydroksi-5 happojen suoloiksi esim. käyttäen NaOH:a tai KOH:a pienimolekyylisessä alkoholissa kuten metanolissa tai eettereissä kuten dimetoksietaanissa tai THFrssa mahdollisesti veden läsnä ollessa. Saaduissa dihydroksihappojen suoloissa alka-likationit voidaan vaihtaa happamaksi tekemisen jälkeen 10 ioninvaihtimissa tavallisella tavalla halutuiksi kationeiksi. Lisäksi dihydroksihappojen annetaan esim. valua polysty- p reeni/divinyylibentseeni-pohjaisella hartsilla ( Amberlite p CG-150 tai *vDowex-CCR-2) täytettyyn pylvääseen. Kationin-vaihtaja on täytetty halutulla kationilla, esim. ammoniumio-15 neilla, jotka ovat peräisin primaarisesta, sekundaarisesta tai tertiaarisesta amiinista. Haluttu suola saadaan haihduttamalla eluaatti.
Dihydroksihappojen ammoniumsuoloja, jotka ovat peräisin primaarisesta, sekundaarisesta tai tertiaarisesta amii-20 nista, voidaan valmistaa myös sekoittamalla vapaat dihydrok-sihapot alkoholiliuoksessa ekvimolaarisen määrän kanssa vastaavaa amiinia ja haihduttamalla liuotin.
Kaavan I mukaisten δ-laktonien vapaat dihydroksihapot II voidaan esteröidä tavallisia menetelmiä käyttäen esim.
25 diatsoalkaanin avulla. Niinpä esim. kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan esteröidä lämpötiloissa -40 °C - +20 °C diatsoalkaanin avulla, jolloin voidaan käyttää tavallisia liuottimia kuten esim. dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, kloroformia tai pienimolekyylisiä alkoholeja kuten metano-30 lia. Saadut esterit voidaan eristää yksinkertaisesti haihduttamalla liuotin ja mahdollisesti puhdistaa kromatografi-sesti. Toisessa esteröintimenetelmässä dihydroksihappojen II suolojen annetaan reagoida emäksen kuten esim. metal-lialkoholaatin tai metallikarbonaatin läsnä ollessa sopivas-35 sa liuottimessa alkyloivan aineen kanssa. Metallialkoholaat- » 90236 tina tulevat kyseeseen esim. natriummetylaatti tai tert-kaliumbutylaatti. Sopivina liuottimina tulevat kyseeseen alkoholit kuten esim. metanoli tai tert-butanoli, eetterit kuten tetrahydrofuraani tai 1,2-dimetoksietaani ja erityi-5 sesti dipolaariset aproottiset liuottimet kuten dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili tai N-metyyli-pyrrolidoni. Dihydroksihappojen estereiden valmistukseen sopii myös esteröintimenetelmä, jossa käytetään alkoholien kuten metanolin, etanolin tai isopropanolin ylimäärää.
10 Jos yksittäisiä reaktiotuotteita ei saada jo suoraan riittävän puhtaina, niin että niitä voitaisiin käyttää seuraavassa reaktiovaiheessa, suositellaan puhdistusta kiteyttämällä tai pylväs-, ohutlevy- tai korkeapaineneste-kromatografiaa käyttäen.
15 Jos kaavan IV mukainen aldehydi ei ole puhtaana enantiomeerinä, voi syntyä myös enantiomeeristen lopputuotteiden seoksia, joista lopputuotteet voidaan erottaa yleisesti tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Syntetisoitaessa yleisten kaavojen I ja II mukaisia 12 3 20 yhdisteitä, joissa R , R ja R ovat toisistaan riippumatta hydroksyyliryhmiä, on tarkoituksenmukaista käyttää lähtöaineina yleisten kaavojen VIII-XII mukaisia yhdisteitä, joissa hydroksyyliryhmät on suojattu sopivalla tavalla, esim. alkyylinä tai silyylieetterinä. Keksinnönmukaisessa menetel- 25 mässä saadaan sitten yleisen kaavan I tai II mukaisia yhdis- . „ . . 12.3.--- teita, joissa R , R tai R sisältävät vastaavasti suojattuja hydroksyylifunktioita. Lohkaisemalla suojaryhmät kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen nämä voidaan muuttaa yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa on Ί O ^ 30 hydroksyylisubstituoituja ryhmiä R , R tai R . Sopivia suojaryhmiä sekä menetelmiä niiden liittämiseksi tai poistamiseksi on esitetty kirjallisuudessa (vrt. esim. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York 1981).
35 Harvinaisissa tapauksissa, joissa tulee valmistaa 14 90236 yleisten kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä, joissa on 12 3 hapoille herkkiä ryhmiä R , R tai R , tämä voidaan suorittaa myös patenttihakemuksessa P 37 22 807.2 kuvattua menetelmää käyttäen.
5 Esimerkeissä kuvattujen yhdisteiden lisäksi keksin- nönmukaista menetelmää käyttäen voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: E-6S- (2-(2-sykloheksyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-fenyy-lipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-10 2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-sykloheksyyli-2-(4-fluorifenyyli)-6-fenyy-lipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-sykloheksyylimetyyli)-2-{1-metyylietyyli)-15 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra- hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-sykloheksyylimetyyli)-2-(1-metyylietyyli)- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 20 E-6S-(2-(4-(3,5-dimetyylifenyyli-2-(1-metyylietyyli- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(3,5-dimetyylifenyyli)-2-(1-metyylietyyli- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-25 hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4,6-difenyyli-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2,6-difenyyli-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 30 E-6S-(2-(2-(1-metyylietyyli)-6-fenyyli-4-(4-trifluo- rimetyylitenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(1-metyylietyyli)-6-fenyyli-4-(4-trifluo-rimetyylifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-35 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni is 90 236 E-6S- (2-(4-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-2-(1-metyy-1ietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-2-(1-metyy-5 lietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-4-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 10 E-6S-(2-{6-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-2- fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-{2-(6-(3,5-dimetyylifenyyli)-4-(4-fluorifenyyli) -2-(l-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-15 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(3,5-dimetyylifenyyli)-2-(4-fluorifenyyli )-4-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4,6-bis-(1-metyylietyyli)-2-(4-fluorifenyy-20 li)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2,6-bis-(1-metyylietyyli)-4-(4-fluorifenyy-. . li)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-oni 25 E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-6- (4-trifluorimetyylifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-6-(4-trifluorimetyylifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-30 hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(4-fluorifenyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-{4-fluorifenyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-2-35 (1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- i6 90236 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S- (2-(2,6-bis-(1,1-dimetyylietyyli)-4- (4-fluori-fenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 5 E-6S-(2-(4,6-bis-(1,1-dimetyylietyyli)-2-(4-fluori- fenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4,6-dimetyyli-2-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 10 E-6S-(2-(2-kloorifenyyli)-4,6-dimetyylipyridin-3- yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-metyyli-6-fenyylipy-ridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 15 E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-6-metyyli-4-(1-metyy- lietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-(4-fluorifenyyli)- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-20 hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-metoksifenyyli)pyridin- 3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4,6-dimetyyli-2-(4-metoksifenyyli)pyridin-25 3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(4-metoksifenyyli)-6-metyyli-2-(1-metyy-lietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 30 E-6S-(2-(2-(4-metoksifenyyli)-6-metyyli-4-(l-metyy- lietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-metoksifenyyli)-4-(1-metyylietyyli )-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-35 hydro-2H-pyran-2-oni 17 90236 E-6S-(2-(6-(2,5-dimetyylifenyyli)-2-(4-fluorifenyy-li)-4-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydrok-si-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2,4-bis-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyy-5 li)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-sykloheksyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 10 E-6S-(2-(6-sykloheksyyli)-2-(4-fluorifenyyli)-4-(1- metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(lR-metyylipropyyli) - 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-15 hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(lS-metyylipropyyli) - 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(lR-metyylipropyyli)-20 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra- hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(lS-metyylipropyyli)- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 25 E-6S-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3- yyli) etyyli )-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 30 E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-6- fenyylipyridin-3-yyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-sykloheksyyli-4-{4-fluorifenyyli)-6-fenyy-lipyridin-3-yyli) etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-35 pyran-2-oni 18 90236 E-6S-(2-(4-(4-metoksifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyyli) etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(2r 5-dimetyylifenyyli)-4-(4-fluorifenyy-5 li)-2-(l-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(3,5-dimetyylifenyyli)-4-(4 — fluorifenyyli )-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli) etyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni 10 E-6S-(2-(5-(2-fenyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopro- pyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-(2-metyylifenyyli)-4-(4-kloorifenyyli ) -6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-15 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S- (2-(5-(2-(2,6-dimetyylifenyyli)-4-(4 —fluori-fenyyli)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-(2,6-dikloorifenyyli)-4-(4-fluorifenyy-20 li)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-kloorifenyyli-6-t-butyyli )pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 25 E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-{4-fluorifenyyli-6-t-butyy- li)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-fluori-3-metyylifenyyli) - 6-isopropyylipyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-30 tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-fluori-3-metyylifenyyli) -. . 6-isopropyylipyrimidinyyli) etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2,6-di-isopropyyli-4-(4-kloorifenyyli)py-35 rimidinyylij)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H- i9 90236 pyran-2-oni E-6S-(2-{5-(2,6-di-isopropyyli-4-(4-metoksifenyyli) -pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 5 E-6S-(2-(5-(2,6-dimetyyli-4-sykloheksyyli)pyrimi dinyyli ) etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2,6-diisopropyyli-4-sykloheksyyli)pyrimidinyyli )etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-10 2-oni E-6S- (2-(5-(2-fenyyli-4-sykloheksyyli-6-isopropyyli) -pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2,6-ditert-butyyli-4-(4-kloorifenyyli)py-15 rimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2,6-ditert-butyyli-4-(4—fluorifenyyli)pyrimidinyyli ) etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 20 E-6S-(2-(5-(2-metyyli-4-(4-fluori-3-metyylifenyyli) - 6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-metyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli ) pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-25 2H-pyran-2-oni E—6S — (2—(5—(2,6-dikloorifenyyli)-4-(4-fluorifenyyli )-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-kloori-4-metyylifenyyli)-4-(4-kloori-30 fenyyli)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-fluorifenyyli) -6-metyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 35 E-6S-(2-(5-(2-(2,4-dimetyylifenyyli)-4-(4-metoksi - 20 9 0 2 3 6 fenyyli)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-(2-kloori-4-metyylifenyyli)-4-{4-fluo-ri-3-fenyyli)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydrok-5 si-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-roetyyli-4-fenyyli-6-tert-butyyli)pyrimidinyyli) etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-metyyli~4-fenyyli-6-tert-butyyli)pyri-10 midinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2-oni E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli )pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahyd-ro-2H-pyran-2-oni 15 E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-fluori-3-metyylifenyyli)- 6-tert-butyyli)pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-6-(4-hydroksifenyyli)- 4-(l-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-20 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-hydroksifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-syklopropyyli-2-(4-fluorifenyyli)-6-fenyy-25 lipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni
Biologisia testausmenetelmiä 1. HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuus entsyymipreparaa- teissa 30 HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuus mitattiin käyttäen rottien maksamikrosomeista valmistettuja liukoisia entsyymi-preparaatteja, joita indusoitiin päivä-yö-rytmin säätämisen I> jälkeen kolestyramiinilla ( Cuemid). Substraattina toimi (S,R)^C-HMG-CoA, ja konsentraatiota pidettiin inkuboinnin 35 aikana yllä regeneroivan systeemin avulla. ^C-mevalonaatin 2i 90236 erotus substraatista ja muista tuotteista (esim. "^C-HMG) suoritettiin käyttäen pylväskromatografiaa, jolloin ilmoitettiin kunkin yksittäisen näytteen eluointiprofiili. 3H-mevalonaatin jatkuvasta mukana kuljettamisesta luovuttiin, 5 koska kyseessä on estovaikutuksen suhteellisen arvon määritys. Yhdessä koesarjassa käsiteltiin kulloinkin yhdessä yhtä entsyymiä sisältämätöntä kontrollia, entsyymipitoista normaalinäytettä (=100 %) ja näytteitä, jotka sisälsivät valmistetta lisättynä niin, että loppukonsentraatiot olivat 10 10 ^ - 10~9 M. Kukin yksittäinen arvo muodostui 3 rinnak- kaismäärityksen keskiarvona. Valmistetta sisältämättömien ja valmistetta sisältävien näytteiden keskiarvojen erojen merkitsevyyttä arvioitiin t-testin avulla.
Edellä kuvatun menetelmän mukaisesti määritettiin 15 keksinnönmukaisille yhdisteille esim. seuraavat estoarvot HMG-CoA-reduktaasiin nähden [IC^Q/mol/litra tarkoittaa sitä yhdisteen litraa kohti laskettua molaarista konsentraatiota, joka tarvitaan 50-% estoon]: 20 Taulukko 1
Yhdiste Z R1 r2 r3 a-B IC50/mol/l esim.
25 13 a CH CH3 4-FC5H4 CH3 (E)-CH=CH 2.6 · 10'7 13b CH CH3 4-CIC5H4 CH3 (E)-CH=CH 9.4 · 10'8 13c CH CH3 4-FC6H4 C6H5 (E)-CH=CH 3.8 · ΙΟ'8 13d CH 1C3H7 4-FC5H4 CH3 (E)-CH=CH 9.1 · 10'9 13e CH iC3H7 4-FC6H4 C6H5 (E)-CH=CH 2.9 · 10‘9 3Q 13f CH 4-FC6H4 1C3H7 C6H5 (E)-CH=CH 4.0 · 10'9 13g CH tC4Hg 4-FC6H4 C6H5 (E)-CH=CH 1.8 · 10'8 13i CH 1C3H7 4-FC5H4 2.5- (E)-CH=CH 5.0 · 10'9 (CH3)2c6h4 13j CH 1C3H7 4-FC5H4 4-FC5H4 (E)-CH=CH 2.3 · 10’9 35 13k N CH3 4-FC5H4 CH3 (E)-CH=CH 5.0 · 10'7 131 N CH3 4-CIC5H4 CH3 (E)-CH=CH 6.0 · 10'7 22 90236
Taulukko 1 jatkuu
Yhdiste 2 R1 R2 R3 A-B IC50/mol/l esim.
5 13o N 1C3H7 4- FC5H4 C6H5 (-E)-CH=CH 3.0 · 10'9 13q CH 1C3H7 4-FC5H4 1C3H7 (E)-CH=CH 2.5 · 10'9 13r CH 1C3H7 4-FC6H4 tC4H9 (E)-CH=CH 1.2 · 10’9 13s CH 1C3H7 4-FC6H4 cC6H1:1 (E)-CH=CH 3.7 · 10* 9 13v N 1C3H7 4-FC6H4 1C3H7 (E)-CH=CH- 2.5 · 10'9 10 13w N 1C3H7 4-FC6H4 4-FC5H4 (E}-CH=CH- 0.9 · 10'9 13z N 1C3H7 4-FC6H4 C6H5 -CH2-CH2- 3.3 · 10"9 13ab CH 1C3H7 4-FC6H4 4-HOC6H4 (E)-CH=CH- 1.5 · 10'9 13ac CH CC3H5 4-FC5H4 C6H5 (E)-CH=CH- 1.0 · 10'9 15 2. HMG-CoA-reduktaasin ehkäisy tai inhibointi HEP-G2-solujen soluviljelmissä HEP-G2-solujen yksittäiskerroksia esi-inkuboitiin 1 tunnin ajan lipoproteiineja sisältämättömässä kasvatusalus-20 tässä käyttäen vastaavia kokeiltavien aineiden konsentraati-oita, merkittyjen prekursoreiden, esim. natriumasetaatin, lisäyksen jälkeen inkubointia jatkettiin (esim. 3 tuntia). Sisäisen standardin (esim. ^H-kolesteriini) lisäyksen jälkeen osa soluista saippuoitiin emäksisesti. Saippuoitujen 25 solujen lipidit uutettiin kloroformin ja metanolin seoksella. Tämä lipidiseos erotettiin käyttäen preparatiivista ohutlevykromatografiaa kantaja-kolesteriinin lisäyksen jälkeen, kolesteriinivyöhykkeet eristettiin, kun ne oli tehty näkyviksi jodihöyryllä, ja ^C-prekursorista muodostu-30 nut määrä ^C-kolesteriinia määritettiin tuikelaskurin avulla. Yhtä suuresta osasta soluja määritettiin soluprote-iini, niin että voitiin määrittää aikayksikössä milligrammaa soluproteiinia kohti muodostunut 14C-kolesteriinin määrä. Vertaamalla tätä arvoa 14C-kolesteriinin määrään, joka 35 muodostui milligrammaa soluproteiinia kohti aikayksikössä 23 90236 samalla tavalla käsitellyssä, kuitenkin kokeiltavaa ainetta sisältämättömässä viljelmässä, saatiin kunkin kokeiltavan aineen HEP-G2-soluviljelmässä aikaan saama kolesteriinin biosynteesin estovaikutus.
5
Aineiden kolesteriinin biosynteesin eston määritys soluviljelmissä -HEP-G2-solujen yhtenäinen soluviljelmä (monolayer) 1. lipoproteiiniton väliaine (DMEN) 24 tuntia 10 2. inkubointi kokeiltavilla aineilla 1 tunti 3. inkubointi 14C-asetaatilla 3 tuntia 4. sytolyysi 5. reaktiotuotteen *4C-kolesteriinin DC-erotus 15 6. 14C-kolesteriinin eristys 7. tuikelaskentamittaus 8. tulos nmol 14C-kolesteriinia/mg soluproteiinia liuotinkontrolliin verrattuna 20
Edellä kuvattua menetelmää käyttäen saatiin keksin-nönmukaisille yhdisteille esim. seuraavat kolesteriinin biosynteesin estoarvot (HEP-G2-soluissa) (IC^/mol on se yhdisteen konsentraatio, joka saa aikaan kolesteriinin 25 biosynteesin 50-% eston) (Taulukko 2):
Taulukko 2
Yhdiste z Ri R2 R3 a- B IC50/mol/ esim. litra 30_________ lie CH CH3 4-F-C6H4 C6H5 (E)-CH=CH 9 · 10'8
Hd CH i- C3H7 4- F- C5H4 CH3 (E)-CH=CH 5 · 10*8 CH 1-C3H7 4- F- C5H4 C6H5 (E)-CH=CH 5 · 10'9
1]o N i-C3H7 4-F-C5H4 C6H5 (E)-CH-CH 5 · 10-Q
35 24 90236
Yleisen kaavan I tai II mukaiset yhdisteet estävät voimakkaasti HMG-CoA-reduktaasia, kolesteriinin biosynteesin nopeutta määräävää entsyymiä.
ICsQ-arvojen alueella 10 -10 * mol/1 aikaansaatu 5 esto on yleisen kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden tapauksessa selvästi suuurempi kuin käytettäessä kirjallisuudesta tunnettuja, täyssynteettisiä HMG-CoA-reduktaasiestä-jiä, jollaisia esim. G. E. Stokker et ai. ovat kuvanneet julkaisussa J. Med. Chem. 29 (1986) 170.
10 Entsyymi HMG-CoA-reduktaasi on luonnossa laajalle levinnyt. Se katalysoi mevalonihapon muodostumista HMG-CoArsta. Tämä reaktio on keskeinen vaihe kolesteriinin biosynteesissä (vrt. J. R. Sabine CRC-sarjan teoksessa Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reduc-15 tase, CRC Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1).
Korkeat kolesteriiniarvot liittyvät joukkoon sairauksia, kuten esim. sepelvaltimoon liittyvät sydänsairaudet tai arterioskleroosi. Sen vuoksi terapeuttisena tavoitteena 20 on kohonneiden kolesteriiniarvojen laskeminen tällaisten sairauksien ennalta ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi. Tämä on mahdollista estämällä tai vähentämällä endogeenista kolesteriinin biosynteesiä. HMG-CoA-reduktaasin estoaineet pysäyttävät kolesteriinin biosynteesin varhaisessa vaiheessa.
25 Yleisen kaavan I tai II mukaiset yhdisteet sopivat sen vuoksi hypolipidemikoiksi ja arterioskleroottisten muutosten hoitoon tai ennalta ehkäisyyn.
Keksintö koskee siis myös näihin yhdisteisiin perustuvia farmaseuttisia valmisteita sekä niiden käyttöä lääk-30 keinä, erityisesti hypolipidemikoina ja arterioskleroottisten muutosten ennalta ehkäisyyn.
Kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden käyttö hypolipidemikoina tai antiarteriosklerootteina tapahtuu oraalisesti annoksina 3-2500 mg, edullisesti kuitenkin annoksina 10-35 500 mg. Päiväannokset voidaan tarpeen mukaan jakaa myös 2-4 25 90236 kerta-annokseen tai ne voidaan antaa retardimuodossa. Annostelutapa voi vaihdella potilaan tyypin, iän, painon, sukupuolen ja lääketieteellisen tilan mukaan.
Kolesteriinia alentavaa vaikutusta voidaan vielä 5 tehostaa antamalla samanaikaisesti keksinnönmukaisten yhdisteiden kanssa sappihappoa sitovia aineita kuten esim. anio-ninvaihtohartseja. Sappihapon erittyminen johtaa voimistuneeseen uudelleen syntetisoitumiseen ja siten kohonneeseen kolesteriinin hajoamiseen (vrt. M. S. Brown, P. T. Koranen 10 ja J. C. Goldstein, Science 212 (1981) 628; M. S. Brown, J.
C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96).
Keksinnönmukaisia yhdisteitä, joilla on kaava I tai II, voidaan käyttää δ-laktoneina, vapaina happoina tai fysiologisesti vaarattomina epäorgaanisina tai orgaanisina 15 suoloina tai estereinä. Happoja, suoloja tai estereitä voidaan käyttää vesiliuoksinaan tai suspensioinaan tai myös liuotettuina tai suspendoituina farmakologisesti vaarattomiin orgaanisiin liuottimiin kuten yksi- tai moniarvoisiin alkoholeihin kuten esim. etanoliin, etyleeniglykoliin tai 20 glyseriiniin, triasetiiniin, alkoholi-asetaldehydidiasetaa- liseoksiin, öljyihin kuten esim. auringonkukkaöljyyn tai kalanmaksaöljyyn, eettereihin kuten esim. dietyleeniglykoli-dimetyylieetteriin tai myös polyeettereihin kuten esim. polyetyleeniglykoliin tai niitä voidaan käyttää myös muiden 25 farmakologisesti vaarattomien polymeeristen kantaja-aineiden kuten esim. polyvinyylipyrrolidonin läsnäollessa tai kiinteinä valmisteina.
Kaavan I tai II mukaisille yhdisteille ovat edullisia kiinteät, oraalisesti annettavat valmistemuodot, jotka 30 voivat sisältää tavallisia apuaineita. Ne valmistetaan tavallisia menetelmiä käyttäen.
Kaavan III, V, VI ja VII mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä. Keksintö koskee siis myös 35 näitä yhdisteitä sekä menetelmää niiden valmistamiseksi.
26 9 0 2 3 6
Alkuhuomautus: NMR-spektrit määritetiin, ellei toisin ole ilmoitettu, CDCl^rssa käyttäen sisäisenä standardina TMS:a. NMR-signaalien luokittelussa ovat voimassa seuraavat lyhenteet: s = singletti, brs = leveä singletti, d = duplet-5 ti, t = tripletti, q = kvarteti, h = heptetti, mc = keskitetty multipletti, m = multipletti. Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Käytetään seuraavia substituenttien lyhenteitä: i = iso, t = tertiaarinen, c = syklo.
Esimerkki 1 10 Yleinen ohje yleisen kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki la (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, R10 = CH3> 2-{1-oksoetyyli)-3-(4-fluorifenyyli)-5-oksoheksaani-15 hapon metyyliesteri 58,1 g (0,50 mol) asetetikkahapon metyyliesteriä sekoitettiin liuokseen, joka sisältää 1,2 g kaliumhydroksi-dia 12 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 41,0 g (0,25 mol) 4-(4-fluorifenyyli)-20 but-3-eeni-2-onia 600 ml:ssa eetteriä, niin hitaasti, että reaktioseoksen lämpötila ei ylittänyt arvoa 30 °C. Kun erä oli seisonut kolme tuntia huoneen lämpötilassa, se laimennettiin 1 1:11a eetteriä ja sen pH saatettiin arvoon 5 lisäämällä etikkahappoa. Sen jälkeen suoritettiin peräkkäin 25 ravistelu ensin veden ja sitten kylläisen NaHC03-liuoksen kanssa, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin.
Saanto: 50,6 g (72 %)
Sp.: öljy 1H-NMR: δ/ppm = 0,8-1,0 (m, 6H), 1,9 (s, 3H), 2,2-30 2,9 (m, 2H), 3,1-4,1 (m, 7H), 7,0-7,8 (m, 4H).
Esimerkki lb-lo
Yhdisteet Xb-Xj sekä Xq-Xu valmistettiin esimerkissä la kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 3).
