HU206111B - Process for producing 3-desmethylmevalonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing 3-desmethylmevalonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU206111B HU206111B HU883606A HU360688A HU206111B HU 206111 B HU206111 B HU 206111B HU 883606 A HU883606 A HU 883606A HU 360688 A HU360688 A HU 360688A HU 206111 B HU206111 B HU 206111B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- oil
- hydroxy
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 159
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid Chemical class OOC(O)=O MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 hydroxy lactone Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 60
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 27
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001297858 Lesia Species 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylglutaric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C)CC(O)=O NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHWSDHBMYWBYAL-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3-yl]methanol Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CO PHWSDHBMYWBYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- AZTFYJYLDIQSAG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)propan-1-one Chemical compound CC(C)NC(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AZTFYJYLDIQSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVPZRUYLUHESAS-UHFFFAOYSA-N 3-(dibromomethyl)-4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C(Br)Br UVPZRUYLUHESAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHSAZOGISLHXPK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- FDOSNDLZHFVRMF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 FDOSNDLZHFVRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272161 Charadriiformes Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N delta-Valerolactone Natural products O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQYJATMQXGBDHF-UHFFFAOYSA-N difenoconazole Chemical compound O1C(C)COC1(C=1C(=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=1)Cl)CN1N=CN=C1 BQYJATMQXGBDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- CGCKAMFYYHUHJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-fluorophenyl)-4-phenyl-2-propan-2-yl-2h-pyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C(C(C)C)N=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 CGCKAMFYYHUHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- IXOKEPVAYTWJGM-NSCUHMNNSA-N (e)-4-(4-fluorophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 IXOKEPVAYTWJGM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical class C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATPTFGYDNJWRX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methyl-3-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(=O)C(C)C SATPTFGYDNJWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 101100263771 Enterobacteria phage PRD1 XVII gene Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000282345 Meles Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019023 PtO Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- MHQXUYDTDDMUGI-UHFFFAOYSA-M [4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3-yl]methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC=1C(C)=NC(C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 MHQXUYDTDDMUGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl chloride Natural products ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 3-dezmetil-mevalonsavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 3-hidroxi-3-metil-glutársav (HMG) származékai és a mevalonsav a koleszterin bioszintézis gátlói [Μ. T. Boots és munkatársai: J. Pharm. Sci. 69, 306 (1980), F.M. Singer és munkatársai: Proc. Soc. Exper. Bioi. Med., 102, 270 (1959), H. Férés: Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)]. Maga a 3-hidroxi-3-metil-glutársav patkányon és humán kísérletekben jelentős koleszterincsökkentő hatást mutat [Z. Bég: Experimentia, 23, 380 (1967), valamint 24, 15 (1968), P. J. Lupien és munkatársai: Láncét, 1, 283 (1978)].
A 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz), a koleszterin bioszintézis sebességmeghatározó enzime a „Compactin” nevű fermentációs termékkel gátolható [Endo és munkatársai: Febs. Letter 72, 323 (1976) és J. Bioi. Chem. 253, 1121 (1978)].
A „Compactin” kémiai szerkezetét és abszolút konfigurációját kémiai, spektroszkópiai és radiokristallográfiai vizsgálatok kombinációjával mutatták ki és azt találták, hogy a „Compactin” 3-dezmetil-mevalonsavlakton származék (Brown és munkatársai: J. Chem, Soc. 1165,(1976).
HMG-CoA-reduktázgátló hatással rendelkező „Compactin” származékok ismertek (G.E. Stokker és munkatársai: J. Med. 28, 347-358 (1985).
A találmány új szintetikus „Compactin” analógok előállítására vonatkozik, amelyek I általános képletű δ-lakton vagy II általános képletű dihidroxisav-származék formájában fordulhatnak elő, a képletben A-B jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport,
Z jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom,
R1 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-két szubsztituenssel, így halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R4 jelentése alkálifématom vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
Az oltalmi kör kiterjed az I általános képlettel megadott 4R,6S abszolút konfigurációjú, illetve II általános képlettel megadott 3R,5S abszolút konfigurációjú tiszta enantiomerekre.
R1 előnyös jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.
R2 előnyös jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely egy-három azo2 nos vagy különböző szubsztituenssel, így halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van.
R3 előnyös jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-két azonos vagy különböző szubsztituenssel, így halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet.
R4 előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport, nátrium- vagy káliumatom.
R1 különösen előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, ciklopropilcsoport vagy ciklohexilcsoport.
R2 különösen előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, ciklopropilcsoport vagy ciklohexilcsoport, 4klór-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 4-hidroxi-fenil-csoport vagy 4-metoxi-fenil-csoport.
R3 különösen előnyös jelentése hidrogénatom, metilcsoport, izopropilcsoport, terc-butilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, 4-fluor-fenil-csoport, 4-hidroxi-fenil-csoport, 2,5-dimetil-fenil-csoport vagy 3,5dimetil-fenil-csoport.
R4 különösen előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, nátrium- vagy káliumatom.
Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom,
R1 jelentése etilcsoport, izopropilcsoport vagy ciklopropilcsoport,
R2 jelentése 4-fluor-fenil-csoport vagy 4-hidroxi-fenil-csoport,
R3 jelentése izopropilcsoport, terc-butilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, 4-hidroxi-fenil-csoport vagy 4-fluor-fenil-csoport, valamint a megfelelő II általános képletű dihidroxi-karbonsavak nátriumvagy káliumsója.
A találmány értelmében az I és II általános képletű vegyületek előállíthatók, ha
i) III általános képletű foszfóniumsót, a képletben R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
IV általános képletű királis aldehiddel, a képletben R9 jelentése bázissal és gyenge savval szemben stabil védőcsoport, például t.C4H9(C6H5)2 Si csoport,
V általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R!, R2, R3 és Z jelentése a fenti,
R9 jelentése a fenti,
A-B jelentése (-CH=CH-)-csoport, ii) az V általános képletű vegyületek a metil-acetál funkció savas hidrolízisével VI általános képletű laktollá alakítjuk, a képletben
R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti,
R9 jelentése a fenti,
A-B jelentése -CH=CH- csoport, iii) a VI általános képletű vegyületet oxidációval VII általános képletű laktonná alakítjuk, a képletben
HU 206 111 B
R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti,
R9 jelentése a fenti;
A-B jelentése -CH=CH- csoport, iv) a VII általános képletű vegyületet az R9 védőcsoport lehasításával A-B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté alakítjuk, és a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben az alábbi lépések szerint átalakítjuk:
- az A-B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kívánt esetben A-B helyén -CH^CHj-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté hidrogénezzük, amikor is a hidrogénezés az V, VI vagy VII általános képletű vegyületnél is megvalósítható, amelynek során a megfelelő A-B helyén -CH2-CH2-csoportot tartalmazó vegyületet kapjuk,
- az I általános képletű hidroxilaktont kívánt esetben a megfelelő II általános képletű dihidroxisavvá vagy annak sójává alakítjuk, vagy az I általános képletű hidroxilaktont vagy a II általános képletű szabad hidroxisavat kívánt esetben a megfelelő észterré alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott III általános képletű foszfóniumsót az A reakcióvázlatban ábrázolt módon állítjuk elő.
A VIII általános képletű ketonok, a képletben R2 és R3jelentése a fenti, az irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók [például D. Vorlánder és F. Kalkow: Berichte d. Dtsch. Chem. Ges. 30, 2268 (1897) vagy H. Stetten Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, VII/26. kötet, 1449-1507, Thieme Verlage, Stuttgart, (1976)]. Ugyancsak az irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók a IX általános képletű β-ketoészterek [például M. Jackman, M. Klenk, B. Fishbum, B. F. Tullar és S. Archer: J. Am. Chem. Soc., 70,2884 (1984)], a képletben
R1 jelentése a fenti,
R*°jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport.
A X általános képletű vegyületek, a képletben
R1, R2, R3 és R10 jelentése a fenti, az irodalomban ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatók [például R. Connor, D. B. Andrews: J. Am. Chem. Soc. Jó, 2713 (1943)].
A X általános képletű vegyületek XV általános képletű piridinszármazékká történő átalakítását (R1, R2, R3 jelentése a fenti és Z jelentése -CH-csoport) például F. Rehberg és F. Kröhnke [Liebigs Ann. Chem. 717, 91 (1968)] módszerével végezzük.
A XIV általános képletű dihidro-pirimidin-származékok irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon [E. F. Silversmith: J. Org. Chem. 27,4090 (1962)] vagy például az A reakcióvázlatban ábrázolt A úton előállíthatok, amelynek során IX általános képletű β-ketoésztert XI általános képletű aldehiddel XII általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt további tisztítás nélkül XIII általános képletű amidiniumvegyülettel XIV általános képletű dihidro-pirimidin-karbonsavészterré alakítjuk. A XIV általános képletű vegyületek a IX, XI és XIII általános képletű vegyületekből egylépéses reakcióval előállíthatok (A reakcióvázlat, B út).
A XIV általános képletű vegyületek XV általános képletű pirimidin-karbonsavészterré történő oxidálását, a képletben
R'1, R2, R3 és R10 jelentése a fenti,
Z jelentése nitrogénatom, az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon, például kloranillal, vagy 2,3-diklór-5,6-dicián-p-benzokinonnal (DDQ) végzett dehidrogénezéssel [E. A. Braude, J. Hannah és R. Linstead: J. Chem. Soc. 3257 (1960)].
A XV általános képletű vegyületek redukcióját komplex fémhidridekkel, például lítium-alumíniumhidriddel vagy diizobutil-alumínium-hidriddel aprotikus oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban -30 és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A XVII általános képletű alkil-halogenidek, a képletben
R1, R2, R3 és R10 jelentése a fenti, előállíthatók például a XVI általános képletű alkoholokból foszfor-halogeniddel inért oldószerben, például diklór-metánban vagy toluolban 0-100 °C közötti hőmérsékleten vagy hidrogén-halogeniddel.
A III általános képletű foszfóniumsó előállítható például a XVII általános képletű alkil-halogenidből difenil-foszfánnal inért oldószerben, így toluolban 20-120 °C közötti hőmérsékleten (lásd A reakcióvázlat).
A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott IV általános képletű királis aldehidek előállíthatók az irodalomban ismert eljárásokkal [Yuh Lin, és J. R. Falck: Tetrahedron Letters, 23,4305-4308 (1982)] a megfelelő alkoholból oxidációval, például CrO3 vagy oxálklorid/dimetil-szulfoxid segítségével trietil-amin jelenlétében.
AIV általános képletű királis aldehid és a III általános képletű foszfóniumsó Wittig-reakciójával [például Wittig, Haag: Chem. Bér. 88, 1654 (1955)] V általános képletű vegyületet kapunk, amelynek során előnyösen úgy járunk el, hogy a III általános képletű foszfóniumsót oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban vagy DME-ben oldjuk, illetve szuszpendáljuk és megfelelő erős bázissal, például nátrium-hidriddel, kálium-terc-butiláttal, lítium-etiláttal vagy butil-lítiummal felszabadítjuk a megfelelő foszforánt és ezután hozzáadjuk a IV általános képletű aldehidet és -10 és +50 °C közötti hőmérsékleten 1-6 órán keresztül reagáltatjuk.
Az V általános képletű vegyületet ennek során túlnyomórészt E/Z olefin elegyeként kapjuk. Az E/Z olefinelegy kívánt esetben kromatográfiásan szétválasztható. A tiszta Z olefin előállítható az E/Z elegynek oldatban, például toluolban vagy nitrobenzolban történő besugárzásával is [G. Drefahl: Chem. Bér. 94, 907 (1961)]. A megfelelő tiszta E olefin előállítható az E/Z elegy oldatban jód jelenlétében történő melegítésével
HU 206 111 Β [De Tar és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 78, 474 (1955)].
Az V általános képletű vegyületekben a metil-acetál védőcsoport önmagában ismert módon savas hidrolízissel szelektíven lehasítható. A vegyületet előnyösen jégecet/tetrahidrofurán/víz 3:2:2 eleggyel 20-90 °C közötti hőmérsékleten 6-24 órán keresztül kezeljük.
A VI általános képletű vegyületek VII általános képletű Iaktonná történő oxidálását oxidálószerrel, így CrO3 x 2 piridin vagy piridinium-klór-kromát segítségével inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy kloroformban végezzük. Az oxidálás megvalósítható tioanizol Cl2NEt3 eleggyel is széntetrakloridban, DMSO/oxalil-klorid/NEt3 eleggyel -20 °C hőmérsékleten vagy N-jód-szukcinimid/tetrabutil-ammóniumjodid eleggyel diklórmetánban.
Az I általános képletű vegyületek előállításához a VII általános képletű vegyületböl lehasítjuk az R9 védőcsoportot. Ez megvalósítható erős savval, így 5n sósavval vagy kénsavval -10 és +30 °C közötti hőmérsékleten, vagy fluoridionnal, előnyösen a VII általános képletű vegyületnek tetrahidrofuránban vagy dietiléterben történő oldásával és tetrabutil-ammónium-fluorid/jégecet-elegy hozzáadásával és a reakcióelegy 112 órán keresztül 0-40 °C közötti hőmérsékleten történő keverésével.
Az A-B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek önmagában ismert módon, előnyösen 20-40 °C közötti hőmérsékleten hidrogénnel fémkatalizátor, előnyösen palládium, platina, PtO2 vagy PdO2 jelenlétében A-B helyén -CH2-CH2csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté hidrogénezhetők. Ennek során légköri nyomáson szokásos oldószerben, így tetrahidrofuránban, etil-acetátban, metanolban, rövidszénláncú alkoholban, jégecetben vagy kloroformban dolgozunk, vagy autoklávban magasabb nyomást (2-50 atm) alkalmazunk. A-CH=CHcsoport hidrogénezése az V, VI vagy VII általános képletű vegyületnél is megvalósítható.
A kapott I általános képletű vegyület egyszerű módon, az oldószer bepárlásával izolálható és kívánt esetben kromatográfiásan tisztítható.
Az I általános képletű vegyületek optikailag tiszta formában keletkeznek. Az A-B helyén lévő -CH=CHcsoportban lévő kettőskötés konfigurációja vonatkozásában E/Z elegyet kapunk, amely, bármely szintézislépésben kromatográfiásan szétválasztható vagy E formára izomerizálható [De Tar és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 78, 475 (1955)].
A δ-lakton formájú I általános képletű vegyületek lúgos a megfelelő dihidroxisav sójává szappanosíthatók el, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid segítségével rövidszénláncú alkoholban, így metanolban vagy éterben, így dimetoxi-etánban vagy tetrahidro-furánban, adott esetben víz jelenlétében. A kapott dihidroxisav-sóban az alkálifém kation savanyítás után ioncserélőben önmagában ismert módon tetszőleges kationra cserélhető. Ehhez a dihidroxisavat például kationcserélővei, így polisztiroí/divinilbenzol bázisú kationcserélővei (Amberlite CG-150 vagy Dowex-CCR-2) töltött oszlopon futtatjuk. A kationcserélőt a kívánt kationra, például ammóniumionra állítjuk be, amely primer, szekunder vagy tercieraminból vezethető le. A kívánt sót az eluátum bepárlásával kapjuk.
A dihidroxisavak primer, szekunder vagy tercieraminból levezethető ammóniumsói előállíthatók, ha a szabad dihidroxisavat alkoholos oldatban ekvimoláris mennyiségű megfelelő aminnal ragáltatjuk és az oldószert bepároljuk.
Az I általános képletű δ-laktonok II általános képletű szabad dihidroxisavjai önmagukban ismert módon, például diazoalkánnal észterezhetők. így például az I általános képletű vegyületet -40 és +20 °C közötti hőmérsékleten diazoalkánnal észterezhetjük, amelynek során a szokásos oldószerek, például dietiléter, tetrahidrofurán, kloroform vagy rövidszénláncú alkohol, így metanol alkalmazhatók. A kapott észter egyszerű módon az oldószer bepárlásával izolálható és kívánt esetben kromatográfiásan tisztítható. Az észterezés elvégezhető úgy is, hogy a II általános képletű dihidroxisav sóját bázis, például fémalkoholát vagy fémkarbonát jelenlétében megfelelő oldószerben alkilezőszerrel reagáltatjuk. Fémalkoholátként alkalmazható például a nátriumetilát vagy kálium-terc-butilát. Oldószerként alkalmazhatók alkoholok, például metanol vagy tercbutanol, éterek, így tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxietán és elsősorban dipoláros aprotikus oldószerek, így dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy N-metil-pirrolidon. A dihidrosav észtereinek előállításához alkalmazható az átészterezés is, amit alkoholok feleslegével, így metanol, etanol vagy izopropanol feleslegével végzünk.
Ha az egyes reakciólépésekben kapott termékek tisztasága nem elegendő ahhoz, hogy a következő reakciólépésben felhasználjuk, a terméket például kristályosítással, oszlop-, vékonyréteg- vagy nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk.