27 90236 :r ie rc
CO r-t CO
---—·- -CM
ι/' E 3C ΙΛ —' '—- »3- v— »7 -—· - I ic o cr> φ r—i r-ι cn • e · e CXI CXI w CXI CO '_- n - cxi -- o
E I CM N X I X OO
CL LD + VO ·—< I
cl ...+ - - cn · \M E ^ ^ Σ E E '—'
•O X IT w ^ ^ UD IE
<K co r-. + • \ cd - . r- o O' · + cc E cxi E cn - ~ς_ "Σ. ·—I--- ---- CXI rH CM I '_- Z · · I - ii r- I co h n w co cxi - co i co ---0¾ ε «st- I—I 21 O cxi *3- cxi o CXI —- co 0
> U
Li ο Τ' . CO .
irt Cvj 2 CXI i*i ™ T-) LT) to
1 ' r-l iH
>4M Q. 0:0 0:0
Oi 1/)
dP
O
I) CO CO
a « (0 m
O CO CO
•-1 31 3C
CC O <_J
’ . - o o: a - ‘ S_7 \ co uo : ·· )=0 07 “ 5 g . . ’ ct a: ** vo ^
- · - Osi O VO
C£- ·— O
O IX
^3-
*“H CO CO
ce x a: o o
ro| <U
P
• 0 I to λ; λ -h X >* τ) _a u
I^i -H X X
31 , -¾
co I
Eh I Ή U
cn οι ω e -Ω vj 28 90236 E s
CO CM CO
-CM cn-o ..
CM·^. .^. · - - E CO CO
'-'•«j-oc cvj i w cm 3: —-I , x cO I CM I I CM cn CM ^r ·—I CM - CM - OO M3 'CO -
••E · E · E · r— COE
CM CO --- CM -—- M3 —I--- ^)- --- *1 ' ' CD ' CO - .--- *3- o ..—V -—. vn - - -- · -—- -—- .—- · - x x - -—- E 3: 3C r— 3: co 3: ι η ·ο- in cm rj- 3: cn «—t I cn i co I v—t t cn .—- o. — — oo · - cm — --σι·-- -(---3:
E E - - - E * E — E · —- E E E
*° m-^wc£>3:m^CO^ 3Γ -— CM IE - CO —' + & + -t- CO —.
11 > co cn - + co - -a- + -h -- r- +-c}--o + 2= E — Σ · —. — 2-1 · -—- 1(1--31- C-- 3 5 ·“1 CM 3: —' >—I 3: -o- ^ -— _I x V—- Γ— -—- -__.—1 X 00 -__
Z" -Λ -Λ — 1 1—1 1 01 (·—I 1 X I CM I
1 OOCM -OICO - CO - cn (-- -COO^-OOl - CD 01 -Ec£ . - Eo - E - ECO E - - - (-- ·{= - cn ci ZE o cm —( co 0 — co —-coo —-cor-Ecoo·—-coco 0
> U
^ 0 -Q _£3 u CD
10 >1 cc> oo 0 0 I 1 -ro cm .n co co 1 »—( S· ° s ° Ö ° έ t#>
O
-•-1 n- cn -o r-, G CO CO f—— m3 (0 <0 w 0 cn uo m "Ί- 3: ;e co x QC CM CM 3: 0 <-> C_3 c_) c_) U"> CO i_n ro ~r -r -r c^2 o3 ^ O X- 3°
El- l_l_ CO u_ ' ' 0 , •3 TT --- 3
Ji 'TL c-- c- x m
(B cc 3: X VO
•CO co co o “3- <1) -i- ^ ii 0 . «-> i in 5 $ £ ·° « -- o it κ X X x
=> -H
i0 -H ^ 2 I λ: 3 £-* ui oj ω e 73 <u >*- cn 29 90 236 ^ ^ ^ e ε ^
IE "—^ X X ^ ^ i IE
X no » ON LO
CO - CO -- CT'
• E v> £ * co E
cnj <—s — E ^ w CSJ 'w/ . X ^ i * h n «j *-h on cn. <*—' cnj ^
• LO · X · X
CNJ E CMCNJCOr^ CNJ Cnj N
^ i r*^ » - - i ti en I -uo - E - E oo E IE · PO · X X <\J X X KO x
Q. en ro Γν cnj on cnj en NO CNJ
Q. - i - * - - - · - · - - E CNJ ^ - E E^EPn^-n E CO -—v e *© ^ · X ^ s—' W x w i x —- t X —'
QJ CO CO X CO CO·*· CM
• · N^ r—I - - O + ^ ^ - «“H
on E · irt · · Σ · Φ Σ · co E
X CNJ IE ·*—^ E OO'-'^W'OO W «~H w CO
Z · · I r-H N— , I I · r I
I kO -COOCOLDLO^J·»—I #—s CO ΓΝ ✓—s ^ en
X oo E · ON · · X «-I · X
*—4 x ow'for^rN.coocNjco^'^r o «-h 0 > O O U . ro
Vj o cnj «j- ?n ro co *n KO cnj
1 · —< · r-H ‘CNJ
V. a ° co O !θ O
o! co <#> o J_> f-. UN ΓΝ o 2 co cn fo (0 w
O LT) UO lO
«-m X X X
OC CNJ CNJ CNJ
... - (_J o o
‘ . CNJ
CO ^3- : ON X x
X O KO
• - no ko n^· ro cj o: o oo x u- - KO .
CNJ CJ
^r
X
KO
o x
O N-O X
... co o UD
- CNJ X , o ; cc o u- u_
• I I
3 d ^ r^.
. x 3: x X
. ji **< <o m m ;.; rt “ Ef “ ^ o 0) <~M -t-* i in : : ° £ -e ··“ -o >< Ό 1 λ; ^ x x
3 "H
rH Ai
3 1 X
3 -H ^ H M 'Ό W s "~ "-> 30 90236 O —I vX> e ^ ^ oo -—- i co c-ι cm ,—·. · · oo , nr i nr r-~. cm nr
CO *3" O CM I I
CO O · --00 O
cm n: cm E cm E E
' Ό w w ID CM
II '—- on U ·—- TJ- ---- O - «
_ nrcME i -c οι I
E mo-^- oo-c-irrcncon: nr -«a- rr “ ·—I U - - Γ—( i *3" -3" —I I «J- ex M3 , C73 /—- Q- - E —I . ΓΜ - CJ - ΓΜ - rr - Oo - ΠΤ
> 11 e^· E E E-E E E
*° 0. -^^ + -CO^,^CM^ + - CO W +
ä > cm ^ +ς ^ ^ ς ^ ^ ^ +ς ^ V
ξ --1 or -— '-nnrc'^—--iniTS-n:w^-<^:r^v_^ -Z- 1-^3- * CO I I CM . *3- i^-i '''-^'^'Ό - σι n co - oo — ' I 03 - (n ,-h i£! „ E >-Γ) E - o - e E cn e . r--
' ' X O CM —-- CO CD CO o CO ---- CO O __- CO CO
2 - > U <0 ^HQ) in -q O-n ^ o LnaoMotM-co t-h m (0 CM , CM , m , 03 CM 03 -
wa o^ror-o 03 o H
06 W !° <#> o •i~> e --1 m c^ P-, s ^ ^ ^ w
lO lO lD
m !H ~r —r C\J CNJ C\j
o o o CJ
i“H
^ CT. Γ-, m ^ co _ <cf ιχ> -r <-> o cj CC -r- , u 0 ^3: 0 -mO UD Tn CM <-J <_) CJ /f ct u- U_ Z £
1 1 I I
*»"*» *3- Tj- 3 3 γμ r-~ γμ.
X — o: nr m ί —1 CO (V, oO -£>
* “ ^ O ~CM
0 aj
C0| 4J
I tn 01 X -ri cr ς_ ^ ϋ ><13! ^ .* ! X X x x
3 -H
<—I λ;
31 I X
rai -h u E-Ι ·η Φ ω g -* ^ ε c 31 90236
rH
m
•H
^ 4J
rl JJ
C <0 <0 (0
(0 4J
tn a) λ: ui oo ^ 5 <o i x . - il eri Λ ·Η ·—< CO M" CM '—' ·—I 0—4 UO CO E .-1 .-( CT X V*?
r-1 - IX) - (_> ,—, - P"l 4J
^ <ό ^ e cd x E in φ
- X · d. χ χ —' · cm —- U
c-' I—I <3- I CM CO CO
Γ “ I CM -- IX» U t£> n cn u t-i · cj tM · - e · - E · CM E x CM ^ (ΜΕ Em^tu- —- C'· X i .
CL - II - CM CM r—i , Q. CM CTl ·—I ^—.. - . χ f-1 · ·
\ll CO X · - X £ τ* X ·· O
-O •CMXCMr^+JO·^· CM + CO r-l OI I—I cm — H ...
• \ I U - M- -—· ·—- U + , .
OCE CO 0 E E O E · X X E X ” Γ]
Σ X --- v—· x -—- CO CM CM '_- '_- -P
X·· O -TT CD r—t ,.. -P -P
I - id <n - CD CM M U D in (0(0 31 ¥2 ’£ · E ·· - - XE - cm (0(0
•—I Σ <C—' ro cd —' cD *—I co r— '—- c— 4J4J
m <U 0) c -_- U1 (ft 0 * '—· (0 (0
Sh o —. co H ,η H H
(0 cr> —^ , , >1 >1 I v CO co r— 00 >1 >1 4-1 Oi CO d [2 ° XJ X-l (¾ (Λ OCO ^ <D 0)
\ M •Η »rH
<x> c a (0 (0 O (0 (0 X> cD (ft (ft c CD Λ! ,¾ (0 <0 (0
(0 Λ »C
W 0 0
rH rH
X Ä O U-) >, >1 cc ^m « » c_j Λ 4)
rH rH
-iP <N
co 10 CC O -rl -rl 4-> 4-> -P 4-> (0 (0 (0 (0 P -P φ φ tn tn CM 0 <0 (0 oc lx. ·Η Ή
I rH rH
a- >1 >1 2 _ >1 n 3 1—1 -P 4-> x x a» ω P <—1 CD -- --
: ίο ο: ο -η -H
·(> u C C
Φ (0 (0 coi 4J (0 (0 I (ft tn tn 0 x -H — ££ ^
Jil >< τι o» a» *1 x Λ Λ 3] ·Η 00
<-· ,¾ r-l rH
3 I * * * Λ ·Η M >1 >1 E-< y) φ tn (ft ca E 0 m τι 32 90236
Esimerkki 2
Yleinen ohje yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (Z = CH) (vrt. F. Rehberg, F. Kröhnke, Liebigs Ann. Chem. 717 (1968) 91) 5 Esimerkki 2a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, R10 = ch3) 2,6-dimetyyli-4-(4 — fluorifenyyli)pyridiini-3-karbok-syylihapon metyyliesteri XVa
Suspensiota, joka sisälsi 28,0 g (100 mmol) 3—{4-10 fluorifenyyli)-2-(1-oksoetyyli)-5-oksoheksaanihapon metyy-liesteriä (= Xa esimerkistä 1), 120 g ammoniumasetaattia ja 120 g rauta(III)kloridiheksahydraattia 1000 ml:ssa jääetik-kaa, refluksoitiin niin kauan, että ohutlevykromatografiän avulla ei voitu osoittaa enää eduktia (4 tuntia). Seoksen 15 jäähdyttyä suoritettiin suodatus ja kiinteä jäännös pestiin etanolilla ja tolueenilla. Suodoksen haihdutuksen jälkeen jäännös suspendoitiin veteen, sen pH säädettiin arvoon 8-9 lisäämällä kiinteää natriumvetykarbonaattia ja uutettiin eetterillä useita kertoja. Yhdistetyt uutteet pestiin kyl-20 Iäisellä keittosuolaliuoksella, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin. Kun suoritettiin epäpuhtaan tuotteen pylväs-kromatografinen puhdistus (silikageeli, sykloheksaani/etyy-liasetaatti 2:1), saatiin 23,6 g (91 %) yhdistettä XVa valkoisina kiteinä.
25 Sp. 89-90 °C
1H-NMR (CDC13; 60 MHz): δ = 2,60 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 6,95-7,50 (m, 5H) ppm.
MS: m/e = 259 (M+)
Esimerkki 2b-2o 30 Yhdisteet XVb-XVj sekä XVq-XVu vamistettiin esimer kissä 2a esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 4).
33 90236 ^ z ^ z xr z ro ro
- u Cvj E
li r*>. ^-n • z
E ro CO O
Cl n 1-h CL - - + -
\ Il ^ ^ Σ '-N E
*o z z ^ π: w
Φ VO ·~1 CO
• * \ * - Lf) ·» *-Η + or E <λ ν/> f - cm · Σ Σ "— w Cvj ν— CO—' Ζ - ι vo o r*H r-v. ο * ζ οο r-» · · Cvj •—η Σ cvj r-*. cvj cvj r-* ro
0 LO
> U co
Li O Π3 ►>, fO ·*—4 r s 5 s 4 1 -H .co
U-l Ö« O tO o 1-H
pe: oo <je o jj ro <3* C en m nj w
O CO CO
«--* ζ z
x Oi O CJ
o
H
fsi
Lf> . . o fs. ro z·
-¾ ro Z LO
*. cr ^ or o <_j cm \----rsj ° /7 \\ ^ - * O —(' y— Cr ^ ^ q: Z *3·
LO Z
O LO
CM r— O
** *. or o ll.
I I
'T *3- <-< ro ro oe 3: :e o o 0) 'Tl ,-^ i tn O Λ -h ^ υ sr X 'rl ^
* ^ u X X
X
3 'H
ι—ι λ: 3 ' * ro -Hu
En 'Λ 3 w H -Q u 34 90236
C\J
^ ^ - 00 r—ν x zn kj I m ro »-η rc «—» ro
ΓΟ ·· 1-H - ΓΟ - CNJ
wn · 4Λ · _C It 00 i/> *—* ' ^ί* '—' 1—1 'w' «"} ro ' __ • vo - o ~ co - - r-v ^ ^ ^ · O’ x /—*
XcnjXi^s x co w c0 xro »-« ro vo · H - * (nj E - - ^ Νί X M '—' NJ - s—o· fsi v ΖΠ E x VD x x x x x ir xxo a. r\ n μ «ί Γ'- ιο ιο r~- r-ι r-<
\ H Il M II κι E II κι /—. r~- II isi E
*° „ Γ5Χ^Χ·— -3 X X . -3XC, 01 f"·· r>. <-v »-t 0 -—- 1-^ ,-, * * \ *“ * vf) + * - * · + #·. r\j 4.
5= ^ ** 11 -c 11 X *-> 11 κι -—s x ό 11 ·χ X '— Τ> X X CO '— z ^ < r- - cm , ’ ^ ' 1X1 * ^ '-i - m η . ο ai ^ 2 · -D II x ε CD · _c -^- ^ .—1 --, 00 -—γκ co r-i^'-jcMwco t-η —-1^.03 0 |H 0 2n .£? 'in >1 ‘o >1 10 γκ r' ·γ» in ·η I r—1 ^ . ,_( 4-1 a 0 !° 0 >0 0 ,0 01 w <X> 2 σ> co Ί-* 00 σι
G (0 (0 W
_ cn m OX x m «“· CM CM 3;
... CC O O O
..: _ cd in
_ JP X X
. ^ 5 =ξ <m £* “ ^ E ^0 * ' 0 ^ x: I = £ =£ 5 10 0 0 if ' '0 0) ,Γ· '
Lj ^ I w :° £35 £ - Ä X 1, -¾ 3 Λί : ;d 1 a; '2 -h .:05 in u . :^ «6 CD i*_ 35 90236 m E — ^ n: m en n-^· i i cnj t-» ι-h <xj en - r*·* ~ ~ - E - - kj so </ϊ “O K| K4 W' "O CSJ .'-v iO *o m —- m m ^ m ^ i n h* (\j - r—i r·» » KT O *T · *T CZ> ^
Il II 00 · m rsl O II -
f—» r^. *-< O '“D « 1—1 ro ZC .—t O r-v C\J
-*-v - -o - r··* r-- - - - n: - _c cr * un - _c -e n: ie - m m '-v mm
Il ro csj E ro csj csj ro *a- - m ro csj c\j ro - - — ^ · · -C CM -
E K1KJ N ro ^ X fsj f\J w - Μ ΓΟ M CO
cl mmm m co m *m mm.
a. r^r*^· - - - n · c\j m r^-r^o \ n co ^ ^ ^ E ^ ^ ^ «~v · ^ *o li u . m n m m w- m n m ro 11 m 11 m m co m O) '-O *"0 r-i + m) so ro + vO 'U + o vo o + \ · + - VO + - - - + - - - - + GTE ·*-> CT CO m 4-> fvl LO . Σ +-> M CT ^ Σ 4-> »M CT^m m ’wwmw r-. ^^-✓mmwin'w'^-'mv^^Cw m * r- 1 n- ro co r^n*.
1 O O •'"v COr-H en CTl SO i-H -CSJ - CSJ t-H CSJ - r-H
men ••rnp^-n ·· n · h ιλ · e (t ii e 00 t-π m h co n 1—t 'u co so ro 1—« v ✓ >—- ro *-h m) ^J· —- m 0 ^
'‘Liu u «3- U U »“H
h o so ^ r^ro co 1
(O SO *0 sf) i LO S- LT) (NJ
1 ·» r-H CM · .p. »—1 ma o lO o r-o h 0 -* a: w -o <* O m co .—» 00 P co co en Γ"·· Ö (0 ® uo w m
CSJ LD
lo ur> o m o m m cm - «—< csj csj m o ae cj o m vo o
CM
ro ** m m
lO lO CJ vO
mm w o ro so so 1 q_ ; et cj O in , *3·
CSJ
«d* m
. ' O
kT U *3- :r o m x csj sO ro iO so cc o m o <_j
Li- CJ Li_ li ... « I I 1 P ^ *3- - - 3 . ‘ ; J* _ • jj «-h en χ ti m m x ro ro ^3· ro ro m - - *n o c_> cj M- 0) p ·*- -r- * - ^1 o * I w 0 J3 ·Η en _c ·*— ' ^ >· Ό > > > > J*i XX X x
* - - 0 -H
*.«-» X
O I X
.. rä Ή Li Ή (/10) W ^ en jz 36 90236 O - VO -- --VO +_> - —' Ο '—' x:nj c\j ^ -—- m e o '— 3: , n 3:- —, o cm o r~- cm cm o ,
" · ·—< <1 ... Il I ID
1—1 U O -—- —I E I— «—t ö cvj · E ro - n: v_, - * v—' ~ CΓ LO *> - ·“ O' Νί » " ^ ^ ^ ^ ^ E* ST 3? 5Γ ST ^ i ^ osJ -^r rc r—· s—- ro ro c\j c\j cooiir*^csj g -ro - - cO I -
“* ^ CJ U *-H ^ LD M U"> fvj U fsj CO - - u ✓—S
£ ^ ^ E S ^ “ a> ό cm cm :e0 + -3> -•^cM^-.'^>:r,-lcsl-_ + 11 > Γ 1-1 * --0-.-1 · + - + - n - u · + §? ε ZL^Ϊ^ί -l*7r'Σ4J:£σ,^Σ,-, '«3-Ε00Σ i; v_, w VO ^ ' Isl ^ v_ z ~ · ZC »-H - zc - - ' -ΓΟ^α,ΗΓΝ^,Η^ο !2 11 '1119 ·Ε ·ΙιΟ 'III .Tin 0 > U -O o o -σ CO oo V- <vO -to !>, tO ^ CO r~- «a- .¾ 1 · li Ό ·' iu q, ° OHO Ho ^ OÄ M -O »o =o <x> o 4-1
Ö X? ·—· VO vO
tO 00 00 en vO
<0 tn o LO u-, vn to ^ 3C 3T X 3: “C CM CM CM ^ o o o t_>
«H
___ r--. en
^ ZC lD
* · VX> -T- ^ o o CJ ib cc u (j M- -M ^- . - 3: 3: -τ- co to vo "tb CM O O (j /f “ <4. U. it [f 1 1 I | ^ « <. *3- 3 3 i> f> f- ^ -H ^ ^ ^ m 01 ^ £ jm 0 i> »I i m X5 Ή 2 >· ό ^P" > « h
Ai .H ^ X X S
2 * d ia: S H Jv| ™ in ω ^ ω e ^ _ ε c 37 90236 O <X) cm n r-» . 31 ·
r—i r-H L J
•—* E r-~> - * 3:
o /-v CSJ
m 3:-3:- CO CO CM e E - ' cl n <j· m /—·* , cl m · n: f-* m · tH ** \ il r~- c\j · .1 ·· •O U II 00 + ,r\ ω - ·-> cc E |J I CT ^ 2: ·ΗΠ 21 - O ΙΠ ^ 4J P* zz. · >—i oo jj ·Ρ i ·—< ' <ni - ·>3- <n (0 I ϊ · E · E O «J « ’-ι Σ ·—i ^ ·α· —'*r J5+j φ O) 0 w “ > U >1 5 -rt P ° X) -o rrt (8 m V Ή Τ' 1 “> £ >ι £ w α o £ £ * w φ φ Ν ^
<* *3 C
Ο <0 5 4J (θ'0 c «2 ίο 00 a: * <° ϊ ϊ ” 3 ο 2 3 Ο α-> * >ι ^ Ο « ο Λ Ό H r-< • α-> tH C0 m £ χί 4-1 4-* (0 10 (0 (0 4-> 4-> «3- Φ φ m mm : ,ν3 m π» - - ^ ^ —J ,—ι
Cd LL. Γ] *J
I rl Π >ι >ι >ι >ι :..3 ^ jj ; . 3 -,Τ1 φ Φ A^ »—4 VO \ •P OC <_> -rl ‘rt
(0 <_> CC
Φ «g
J_) (U (C
: : : ^1 , m mm i .rt a; Ai o £ ΐί 3 Φ Φ A! ^ 5 Λ Λ a: .h oo
3 ä H H
: - rH | 3 Ai a; rt -HP >1 >1 2 01 Φ m
- Cd S o (0 O
38 90 2 36
Esimerkki 3
Yleinen ohje yleisen kaavan XIV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 3a ( (R1 = iC^H^, R2 = 4-FCgH4, R3 = CgHg, 5 R10 = C2H5) 1,4-dihydro-4-{4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)- 6-fenyylipyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri XIVo
Tapa Ά 98,6 g (0,62 mol) 4-metyyli-3-oksopentaanihapon 10 metyyliesteriä (vastaa yleistä kaavaa IX, kaavio I) liuotettiin 400 ml:an tolueenia ja sekoitettiin 77,0 g:n kanssa 4-fluoribentsaldehydiä Xla, 6,8 g:n kanssa piperatsiinia sekä 7,3 g:n kanssa kapronihappoa. Reaktioseosta keitettiin ve-denerottimessa refluksoiden niin kauan, että reaktiovettä 15 ei enää muodostunut (24 tuntia) ja sen jälkeen seosta ravisteltiin kolme kertaa kylläisen natriumvetykarbonaattiliuok-sen, kolme kertaa 5-% etikkahapon ja kerran veden kanssa. Magnesiumsulfaatilla kuivauksen jälkeen orgaaninen faasi haihdutettiin. Jäljelle jäi 150 g (< 0,58 mol) epäpuhdasta 20 yhdistettä Xlla, joka liuotettiin 1700 ml:an tolueenia ja sekoitettiin sen jälkeen peräkkäin 102,2 g:n (0,85 mol) kanssa bentsamidiini HC1 * HjO XHIa ja 90,7 g:n (0,94 mol) kanssa kaliumasetaattia. Tätä seosta keitettiin refluksoiden vedenerottimessa, kunnes reaktiovettä ei enää muodostunut 25 (24 tuntia), sen jälkeen pestiin natriumvetykarbonaatti- liuoksella, 5-% etikkahapolla ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin.
Saatu epäpuhdas tuote (78 g) suodatettiin silikagee-lillä (ajoliuos sykloheksaani/etyyliasetaatti 4:1).
30 Saanto: 72,6 g (63 %) yhdistettä XIVo keltaisena öljynä
Rf-arvo (sykloheksaani/etyyliasetaatti 2:1): 0,31 1H-NMR: δ/ppm = 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,3 (d, J = 7 Hz, 6H), 4,0-4,5 (m, 3H), 5,8 (s, 1H), 7,0-7,9 (m, 10H).
35 39 90236
Tapa B
98,6 g (0,62 mol) 4-metyyli-3-oksopentaanihapon metyyliesteriä (IXa), 77,0 g (0,62 mol) 4-fluoribentsaldehy-diä Xla, 102 g (0,85 mol) bentsamidiini ·i^O·HC1 (XHIa) ja 5 90,7 g (0,94 mol) kaliumasetaattia liuotettiin 1500 ml:an tolueenia ja refluksoitiin 24 tuntia vedenerottimessa. Jatkokäsittely ja puhdistus suoritettiin tavan A mukaisesti, jolloin saatiin yhdistettä XIVo keltaisena öljynä.
Saanto: 110 g (55 %)
10 Rf-arvo: vrt. tapa A
^H-NMR: vrt. tapa A
Esimerkki 3b-3h
Yhdisteet XlVk-XIVn, XIVp, XIVv ja XIVw valmistettiin esimerkissä 3a kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 5).
oo 90236
O O UI
O · r ^ ·' '4 * rH
• ^ 31 · *3" CVJ C\J i/i - lO - —„ - ^ E - ^ ^ n: lo s— m lo m ro i n .
Il ro - - cn co - uo E im 3; r-» κίνϊΐ-^ι' o- ac cm I 3: 3: -·—- ci- n- ro - i— c- co cm - + \ II - κι · * E Σ *° II CM 3Γ CO || CM Kl w w oi '-j ·-) 3:
> .. ----. --r-LncM
o: E -*-> -—' ll -—^ -♦- <-> - cn
5 μ- ΠΙ -} 3: ZE k_- IT It Γ-v CM
Z co *—I ro t I ·—I - - - co «—h - - r--. ^r 3 cn ιλ cr cc ιχ vc cr · σι
1 ' Σ ·—I CM .—< —- CO CM
0 f* U CO ro 1-1 o cn >, cn b- (β PO ·0 CM .pj
w α ° Γο ° -O
01 W ·υ <χ> O γ-- σι -U cn ^-
C
(0 Π)
W
~ * Ζ o uo cn —ι π: a: ιι cc cm cm O o
IM
·: ΐ °o co "ro - a . cc a: n: pm )—p-1 „ <-> <_> o / Λ co υ \ v / Q- o; 1 m· :? 3 co
CO O
CM o ίο: Li. <_> «3? f1 o C_) ^1 oi O I » S 5 ^ > > ·* >< T) *_1 Z, -E X x
M -H
3 .* m i ^
Eh -h u cn i> M :3 <-> 41 90236
X
co <Λ
Il VO
E CO X
Cl X
Q. * * +
\ Il ^ E X
O X '
o» -—·* CO ✓-V
\ +
CC E X KA * VO X
X N— s— Γ*"» CM —' X i i ^ ro *-h Ό ό
X oo Ό ♦ · VO
»-H X Cvj CSJ p-*» CSJ CU
0 a » ·5> .s %. s -% £
(0 Π π CM _, CM
) i—I r-t Γ-»
I4_| O, O :0 O !0 o '-O
01 M
<X> O—I cr, KO ro c 03 03
O lD CO lD
^ X XX
or cm o cg o o
,. CO ro CO
cc X X x o c_> ^J· X ^
·-* «O X
' O vO
cg X <L> CC KO o LL.
O . , U ^
: P
- · - 2
* rH CO CO X
j-1 C£- ΖΣ. IC fT,
(0 <-> C_) CJ
- - -O
<U
inl ^ I tn £' $ '-0 > 5 £ . 3 -H =* >< £ rH ·* 3 I .*
nj -HL
en tn qj W 6 X) ai !*_ 42 90236
II
E
CL
Cl \ Il
«O
ω \ + + §£ e ^ ^
2 ^ W
• 00 ^- m co c\j oo 2Ξ en m 0 o > rj u u .
U o 22 1—1 <n >i ϋ ° oo r-ι m *n <0 · I · _| 1 ° ^ 0,0 l-ι a -1
Oi M OH
<#>
0 -H
Ό O 4J
G «· e» jj s « 5 2 0) ° U-) u-> ” -•a: rc 5 en cnj c\j ·γΗ
O O rH
>t _ >1 ZC. -t-> i-t V.D Q) ·· zr. o Λ' 05 ro U_ ^ m O ,
cc Ti «H
H 4J
·· 4J
σ\ m (Ö
•H 4-> τί- r—I (D
^ =C o w
vo VO ö S
CnJ O O 5 .
CC. LL· u_ ίο ·Η
, , 4-> rH
«3· OT 0) >1 3 e >1
3 f'-. . \ -U
a, £· h a) 4J ·—< ro ro C \
(0 on O O (0 -H
n - ·- <0 C
<U -W (0 loi -·-> <u ro I « > s g w O Ä -H -HA! a: >< x» > > Ma)
·* S w o XI
3 -h ~ ^ oo
rH -¾ rH rH
3 1·* a: Ai (0 -H in -H >, E-· t/ι a» tj tn
u 6 en _c nj U
43 90236
Esimerkki <1
Yleinen ohje yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (Z = N)
Esimerkki 4a (R3 = iC^H-y , R^ = 4-FCgH^, R3 = , 5 R10 = C2H5) 4-{4—fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipy-rimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri XVo 24,2 g (66,0 mmol) 1,4-dihydro-4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyrimidiini-3-karboksyylihapon 10 etyyliesteriä XIVo (esimerkistä 3a) liuotettiin 300 ml:an tolueenia, sekoitettiin 18,0 g:n (790 mmol) kanssa 2,3-di-kloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonia (=DDQ) ja lämmitettiin koko ajan sekoittaen lämpötilaan 50 °C. 3 tunnin kuluttua liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöstä uutettiin useita 15 kertoja sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 4:1-seoksella.
Orgaaniset uutteet haihdutettiin uudelleen. Jäännöksen puhdistus suoritettiin suodattamalla silikageelillä (syklohek-saani/etyyliasetaatti 4:1).
Saanto: 19,95 g yhdistettä XVo (82 %) valkoisina 20 kiteinä
Rf-arvo (sykloheksaani/etyyliasetaatti 4:1) 0,73 1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (t, J - 7 Hz, 3H), 1,4 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,2 (h, J = 7 Hz, 1H), 4,2 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,0- 8,0 (m, 7H), 8,5-8,8 (m, 2H).
25 Esimerkit 4b-4h
Yhdisteet XVk-XVn, XVp, XVv ja XVw valmistettiin esimerkissä 4a esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 6).
44 90236 csj en νχ> «Χ> fsj •53* rv cnj m c\j , rv - o - *-v
- ^ II 3C
e ; n ie o ^ ie ro co
il en ·* · E
- v> M CT W· E m w' m m w cl m c\j rv oo >^v cl rv rv cnj + v n -m il · s: *° n cm x —> τί- .
OI -3 1^ .—v CM
• · \ - · + ... O
g? E li -—-Σ ♦J^vr^cn Σ ♦-> z ^ 3: w w χ cm Z · —' CO *3- co
, r-H r—i CM
z ^ cr e · vn x σ
T—· 21 I-H -W v_/ v_/ C\J r-H s-/ CO C\J
0 ^ U (Ό . no M O UD CVJ >1 ttJ °0 -r^ •“’V »|-| | * rH · _j d-ltt ° :0 01 Ui <x> o
+J
e- σι o
rt, ^ VO
m oo o un i_n —‘ □= in CC CNJ c\j :-.2 o o
II
- - M
ro ro co . : _ cc z x ·· 2γμ cj o - - α “s
- rvj \-CmI
.-. 8-£>s
— X •e X
cc z VO
CM VO C_J
cc: o ^_ u. o I i •sr <tr
CO CO
o; x x c-J c_> VO] ®
O ' OT
v -C *H r— 5 >· ό > > ~ x x rH ^ * > *
r. -rl M
^ in U
ω S -O U
45 90236 —· x ~a cr x r**-* in »—* '—«* v—x . cg - -
CM /-V CNJ T3* r—l E
♦m x w x ' o') - x co r-π co ^ . s r>. - cnj - cn cnj X </* - »/» t—* n cr» «—>s >,_^ v r->» - x x » n ^-vu oo cor^t—«o x e - E co •w' σ* ro x m cnj kj r^ cl w ^ x x o. - vo - + c- - o-* ^ H E ^ E X ^ ^ *o ^ n x ^ w n x n i QJ ---n CO o LO o CNJ ✓—> • · \ O -- + -CO - - - - + cc E · ---0 x i/> vo +-> «μ x μ χ X CM X X *«—' o—^ CM N^- X V-^ x w X » CO CO I - f-Ό l-o.
I t—I -- CM VO CM VO f—I CsJ o
X1/» t/> ι/Ί VO ·· VO · || · || ON
*-H X *—t " ··—- CM CM Γ-» CM »—H *“6 CO *“6 CM
0 > ? tT3 ^ 10 ” 0 r~- >< u-> >( >, ® r- -n vo -n ·[-, I "* r-4 * —j _j ^ a o !0 o - h <#> 0
CO VO ON
£ vo uo (0 m w o
f—» UN lD
CC X OO X
CNJ X CM
CJ CJ CJ
- CO
CC CO CO
XXX
:.- cj . cj • - *3" —« X ^+
. ·—· vo X
CM X CJ vQ
Ω1 <0 r— CJ
CJ CJ U.
U , , 3 .-:-3 rs.
Jd co co x
4J x x fO
(0 CJ o CJ
:V -n - «' , s
0 -C -H
^ Ό e c a.
- i - - s 3 ' * «5 ·Η ^ h en oj ω ε -C α.
46 90236 x •' χ ^ ε vD χ—
- CNJ
td ~ σ>
^ X
un i li CM Csl o E r-t co r->» θα. -
\ Il x—N
o XXX
<v m ig cm .. \ - - - -f -f
CU E 4-> “O CT x X
X ^ ^ ^ 1 1—» c\j o uo x <n · m oo »-h X «—1 «-h ro m 0 > O . u
Mo ϊ1 00 >1 S 00-0 ^
1 ° d H
<w 0. ° i0
Oi w <#>
O
M σ> vo
G VO
fÖ ffl
W
o tn in
r-« x X
C£ C\J CM
O O
rH rH
Γ'1'1 VjO 2 2
X o 2 CM
co l i OO o . -H -rt cc ·«· t—t 4-J 4->
·· O O
ctv rt rt
rt rt ri 4J
_ _ rH 0) (U
χ^ X^ 0 M UI
vo vo C rt rt
OM CJ o rt -H -H
OO U. U. O rl rl _, ^ ^ e >3 >, q ^ -p -p : 3 f> -H 0) 0) ^ oc r \ \
P ·“. OO OO S J J
rt “ o o 1 ·£ ‘2
• n rt c G
~ o 4J rt rt - im 1j a) rt rt ^ i ι/i e ui ui H >< Ό 1 M 0) 0) "5 > > O J3 Ä - ,H X X o o o
_ V rH rH rH
3 I 3 Ä Ä J! m 'H M ^ 2 E m ,υ V ui ui ω « t1 j- rt λ υ 47 90236
Esimerkki E5
Yleinen ohje yleisen kaavan XVI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 5a (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, Z = 5 CH) 2 r 6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyylipyridin-3-yylime-tanoli XVIa
Liuos, joka sisälsi 7,8 g (30,1 mmol) 2,6-dimetyyli- 4-(4-fluorifenyyli)pyridiini-3-karboksyylihapon metyyliestelo riä XVa (esimerkistä 2) 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin kosteudelta suljettuna pisaroittain 30 ml:n (30 mmol) kanssa 1,0 M litiumalumiinihydridin tetrahydrofuraani-liuosta. Kun sekoitusta oli jatkettu 1,5 tuntia, seos kaadettiin veteen, uutettiin useita kertoja eetterillä, pestiin 15 vedellä, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin. Jäljelle jäävä, epäpuhdas yhdiste XVIa pestiin syloheksaanin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksella.
Saanto: 6,5 g (93 %)
Sp.: 124 °C
20 1H-NMR (CDCI3; 60 MHz) δ = 2,0 (s, 1H); 2,5 (s, 3H) ; 2,7 (s, 3H); 4,6 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 4H) ppm.
MS: m/e = 231 (M+)
Esimerkki 5b-5w
Yhdisteet XVIb-XVIw valmistettiin esimerkissä 5a 25 esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 7).
48 90236
IE
ro s n -a: m VO c-H r—t ** —1 r ·4 to to un v_- s—* oo
Π N OI »-H CD
E II -KO rt f~ O- .
cloj 3:-^ + - - \\ ' * · ' 3: 2: ^ ^-.
oE - 3: rt 3: 3; «Λ CVJ - n (VI . />> ·· 1- - Of'-- + 2ί -Q «Λ E *t m t/> 3; Σ Σ C\j ^ ^ O w
^ ** rH
i r^· rt rt en oo ia - ro 3 !£ · · «t · E en
' * i f—t rt C\J CNJ rt --- CSJ
0 > (J t> m
ti o o KO
f - ^ § O £ MO. O ° »S on
<JP
0 00 n 4j n»
C
(B
rt)
W
m mm i cc 3: vd
<-> CJ
*3· ' tt: ^ tJ5 5= 5 y-~ “G if :. ν-0-“ - 4 cc : -1 ro m
CC ZL· ZO
O o i^i zc zr
<_> O
a)
M
' O in-0 <-> * £ £ > >
X X
.3 -H
i-4 V* •‘3 l Λ <Ö -H tl Ε-Ί Ά li ω 5 49 9 0 2 3 6 - χ η: n τ—Η 1 Ο ΙΕ ΙΕ - 31 - Ο
CNJ ΚΙ OQ ΚΙ ·—I
C0 CO - - lD X X
ιλ ε · γκ e r- Ε *—< - S r-I '—✓ · fK ν—- ^ II 1-Η
- X M2 CO - ^> CO II CM
*"κ co . · ✓—> . ~ *—} in - γκ χ - γκ ^-ν-οο CO </> · CO _C X -C ι II - '—" “Ο - ν— ο · CO W' Ο ΚΙ *-Ν ΚΙ . ✓“ν - ΕΙΙ X CO X Γκ X CO Γκ X N m Ν
O. Γκ · τ-Η Γ*. · CM X
ο,α» cm - co - - ρ«^ οο Ν \ H κι ^ II -*—- ε
ο Ε D - X X ·^ - X w> Μ -XX
s~N r** ·—I «-Κ ^-Ν CM ^-S -} ^-S CM + .... -X -+ - X - CM + - x - +
Cd Τ)*-(ΠιΛΧ Ό «—· wn . X “O .-H i/1 X
X w * w CO w. s^-ws^ Z ΙΛ iO I (/)
I i- - CT» CT> S- U") O «—« w N C\J
X on -D _C ♦ cO _Q · - CM · _Q CM
f-H x «—* '—" ' SX> CM 1—* .— *+ CO ro *-H ^3- CO
0
^ ^ Π3 JD _Q
>-|0 CM I— CO CO Ο Γκ (0 cr» :θ co γκ cm lo
1 »—I · f-H
W a ° ° ° pi w <x> o •P Γκ <T> CT» £ CD CO Γκ (Ö (0 w uo i_n
co co X X
QC X CO CO
CJ o o :.. **·
X X
... cO CO |K.
... CM C_J o X
CC U_ Li_ CO
I I CJ
. ‘. . *3· -Γ- - * *3- ::: x . . Γκ Γκ \£) —* X X c_> cd co co u_ <-> 0 *“ **” *3" 3 : : 3 ’. i5 ^ ^ ^ 3= ..o a> - · jj . ' r~l 1 « _ j3 -Η Ξ *.- ‘ O >4 Ό > > 5 * _ x X £
- Ji H
3 JC
I—( i 3 ·Η (0 'Λ 1)
El «e ^ T3 aI u_ so 90236 - - m
«/» '—' CM %/\ CO
y X) CO WO .Q
- CO r-H -CO CM
tn - n ko ^^ r·". κο <^n /—«v m co * n m co · ~r -r ^ 1 H I CVJ , f—· «Cf »—i «-h r·'*- ~ ·-> f'V -'f—· . _ ' * 1Λ. -CM- - NJ £ ^—' CO ' s Il 'w^ CO ✓—v ^—v ,--^. ne v_✓ ^ ^ n: * :e zrr^
M KD vD-r-s.- «£> /—s «—4 KO KO
- JC - /-N - IC - '—s ^ Il .
EH ^ κι co κι :r Ki^r^n: g- 00 :n co re * 1 cc oc - · <\j „p- ~ r**· KO - ~ r^vnr·^ - r-^-co- \ \ E · /—s E ✓—v s · e ^ > „ . e: •° e x n co x n: n 11 — 3: 11 r- v3- x " * 10 +_ * ~ - vc + - · - CO + - . - ro + £ "rJCiSP^^OSONji: · x -o ro ^ ·Σ 5 — ^ 2R ' — 3i — r^- x — w- — r-. '—· -_^ 3; 00 — Z ICSJ ·—< 1 CM - I -CMl ~^~ S£! ‘ ‘ ^ 22 ' 1/1' - Ero zn - - ir> x u-> . *j- 1—1 2- ,—ΙΓ'-^-'σ.—<v— ro r-- ro.—i.—icor-^ro-—ι-—i co n O _ „ σ y£, > U -9-, f'' xi xi r-.
>-10 2 S 1-1 CO >i o -n m -r, cm -n -a-
’ * o H o K O 3 d S
oä w <K> σ cm O m S 00 en 00 σι ro
C X
m \n
(0 O
(Ö <NJ
CO ^2z ** 00 3: „ X Ό en ix n m σ x x ϋ £ CC X) vx , , <ZJ O IX ^j-
: ‘ CM
- - - -3-
X
• - jee co «3- rj-
. " X O X X
, 2p O «X >X
. . cm O ΓΟ o CJ
5 - i? Y: - 4 - ·> t"~ n- ze ^e ~*t~ ^ C? 00 ^2 2 2 3 3 cm X X x T- .5 00 5 5 m a»
•ro 4J
: r-l Ä -H S S - N Ό > > S 5 ·· 5 ~ ^ ~ '- a Λί 3 I J* :--1-1 *r-t >-| 3 tn ai 5 w s 51 90236 zn a: ή r—i - . a: ~ r-*. -- ^~n E ro /—s . s tn m ^ - a: ^ a: >— ro tn cm *3* c\i
— O' '»—<' — · » *» t—-I
tn tn cm tn ^ r-* to — a: —- en
» · - CO
Il Γ** O CM r-v ^ • ^ a: tn · ^-n E n cm γ**·* - a: cm >— ^ a: Q- ·“ ' O’ ' ' *-H ^- cl<d - - a: - - + -tn - -
^ ^ -H --V E s: E E
*o ε a: a: - i ^ cm a: ^ ro cm ' tn co /-n ro ···· - + s- - co oo o - · + -en
Cd m vn X Xl 1Λ · 5f ♦ x-N X tn· 31 —" —^ —- w^r^CM cm :c a: — — Z21 » - i CO CM .
I VO V-O CM O Γ-*» »-h O o--o CM
ia LO .. ro l/> · tn tn CM · · *—< 21 CM CM CM CM r^-. CM *-H W ____ CM CM P-- 0 u u u s* U >, ζ r* un .n u-> -n tnn co /7 f ° ,0 ° .o O :0 O =0 «M 0·
01 W
<)Ρ en cr. esi CO vo m rx
O
P
C
m m
CO
co ro ro x 3: 3 3 to O C_> o
CC
- - sr sr _^r 3: 3:
ΖΓ. VO t—l VO
· * VO to t—I o : * ' esi o ,— 3 f— CC U_ O VO <_) > I O , •3" sr u ^r —i »o to ro ro CC 3; 3! 3 3 <-> <-J (_> <_) - ': ‘ 3 3 Λ! isi
M Z = = Z
*0 **“> d;
* . 4J
. r-l i tn — e c ά -h r· ·— — 0 >· tj S > > > λ: ^ x x x
* -H
^ Λί d 1 2 Ή p
Ό ai <U
^ Cd e ^ E c 52 90236
f" M II
cp · "o 1 Ό Z - »tf· Ό II . i/i
C'vl </> f—i '~y σι _- - O
νΟιΛ ^ tj- ro » vO ^-CSr^r-v • '— f- 3: X _c 3: 00 _ ·—I »3- >-H ' w - >—1 tj· - 00 C\J 1 ,—,. .
“ · ±) E - z o-> x - o x e O ^ 1“ 31 '·—' -—V ·—♦ · CM y—S CSJ S - .. 3; -'-'I'' 3: ro - x - -
Il ^ ^ KO 2 KA kO y—v i/) s£> _ 1 ^T' ^ VO U « -en s_y - T“ s_r ε π rjzr^ - ό co m s—.· ,—v m ί r-~
g- Kl-I X X VO r-L χ - VO I
•OE ^ X — Il r- TrlM^X + ö fv.
Γ^ '-'ΠΙΟ r"'· X - UI VO - 00+ ··- + 1. y—N p-v y—S, « 1f - · y—«v - +
F Ό £ Σ "O CO r-v 2ΤΌΧ II X E 21 X> .-π X X
φ '—' O CO -— N_T X wwVO-Jr-lL^L-w r-H X ^ ^ · “ cm ·> ► » «.
P,- Λ ' H g O ro Isl - INI LT) CO ro r-~. M . _ J?- ^ ‘ ^ S ’F''1 115 · XXX - CO · X X i/> o s—' ^ °o «”♦· co ^ cm 1—t r1^ -^-y r-v r-s cm »-h r-v. w ro > U -“F >> !>, X) -o L, O F TO Cf, TO LO VO >1 S ^ rt o00!? I o :0 o ‘0 o en o ·η >« ft u
Oi CO
dP 99 ·-< LT) °0 σ> σι
O P
e <0 (0 M r-~ en
X X
„ Z ro ro tj- - ^ ^ 5 “ y €
CO VO VO VO
CM O <_) <_T o
CE LL LL LL LL
' 1 '1 «e- O- 13- f-' r-
rt. z x x -P
oc ro ro ro Fo ^ o o o 3 3
Ji rvi o z z xx (0 C_J o Ί-! Q) ' - -p
C^l I in o CL CT L
„ JC -h P rt — — O >H -Π 5 > > >
il r V X X X X
-H
3 j1 rH | 3 Ή }_| <0 (Λ φ 2
H il) g O CL CT L
“ 90236 LO νθ ι/> Γ-*.
'— lD »
- - · O
vO ro · —v « XX > 3= x ^ h cg co σ> cm *—< |4 - N £ CM ✓—v S ιΛ ^ ^ 31 ' ID w ^
X r^ ** CM ·Η rH
il CO II CD Λ · CO CD Ij - ^ ^ 3: υη . Tj ro EH κι r- x «-h n—· co —» ~
Cl 31 * . Cg r-π , Π3ιΗ
Cl OJ r-^CT.—< - ZC - VO O ► fO
Il W . e E · · — 4J-H
*o E '“^r^'w'+w^co x fljjj r-1 ^ CM ^ tn ±j .... + . . . cg + - * + - +2ti (X. "Σ. 4-J ro ^ . ^-n ^ 'Σ. «/» ZEL fu ro X ^w- X CO w CM X X s— w »H (Ö
Z I - cg I I f-H CO i I rH -P
I Γ"* LT) <-—« - O 00 O ~ ~ f—» CD o S- fll X CO cm · x «/> «O · E E vO C rt!
«—< 21 ΓΟ f-H r*H v ' CO CO r-H n_-^ - CO CO i>1 UJ
-P to
O ® -H
v ro v _j > O XI X 00 X X J V, L o tNI^OO >, x ·~ι Γ-ν >1 o ί ? (0 ^ .2 ^ -n "β" 1 ^-1-1 ·α- r-v £ Γ^1
lv ' , · , · .—l · _j · N β 4J
V. ft ° -n ° -o' ° 2 ° =0 o ^ m (U
« M ‘° '° ^ ^ d) c jp X3 (0 ** O to
O ODO OO — 00 cl S
X f'' o rv oo ui πκ πκ C —· >i d) <5 “ -g C rv. ^ rH λ: X CD CD X O ·' rh
U3 X X ro Le rH W
CO CD VO CD CJ i rr<
QC U O CD ·-- -H
4J t-H
-P
• (0 eri ^ ^ ^j· ««a- 5 .
XX X X X ^ H
VO VO VO VO VO tl) M
cg o cd. cd c_j cd eno CC LL. LL. LL. U-U-ίΟβ - - - >1 d) >1 e *—* i) - · J> *“* e-». ni .
*—< XUO IE ~n -j- o> -M
cc ro 31 vo ro ro ^ C
O CM o CD CD Ή f0
·*“ O U *«- — C (TJ
ro 4-> m ω
... 3 en H
• o _ * «h Γ» XX 31 0) u x^ OJO O ΖΖχ:θ (O o o
•r—| n. rH rH
: : x ^ ^ ' « 2 2 Ξ > ? w '-n o 5 Π) u ^ ^ ^ X X x
* -H
• ^ x .0 I ^
" -HP
J° CJ
t-<ag^x 3 > -^ 54 90236
Esimerkki 6
Yleinen ohje yleisen kaavan XVII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 6a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, Z = 5 CH, X-Br) 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)mety-leenibromidi XVIIa
Liuos, joka sisälsi 6,4 g (27,7 mmol) 2,6-dimetyyli- 4-(4—fluorifenyyli)pyridin-3-yylimetanolia XVIa tolueenin 10 (50 ml) ja dikloorimetaanin (25 ml) liuotinseoksessa, sekoi tettiin pisaroittain 5,3 ml:an (54,4 mmol) fosforitribromi-dia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Erä siirrettiin kylläiseen NaHCO-j-liuokseen ja ravisteltiin useita kertoja eetterin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset uut-15 teet pestiin vedellä, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin. Jäljelle jäi 6,4 g (79 %) yhdistettä XVIIa, jonka voitiin antaa reagoida edelleen ilman lisäpuhdistusta.
Sp.: 86-97 °C
1H-NMR (CDC13; 60 MHz): δ = 2,5 (s, 3H); 2,7 (s, 20 3H); 4,4 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 4H) ppm.