Ha a IV általános képletű aldehidet nem tiszta enantiomer formájában alkalmazzuk, úgy az enantiomer végtermékek elegye keletkezik, ami önmagában ismert módon elválasztható.
Az R1, R2 és R3 helyén egymástól függetlenül hidroxilcsoportot tartalmazó I vagy II általános képletű vegyületek előállítása során célszerűen olyan VIII—XII általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelyekben a hidroxilcsoportokat megfelelő módon, például alkiléter vagy szililéter formájában megvédjük. így R1, R2 vagy R3 helyén a megfelelő védett hidroxilcsoportot tartalmazó I vagy II általános képletű vegyületet kapunk. A védőcsoportok irodalomból ismert módon történő lehasításával ezeket a vegyületeket R1, R2 vagy R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk. A megfelelő védőcsoportokat, ezek bevezetését és eltávolítását az irodalom részletesen ismerteti [például T. W. Greene: Protective Groups in Organic Syntliesis, Wiley and Sons, New York, (1981)].
Az R1, R2 vagy R3 helyén savra érzékeny csoportot tartalmazó I vagy II általános képletű vegyületek előállítását a 3 722 807.2 számú német szövetségi köztársa4
HU 206 111 Β ságbeli közrebocsátási iratban leírt módon is elvégezhetjük.
Az előállítási példákban felsorolt vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással előállíthatok a következő vegyületek is:
E-6S-(2-(2-ciklohexil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2on,
E-6S-(2-(4-(3,5-dimetil-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenilpiridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S-(2-(6-(3,5-dimetil-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-( 1 metil-etil)-piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(2,6-bisz(l-metil-etil)-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(6-(4-fluor-fenil)-4-(4-metoxil-fenil)-2-(l-metil-etil)-piridin-3-il)-etenil-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(2,6-bisz(l, 1 -dimetil-etil)-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(2,6-dimetil-4-(4-metoxi-fenil)-piridin-3-il)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(4-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2-(l-metil-etil)piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S-(2-(6-ciklohexil-4-(4-fluor-fenil)-2-il-metil-etil)piridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S-(2-(4-(4-fluor-fenil)-2-(lR-metil-propil)-6-fenilpiridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S-(2-(4-(4-fluor-fenil)-2-(lS-metil-propil)-6-fenilpiridin-3-il)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S-(2-(2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il)etil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(4-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenil-piridin3-il)-etil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(2-ciklohexil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin3-il)-etil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(4-(4-metoxi-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenil)piridin-3-il)-etil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(6-(2,5-dimetil-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-etil)-piridin-3-il)-etil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(6-(3,5-dimetil-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-etil)-piridin-3-il)-etiI)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(5-(2,6-diizopropil-4-(4-klór-fenil)-pirimidinil)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2on,
E-6S-(2-(5-(2,6-diizopropil-4-(4-metoxi-fenil)-pirimidinil)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán2-on,
E-6S-(2-(5-(2,6-dimetil-4-ciklohexil)-pirimidinil)-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(5-(2,6-diizopropil-4-ciklohexil)-pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(5-(2,6-diterc-butil-4-(4-klór-fenil)-pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(5-(2,6-diterc-butil-4-(4-fluor-fenil)-pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(5-(2-metil-4-(4-fluor-3-metil-fenil)-6-izopropil)-pirimidinil)-etenil)-4R-hidroxi,3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
E-6S-(2-(5-(2-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil)-pirimidinil)-etil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán2-on,
E-6S-(2-(5-(2-metil-4-fenil-6-terc-butil)-pirimidinil)etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on, E-6S-(2-(5-(2-metil-4-fenil-6-terc-butil)-pirimidinil)etil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on.
Biológiai vizsgálatok
1. HMG-CoA-reduktáz aktivitása enzimkészítményben
A HMG-CoA-reduktáz aktivitása patkányon a nappali-éjjeli ritmus átállítása után Cholestyaminnal (Cuemid) indukált májmikroszómából vett szolubilizált enzimkészítményen vizsgálható. Szubsztrátként (S, R) I4C-HMG-CoA-t alkalmazunk, az NADPH koncentrációját az inkubálás alatt regerálódó rendszerrel tartjuk fenn. l4C-mevalonátot a szubsztráttól és más termékektől (például 14C-HMG) oszlopkromatográfiásan választjuk el, amelynek során minden egyes példánál meghatározzuk az elúciós profilt. A 3H mevalonát állandó felhasználásától eltekintünk, mivel a gátlóhatás relatív értékét határozzuk meg. Egy vizsgálati sorozaton belül enzimmentes kontrollt, enzimtartalmú normál mintát (=100%) és preparátummal kezelt mintát mérünk, ahol az együttes végkoncentráció 10 5-10'9 mól/1. Az egyes értékeket három párhuzamos átlagolásával kapjuk. A preparátummentes és a preparátumot tartalmazó minta középérték különbségének eltérését a t-teszt segítségével határozzuk meg.
A leírt eljárással az új hatóanyagokra a HMG-CoAreduktázra vonatkozóan a következő gátlóértékeket kaptuk (IC50/mól/liter érték az 50%-os gátláshoz szükséges moláris koncentrációt jelöli).
1. táblázat
| Hatóanyag példaszáma | Z | R' | R2 | R3 | A-B | ICj(/mól/Iiter |
| 13a | CH | ch3 | 4-FC6H4 | ch3 | (E)-CH=CH | 2,6 x 10’7 |
| 13b | CH | ch3 | 4-ClC6H4 | ch3 | (E)-CH=CH | 9,4 x 1(T8 |
HU 206 111 Β
| Hatóanyag példaszáma | z | R1 | R2 | R3 | A-B | ICjf/mól/liter |
| 13c | CH | CH-, | 4-FC6H4 | C6H5 | (E)-CH-CH | 3,8 X 108 |
| 13d | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | ch3 | (E)-CH=CH | 9,1 xlO9 |
| 13c | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | c6h5 | (E)-CH=CH | 2,9 x 10~9 |
| 13f | CH | 4-FC6H4 | íc3h7 | CéHj | (E)-CIUCH | 4,0 xlO'9 |
| 13q | CH | tC4Hg | 4-FC6H4 | C6H5 | (E)-CH-CH | 1,8 xlO-8 |
| 13i | CH | >c3h7 | 4-FC6H4 | 2,5-(CH3)2C6H4 | (E)-CH-CH | 5,0 x ÍO-9 |
| 13j. | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | (E)-CH-CH | 2,3 xlO”9 |
| 13k. | N | ch3 | 4-FCgH4 | ch3 | (E)-CH=CH | 5,0 x ÍO7 |
| 131. | N | ch3 | 4-ClC6H4 | ch3 | (E(-CH=CH | 6,0 xlO'7 |
| 13o. | N | íC3H7 | 4-FC6H4 | c6h5 | (E)-CH=CH | 3,0 ΧΙΟ’9 |
| 13q. | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | (E)-CH=CH | 2,5 xlO9 |
| I3r. | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | íC4Hg | (E)-CH=CH | 1,2 xlO-9 |
| 13s. | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | cC6H|i | (E)-CH=CH | 3,7 x ÍO9 |
| 13v. | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | (E(-CH=CH- | 2,5 x ÍO9 |
| 13w. | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | (E)-CH=CH- | 0,9 xlO’9 |
| 13z. | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | c6h5 | —ch2—ch2— | 3,3 x ÍO’9 |
| 13ab. | CH | íC3H7 | 4-FC6H4 | 4-HOC6H4 | (E)-CH=CH- | 1,5 xlO9 * |
| 13ac. | CH | cC3H5 | 4-FC6H4 | c6h5 | (E)-CH=CH- | 1,0 xlO-9 |
2. HMG-CoA-reduktáz inhibitálása HEP-G2-sejtek kultúrájában
Egyrétegű HEP-G2-sejtek lipoproteinmentes tápközegben a megfelelő koncentárciójú hatóanyaggal előre meghatározott ideig (például egy órán keresztül) előinku- 35 hálásra kerülnek, a jelölt prekurzor, például 14C-nátriumacetát hozzáadása után az inkubálást folytatjuk (például 3 órán keresztül). Belső standard (3H-koleszterin) hozzáadása után a sejtek egy részét lúgosán elszappanosítjuk. Az elszappanosított sejtek lipidjét kloroform/meta- 40 nol eleggyel extraháljuk. Ezt a lipid elegyet hordozó koleszterin hozzáadása után preparatív vékonyrétegkromatográfiával szétválasztjuk, a koleszterinsávokat jódgőzzel történő láthatóvá tétel után izoláljuk és a 14C-prekurzorból képződött l4C-koIeszterin mennyiségét 45 szintigráfiásan meghatározzuk. A sejtek egy alikvot részében meghatározzuk a sejtfehérjét úgy, hogy az eredményből számolni lehessen az időegység alatt 1 mg sejtfehérjéből képződött l4C-koleszterin mennyiségét. Ha ezt az értéket összehasonlítjuk az azonos, de hatóanyag nél- 50 küli tenyészetben 1 mg sejtfehérjéből időegység alatt képződött 14C-koleszterin mennyiségével, megkapjuk a hatóanyagnak a HEP-G2 sejtkukúrában a koleszterin bioszintézisre gyakorolt gátlóhatását.
Koleszterin bioszintézis gátlása HEP-G2 sejtkulturában
1. lipoproteinmentes közeg (DMEM) 24 óra
2. inkubálás hatóanyaggal 1 óra
3. inkubálás I4C-acetáttal 3 óra
4. citolízis
5. a l4C-kolszterin reakciótermék DC elválasztása
6. a 14C-kolszíerin izolálása
7. szintillációs mérés
8. eredmény: nmól l4C-kolszterin/mg sejtfehérje az oldószeres kontrollal összehasonlítva
A fent leírt módon az új hatóanyagokra HEP-G2 sejtekben a koleszterin bioszintézis vonatkozásában a következő gátlóértékeket kapjuk (az ICJ0/mól értéke az
50%-os gátláshoz szükséges koncentrációt jelöli).
2. táblázat
| Hatóanyag példaszáma | z | R1 | R2 | R3 | A-B | ICso/mől/Iiter |
| llc | CH | ch3 | 4-F-C6H4 | c6h5 | (E)-CH=CH | 9X108 |
| lld | CH | . í-C3H7 | 4-F-CöH, | ch3 | (E)-CH=CH | 5 xlO8 |
HU 206 111 Β
| Hatóanyag példaszáma | Z | R1 | R2 | R3 | A-B | ICjo/mól/liter |
| lle | CH | i-C3H7 | 4-F-C6H4 | c6h3 | (E)-CH=CH | 5 X 10-9 |
| llo | N | i-C3H7 | 4-F-C6H4 | c6h5 | (E)-CH=CH | 5x ícr9 |
Az I és II általános képletű vegyületek kitűnnek a koleszterin bioszintézis sebességmeghatározó enzimére, a HMG-CoA-reduktázra gyakorolt erős gátló hatásukkal. 10
A 107-109 mól/1 koncentrációban mért K^-értékek az I és H általános képletű vegyületek esetén lényegesen magasabbak, mint az irodalomból ismert, teljesen szintetikus HMG-CoA-reduktáz inhibitoroknál [például G.E. Stokker és munkatársai: J. Med. Chem. 29,170 (1986)]. 15
A HMG-CoA-reduktáz enzim a természetben széleskörűen elterjedt. Katalizálja a mevalonsavnak HMG-CoA-ból történő képzését. Ez a reakció a koleszterin bioszintézis központi lépése [J. R. Sabine: Enzyme Biology, CRC Series: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl 20 Coenzym A Reduktase, CRC Press Inc., Boca Raten, Florida, (1983)].
A magas koleszterinszintet egy sor betegséggel, így például a koronár szívbetegségekkel vagy arteroszklerózissal kapcsolatba hozzák. Ezért a túl magas kolesz- 25 terinszint csökkentése az ilyen betegségek megelőzésében és kezelésében fontos terápiás célkitűzés. Ez az endogén koleszterin bioszintézis gátlásával, illetve csökkentésével valósítható meg. A HMG-CoA-reduktáz gátlóanyagai blokkolják a koleszterin bioszintézis 30 egy korai lépését.
Az I és Π általános képletű vegyületek tehát hipolipidémikaként felhasználhatók és arteroszklerotikus elváltozások kezelésére, illetve megelőzésére használhatók.
Az I és Π általános képletű vegyületek gyógyszer- 35 ként történő felhasználása során 3-2500 mg, előnyösen 10-500 mg orális dózist alkalmazunk. Ez a napi dózis igény szerint 2-4 egyes dózisra osztható fel vagy retard formában adagolható. A dózis konkrét mértéke a beteg típusától, súlyától, nemétől és egészségi állapotától 40 függően változik.
A koleszterincsökkentő hatás epesavmegkötő anyagok, például anioncserélő gyanták adagolásával fokozható. Az epesavkiválasztás fokozott szintézishez vezet és ez növeli a koleszterin lebontását. [M. S Brown, P. T. 45 Koránén és J.C. Goldstein: Science, 272, 628 (1981),
M. S. Brown és J.C. Goldstein: Spektrum dér Wisssenschaft, 7,96 (1985)].
Az I és II általános képletű vegyületek δ-lakton, szabad sav vagy fiziológiailag alkalmazható szervetlen 50 vagy szerves só vagy észter formájában alkalmazhatók.
A savat, sót és észtert vízben vagy farmakológiailag alkalmazható szerves oldószerben, így egy vagy több értékű alkoholban, például etanolban, etilénglikolban vagy glicerinben, továbbá triacetinban, alkohol-acetal- 55 dehid-diacetál elegyben, olajokban, így napraforgóolajban vagy csukamájolajban, éterekben, így dietilénglikol-dimetiléterben, vagy poliéterekben, így polietilénglikolban felvett oldat vagy szuszpenzió formájában vagy farmakológiailag alkalmazható polimer hor- 60 dozó, például polivinilpirrolidon jelenlétében vagy szilárd halmazállapotban adagolhatok.
Az I és II általános képletű vegyületeket előnyösen szilárd, orális adagolásra alkalmas készítmény formájában alkalmazzuk, amelyek a szokásos segédanyagokat tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő.
Orális adagoláshoz előnyösen alkalmazhatók tabletták, drazsék vagy kapszulák. Egy dózisegység előnyösen 10-500 mg hatóanyagot tartalmaz.
AIII, V, VI és VII általános képletű vegyületek újak, és az I általános képletű vegyületek fontos köztitermékei.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. A példákban ellenkező értelmű megjelölés hiányában az NMR-spektrumot CDCl3-ban TMS belső standarddal vettük fel. Az NMR-jelek jellemzésére az alábbi rövidítéseket használjuk:
s - szingulett, brs - széles szingulett, d » duplett, t = triplett, q = quartett, h = heptett, mc = központosított multiplett, m = multiplett.
7. példa
Általános előírás X általános képletű vegyületek előállításához la példa (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, R10 = CH3)
2-(7-Oxo-etil)-3-(4-fluor-fenil)-5-oxohexánsav-metilészter (Xa vegyület)
58,1 g (0,50 mól) acetecetsav-metilésztert 1,2 g kálium-hidroxid 12 ml etanolban felvett oldatával elegyítünk. Ezután 41,0 g (0,25 mól) 4-(4-fluor-fenil)-but-3én-2-on 600 ml éterben felvett oldatát lassan hozzácsepegtetjük, amelynek során a reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet három órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd egy liter éterrel hígítjuk és ecetsavval pH = 5 értékre állítjuk. Ezután vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 50,6 g (72%)
Olvadáspont: olaj.
‘H-NMR: δ/ppm = 0,8-1,0 (m, 6H), 1,9 (S, 3H), 2,22,9 (m, 2H), 3,1-4,1 (m, 7H), 7,0-7,8 (m, 4H).
lb-lo példa
Az Xb-Xj és Xq-Xu vegyületeket az la példában leírt módon állítjuk elő.