MS: m/e = 295,293 (M+)
Esimerkki 6b-6w
Yhdisteet XVIIb-XVIIw valmistettiin esimerkissä 6 kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 8).
55 90236 =c x x ro »-h cnj ΙΛ 1/1 iSl H r-. eri + lo ^
X · X
E n CSj tO ^ *3- O
Q_ * *H s Q. O» - - CT. -- + ^ x o ^ E x 0 E x x «;r co xww ro C\) ro .... - - o «-h - «—t tf>
01 *Λ ΙΛ £ rH CO LO
X ^^WOO w CO ro X .
i m co tj (o oo «-h r-
X CO · * * r-H · · LO
r-π 2Γ c\j *+ r-«. ro M n m 0 00 > u _ “2 «ä ° 5- >1 & 7 <0 r«v to 1 · f-l m l|_| p, O »0 O *—< oi w <x>
O
tO *+ G σ> <0 fö V) ro tn ro x m en cj to
C_J
r\j -Jf. _
t Cd to X
- - CD )-r^J C\J o to
“ G S
/—2 o- ^ . . et >-t ro ro -· - et oc n: • ; cj o pvi 3: n: . o <_> '. ’ 0)
OOl 4J
i <n xl o O .C Ή hh *—< ϋ >i T3 " C* v z> 3 -rl H Vt 3 i λ; 3 -H Vt
E-< m (U
td S _o u 66 9 0 2 3 6 ^ v /—v .
2: -c ·—< C\J s ✓ iT> ·» ·> iD - Cvj • NJ '—^ · ι/l * ij") /—v.
CNJ HE IE ro v_^ 00 - t—< , ro c\j - - - 0 c ii. 1/1 '-n - vn
^"5^ X *3- CO
VD UD rn
M *· 00 * * * vO VO
^ Kl-C·^ NJ ^—s . -r ^ gll X ^-· VO X XXX N <f o 3- 5- n-. *3- ' - <—1 co -—. 3: ,—t + CL <u LD--+ -.+ f; - . +
\·> II - ' E 31 IIKIE 3: V
*° ε -3 <-o x w w -3 x 11 xO- i.
fn. —3 r-( ” “ - » VO rH - VO-fO - C\J *3-
T3 - vo · c\| Ό II · « ¢0 X nj · CO
5 ^ x r--* x ro w x 00 ro 2- CO I ~ I CNJ Γ^ν I *.
‘ «3* - O ro CO - O - tT> ** O v£> n:v£ .irt. -csj · X · E 00 · II 00 •—<21 1—( '— «3· Π —1 '—-- -.—- ro t—1 —j no
u o* w -O JD
” 0 CM -n VO >1 (SJ
™ cn .-» 00 TO CNJ
w α ο Ό 0 £ 0 2 X co υ de o *ί ^ m en C U3 Γ-* v£) ni <0 w U"> O") ro ro ~r -r QC 3C VO To O o o «a- csj <0 -n' : : cr: o o To
Li- U. O
* i «f— r-* r^> -r- TL = To tx 00 co ^ ^ CJ u.
:. 3 4 3 no X χ -T- --¾ ° 5 5 •ro 0) ..; 001 ' « »G HH u ,_, O >h Ό — Π Π * δ > >
X -rl ^ X X
3 λ; -.:>-· ia: 3 -HV.
ie tn ai W ω 6 57 90236 x to I CO ' - cm m jz . co - E ΓΟ w ^ i oo « ·/> *n:
CVJ I CO 1—' C\J UO C\J
- O CO .- to ~ CTt - CO to CO ^-N . r*s ^-V V_^ x ro I x - II CM CO O K£> ^ Kf ΕΠ -o- x x m ^ r^. x x »mco^-xx CL 00 + XXCM+X-C0 + ol. <υ -- + «—♦ - -+ r**. to * - + \ \ — E X - ^ E Σ ^ ^ E Σ •O E Xw w II κι x w w II Xww crt x cm -j
· - CD CO ~ Γ-- ~ CM v£> ~ - LT> CM
CL 1Λ · ✓—s <Tl “O to · en T3 CM M r-H
X ^r-x co w n w oo o ^ x r-. ^j- 2 I CM - T) I - Γ^. i I *3-0 O lT) * in h co CO ✓—·. cr> x co E o · _c « · σ> · x n * t—1 »-H x v-4 rv. ι-h " kj- co co «—* co co *a-
0 lO
> CJ U . U OO
Li 0 «3· ^ LO *—i O 1J
nt co ·*"* r** t oo n
Ψ H co H
1 * O so o O O i0
U-i a u *-H
04 W
<* 2 CO £ e 00 <d co (ö x
w vO
o
CM
co
* · X
‘ ' lT> lT> CJ
CO X X W'
CL LO lO I
CJ CJ Lf) : cm ...
... X X
tO CO X
CM CJ CJ LO
CL U. o CJ
Γ t I t oo ll_ X , O *3* ; ; ^ *—· o r>. r·^.
CL X X in * * - ^3- CO co
C-J CJ CJ
4-Ϊ .*- .f- 3 ... 3
Jd 1^1 x X χ
4J CJ CJ CJ
-- flj •n Φ
•P
: ; ool I W σ> .c -r- - * - *C *H *“H t—t ο >< τι r tr tr : :: £ ~ ~ "3
-- . <H I .X
31 -ri u aj to οι
Eh| U S cn _cz .,_ 58 90236
^ X
n: CT) ^ ~ ^ .
C\J <SJ ^ C ^ LO X X--. 3;
• Ά 00 CO CO 9 M
co >— i - <n - en . - o tn m -—. CM t/i -uo. rt x ' ' · co » i >- .. .-S'*" r^o co cd + *—v to
Il lO . . χ a;
El. « ~ x ™ ^ ^ ^ ~ Ξ « _ CL Z IE ft c-t - . . H . . + cl cd ·—« - + ^ en--. 't- > > „ - E Z X X X xx π Jl x Ξ.
ε Π CJ —' >— CO CM + CO CM - CO
5- _ _ -* + - OO O - CM
’' ' =^ CD σι tn v/i '—t X m tn .—* tn ft* Σ >_✓ n iv! χ* ?J w ^ 'Ί ‘V w 'Ί z TJicm» LO m - lo rt ld lti o ld « i ^r*o-r-i e en v*-t ^
?- · -C · ε O CM '—' CM CM *J- CO »—i CM CM
a> γΗ w ps w ^ 0 co > U u w—i "O . T-, T3S.
(MO £ ·— o >1 LO CM LO.S
(0 00 i co -ro CO.-H rt Γ1
1 * *H _| ^ H
•un ° Ξ ° =o ° o=o oi w de o U <£ σ rt. cm β 0° lo co oo <β 0) c/a . . ^ • - n:
<mO
rv"L. co m ro
... QC U. X 3Z DC
4 o o O
J?· ^ —I
^ X VD »-H
»x> o τ “ fj O i= =tb U- LL <_> <_)
^ ^ "M" U
=£ =r zT -r CJ CJ (_) 5 3 3 Ä f>* z
4-> <-> Z Z Z
. -S 2 ---: 001 i -H ^ - - o >* Ό 5 - - - • :*: S h x ^ 5 > 3 ·* -. ; rH I -¾ 3 -H ^ « M Ϊ -
E-= W G "“> -iC r— E
59 90236 31 _C in 3C TD - ^ 1 --- --- - «3- '— M -T" --m ΠΖ n-'VO VO -τ VO DC E *3- 31--- ·3Τ · «-π ^ -113:3: «\l ro CM CM- ,—l —3 .—i .—i - O - M *—i - in - in -3:· - - m «/> -—· στ -—- -—- ---. r—. oo -—v _d rc -_- .—.
ΖΠ Z i 3: m_- Γμ DC
il n- vo vo vo il o vo il στ -—· - · - —1 -D -—- -ιέ il ^rl ni^ti m r- n · σι o. -vr 3: en--- 3:- -—. i co ,3- + cl oi - + r---+ ιχ _c - + η» _c - - ~Σ.
C~e Σ '—ΕΣ —- --- 2: li - -— -—- ε τ_- »OE zn ^ y-s II n: >—- -—- u zsz w ^ ζς. -Z*
Ό ·—l '3'3-CM I LT) CM O
* · -στ vo - VO M - CM - vo · - vO ci*) co vt - στ ΌΜ oo ό ro κη cm td - ro </> · ro Σ —- r- cm — i co n >—- — ro m r>- Z I - p— t — - - -Γ - -
i CO CM CO M" r~i VO VT) -—- UT «3- ro ΓΜ UT O CM
3T<o -· στ -Il - co · 3: n · li i - - m ·—> Σ cm r- cm ·—i ' T n— < > ι-h ro <3- n h o -n vt n ir 0 > υ SL >t υ ό o ^ o *5 -n στ vo >i or s ^ h ^ s ^ ·? °!
1 - O :0 O .-n 0^0 OO
ci—i a -o ai w df
O
H < m- στ vo G eri co r^. co
fO
ro w ...
: : nz . un ro co _ n: m o CO VO o «I- ...: cc n: cj ... «3“ Z "VJ- Μ- „ vo i 3: 3: .".'. cm o vo vo vo
- - - OC ·— CJ CJ CJ
<-> U. Li- u- - - I I I , : : Γ «a- *3- ,3- - - ' f—- f— r--- ;-.·. o: ro i I -f' π: σι ro ro
Cj CJ CJ cj .-¾.
' - 3" .¾
- L·» ^ _ I
: ctj: z 2= = o -n O) . 4-> '
cot I M
,C -rl £ O O- <3
. °l * Ό 5 5 G S
'-v[ -rl X X X g • 3t Ä
- ^ \ X
•dj- -h ^ ffll m a) H! M g e O CL o- «O 90236 t m ^ *lo .-—v σ- »-n cnj-3: s— rv u rv r*v i ro cv ^-v e= . ^~s n ^ E - ι-h - m s_✓ r». zr.
""3 31 ιΛ * /-—N C\J I CNJ
r-π «—♦ w ro m cv «—· " " tO m cv o e "O Nl “ +-H LO *··£ ro r*v s_✓
^ IC Γν. /—*S - . ,—s UI > ' X—V
rv i m lj ^j· 3C ~ * cv m M fo II O CO E rOr-lx-v^-v.
· "3 · -in· 0:3:00 + g II -n r^^-v(si '-'O:·—' κι CO .—* .-c cm 1 g- n: m + zn -o- + r—C - o + c+ω - z - Σ p-, .-< -Σι-* - Σ - n 2: VV. -—· — -—' —· Il CSJ E — Il - ·—s — E — 00 —· *° ε .e o: 'S n ·—- -3 /—s 3· s_^ en m cnj m -3; en 1 ta ® m-^j- _ *· * vo - ^ n ie ra -cm - vo en * -·—. c\j oe incomcoO^II en .u - Em - -+0:^3-
+- '— '— ·*— O *"3 V V—^ M N—' CM IN
z - - r-t > - :r ro lo v ~ ~cn«—«Lnrvvor-icv χ-s * ^ i · »ö · E £ · ο ·ιι rv · ni e cv *~+ -ε *—< CO ^d" ro r—i v_^ ' COrOr-H^rvrOr—v_- ^ O O» QJ <0 U u ^ > U rv >1 en CO rv ro en U o 00 «n 00 1 tr> o tn t <t) * —1 ^s* · cv ♦ cv , °iO° co o r-. c=> en M-ι O* 06 to <#*
O
jj o vo tv ro ^ en co en en m ro to
t*H
en »—h z 3: m in - ,*? VO 3: n: e—) cj m 10 cn^ +-> u 00 n· ^+ >^· Z 3: 3: -χ
°Nl VO VO VO VO
ex: lj (_> cj cj
Li- Li- U_ i .
"θ' Ί- *+ <+ <* =c 3: in - ,r> ^ a: m - - O O CM C_) g " ·- c_> u :'. 3
5 ^ 5 F) 3C X
cc o 1_) 00 n . - ai oo| +J .
f tn *- «λ *j n o £ -h ξ :=: ~ e; M >< n > > > > - Λ! X x x χ 3 -rj rH ^ • 3 ' ·* aj -hm ^ w ai MS L VO *J 3 61 90236
X
K£>
- X
T3 C\J
ui O · li · 00 «-H ^ en · x
Q. - *3* τί* /—v ^—' rH
cl ω ^ - m a: \ \ x ^ E oj •o E vd x v_^ + + * , ,
.... T3 - O + + ·Η rH
CC w _c · X X P ··
X w CO ^ I w PO
2 U-) I id H
i CM «cj- O O «*J- #rt x on · en o r, *—»X f-Hcor^ro +-»-rt
<U P
W P
° ·° -Ο ·Η (B
>u zi >i m? >> 7* . ° -o ° 5 >i m 1 ' -o JJ (0
« a 0) -H
»S W \ rH
•H
«) fi N
^ (0 -U
o « ® “ ΓΟ rH M \ ~ 00 I .K ·Η S 0) a 2 -C « r2 O (0 W rH m ^ N AI Ai ^ - «2 ^ “ A o
CC rH
rH AS rH
- - ..>,..
'. ‘ rH W TJl ... Φ : · : -h -h
_? 4J rH +J
. - . - . CVJ LO t» · · *> cc o (_) <0 0Ί nj * - U- LL (0 (0
I I +J -H 4J
^ ^ (U rH dj
m 0 ui IB c ÖJ •H (B -H
• rH r~ ^ pH JJ _l cc z z bl m ro ro hh 2 >t o c_> >i 6 >i
- — — -U ^ 4J
2 0) -H O) 2 ^ C \
"5 rH -H (0 -H
m Z Z C to C
™ (0 +J (0 n OJ iti Φ e mi +J m e m 001 i en > Ϊ AS -H A! _ SZ -rt —, m (UlHQ) . .· 2 ό ^ tr äox: . S 5 0 0 0
H -H rH rH rH
-'· a: as as as - d ia; >t -H >, 2 -H h W TS ίΛ rro en ·υ ib Ό 0 - ω g > * 62 90236
Esimerkki 7
Yleinen ohje yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 7a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, Z = CH, X = Br) 5 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)me tyyli trifenyylifosfoniumbromidi lila
Liuosta, joka sisälsi 6,4 g (22,5 mmol) 2,6-dimetyy-li-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yylimetyleenibromidia XVIIa ja 6,2 g (23 mmol) trifenyylifosfaania 200 ml:ssa tolueenia, 10 refluksoitiin 5 tunnin ajan DC-tarkkailun alaisena. Reak-tioliuoksen jäähtyessä muodostunut fosfoniumsuola saostui valkoisina kiteinä. Nämä poistettiin imusuodatuksen avulla, pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa. Yhdisteen Ula saanto oli 11,2 g (89 %) .
15 Sp.: 218-220 °C
1H-NMR (CDCI3; 60 MHz): δ = 2,3 (d, J = 2 Hz, 3H); 2,5 (d, J = 3 Hz, 3H); 6,5 (d, J = 16 Hz, 2H); 6,8-7,9 (m, 20 H) ppm.
MS: 476 (M+ kationi) 20 Yhdisteet IIIb-IIIw valmistettiin esimerkissä 7a esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 9).
63 90236 in - ε ·η • -o —- C co CM ^ 0^1 ° -H 03 - T) Γ] - - —n · CO t. ^ CO -rl
x m p ™ n C
PO U3 Ai n n
It ... * ·* ' .Zj m * v co . f-j n ”
e n a: n: n cm +J
Q. CM CO - *< CM - (0
Cl <V ~ /«—s Ki vj \ \ n κι 3: n m Ό E Ό n CM CM TO- ,
.. .. . ^ M- Ch . ^ S
ct -oun ^ -oun—-
Σ '—' —} *3- ----- iD
Z T—I ^ Tjp CM
p η - η σ, ~ nco · -o n o I. · -o E 01 '—1 CM '—- CM ^ CM —- '—- U1 > u £
wo <0 ns CM
(0 O ·_! CM I
o -i-i O O
X £ ° S o ~ <#> 0
4-> CO
β u-) cn 03 (C w ro ro m oc zn zr: O U5 ____ o ^ r\j j* : a: -r c\j t_> in . . CL N_r%i or r— c_j : · + αΜΓ~}-* 2 4 cr
«—» oo CO
cr: n: in o o fvi x 3: . :' o cj
X t- L
CO CO
σ>| (U
u O I tn a; .a -h .o u a: >< τι *-· >-> —i ^ M -H ~ 3 a: oj I a; tn H Sh i/i ai w ε λ 0 64 90236 ΚΙ
X
ΚΙ Kl - *}-
v/> X OX IM —I
-a- · *»· mj- x cm «—I n I—I ii CO r-l /-k -3 - oo n x ~ - ιι x x -—- -D O ·Η -—.-Οι/) — - II in — t3 /—·, — X CM CM ¢5 X CM Ή . CM -rt w X -rl
vo -- n vD - * C X*» C 1/) C
II ---oe.r - TD E o VD-DE o co CM n -M — v—· " Klww" - > · - ~ ° e n x x ^ x *rJ n ·* un ---i Ο. ΓΜ CO VT) O (0 I— CO CM 4-> X CM CM 4-> cm o Q. 01 ‘ · · X --(8 ΓΜ (0.. (0
\ M II N m CO II vf> 00 ·< 1/)00 v; — 00 V
•o E ~ί X .. -o . II , X, Ä . 1,1 ^ ® S .^°°+ *3 - o + o co + oc -o n x vo — το x vo 33 OxiM.’ 33 i/Γ vo Σ Σ ^ —· — W r-l — - —' - oo - u — o u '—- vo o~i u -—- vo o .—. o ^ iP TJ E X O E X VO -EX VO X 00
^ Σ O 'w' s-/ csj if) iH w <NJ i/) O w (VJ lT) «h Cnj lD
0 > o ro ja υ x)
MO CO 1/) o If) 00 O
(TJ o cn Ovf) CM vDOvf)
I · o · CM CM CM
^ a ° ^ ° ° ° X w <K> 0 LO 00 1/) 4-) vo vo r~. γκ
G
(TJ
(TJ
VI
v/) to vn CO CO x X x GC X UD 10 10 <-> o o o __ ^ x i X 1 ^ V0 VO VO X c_) CM O O CO U_ a: u_ u- o , I I --- -* «f . ^ x cr>
Μ- ΓΜ VO X
-M X X D % ac co co ll o o o . ,
CM x x x X
3 (-) O O O
3 4-) X 1- i. i. l_
(TJ m CO 00 CD
•Γ) (1) 4.) σι| I cn -M -H "TO 01 <4. Ol 0 >4 Ό ~ ~ ~ ·—
V· Cl KM KM KM
Μ -H ~ — -1 ~
3 X
r-l I .*
. 3 -MM
nj (0 0)
Em W K -D 01 >♦- O, 65 90236 - o
</> E
LT) v_- --- • CM ---. o-c o co ro x o x
CO · r-l CM
ro - i CM ro - /—- CO Nl ·—' IM X - *3:· Λ - 3: o: -- - x γμ -h r-vro<X> -rl (m. cm -h ' ia- . j - c
3: C 3: β 3= «-n 3 m S
n co i/ι - ncoii-r-rtco '"'S 3: ~
- «— ·— - 11 3:0 lo -H
EH IM 3: "M X ro ,r> im 13 ij- ·Η -o 4-> CL I U\ N -|-'3:-'3-CN.+j3:-CM4J (0
0.01 r^- - (β Γ^3Ι«-Η ·(0Γ^Τ3-π1 Π _V
'm \ ro im J^l w E o -—- E 13 <5 E II 3: 1 II II V- * Il ·* -3-U- , 3 B 3 , 3 ΙΠ - +_
···· .^-Ic-^-t- - . - CT + ' - CM+ -o S
cc T3 x I £ 3 ro Ό · Σ Ό co y; v_- —
Σ v_- .—1 II co "-ι ' —- fM w CO S
z - 13 cm - 1 - 1 r-~ r-^ 1 ou - - cocoi-ioou-o^o-a- · r-.
3:03 E ό e r~- - 3: -en - 3; - oo co 13-
I—1 X i-H--' --- ---LO O CO LO fM lO i—I r—Il— LO
0 „ co X , , -O -O XJ 00 ro , ^ co u- co ου-σι u cm w o o 1^-0 looi en .
<0 CM CM · LO ij- CM
1 o o o en - ro
>4-1 D. O CM
Oi Ui de — cm co .—i en ^ en 00 en co
C
(0 _ Λ m To e_)
CM
i-ι Iiro 3: ... lo 3: co ro ro 3; eo e_) x cc. co «_- u- e_)
CJ LO I
- u-
CM
ij- : ‘ 3: ' co «3- -3- -3-
^ 31 . X X
.·· CM O CO CO CO
o£ ro c_> e_j e_> 3: u. u_ LL.
. . <-> * U· u- u- r-. cm r-— -±, 3: x x oo cc ro ro ro n: <-> o cj> eo •1- -f— »r- r-1 X x 3; 3 o o co z ti «- t- u t.
• % 0) “ 00 00 CD
- -P
' cnl 1 w . fC ·η _ .... o > Ό £ ^ ^7 ^
JC *- »-I M
y« ·Η ►”* *-H
3 * 1—1 I * 3 -H Li
3 UI (U
en m e ·*~ ϊ ^ 66 90236 •H --- c '2 o c
rc -rl ^ O
cm +j τα '<2 n: -H -H
- ® CM C CM 4-) C
" ^ * M .2 M « O
ei. £ + - ti 5 * 2 a. oi li ~ .* S ΰ ^ \ O II II i * *° E „ ^ + ri , * co - V, - en +
r; Ό en td *· -dc- S
g ^ ^ ·>—· r* i — z r^inr^inr^co r^.
I en CO t-( co ICt/T CO Ti LTItJ- UT Ti uo
2Z
> U 2 WOUCMU (J Of'-
m O i CMO O O CMCM
1' ldi^. r^in cm ui in ,
IH CL ' Γ-1 CM - CM - CM
(ϋ w O CNJ o o o l~~-
Λ Λ CM
<#> O £1? ’—* ii στ σι aa στ β to rt w . _ cn CO m CD rr 3; -J- QC o o 3: "tb o id- i-« ««- ' ' ΠΤ ^- co nr vd m C't t_> CD o
Γτ ° — O
C-> <_> u.
• u ·—C CO CO CO τ' cc 3 re
<-> O o O
η cm 5 Z z z 2 a: rt ^ i >: <- t.
ο Φ “ m co u στ| i tn •C ·Η _ _ o tn ό _ c o I ' *—i *—I ] -H ·“'1 i—' ►—i , , β a:
h I X
β -H u <o tn rt tr td g " ε c o 67 90 236 o ► LO CVJ - .
» - ✓—n - -en t ^ co tn u m (\J (\| n m lD «a- x e c\j · x · ^ · c\j vo
C\J 'w' * r—i ("O VO »H *· I ·Η rH ► · rH
m i «-» x ·»"* co e e e -r^x -H · VO II O β -X · o - ^ ^ n
X Cvj ,-h λ X CVJ - * X ^ X O Cvj *H
Il VO ^—N^VO - E n VD U P VO · ~ 4-> - Il X -H - TD - E ^ (O · ro N aj E II κι -"-n O O +-> fs| ✓—s ^ CD rsl **_r X v* rs/ ι X jwf
Cl X X - C\j β χ χ (Π X <\J I Cvj tJ
Q-o» r^co“D*vf^*vo^·· r*> en , r**· · r-H ^ .
\ \ ~ E M - · Γ-. . Il - M + n CVJ II X +
•o E II rs» T M σ) I V, ^ CvJ X S ^» ^>oS
•"D x vo +· x Σ K3- — - ex —- • · - cvj co E - r-* - · ^ ^
9= Ό vn · W -D II /-N VO T3 ^ Il X . ή *0 X "O E rM
X '-^ Il 00 ^ O Z oq Z Ό " ‘ m CM * _: en cm —I f" i σι - ^ o “J σ> - - -— ’ en - * - in σι · in ω m
ZOO · “O ΙΠ - O T3 ε x ^ · «Λ TJ E E
i—i x o '—< ·—i γμ m o >—-- *—^ esj o -— —' — __ o — in n ^ 0 ’ T-ι -o > D u . _o '["? Λ (0 L o m >i c\j ™ _c r·
<0 r~- ·η o Λ i — tZ
^ a ° i0 ° o iX> fti W ^ o rg
D rH CN
e"1 Λ | de ro _ ™ 0 cg P un o kj- co £ co co r-v. en cö
<D
co
i I
en f—i
XXX ro CO Kj- VO
ro X C_> O CO
OC CJ -r- o <j
x X X
X VO VO vO
. . vO o * o CJ
Cvj CJ LL. U- LL.
: . cr: ll. , , , « ^ r~ f". ιό rv ^ Z ^ 3; * co ro on on o: o o o o D C'J z co m m 3 . ‘ . Λ ti *- z a: 3:
<0 x co CJ cj CJ
1-1 a> ' · cnl 1 ui ° d ‘ΐί 3 CT ί- νΛ
V
<-t t\ ·““· ·—I »—4 ^ -3 g * ä w e 68 90236 o re .