HU 206 111 Β
3. táblázat
X általános képletű vegyületek
| Példa szám | Vegyüld jele | R1 | R2 | R3 | RIO | Kiter- me- lési | Rf-érlék Op. °C | IH-NMR:5/ppm - MS : m/e- |
| b | X b | ch3 | 4-ClC6H4 | ch3 | ch3 | 78 | 0,42a olaj | 0,8-1,0 (m, 6H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (2, 3H), 2,2-2,9 (m, 1H), 4,2 (m, 7H), 7,4 (me, 4H) 299,297 (M++H) |
| c | Xc | ch3 | 4-FC6H4 | c6h5 | ch3 | 73 | 0,52a olaj | 0,8-1,0 (m, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,2-2,9 (m, ÍH), 3,1-4,2 (m, 7H), 6,9-8,0 (m, 9H), 343 (M++H) |
| d | Xd | >c3h7 | 4-FC6H4 | ch3 | c2h5 | 67 | 0,26b olaj | 0,8-1,3 (m, 9H), 2,1 (2, 3H), 2,2-2,9 (m, ÍH), 3,2-4,2 (m, 6H), 6,8-7,6 (m, 5H) 309 (M++H) |
| c | X e | íC3H7 | 4-FC6H4 | c6h5 | c2h5 | 69 | 0,23b olaj | 0,6-1,3 (m, 9H), 2,2-2,9 (m, ÍH), 3,23,6 (m, 2H), 3,3-4,4 (m, 4H), 6,8-9,0 (m,9H) 385 (M++H) |
| f | X f | 4FC6H4 | íc3h7 | c6h5 | ch3 | 71 | 0,38c 60 | 0,7-1,1 (m, 6H), 1,6-2,1 (m, ÍH), 2,93,4 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,0-4,8 (m, 2H), 7,0-7,7 (m, 5H), 7,9-8,2 (m, 4H) 370 (M+) |
| g | Xg | tC4H9 | 4-FC6H4 | c2h5 | c6h5 | 67 | 97-100 | 0,9-1,4 (m, 12H), 3,2-3,6 (m, 2H), 3,7-4,5 (m, 4H), 6,6-8,0 (m, 9H) 399 (M++H) |
| h | X h | >c3h7 | 4-CH3OC6H4 | CfiHj | c2h5 | 75 | 0,32c 81 | 0,6-2,1 (m, 9H), 2,1-2,8 (m, ÍH), 3,23,5 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,4 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 3H), 7,8-8,0 (m, 2H) 396 (M+) |
| X i | íc3h7 | 4-F-C6H4 | 2,5(CH3)2-C6H3 | C2H5 | 87 | 0,44c olaj | 0,6-1,4 (m, 9H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,5-2,9 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 2H), 3,7-4,4 (m, 4H), 6,8-7,4 (m, 7H) 413(M++H) | |
| j | Xj | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | c2h3 | 70 | 0,63a 122 | 0,7-1,4 (m, 9H), 2,2-2,9 (m, 1H), 3,23,6 (m, 2H), 3,9-4,4 (m, 4H), 6,8-7,4 (m,6H), 7,9-8,1 (m, 2H) |
| k | Xq | iC3H7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | c2h5 | 61 | 0,25c 49-51 | 0,7-1,4 (m, 15H), 2,4 (mc, 2H), 2,9 (mc, 2H), 3,8-4,4 (m, 4H), 7,1 (mc, 4H) 351 (M+ + H) |
| 1 | Xr | íc3h7 | 4-FC6H4 | tC4H9 | C2H, ' 55 | 0,25e 72-75 | 0,6-1,3 (m, 18H), 2,3-3,1 (m, 3H), 3,7-4,4 (m. 4H), 6,9-7,2 (m, 4H) 307 (M+ - C4H9) | |
| ΠΊ | Xs | íc3h7 | 4-FC6H4 | cC6H11 | c2h, | 47 | 0,5 8d 99-101 | 0,8-1,9 (m. 19H), 2,0-2,6 (m, 2H), 2,7-3,0 (m, 2H), 3,8-4,4 (m, 4H), 6,87,4 (ni, 4H) 391 (M+ + H) |
| n | X t | C2H5 | 4-FC6H4 | c6h5 | c2h, | 43 | 0,15d olaj | 0,9-1,3 (m. 6H), 2,0-2,8 (m, 4H), 3,94,4 (ni, 4H), 6,9-7,6 (m, 9H) 371 (M+ + H) |
HU 206 111 Β
| Példa szám | Vegyület jele | R1 | r2 | R3 | RIO | Kiter- me- lésbe | Rf-érték Op. °C | 1 n-NMR:8/ppm - MS : m/e - |
| 0 | Xu | cC6Hn | 4-FCgH4 | C6«5 | c2h5 | 65 | 0,35(A); 0,3(B)d 137-139(A); 108-110(B) | A: 0,8-1,3 (m, 9H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,2 (mc, IH), 3,3-3,5 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 4H), 6,9 (mc, 2H), 7,2-7,6(m, 6H),7,9 (mc, 2H) B: 1,0 (t, I=7Hz, 3H), 1,2-1,9 (m, 10H), 2,5 (mc, IH), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,9 (q, I-7Hz, 2H), 4,2 (mc, 2H), 6,9 (mc, 2H), 7,1-7,6 (m, 3H), 7,9 (mc, 2H) 425 (M+ + H) |
a - ciklohexán/etilacetát 2: 1, b - ciklohexán/etilacetát 8:1, c - ciklohexán/etilacetát 3:1, d - ciklohexán/etilacetát 4:1, e - ciklohexán/etilacetát 10: 1.
2. példa
Általános előírás XV általános képletű vegyületek (Z = CH) előállításához [F. Rehberg és F. Kröhnke:
Liebigs Ann. Chem. 777,91 (1968)]
2a példa (R1 - CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, R10 - CH3)
2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-karbonsavmetilészter (XVa vegyület)
28,0 g (100 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-2-(l-oxo-etil)-5oxo-hexánsav-metilészter (Xa vegyület, 1. példa), 120 g 30 ammónium-acetát és 120 g vas(III)-klorid-hexahidrát 1000 ml jégecetben felvett szuszpenzióját keverés közben addig refluxáljuk, amíg vékonyiétegkromatográfiásan kiindulási anyag nem mutatható ki (4 óra). A reakcióelegyet lehűtés után szűrjük, a szilárd maradékot etanollal és toluollal mossuk. A szűrlet bepárlása után a maradékot vízben szuszpendáljuk, szilárd nátrium-hidrogén20 karbonáttal pH = 8-9 értékre állítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 2: 1 eleggyel végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után 23,6 g (91%) 25 XVa vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 89-90 °C ‘H-NMR (CDC13, 60 MHz): δ = 2,60 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 6,95-7,500 (m, 5H) ppm.
MS: m/e = 259 (M+).
b-2o példák
A 2a példával analóg módon állíthatók elő a XVbXVj és XVq-XVu vegyületek.
4. táblázat
XV általános képletű vegyületek (Z = CH)
| Példa- szám | Vegyület jele | R1 | R2 | R3 | R.O | Kiter- me- lésbe | Rf-érték Op. °C | 'H-NMR:δ/ppm-MS: m/e- |
| b | XVb | ch3 | 4-ClC6H4 | ch3 | ch3 | 93 | 0,50a olaj | 2,6 (s, 6H), 3,7 (2, 3H), 7,0 (s, IH), 7,4 (mc, 4H) 277,275 (M+) |
| c | XVc | ch3 | 4-FC6H4 | c6h5 | ch3 | 94 | 0,59a 134-135 | 2,7 (2, 3H), 3,7 (s, 3H), 7,0-8,1 (m, 10H) 321 (M+) |
| d | XVd | íc3h7 | 4-FC6H4 | ch3 | c2h5 | 87 | 0,75b olaj | 1.1 (t, J = 7Hz, 3H), l,3(d,J=7Hz, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,2 (h, J=7Hz, IH), 4.1 (q,J=7Hz,2H),7,0(s, IH), 7,1-7,5 (m, 4H) 301 (M+) |
| e | XVe | ÍC3H7 | 4-FC6H4 | C6H5 | c2h5 | 99 | 0,75b olaj | 1.1 (t, J = 7Hz, 3H), 1,3 (d, J=7Hz, 6H), 3,3 (h, J = 7Hz, IH), 4,2 (q, J = Hz, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H),8,1- 8.2 (m, 2H) 363 (M+) |
| f | XVf | 4-FC6H4 | íc3h7 | C6H5 | ch3 | 73 | 0,50b olaj | 1,3 (d, J=7Hz, 6H), 3,2 (h, J = 7Hz, lH),3,7(s, 3H), 7,0-8,2 (m, 10H) 349 (M+) |
| 8 | XVg | tC^Hg | 4-FC6H4 | c6h5 | c2h5 | 85 | 0,66c olaj | 1,0 (t, J = 7Hz, 3H), l,4(s,9H),4,0 (q, J =7Hz, 2H), 7,0-7,7 (m, 8H), 8,1-8,3 (m, 2H) 378 (M++H) |
| h | XVh | íc3h7 | 4-CH3OC6H4 | c6h5 | C2H5 | 88 | 0,54c 72-74 | 1,1 (t,J=7Hz, 3H), l,4(d,J=7Hz, 6H), 3,2 (h, J = 7Hz, lH),3,9(s, 3H), 4,2 (q, J =7Hz, 2H), 6,9-7,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H) 376 (M++H) |
HU 206 111 Β
| Példa- szám | Vegyület jele | R1 | R2 | R3 | RIO | Kiter- me- lésire | Rpcrtck Op. °C | 'H-NMR: δ/ppm-MS; m/c- |
| í | XVi | íc3h7 | 4-FC6H4 | 2,5-(CH3)2C6H3 | c2h5 | 91 | 0,63c olaj | 1,1 (t,J=7Hz,3H), l,4(d,J = 7Hz, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,2 (h, J=7Hz, IH), 4,2 (q,J=Hz,2H), 7,0-7,6 (m, 8H) 392 (M++H) |
| J | XVj | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | C2H5 | 78 | 0,58c 112-114 | 1,1 (t, J = 7Hz, 3H), 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,2 (h, J = 7Hz, 1H),4,2 (q, J = 7Hz, 2H), 7,0-7,6 (m, 7H), 8,08,3 (m, 2H) 381 (M++H) |
| k | XVq | íc3h7 | 4-FC6H4 | íC3H7 | C2H5 | 89 | 0,73d | 1,1 (t,J=7Hz„3H), l,3(d,J-7Hz, 12H), 3,1 (mc,2H), 4,1 (q,J«=7Hz, 2H), 7,0 (s, IH), 7,2 (mc,4H) |
| 1 | XVr | íc3h7 | 4-FC6H4 | IC4Hq | C2Hs | 81 | 0,83c olaj | 0,9-l,4(m, I8H),3,1 (h,J-7Hz, IH), 4,1 (q, J =7Hz, 2H), 7,0-7,5 (rn, 5H) 344 (M++H) |
| m | XVs | íc3h7 | 4-FC6H4 | cC6H,, | c2h5 | 96 | 0.76c olaj | 1,0 (t,J = 7Hz,3H), 1,2-2,1 (m, 16H), 2,5-3,4 (m,2H), 4,1 (q, J=7Hz,2H), 7,0 (s, IH), 7,2 (mc, 2H) 369 (M+) |
| n | XVt | c2h5 | 4-FC6H4 | c6h5 | c2h5 | 65 | 0,46d olaj | 1,1 (t, J=7Hz, 3H), l,4(t, J=7Hz, 3H), 3,0 (q, J= 7Hz,2H), 4,1 (q, J=7Hz, 2H), 7,1 (mc, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 8,1 (mc, 2H) 350 (M+ + H) |
| 0 | XVu | cCgH j | | 4-FC6H4 | c6h5 | C2H5 | 84 | 0,55d olaj | 1,1 (t, J=7Hz, 3H), 1,1-2,0 (m, 1 OH), 2,4-3,0 (m, IH), 4,2 (q, J = 7Hz, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,1 (m, 2H) 404 (M+ + H) |
a - ciklohexán/elil-acetát 1: 1, b - ciklohexán/etil-acetál 3:1, c - ciklohexán/elil-acetát 8 : 1, d - ciklohexán/ctil-acetát 4:1,
3. példa
Általános előírás XÍV általános képletű vegyületek előállításához
3a példa (R1 = izo-C3H7, R2 = 4-FC6H4, R3 = C6H5,
Ri0 = C2H5)
1,4-Dihidro-4-(4-fluor-fenil)-2-(l-metíl-etil)-6-fenilpirhnidin-3-karbonsav-etilészter (XIVo vegyület)
A. üt
98.6 g (0,62 mól) 4-metil-3-oxo-pentánsav-metiIésztert IX általános képletű vegyület, A reakcióvázlat 400 ml toluolban oldunk és 77,0 g 4-fluor-benzaldehiddel (Xla vegyület), 6,8 g piperazinnal és 7,3 g kapronsavval elegyítjük. A reakcióelegyet vízleválasztón visszafolyatás közben a reakcióvíz keletkezésének befejeződéséig (24 óra) forraljuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor, 5 tömeg%-os ecetsavval háromszor és vízzel egyszer kirázzuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot (150 g, 0,58 mól nyers Xlla vegyület) 1700 ml toluolban oldjuk és egymás után 102,2 g (0,85 mól) benzamidinxHClxH2O (XlIIa vegyület) és 90,7 g (0,94 mól) kálium-acetáttal elegyítjük. A reakcióelegyet vízleválasztón visszafolyatás közben a reakcióvíz keletkezésének befejeződéséig (24 óra) forraljuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 5 tömeg%-os ecetsavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket (78 g) Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 4: 1 eleggyel szűrjük.
Kitermelés: 72,6 g (63%) XIVo vegyület sárga olaj formájában.
Rf-érték (ciklohexán/etil-acetát 2:1) = 0,31.
'H-NMR δ/ppm = 1,2 (t, J = 7Hz, 3H), 1,3 (d, J = 7Hz, 6H), 4,0-4,5 (m, 3H), 5,8 (s, IH), 7,0-7,9 (m, 10H).
B út
98,6 g (0,62 mól) 4-metil-3-oxo-pentánsav-etilésztert (IXa vegyület), 77,0 g (0,62 mól) 4-fluor-benzaldehidet (Xla vegyület), 102 g (0,85 mól) benzamidinxHjOxHCl (XlIIa vegyület) és 90,7 g (0,94 mól) kálium-acetátot 1500 ml toluolban oldunk és 24 órán keresztül vízleválasztón refluxáljuk. A feldolgozást és a tisztítást az A útnál leírt módon végezzük, így XIVo vegyületet kapunk sárga olaj formájában.
Kitermelés: 110 (55%).
Rf = azonos az A úttal 'H-NMR = azonos az A úttal
3b-3h példa
A 3a példával analóg módon állítjuk elő a XlVkXlVn, XlVp, XIVv és XIVw vegyületeket.
HU 206 111 Β
5. táblázat
XJV általános képletű vegyületek
| Példa- szám | Vegyület jele | R1 | R2 | R3 | RIO | Kiterme- lésbe | Rf-érték Op. °C | 'H-NMR:ö/ppm - MS: m/e - |
| b | XlVk | ch3 | 4-FC6H4 | ch3 | c2h5 | 57 ' | 0,30a olaj | 1,1 (t, J=7Hz, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,0 (q, J = 7Hz, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,7-7,5 (m,4H). 276 (M+) |
| c | XIV1 | ch3 | 4-C1CőH4 | ch3 | c2h5 | 49 | 0,25a olaj | 1,1 (t, J“7Hz, 3H), 2,1 (s, 3H),2,3 (s, 3H), 4,0 (q, J=7Hz, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,7-7,5 (m, 4H) 294,292 (M+) |
| d | XlVm | ch3 | cC6H„ | ch3 | C2H5 | 61 | 0,35a olaj | 264 (M+) |
| e | XlVn | ch3 | 4-ClC6H4 | H | ch3 | 39 | 0,28a olaj | 2,3 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,1-7,4 (m, HH). 266, 264 (M+) |
| f | XIVp | íc3h7 | 4-FC6H4 | ch3 | C2Hj | - | 0,24b olaj | 276 (M+) |
| g | XIVv | íc3h7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | C2H5 | 46 | 0,39c 115-117 | 328 (M+) |
| h | XIVw | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | c2h5 | 80 | 0,39c olaj | 384 (M+) |
a - ciklór-metán/metanol 9: ι b - etil-acetát c - ciklohexán/etil-acetát 2:1 30
4. példa
Általános előírás XV általános képletű vegyületek (Z = N) előállításához
4a példa (R1 = izo-C3H7, R2 = 4-FC6H4, R3 = C6H5, R10 =
C2H5)
4-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenil-pirimidin3-karbonsav-etllészter (XVo vegyület)
24,2 g (66,0 mmól) l,4-dihidro-4-(4-fluor-fenil)-2(l-metil-etil)-6-fenil-pirimidin)-3-karbonsav-etilésztert (XIVo vegyület, 3a példa) 300 ml toluoíban oldunk és 18,0 g (790 mmól) 2,3-diklór-5,6-diciáno-l,4-benzokinonnal (DDQ) elegyítjük és keverés közben 50 °C hőmérsékletre melegítjük. 3 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot ciklohexán/etilacetát 4:1 eleggyel többször extraháljuk. A szerves extraktumokat ismét bepároljuk. A maradékot Kieselgélen ciklohexán/etil-acetát 4:1 eleggyel tisztítjuk. Kitermelés: 19,95 g (XVo vegyület, 82%) fehér kris35 tályok formájában.
Rf (ciklohexán/etil-acetát 4:1): 0,73 Olvadáspont: 105 °C.
1H-NMR δ/ppm = 1,1 (t, J=7Hz, 3H), 1,4 (d, J=7Hz, 6H), 3,2 (h, J=7Hz, 1H), 4,2 (q, J=7Hz, 2H), 7,040 8,0 (m, 7H), 8,5-8,8 (m, 2H).