E ^ - li en - o w 2: -3 r-« ·—v • "O <ΝΙλ2!-2:γ^ C\i 'm_-' LO - , <X3 - E ,—i CNj κι Ή -^j s__·Η .hcnjh: Co—· C -e ·—
ς^·00 2 CO o ·—· o o —'IT
«I ro en o ^ Il Γ] ^ · CO ’H O - _ - ·ΗΧ^ΐϋ ·ιί>ι^ ·μ e H κι r—* nD ij .—1 lO TO f—4 O TO ro ~r Q- DE. 21 (¾ *—* *· C\J F^i ~ ^£j CLOJ CNJ 2--D - — — r- A ^ x-v
\ \ M /—v ^ p w« E . 3- -j- . n -r H
o e ^ ^ ·— w+a $ N -t,, I T S
3 cm 4· lt) S -—* S o cm 05 " " * ·> 2° - cm — -o-cn: — ^ *J||M ^ in >— —'CM ΌΤ3Ε .
ξ 'n zn cm 00 co - m -O C- O -Γί z m- -—. 1 - 1 _ cr> in im ·*-* • _ ·-< “·—|3ZM-oo^-'0~r en .—( m v? o co 00 0 31 <n σ 11 ici 01 . 1 . Ό . ^ in .
^ Σ -i^-''_3CMLr)o^irM o m »-1 r-ι m oo nj
i ° ® ’« ίο s S
<* «γ Ä Ä S .H
<w a 1 2 ' 1 * co ^ * w ^ S S - 5 * 2 ΐ « ° e ti ^ f"- cr> 00 (0 « 2 M φ X!
^ H
_ Γ"* U3 >xi m ^ o Ai 3: en ll. >1 en co co CJ 1 m “ «J O “ 4 λΜ
T—I
_J?· M- «a- »3- _j 31 3: 3: "
CD VO CD VO
^ - if. “ if ‘U H
- - ' - - S «
TO
»h -P ·Η
.rs ^ ^ a; rH
S» 5· Ξ" s g o O t- t- -rl (0 rH 4-> # >1 Q) ' 3 ^ “ m m . m
Ai ^ Ti ' « 5 5 2 z e « ‘ <M Z s ® 1 (Λ 2 5 O -C Ή O 1 > X v u AÄ >« Ό ~ — -- * 2 £
Ή *~' ^ - OO
Ai 3 ^ 3 1 -¾ *r n
Ό ·Η V. £ -,H
EH UI 0) J" '
ωκ^ 3 > j ® ,J
69 90230
Esimerkki 8
Yleinen ohje yleisen kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 8a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, A-B 5 = -CH=CH-) (4R,6S)-4-(tert-butyylidifenyylisilyylioksi)-6-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli >-2-metoksi-3,4r5,6-tetrahydropyranoni Z-Va ja E-Va
Liuokseen, joka sisältää 9,70 g (17,5 mmol) 2,6-10 dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)metyylitrifenyy- lifosfoniumbromidia lila 100 mlrssa THF:a, lisättiin lämpötilassa 0 °C 12,0 ml (19,2 mmol) n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin 30 min huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen sekoitettiin pisaroittain liuokseen, 15 joka sisälsi 7,29 g (18,4 mmol) aldehydiä IV 40 ml:ssa THF:a. Tunnin kestäneen sekoituksen jälkeen seos selkeytettiin lisäämällä vettä, sen pH säädettiin arvoon 5-6 etikka-hapon avulla ja uutettiin useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä natriumvetykar-20 bonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäävä epäpuhdas diastereo-meeriseos erotettiin pylväskromatografiaa käyttäen (silika-geeli, sykloheksaani/etyyliasetaatti 2:1).
Saanto: 2,36 g Z-Va sekä 4,99 g E-Va, mikä vastaa 70 25 %:n saantoa suhteen Z:E ollessa 32:68 (n. 1:2) ,
Z-Va: Sp.: 111-113 °C
1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,0 -1,8 (m, 4H), 2,6 (s, 6H), 3,3 (s, 3H), 4,2 (roc, 1H), 4,3 (mc, 1H), 5,5 (mc, 1H) , 6,3 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6,9-7,8 (m, 15H) .
30 MS: m/e = 596 (M+ + H) E-Va: Sp.: öljy 1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,1-1,9 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,5 (dd, J = 16 Hz, 6 Hz, 1H), 6,43 (d, 35 J a 16 Hz, 1 H), 6,9-7,7 (m, 15H) .
70 90236 MS: m/e = 596 (M+ + H)
Esimerkki 8b-8w
Yhdisteet Vb-Vw valmistettiin esimerkissä 8a kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 10).
90236 u-> e :r - ^ ro tsj ro - ^ m co * lt> m ·* ^ ie n m oo · <t o en κΛ zr. *-* '“l
• CO * «—I - · . I
r—I " «-—s <—s r-H · U *· E
I - «—n. 31 II CC i U £ T3--- O HZ i—I U~> r—4 CSj E V— ---
• 3Γ *— «-H * VO
*—4vr> ~ u *“ * f-π en ln · n * o e “σ ε co · « - </> ε w χ—' - m · vo i E II *—·» s—' n—" s CO ^J· CT.
o. cc tn co f»·* n: ♦ - - . ^-v cl aj eri vo cnj * en en ·* x χ vo +·
\ \ - · · ^ vo · w ^ z 3: 2E
•o £ υΛ c\J i io m *—< *-h s__- x—^ - - cr> x-c LO CO * ·> -—χ
·· - - Λ . . - U U I H
en cn^-x^-xxn:oo—<csj oo e Ε·-η^
"Σ. * CC 31 #—» *-h · w s_/ ·» VO
Z O^CO ~ - - r—I hj « -►UU'—v ^ in m m 3: co 3Γ oO Evn e E 3T --3= * · · vo .-h
*—* 2l CxJ x—' x—'' v—' x—' i-HLUTi-CO^-Lnr-HlO
W — - ω S M S. -o en w c\j I o · !° J > <-> ° 5 i « ° ro x V '<w a <=> £ oi oi m u o o
— I
LO " <#>
li CD
Ϊ i S R ~
(T) C
i λ ω ·“< O (0 ·· : o <s> tsi CO, f\j
Vcn _ ro ro - - o' V=.z - - a cc - ' : 3: . . vo esi o en. r— ... o
*—* CO
a: i - - o ;/ si χ ~ 5 λ: ai 3 4-1 ro t tn 3 Xi -H § ro >i T3 E-1
H
' X -O
Ή <J) >1) Ή 6 72 90236 -- u . - ^ ε ε C\J —'UT?
• X II lii E—'E
en ro :r *—* —) τ-i <Ts xt ^ s_^·
*—* - - ♦ lD
r—i - - U - E i—i rO CSJ - fs I ^ U e Ό W « · o x ε s—' '·—- csj - ^ rs • ro w rs · ^ - , r-t - CO ro f-H IC - /—V σ*ν II 1Λ M · · ΓΧ to —V ΖΣ.
— * '—· «Ϊ- VO i - 31 *~t VO
E II -—- Cn -—v -ro o. i m - * · :r ιλ - u - Ο.Φ en · ''-^^-NVDcn^unE^—' \ · tv ^ i i *° E <Λ 31 .—I ·-! * >/l LO r-t ’ ' ^ -UUI^N .^N -f”' £ 21 en ie E E E ·—< r—t ro un ne Ä '—' •O^-oww-.. VO · v—^ ^ O ·—< fsj r-H /"N - - r-H /-n • rs - ro ΓΟ ro xc rc^-N^-s in ro JF !£ vr> ε - · · o · o :r re il ir> cn
vo rsi n—· ro^j-vf>*—luj·—»·—«»—«^»—ivO
ω — ·; w >i >, N ·- -Q -m o ·n ~ 2 5 £ s s > u - ^ 0 «5 >1 «O >, ns ^ -n ^ -o
1 ' O o iH
*M O· >0 lO
Oi W
dP
vf) Cvl 0
4J n ih CO
C ^ X 40 _ rt w ^ fC ··
... 00 N
ro lT> ro . : a: ie in
VO O
O
- ^s· ^
OC XI
o-J vo cc <_> o U. u_ I i T3- . - 3 _ rs 0 *—1 3: S CC ro ro Ä m: o m •o
‘OI rvi χ IE
0) 0 <-> 01 ^ ··· £: i m --- 11! £ ‘-o £ 5 rH i 3! -‘rt! e ^ - υ no w ;u 73 90236 - ' o u ^ m e
O' I H N
. *3-
r—4 *· U * rH
i E E ^ ZC
ro w- >— X cm CO
« «H » ι-h lo en - u n κι e
~ CO ^ ΖΠ w Z
E II ^ i LO Cvj
CL X ^J· * i—i CSJ H
o. o* en »—s \ \ “ΓΟΧτιιγ^ε «O £ 4Λ »-H »-} «·· u - + + +~" & ·—< zc E tu in · ZE Σ 2: 3Γ - O N—' W' CM —✓ N__ Z «—< 1—i - » I · CO LO O CM LO LO en
Ztn · * E · * E · X co C30 en »-π Z uj >—" vo n— r-·» ^j- vo vo vo W — - w t>3 *** ~ S ^ ^ ^ £
g 00 ^ ^ M H
ζ O 0 =0 O :0 O :0 (0
' " 1 I ‘ l' 1 I
w a 1 1 oi w o o o
(Jp CSJ C\J C\J
O * P rr rt «—π τΉ
Cv vv
m ω m .. w N
LT> lT> kD
- - π zc ie in
• - - CU VX> vO
c_> C_> CJ
: : : _? tt - - nr csj <0 r-. v^j
... CC C_) 31 O
U. CO u_ 1 o ,
•O· TT
3 3 . tt e* ·“· 3C m rn
• 5 “= ,τ SO IE
t: <-> o tt - m u. o
Ct TT *J
• ’ - " OI
<—1| fvl 31 -Γ- _ n. 0 0 5 o ω X u X I en 3 JC -H ^ 3 ® 3 m ' E-ι ^ ^ Q3 L· __ •H X- en (Λ a 74 90236
VO - '-N rf'-V I
- ^ -C - 3:3:0a: £ •W' -·—' >—< »—l ' rj- X - - Γ"- ' ** ro u u u
*3- <Nj . - E £ - E
—* * W X ^ 1 '—' - tn «—1 M N X ^ lT> _ · t-π m · tn rsj r^ E II #-h - ro ro χ CL u - «- - l£) CL<^ - E VO - ^ ^ r-l \ \ ^-v «-—V w N^/ ✓—V tn X X ✓-V. ,_^ •° E xx x *—< il x zc + OenUO^H - ---3,-1 + + ···· + -..-UU--+ + ^ Σ to »-h C\j S4 ε E~D EX 21 z ^ 3 i? en · Z Z II . . . . _ 5 ’—'Z vo .—icnro-j'S-^rvor^i'··. r~- M — ·- ω .^. .VJ Vj -q 0 - s s R -S S .s > α O !θ O ^ o U o . !° =0 Π3 , ·* . " 1 - ' Γ ' ' »m a 1 X «Λ <»e o 00 tNI (V C\J cm 0 _ . ^ vo +j 2 Ί· Λ rv Λ C ·—I m r—I _ «0 W v z v v m ·. vo . M N ^ ro .:. z vo to n z — ;£ cc vo o ui o esi *3- z
VO
O Ti- —.
CM O Z ^ . CC jp VO ib ' C-3 n CO U. Jf ^ ^ 4 - 3 3 ^-1 i-s r- j«: “ z z ^
.·-.-. -u g° .'Τ' CO
ro ~ ££ o •ro 4r“ 'S! ^ g 5 g o <1> X u y I W -C .f- _ -. 3 £ £ > > > r-i >· Ό 3 , ro ^ rt _C .Γ Η y)
uJ
75 90236
1 CTt X I
ΓΟ · rH CO rv - Z « t/> rsi t-η co w - z - ^-v VO - U rv
vO re *-« ^ E
• *-H Z W - cm - n co ^
cu ·* o> X
·» ε ό ^ i/> « »-η —✓ - · >— ^r Z "O ^ IT Kl ro n— z ^j- un - z
- Cvj - » '—v CO
£ LT> ·—♦ E CO Z »-H
- CO £ -- II
Cn >— <T> ^v E
• IE - · Z w*
*-H CO ^-v CO «—i CO
I - Z · - vO *0
«-Η i/> i-H r*v C\| %A ’ W
• >—' - » *—✓ ^ *-H U CO *—I I Lf) ii uo e r*. ld ► · Cv. -··!£>
Eli ^ co ^ cm *+ ^ G. IE VO - Z -+ ^ GO) cn--^-v CTi--^ 21 + \ \ -^-vuo2:^-v.^-v^-nzc w« χ *0 E i/> X Cvj 31 vfl Z IE «-Η v_^ >— fO » - + w fO H » - CSJ ✓->.
· *^U+ - - <J ^ *-h + CO
C£ ·—< ιλ IE E 2E r-π \a e £ Z vO Σ cn
IE '*—^ 1-H W " · v—' v/ w >—- LO
Z **H - «-Η i-Η - - I r-vOf-Hf-vvo^+^-^i' o z co · * · E «en.....E*-h co o
*—I IE LU CM w N ιΛ U M + ΙΛ %—✓ VO LD VO
UJ
• - "O T3 Ό Ό
CM UJ vT> Γν. .. CT> vO
"— CO CO CO >*· CO
I-J · ,ί; · —> w ° - °:o °O ° ° o .. :0 .. ....
L ° W v ·—*.ir Cvj >- CTl (Π . ^ --J Ί; J? I? °° ‘u- (¾- CD ^ O :° O :o o a: ° «-< <-i uj ·· cn c\j »3·
. * * Γν rH VO fH f-v iH 03 i—H
s ^ to
CO CO CO
co re z ie a: (-j co cj z z · z
Z VO 1-H VO
M3 Ο .-h c_> * · CJ r- X 1—
U_ C_> VO CJ
CM . I <_) .
oc Tr u xj- co co co co :.-^= z z z oc (-) o o o “ * o r> . _* w - - - ru
CM Z Z Z Z
. * * .o Ο ~o x: r- c c : ^ >· > =» > > 5 i ·" ,2 - ε 76 90256 - * <j u ~ £ κι x - .-— — — .___, x cn κι '—- :r EX csi
• 3: CO LD —i --- r—i cO lT> CO
»h ro «—I · . · Kj /-v 1 II - in HE 00 κι oo υο x x ·—< Ό 'i Ό—- -x tnui " " *" »—( r ~ ,—( ,—«
·—I -—' X) 00 I II -—- -—. .—, II
II ^ - f'J Ό x x x -3 E
E II co - ,X ,-1 Q- £ TJ- · u kD rt n x κι u u ό Γ-.
Q- Φ CT) - cO E . ___X E F= *Tl \\ -n^^voi^E —. u 3 3 3 ix •OEW 3 χ ο ^ 'W' - LT> CTl - - '-' 0~> * N 0> ID σι * ’ ^v..^-n^V£> + ~ CO - · £ 21 i/> £ V VD Φ Σ * O r—l iH CO w vt^ ·. v_/ Z fH H * » * ► I /—Λ ^ , I ·* r-N U Kj to ^
^ S£? E x X EX c\j cD X X X X
1—1 ^ rt ------ ·—* CO CD .-4 .—I CO CO r-l ,—I r-1 m ~ ·' ω T3 x N ·- 'i· o
— N ^ XI
— ‘ CO , o ° O CO >7 > U - O 3
Ei o k. rsi £ (0 OJ - - ·° ΈΙ a ° ° 1 l' ai ot
dP
O rt —I S
•P n · · 1 * · c\i λ £ ck cm 0Ί >—I cd (OM <-· (0 ·· v w rs3 : · x’ ro cd χ1 o° cc o o .,- -r*" -a·
X_ X X
^ «O VO
O o o CVJ ^ t ^ cc rr 4 i r-.
-1 -ξ- X X
3 ro ro ro 3 rL ° o o a; ^ : *.
(TJ
•r-»
- OI ... _ _ X
X 1 » v x: -h O >7 Ό o CL o- rt > > > 31 2 e rt o CC σ ΙΛ ω 77 90236 - r-.
X νΊ U Τ3 - - Γ-- - ^ ^ Ε "Ο -U - ι
^ ^ Ε * X
XEun -σ χ ^ ^ x —. ·
*»—✓ lO ^· s^/ Γ*-«· ν£^ X «Η * kD
- CO I - r^ r—< *- o
u en lo lo cr» u · - u E
£ « · · · £ C\J N £ '—i' i^·
i—i /—s - - VO VO X ' X
ι X ^ ^ - Γ^. ΓΟ r-H
n ro lo .—t m a: n n cg • * t~H *—i /*s * X J J · LO Nl
Hiir-tf—irsi - - x ai i-H^r x CL 3! O O ιΗ 1-H c-v t-h - vO *-+> ^- o.Oi “ · r^· ε e ~ ai · * -e ·* f-ι i ai ^s^K/fs/ ^ew^-vzrti *o E x x x x + x x t-h -a + +
CT» CTi esi θ'» LO H CT> ro CO
.... - . * - ^-v + ** o · ~ u + + or ιλιλγ^^ννιΣ'λ ro tn E Ό X X 31 X WW^ X X VO W %-✓ <\i 'w^s^W'Lns^ W.
Z *“ * eO VO iH t * rH
I »—» ^ *3" <-—' t~H t-H - VO «-H /·—N LO LO LO - C\J C\J
x oo · · x x il ti E vo ♦ «x · · e en r-.
f—» Xt—It—ICOrOr-H^O ^ VO f—t t—» ·—< ro VO VO | VO
td — - td N ·' JD >1 — tJ ro -n *— Φ >1 >t tn __i 0 CO -no -o · > U ΓΗ ^ rH O Ό.
U o CD ‘O o =0 .. ..
(Ö ro S- 1 .. -- ·' - ·- u-> .0·
>w D< ', 1 O rH
CU ΙΛ :0 o o
Λ C\J (\J LO
o Λ Λ ro 4-) ri · · σ» · · lo (OM03 ^ ^
"£ W r-H f-H LO
TO · * V V O>
CO N
r-H
Cn i1 i
X X lO
VO x ro c_> O vo o: u cj *3- IE s: x ld lo lo O <J <_) LL. LL- LL- CM i I , oe -e -3- ^J- r^ r~~ ... H -^L ^ LT) - . . - <-i ro T- 5 ^ 2 4-) rd •o 'SI ^ 5 o 5 · ' O 2 3 < » ' ! s 3 £ 5 £ . . 3 : . rt H -5 ’Si w 78 90236 BUU - ό " ε e nj W ^ m 00
O H
CNJ <3- - C\J · N| ^ I U7 x I *u ro »Xl CNJ xj
^ ^ Il W
M 3C IE -) E LO
* ro ε n - lo CL m U T3 1-0 X—K. ^ CL <D CT» N_^ £ “O n: *»IC n:
\ \ * s—' n—1 /—s /—s /—s rH rH O
«o e lo « n: + n: :r + + .... ro .. .. wr^tr>Lnoro ro«-H rtf r-| ££ r-ι -o- uo r-- E 2 un m "s: +5I , 'f! 2. · - s · >,„✓ _> ~r~ ___, *ri ·Η -U» 2 ·—< -—- ' uo -l-> 4-> 4->
-Λ,λ SCC'C'0010 ID^HCO un 4-)+J(tJ
2 tn ·· *3- 2 2 2 · CM -M LO o (Tl [Il (Tl
•-H 2:lu—I.—1,—I^ncor- movo (0<0+J
Λ -P -P <U
ω _ a) <u m 7„ ω oi oi <o N « m ή — tsJ >1Π3>1 >i II II T* — ° -n o -n •f' Ί* ^ > o O :0 o =0 S Ό £ £ % « ·- - .- .. .... <D ® ^ ^ a · ' . . 1 ^ S « - » S § 3 m m m jt, m m x X X Q) n ω ω Λ U ° σ\ r-, o n ^ C *« «3 to ° ° ^ (TJ M *“» ΐ""1 .¾ S “ XX* W N >1 >1 01 -7 01 VI 4-1 - - - un Xl Ό
Jp 2 c_> rH
„ ro u. rH r-H · *
^ « ' .... O
9 N 00 H
•H ·Η ·Η
_^r _^3- »3- +J +J 4J
“K- -J- I3Z i_) ij ij 'Ό LO VO rt rt , CJ C_> f» fö Φ U- Li_ n ffl (0 <0
^ ' > I +J 4J
www dj m m *“< Ή ·Η ·ιΗ
^ _Γ^ ^ rH rH rH
3 _ , co ro s_ s, s- v Ή (J f_5 f, 7; ecu m- ~ t5 Qj Φ Φ .5, \ \ 'v •H Ή -rl e e e ° 2 (0 <13 (0 Ι'Ί O 2 2 <0(0(0
O ai S i S
LI Ij A r-*, r*« S I M S « 2 2 e tj = > s ooo
r-H ?h Ό > i, > i—I i—I i—I
m XXX
2 >1 >1 >1
^ fz WWW
5 ns υ cu w
Cd 79 902 36
Esimerkki 9
Yleinen ohje yleisen kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 9a (R1 = CHj, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, A-B 5 = -CH-CH-) (4R,6S)-4-(tert.-butyylidifenyylisilyylioksi)-6-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-2-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyraani Z-VIa ja E-VIa 7,25 g (12,4 mmol) yhdisteiden Z-Va ja E-Va 32:68-10 seosta keitettiin refluksoiden liuotinseoksessa, joka sisälsi 85 ml THF:a, 85 ml vettä ja 140 ml jääetikkaa, 48 tunnin ajan. Kun reaktioliuokseen oli lisätty 200 ml tolueenia, suoritettiin haihdutus. Kun tolueenia oli lisätty ja haihdutus suoritettu useita kertoja, jäännös erotettiin etikkahap-15 pojäännöksistä, siirrettiin sen jälkeen eetteriin, ravistel tiin kylläisen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin uudelleen.
Sen jälkeen suoritetusta kromatografisesta puhdistuksesta saatiin 1,35 g Z-VIa sekä 3,14 g E-VIa, mikä vastaa saantoa 20 63 % ja Z:E-suhdetta 30:70.
Z-VIa: Sp.: 147-149 °C
1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,0-1,9 (m, 4H), 2,5 (s, 6H) , 4,0-4,4 (m, 2H) , 4,8-6,5 (m, 3H) , 6,9-7,6 (m, 15H) .
MS: m/e = 581 (M+)
25 E-VIa: Sp.: 119 °C
1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,2-2,0 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,9-5,0 (m, 3H), 5,1-5,6 (m, 2H), 6,4 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,9-7,8 (m, 15 H).
MS: m/e = 581 (M+) 30 Esimerkki 9b~9w
Yhdisteet VIb-VIw valmistettiin esimerkissä 9a esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 11).
so 90236
II
E ST
Q- + CL + \ Il Σ x- *o w o: x <u * + · · \ co + +
££ E en X X
X Lf> w 2 • o «a- o 3: «o o «a ,-t
•-i X VO VO VO
W — ta >t >i k] <o xi -m ro ·η
—’ tJ S) £ H £ r—I
O o o o > o ·-
Li o * *“ 00 ·* Sf * * ? . - °1 - S - 3 IM Pr Οι O Ό O Ό
en 0ä W
X
TI
o de ^ x o UI υ x> X II e X (0
V (0 CM r-t C\J
- , w CO VO 00 i/i il I. m £ i LT) X XI en
- O *2- X V£> X
oc o CJ C-> ΡΚ-0.Ϊ € * i * o if ΰ
«SI III
CC *9- M- «a- n.
x ro ro co
to X X O
CC CO CO ·—
»"* X X X
CO CO CO
«~ll 0> «hi +j
I UI
o £ -rj Xl O T3 jrj Jx Ό ·—> *—* >—i > > > 3
H
3 e
(tf -H
Fh UI
ω X3 U -o si 90236 ZL· ^ σ> t—I cr> vo * II f—I ** · · u
• N ΙΛ E
e e zc . w o. ^ r·^ - c\j csj o. ✓—n · lT)
\ II 00 II I u·) · CO
*0 Ψ-4 VO I
0) «-Η D ~ - CTl · ^ ^ /-s • \ i - U - -^ + + + + + ^ oce r-4jze3:^uD3:3: 2: 2: 2: 2: +
2: · --- — »-H O --- v— —' W' 3E
Z ·—1 ~ ro - <\J
1 ro 0 - »-η «-h tn co cr» lO
□C to · E E :X E r»- r-* 00 00 cn 0 »H LlJ ro N— W 1—1 s^· VO VO VO VO VO Γ*-* ω — - w N ·' .
'"'N U ^XI>l(J>1U>,U>iUs, — t\j -n m ·ο ο ·η r~. ._ .0 tn .12 0 ^ "η p* U ο o !0 0 0 *0 ο !0 ο Ό M 0 « - ·' -- ·- .- .- .- .- .- .- .- 1 - · ll| I I I 1 I 1 1 Ή Q.
oi w <X> cr> O 113 y. ·« Tj- .-1 lT> in ^ r*- co (^- vo r-.
C
(0 co (0 ^ W J3
CNJ
ro :r ^j- 0 3:
>—1 vO
VO lO UO tn I 0 ΖΠ ΖΓ ZJZ 3: vD Liro VO VO VO VO ~ « OC O O O O <\l ^ ___ ^s- 3:
. . ' VO
JJi- *3- 0 <· *3- :r 3: 0 i 3: --- vd r-. vo ro vo vo 0 a: 0 a: ο 0 *-·- CO LL. C_J> Ll_ U_ . . ™ - - ^ ^ vf .3- .-.- a: - · vo cn r-» r>- n- - · <-> :a a: ac a: ,v> U. VJ- ro ro co *-> I CO t_> O C_3 CH ^3- *-> -r- -r~ -r- - . Ο : S: ' Ji . .. ^ a: a: :r χ a: -(0 ^ <-> 0 0 0 0 <_> ;n 0)
T^i 4-J
- rrl| in "03 £ £ ~ ** 01 r - Ό :-* > > > > > > - .a c·; e
=! -H
- ίο n ^ W n, ω *- OI JC -r- ---, 82 90236
or S
* »-H · «-i fsi fsj - s/ rsj ~ rc
I» U ZC U VO
Q. S ^ rr^ii ^ ö- ΓΟ Ί) II CO VO + N. II ~ ~ *-} + 3” «o v^u->*-> intnar 3.
Φ —' - ^-s. w - ^ 11 ^ ~ "O ^ -f - T3 *3- + *3- §£ E VO Τ)ΧΧνΓ>^Ό 00 21 00
· ZC - r-i -*—· · 3Z N—-- · LO W lO
2 CNJ CO - CM CO ,—N
< * ΐΛ N 00 »Kj-NVO O VO
3: «/) ·· ^ · x σί ·· ^ · x oo r^. co *-*3. LU w VO «—« LT) LU >— VO 1—i CD to to
Cd — •'W re Eire >1(0 re tsl co ·ο m -r-> ° 00
—- CM ^-1 H >—< r-t -s I—· —I
-—- · :0 · «ο Ό
Q ° <=> O O
> u -- ·- -- -.- 11--
U o 00 >1r-< >10 >1 CNJ
(0 1-1 TV CM TV CM >r"> CM
I - X Η I-I · r—4
IM a :0 ° .-o ° s0 O
ai w if 0
+J £ CO CM CO
C ω 01 40 ^ r- (0 „
<0 r-M
CO
CO CO ΓΟ - - co a: :r zn . * ‘ oc <J u o zn 'V <J- : *. «3- 3C 3; - en (X). ,—4 ... f c_> —. C_) --- p — zr .—
; . *-*- CJ CO O
. . . °^ -o- u «r
-Τ’ co CO
3- ZC τ t “ <-> o 5 5
U
n · a) r-tf-'- *> ^:'.:· i .2 ot : * Ό g - £ = λ; -- > > > > x - dL .'. ·
r4L - S
3 -H
re- · - w hF. - w ·— E c 83 90236
Csj
« CO S
r-i (J X
ii lo ^ ε x --π ^
W' r-i - JC
E ✓—>. ro - »M c?\ a. x *—n σ*> u x «-h ^ cl cn - :x · e m3 x x
\ II
*o vo m n %— re + + Φ w* ^j- rsi - to *γ> + ·· \ ~ X ^ · - LO + ^ + + CCE H E N I m Ό · Σ + X 2: 3: · -—- ii .—* n·—- co —' x w' 2 ·· —< O -- , I LD « (J <—N LO cr> co O CO cm
X CO · · · X E X * · Γ·*. τ-Η ΓΟ LO
r-H 21 LU CM N—*' N—^ i-H LO LD L£> LO 1 LO 1 LO
ω —
• K y <TJ
N £ >1 W W · 'Γ?ί0>ι-Ο>ΐ·Π>ι Ο Π n m ·π ^ ·π
0 :0 « 1 . >-Γϊ | LO
r- ,. ο !θ O :° 0 !° π» "1 >1 .. . .. ..
1 ο -Π , , I , I
H-ι a <—1 ' 06 Ui :0 de o *}· LO O Ό- £ 00 00 m ln
C
aj m w ui r-. <n 31 ro 3: 3: fO LO 3 n ^ CC O o o o I ·»- *-> O" X 2 2 2
LO lD LO LO
CJ OOO
U_ U- U_ LL· CM . II.
CC «t ^j- . . r·^ r-» r-«* rv.
* - 3: XXX
co co ro ro »—* CJ o o o cc ·*- .r- · — 3 3- .
JS
4- J - _ 3 3
A- - - f-'1 Z ZOO
•r-ι: :
«-tr <U
r-4l-·. V) - - - I (0 _ ai.: £ ή ° “ ®· i Ä - X Ό > > > > ii1- - 3 · 3/'- e
fOI ’H
Ehi- -m - Cd o cl cr u 8ί 90236
II
ε s u 2 2 ^ ^ ^ 10 « + + ·· \ + + + + + ς E Έ, S, Σ Σ _L co co cm o .—i _j τττ o r— en .-< co cn_,^ o 3E ι Ό ICO ι Γ-. ICO ien "o
*i H
is -= “ ;; 2 M ^ K * 3, u “ N TD >1 · Ό >, Q)>, <U>1 (β Ifl ·“* Ό o ι-l co -ro *3- o -ro rO m
0 ^ M :0 OH m OH +J+J
r* ^ o :° m o !° o :0 o i0 toto " ° cm ·' tn m ψ ·* ·- >i ·' ·« ..... (0 ns
1 ' '1 O -ro i| , , I -H -H
A4 Qi H H H
«JM .-O >, >, >1 >1
AP 4-* 4J
<*c o» a> ___ O v o co^-i*3-ooo _: j_) P·*» *-D »—i CT> ,fJ ,Γ1 r. cc 5 to m 2 ro to <2 tn tn w a; λ; Q) 0) .e Λ o o
i 1-1 I-H
»—i n- o _ 3C inenicj >1 >i o \p τη τη co u. in tn cc <_> eo VO o · Xl Tl u o o »- *}· ai xi
cH H rH
_ . _ H Lii O
-*X *3 *J- *3- ^4 m 1 3: =C I _.
eO vO co vo ίο Ή *H Ή .- O O O C_3 O 4-> 43 4->
Le U- U- U. U- 4-1 43 4-1 cc 4 4 4 4 4 222 ^ <Ö (0 (0
P 4J 4J
i—i <D O Cl) J> o r- m tn tn ^ ^ "o ^ ^ 222
«—» o <\J c_> <_) r\ «H «H »H
CC -f- O O -r- 4- i—t r-4 rH
^ >1 >» >1 2.. . >1 S >1 5; 43 43 4-> H τη τη τη a> to tv
Z- ~ ° ° U 2 2 -H
^ C G G
(|) (0 (tj (0 oj · ns ta ns i m tn tn ui 01 m ή £ => > ? ^ x ϋ oj :* x> > > > > 5 % % % -ΞΙ o o o
2j iH H H
4- ' g XXX
2 H >1 >1 >1 "J! . tn tn tn tn
^""*J CU ^ 4-< 3 > ^ <TJOiD
85 90236
Esimerkki 10
Yleinen ohje yleisen kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 10a (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, AB 5 = -CH=CH-) (4R,6S)-4-(tert.-butyylidifenyylisilyylioksi)-6-(2-(2,6-dimetyyli-4-{4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni Z-VIIa ja E-VIIa
Liuos, joka sisälsi 8,32 g (37,0 mmol) N-jodisuk-10 kinimidiä ja 2,73 g (7,4 mmol) tetra-n-butyyliammoniumjodi-dia 100 mlrssa dikloorimetaania, sekoitettiin pisaroittain 4,30 g:an (7,4 mmol) yhdisteiden Z-VIa ja E-VIa 30:70-seos-ta, joka oli liuotettu 20 ml:an dikloorimetaania. Erää sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, siirrettiin sen 15 jälkeen veteen ja uutettiin sen jälkeen useita kertoja eetterillä. Yhdsitetyistä uutteista poistettiin väri nat-riumtiosulfaattiliuoksella, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös siirrettiin di-isopropyylieetteriin, suodatettiin ja suodos haihdutet-20 tiin uudelleen. Suorittamalla jäljelle jääneelle öljylle pylväskromatografinen puhdistus (silikageeli, deaktivoitu 10 %:lla vettä, sykloheksaani/etyyliasetaatti 1:1) saatiin 0,82 g yhdistettä Z-VIIa sekä 2,45 g yhdistettä E-VIIa.
Tämä vastaa 76 %:n saantoa suhteen Z:E ollessa 25:75.
25 Z-VIIa: Sp.: 188 °C
1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,3-1,7 (m, 4H), 2,4 (mc, 2H), 2,6 (s, 6H), 4,2 (mc, 1H), 5,0 (mc, 1H), 5,6 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, 15H).
MS: m/e = 580 (M+ + H) 30 1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,3-1,7 (m, 2H), 2,4- 2,6 (m, 8H), 4,2 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 16 Hz, 1H) , 6,9-7,7 (m, 15H) .
MS: m/e = 580 (M+ + H)
Esimerkki 10b-10w 35 Yhdisteet VIIb-VIIw valmistettiin esimerkissä 10a esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 12).
86 90236 ^ Π? I Γν.
X *—I
• VD CNJ
I~i - O U - r-H I
n i/» e μ ^j- - . w in w n: -
E C\J t-H V CNJ
Q. X lO - VO «—* UN X
q. cr> /—>. - · cr> ii - cm x lo ii r-v - ♦Ο ΙΛ x Ψ—i · V> x t cn · —
CC E O EX E3=-UUDXt—I E
Σ ^ CNJ W" ·—t **—^ UN w
2! « · #—I --- r-H I I
• Γ**-> U CNJ U UN V - CO
=c *· · E · E · x e · · Γ*Μ «—A ' ---- «X) »—« \_/ LjJ <—<
Ed —* co ·* Ed cn N ·* °0 - N d 0
> U M
p o ^ T ~ d o' m-j o,
^ OS W
0 ~ i dp LD υ
1 II O
U3 x -P
if ? g
fO UN
i_n " iO
II CO CA
* a Q: **
ON
* - o °° 3= :;: v°, ~ / NW“ § cx a: Z> CM .
OC ^3-
ON
·“* X
oc o
X
CM C_J
031 -I 2 o I <fl -° 0Ä Λ -H ~ X >| Ό > 3
rH
3 03 ~ * Vn ω -o 87 90236
C\J
* * I
** •'—v LO »-H Cvj II urn · - uo ^ E r-π ^£) m n= - co ^ uo =c m £ w- - »—< co m lo *—« o
Cl u - - »—I v ^ - »-H * c\j
Q» CO E KI -+ cr> M
\ II ^ ZC DC B DE ► I N X ^ I e
<? ·ςΤ *—( LO w W" O 3 *-H HI LO
Φ C\J ^ t—1 ✓—v s n^· r—i Γ-- ~ C\J .—1 ,—* • * \ ► · O LO lT> + + - U - .—« + c*: e ^ tn e n · o» 3 2: —« e 11 ε e 11 3: 31 m ' r--. lt> >—^ ^ v—^ -—✓ 00 ' - Z CO " *~D 1 *“ »—< —5 • - " CTl N LT) P*·* CO - CO *«3- - CD (Tl
I ΟΟ E I - “O · CT* LO o .. · “O · · ~D · vO
«“< 3 --' r-H LT)--o LO LO VO VO UJ r-H n_✓ ^ LO vO
ω — .
·- ω x) >, u >ι N >, ^-1 -n ^ ·° s, ~ s * 00 ^ £
_ iHo:Oo'° r-H H
g υ !° ·- .. - - ^ !°
Li O , ^ *—· N- 1—' O
f >t ··» °° '1? >.
^ ft H ° ίθ ° !° ' h Ä M « :0 <K> o
-P
c <β X) en o id LO CO r^.
CO
LO LO
DE en DC
ro LO ΙΠ LO
QC CD CJ CD
*3* *3· <t
. DE DC IC
VO LO LO
CO CO CO
- Ll LL U- iti CC *3- *3· r·** r^.
3 3
ro ro CO
^ 3 CO O
OC CO -f- -r- 3 .V - 3: DL· 3 ro ^ CJ o o n nl <u 1—Il I M υ x> <d 01 ·ΰ -H *-· —' ·— *! * Ό > 5 > lii’
.4 B
n*|· 'H
M" 1/1 ω U Ό οι 88 90236
II
E
Cl
Cl \ tl *o ^ ε" % +Σ +ς +3E Σ z ^ ' ' • cr> ro »-H r-^ i£? vo co co ση oo
—1 Σ VO VO VO VO VO
ω —
.. W
N - S.
~ N x> .£-0 * Xl >1 XI >v -D >1 ^ iS vn ·ο VO -o o -ro -vj- -o 0 coH«-HvnH vo^vr.^ > υ o o ‘O d '0 d !° d !° (0 ·- - ·- -- ...
1 ' 1 1 I >1 I I '.* i 0-1 O.
ai (Λ i? Γ2 co en vn O f" co co r-v vo
-U
C ro m 3: (0 vo w o
CM
CO
n: ^ O 3 S—«· i p LO LO CO I f) ^ IC LO Lj_ ^ U3 LO LO r. .
' QC O CJ O CSJ **- ^3*
IT
*3" VO <3· n: o a: n: ^00 lO vo o <·ό o o ^ ^ 5 ^ ^ ** “ ^ ^ ^ «3- x vC en r~- co X x 3; χ u- co ro ^ 4 ΰ d J-f d 3 a λ; w x x 3; 3-
ro ^ 0 <-> C~> C_) O
ΓΟ Ο»
0- )1 JJ
i tn Λ -n ^ σι x: — OI >< T> _ _ Γ* *“< —' XI > > => > > VI) — 3|
1— il E
31 -H
rc j ω
Επί M
**- en j- 89 90236 CO n !Χ
«—4 CO U3 II U
II 0---- ✓—n ✓—·. esi c\j vo E
^ ^ ^ o rc ' E (\j ^ i x cn in Π- I I I rH — —' f-H ~l~ 1*0 Γ**·'- q. cn - p·^ - - nj ro \n ~ ^ · E E 2: z: E - ^ ^ ^ o r-
*Q l/l ^ C\J w- «—I VO Will I
CD '—«- *3" - *—4 W CO t—4 r—4 - o * /*—^ \ - - co *3· u r*-. --- + cc E *—I E /^~s · · E II vr> i/> E E m r--. m 21 3E · *—- :r *3- un s_✓ r- · ^ ^ w < *3- >—
ZH *—< CO I I O' CM - - f-H
. VO - C\J CM VO ~ O Γ- CO «cj- O *—n - 00
IC oO · «Λ · · · TD · .....ΕΙΤΕ VO
«—I 3: lu cnj —<- «3- un un n—✓ ld f\j <f in s—- «—i s— un ω — .s m m co co S N « >1 £ £ £ >1 ^ N τη τη . .,-) ^ O HO H o ,-h
0 iO Ό :Q
> u ·- v ° *·. ^ ·*. *—* \2 CM . ^j- Π3 >i ^ * >i 1 - ο τη ο τη o *m A Η Ή h fti w :0 ;0 ;0 <*
O
^3" LT) CM
C vo cr> r^ (0 05
W
ro ro co ro ic a: 3: cr <_> o <_> ^j- rr □! in VD ·—-4
vo o I—I
o ·— IC
: : ll. o vo I cj CNJ ^3* ^ u - - Cd <^> co co *-< n: ^ 3: a: o <_> o : 3 r- - .·£
'. Λ M Z z Z
Ό - - 0)
«I 4J
Hi I (Λ ^ _ Λ ·Η — _ j= Ο >< T) ·—I t—. »_, i: > > -.
: P
^ 6 - Ο ·Η ' - :o ω :-. ω .
^ — e 9° 90236 - ro u <1 E r-v vo m w n I .
g ·Ό o oo o. ~ ui - · . _ \ Il vri 3 ^ ^ ^ *° * ~ ~ ^ ^ 00 _ _ + VJ .—. . 3c - + + *
ε x E HI vo »—< '—' -—' Σ- Σ. 3E
% w ^ —i - n: :r: —^ ^ w
· · M N M
' CSJ <O U .-v m - - VO 00 VO
i32 00 · E m VO E E UI o ro
•“i ^ vo M- --— >—i r—i s— —.- vo vo I VO
ω — π) ·' W θ' ns M ·- ^ vn — tO ' ή >i V_ ° · Ό (O >1 «t- >, O . - ° ^ σ; ·η , cm -n > CJ O O N H I n rt
J-I o CT, o i0 o 'O
f o " U ........
Ι*_ι α ° *n I · I
«co £ de ^-
00 CO CSJ
O co P 00
C
3 ns w ---¾ = ^ =r o: <_> <_> c_> ....
»X> IT “T7 _,.
- Γ3 ° c_> vo ° CJ- U- C_> *· - : • * J> r-v rv.
rc n: ,_, -T^ r'? 00 00 3-- - 3: ^ z z z s ro ' aj
CMC - 4J
“·?. I w c o CL CT
o1 >< T3 ~ ~ ~. Ξ « - > > > > 3L . .
Hi g
31 . -H
31 - · tn ™ “ C O CL cr 9i 90 236 * - mu
Il ro «/» E 3Z · E E II * • — w *—t ro w- ^ r^
E t-H ·> J
Q. -^cou -csjro *0 ^~N ^ CL E ^ * TD 31 2: 3: \ 11 /"—v «-H t-H '—^ ZC LO n—* Γ*-» *o a: 1 *—< i + + + <v en - u~> - c\ivo v • · \ - ^ . u ^ · m ^ + + + ae e i/i:r:r--<c\j e 3= lo lo »—< n: 2: s x 3E n—«· LO -*_✓ r—i ~ LO n ^ n ✓
"Z. · · ·.#.#> ^ ^ N r-H
I «—lU^^VOU^^ZC^O »X> »X) I (Λ · E ΙΓ 21 · £ ZE 3Γ LO E UO un «-H ZE r-ι S_^ CT» C\J CSJ N--· H (\| H '—✓ VO 4 LO I «X) W — aj ·- Cd co 03 .v *- . <*- cm cm CJ κί esi ** vo en ^ LO *r-) lO 1 o Λ ~ H · o 0 O -o o en > a 00 ^ O ·* .. ·- -- <NJ ·- r . . , , o , >m a 01 co de o 1) ro ro σι g oo en n- ns ns co U ) r 4
□C ^ LO
LO 2 O C-> vx> ro «-> u o a: m 3: a:
vO vo vO
- O CJ o : Ll_ U- LL.
^ ^ 4 4 " n- r-.
ΖΣ. ΖΣ. LO
ro to n: r~* <-> o c\j a -r- ---o ... 3 3 - Λ _ jj 3: 3: x - m ^ «J 00 •ro (Ml φ
rd W
1 1 w fc- va 4-> 2 £ "a > ~ ~ 3
- I -H
' ^ M <- u.
92 90236 --1 . e I m υ ' cm cm »-h ________..
Il oo E X · vo - · · csj -u e E x · Csi -—- i un · co ·— —- — ui ri E —< - VOX r~l m 9- -vou - ·—i - - oo en r- - e Q. - E ' - » - »—» -—' - *d- · ro v—- S II ·—XCMwXc-vMXX —> · ,-( cm i *° I w "-H X X Cvj —< X^Hi.mm Φ cr» i—1 - o - cm vo - cm —s en vo r—i .—i c\j - - ^-s . (j - «-· O - <—- + ε '/'ΕΧΡΟΕΕΙΙΕΕΧΣιΛ^.,—ICMPO-M- 2. V-' t-i ·._/ w (NJ s*-/ V«/ 33 z·· * VO---- • *—i (Ti u cm rt· ~ o γ*"». u »—· *· /—m /«—v ✓—m
X VO · - EX · · Ό · E CD · Ό X X Ζ X
' 1 -2- · * 1 ‘ *—V VO n— f-» ,—( N VO CM CM CM
ω — .- ω N *' Φ ^ Oi ’— N Ή
— 'S· ‘O CO
0 · H - > O ° vO ° i-l o . - (0 1 - ‘ I , vh a as m <x> o ti ^ oo e σι 00
«J
(0
Ui X1 IC ro ro KO n
CC CJ
x^ ei?
* ^ LL
CM i , cc rt ^
«“H
€
- ei? cT
CC LI ^
P
P
X
H X
n) ^ <-J z •ro CNl 0) dl J-> 1 (Λ ^ > OI Ä Ή ~ ~ X >· Tl > 5
.X
P
r—I · p e Π3 Ή H en W ^ > 93 90236 ^ r-s,
It · T3 ^ 3: LO w ^ ^5- E —. ·—< q. ~ v£> x-N r-v Q. ^ · *-> E 31 31 \ II m VJD w s_^ »O »-h + + <1> - - O -Xi • · \ ε ^ · · + + ote w a: r^. r*. χ x 2: *-l « w w
Z ID - - lO
1 c\j "O /—s m vD rH rH
OC CO · Ό I « CO 00 rH ··
π1 X LO W rH Γ*-. I vD ·· O O
Γ0 CM rH
ω — ·Η Ή Ή ω . +J -u -ρ
ts3·- Ρ"1 d> Pi JJ 4J +J
- « £ £ 3 Λ Λ « — .75 · d <0 <0 «
ο ·° Ο ·° Ρ P +J
> υ α> <υ <υ u ο *-' “ tn tn ui λ 1 , 1 ns α) m I - ·Η ·Η ·Η
<U ζΧ »H rH rH
Oi W >1 >1 >1 >1 >1 >1 ρ Ρ Ρ <#> α> α> α> S N Ν Ο _ Ή ·Η ·Η μ 5; c c c β « (0 <ο (0 <ο <ο w n) m m tn M ä ä Λ
(U <U (U
A A A
h- O O O
^ 1—) 1—I rH
,ν3 Aä λ; jm if >1 >1 >1 n , tn tn ui cc A TD >w
rH rH rH
^ rl CM *3«
Ή -H -H
ff ρ p p
<NJ , p p P
CC (Q (1) (0 (Ö (0 f0
4J 4J 4J
φ o/ a> f—. « w w X (0 (0 ro
_, ·Η »H *H
cc 53 h rH rH
- >1 >1 >1 Ξ >1 >1 >1
3 p p P
-* ω a» a) * - S S ^ 0 β β β I (0 nj π) .. (β m m - “ί ·» en oi vi " n , -3 ,ί Ä ΐ ϋ 3 I w <D 4) 0) .: -¾ tn td 000
_. rH rH rH
d x x ^ Π3 g >1 >1 >1 r“ 5 V, [/I t/3 M j <*- U 0) £d 90236
Esimerkki 11
Yleinen ohje yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 11a (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, A-B 5 * -CH=CH-) (4R, 6S)-6-(2-(2,6-dimetyyli-4-{4—fluorifenyyli)pyri-din-3-yyli)etenyyli)-4-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni Z-Ia ja E-Ia
Liuosta, joka sisälsi 3,00 g (5,2 mmol) yhdisteiden 10 Z-VIIa ja E-VIIa seosta, 4,90 g (15,5 mmol) tetra-n-butyy-liammoniumfluoriditrihydraattia ja 11,8 ml {20,7 mmol) etikkahappoa 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen erä siirrettiin kylläiseen natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin 15 useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäävä tuote kromatografoitiin (silikageeli, deaktivoitu 10 % vettä, etyyliasetaatti/metanoli 10:1). Saatiin 0,29 g Z-isomeeriä 20 Z-Ia sekä 0,97 g E-Ia:ta, mikä tarkoittaa saantoa 71 % diastereomeerisuhteen (Z:E) ollessa 23:77.
Z-Ia: Sp.: 188 °C
1H-NMR: δ/ppm = 1,5 (mc, 1H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,4- 2,6 (m, 8H), 4,2 (mc, 1H), 4,8 (mc, IH), 5,6 (mc, 1H), 6,5 25 (mc, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 4H).
MS: m/e = 341 (M+)
E-Ia: Sp.: 205 °C
1H-NMR: δ/ppm = 1,6-1,9 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 4,3 (mc, 1H), 5,3 (mc, 1H), 5,5 30 (mc, 1H), 6,6 (d, J=16 Hz, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H) MS: m/e = 341 (M+)
Esimerkki llb-llw
Yhdisteet Ib-Iw valmistettiin esimerkissä 11a kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 13).
95 90236 li --v - n: ^ Ό .-h m CO - il oo - ό u
- ^ «3- ^ E
£ e m o —»
Q- '—- 00 - uo LO
cl - »—v · . i-. on \ n »—i E n: lo ld <o — w—< - r~- OI CM - \ ι Γ' U m
CC E UI E XI Xl .-H
2Ϊ · CM >—» H .-H - 31
HI »-H| - -Mr I
i T3- CM U U IE
^ OO · E E O LI
•—l Σ ΓΜ CM '— n—· .—i s ω — ·' M <o
tS3 '-'CM
- N ‘fi °?
rvl O
0 > U “·> „ -
Sj o CM O Γη
Ξ CO
® Ö I - .—. o 4-i 0» ta w , ae
X
0 o li 4-> „
x C S
υ to ^ 1 <0 il w m a ro O ^ rc '. a: o CO, Od : f § et Z3
Cvj I
CU
ro ... »-h n:
esi O
31 rsj o ;<ri! a) : r-ih .p i m . -*1. £ ·σ £ .•41 rHt- * s!‘ -h c~" 10
M XI
96 90236 II --.