4b-4h példa
A 4a példával analóg módon állíthatók elő a XVkXVn, XVp, XVv és XVw vegyületek.
6. táblázat
XV általános képletű vegyületek
| Példa- szám | Vegyület jele | R1 | R2 | R3 | RiO | Kiterme- lési; | Rf-érték Op. °C | 'H-NMR: δ/ppm - MS: m/e - |
| b | XVk | ch3 | 4-FC6H4 | CH-, | C2Hó | 59 | 0,86a olaj | 1,1 (t, J = 7Hz, 3H),2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,2 (q, J =7Hz, 2H), 7,0-7,9 (m,4H) 274 (M+) |
| c | XVI | ch3 | 4-FC6H4 | CH, | C2H_5 | 60 | 0,72“ olaj | 1.1 (t,J = 7Hz, 3H),2,6 (s, 3H), 4,2 (q, J = 7Hz, 3H), 7,2-7,8 (m, 4H) 292, 290 (M+) |
HU 206 1 Η Β
| Példa- szám | Vegyület jele | R1 | R2 | R3 | R’ | Kiterme- lési | Rf-crlck Op. °C | 1 H-NMR: δ/ppm - MS: m/c - |
| d | XVm | ch3 | cC6H„ | ch3 | C2H5 | 63 | 0,77a olaj | 1,1-2,0 (m, 13H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (mc, IH), 2,7 (s,3H),4,4(q, J=7Hz, 2H) 262 (M+) |
| e | XVn | ch3 | 4-ClC6H4 | H | ch3 | 46 | 0,65a olaj | 2,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,2-7,8 (m, 4H), 9,2 (2, IH) 266, 264 (M+) |
| f | XVp | íc3h7 | 4-FC6H., | ch3 | c2h5 | 59 | olaj | 1.1 (t, J = 7Hz, 3H), 1,4 (d, J=7Hz, 6H), 2,7 (s, 3H), 3.2 (h, J = 7Hz, IH), 4,1 (q, J = 7Hz, 2H), 7,0-7,9 (m, 4H) 290 (M+) |
| g | XVv | 1C3H7 | 4-fc6h4 | íc3h7 | C2H5 | 79 | 0,87c olaj | 1,1 (t, 3H), 1,25 (d,6H), 1,4 (d, 6H), 3,2 (Η, 2H), 4,2 (q. 2H), 7,0-7,9 (m, 4H) 330 (M+) |
| h | XVw | iC3H7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | C2H, | 66,5 | 0,58c olaj | 386 (M+) |
a = diklór-metán/metanol 9: 1 b - ciklohexán/etil-acetát 4: 1 c - ciklohexán/etil-acetát 2 : 1
5. példa
Általános előírás a XVI általános képletű vegyületek előállításához
5a példa (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, Z = CH)
2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il-metanol (XVIa vegyület)
7,8 g (30,1 mmól) 2,6-dimetil-4-(4-fIuor-fenil)-piridin-3-karbonsav-metilészter (XVa vegyület, 2. példa) 40 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát nedvesség kizárása mellett cseppenként 30 ml (30 mmól) 1,0 mól/1, tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidriddel elegyít25 jük. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül keverjük, majd vízre öntjük, éterrel többször extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó, nyers XVIa vegyületet ciklohexánetil/acetát 1: 1 eleggyel mossuk.
Kitermelés 6,5 g (93%),
Olvadáspont: 124 °C.
1H-NMR (CDC13,60 MHz): δ= 2,0 (s, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 6,9 (s, IH), 7,0-7,5 (m, 4H) ppm.
MS: m/e = 231 (M+).
5b-5\v példa
Az 5a példával analóg módon állíthatók elő a XVIbXVlw vegyületek.
7. táblázat
XVI általános képletű vegyületek
| Példa- szám | Vegyület jele | Z | R1 | R2 | R3 | Kiterme- lési | Rf-érlék Op. °C | 'H-NMR: δ/ppm-MS: m/e- |
| b | XVlb | CH | ch3 | 4-CIC6H4 | ch3 | 78 | 0,10a 180 | 1,7 (brs, IH), 2,5 (s, 3H), 4,4(s,2H), 6,9 (s, IH), 7,4 (mc,4H) 249, 247 (M+ |
| c | XVlc | CH | ch3 | 4-FC6H4 | c6h5 | 73 | 0,16a 185 | 2,8 (s, 3H), 4,1 (s, IH), 4,6 (s,2H), 7,0-8,1 (m, 10H) 293 (M+) |
| d | XVId | CH | íC3H7 | 4-FC6H4 | ch3 | 67 | 0,92a olaj | l,4(d,J = 7Hz, 6H), 1,6 (brs, IH), 2,6 (s, 3H), 3,6 (h,J = 7Hz, IH), 4,6 (s, 2H), 6,9 (s, IH), 7,0-7,6 (m,4H) 259 (M+) |
HU 206 111 Β
| Példa- szám | Vegyület jele | Z | R1 | R2 | R3 | Ki termelés% | Rf-érték Op. °C | ‘H-NMR: S/ppm - MS: m/e - |
| e | XVIe | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 69 | 0,33b 176 | l,4(d,J=7Hz, 6Η), 1,5 (brs, IH), 3,6 (h, J=7Hz, 1H),4,5 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H) 321 (M+) |
| f | XVIf | CH | 4-FC6H4 | íc3h7 | c6h5 | 79 | 0,20b 157 | l,4(d, J=7Hz, 6H), 1,7 (brs, IH), 3,5 (h, J=7Hz, 1H),4,7 (s, 2H), 7,0-8,2 (m, 10H) 322 (M++H) |
| g | XVIg | CH | tC4H9 | 4-FC6H4 | C6H5 | 88 | 0,40b olaj | 1,4 (s, 9H), 4,6 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,1-8,3 (m, 2H) 336 (M++H) |
| h | XVIh | CH | íc3h7 | 4- ch3oc6h4 | c6h5 | 93 | 0,26b 173-175 | l,4(d,J=7Hz,6H), 1,5 (s, IH), 3.6 (h, J=7Hz, IH), 3,9 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,18,3 (m, 2H) 334 (M+ + H) |
| i | XVIi | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 2,5-(CH3)2C6H3 | 89 | 0,48b olaj | 1,4 (d, 1=7Hz, 6H), 1,6 (brs, 1H), 2,3 (s, 3H),2,4(2,3H),3,6(h, J=7Hz, IH), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 350(M+ + H) |
| j | XVj | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | 92 | 0,40b 174-176 | l,4(d,J=7Hz,6H), 1,6 (brs, IH), 3,6 (h, J=7Hz, IH), 4,8 (s. 2H), 7,0-7,6 (m, 7H), 8,0-8,3 (m, 2H) 340 (M+ + H) |
| k | XVIk | N | ch3 | 4-FC6H4 | ch3 | 85 | 0,52' olaj | 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 7,0-7,9 (m, 4H) 232 (M+) |
| 1 | XVII | N | ch3 | 4-ClC6H4 | ch3 | 69 | 0,5 lc olaj | 2,0 (brs, IH), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,1-7,8 (m, 4H) 250,248 (M+) |
| m | XVlm | N | ch3 | cCgHn | ch3 | 59 | 0,59c olaj | 1,0-2,0 (m, 12H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,7 (s, 2H) 220 (M+) |
| n | XVIn | N | ch3 | 4-ClC6H4 | Η | 72 | 0,37c olaj | 2,7 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,2-7,9 (m,4H), 9,1 (s, IH) |
| 0 | XVIo | N | íC3H7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 88 | 0,29 olaj | l,5(d,J=7Hz, 6H), 3,6 (h, J=7Hz, IH), 4,8 (s, 2H),7,1- 8,8 (m, 9H) 306 (M+) |
| P | XVIp | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | ch3 | 0,24b olaj | l,5(d, J=7Hz, 6H), 2,7(s,3H), 3,5 (h, J=7Hz, IH), 4,7 (s, 2H), 7,1-8,5 (m, 4H) 260 (M+) | |
| q | XVIq | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | 91 | 0,56b 90 | 1,3 <d, J=7Hz, 6H), 1,4 (d,J = 7Hz,6H), 1,5 (s, IH), 3,1 (h,J=7Hz,lH),3,5 (h,J=7Hz, IH), 4,6(s,2H), 6,9-7,5 (m, 5H) 288 (M+ + H) |
HU 206 111 Β
| Példa- szám | Vegyüld jele | Z | R1 | r2 | r-3 | Kiterme- lési | Rf-cnék Op. °C | ’H-NMR: δ/ppm - MS: m/c- |
| r | XVlr | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | tC4H9 | 95 | 0,36d olaj | 1,3 fd,J-7Hz. 6H), l,4(s,9H), 1.6 (s, IH), 3,4 (h, J = 7Hz, IH), 4.6 (s, 2H), 7,0 (s, IH), 7,1-7,6 (m, 4H) 301 (M+) |
| s | XVIs | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | cCjHh | 76 | 0,52b olaj | 327 (M+) |
| t | XVIt | CH | c2h5 | 4-FC6H4 | c6h5 | 100 | 0,18b olaj | 1.5 (t, J = 7Hz, 3H), 1,6 (s, IH), 3,1 (q, J = 7Hz, 2H),4,5 (s,2H), 7,1- 7.6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H) 308 (M+ + H) |
| u | XVIu | CH | cC6H,| | 4-FC6H4 | c6h5 | 78 | 0,4b 181-183 | 1,0-2,1 (m, 11H), 2,9-3,5 (m, IH), 4,6 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,08,3 (m, 2H) 361 (Mx) |
| V | XVIv | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | 81 | 0,47b olaj | 4,6 (s, 2H), 1,6 (s, IH) |
| w | XVIw | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | 58 | 0.40b 177 | 340 (M+) |
a - ciklohexán/etíl-acetát I : 1 b - ciklohexán/etil-acetát 4: 1 c - diklór-metán/mctanol 9: 1 d - ciklohexán/etil-acetát 10:1
6. példa
Általános előírás XVII általános képletű vegyületek előállításához
6a példa (R1 = CH3, R2 - 4-FC6H4, R3 «= CH3, Z = CH,
X = Br)
2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il-melilénbromid (XVIIa vegyület)
6,4 g (27,7 mmól) 2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-pirídin-3-il-metanol (XVIa vegyület) 50 ml toluol és 25 ml diklór-metán elegyében felvett oldatát cseppenként
5,3 ml (54,4 mmól) foszfor-tribromiddal elegyítjük és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük és éterrel többször kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfá30 tón szárítjuk és bepároljuk. így 6,4 g (79%) XVIIa vegyületet kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
Olvadáspont: 86-87 °C
Ή-NMR (CDC13,60 MHz): δ= 2,5 (s, 3H), 2,7 (s, 3H),
4,4 (s, 2H), 6,9 (s, IH), 7,0-7,5 (m, 4H) ppm.
MS: m/e = 2,95 2,93 (M+).
6b-6w példa
A 6a példával analóg módon állíthatók elő a XVIIb40 XVlIw vegyületek.
8. táblázat
XVII általános képletű vegyületek (X = Br)
| Példa- szám | Vegyület jele | z | R1 | R2 | R-3 | Kiter- melési | Rf-érték Op. °C | ’H-NMR δ/ppm- MS: m/e- |
| b | XVllb | CH | ch3 | 4-CIC6H4 | CH, | 76 | 0,44‘3 olaj | 2,5 (s. 3H), 2,7 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 6.9 (s, IH), 7,4 (mc, 4H) 313,311.309 (M+) |
| c | XVlIc | CH | ch3 | 4-FC6H4 | c6h5 | 94 | 0,78a 156-158 | 2,8 (s.3H),4,5 (s, 2H), 7,1-8,1 (m, 10H) 357, 355 (M+) |
| d | XVIld | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | CH, | 67 | 0,92’ olaj | 1.4 (d, J=7Hz, 6H), 2,5 (s, 3H), 3.5 (h. J=7Hz, IH), 4,4 (s, 2H), 6,8 (s, IH), 7,0-7,6 (m, 4H) 323, 321 (M+) |
HU 206 111 Β
| Példa- szám | Vegyület jele | z | R1 | R2 | R3 | Kiter- melés% | Rf-érték Op. °C | 'H-NMR δ/ppm - MS: m/e - |
| e | XVIIe | CH | ÍC3H7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 73 | 0,86b olaj | l,3(d, J = 7Hz,6H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,4(s, 2H), 7,07,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H) 385,383 (M+) |
| f | XVIIf | CH | 4-FC6H4 | íc3h7 | c6h5 | 69 | 0,72b 122 | 1,4 (d, J=7Hz, 6H), 3,5 (h, J=7Hz, 1H), 4,6(s, 2H), 7,08,2 (m, 10H) 386,384(M++H) |
| g | XVIIg | CH | tC4H9 | 4-FC6H4 | c6h5 | 83 | 0,84c olaj | 1,4 (s, 9H), 4,2 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H). 400,398 (M++H) |
| h | XVIIh | CH | C3H7 | 4CH3OC6H4 | c6h5 | 78 | 0,75c 103-105 | 1,5 (d,J=7Hz,6H), 3,6 (h, J=7Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,1-8,2 (m, 2H) 398,396 (M++H) |
| i | XVIIi | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 2,5-(CH3)2(C6H3 | 71 | 0,80c olaj | 1.3 (d,J=7Hz,6H), 2,3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3,5 (h, J= 7Hz, 1H), 4,4 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 8H) 414,412 (M++H) |
| j | XVIIj | CH | ic3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | 89 | 0,87c 111-113 | l,4(d,J=7Hz,6H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,07,6 (m, 7H), 8,0-8,2 (m, 2H) 401,399 (M+) |
| k | XVIIk | N | ch3 | 4-FCjH4 | ch3 | 59 | 0,60d olaj | 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,0-7,9 (m,4H) 295 (M++H) |
| 1 | XVlll | N | ch3 | 4-CIC6H4 | ch3 | 87 | 0,65d 112 | 2,7 (s, 3H), 2,8 (s, 3H),4,5(s, 2H), 7,0-7,9 (m,4H) 315,313, 331 (M++H) |
| m | XVIIm | N | ch3 | cC6H„ | ch3 | 82 | 0,75d olaj | 1,0-2,0 (m, 11H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,5 (s, 2H) 274,272 (M++H) |
| n | XVlIn | N | ch3 | 4-ClC6H4 | H | 91 | 0,50c olaj | 2,8 (s, 3H), 4,7 (s,2H), 7,2-7,9 (m, 4H), 9,0 (s, 1H) 298,296 (M+) |
| 0 | XVIIo | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | C6Hj | 84 | 0,73c 134 | 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,6 (h, J = 7Hz, 1H),4,6(S, 2H), 7,18,6 (m, 9H) 386, 384 (M+) |
| P | XVIIp | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | ch3 | 79 | 0,56d olaj | 1,5 (d, J=7Hz, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,4(h, J=7Hz, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,0-8,1 (m, 4H) 324, 322 (M+) |
| q | XVIIq | CH | íC3H7 | 4-FC6H4 | íC3H7 | 86 | 0,95c 81 | 1,3 (d, J=7Hz, 6H), 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,1 (h, J=7Hz, 1H), 3,5 (h, J=7Hz, 1H), 4,5 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 4H) 352,350 (M++H) |
| Γ | XVIIr | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | tC4H9 | 90 | 0,87e olaj | 1,3 (s, 9H), l,3(d,J=7Hz, 6H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,4(s, 2H), 7,0-7,6 (m, 5H) 365,363 (M+) |
HU 206 111 Β
| Példa- szám | Vegyidet jele | z | R1 | R2 | R3 | Kiter- melési | Rf-cnék Op. °C | ’H-NMR δ/ppm-MS: m/c - |
| S | XVIIs | CH | ÍC3H7 | 4-FC6H4 | cC6H11 | 86 | 0,89e 84-86 | l,4(d,J=7Hz,6H), 1,4-2,1 (M, 10H), 2,7 (mc, IH), 3,5 (h, J-7Hz, IH), 4,5 (s, 2H), 6,97,6 (m, 5H) 391,389 (M+) |
| t | XVIIt | CH | C2H5 | 4-FC6H4 | C6H5 | 97 | 0,57c 120 | 1.5 (t, J = 7Hz, 3H), 3,1 (q, J = 7Hz, 2H), 4,5 (s, 2H), 7,1- 7.6 (m,8H), 8,1 (mc, 2H) 371, 369 (M+) |
| u | XVIIu | CH | cC6H1 ] | 4-FC6H4 | c6h5 | 93 | O,53c 92-94 | 1,2-2,3 (m, UH), 3,2 (mc, IH), 4,5 (s, 2H), 7,1-7,7 (m, 7H), 8,0-8,2 (m, 2H) 426, 424 (M++H) |
| V | XVIlv | N | iC3H7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | 83 | 0,63b olaj | 1,25 (d, 6H), 1,40 (d,6H), 3,4 (h, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,0-8,0 (m, 4H) 350 (M+ + H) |
| w | XVIIw | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | 71 | 0,65b olaj | 404 (M++H) |
a - ciklohexán/etil-acetát 1 : 1 b - ciklohcxán/eti 1-acetát 2: I 25 c - ciklohexán/etil-acetát 4: 1 d - diklór-metán/metanol 9: 1 e - ciklohexán/etil-acetát 10:1
7. példa 30
Általános előírás a Ili általános képletű vegyületek előállításához
7a példa (R1 = CH3, R2 - 4-FC6H4, R3 = -CH3, Z = CH,
X = Br)
2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il-metil-trifenil-foszfónlum-bromid (Illa vegyület)
6,4 g (22,5 mmól) 2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il-metilén-bromid (XVIIa vegyület) és 6,2 g 40 (23 mmól) trifenil-foszfán 200 ml toluolban felvett oldatát vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés közben 5 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegy lehűlése után a kapott foszfóniumsó fehér kristályok formájában kiválik. A kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 11,2 g (89%),
Olvadáspont: 218-220 °C, 'H-NMR (CDC13, 60 MHz): δ= 2,3 (d, J=2 Hz, 3H), 2,5 (d, J=3 Hz, 3H), 6,5 (d, J=16 Hz, 2H), 6,8-7,9 (m, 20H) ppm.
MS: m/e = 476 (M+ kation).
7b-7w példa
A 7a példával analóg módon állíthatók elő a lllb—
IIIw vegyületek.
9. táblázat
III általános képletű vegyületek
| Példa- szám | Vegyület jele | X | Z | R1 | R2 | R’ | Kitermc- lés% | Rf-érték Op. °C | ’H-NMR: δ/ppm-MS: m/c- |
| b | lllb | Br | CH | ch3 | 4-ClC6H4 | CH, | 54 | 0,00a olaj | 2,3 (d, J = 2Hz, 3H), 2,5 (d, J = 3Hz, 3H), 5,5 (d, J= 14Hz,2H), 6,6-8,0 (m, 20H) 494, 492 (M+ Kation) |
| c | lile | Br | CH | CH3 | 4-FC6H4 | c6h5 | 93 | 0,02a 230-232 | 2.4 (d, J = 2Hz, 3H), 5,6 (d, J=14Hz, 2H), 6,9-8,1 (m,25H) 538 (iM+ Kation) |
HU 206 111 Β
| Példa- szám | Vegyület jele | X | Z | R1 | R2 | R3 | Kiterme- lcs% | Rf-érték Op. °C | 1 H-NMR: δ/ppm - MS: m/e - |
| d | Ilid | Br | CH | iC3H7 | 4-FC6H4 | CH3 | 65 | 0,03a 209 | 0,8 (d, J=7Hz, 6H), 2,5 (d, J = 3Hz, 3H), 2,8 (mc, IH), 5,5 (d, J= 14Hz, 2H), 6,8-8,0 (m, 20H) . 504 (M+ Kation) |
| e | lile | Br | CH | IC3H7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 68 | 0,05b 250 | 1,0 (d, J=7Hz,6H), 3,0 (mc, IH), 5,6 (d, J= 14Hz, 2H), 6,8-8,2 (m, 25H) 566 (M+ Kation) |
| f | Illf | Br | CH | 4-FC6H4 | ic3h7 | c6h5 | 75 | 0,25c 254 | 0,9 (d, J-7Hz, 6H), 3,4 (mc, lH),5,2(d, J=14Hz, 2H), 7,0-8,2 (m, 25H) 566 (M+ Kation) |
| g | Híg | Br | CH | t-C^Hg | 4-FC6H4 | c6h5 | 71 | 0,08b 250 | 1,0 (s, 9H), 5,8 (d, J=14Hz,2H), 6,8-8,2 (25) 580 (M+ Kation) |
| h | Illh | Br | CH | íc3h7 | 4CH3OC6H4 | c6h5 | 92 | 0,05b 274 | 1,0 (d, J=7Hz,6H), 3,0 (mc, IH), 3,9 (s,3H), 6,5 (d,J = 14Hz,2H), 6,8-8,2 (m, 25H) 578 (M+Kation) |
| Ilii | Br | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 2^(CH3hQH3 | 86 | 0,06b 250 | 0,8 (d, J =7Hz, 6H), 2,3 (s, 6H), 3,8 (h, J=7Hz, IH), 5,0 (d, J=14Hz, 2H), 7,0-7,9 (m,23H) 594 (M+Kation) | |
| j | Híj | Br | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | 91 | 0,04b 95-98 | 1,0 (d, J=7Hz,6H), 3,0 (mc, IH), 5,5 (d, J-14Hz,2H), 7,0-8,2 (m, 24H) 584 (M+Kation) |
| . k | Ilik | Br | N | ch3 | 4-FC6H4 | ch3 | 89 | 0,49c 232-236 | 5,7 (d, J = 15Hz, 2H) 477 (M+ Kation) |
| 1 | Ilii | Br | N | ch3 | 4-C1CöH4 | ch3 | 93 | 0,50c 217-219 | 5,7 (d, J = 15Hz, 2H) 495,493 (M+ Kation) |
| m | Ilim | Br | N | ch3 | cC6H11 | ch3 | 90 | 0,72c >250 | 5,7 (d, J= 15Hz, 2H) 465 (M+ Kation) |
| n | Ilin | Br | N | ch3 | 4-ClC6H4 | H | 81 | 0,26e >250 | 5,7 (d, J = 15Hz, 2H) 418,479 (M+Kation) |
| 0 | Illő | Br | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 94 | 0,52c 272-274 | 567 (M+ Kation) |
| P | Illp | Br | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | ch3 | 85 | 0,73c olaj | 0,9 (d, J=7Hz, 6H), 2,5 (d,J=2Hz,3H), 2,7 (mc, IH), 5,6 (d, J= 14Hz, 2H), 7,0-8,3 (m, 20H) 505 (M+ Kation) |
HU 206 111 Β
| Példa- szám | Vegyület jele | X | z | R1 | R2 | R3 | Kitcrme- lés% | Rf-crték Op. ’C | ’H-NMR: δ/ppm - MS: m/e - |
| q | Hlq | CH | Br | íc3h7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | 80 | 0,02b 110 (bontl.) | 0,9 (d,J=7Hz,6H), 1,2 (d,J = 7Hz, 6H), 2,6-3,2 (m, 2H),5,4(d,J=16Hz, 2H), 6,7-7,9 (m, 20H) 532 (M+ Kation) |
| r | Hír | CH | Br | 1C3H7 | 4-FC6H4 | tC4H9 | 74 | 100 (boml.) | 0,9 (d,J = 7Hz,6H), 1,3 (s, 9H),2,9 (mc, IH), 5,5 (d, J = 14Hz, 2H), 6,8-7,9 (m, 20H) 546 (M+ Kation) |
| s | IIIs | CH | Br | íc3h7 | 4-FC6H4 | cC6H„ | 98 | 223-226 (boml.) | 0,9 (d, J=7Hz, 6H), 1,42,0 (m, 10H), 2,2-3,0 (tn, 2H), 5,5 (d,J=14Hz, 2H), 6,8-7,6 (m, 20H) 572 (M+ Kation) |
| t | Ilit | CH | Br | c2h5 | 4-FC6H4 | c6h5 | 94 | 218-220 | 1,1 (t,J=7Hz, 3H), 2,6 (q, J = 7Hz, 2H), 5,5 (d, J=14Hz,2H), 6,9-8,2 (m, 25H) 594 (M+ Kation) |
| u | IIlu | CH | Br | cC6H„ | 4-FC6H4 | C6H5 | 97 | >270 (boml.) | 0,8-2,0 (m, UH), 2,5 (mc, IH), 5,5 (d, J = 16Hz, 2H), 7,0-8,2 (m, 25H) 606 (M+ Kation) |
| V | Hív | N | Br | íc3h7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | 59 | >250 (boml.) | 0,95 (d,6H), 1,4 (d, 6H), 3,15 (h, 2H), 5,8 (d, J=16Hz, 2H), 7,0-8,0 (m, 19H) 533 (M+ Kation) |
| w | IHw | N | Br | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | 78 | 248-255 | 1,0 (d, 6H), 3,0 (h, IH), 5,6 (d,J = 16Hz, 2H),7,0- 8,8 (m, 23H) |
a - ciklohexán/ctil-acelát 1: 1 b - ciklohexán/etil-acetát 2: 1 c - diklór-metán/metanol 9: 1
8. példa
Általános előírások V általános képletű vegyületek előállításához
8a példa (R1 = -CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = -CH3, A-B = -CH=CH-) (4R, 6S)-4-(terc-Butil-difenil-szilil-axi)-6-(2-(2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il)-etenil)-2-metoxi3,4,5,6-tetrahldropiranon (Z-Vaés E-Va vegyület) 9,70 g (17,5 mmól) 2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il-metil-trifenil-foszfónium-bromid (Illa vegyület) 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 12,0 ml (19,2 mmól) 1,6 mól/I hexános N-butil-litium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd cseppenként 7,29 g (18,4 mmól) IV általános képletű aldehid 40 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük, majd víz hozzáadásával hirtelen lehűtjük, ecetsavval pH = 5-6 értékre állítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers diasztereomer elegyet Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 2: 1 eleggyel szétválasztjuk. Kitermelés: 2,36 g Z-Va vegyület és 4,99 g E-Va vegyület (70% Z/E = 32:68 aránynál).
Z-Va vegyület op.: 111-113 °C.
'H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,0-1,8 (m, 4H), 2,6 (s,
6H), 3,3 (s, 3H), 4,2 (mc, IH), 4,3 (mc, IH), 5,5 (mc, IH), 6,3 (d, J=10Hz, IH), 6,9-7,8 (m, 15H). MS: m/e = 596 (M+ + H)
E-Va vegyület op.: olaj !H-NMR:5/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,1-1,9 (m, 4H), 2,5 (s,
3H), 2,6 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (mc, IH), 4,5 (mc,
IH), 4,9 (mc, IH), 5,5 (dd, J=16Hz, 6Hz, IH), 6,43 (d, J=16Hz, IH), 6,9-7,7 (m, 15H).
MS: m/e = 596 (M++ H).
8b-8w példa
A 8a példával analóg módon állíthatók elő az VbVw vegyületek.
HU 206 111 Β
10. táblázat
V általános képletű vegyületek (R9 = Si(C6H5)2tC4H9, A-B —CH=CH-)
| Példa szám | Vegyület jele | Z | R1 | R2 | R3 | Kitermelés (%)Z:E | Rf-érték (Z; E) Op.F’C (Z;E) | 'H-NMR: δ/ppm - MS: m/e - |
| b | Vb | CH | ch3 | 4-ClC6H4 | ch3 | 75 1:2 | 0,34; 0,24a olaj; olaj | Z: 0,9 (s, 9H), 1,0-1,8 (m, 4H), 2,6 (s, 6H), 3,3 (s, 3H), 4,2 (mc, IH), 4,3 (mc, IH), 4,5 (mc, IH), 5,5 (mc, IH), 6,3 (d, J- 10Hz, IH), 8,9-7,7 (m, 15H) E: 1,1 (s, 9H), 1,1-1,9 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,3 (mc, IH), 4,5 (mc, IH), 4,9 (mc, IH), 5,5 (mc, IH), 6,5 (d, J- 16Hz, IH), 6,97,6 (m, 15H). 613,611 (M+) |
| c | V | CH | ch3 | 4-FC6H4 | c6h5 | 71 1:1,5 | 0,60; 0,53b olaj; olaj | 657 (M+) |
| d | Vd | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | ch3 | 68 1:2 | 0,45; 0,42c olaj; olaj | Z: 0,9 (s, 9H), 1,0-1,9 (m, 10H), 2,6 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 4H), 4,2 (mc, IH), 4,3 (mc, IH), 4,5 (mc, IH), 5,3 (mc, IH), 6,3 (d, J= 10Hz, IH), 6,9-7,7 (m, 15H), ' E: 1,1 (s, 9H), 1,2-1,9 (m, 10H), 2,5 (s, 3H), 3,4 (mc, IH), 3,5 (s, 3H), 4,2 (mc, IH), 5,3 (mc, IH), 6,5 (d, J= 16Hz, IH), 6,9-7,7 (m, 15H). 623 (M+) |
| e | Ve | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 74 <1 :>20 | -; 0,89a olaj | E: 1,1 (s, 9H), 1,3-1,9 (m, 10H), 3,43,5 (m, 4H), 4,3 (mc, IH), 4,9 (mc, IH), 6,5 (d, J- 16Hz, IH), 7,0 (mc, 2H), 7,2 (mc, 2H), 7,2-7,7 (m, 12H), 8,1 (mc, 4H) 685 (M+) |
| f | Vf | CH | 4-FC6H4 | ic3h7 | c6h5 | <1:>20 | 0,62d -; olaj | 685 (M+) |
| g | Vg | CH | tC4H9 | 4-FC6H4 | c6h5 | <1 :>20 | -0,70d -; olaj | 699 (M+) |
| h | Vh | CH | iC3H7 | 4-CH3OC6H4 | c6h5 | 69 <1:>20 | 0,64d -; olaj | 690 (M++H) |
| i | Vi | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 2,5- (CH3)2C6H3 | 72 <1:>20 | 0,77d olaj | 1,1 (s, 9H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,9 (mc, IH), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,4 (h, J = 7Hz, IH), 3,5 (s, 3H), 4,3 (mc, IH), 4,5 (mc, IH), 4,9 (mc, IH), 5,4 (mc, IH), 6,6 (d, J = 16Hz, IH) 7,0-7,5 (m, 14H), 7,7 (mc, 4H) 714(M+) |
| j | Vj | CH | íC3H7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | 76 <1:>20 | o,56d -; olaj | 704(M++H) |
| k | Vk | N | ch3 | 4-FC6H4 | ch3 | 71 1:1 | 0,38; 0,35d olaj; olaj | E: 1,1 (s, 9H), 1,1-1,9 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,3 (me, IH), 4,9 (mc, IH), 5,6 (mc, IH), 6,5 (d, J = 16Hz, IH), 7,1 (mc, 2H), 7,37,8 (m, 12H). 597 (M++H) |
HU 206 111 Β
| Példa szám | Vegyüld jele | z | R1 | R2 | R3 | Kitermelés (%) Z: E | Rf-érték (Z; E) Op.F °C (Z; E) | 'H-NMR: δ/ppm - MS: m/e - |
| 1 | VI | N | ch3 | 4-ClC6H4 | CH3 | 69 1:1 | 0,41; 0,37d olaj; olaj | E: 1,1 (s, 9H), 1,2-1,9 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, IH), 4,5-4,6 (m, IH), 4,9 (mc, IH), 5,6 (mc, IH), 6,5 (d,J-16Hz, IH), 7,3-7,7 (m, 14H). 614, 612 (M+) |
| m | Vm | N | ch3 | cC6Hh | ch3 | 72 1:1 | 0,42; 0,39d olaj; olaj | 584 (M+) |
| n | Vn | N | ch3 | 4-C1C6H4 | H | 94 1:1 | 0,39; 0,36d | 600, 598 (M+) |
| 0 | Vo | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 73 2:1 | 0,27; 0,44d | E: 1,1 (s, 9H), 1,1-1,9 (m, 10H), 3,4 (h, J-7Hz, IH), 3,5 (s, 3H), 4,3 (mc, IH), 4,9 (mc, IH), 5,6 (mc, IH), 6,6 (dd, J = 16Hz, 1 Hz, 1H), 7,1-7,8 (m, 17H), 8,5-8,6 (m, 2H) |
| P | Vp | N | íC3H7 | 4-FC6H4 | ch3 | 91 1: 1 | 0,42; 0,40d | 624 (M+) |
| q | Vq | CH | íC3H7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | 62 <1:>20 | 0,88b olaj | 1,1 (s,9H), 1,2-1,8 (m, 16H),3,0(h, J = 7Hz, IH), 3,4(h,J = Hz, 1H),3,5 (s, 3H), 4,2 (mc, IH), 4,5 (mc, IH), 4,9 (mc, IH), 5,3 (mc, IH), 6,5 (dd, J= 16Hz, 2Hz, IH),6,9-7,7 (m, 15H) |
| r | Vr | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | tC4H9 | 84 <1 :>20 | 0,58c olaj | 1,1 (s, 9H), l,3(mc,6H), 1,4 (s, 9H), 1,5-1,9 (m,4H), 3,4 (h,J = 7Hz, IH), 3,5 (s, 3H), 4,2 (mc, IH), 4,5 (mc, IH), 4,9 (mc, IH), 5,4 (dd, J- 16Hz, 6Hz, IH), 6,5 (dd, J= 16Hz, 1Hz, IH), 6,97,7 (m, 15H) 666 (M+ + H) |
| s | Vs | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | cC6H|, | 49 <1: >20 | -; 0,40f -; olaj | 1,1 (s,9H), 1,3 (mc, 6H), 1,4-2,0 (m, 14H), 2,7 (mc, IH), 3,3 (h, J-7Hz, IH), 3,5 (s, 3H), 4,2 (mc, IH), 4,5 (mc, IH), 5,3 (mc, IH), 6,5 (d, J- 16Hz, IH), 6,7-7,7 (m, 15H) 692 (M+ + H) |
| t | Vt | CH | C2H5 | 4-FC6H4 | c6h5 | 45 65:35 | 0,53; 0,53b olaj; olaj | 672 (M+ + H) |
| u | Vu | CH | cC6H ,, | 4-FC6H4 | c6h5 | 50 | -; 0,50b -; olaj | E; 1,1 (s, 9H), 1,3-2,0 (m, 14H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (mc, IH), 4,5 (mc, IH), 5,4 (mc, IH), 6,5 (dd,J=16Hz, 1Hz, IH), 7,0-7,5 (m, 12H), 8,0-8,2 (m, 3H) 726 (M+ +) |
| V | Vv | N | iC3H7 | 4-FC6H4 | >c3h7 | 89 | -; 0,70a -: olaj | 3,5 (s, 3H), 6,5 (dd, J=16Hz, IH) 653 (M+ + H) |
| w | Vw | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | 67 | -; 64a -: olaj | 705 (M+ + H) |
a - ciklohexán/etil-acetát 2 : 1 b - ciklohexán/etil-acetát 4: 1 c - ciklohexán/etil-acetát 8 : 1 d - ciklohexán/etil-acetát 1 : 1 e - ciklohexán/etil-acetát 10: 1 f «= ciklohexán/etil-acetát 30 : 1
HU 206 111 Β
9. példa
Általános előírások a VI általános képletű vegyületek előállításához
9a példa (R‘ - CH3, R2 - 4-FC6H4, R3 = CH3,
A-B-CH-CH-) (4R, 6S)-4-(terc-Butil-difenil-szilil-oxi)-6-(2-(2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenll)-pÍridin-3-il)-etenil)-2-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán (Z-VIa és E-VIa vegyület)
7,25 g (12,5 mmól) 32:68 arányú Z-Va/E-Va vegyületet 85 ml THF, 85 ml víz és 140 ml jégecet elegyében 48 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. 200 ml toluol hozzáadása után a reakcióelegyet 15 bepároljuk. Többszörös bepárlás és toluol hozzáadás után a maradékot megszabadítjuk az ecetsav maradéktól, majd éterben felvesszük, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és ismét bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után 1,35 g Z-VIa vegyületet és 3,14 g E-VIa vegyületet kapunk, ahol a kitermelés 63%, Z/E arány 30:70.
Z-VIa vegyület op.: 147-149 °C.
'H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,0-1,9 (m, 4H), 2,5 (s, 6H), 4,0-4,4 (m, 2H), 4,8-6,5 (m, 3H), 6,9-7,6 (m, 15H),
MS: m/e = 581 (M+)
E-VIa vegyület op.: 119 °C.
‘H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,2-2,0 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,9-5,0 (m, 3H), 5,1-5,6 (m, 2H), 6,4 (d, J= 16Hz, IH), 6,9-7,8 (m, 15H).
MS: m/e = 581 (M+)
9b-9w példa
A 9a példával analóg módon állíthatók elő a VlbVIw vegyületek.
11. táblázat
| Példa- szám | Vegyület jele | Z | R1 | R2 | R3 | Kiterme- lésbe | Rf-érték (Z; E) Op. °C(Z;E) | ‘H-NMR: δ/ppm - MS: m/e - |
| b | VIb | CH | CH3 | 4-ClC6H4 | ch3 | 82 | 0,37;0,29a -;98 | 600,598(M+ + H) |
| c | VIc | CH | ch3 | 4-FC6H4 | c6h5 | 61 | 0,15; 0,15b olaj; olaj | 644(M+ + H) |
| d | VId | CH | íC3H7 | 4-FC6H4 | ch3 | 82 | 0,77; 0,72a olaj; olaj | 610 (M+ + H) |
| e | VIe | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 74 | -;0,32c olaj | E: 1,1-1,8 (m, 19H), 3,4 (h, J=7Hz, IH), 4,3 (mc, 1H)„ 4,9 (mc, IH), 5,2-5,6 (m, 3H),6,5(mc, IH), 6,9-8,2 (m, 20H). 671 (M+) |
| f | Vlf | CH | 4-FCgH4 | íC3H7 | c6h5 | 84 | -; 0,25b -; olaj | 671 (M+) |
| g | Víg | CH | tC4H9 | 4-FC6H4 | c6h5 | 71 | -;0,40c -; olaj | 685 (M+) |
| h | VIh | CH | íc3h7 | 4-CH3OQH4 | c6h5 | 65 | -; 0,37c olaj | 683 (M+) |
| i | Vli | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 2,5(CH3)2C6H3 | 69 | -; o,47c olaj | 699 (M+) |
| j | VIj | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | 75 | -;0,35c -; Olaj | 705 (M+) |
| k | Vlk | N | ch3 | 4-FC6H4 | ch3 | 97 | 0,18; 0,13a olaj; olaj | E: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 5,6 (mc, IH), 6,5 (dd, J = 16Hz, 1Hz, IH) 598 (M+) |
| 1 | VII | N | ch3 | 4-ClC6H4 | ch3 | 68 | 0,21; 0,15a olaj; olaj | E: 2,5 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 5,6 (mc, IH), 6,4 (dd í=16Hz, 1Hz, IH). 586,584 (M+) |
HU 206 111 Β
| Példa- szám | Vegyület jele | Z | R1 | R2 | R3 | Kiterme- lései. | Rf-érték (Z; E) Op. °C (Z; E) | 'H-NMR: δ/ppm - MS: m/e - |
| m | Vlm | N | ch3 | cC6H]i | CH3 | 72 | 0,20; 0,17a olaj; olaj | 570 (M+) |
| n | VIn | N | ch3 | 4-ClC6H4 | H | 78 | 0,22; 0,18n | 586, 584 (M+) |
| 0 | VIo | N | íC3H7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 84 | 0,17; 0,15a olaj; olaj | E: 1,1 (s,9H), 1,2-2,6 (m, 4H), 3,5 (h,J-7Hz, IH), 4,3 (mc, IH), 4,9 (mc, IH), 5,5 (mc, lH),6,5(d,J= 16Hz, IH), 6,9-8,6 (m, 19H), 673 (M+ + H) |
| P | VIp | N | íC3H7 | 4-FC6H4 | ch3 | 86 | 0,13a olaj | 610 (M+) |
| q | Vlq | CH | ÍC3H7 | 4-FC6H4 | íc3hv | 50 | 0,55b olaj | 638 (M+ + H) |
| Γ | VIr | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | tC4H9 | 54 | 0,54d -; olaj | 652 (M+ + H) |
| s | VIs | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | cC6Hh | 48 | -; 0,41d olaj | 678 (M+ + H) |
| t | Vlt | CH | c2h5 | 4-FC6H4 | C6H5 | 71 | 0,25; 0,25b olaj; olaj | 658 (M+ + H) |
| u | Vlu | CH | cCgHu | 4-FC6H4 | c6h5 | 54 | 0,33 (4:1) olaj | 712(M+ + H) |
| V | Vív | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | 100 | 0,54c olaj | 639 (M+ + H) |
| w | VIw | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | 98 | 0,30e olaj | 691 (M+ + H) |
a - ciklohexán/etil-acetát 1: 1 b - cikiohexán/etil-acetát 4: 1 c - ciklohexán/etil-acetát 5: 1 d - ciklohexán/etil-acetát 10 ; 1 c - ciklohexán/ctil-acctát 2; 1
10. példa
Általános előírás a VII általános képletű vegyületek előállításához
10a példa (R1 -= CH3, R2 - 4-FC6H4, R3 - CH3,
A-B = CH-CH-) (4R, 6S)-4-(terc-Buiil-difenil-szilil-oxi)-6-(2-(2,6-dimeti 1-4 ~(4-fluor-fenil)-piridin-3-il)-etenil)-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán-2-on (Z-VIIa és E-VIIa vegyület)
8,32 g (37,0 mmól) N-jód-szukcinimid és 2,73 g (7,4 mmól) tetra-n-butil-ammónium-jodid 100 ml diklór-metánban felvett oldatát cseppenként 4,30 g (7,4 mmól) 30:70 arányú Z-VIa/E-VIa vegyület 20 ml diklór-metánban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük és étemel többször kirázzuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-tio-szulfát oldattal színtelenítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben felvesszük, szűrjük és a szűrletet ismét bepároljuk. A visszamaradó olajat 10% vízzel dezaktivált Kieselgélen ciklohexán/etil-acetát 1: 1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,82 g Z-VIIa vegyületet és 2,45 g E-VIIa vegyületet kapunk. Ez megfelel 76%os kitermelésnek, ahol a Z/E arány 25:75.
Z-VIIa vegyület: op.: 188 °C.
'H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,3-1,7 (m, 4H), 2,4 (mc, 2H), 2,6 (s, 6H), 4,2 (mc, IH), 5,0 (mc, IH),
5.6 (mc, IH), 6,5 (d, J=llHz, IH), 6,9-7,5 (m, 15H).
MS: m/e - 580 (M+ + H)
E-VIIa vegyület op.: olaj 'H-NMR: δ/ppm - 1,1 (s, 9H), 1,3-1,7 (m, 2H), 2,42.6 (m, 8H), 4,2 (mc, IH), 5,2 (mc, IH), 5,4 (mc, IH), 6,5 (d, J= 16Hz, IH), 6,9-7,7 (m, 15H).
MS: m/e = 580 (M+ + H).
IOb-lOw példa
A 10a példával analóg módon állíthatók elő a VllbVIIw vegyületek.
HU 206 111 B
12. táblázat
VII általános képletű vegyületek (R9 = Si(C6H5)2tC4H9, A-B = CH=CH~)
| Példa szám | Vegyület jele | Z | R1 | R2 | R3 | Kiter- melés% | Rf-érték (Z;E) Op. °C(Z; E) | ‘H-NMR: δ/ppm - MS : m/e- |
| b | Vllb | CH | ch3 | 4-ClC6H4 | ch3 | 57 | 0.48; 0,39a olaj; olaj | Z: 1,0 (s, 9H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,4 (mc, 2H), 2.6 (s. 6H). 4,2 (mc, 1H), 5,0 (mc, 1H), 5,6 (mc, 1H), 6,5 (d, J- 11Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, I5H) E: 1,1 (s, 9H), 1,4-1,8 (m, 4H), 2,4-2,7 (m, 8H), 4,3 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (mc, 1H), 6,5 (d, J- 16Hz, 1H), 6,9-7,6 (m, 15H). 597,595 (M+) |
| c | VIIc | CH | ch3 | 4-FC6H4 | c6hs | 66 | 0.41; 0,35b olaj; olaj | 655 (M+) |
| d | Vlld | CH | 1C3H7 | 4-FCgH4 | ch3 | 89 | 0,81; 0,77c olaj; olaj | 607 (M+) |
| e | Vlle | CH | íc3h7 | 4-FCgH4 | c6h5 | 70 | -;0,51b olaj; olaj | E: 1,1 (s, 9H), 1,2-1,8 (m, 10H), 3,4 (d, J=7Hz, 1H), 4,3 (mc, 1H), 5,2-5,4 (m, 2H), 6 j (d, J = 16Hz,lH), 7,0-8,1 (m, 20H) 669 (M+) |
| f | Vllf | CH | 4-FCgH4 | íc3h7 | c6h5 | 76 | -; 0,36b -; olaj | 669 (M+) |
| g | Vllg | CH | tC4H9 | 4-FC6H4 | c6h5 | 83 | -; 0,45b olaj | 683 (M+) |
| h | Vllh | CH | íc3h7 | 4-CH3OC6H4 | c6h5 | 88 | -; 0,55b -; olaj | 681 (M+) |
| i | VHi | CH | íc3h7 | 4-FCgH4 | 2,5-(0¼)^ | 79 | -; 0,60b olaj | 697 (M+) |
| j | VHj | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | 65 | -; 0,54d -; olaj | 687 (M+) |
| k | Vllk | N | ch3 | 4-FC6H4 | ch3 | 64 | 0,40; 0,37a olaj; olaj | E: 1,1 (s, 9H), 1,3-2,6 (m. 4H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,2-4,3 (m, 1H), 5,2-5,4 (m, 1H), 5.6 (mc, 1H), 6,6 (d, J- 16Hz, 1H), 7,0-7,7 (m, 14H) |
| 1 | Vili | N | ch3 | 4-ClCgH4 | ch3 | 95 | 0,25; 0,23“ olaj; olaj | E: 2,5 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 4,2-4,3 (m, 1H), 5,2-5,4 (m, 1H), 5,6 (mc, 1H), 6,6 (m, 1H), 7,0-7,7 (m, 14H) |
| m | Vllm | N | ch3 | cC6H„ | ch3 | 72 | 0,41; 0,35“ olaj; olaj | 568 (M*) |
| n | Vlln | N | ch3 | 4-ClC6H4 | H | 84 | 0,30; 0,27“ | 582 (M+) |
| 0 | VIIo | N | íC3H7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 93 | 0,39; 0,35“ olaj; olaj | 4,3 (mc, 1H), 5,3 (mc, 1H), 5,5 (mc, 1H), 6,7 (d, J=16Hz, 1H), 7,0-7.7 (m, 7H), 8,58,6 (m, 2H) 656 (ΝΓ) |
HU 206 lil B
| Példa szám | Vegyület jele | z | R' | R2 | R3 | Kiter- melésbe | Rf-értck (Z; E) Op. °C (Z; E) | ‘H-NMR: δ/ppm - MS : m/e- |
| P | VIIp | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | CH3 | 72 | 0,29’ olaj | 608 (M+) |
| q | Vllq | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | <c3h7 | 87 | o,32f olaj | 636 (M+ + H) |
| r | Vllr | CH | íc3h7 | 4-FCgH4 | tC4H9 | 83 | 0,62f -olaj | 1,1 (s, 9H), 1,3 (mc, 6H), 1,4 (s, 9H), 1,51,8 (m, 2H), 2,4 (mc, IH), 2,6 (mc, IH), 3,3 (mc, IH), 4,2 (mc, IH), 5,2-5,3 (m, 2H), 6,6 (d, J - 16 Hz, IH), 7,0-7,7 (m, 15H) 650 (M+ + H) |
| s | Vlls | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | cC6H, i | 93 | 0,56f 90-92 | 676 (M+ + H) |
| t | Vllt | CH | c2h5 | 4-FC6H4 | c6h5 | 79 | 0,28; 0,28c | 656(M+ + H) |
| u | VIIu | CH | cCsHii | 4-FC6H4 | c6h5 | 91 | 0,4lc olaj | 1,1 (s, 9H), 1,3-1,9 (m, 12H), 2,5 (mc, IH), 2,6 (mc, IH), 3,0 (mc, IH), 4,2 (mc, IH), 5,2-5,4 (m, 2H). 6,6 (d, J= 16Hz, IH). 7,0 (mc, 2H), 7,2-7,7 (m, 21H), 8,1 (mc, 2H) 709 (M+) |
| V | VIIv | N | iC3H7 | 4-FC6H4 | íc3h7 | 88 | 0,37c olaj | 1,1 (s, 9H), 1,25 (d,6H), 1,48 (d,6H), 1,51,9 (m, 2H), 2,1-2,7 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 4,25 (m, IH), 5,25 (m, IH), 5,4 (dd, IH), 6,6 (d, IH), 7,0 (t, IH), 7,35-7,6 (m, 14H) 636 (M+ + H) |
| w | VIIw | N | íC3H7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | 97 | 0,35e olaj | 689 (M+ + H) |
a - ciklohexán/etil-acetát 1:1 b - ciklohexán/etil-acetát 3:1 c - ciklohexán/etil-acetát 2:1 40 d - ciklohexán/etil-acetát 20: 1 e - ciklohexán/etil-acetát 4: 1 f - ciklohexán/etil-acetát 10:1 ll. példa 45
Általános előírás az I általános képletű vegyületek előállításához
11a példa (R1 = CH3, R2 - 4-FC6H4, R3 - CH3, 50
A-B - CH-CH-) (4R, 6S)-6-(2-(2,6-Dimetil-4-(4-fluor-feníl)-piridin3-il)-etenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-letrahidro-2H-pirán2-on (Z-Ia és E-Ia vegyűlet)
3,00 g (5,2 mmól) Z-VIIa/E-VIIa elegyet, 4,90 g 55 (15,5 mmól) tetra-n-butil-ammónium-fluorid-trihidrátot és 11,8 ml (20,7 mmól) ecetsavat 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük és éterrel több- 60 szőr extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó terméket 10% vízzel dezaktivált Kiesel-gélen etil-acetátmetanol 10:1 eleggyel kromatografáljuk. így 0,29 g Z-Ia vegyületet és 0,97 g E-Ia vegyületet kapunk.