' X
ςτ- _ ^ -3 ·-<
X ' X 'VO VO
il cm » -o “οοο ro - en -o ,ή · - .
- ί~· vo —· '—· · E - r- ^ cm g ε x f" χ-' E X γμ , χ
Cl. ' · · · ' ^· + ' —x o - ,—v X II CO E X vo vO vo -—> · Σ ·—I e X vO vO im. 0 3: *° · w c-t ^ <-i 3: CO e cm CJ *—* ' ' ' ' ·—♦ CM ' ' - .—* . .. ,
·· > I IM O --' <—* C-v - · fM I VO O '-M --. - > . - ,-. (J
E VO E n: 31 X M ·—' «O cm E X X M X -m χ Γμ g Z CM r—I r—1 ψ—1 X X CO CM ·—* f~i X Cm 3: CM ___ v—*1 '''VO*—I - t—Il - ' O ' VO ' *—< ' co^HurMy^H-cn «3-cmoo—vo-u en
x VO ••••EXE vei vo ••••EE e E E
V-* -E LO CM —e m N—' Il .—e CO N IM Vt . || · .. . , , , W — ·- W -o
~ M
'—’ hvJ O
S M vo'-' :0 U o .. 'g IÖ β r— ...
1 —' :0 I O
<M O· « en <X> 2 C Cfl m
LO
^ : to ^ ie
ΓΟ t^Q
: O
... «ef ... -J.
to . . ^ - ‘ C\J ^ ^ M·
. CO
1-1 X
:·--- o 3: 3 .
Jd-
+j'- X
ifl - cm o •o_ - · CO l'“ 0) A··· *> I 01
-Sj £ T) O
m! ' 3i- e 3! ' Ή £n 01
Cd O
97 90236 Μ T) ~ m - —5
Il ro T3*-H‘U M CO TD CT> co ^ r-v E ie _c ^ £ Xt fs* I w N OJ W lo r-.
CL CM U") VO ro II 00« CM cm CO LO I
Ol ·>«··-· o -“D · *3- CO ····- O
N. li r-N UO lH VO /-> ~ ·—« · · rf in ι/l l£) - /—.
*0 n: rcoo tu . cm ro n: m O) in ► ^ - rH *«—> lo » ► - - *-H + · \ - ^ ^ ^ - '“N - + ~ ^ ^ ^ ^ ~ ~ · + cc £ e m ^ m m n: ^ 2: rot-H^^rc3i3:^*si^^2: 21 '—" «“H »-H f-H ^ CM ΞΕ W · Zn^Zr-iT-ir-tr-iZnZCZIl^ Z - f ~ vO - VO · ,—« · - CO LO *· - - - VO ·—<^J- I CO U U U t—« u - <—' ro -—N - - M u O <J *—I ~ - 00
=T cO E E E E E m O -ΙΠΕΕΧΕΕΕ ι/' E O
f-H 21 CM - N— Il --- —^ CM LU LO w —- ^' || CO
ω ~ *' w S £ ^ Ν - en o >1 ' rsj κι· csj -n 0 '-- r-H CSJ _i Z V £□ .. '0 =0 1 v --- esi I I , ή o. 1
Oi CO dP
0 ™ 1 t en e ^
CO
<0
W
ro co z: cc o «3“ ... 31
VO
CJ
U_ . . CM , CC ^r -
IE
CO
*“* o cc .«- :* -3 - ^ ...
^ : 3:
f0 - CM O
•ro - <*>].: ω iHi ' I w li ;· δ 3 2 f e
Ό -H
Hl t/i ω "o 98 90 236 '—' -—' «3· " n 3: x O ' 00 O cm ro co ro - - v - X CO , · - LO - *U -—v ~r n jm ω xj ·υ »μ e - tj- ε χ ,-h
„ 5-'^·' --- i— ε x w »-π - I
E Γ" l/< N ro —I i w Γ-- X 'Klo g; Ji. £ " jp <XI · rO IICOCM^-.CMUX^n
\H -^Xjpjp^HiDcnvo r- - -—'E—imv— ^-,E
15 , H I I ‘ -CO “O l w - Il O· ^ ---- CT) -i-HCMKI - - - V ,__LO K1 ---3---} ,_, 2= E ε B E'px'x'^SS'--^+xu-1^-lr^^^'Lr;-u'Cv'+2; $; _J — '— '—' JJ. *~· '—· - CM x —- cm il .—h —.. co — *- r~~* - D - - - hj - MD »—4 - I -—) - - ,
' jpCOCTlCO-UUUXU-^H ^ ii) . U ^ s o H
3: en · X · · x E E E VO E E C»1 · · X · x P -r ° — Σ UJ U) -H ^ cm ^ — — v_ - m- w^-Lu5<N|C53SMDr^5 M - _ % M 5 0 >,5 ~ ~ ^ £ -n ~ £ £ OM-). In U-) F-* > o cm Q O 'υ CM O =0 £ ° V ?.
I '''|i M-l 01 oi w <#> O 2 ° 4j r— e: fö
CC
CO
LT) co CO -^3 ... “ O O3 ^J- □c
. . VD
- . - O X
i-t "TL- • <Ni . cT* e* ^ ^ - ,.. & i? 5; “ - . —Λ
X
^ zc T
03 ^ O ^ Ή <d
«Hl 4J
/ r/7
Oi XJ Ή _, λ;! >i ti ,ϊ u-
Λί. -F
a iH · e g
fl -H
E-< wi M O' 99 90236
CO
CNJ - O - - »
, E - ^ LD
in i w n i x · x - li • «—· x co ^ocvjn—- o no *—* - lO NO ·» 'w-' /—·> lO - li υ · »—i E ni - no X · Ό N rvj • ε in il w x ^ · ai h m —· »
E **"3 X X CO o CO
Q. X - ~ NO C\J UCO COU-r^-i
o. en <\j ---v -□ -3 ~ ~ e ^—n · r-H
\ Il · · X w fv. e - E n - >— x no o i — "D s— x ψ—i - co OI o «^-v —^ CNJ zn co - - «—v • · N - u · c\j + CO - ro · u ^ x + CC E <X) £ v£> Γχ · 2T m - e * £ 2 .—i - 21 2: -2^ 00'— r-i ·—- Ni '—,-1-22 —-
Z ·· t-ILD - - I «“) I 2 - - N CO CM
1 ~ csj <~-s o lD ί to n (xi 1) ~r - - m 200 E - 22 · <3- ·· -Il 2 E ·Χ> E E M- ·—1 Σ. CU U~} r—I r—I O0 Li_J t—(CM ^ m UX . < --- --- ^3- ω — •'td to .v u-i ^ — cg * u >1 «j ^ ^ ixj ·ο νο n . w ^ cg _( <xj .-1 0 ^ ' .n ' :0 >υ^03Ο -V 1 O 1 M ° "~Γ (0 Ö ·- ·' ·* ·* .
, — 1 I 11 1 · <« a 01 w <#> o ^ F'-*'
+j NO
e cö Π3
CO
LO LT)
X X
CO nO »X) CC CJ o
X
NO
Kf o se o NO ΓΟ
CJ X
LL. O
esi , , en k}~ tj- a> rs.
3= x ro 3 «-H O C_> 0. . a: 4-» fd · •n n: 2 t-M cj o <OI .
>“C
Φ
01 -P
.*. I <n ΛίΙ Λ ·Η σ, _ 3| >- Ό ·—< ►-, Γ-| · D Γ . ' •dl .
Hr g •H 0) ω en _c 100 90236 ro ~ UT X TD UT N)
X * /—' ·—i . X
to c\j x co co - r·. - ~ ro o to i r^ it Kj - - - E - en E E ε x
X -—n i/1 /*—-» to · Il ^ 'W' Il s^- «—< to - /—S
H r>. X —^ X ·* vO ~d v 32 Q- Il CO CNJ x-n, C\J O OI CO ~COU * T fT> Q. O - -^3- - X ♦ X E *—* *-h
^ li E · E ·—‘ tn X ^-v « h w W tf- W l - E
*° Ό ^ CSJ w ·-« x TD I i — κι O' <D '—' KJ * ·* «~H s *· UT to UT - CNJ - 2H /—s.
* ^ _ CO - CO X O ·* *“4- ... ^—v. , o vO «—4 +
0= H co · /—s. · r^· X E *ni «cnjcoxut e *~ι - X
Σ · f—» X CNJ H r-H S—' x x S—' · r-H v_y || CO N^· Z ·· r-H I ro , ^2) to 00 .-h - - - - *~D|
1 UT-tO-UUT*-H-OT r—N y—N K4 ,—s UT ^ O CT
Jp · ^ - -CE · Il E ID · I 3: 0C ^ 3: - TD · ^r ·“* i- UJ r-H N--CM '-' LT) ·”3 --- ^ LLJ VO CO CM f—- r-H li") --- ΓΜ ω — ·- ω (SI ·- ^
— K1 LU
C ' O >1 (J >1 _ ΓΜ O ·ο O Ό U ·—-' CO j CM __i > O en · ·η .n μ O M □ O •'J i O -υ f . ~ ·* - ·- - .« o. “ 1 1 1 1
04 CO
<#>
UT
O «-* to jj r--
C
(0 ro
Π3 X
CO to o
CNJ
co x ^r o x
w tO
• o ^ “l ^ ;· CM m-
- X
X tO
to o
<-> I
U_ LL.
<^J ,
cc *T
=c X
en on
CJ C_J
OC ·.- 53 · H » .
S;
«? IMI 5 O
•ri- col: r—il . ^-1 ... I tn
O1 5 -H
A'. ^ ^ 3 *r>
'3! -H
toi m w « *“ ·*-> 101 90236 M3 r*-4 I C\J - U ^' II M3 · VX3 vn B E m “ · · Γ*-- · i- **—<· s-^ r-t -* > E i j3 - m CL· m PO ^ O) O I ^ rH <T> cm «—· u Q. ·—< * - . , · lD · *3* · · E -
\ II - /—v U3 M3 U) C·"- o CM CM U3 03 V-/ E
*o </> hi ^ r**»» · I I *3- n— Φ —^ CM 00 - * * ► CM N <D - - <X> ·· V* - - ^-> /—s ^ , - ^ -03 ore 03 e E m m n: n: ^ ^ m h cm ^ ι ι ω Σ * '—* ^^ ·—< r—i r—i *—h m in · m «—» »—« r--.
Z · · rH » ^ « CM CM *—H * * 00 ► I
I OC0<J<J<JU -- ^-v ✓—-s - U U v M- ^ς: ΟΊ ····££££££ ·· m m e E E m T-H IE LU CM CM v—- W **—- V—✓ V—/ N—-· UJ 1-H CM v—^ '—»· *w i—» Γ-- ^ n: ω ~ o
• w M “D CO “O
UJ «-Η P^. <_> r-H >1
N *“» s—' · TO
PM O I O O __, ^ -h £ > rj 03 ♦ - CM·- *υ ^ Q CM O CM *—< + M3 i Ό ΊΓ "I .- "3 *.'
I ' --- O I I O I
m-ι a
Pi (/1 <*> cr> ,—| 0 °0 03
4J
c 05 05
CO
CO
co zn co re cj cc o ^3* ^ m
31 vO
νχ> CJ
O r—
Ll. CJ
CM I , a: ^ CO ro —· 3= zr
3 CC CJ CD
3 *
4J
rt: ‘
Γ3 CM ^ Z
« s S: i “ ii .
·—* .
P; .
—41.
Pl - p mi 5 - L *ri w « ^ _ 102 90236 II ^--ΓΕ^ΕΙΙ- E - ·-· 3: 3: - --3: tr· n ·* Csj c\i m *· vo Ό r- 3:^ - - 3: · x> 3: - r-» η- '— E E r^- 3: LO ^ ^-c E 3: _ Il —' '— I» «—< - >— (Ni 11 > + +,_ - · o en - u -—- 3: u + °= E 3E ΣΧ)--η -CEXUJ^h - E 2- ^ ee N—' ' Csj C\J - v—' r—4 - --- s .
' o *? οι <d Kr cr, u ^ i ώ 10 o £ ro 2·Ι····ΕΧΛ'· r-v 1—1 3- ro ro^-iuD^Hc\jro«3-v_>^-i^-ir^oO ro ω — ^ tq Ό n '"ro ” M r' n Ό φ ·η vo 4Γ* N LiJ < 1 rH r-( VO o 0 -c* o =o o10 % ~r - ^ £
> U> vr,W ..·>..·- '-I ^ «3- —1 rH
o iS Vo!°, 1 . TT ^ ·π ^ π pT Ä ~0 =0 1 0 S ' '·' ‘‘ '·' '·' df o ^ u %. o ö en (0 m co un __ X ro m un -*- **> x x o 5 oc o ^ X ^ vo a: -e _T" <-> VO -To X ζ_? rj VO <_> U_ ΓΓ «MO., ^ °= U ^ ^ 4 i' ^ ro ro ro ^ ".·. -h 3: X O ,Γ1 OC CJ o ·<- 0 3 - Γ1 i 4-> *J- ^ 2: 2: Z z
'M
3 0) Π u
- , I UI
•|- s s - - ° ^ ä "ml 6
n*l -H
Ε-Ί in _ ω ε c 0 a 103 90236
NJ E II N
, ro cm * * 3r * —- - --3--3:
- LO U --- r—( ·—' .^O f-» VJ '-- VO
il ·— - o co o- e n: -3: · rc _c e 3: 1 '—' CM ----- »—1 m CM rH · I—< CM '—' '—' »—I m
E CM 3: CO - - -31' M · 'X
Q. I—1 CM ‘—- '—- .—I U VO U -—·. - 1 U - ro ro VJ VO
CL - r-v - 3:3: E ·—1 E 31 VO E ^ E .—1 \ Il EE3:-^'r-(^-lvO'-^||^^ 31 · —' 3: ro M- --- Il VO v-r w t—I 31 - - --3 3C + VD·—t f—» —) QJ -CMKIKI-CO-r—ICM - 00 - - - CM -
CO fo. (j - 3: 31 ^ · T3 · - + (J - · «J r-' · "O
cc E E E Γ-- r--- 3: lo -q ro U2T E r—. ,—i E3Z3ZLO-0 Σ —1 r-l >—' >—' Il II 1—t -—' E'— --- ΖΠ >— t—1 CO —.
2 II w en* - - - I CMLDCOCO - VJ r—- VO -—-COCOCO - v VO U Kl r-o M- 200 · · -C -O E 3Π · 31 - en 1/1 3; - E3T3:
<—I ZE -—1 *—I *—I CM —' '— --- .—< VO -—t f-— CO ·—I ___CO CM —- Γκ I—I LO
_ o 00 ·—- r,i M' LO M- 3:
.M VJ —I · O
' W —' I LO I VO CO
N ·- uj r-- co co cm 3: — N · - <o LO C_3 _ K-J 1 ·—1 1 O *—I -f n— p m " ·-*·-
>0 (\j Q
U o r--* III III
CO Ö i - ‘—’ im O* cti en de ^ ‘ 00 O r-«· r-».
M
e
CO
co en en
^ X
x ^r
ro CJ
ΓΟ CJ +J
cr: ·«- ^ *3- "
X X
LO <^o
CJ O
u. LL
C\J I , ex: *3· *3- "co
B
2 x •o* cm <_> r; fö ro . .
C0| . 0)
' *1 VJ
1 W cr 0 x: -h g «- >r Ό 1-1
JC
3 1 -i · £| s Ή e-*! UI cr » 104 90236
--—NM O i · N · -II
.. * ' ' co vo υ X r-% ro f-i »—i ' CSJ
Il liroon: e x . - . ^ .
_ '"O E m h cvj —- li .-h lt> m m -χ.
E --W- -3 - X X .-i Ό ' ^ VJ -—' - - p\. ~ VJ - if) vO - Q· ΌΠΤτ-ιεατ^^-ν -C E --· - i vo —.
>11 Wr-H · w XXCvjw'^.-XNII —- rc 40 - + vo —i i <-5 <\j <u VO lvi CO -T—I *nM - VO «oo ·; \ · x - · + u - —v · u T3 · u r—.
°£ E vo — r-v X E E X ci ·*}- E II T3vO Ex
£ * i ^ W W r~4 w n w OJ
Z - r-g »-h ^ ^ 1 « Λ
' _ O-1- ^r-|-OVOr— ,—IU
bQ X VO ιΛ X »—* E X X · "D - X - e ^ ^ *-H 1-H >—' CSJ *3- t-H CSJ <—4 «—» U"> n__ VO *-H p**- -S ✓ — 00
Cd —«. en ♦ * M ^ «~l
rvl Ο I
N uj en tn
Cs3 «- ro - r>4 o r-H .
0 vo- - .. ..
*> U cvj o £ ° — c0 ö >« a
01 C/J
dP
o ^
O VO
C
05 m
KA
*~h i 4 □e
VO
CJ
CO u cc VJ· a:
vO
O
<NJ ^ CC ^-
JC
co .. . ^ £ 3 3 ·
Jrf ·. . o
IC CJ
ä’ "
. I UI
g £ ‘-o j«;L ~ oi.
r!| g °r ' -5 e ; s
Mi ω ^ 1Λ 105 90236
C\J PO
1 · - r-. · · - VO
VO I o II VO I rt U \\ ‘
II - · ^}- CT> £ *O VO CD E "“D VO
E IT CSJCSJ^ · - ZX IX ΓΧ 3I ZX M ro
Cl CO X CO Ό HCMVOCSJCO ~ X Μ Ό Q. ·*ΟΙ - ‘ΌΧ \ ii uoz^^-n - fsi e e £ u zc ^ ^ ~ u-> i •o e vo ix ix ni n Φ —^ * C\J f\J I - VO NJO >—' ► Osl CM X - Kl • · \ ij -- ^-n · :r »—i cm vr> «—< <j - - r**· · m ore cMSEEiinivovofi · roEEEHinuovo 2Ξ · —' ^ ^ o *-< •‘•-or^r^oo · w' w' t> *-h 21 · · «-Η · - M III t—4 ~ * ΓΜ I ^j-cnco ~ u ^ :x -,-hcoo τί- σ» co ~ u ^ ix rc oo .....cr E o “D........σ- e :x vo
rH r*sj rH rH CM '*—>· 'tarf' fH »—4 W Ρ"·» fS, GO LLf rH rH CNJ <_·>* rH rH
ω ,-. ui >i .. ω <—« ό
tq .- ' ' · rH
- N UJ Ο !θ PM .
0 ^ o s ? £o 2 - ' ? . Ξ .o 'u a 01 w <#> o ^ i> ^ c (0 03 00 lT) n:
CO VO
oi o O' ix
VO
o
Li-
CSJ J
ai -V3- vT) rx
«—I CSJ
CC CJ
^ ' rc 5.: ^ ° ΐΰ -" -•r>‘ 0) roi -*-> —it : i en
Ή +J
O, >· T3
2[- E
Γ11 - *H
rt) W
•h! ω <-> 106 90236 ^ I -o' ^ * CM - - I -— χ
,, *y** - im cj m- TD CO - - C\J ,—I
II Ή E E E —' · E IE · "O - · »-« en E E co - X s—" '— ·— —I" CVJ ' " »—I Ll*l '—' /—* ^ · - ,_/ n_. p g ^ CO - IE CO r-H ro CL ~ C\J UO I—» » *—t - O U ' ΓΜ .—< - --—V σ'» 00 Ο. m - . . ro \ II IE Γ- Γμ CO E 31 CO --- I CO N X .—·. c-v ,—i CM 3 *° ., ;£>'·' + -H X N X + IE i , T3-
^ »-· <-H CO O . . 00--.-1 -VO CO lO CO CM
M It · · · + O CJ /—. - U ^—' - U - --—- + .
^ E N N CO Σ · E IT ·*»- E XC w E E :r χ X> ·-< cm co —-- '—- CM - ' » ‘--- ·—» IE '—' '—- CM '—- s—. o z·· *· ' ' ' I -- -CO - 1 Ό ' 00 CO CO U '—~ CM U .—< O t-TJ U CM CO /—-. ,—, ,—, X ^ X X .—· · ‘ E IE ·ΕΜ · · E c— I j x £ ^-1 X; '—- » I cm co M" c cm —- --1 in -—- —j m r-—- »a- .-i co cm cm r; 00 ω — σι • - ω c»— -e φ
ΓΜ · .. CM I CO
K1 CO CO co ι—I
II -CT»
0 Ci ° ^ »O
> υ 1/1 ·- ·- ....
U O o f Ξ 11 ’ u-ι o, 01 V) <* o ID _i 4J n- im
C
<0 (0
W
- - IM
CO IE
_ IX ro
- CO CO O
...: oc co " ^ x?” - CM ^ ^ “= ^ ^
rH
^ * cT
oc o .7- 3.
O- ·
M
P IE
I? <-> Z
O
<U
C0| +J
»Hl I Ui
Si -rt O >· Tl _, v- 3 > « H .
«H '. - S X *H
(0 Ui
E-ι W
3 > 107 90236 *
lO
· ί · Λ II r-H
lO “D lD I O * rsl *"3 II · T3 · LO ^ E X X Γ^
LT) W /—·. /—>. r-H · · W r-H VO
E XX CM CO ~ r-H Ό ^ cl ~ r-- *-η ^ /—v - ld ε n "o ο. ^ \ Il X ID M E x r—- . »—π .
*0 r-H Χ'^+ΦΧίΑ'ΐΡ - co *i Q4 “ » r-H - C\J CM CNJOf^M^r • · \ ε ^ - lo + -o · - - · “o · x α: E wXtM •XwEE^^'—'Or-ne 2Ϊ »“H X Γ-v v—' ^ "S—^ x *- --—- z ld-vx), oo *—t ·* m ·* m
• CNJT3»-Hr-HCr^^J-OCO m - X LD
x co ·όιι - cr> · · _c x · x lo r-H X inw'-Jf^-COr-HCvJCVJWrHLnr-Ht-Hr^ — o
Id . . (d Λ >1 & rl
N ·*· uj ; cm CO
— N d co — r-π :0 o h 2 U ·» > D esi O .
L o —. 1 .
a) a 1 ~ —· M-l Q,
Pi W
ae 2 5 c
fO
Π5 w x
LD
<_>
Ll_ CO .
a: ^r x
ID
(_> U.
* - Csj ,
CC ^T
r- x
CO
*-» CJ
Of -r- 3 3 ,* rt ^ z •n 0) rol 4-) <h| i w
-C -H
0 ϊ* Ό 5 •M ·-<
•M
3 rH 5
3 -H
rn M
Eh ω s 108 90236 •I - υ κι -3 - - x en - υ - e - re -—- - u ^ vo u - - uo E —- - c_r co II ^ - -C E X - Il co E E w χ . χ χ LO ·' ~~ fM ' ' *—* NJ r~2 ----- X <—I —I CM - CO r-t K| e * x - x - - ( ιχι -»x
Q- MtNJ -«a-C\IUVOX)^tMir> - . <J - lil « U ID
1 — - n E 1—1 Γ 1 1 · *1/1 /—s *T~ /—s r-t C ,—s . c __
II f''- E X CO O- '— n ·—I r-— r~-~ -—- χ χ N__x ro - -- II
„ II --- "—< Ό - I N + 1β - rl r—.
-5* ^ ---CM-r^ig-Ti-iX) - - -—. co - - χ cm
· \ - cn O -—- · T3 -X o-c · (J + u X · O ,—i TO
Si ε t3 · ε χ x u-> -o co -μ x e x e cm --ι e x -ld-o
Σ ----—1 ' ' >—' '—1 W -CM - s r r-H IM
Z·· I --- - KJ --- 1Λ - -X- i -cr CO CO U M ^-v *3" - - X U r—» r-H Ο ΓΟ l_ ^-c CO u .—, ^j- · -EXX · X co E X X · co JD X E || χ •“I *. '-I *-H CM ------------------ CM CO 00 Tj" »—I -_________'-“Jr-ILn ω — ·- ω ^
·' LO CM
N 00 —' 1^1 X3 f-H Qj
g u mw 3 ώ S
ίο V ~ ° I - 1—1 «4-1 0* cm w <# o
P
β <Ö rd co <? π:
•mD
o
Lf> 0 co ^ = cc <_> ^3- X *3- CO χ
O CO
X ° CM ^ ^ “ 4 x" x~ co "To
^ y hT
3 3 je x x x> CM O £ (0 •ro col <1> t—il x>
1 W CO
O Ä -H ^ « χ ί* TJ *->
X
3 rH J[ 3 5 3 ’C* (0 l-l * £ - 109 90 236 κι o - - 3: υ ^ co cn - ^ c\j “Ο *-π χ-s H If VO E X O U 3: · X3 --:1: *“3 v— CM «—< «—t £ f—t lT> v—' n tsj CM '—-.