Kitermelés: 71%, Z/E = 23:77 diasztereomer aránnyal.
Z-Ia vegyűlet: op.: 188 °C.
'H-NMR: δ/ppm = 1,5 (mc, IH), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 8H), 4,2 (mc, IH), 4,8 (mc, IH), 5,6 (mc, IH), 6,5 (mc, IH), 6,9 (s, IH), 7,0-7,4 (m, 4H).
MS: m/e-341 (M+).
E-Ia vegyűlet: op.: 205 °C.
Ή-NMR: δ/ppm - 1,6-1,9 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 4,3 (mc, IH), 5,3 (mc, IH),
5,5 (mc, IH), 6,6 (d, J=16Hz, IH), 6,9 (s, IH), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS: m/e = 341 (M+).
llb-llw példa
A 11a példával analóg módon állíthatók elő az lb-lw vegyületek.
HU 206 111 Β
13. táblázat
I általános képletű vegyületek (A-B =-CH=CH-)
| Pél- da- szám | Vegyület jele | z | R1 | R2 | R3 | Kiter- me- lésbe, | Rf-érlék (Z; E) Op. °C(Z; E) MV(Z;E) | ’H-NMR:δ/ppm-MS: m/e- |
| b | Ib | CH | ch3 | 4-ClCgH4 | ch3 | 65 | 0,37; 0,32a olaj; olaj | Z: 1,5-2,1 (m, 3H), 2,4-2,7 (m, 8H), 4,2 (mc, ÍH), 4,8 (mc, ÍH), 55 (mc, ÍH), 6,6 (d, J- 10Hz, ÍH); 7,0 (s, ÍH), 7,3 (mc, ÍH) E: 1,6-1,8 (m, 2H), 2,3-2,7 (m, 8H), 4,1 (mc, ÍH), 5,1 (mc, ÍH), 5,2 (d, J-3Hz, ÍH), 5,5 (mc, ÍH), 6,5 (d, J- 16Hz, ÍH), 7,0 (s, lH),7,4(mc, ÍH) 359,357 (M+) |
| c | Ic | CH | ch3 | 4-FC6H4 | c6h5 | 74 | 0,40;0,31b 216; 149 | Z: 1,2-2,1 (m, 3H), 2,4-2,6 (m, 5H), 4,2 (mc, ÍH), 4,9 (mc, ÍH), 5,7 (mc, ÍH), 6,6 (d, J = 10Hz, ÍH), 7,1 (mc, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 8,0 (mc, 2H), E: 1,7 (mc, ÍH), 1,9 (mc, 2H), 2,6-2,8 (m, 5H), 4,3 (mc, ÍH), 5,2 (mc, ÍH), 5,5 (mc, ÍH), 6,6 (d, J- 16Hz, ÍH), 7,1 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0 (mc, 2H) 403 (M+) |
| d | Id | CH | íC3H7 | 4-FC$H4 | ch3 | 69 | 0,22c -; olaj “♦ — | E: 1,3 (d, J=7Hz, ÓH>, 1,5-1,8 (m, 3H), 2,4-2,8 (m, 5H), 3,3 (h, J=7Hz, ÍH), 4,2 (mc, ÍH), 5,2 (mc, ÍH), 5,3 (mc, ÍH), 6,6 (d, J=16Hz, ÍH), 6,9 (s, ÍH), 7,0-7,3 (m, 4H). 368(M+ + H) |
| e | le | CH | íC3H7 | 4-FCgH4 | C6H5 | 63 | -;0,22c olaj +250 (CH30H) | E: 1,4 (d, J=7Hz, 6H), 1,5 (brs, ÍH), 1,6 (mc, ÍH), 1,8-1,9 (m, ÍH), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,4 (h, J=7Hz, ÍH), 4,3 (mc, ÍH), 5,2 (mc, ÍH), 5,4 (mc, ÍH), 6,7 (d, J- 16Hz, ÍH), 7,1 (mc, 2H), 7,3-7 5 (m, 6H), 8,1 (mc, 2H) 431 (M+) |
| f | If | CH | 4-FC6H4 | íc3h7 | c6h5 | 70 | -;0,15c olaj | E: 1,5 (d, J=7Hz, 6H), 1,5-1,8 (m,3H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,4 (h, J-7Hz, ÍH), 4,3 (mc, ÍH), 5,2 (mc, ÍH), 5,4 (mc, ÍH), 6,7 (d, J-= 16Hz, ÍH),7,0-8,2 (m, 10H) 431 (M+) |
| g | lg | CH | 4-FC6H4 | c6h5 | 64 | o,27c olaj | E: 1,5 (s, 9H), 1,5-2,8 (m, 5H), 4,2 (mc, ÍH), 5,2 (mc, ÍH), 5,5 (mc, ÍH), 6,7 (d, J = 16Hz, ÍH), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H) 445 (M+) | |
| h | Ih | CH | iC3H7 | 4-CH3OCgH4 | c6h5 | 77 | o,26c Olaj | E: 1,5 (d, J=7Hz, 6H), 1,4-1,8 (m, 3H), 2,5-2,8 (m, 2H), 3,6 (h, J=7Hz, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (mc, ÍH), 5,2 (mc, ÍH), 5,5 (mc, ÍH), 6,7 (d, J- 16Hz, ÍH), 7,0-7,6 (m,8H), 8,1-8,2 (m, 2H) 443 (M+) |
| i | Ii | CH | iC3H7 | 4-FC6H4 | 71 | 0,30c -; olaj | E: 1,3 (d, J=7Hz, 6H), 1,5-1,8 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,5 (h, J=7Hz, ÍH), 4,3 (mc, ÍH), 5,2 (mc, ÍH), 5,5 (mc, ÍH), 6,6 (d, J= 16Hz, ÍH), 6,9-7,5 (m, 8H) 459 (M+) | |
| j | íj | CH | >c3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | 65 | 0,20c olaj | E: 1,4 (d, J=7Hz, 6H), 1,5-1,9 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,5 (h, J=7Hz, ÍH), 4,3 (mc, ÍH), 5,2 (mc, 1H), 5,5 (mc, ÍH), 6,7 (d, J= 16Hz, ÍH), 7,0-8,1 (m, 9H) 449 (M+) |
HU 206 111 Β
| Pél- da- szám | Vegyület jele | z | R> | R2 | R3 | Kiter- me- lései) | Rf-érték (Z; E) Op. °C(Z; E) [a]J5(Z; E) | 1 H-NMR: δ/ppm - MS : m/e - |
| k | lk | N | ch3 | 4-FC6H4 | CH3 | 83 | 0,12; 0,14d -; 174-176 -; +21 °(CH3OH) | E: 1,6 (s, IH), 1,6-2,0 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 8H), 4,4 (mc, IH), 5,3 (mc, IH), 5,6 (mc, IH), 6,6 (mc, IH), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H) |
| 1 | N | ch3 | 4-C1C6H4 | ch3 | 91 | 0,16; 0,18d olaj | E: 1,5-2,0 (brs, IH), 1,7-2,1 (m,2H),2,62,9 (m, 8H), 4,4 (mc, IH), 5,2 (mc, IH), 5,1 (mc, IH), 6,6 (mc, IH), 7,4-7,6 (m, 4H) | |
| m | lm | N | ch3 | cC6Hh | ch3 | 92 | 0,12; 0,13 olaj; olaj | 330 (M+) |
| n | In | N | ch3 | 4-ClC6H4 | H | 0,14; 0,16d olaj; olaj | 344 (M+) | |
| 0 | Io | N | iC3H7 | 4-FC6H4 | C6H5 | 93 | -; 0,10d -; 164-166 -;+14 (CH3OH) | 1,5 (d, J=7Hz, 6H), 1,6 (s, IH), 1,7-2,0 (m, 2H), 2,6-2,9 (m, 2H), 3,4 (h, J-7Hz, IH), 4,3 (mc, IH), 5,3 (mc, IH), 5,6 (mc, IH), 6,8 (dd, J= 16Hz, 1Hz, IH), 7,2-7,7 (m, 7H), 8,6 (mc, 2H) |
| P | Ip | N | íc3h7 | 4-FCgH4 | ch3 | 70 | -; 0,17b olaj | 370 (M+) |
| q | iq | CH | íc3h7 | 4-FCgH4 | íc3h7 | 71 | 137-140 | 1,2-1,3 (m, 12H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8 (mc, IH), 2,5-2,8 (m, 2H), 3,0 (h, J=7Hz, 1H), 3,3 (h, J - 7Hz, 1H), 4,2 (mc, 1H), 5,1 (mc, IH), 5,3 (mc, IH), 6,6 (dd, J= 16Hz, 1Hz, IH), 7,1 (mc, 2H), 7,3 (mc, 2H) 398 (M+) |
| Γ | ír | CH | íc3h7 | 4-FC6H,, | tC4H9 | 78 | -; 0,35c 158-160 -; +26,4 0 (CH3OH) | 1.3 (mc, 6H), 1,4 (s, 9H), 1,5-1,7 (m, 3H), 1,8 (mc, 1H), 2,6 (mc, 1H), 2,7 (mc, 1H), 3.3 (h, J = 7Hz, 3H), 4,3 (mc, 1H),5,2 (mc, IH), 5,4 (dd, J = 16Hz, 6Hz, IH), 6,6 (dd, J-16Hz, 1Hz, lH),7,0(s, IH),7,1 (mc, 2H), 7,3 (mc, 2H) 412(M+ + H) |
| s | Is | CH | íC3H7 | 4-FC6H4 | cC6Hh | 65 | -; 0,30c 135-138 | 1,2 (mc, 6H), 1,3-2,0 (m, 14H), 2,6 (mc, IH), 2,7 (mc, IH), 3,3 (h, J-7Hz, IH), 4,2 (mc, IH), 5,1 (mc, IH), 5,3 (dd, J-16Hz, 5Hz, IH), 6,6 (dd, J- 16Hz, 1Hz, IH), 6,8 (s, IH), 7,1 (mc, 2H), 7,2 (mc, 2H) |
| t | It | CH | c2h5 | 4-FC6H4 | c6h5 | 53 | 0,20; 0,15C olaj; olaj | Z: 1,2 (mc, 3H), 1,4 (mc, 6H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,4-2,8 (m, 2H), 2,9 (q, J = 7Hz, 2H), 4.2 (mc, IH), 4,8 (mc, IH), 5,6 (dd, J = 10Hz,6Hz, IH), 6,7 (d, J = 10Hz, IH), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0-8,1 (m, 2H) E: 1,3 (mc, 3H), l,4(mc,6H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,4-2,8 (m, 2H), 3,0 (q, J = 7Hz, 2H), 4.3 (mc, IH), 5,2 (mc, 1H),5,4 (dd, J = 16Hz, 6Hz, IH), 6,6 (dd, J = 16Hz, 1Hz, IH), 7,1-7,2 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0-8,1 (m,2H) 418(M+ + H) |
HU 206 111 Β
| Pél- da- szám | Vegyület jele | z | R* | R2 | R3 | Kiter- me- lési, | Rf-érték (Z; E) Op. °C(Z; E) M2d5(Z;E) | ‘H-NMR: δ/ppm - MS: m/e - |
| u | Iu | CH | cCfiKn | 4-FCgH4 | c6h5 | 45 | 0,32f -•,196-198 | 1,3-2,0 (m, 13H), 2,6 (mc, 1H), 2,7 (mc, 1H), 3,0 (mc, 1H), 4,3 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (mc, 1H), 6,7 (dd, J- 16Hz, 1Hz, 1H), 7,0 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,1 (mc, 2H) 472(M+ + H) |
| V | Iv | N | iC3H7 | 4-FCgH4 | íc3h7 | 71 | —; O,16C -; olaj | 1,3 (d, 6H), 1,5 (d, 6H), 1,5-1,9 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,2 u. 3,32 (h, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,7 (dd, J- 16Hz, 1Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 4H) 399 (M+ + ) |
| w | Iw | N | íc3h7 | 4-FCgH4 | 4-FC6H4 | 48 | o,24e 138-140 | 1,48 (d, 6H), 1,5-2,0 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,40 (h, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,55 (dd, J- 16Hz, 1H), 6,78 (dd, J - 16Hz, 1Hz, 1H), 7,15-7,6 (m, 4H) |
| aa | Iaa | CH | íc3h7 | 4-HOC6H4 | C6H4 | - | 0,45d 180-182 | 1,4 (d, J-=7Hz, 6H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,6 (mc, 1H), 2,7 (mc, 1H), 3,4 (h, J-7Hz, 1H), 4,2 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (dd, J= 16Hz, 6H, 1H), 6,7 (dd, J- 16Hz, 1Hz, 1H), 6,9 (mc, 2H), 7,2 (mc, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,1 (mc, 2H), 430 (M+ + H) |
| ab | láb | CH | íC3H7 | 4-FCgH4 | 4-HOC6H4 | - | 0,22e 185-187 (boml.) | 1,3 (mc, 6H), 1,5 (brs, 2H), 1,6 (mc, 1H), 1,8 (mc, 1H), 2,6 (mc, 1H), 2,7 (mc, 1H), 3,5 (h, J=7Hz, 1H), 4,3 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (dd, J- 16Hz, 6Hz, 1H), 6,7 (dd, J = 16 Hz, 1H, 1H), 6,9 (mc, 2H), 7,1 (mc, 2H), 7,3 (mc, 2H), 7,4 (s, 1H), 8,0 (mc, 2H) 448(M+ + H) |
| ac | Iac | CH | cC3H5 | 4-FC6H4 | c6h5 | - | 0,20c olaj | 1,0 (mc, 2H), 1,3 (mc, 2H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,6 (mc, 1H), 2,7 (mc, 1H), 4,2 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (dd, J= 16Hz, 6Hz, 1H), 6,7 (dd, J= 16Hz, 1Hz, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,3-75 (m, 6H), 8,0 (mc, 2H) 430(M+ + H) |
a - etil-acetát/metanol 10:1 b - ciklohexán/etil-acetát 1:4 c - ciklohexán/etil-acetát 2:1 d - etil-acetát e - ciklohexán/etil-acetát 1:1 f - ciklohexán/etil-acetát 4:1
12. példa
A-B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek hidrogénezése A-B helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté
12a példa (4R, 6S)-(6-(2-(2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-plrimidin-3-il)-etil-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán2-on (Ix vegyület) (R‘ - CH3, R2 - 4-FC6H4, R3 - CH3, Z = N,
A-B--CH2-CH2~)
4,00 g (11,7 mmól) E-Ik vegyületet 50 ml metanol és 50 ml etil-acetát elegyében oldunk és 50 mg 10% palládium/szén, valamint 50 mikroliter trietilamin hozzáadása után hidrogén atmoszférában a hidrogénfelvé40 tel befejeződéséig rázzuk. A reakcióelegyet kovaföldön szűrjük és bepároljuk. így 3,93 g (98%) Ix vegyületet kapunk fehér kristály formájában.
Olvadáspont: 170-172 °C.
[a]2D5(CH3OH): +13°.
‘H-NMR: δ/ppm - 1,5-1,9 (m, 2H), 1,9 (brs, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,6-3,0 (m, 2H), 4,3 (m, 1H),
4,5-4,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H).
12b példa
A 12a példában megadott módon 1,0 g E-Ie vegyületet (lle példa) Iy vegyületté hidrogénezünk (R1 iC3H7, R2 = 4-FC6H4, R3 - C6H5, Z - CH, A-B -CHz-OV).
Kitermelés: 0,91 g (91%)
Olvadáspont: olaj.
[a]2D5(CH3OH): +26° ‘H-NMR: δ/ppm - 1,3-1,8 (m, 11H), 2,3-2,8 (m, 7H), 3,4 (h, J-7Hz, 1H), 4,2 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,1 (mc, 2H).
MS: m/e = 433 (M+).
HU 206 111 Β
12c példa
A 12a példában megadott módon 1,0 g E-It vegyületet íz vegyületté hidrogénezünk (R1 = C2H5, R2 = 4-FC6H4, R3 = C6H5, Z = CH, A-B = -CH2-CH2-). Kitermelés: 0,93 g (93%).
Olvadáspont: 53-55 °C, 'H-NMR: δ/ppm = 1,4 (mc, 6H), 1,5-1,9 (ni, 4H),
2,5-2,9 (m, 4H), 4,3 (mc, IH), 4,5 (mc, IH), 7,1 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0 (mc, 2H).
MS: m/e - 429 (M+).
A 12. példával analóg módon az A-B helyén CH=CH- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek A-B helyén -CH^CH^ csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté hidrogénezhetők.
13. példa
II általános képletű szabad dihidroxisavak sóinak előállítása
13a példa (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, R4 = K,
Z = CH, A-B = (E)-CH=CH-) (E) és (Z)-(3R, 5S)-3,5-Dihidroxi-7-(2,6-dimetil-4(4-fluor-fenil)-piridin-3-il)-hept-6-én-sav-káliumsó (E Ila és Z Ha vegyület, Z/E arány 30: 70)
0,10 g (0,29 mmól) la vegyületet 5 ml etanolban ol5 dunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 2,9 ml (0,29 mmól) 0,1 mól/1 etanolos kálium-hidroxid oldatot adunk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük (etil-acetát/metanol 10:1). 3 óra elteltével kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vá10 kuumban bepároljuk. Visszamarad Ila jelű káliumsó fehér kristály formájában.
Kitermelés: 0,11 g (96%)/Z-IIa/E-IIa arány -= 30: 70).
Az izomereket középnyomású folyadékkromatográfiával választjuk szét.
Z-IIa vegyület Rf-érték (etil-acetát/metanol 2:1) = 0,23 IR: 1605, 1575 cm-1 (C=O-sáv)
E-IIa vegyület Rf-érték (etil-acetát/metanol 2: 1 (0,19 IR: 1610, 1580 cm-1 (C=O-sáv).
13b-13z példa
A 13a példával analóg módon állíthatók elő a Ilb-IIz vegyületek.
14. táblázat
II általános képletű vegyületek [A-B = (E)-CH=CH-, (Z)-CH=CH- R4 - K]
| Példa- szám | Vegyület jele | z | R1 | R2 | R3 | Kiterme- lési | Rf (Z; E) |
| b | 11b | CH | CH3 | 4-ClC6H4 | ch3 | 95 | 0,25; 0,23a |
| c | IIc | CH | ch3 | 4-FC6H4 | ch3 | 97 | 0,30; 0,26a |
| d | Ild | CH | iC3H7 | 4-FC6H4 | ch3 | 92 | 0,29a |
| e | He | CH | iC3H7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 99 | -; 0,44a |
| f | Hf | CH | 4-FC6H4 | íc3h7 | C6H5 | 91 | 0,38a |
| g | Hg | CH | tC^Hg | 4-FC6H4 | c6h5 | 97 | -; 0,503 |
| h | Hh | CH | iC3H7 | 4-CH3OC6H4 | c6h5 | 96 | 0,47a |
| Ili | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 2,5-(CH3)2C6H3 | 100 | 0,56a | |
| j | llj | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 | 94 | 0,40a |
| k | Ilk | N | ch3 | 4-FC6H4 | ch3 | 94 | 0,20; 0,16a |
| 1 | III | N | ch3 | 4-ClC6H4 | ch3 | 97 | 0,17; 0,13a |
| m | Hm | N | ch3 | cC6H11 | ch3 | 96 | 0,32; 0,27a |
| n | Un | N | ch3 | 4-ClC6H4 | Η | 93 | 0,20; 0,15a |
| 0 | IIo | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 97 | 0,35a |
| P | IIp | N | íc3h7 | -ffc6h4 | ch3 | 93 | 0,313 |
| q | Hq | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | ÍC3H7 | 95 | -; 0,49a |
| Γ | Ilr | CH | íC3H7 | -ffc6h4 | tC4H9 | 98 | -; 0,53a |
| s | Hs | CH | íC3H7 | 4-FC6H4 | cC6H„ | 96 | 0,503 |
| t | Ht | CH | C2H5 | 4-FC6H4 | C6H5 | 98 | 0,40; 0,36a |
| u | Hu | CH | cCgH,, | +fc6h4 | c6h5 | 100 | -; 0,64a |
| V | IIv | N | íc3h7 | 4-fc6h4 | íc3h7 | 100 | -; 0,26b |
| w | IIw | N | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-FC6H. | 100 | —; 0,llb |
HU 206 111 Β
| Példa- szám | Vegyület jele | Z | R1 | R2 | R3 | Kiterme- lésit, | Rf(Z;E) |
| X | Πχ A-B-CH2-CH2 | N | ch3 | 4-FC6H4 | ch3 | 99 | -; 0,243 |
| y | Ily A-B-CH2-CH2 | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | c6h5 | 98 | -; 0,29a |
| z | IIz A-B^H2-CH2 | CH | c2h5 | 4-FC6H4 | CfiHj | 96 | -; 0,203 |
| aa | Ilaa | CH | íc3h7 | 4-HOC6H4 | CöH5 | 69 | -; 0,303 |
| ab | Hab | CH | íc3h7 | 4-FC6H4 | 4-HOCgH4 | 83 | -; 0,18a |
| ac | Ilac | CH | cC3H7 | 4-FC6H4 | CöHj | 96 | -:0,403 |
a - etil-acetát/metanol 2:1 b - diklór-metán/metanol 9:1
14. példa
Általános előírás a II általános képletű szabad di· hidroxisavak karbonsavésztereinek előállítására
14a példa (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3) R4 = CH3>
Z - CH, A-B - (E)-CH-CH-) E-(3R,5S)-3,5-Dihidroxi-7-(2,6-dimetil)-4-(4-fluorfenil)-pÍridin-3-il)-hept-6-énsav-metilészter (E-IIad vegyület)
0,40 g (1,17 mmól) E-Ia vegyűletet (11. példa) ml metanolban oldunk és szobahőmérsékleten 1,3 ml (0,13 mmól) 0,1 mól/l-es metanolos nátriummetanolát oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan etil-acetát futtatószerrel követjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük, ecetsavval semlegesítjük és éterrel kirázzuk. A szerves extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,39 g (94%) cím szerinti Ε-Had vegyűletet kapunk.
'H-NMR (összefoglalva): δ/ppm = 3,6 (s, 3H),
A 14a példával analóg módon állíthatók elő a II általános képletű szabad dihidroxisavak metilészterei. Ha metanol helyett más alkoholt (R4OH) alkalmazunk, a megfelelő észtereket (R4 = etilcsoport, izopropilcsoport, benzilcsoport stb.) kapjuk.
Claims (5)
1. Eljárás I általános képletű (δ-lakton) vagy II általános képletű (dihidroxi-karbonsav-származék) 3-dezmetil-mevalonsav-származékok előállítására, a képletben A-B jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport,
Z jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom,
R1 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-két szubsztituenssel, így halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R4 jelentése alkálifématom vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
i) III általános képletű foszfóniumsót, a képletben R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti,
X jelentése klór-, bróm vagy jódatom,TV általános képletű királis aldehiddel, a képletben
R9 jelentése bázissal és gyenge savval szemben stabil védőcsoport, előnyösen terc-butil-difenil-szilil-csoport,
V általános képletű vegyűletté alakítunk, a képletben
R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti,
R9 jelentése a fenti,
A-B jelentése (-CH=CH-)-csoport, ii) az V általános képletű vegyületek a metil-acetál funkció savas hidrolízisével VI általános képletű laktollá alakítjuk, a képletben
R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti,
R9 jelentése a feni,
A-B jelentése -CH=CH- csoport, iii) a VI általános képletű vegyűletet oxidációval (VH) általános képletű Iaktonná alakítjuk, a képletben
R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti,
R9 jelentése a fenti,
A-B jelentése -CH=CH- csoport, iv) a VII általános képletű vegyűletet az R9 védőcsoport lehasításával A-B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyűletté alakítjuk, és a kapott I általános képletű vegyűletet kívánt esetben
- az A-B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyűletet kívánt esetben A-B helyén -CH^CHj- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyűletté hidrogénezzük, amikor is a hidrogénezés az V, VI vagy VII általános képletű vegyületnél is megvalósítható, amelynek során a megfelelő, A-B helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó vegyűletet kapjuk,
- az I általános képletű hidroxilaktont kívánt eset29
HU 206 111 Β ben a megfelelő II általános képletű dihidroxisavvá vagy annak sójává alakítjuk, vagy az I általános képletű hidroxilaktont vagy a II általános képletű szabad hidroxisavat kívánt esetben a megfelelő észterré alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I vagy II általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel, így halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, szubsztituálva van,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egykét azonos vagy különböző szubsztituenssel, így halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal, szubsztituálva lehet,
R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport, nátrium vagy kálium, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I vagy II általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butilcsoport, ciklopropilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
R2 jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, ciklopropilcsoport, ciklohexilcsoport, 4-klór-fenil-csoport,
4-fluor-feníl-csoport, 4-hidroxi-fenil-csoport vagy
4-metoxi-fenil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, izopropilcsoport, terc-butilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, 4-fluor-fenil-csoport, 4-hidroxi-fenil-csoport, 2,5-dimetil-fenil-csoport vagy 3,5-dimetil-fenil-csoport,
R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, nátrium vagy kálium, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I vagy II általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Z jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom,
R1 jelentése etilcsoport, izopropilcsoport vagy ciklopropilcsoport,
R2 jelentése 4-fluor-fenil-csoport vagy 4-hidroxi-fenilcsoport,
R3 jelentése izopropilcsoport, terc-butilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, 4-fluor-fenil-csoport vagy 4-hidroxi-fenil-csoport,
R4 jelentése nátrium- vagy káliumatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított I általános képletű (δ-lakton) vagy II (dihidroxikarbonsav-származék) 3 -dezmetil-mevalonsav-származékot, a képletben
A-B, Z, R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keverékei adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3722808 | 1987-07-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT54144A HUT54144A (en) | 1991-01-28 |
| HU206111B true HU206111B (en) | 1992-08-28 |
Family
ID=6331293
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883606A HU206111B (en) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Process for producing 3-desmethylmevalonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU95P/P00067P HU210722A9 (en) | 1987-07-10 | 1995-01-10 | 3-demethyl mevalonic acid derivatives, and pharmaceutical products based on this compounds |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00067P HU210722A9 (en) | 1987-07-10 | 1995-01-10 | 3-demethyl mevalonic acid derivatives, and pharmaceutical products based on this compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4925852A (hu) |
| EP (1) | EP0307342B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0641448B2 (hu) |
| KR (1) | KR960009434B1 (hu) |
| AT (1) | ATE132496T1 (hu) |
| AU (1) | AU609149B2 (hu) |
| CA (1) | CA1314873C (hu) |
| CY (1) | CY2024A (hu) |
| DE (1) | DE3854854D1 (hu) |
| DK (1) | DK175231B1 (hu) |
| ES (1) | ES2082755T3 (hu) |
| FI (1) | FI90236C (hu) |
| GR (1) | GR3018825T3 (hu) |
| HU (2) | HU206111B (hu) |
| IE (1) | IE71031B1 (hu) |
| IL (1) | IL87034A (hu) |
| NO (1) | NO170803C (hu) |
| NZ (1) | NZ225344A (hu) |
| PT (1) | PT87929B (hu) |
| ZA (1) | ZA884919B (hu) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3722809A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| EP0308736A3 (en) * | 1987-09-12 | 1990-02-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| NZ230121A (en) * | 1988-08-29 | 1993-08-26 | Squibb & Sons Inc | Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels |
| US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
| FR2649699A1 (fr) * | 1989-07-13 | 1991-01-18 | Rhone Poulenc Agrochimie | 4-phenyl pyrimidine fongicides |
| IL91418A (en) * | 1988-09-01 | 1997-11-20 | Rhone Poulenc Agrochimie | (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them |
| DE3832570A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
| US5026698A (en) * | 1988-11-02 | 1991-06-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine type mevalonolactones |
| DE3925636A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Imino-substituierte pyridine |
| DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| DE4011187A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte 3-thia- bzw. 3-oxa-alkyl-flavone, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, arzneimittel auf basis dieser verbindungen sowie zwischenprodukte |
| US5177080A (en) * | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| US5288928A (en) * | 1990-12-21 | 1994-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | Asymmetrical hydrogenation |
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| US5202327A (en) * | 1991-07-10 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors |
| DE4243279A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
| DE4244029A1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-30 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyridine |
| DE19610932A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bayer Ag | 2-Aryl-substituierte Pyridine |
| DE19627420A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine |
| WO1999041237A1 (en) | 1998-02-13 | 1999-08-19 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US6383954B1 (en) | 1999-07-27 | 2002-05-07 | Applied Materials, Inc. | Process gas distribution for forming stable fluorine-doped silicate glass and other films |
| US6620821B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US6627636B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US6812345B2 (en) | 2000-06-15 | 2004-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| EP1827448A1 (en) * | 2004-12-15 | 2007-09-05 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| US7659281B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors |
| RS53461B (en) | 2006-07-05 | 2014-12-31 | Takeda Gmbh | COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES |
| GB0904100D0 (en) | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Use of rosuvastatin lactols as medicaments |
| GB0904104D0 (en) * | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Atorvastatin and rosuvastatin derivatives |
| KR101174246B1 (ko) | 2011-12-12 | 2012-08-14 | 이종걸 | 진자 운동과 회전운동을 병행하는 램프를 갖는 휴대가능한 전기 양초 |
| JP6224624B2 (ja) | 2012-02-02 | 2017-11-01 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー | 涙膜安定性における改善 |
| KR102201274B1 (ko) * | 2015-09-09 | 2021-01-12 | 현대자동차주식회사 | 차량의 서스펜션 제어방법 |
| BR112019015107A2 (pt) | 2017-01-23 | 2020-03-10 | Dong Wha Pharm. Co., Ltd. | Formulação de complexo compreendendo inibidor de hmg-coa redutase e clopidogrel |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8505285D0 (en) * | 1985-03-01 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| EP0308736A3 (en) * | 1987-09-12 | 1990-02-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| NO890521L (no) * | 1988-02-25 | 1989-08-28 | Bayer Ag | Substituerte pyrimidiner. |
-
1988
- 1988-07-07 AT AT88710018T patent/ATE132496T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 DE DE3854854T patent/DE3854854D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 PT PT87929A patent/PT87929B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 ES ES88710018T patent/ES2082755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 EP EP88710018A patent/EP0307342B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 FI FI883249A patent/FI90236C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-08 ZA ZA884919A patent/ZA884919B/xx unknown
- 1988-07-08 IE IE209988A patent/IE71031B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 US US07/216,458 patent/US4925852A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 IL IL87034A patent/IL87034A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NO NO883073A patent/NO170803C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 CA CA000571560A patent/CA1314873C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 DK DK198803836A patent/DK175231B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 JP JP63169161A patent/JPH0641448B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 NZ NZ225344A patent/NZ225344A/xx unknown
- 1988-07-08 AU AU18882/88A patent/AU609149B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 HU HU883606A patent/HU206111B/hu unknown
- 1988-07-09 KR KR1019880008548A patent/KR960009434B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-10 HU HU95P/P00067P patent/HU210722A9/hu unknown
-
1996
- 1996-01-31 GR GR960400213T patent/GR3018825T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-20 CY CY202498A patent/CY2024A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU206111B (en) | Process for producing 3-desmethylmevalonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| AU594064B2 (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| US4613610A (en) | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives | |
| JPH02243650A (ja) | ３，５―ジヒドロキシヘプタ―６―イン酸の７―置換誘導体およびそれらの製法 | |
| JP2853227B2 (ja) | ７置換‐ヘプト‐６‐エン酸、ヘプタン酸及び誘導体並びにそれらの中間体の製法 | |
| RO117451B1 (ro) | Chinazolinone 2,8-disubstituite, procedeu de obtinere si compozitie farmaceutica | |
| SK150398A3 (en) | Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists | |
| JPH06234741A (ja) | 置換４−フエニルピリドン及び４−フエニル−２−アルコキシピリジン | |
| JPS62190144A (ja) | 抗高コレステロ−ル血症化合物 | |
| WO1984002903A1 (en) | Mevalonolactone analogs, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4808607A (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof for use in inhibiting cholesterol biosynthesis and lowering blood cholesterol level | |
| KR0175532B1 (ko) | 벤조피란 및 이를 함유하는 제약 조성물 | |
| US4751235A (en) | Anti-atherosclerotic indolizine derivatives | |
| JP4864009B2 (ja) | ピリミジノン化合物とその調製法及び用途 | |
| DK169127B1 (da) | 3-Desmethyl-mevalonsyrederivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende disse forbindelser | |
| HUT62254A (en) | Process for producing 6-(hydronaphthyl-1-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-ones and the corresponding hydroxy acids | |
| NO175637B (hu) | ||
| WO1998011103A1 (en) | New pharmaceutically active compounds | |
| US5001255A (en) | Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| DE3823045A1 (de) | 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte | |
| EP1474390B1 (en) | Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them | |
| Tanase et al. | Novel O2-Nucleoside Analogues with an Optically Active Bicyclo [2.2. 1] Heptane Sugar Moiety, Obtained by Mitsunobu Reaction | |
| KR100274315B1 (ko) | 혈중 지질 저하작용을 갖는 신규한 스피로히단토인 유도체 | |
| JPH07188164A (ja) | インドール誘導体及びその中間体 | |
| Murakami et al. | The Vilsmeier-Haack Reaction on Methyl Homologues of N-Benzyltetrahydrocarbazole (Synthetic Studies on Indoles 52) |