E -- -00 1 - orzc-n:
Cl 13 f-H U /—- - VO (J - tJ- »—* vO U VO /—v
Q- Ό 31 E 31 · νθ E E - ^ 3C
\ n r-4 x «-1 · n—' a: u-> κι ιι w£zc *0 - 3: + OJ CM *—* ac ^ N-^ C\J -f οι r^Kj-co*—< - -- vo - ,—i .«v^ · nr > -^ + u ^ - · u ^ - -σ · Ln u + CC B Μ^ι-ΗΓΕΓ^ vn 31 X E 31 ^ CM EX fM -Q r*-* £ 21 2Γ - CM ‘—' CM ^ ^ CM 3Z w> r-· 3T s—' fN. ^ w*
Z - KJ -- - -CM -VO -I
1 '-v 3r u *3* u co 0 0 - cm u ·—< r*^ 00 0 0 ar on 3:νο£3:·ε^3-·εΕ3:·ειι · ac · · co r-i Ή Σ «—( r-l W- CM fK. >—' «ςΤ 1-H V—✓ --- ^ VO *-H Γκ CO KT ·· *3< ω — ~ .h ·' ω ·η .. 4-1 Ν Τ Γ7 <0 rH Ρ — N Vi. j3 (0 _ CM — ο ·Η (β ο — ο >, -Ρ Ρ > <-> u-> t-csj ·π Ρ β)
U o ^ ° C0 · t—ι <0 W
Ό m rH σ -.0 Λ <β I “ -- I -Ρ ·Η f-* ο< m ai 1—t Οί W 00 M >» rH m >1 jo -H -Ρ <* rH ·Η 0) Λ >1 -Ρ ^ Ο >ι Ρ -Η t! Ρ (0 fi C φ Π) Λ Λ —* Ρ (0 <ο -η α) ιη w c V) Μ «3 η) α) Λ ·Η £ Μ rH Ο X >1 Η JP ο) >, λ; ‘‘ - ro Λ Ρ Ρη . cc cj Ο α> w
HOW
ϋ
--- >1 Η rH
- . ω "η- £ η η : .· /f «η -Η ·Η if ·· ρ ρ cm , ο Ρ ρ rH CO ί0 (0 (Ö •Η Ρ Ρ ... ^ rH Φ Φ 3: Ο Μ Μ ro c <β m
- 5 S S
-- 3 α> >1 >1 --:3 g >, >1 λ: ^ ρ ρ Ρ rv, 5 ·η φ Φ - Π3 ° Ρ 'ν \ •ο Ρ ·Η ·Η
(0 C C
... ro (1) (0 α) (0 rHl Ρ Ρ (0 (0 • 01 L) 0)(/)1/) : ° £ £ π) η μ Μ • Λί *-« (0 Ο) (1) λ; ·η χ: χ: ... 3 rH Ο Ο rH * >, rH f—4
35 >, Ä X
- - ® '!j ρ >ι to Ε-ί .0¾ Ρ o ui ui ω 1,3 t» υ α) 110 90236
Esimerkki 12
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A-B on -CH=CH-, hydraus kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A-B on -CH2-CH2-5 Esimerkki 12a (4R,6S)-(6-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyri-midin-3-yyli)etyyli-4-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni (Ix) (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, Z = N, A-B = -CH2- 10 ch2-) 4,00 g (11,7 mmol) yhdistettä E-Ik liuotettiin seokseen, joka sisälsi 50 ml metanolia ja 50 ml etyyliasetaattia, ja kun seokseen oli lisätty 50 mg palladiumia hiiles-sä/10 % sekä 50 μΐ trietyyliamiinia, ravisteltiin vetyatmos- 15 fäärissä, kunnes vetyä ei enää kulunut. Reaktioliuos suoda tettiin piimään avulla ja haihdutettiin. Jäljelle jäi yhdiste Ix valkoisina kiteinä.
Saanto: 3,93 g (98 %)
Sp.: 170-172 °C
20 [a]p5 (CH3OH): +13° 1H-NMR: δ/ppm = 1,5-1,9 (m, 2H), 1,9 (brs, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,6-3,0 (m, 2H>, 4,3 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H).
Esimerkki 12b 25 Esimerkissä 12a esitetyissä olosuhteissa 1,0 g:n yhdistettä E-Ie (esimerkki lie) annettiin reagoida hydraus-tuotteeksi ly (R1 = iC3H7, R2 = 4-FC6H4, R3 = CgHg, Z = CH, A-B = -CH2-CH2).
Saanto: 0,91 g (91 %) 30 Sp.: öljy [a]25 (CH3OH): +26° 1H-NMR: δ/ppm » 1,3-1,8 (m, UH) , 2,3-2,8 (m, 7H) , 3,4 (h, J = 7 Hz, 1H), 4,2 (mem 1H), 4,5 (mc, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,1 (mc, 2H).
35 MS: m/e = 433 (M+) in 90236
Esimerkki 12c
Esimerkissä 12a esitetyissä olosuhteissa 1,0 g:n yhdistettä E-It annettiin reagoida hydraustuotteeksi I-z (R = C2H5, R2 = 4-FC6H4, R3 = C6H5, Z = CH, A-B = -CH2-CH2).
5 Saanto: 0,93 g (93 %)
Sp.: 53-55 °C
1H-NMR: δ/ppm = 1,4 (mc, 6H), 1,5-1,9 (m, 4H), 2,5- 2,9 (m, 4H), 4,3 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,3- 7,5 (m, 6H), 8,0 (mc, 2H) 10 MS: m/e = 429 (M+)
Esimerkissä 12 kuvatulla tavalla yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A-B = -CH=CH-, hydrataan yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A-B = -CH2~CH2-. Esimerkki 13 15 Yleisen kaavan II mukaisten vapaiden dihydroksihappo- jen suolojen valmistus
Esimerkki 13a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH-j, R4 = K, Z = CH, A-B = (E)-CH=CH-) (E)- ja (Z)-(3r,5S)-3,5-dihydroksi-7-(2,6-dimetyyli-20 4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)hept-6-eenihapon kalium- suoloja E-IIa ja Z-IIa (Z- ja E-isomeerin 30:70-seoksena) 0,10 g (0,29 mmol) yhdistettä Ia liuotettiin 5 ml:an etanolia. Tähän liuokseen lisättiin huoneen lämpötlassa 2,9 ml (0,29 mmol) kaiiumhydroksidin 0,1 M etanoliliuosta.
25 Reaktion edistymistä seurattiin ohutlevykromatografiän avulla (ajoliuos etyyliasetaatti/metanoli 10:1). 3 tunnin kuluttua eduktia ei ollut enää jäljellä. Reaktioliuos haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäi kaliumsuola Ha valkoisina kiteinä.
30 Saanto: 0,11 g (96 %) (Z-IIa:n ja E-IIa:n 30:70-seos)
Isomeerit erotettiin käyttäen keskipaineista neste-kromatografiaa.
Z-IIa: Rf-arvo (etyyliasetaatti/metanoli 2:1): 0,23 IR: 1605/1575 cm”^ (C=0 -vyöhykkeet) 35 E-IIa: Rf-arvo (etyyliasetaatti/metanoli 2:1): 0,19 112 90236 IR: 1610/1580 cm-1 (C=0) -vyöhykkeet Esimerkki 13b~13z
Yhdisteet Ilb-IIz valmistettiin esimerkissä 13a esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 14).
113 90236 <0 rO <TJ Π3 co so cr> «cj- eg eg csj
UJ
o o o o fsg
w LO O
C\J ΓΟ L-
CH CD O » I
<#> o
4J
r* iD csj <7> x s σ> σ» σ* σ> ο cu II m ^ w o
X
O un il co co co n:
X CO X x X ID
O Q£ CJ O O O
LU
cg —- cg tj-
*h H IE
cd so n: n: m
i CJ SO SO SO
< *— CJ CJ CJ
CJ LL· LL· LL· C\J . i , i Q£
O
O r**. c·**
° O ru XX
/ °x, ™ CO CO CO co / m x_ x x cj o : “ “ . o ex n: ac n: i ISJ o o o o
' <U
p n
H
Ό
Xi -O O T3 O) t—t *—i ►—< »—i ·—« t—i ►—< t—i i-Hi - 0| -h
Jtf: ·* j* -ii
3I P
3’ I JO U -D Φ
rtJ -H
Eh M
ω 114 90236 03 <TJ ro fQ ro 00 Ό νθ Ο
^ «cf lD
UJ . .
O O O O O
U-
Ct: I , , , , <#
O
4J ·—♦ Γ-ν 1X> O *3» £ CTk CTi CTi O CT> (0 —* 05 00 ro
VO
CJ
cvj ro ^ ** <-> m
'—cO
vr> u·) tn t o 3= n: in tn u_ ro vO i*o vO - .
C£ O C_) O CSJ ^ rj- 3: vo cj ^ *3- ^ 3: ° n: n:
VO ro VO VD
3: o 3: o o U- C_) Ll_ u_ <NJ O , , . .
OC- ** *3- ^J.
*3- 31 (T> U3 n: 1^- Γ—- |~~- H ^ a: se 3:
<-l- CJ ΓΟ ΓΟ CO
•~L 1 o o o Q£ »J- +J -.- .,- -r- n: 3: a: 3: a: r-J L-> £_> O C_> c_j Q)
-P
3 t/1 .; 3 -h ,¾ Ό +J -G **- σ> -C — .^-, (0 >i ^ ^ 1—1 ·“· - -n ' 1-1 —' ·-· *r{ «Hl
O -H
X -* X x 3 ^
3 I CT
(Tj -H
0) ω 115 90236 ίϋ to ro to vo ro r-v u"> ij“> »-H »—I CNJ f—t ro
UJ
o o o o o cm w o r-v cm o
CM 1—l ΓΟ CM
W- .
CC O O O O i
O
P vjd co C ^ en οί en en ro (0 co
lO
CO ro co χ co x x x vo CC O C-> o X o -«j- x x «*r
X vO f-H VO X
VO O r-H CJ VO
CJ *— x <— o U- CJ VO O LL.
CM i »Oi i cr: Tj· ^ u x co co co co ro
·-* X X X X CJ
CC CJ <_) o CJ ·.- N 2 X X x x - Q) : a- ^ o « S ε c ° *ro t ' »—· »—« »—4 »—« •o. P* *—' *—* i—< ·—4 *—<
SI
si 31 ·*
Li rv φ — e e o
toi S
e-t| ·<-< tn (d 11« 90236 <Τ3 Π3 ro fO <0 ro «—I σ> co o vo ^ ^ <*> un un ro v£» o o o d o o rvi
—' O
M- ·* .- .. ..
OC \ I I I O | <K>
O
c £? JJJ 00 VO 00 o [g en en en ai ai id
W
f i en —< „ rr 3: un ld ro CO ^ VX) *T” -r- n?. ec o o cj ~\o Td
Qi t_> ··- <-> u o <_> ^ ir*’ rr* a?” 3? ^ vo vo co vo co co vj cj cj cj o cj ll u. u. u.
‘ I · · I .
CZ ^ <*3-
rH
n^ n- r— , < ^. en nr ld ~r~ no ro m ro :r (n -9, VJ VJ CJ o Cvj o a: ·«- — ·"-·<- o vj n: n: n -r -,-
z cj cj cj cj G
0) -. -*-1 2 w * £ ~ ~ J= £ £ = n * ‘ *—* ·—· ·—· *—« ·—.
Vfi\
ihI
x » a n Ή a) 3g°- cr e v, «j -3
•® -H
En tf) td 117 90 236 XJ _D ftJ 03 f0 «0 <o
VD t-H ^t cn O O CO O
c C\J*-HC\| C\J CNJ CO »—» laj · · ...
ooo o o ooo rvi
OC III I I III
<x> 0
-t-’OOCT» CO cO cn m CO
G o o cn σι cn co oo cn (0 1-1 —·
(B
W
rH
σ% VO .
VO O #ri
ICO U“> ι-Π U">Oil">cH
cou_co 31 in 3: oc 0 O I 31 VO VO VO I VO Ci a: -- o o o o^ro S3 4-> 0) & S S ** ** X <d- ^ XXX X X CO X X 2
CO CO CO CO CO CJ CO CO C
O CJ CJ C_> CO O CJ CJ (0 LOLI-LL· U. U. X Li- U- (0 CM III I , I I I .) cc *3- *3- Kt <- ****-«? Φ e
•H
M
-Τ' c^· γί ιί γί 9
xx x cn xxx O
comm m x m co m rH
·—1 cj o x ο CM cj o cj M
oc - - CJ — CJ . ·- — Ο -H
Ό • Λ
rH
X X XXX
CMZZZ CO CJ CJ CJ CJ
•H
rH
4) O
* s
3 * CM CNJ CCJ JJ
‘ 3 id XXX ,., V V CJ CJ ο Ϊ
Tl J3 iii « • « >1 - .- „ .IN „ CM cm to Cl ^ ® —C >> X M X ΙΌ 4Ό fXJ Ή •n l-ι «—I « CJ ·—icj I—iCJ . jj
f-< —> —I II li II «II _ JJ
..-. N*| “ “ “ « n-ll C <t <C 10 o -H % ·* m « -¾ 10 : ^ a> £ £·£>*»< >> M £ S π £ ^ Cd ^ 0)
(O
118 90236
Esimerkki 14
Yleinen ohje yleisen kaavan II mukaisten vapaiden dihydroksihappojen karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi 5 Esimerkki 14a (R1 = CH3r R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3 , R4 = CH3, Z = CH, A-B = (E)-CH=CH) E-(3R,5S)-3,5-dihydroksi-7-(2,6-dimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)hept-6-eenihapon metyyliesteri E-IIad 10 0,40 g (1,17 mmol) yhdistettä E-Ia (esimerkki 11) liuotettiin 10 ml:an metanolia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,3 ml:n (0,13 mmol) kanssa natriummetanolin 0,1 M metanoliliuosta. Kun sekoitusta oli jatkettu tunnin ajan - reaktion edistymistä seurattiin ohutlevykromatografi-15 an avulla (ajoliuos etyyliasetaatti) - liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös siirrettiin veteen, neutraloitiin etik-kahapolla ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäi 0,39 g (94 %) otsikonmukaista yhdistettä E-IIad.
20 1H-NMR (ote) : δ/ppm 3,6 (s, 3H)
Esimerkissä 14 a kuvatulla tavalla voidaan valmistaa yleisen kaavan II mukaisten vapaiden dihydroksihappojen metyyliestereitä. Jos metanoli korvataan muilla alkoholeilla (R4OH), voidaan valmistaa helposti myös muita estereitä II 25 (R4 = etyyli, isopropyyli, bentsyyli jne.).

Claims (10)

1. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoisia kaavan I (δ-laktoni) tai II 5 (vastaava dihydroksikarboksyylihappojohdannainen) mukaisia 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisia, HO^/^coOR4 L *° I vOH
10 V _„ V B - B / < κ1·γΛγΚ2 15. m Y joissa A-B on ryhmä, jolla on kaava -CH=CH- tai -CH2-CH2-, Z on ryhmä, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, R1, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety, suoraftetjui- 20 nen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia, fenyyliryhmä, jonka rungossa voi mahdollisesti olla 1-2 samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavasta ryhmästä: halogeeni, alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hii- 25 liatomia, hydroksi tai alkoksi, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R4 on vety, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli-ryhmä, jossa on korkeintaan 5 hiiliatomia tai alkalimetal-likationi, tunnettu siitä, että a) fosfoniumsuolojen, joilla on kaava III, : : 30 ' ^Pph3x <rII> 35 Ύ2 R3 120 90236 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset ja X on Cl, Br, I, annetaan reagoida kiraalisen aldehydin kanssa, jolla on kaava IV, 5 9 ^ ^OCH,, R 3 I. o (IV) CHO 10 jossa R9 on emästen ja heikkojen happojen suhteen stabiili suojaryhmä, yhdisteeksi, jolla on kaava V, 15 B (V) 20 N^Z R3 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja 25 ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys (ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmä), b) yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteessä suoritetaan metyyliasetaalifunktion hapan hydrolyysi laktolik-si, jolla on kaava VI, 30 r9°Y^Y^0H v° (VI) B
35 A *yV R3 121 90 236 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmä, c) yleisen kaavan VI mukainen yhdiste hapetetaan 5 laktoniksi, jolla on yleinen kaava VII, «Vy o V 10 /B (VII) yV2 N^Z R3 15 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmä, ja d) yleisen kaavan VII mukaisesta yhdisteestä loh-20 kaistaan suojaryhmä R9, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmä, ja e) mahdollisesti saatu yleisen kaavan I mukainen 25 yhdiste, jossa A-B on (-CH=CH-)-ryhmä, hydrataan yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A-B on (-CH2-CH2- )-ryhmä, jolloin voi tapahtua myös kaavojen V, VI tai VII mukaisten yhdisteiden hydraus vastaaviksi yhdisteiksi, joissa A-B on (-CH2-CH2-)-ryhmä, ja 30 f) mahdollisesti yleisen kaavan I mukainen hydrok- silaktoni muutetaan vastaavaksi dihydroksihapoksi, jolla on kaava II, tai sen suolaksi, tai kaavan I mukaisesta hydroksilaktonista tai vapaasta hydroksihaposta II valmistetaan vastaavat esterit.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla 122 90236 on kaava I tai kaava II, jossa Z on CH-ryhmä tai N, R1 on etyyli, isopropyyli, syklopropyyli, R2 on 4-fluorifenyy-li, 4-hydroksifenyyli, R3 on isopropyyli, tert-butyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 4-fluorifenyyli tai 4-hydroksife-5 nyyli ja R4 on natrium tai kalium.
3. Yhdisteitä, tunnettuj a siitä, että niillä on kaava V R9°A^\rrr°CH3
10 U° 7 (V) / rt\r2 15 R3 jossa ryhmillä R1, R2, R3, A-B ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys.
4. Yhdisteitä, tunnettuj a siitä, että 20 niillä on kaava VI O V B (VI) 25 h rv2 R3 Λ 30 jossa ryhmillä R1, R2, R3, A-B ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys.
5. Yhdisteitä, tunnettuj a siitä, että niillä on kaava VII 123 90 2 36 r9°^^0 B 5 a7 (VII) N^Z R3 10 jossa ryhmillä R1, R2, R3, A-B ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys. 124 90236
FI883249A 1987-07-10 1988-07-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi FI90236C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3722808 1987-07-10
DE3722808 1987-07-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI883249A0 FI883249A0 (fi) 1988-07-07
FI883249A FI883249A (fi) 1989-01-11
FI90236B true FI90236B (fi) 1993-09-30
FI90236C FI90236C (fi) 1994-01-10

Family

ID=6331293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI883249A FI90236C (fi) 1987-07-10 1988-07-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4925852A (fi)
EP (1) EP0307342B1 (fi)
JP (1) JPH0641448B2 (fi)
KR (1) KR960009434B1 (fi)
AT (1) ATE132496T1 (fi)
AU (1) AU609149B2 (fi)
CA (1) CA1314873C (fi)
CY (1) CY2024A (fi)
DE (1) DE3854854D1 (fi)
DK (1) DK175231B1 (fi)
ES (1) ES2082755T3 (fi)
FI (1) FI90236C (fi)
GR (1) GR3018825T3 (fi)
HU (2) HU206111B (fi)
IE (1) IE71031B1 (fi)
IL (1) IL87034A (fi)
NO (1) NO170803C (fi)
NZ (1) NZ225344A (fi)
PT (1) PT87929B (fi)
ZA (1) ZA884919B (fi)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
EP0308736A3 (en) * 1987-09-12 1990-02-14 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrimidine type mevalonolactones
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
IL91418A (en) * 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
FR2649699A1 (fr) * 1989-07-13 1991-01-18 Rhone Poulenc Agrochimie 4-phenyl pyrimidine fongicides
DE3832570A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
DE3925636A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Imino-substituierte pyridine
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
DE4011187A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte 3-thia- bzw. 3-oxa-alkyl-flavone, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, arzneimittel auf basis dieser verbindungen sowie zwischenprodukte
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5288928A (en) * 1990-12-21 1994-02-22 Ciba-Geigy Corporation Asymmetrical hydrogenation
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5202327A (en) * 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
DE4243279A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
DE19610932A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
AU3285499A (en) 1998-02-13 1999-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6383954B1 (en) 1999-07-27 2002-05-07 Applied Materials, Inc. Process gas distribution for forming stable fluorine-doped silicate glass and other films
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP2008524159A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＮＥＰ阻害剤、内因性エンドセリン産生系の阻害剤およびＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物
US20060205625A1 (en) * 2005-02-18 2006-09-14 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics
US7659281B2 (en) 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
EA032476B1 (ru) 2006-07-05 2019-06-28 Астразенека Аб ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ
GB0904100D0 (en) 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Use of rosuvastatin lactols as medicaments
GB0904104D0 (en) * 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Atorvastatin and rosuvastatin derivatives
KR101174246B1 (ko) 2011-12-12 2012-08-14 이종걸 진자 운동과 회전운동을 병행하는 램프를 갖는 휴대가능한 전기 양초
EP2809319B1 (en) 2012-02-02 2018-04-18 The University of Sydney Improvements in tear film stability
KR102201274B1 (ko) * 2015-09-09 2021-01-12 현대자동차주식회사 차량의 서스펜션 제어방법
US20200129440A1 (en) 2017-01-23 2020-04-30 Dong Wha Pharm. Co., Ltd. Complex formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor and clopidogrel

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8505285D0 (en) * 1985-03-01 1985-04-03 Beecham Group Plc Compounds
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
EP0308736A3 (en) * 1987-09-12 1990-02-14 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrimidine type mevalonolactones
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NO890521L (no) * 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte pyrimidiner.

Also Published As

Publication number Publication date
DK383688A (da) 1989-01-11
JPS6429362A (en) 1989-01-31
GR3018825T3 (en) 1996-04-30
EP0307342B1 (de) 1996-01-03
ZA884919B (en) 1989-01-18
NO883073L (no) 1989-01-11
NO170803C (no) 1992-12-09
US4925852A (en) 1990-05-15
AU609149B2 (en) 1991-04-26
ES2082755T3 (es) 1996-04-01
DE3854854D1 (de) 1996-02-15
IE882099L (en) 1989-01-10
CA1314873C (en) 1993-03-23
DK175231B1 (da) 2004-07-19
NO170803B (no) 1992-08-31
FI883249A0 (fi) 1988-07-07
KR890002119A (ko) 1989-04-08
IE71031B1 (en) 1997-01-15
HUT54144A (en) 1991-01-28
AU1888288A (en) 1989-01-12
IL87034A0 (en) 1988-12-30
PT87929B (pt) 1995-03-01
NO883073D0 (no) 1988-07-08
DK383688D0 (da) 1988-07-08
CY2024A (en) 1998-02-20
NZ225344A (en) 1990-08-28
ATE132496T1 (de) 1996-01-15
KR960009434B1 (ko) 1996-07-19
HU206111B (en) 1992-08-28
EP0307342A2 (de) 1989-03-15
FI90236C (fi) 1994-01-10
FI883249A (fi) 1989-01-11
IL87034A (en) 1993-02-21
JPH0641448B2 (ja) 1994-06-01
PT87929A (pt) 1989-06-30
EP0307342A3 (en) 1990-02-07
HU210722A9 (en) 1995-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90236B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi
JP2648897B2 (ja) ピリミジン誘導体
KR100423627B1 (ko) 캄프토테신유도체(씨피티-11)및관련화합물의제조를위한신규중간체및제조방법
HU221293B1 (en) Substituted pyridyl dihydroxyheptenoic acid salt and pharmaceutical compositions comprising same, process for producing them and the intermediates
WO2007073935A1 (en) Heterocyclic compounds
IE842908L (en) Oxo-analogs of mevinalin
NO166184B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n9-cyklopentyl-substituerte adeninderivater.
US8044074B2 (en) Substituted heterocycles, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
KR20070043779A (ko) 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체
CN113788831B (zh) 二氢吲嗪并吡咯酮衍生物及类似物及其合成方法
CA2603320A1 (en) Pyridylmethylsulfone derivative
Pathak et al. Baylis–Hillman reaction: Convenient ascending syntheses and biological evaluation of acyclic deoxy monosaccharides as potential antimycobacterial agents
FI90868B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi
KR20140017207A (ko) 로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법
WO1993025539A1 (en) Novel piperzinyl-bis(alkylamino)pyrimidine derivatives and process for preparing same
WO2002076447A1 (en) Hallogenated aminobenzophenones and aminobenzoylpyridines as inhibitors of il-1 and tnf
US4031108A (en) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane
WO2021015108A1 (ja) モルヒナン誘導体の製造方法
IE903142A1 (en) Process for preparing pyridine carboxylic acid derivatives
CZ20021382A3 (cs) Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
US9216958B2 (en) 2,6-dihalo-5-alkoxy-4-substituted-pyrimidines, pyrimidine-carbaldehydes, and methods of formation and use
EP0392015B1 (en) Novel derivatives of physiologically active substance ml-236b and process for their preparation
US5164511A (en) Thioimideazoles useful as intermediates for preparing thiazine
US7355048B2 (en) Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4- (methylsulphonyl)phenyl]ethanone
US4742078A (en) Pyran derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT