JPS62190144A - 抗高コレステロ−ル血症化合物 - Google Patents

抗高コレステロ−ル血症化合物

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JPS62190144A
JPS62190144A JP62020338A JP2033887A JPS62190144A JP S62190144 A JPS62190144 A JP S62190144A JP 62020338 A JP62020338 A JP 62020338A JP 2033887 A JP2033887 A JP 2033887A JP S62190144 A JPS62190144 A JP S62190144A
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JP
Japan
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alkyl
compound
hydroxy
formula
hydrogen
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Pending
Application number
JP62020338A
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English (en)
Inventor
ロバート　エル．スミス
ジエラルド　イー．ストツカー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen

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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 らに抗高コレステロール血症剤として有用な新規な化合
物に関する。詳細には本発明の化合物は、完全に合成の
ビフェニルのヒドロキシアルキル類似体を含有する抗高
コレステロール血症剤である。さらにこれらの新規な化
合物の医薬組成物が単独の治療上の有効成分としてまた
胆汁酸金属イオン封鎖剤と混和して開示される。
本発明の特定のＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素阻害剤は次の一
般構造式（１）および■ （１）　　　　　　　　　（ＩＤ 〔式中 Ｅは一ＣＨ２ＣＨ，−ま′ｆｃは一ＣＨ＝　ＣＨ−であ
り；Ｒ１　、Ｒ２、Ｒ３　、Ｒ４およびＨ５Ｆｉ独立に
水素；ハロゲン（Ｆ，α、ＢｒまたはＩ　）　；　ＣＩ
−４アルキル；　ＣＩ−４ハロアルキル；ヒドロキシー
ＣＩー４アルキル：Ｃ＋−ａアルカノイルオキシー〇，
−４アルキル：Ｃａ−１２アラルカノイルオキシ−Ｃ，
一．アルキル；またｔ’ｉ　ｃｔまたはＣｌｌＺｌｌ外
オキシーＣ１−４アルキルでアシ；但し、ＲＩ　ＸＲ２
、Ｒ３、Ｒ４またはＲｆｉはヒドロキシー〇，ー４アル
キル；Ｃ＋−ａアルカノイルオキシーＣ１−４アルキル
；Ｃｍ−１２アラルカノイルオキシ−Ｃ１−４アルキル
；またはＣ７またはＣｌｌｚｌｌ外オキシーＣ１−４ア
ルキル；から選択され、 ２は水素、ＣＩ−５アルキルまたにフェニル、ジメチル
アミノまたはアセチルアミノから構成される装置換さ扛
たＣ１−５アルキルである。〕 で表わされる化合物および２が水素である化合物釘）の
医薬的に許容できる塩である。
本発明の１具体例は、式（１）および■）で表わされる
化合物、式中 Ｅに一ＣＨ２Ｃ）（２−または−ＣＨ＝　ＣＨ−であり
、Ｒ１およびＲ２は独立にｃ，−　４　アルキルまたは
ヒドロキシーＣＩー４アルキルであり、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に水素、フルオロ、Ｃ１□
アルキルまたはヒドロキシ−０１−４アルキルであり、 ２は水素、ＣＩ−５アルキルまたはフェニル、ジメチル
アミノまたはアセチルアミノから構成される装置換さｎ
たＣ，−５アルキルであｐｌさらに ２が水素である化合物ａＩ）の医薬的に許容できる塩で
ある。この具体例の化合物の１種は式（１）および■の
Ｅが−ＣＨ＝ＣＨ−でめる化合物である。この種の化合
物の例示はＲ１およびＲ２が独立にメチルまたはヒドロ
キシメチルであり　Ｒ３がメチルまたはヒドロキシメチ
ルであり　Ｒ４がフルオロであシ　Ｒ５が水素またはメ
チルであり、２が水素である式（Ｉ）および叩で表わさ
れる化合物およびその医薬的に許容できる塩である。こ
の種の具体例はトランス−（Ｅ）−　６−Ｃ２−Ｃ４’
−フルオロ−３′一（ヒドロキシメチル）−３．５−ジ
メチル（１．　１’−ビフェニル〕−２−イル〕エチニ
ル）　−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−ビラン−２−オンおよびその対応する遊離ヒ
ドロキシ酸である。
本発明の医薬的に許容できる塩は、ナトリウム、カリウ
ム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウ
ム、亜鉛のようなカチオンおよびアンモニア、エチレン
ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニ
ン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン、クロロプロ力イン、ジェタノールアミン、
プロ力イン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチル
アミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタンおよび水酸化テトラメチルアンモニウムのよう
な塩基から生成逼れる塩を包含する。
Ｅが−ＣＨ＝　ＣＨ−である式（１）の化合物は、適当
に置換されたシンナムアルデヒド化合物（１）から米国
特許第４．３７５．４７５号または同第４、４５９．４
２２号または、係属中の米国特許出願出願番号第６９６
９６３号（出願日１９８５年１月３１日）、同出願番号
第６９６９６５号（出願日１９８５年１月３１日）また
は出願番号箱７４１．０６９号（出願日１９８５年６月
４日）に記載される一般操作を利用する次の合成経路に
従って製造さｎるのが都合良い。
Ｒ２（Ｄ　Ｅ＝−ＣＨ＝ＣＨ− シンナムアルデヒド化合物（１）（式中Ｒ６、Ｒ？、Ｒ
８、Ｒ９およびＲＩＯは各々Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４お
よびＲ５の通り定義されるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
およびＲ５がヒドロキシ−Ｃ，−４アルキルである場合
には置換基はトリ（Ｃ１−４アルキル）シリルオキシ−
〇、−４アルキル基などとして保護される）をメチルま
たはエチルエステルのようなアセト酢酸エステルのジア
ニオンと反応させてヒドロキシ−ケトエステルを生成す
る。得られたヒドロキシ−ケトエステルを次に係属中の
米国特許出願出願番号第７２５，８９１号（出願日１９
８５年４月２５日）に記載される一般操作を利用するア
ルコール溶媒中トリアルキルボランおよび水素化ホウ素
ナトリウムを用いて立体特異的に還元する。得られたジ
ヒドロキシエステルを標準条件下でけん化およびラクト
ン化して化合物（２）全生成し、標準条件下でフッ化テ
トラブチルアンモニウムで処理してトリ（Ｃ１−４アル
キル）シリル保護基を除去し、Ｅが−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る式（１）の化合物に存在するヒドロキシＣ１−４アル
キル置換基を生成する。
Ｅが−ＣＨ，ＣＨ，−でるる式（Ｉ）の化合物はＥが−
ＣＨ＝ＣＨ−である式（１）の化合物から米国特許第４
．３７５．４７５号および同第４．４５９．４２２号に
記載される一般操作を利用する一ＣＨ＝ＣＨ−橋かけ基
の還元によって製造されるのが部会良い。
シンナムアルデヒド化付物の製造は米国特許第４．３７
５．４７５号および同第４．４５９．４２２号に記載さ
れる一般操作または係属中の米国特許出願出願番号第６
３７．０８１号（出願日１９８４年８月１日）に記載さ
ｎるニッケル触媒アリールクロスカップリング操作によ
って達成することができる。このビフェニル部分の生成
前あるいは後にＣ１−４ハロアルキル置換基をアセテー
トアニオンで置換し、次に加水分解によってヒドロキシ
−Ｃ１−４アルキル置換に転化することができる。次に
ヒドロキシ−Ｃ８−４アルキル置換基を塩化ジメチル−
ｔｅｒｔ−ブチルシリルのようなトリ（ＣＩ−４アルキ
ル）シリルハロゲン化物で保護するかあるいは適当なカ
ルボン酸または酸ハロゲン化物と反応させてＣ７−８フ
ルカッイルオキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃａ−１□７ラ
ルカノイルオキシ”−Ｃ１−４アルキルまたはＣ７また
ＦｉＣＩ＋７０イルオキシ−Ｃ１−４アルキル置換基を
生成する。
ｚ　ｔ３’水素である式■の化合物またはその医薬的に
許容できる塩は、式（１）の化合物のラクトン部分の穏
やかな塩基性加水分解、注意深い酸性化および標準操作
を利用する適当な塩の生成によって容易に製造される。
Ｚが０１−、アルキルまたは置換Ｃ１−、アルキルであ
る式■の化合物は、米国特許第 ４、３４２．７６７号に記載される操作によって都合良
く製造することができる。
式（Ｉ）の化合物の所望の（＋）−トランス異性体の分
割は米国特許第４．３７５．４７５号および同第４．４
５９．４２２号に記載される一般操作を利用して達成す
る。
本発明の化合物はヒトの動脈硬化、高脂血症、家族性高
コレステロール血症および類似疾患の治療に抗高コレス
テロール血症剤として有用である。カプセル、錠剤、注
射用製剤などの形態で経口的にあるいは非経口的に投与
することができる。通常経口経路を使用することが望ま
しい。服用量は、患者（ヒト）の年令、症状の程度、体
重および他の症状に依存して変化させることができるが
、大人に対する日用量は約２〜２ｏｏｏｍ９（好適には
２０〜１００■）の範囲内であり、２〜４回の分割服用
量で投与することができる。必要に応じてざらに多量の
服用ｆｔｆｆ１有利に使用することができる。
本発明の化合物はまた胃腸管中、医薬的に許容できる無
毒性のカチオン重合体形態と同時投与することができる
。かかる重合体の具体例には、コレスチラミン、コレス
チボルおよびポリ〔メチル−（３−トリメチルアミノプ
ロピル）イミノ−トリメチレンジハロゲン化物〕を包含
する。本発明の化合物とこれらの重合体の相対量は１：
１００〜１：１５，０００である。
特許請求の範囲記載の化合物の固有のＨＭＧ−ＣＯＡ還
元酵素阻害活性はＪｌＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、第２８巻、
３４７〜３５８頁（１９８５年）に発表された試験管内
プロトコルで測定し、以下に記載する。
ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素の分離 雄のホルツマンスプラグーダウレーラット（２２５〜２
５０５’）を逆照明にしておき、７日間３％コレスチラ
ミンを含有するプリナラット食物を与えた後Ｃ０２窒息
によって犠牲にした。肝臓を暗回路に６時間除去した直
後ミクロソームを調製するために使用した。
ＨＭＧ　−ＣｏＡ還元酵素をヘラ−およびシュレウスハ
ＩＪ　’−１）方法［：　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、
　１９７６年第２５１巻３８１５頁〕によって新しく調
製したミクロソームで可溶化し、クラインセック等によ
って記載された硫酸アンモニウム第二沈殿段階［ｐｒｏ
Ｃ１　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　Ｉ　
９７７年第７４巻、１４３１頁〕で精製した。酵素製剤
を）ＩＭＧ−ＣＯＡ還元酵素力価として試験し、１００
ｍＭす、ン酸塩緩衝液（ｐ１７．２）で希釈したので検
定対照に添加した時、酵素溶液１００μｔＦｉ５０．０
００〜６０．　ＯＯＯｄｌ）ｍ値を示した。酵素製剤を
一８０℃で貯蔵した。
）ｆＭｃ；　−ＣｏＡ還元酵素阻害検定検定は実質的に
シェフ７等の操作（Ｊ、ＬｉｐｉｄＲｅＳ、１９７２年
第１３巻４０２頁〕である。検定の完全培地は全容量Ｑ
、８ｍ／！中次を含有させた。リン酸塩緩衝液ｐｒ１７
．２．　１００ｍＭ、ＭｇＣ／。
３ｍＭ　、　ＮＡＤＰ　３　ｍＭ　、グルコース６−リ
ン酸塩。
１０ｍＭ、グルコース−６−リン酸塩脱水素酵素３酵累
単位、還元グルタチオン、　５０ｍＭ。
ＨＭＧ−ＣＯＡ　（グルタリル−３−１４０，ニューイ
ングランドヌクリアノ、　０．２　ｍＭ　（０，１μｃ
ｉ）および一部精製酵素原料液、１００μｔ０試験化合
物またにコンパクチン（最初にｌＮＮａ０Ｈ（１当ｆｔ
）の添加によってジヒドロキシ酸形態を備えながらナト
リウム塩に転化シタ後）を種々の濃度レベルで１０μを
容量の検定系に添加した。３７℃で４０分保温した後、
メバロン酸のメバロノラクトンへのラクトン化を完全に
するために混合液０．２１ｎｌをフルパーツ等［Ｊ、ｐ
ｖｏＣ１Ｎａｔ　Ｉ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＩＪ、
　Ｓ、　Ａ。
１９８０年第７７巻、３９５７頁〕に記載されるように
蒸留水で湿潤した１００〜２００メツシユバイオレツク
ス５、塩化物形態（バイオ−ラド）を含有する０、５Ｘ
５．０ｃｒｒＬに添加した。
未反応〔１４Ｃ″ｌ　ＨＭＧ−ＣＯＡを樹脂に吸収させ
、〔′Ｃ）刈印ノラクトンを蒸留水（２Ｘ　１　ｍｌ　
）で７　ｍｌシンチレーションヴアイアルに直接溶離し
た。アクアツルー２にューイングランドヌクリア）５ｍ
Ｊ１各ヴアイアルに添加し、パラカードトリ　カーフ゛
プリアスシンチレーションカウンターで放射能を測定し
た。試験化合物濃度に対する阻害％をプロットし、最小
二乗法を用いて直線を得られたデータに合わせることに
よって定量した。相対阻害力価を推定するためにコンパ
クチン値を１００に指定し、試験化合物のＩＣ，。値全
同時に定量したコンパクチンのそｔと比較した。
特許請求の範囲記載の化合物トランス−（６）−６−Ｃ
２−Ｃ４’−フルオロ−３′−（ヒドロキシメチル）−
３，５−ジメチル［１，１’−ビフェニル〕−２−イル
〕エチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オンの代衣的な固有のＨ
ＭＧ−ＣＯＡ還元酵素阻害活性は１００でコンパクチン
と比較した時相対力価２６．５を有する。
式（Ｉ）または■）の化付物またはその医薬組成物の治
療を必要としている患者に投与することを特徴とする動
脈硬化、家族性高コレステロール血症または高脂血症の
治療方法は本発明の範囲内に包含さｎる。
次の実施例は、式（１）および■の化合物の製造方法お
よび医薬組成物への混和を単に例示するものであり、特
許請求の範囲記載の発明の限定として見方されるもので
はない。
実施例１ トランス−（匂−６−（：２−［：４’フルオロ−３′
（ヒドロキシメチル）−３，５−ジメチル［１，１’−
ビフェニル〕−２−イル〕エチニル’ｌ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２
−オンの製造 （ａ）４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−フルオ
ロベンゼン（１ａ） ２７５ＷＵＶ−太陽灯で照射しＮ　ＣＣｌ２（３０ｍｌ
　）中５−ブロモー２−フルオロトルエン（３，８ｙ、
２０ミリモル）の還流溶液にＣα４（３０ｍＩり中Ｂｒ
ｔ　（１，１１ｉｌｌ、　２０ミＩＪ　モル）　（７）
溶液を滴加した。還流および照射をさらに０．５時間続
け、次に澄明な薄黄色溶液を濃縮した。残渣を蒸留して
所望の化合物（ｌａ）ｅ澄明な無色の油として生成した
。ｂｐ　１２６〜１３６℃（１５１１ＩＩＩ）　；　Ｎ
ＭＲ４，３８（２）１．Ｓ）。
６．６〜７．７　（３Ｈ，ｍ　）。
（ｂ）２−（アセトキシメチル）−４−ブロモ−１−フ
ルオロベンゼン（１ｂ） 無水酢酸ナトリウム（１，６５５’、２０ミリモル）　
ｉ　ＤＭＦ　（２５ｍｌ　）中化合物（ｌａ）（３ｇ。
１４．６ミリモル）の溶液に添加し、Ｎ２下蒸気浴上で
１１時間攪拌した。反応混合液を冷却し、Ｎ２０　（２
００ｍｌ＞とＥ’２０　（１００ｎｔｌ）に分配した。
有機層を分離し、Ｎ２０　（３Ｘ　１００ｍ１　）で洗
浄、乾燥、濾過および蒸発させて化合物（１ｂ）がほと
んど無色の油として残った。
ＮＭＲ２，０８（３Ｈ，Ｓ）、　５．０８　（２Ｈ，Ｓ
）、　６．７〜７、９　（３Ｈ，ｍ）。
（Ｃ）　５−ブロモ−２−フルオロベンジルアルコール
（ＩＣ）化合物（ｌｂ）　（３，２ｆ、　１４．５ミリ
モル）、ＥｔＯＨ（２０ｍ／）およびｌＮＮａ０Ｈ（２
０ｍｌ、　２０ミリモル）の溶液をＮ２下還流で１．５
時間攪拌した。
反応混合液を冷却し、Ｈ２ｏ（ｘ５ｏｄ）とＥｔ、ｏ’
（１５ｏｍｌ　）に分配した。有機層を分離し、Ｎ２０
　（２Ｘ　１０　ｏｘｌ）で洗浄し、乾燥して澄明な薄
黄色溶液を蒸発させた。残渣を蒸留して化合物（ＩＣ）
’を澄明な無色の油として生成した。ｂｐ８２〜８７℃
（０，４ａ）；ＮＭＲ３，３（Ｈ，ｂｒｓ）、４．６（
２Ｈ，Ｓ）、６．８１　（Ｈｓ　。
ｔ、　Ｊ＝９Ｈ２）、　７．１５〜７．３７　（Ｈ４，
ｍ）　　７．４４　（Ｈｂ。
ｄｄ、Ｊ＝３オよび６Ｈ２）。
（ｄ）４−ブロモ−１−フルオロ−２−（：（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシメチル〕ベン
ゼン（１ｄ） 乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中化合物（ＩＣ）（１，７？、
　８．３ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド（１，８ｆ　、　　］、、２ミ２ミリ）および
イミダゾール（１，６５’、２４ミリモル）の混合液ｋ
Ｎｔ下２２℃で２０時間攪拌した。
混合液’ｅＨ２０（２００ｍ／）に注ぎ入れ、Ｅｔ、。
（２Ｘ７５　ｒｎｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ
、ＩＮＨＣ／（１００ｍ１）、　Ｈ，Ｏ（２Ｘ１　０　
　ｏＩＩＬ句飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ　）で洗浄
し、乾燥、濾過および蒸発させた。残油をシリカゲル（
ヘキサン）でクロマトグラフィ処理して化合物（ｌｄ）
　’を生成ｔ、”ｃ。ＮＭＲ０，１（６Ｈ，Ｓ）、　０
．９３（９Ｈ，Ｓ）、　４．７３　（２Ｈ，Ｓ）、　６
．８２　（Ｈ８，ｔ、　Ｊ＝＝９Ｈ２）、　７．１５〜
７．３７　（Ｈ，、ｍ）、　７．５５　（Ｈｂ、　ｄｄ
。
Ｊ＝３および６Ｈ２）。分析（ＣＩ３Ｈ２１１ＢｒＦＯ
８ｌ）Ｈ計算値　Ｃ＝　４８．９０ １１ｌり定値　Ｃ＝４７．８４ （ｃ）（Ｅ）−３−（：４’−フルオロ−３，５−ジメ
チル−３’−［１゜ｌ−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル〕オキシメチル：）［：１．１’−ビフェニルシー２
−イル〕−２−プロペノニトリル（１ｅ） 乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中化合物（Ｉｄ）から新しく調製
したグリニヤール試薬（２，Ｏｒ　、　　６．５ミリモ
ル）およびマグネシウムターニング（１８５ｍｙ、７．
５ミリモ）Ｌ、　）　ｆ　Ｎ２バー　シ乾燥フラスコに
濾過した。ＴＨＦ中ＺｎＢｒ２（３Ａ篩乾燥、　２．５
２ｍｌ、　３．３６　ミＩＪモル）　ｃ７）　１．３３
Ｍ溶液を激しく攪拌しながら２分間にわたって添加した
。約５分後２−ブロモ−４，６−シメチルシンナミルニ
トリル（１，２６９，５，４ミリモル）とビス（、トリ
フェニルホスフィン）ニッケル　ジクロリド（１００ｍ
ｇ、　０．１６ミリモル）の混合液全グレーのスラリー
に添加し、得られた赤褐色混合液ｋＮ２下３５℃で４．
５時間攪拌した。反応混合液’１ｌＮＨα（１００ｍ／
）と急冷し、ＥｔＯＡＣ（１２５ｗｔｌ　）に抽出した
。有機相をＨｚＯ（２Ｘ　１００ｍ１）で洗浄、乾燥、
濾過および蒸発させて化合物（１ｅ）が褐色油として残
った。残油をシリカゲル（ＥｔＯＡＣ−ヘキサン（１：
１０））でクロマトグラフィ処理して化合物（１ｅ）を
生成した。ＮＭＲｏ、　１３　（６Ｈ，Ｓ）、　０．９
４　（９Ｈ，Ｓ）。
２、３５　（３Ｈ，Ｓ）、　２．４２　（３Ｈ，Ｓ）、
　４．８４　（２Ｈ，Ｓ）。
５、２２　（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｌ　７Ｈｚ）、　６．９８
〜７．３９　（６Ｈ，ｍ）。
（ｆ）　（Ｅ）−３−〔４’−フルオロー３，５−ジメ
チルー３′−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル〕オキシメチル）Ｉ：１．ｘ’ビフェニル〕−２
−イル〕−２−プロパナル（１ｆ） Ｎ２下−１５℃における乾燥Ｅ’２０　（２０ｍ／）中
化合物（Ｉｅ）　（１，１り、２．９ミリモ、ル）の攪
拌溶液にヘキサン（２０％）中ジバル（２，７ｍｌ、　
３．２ミリモル）の溶液を約３分間にわたって添加した
。冷却浴を取り除き、反応混合液を室温で３時間攪拌し
た。混合液を約−１０℃に冷却し、５％Ｈ，Ｓｏ４と急
冷した（水冷却、１００＋＋＋Ａ’）。Ｅｔ、Ｏ溶液を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、残留黄色油をシリカゲ
ル（ＣＨ２Ｃ／、）でクロマトグラフィ処理して化合物
（Ｉｆ）ｉ薄黄色の粘性油として得た。ＮＭＲｏ、　０
９　（６Ｈ，Ｓ）。
０、９１　（９Ｈ，Ｓ）、　２．３６（３Ｈ，Ｓ）、　
２．４６（３Ｈ，Ｓ）。
４、８１　（２Ｈ，Ｓ）、　６．１９　（Ｈ，ｄｄ、　
Ｊ＝７およびＨ２）。
６、９８〜７．４６　（６Ｈ，ｍ）、　９．４５　（Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
（ｇ）メチル（ト）−７−（４’−フルオロ−３，５−
ジメチル−３′−［（ｄ，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル〕オキシメチル）　Ｃ１，１’−ビフェニル〕
−２−イル〕−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘブ
テノエＮ２下０℃で無水ＴＨＦ　（１０＋＋＋ｌ）中水
素化ナトリウムの攪拌懸濁液（５０％油懸濁液）（１１
０ｍ９．２．２６ミリモル）にアセト酢酸メチル（２４
３ｔｄ、　２．２６ミリモル）を滴下した。得られた黄
色溶媒を０℃でさらに１５分攪拌した後、無水ＴＨｐ（
ｓｍ／）中化付物（１ｆ）（０，８３ｆ！、　２．０９
ミリモル）の溶液で処理した。得られた橙色溶媒１ｏ℃
で１５分攪拌し、次にＩＮＨα（５ｍｌ）の滴加によっ
て急冷した。反応混合液をＮ２０　（１００ｍｌ　）で
希釈し、Ｅｔ２０　（１５０ｍ１）に抽出した。有機層
を分離し、Ｈ，Ｏ（２Ｘ　１００ｍ１）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥して濾過した。Ｐ液を真空中で蒸発させて
化合物（１２）が濃黄色前として残った（１．ｏｌｒ、
ｃｚ％）。ＮＭＲｏ、１３７（６Ｈ，Ｓ）、　０．９４
８　（９Ｈ，Ｓ）、　２．３３７　（３Ｈ，Ｓ）。
２、３４３　（３Ｈ，Ｓ）、　２．５７８　（２Ｈ，ｄ
ｄ）、　３．４５５　（２Ｈ，Ｓ）、　３．７３７　（
３Ｈ，Ｓ）、　４．５４８　（Ｈ，ｍ）。
４、８２２　（２Ｈ，ｍ）、　５．３０６　（Ｈ，ｄｄ
、　Ｊ＝７および１６　Ｎ２　）、　６．４８９　（Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈ２）、　６．９７〜７、４２　（６
Ｈ，ｍ）。
（１１）メチル（６）−７−（４’−フルオロ−３，５
−ジメチル−３’−１：〔（ｘ、ｘ−ジメチルエチル）
ジメチルシリル〕オキシメチル）（］、、］ｔ’−ビフ
ェニル〕−２−イル〕３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テノエート（１ｈ）化合物（１ｇ）　（１，ｏ　ｙ　、
　　１．９６ミリモル）をＮ２下乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）
に溶解した後、トリエチルボラ：／　（ＴＨＦ中１　Ｍ
、　２．９ｍｌ、　２．９ミリモル）で処理した。５分
間熟成した後、反応混合液を一９８℃（ＭｅＯＨ液Ｎ２
浴）に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍ９゜
２．２５ミリモル）を添加した後ＭｅＯＨ（２ｍｌ　）
を５分間にわたって添カロした。さらに０．５時間攪拌
した後、反応混合液’ｉ−，６０℃に暖めチオき次にＮ
２０　（１０ｍｌ＞中３０％Ｈ２Ｏ２（４ｍｌ　）　ｆ
注意して添加することによって急冷した。混仕液を室温
で０．５時間激しく攪拌した後、ＩＮ）Ｉα（５０ｍｌ
）とＥｔｏＡｃ（１ｏ　Ｏｍｌ　）に分配した。有機層
をＮ２０　（２Ｘ　５０ｍ１）で洗浄、乾燥、濾過およ
び蒸発させて化合物（１ｈ）を薄黄色ゴムとして生成し
た。’ＨＮＭＲはエリスロ対トレオ比１１：１を示す。
ＮＭＲｏ、１２（６Ｈ，Ｓ）、　０．９３　（９Ｈ，Ｓ
）、　１．４２−１．６１　（２Ｈ。
ｍ）　、　２．３２　（ＣｉＨ，Ｓ）、　２．３４−２
．４６　（２Ｈ，ｍ）。
３、７０　（３Ｈ，Ｓ）、　４．０５−４．１５　（Ｈ
，ｍ）、　４．３−４、４（Ｈ，ｍ）、　４．７−４．
８５（２Ｈ，ｍＬ　５．２９（Ｈ。
ｄｄ、Ｊ＝７およびＩ　６Ｈ２）、　６．４３　（Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）　。
５、５Ｑ　（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１６　Ｎ２）。
（ｉ）トランス−（匂−６−１：２−［４’−フルオロ
−３，５−ジメチル−３’−［：Ｃ（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル〕オキシメチル］　（１，１’
−ビフェニル〕−２−イル〕エチニル：］−３，４，５
，６−テトラ−ヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン
−２−オ化合物（ｌｈ）　（９００ｍ９．　１．７ミＩ
Ｊ　モ／Ｌ　）　。
ｌＮＮａ０Ｈ（２−５ａｔ　、　２．５ミリモル）およ
びＭｅＯＨ（１５ｍｌ）の溶液を２５℃で１時間攪拌し
た。
反応混合液を真空中２５℃で蒸発させ、残渣をＮ２０　
（１００ｍ１）に溶解した。反応溶媒を１２ＮＨｃｌ（
１ｍｌ　）で酸性にし、Ｅ’２０　（１００ｍｌ　）で
抽出した。有機抽出液ｉＨ，Ｏ（２Ｘ１００ｍｌ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、残留
組ジヒドロキシ酸をトルエン（７５ｍｌ）に溶解し、デ
ィーンースターク装置で還流で加熱した。３時間後トル
エンを真空中で除去し、粗化合物（１虱）が濃黄色前と
して残った。油をシリカゲルでクロマトグラフィ処理し
た。ＣＮ２Ｃｌ！２−アセトン（１９：］、Ｖ＝Ｖ）で
溶離しテＨＰＬＣ「ホワットマン　バーチシルＰＸＳ　
１０／２’５　ＰＡＣカラム上１０％イソプロパ〕−ル
／ヘキサンを用いて流速、ｉｎ／／分で溶離時間３，７
２分であった」によって均質な化合物（ｌｉ）’に薄黄
色油として生成した。ＮＭＲｏ、　１３９　（６Ｈ，ｓ
）、　ｏ、　９４６（９Ｈ，Ｓ）。
１、６１−１．８４　（２Ｈ，ｍ）、　２．３４５　（
６）（、Ｓ）、　２．４５−２、７５　（２Ｈ，ｍ）、
　３．９４７−３．９９４　（Ｈ，ｍ）、　４．８１　
（２Ｈ。
ｍ）、　５．０９６−５．１３４（Ｈ，ｍ）、　５．３
０（Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　７および１６　Ｎ２　）、　６
．５０（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈ２）、　６．９３８−７
、３３８　（６Ｈ，ｍ）。
（ｊ）トランス（ト））−６−（２−（４’−フルオロ
−３′−（ヒドロキシメチル）−３，５−ジメチル（１
，１’−ビフェニル〕−２−イル〕エチニル３−３．４
．５．６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラ
ン−２−オンＴ）（Ｆ　（Ｆ）　ｍｌ　）中化合物（ｌ
ｉ）（４２０ｍ９゜０．０８７ミリモル）の溶液をフッ
化アンモニウム（ＴＨＦ中ＩＭ、　２．５μｔ、　２．
５ミリモル）で処理した。２０℃で５分間攪拌した後、
ＩＮＨα（１００ｍ７？）１添加し、生成物（ｉ−Ｅｌ
、Ｏ（１２５ｍ１　）に抽出した。有機層をＨ２０（２
Ｘ１００ｍｌ　）で洗浄し、乾燥、Ｐ：Ａおよび蒸発さ
せてＴＬＣ［”シリルエーテルに対してＲｆｏ、２０対
０．４２（シリカ、　ＣＨα、−Ｍｅｏｎ　（１９：　
１））］およびＨＰＬＣ（ホワットマンパーチシルＰＸ
Ｓ１０／２ＳＰＡＣカラム上２０％イソプロパノ−ＪＶ
へキサンを用いて流速４　ｒｔｒｌ　７分で溶離時間は
５．３６分であった〕で均質な所望の化合物を薄黄色ゴ
ムとして生成した。ｎ１３ｕαで分析試料を結晶化した
。ｍｐ１３７−１３８℃；　ＮＭＲｌ、　７−１．９５
　（２Ｈ，ｍ）、　２．３３　（６Ｈ，Ｓ）、　２．４
５−２．７５（２Ｈ，ｍ）、　４．０５−４．１　（Ｈ
，ｍ）、　４．７−４．８５　（２Ｈ，ｍ）。
５、１２−５．１ｓ　（Ｈ，ｍ）、　５．４　（Ｈ，ｄ
ｄ、　、ｙ＝　７および１５Ｈ２）、　６．５３　（Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）、　６．９５−７．３５　（６
Ｈ。
ｍ）。
実施例２〜１０ 実施例１の一般操作を利用して適当に置換したシシナミ
ルニトリルから次の化合物を製造した。
２　　　　ＣＨ２０ＨｃＨ，ＣＨ，Ｆ　　　　Ｈ３ＣＨ
，Ｃ１２０ＨＣＨ，Ｆ　　　　Ｈ４ＣＨ，ＣＨ３ＣＨ２
０ＨＨＣＨ。
５　　　　ＣＨ，ＣＨ２０ＨＣＨ，ＨＣＨ３６ＣＨ２０
ＨＣＨ，ＣＨ，ＨＣＨ。
７　　　　ＣＨ，ＣＨ５ＣＨ２０ＨＨＣＨ５８０Ｈ，Ｃ
Ｈ，ＣＨ２０ＣＣ（ＣＨ３）、　Ｆ　　　Ｈ９Ｃ２Ｈ，
Ｃ，Ｈ４０ＨＣＨ，Ｆ　　　　　Ｈｌｏ　　　　Ｃ，Ｈ
，Ｃ，迅　　Ｃ，Ｈ４０Ｉ（Ｆ　　　　）（実施例１１ 化合物■のアルカリおよびアルカリ土類塩の製造ｘ９／
−ルｃ２ｍｌ）中実施例１　（ｊ）　（４２ｍｇ）のラ
クトンの溶液に水性Ｎａ０Ｈ（１当量）を添加した。室
温で１時間後、混合液を真空中で乾固して化合物■のナ
トリウム塩を生成した。
同様の方法で水酸化カリウム１当量を用いてカリウム塩
’ｉ、ＣａＯ１当量を用いてカルシウム塩を製造した。
実施例１２ 化合物Ｈのメチルエステルの製造 無水メタノール１０ｏＩＩ１１中実施例１（ｄ）のラク
トン４００〜の溶液に無水メタノール中０．１Ｍナトリ
ウムメトキシド１０ｍｔ＠添加した。この溶液を室温で
１時間放置した後、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した酢酸エチルを真空中
で除去して化合物■のメチルエステルを生成した。
同様の方法でプロパ〕−ル、ブタノール、イソブタノー
ル、ｔ−ブタノール、アミルアルコール、イソアミルア
ルコール、２−ジメチルアミノエタノール、ベンジルア
ルコール、フェネタノール、２−７セトアミドエタノー
ルなどの等画素を使用することによって対応するエステ
ルを得た。
実施例１３ 遊離ヒドロキシ酸の製造 実施例■の化合物■のナトリウム塩をエタノール−水（
１：１）２１Ｗ／に再溶解し、ＩＮ塩酸１０ＩＩ１１に
添加してヒドロキシ酸を酢酸エチルで抽出した。後者の
溶媒を水で１回洗浄し、乾燥し、３０℃を超えない浴温
度を用いて真空中で除去した。徐々に得られたヒドロキ
シ酸は放置時ラクトンに戻った。
実施例４ 本発明の組成物、の特定の具体例として実施例１０）の
ラクトン２０ＩｎＯを十分に微細にしたラクトースと処
方して全量５８０〜５９０ｍ９を生成し、サイズ０の硬
ゼラチンカプセルに充填した。
出　願　人　メルク　エンド　カムパニーインコーポレ
ーテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　次の一般構造式（ I ）または（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（II） （式中 Ｅは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり
    Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は独立に
    水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−
    ＿４ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキ
    ル、Ｃ＿１＿−＿８アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿−＿
    ４アルキル、Ｃ＿８＿−＿１＿２アラルカノイルオキシ
    −Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはＣ＿７またはＣ＿１＿
    １アロイルオキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルであり、 但しＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾５の少
    なくとも１種はヒドロキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル、
    Ｃ＿１＿−＿８アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿−＿４ア
    ルキル、Ｃ＿８＿−＿１＿２アラルカノイルオキシ−Ｃ
    ＿１＿−＿４アルキルまたはＣ＿７またはＣ＿１＿１ア
    ロイルオキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルから選択され、
    Ｚは水素、Ｃ＿１＿−＿５アルキルまたはフェニル、ジ
    メチルアミノ、アセチルアミノから選 択される基で置換されたＣ＿１＿−＿５アルキルである
    。） で表わされる化合物またはＺが水素である 化合物（II）の医薬的に許容できる塩。 ２　Ｅが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−で
    ありＲ＾１およびＲ＾２が独立にＣ＿１＿−＿４アルキ
    ルまたはヒドロキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルであり、
    Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が独立に水素、フルオロ、
    Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ＿１＿−
    ＿４である 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　Ｅが−ＣＨ＝ＣＨ−である特許請求の範囲第２項記
    載の化合物。 ４　Ｒ＾１およびＲ＾２が独立にメチルまたはヒドロキ
    シメチルであり、 Ｒ＾３がメチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ＾４
    がフルオロであり、 Ｒ＾５が水素またはメチルであり、 Ｚが水素である 特許請求の範囲第３項記載の化合物または その医薬的に許容できる塩。 ５　トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔４′フルオロ−３
    ′−（ヒドロキシメチル）−３，５−ジメチル〔１，１
    ′−ビフェニル〕−２−イル〕エテニル−３，４，５，
    ６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２
    −オンまたはその対応す る遊離ヒドロキシ酸である特許請求の範囲 第４項記載の化合物。 ６　（＋）−トランス異性体である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ７　特許請求の範囲第１項記載の化合物の無毒性低コレ
    ステロール血症、低脂血症量お よび医薬的に許容できる担体を包含してい る医薬組成物。 ８　治療上有効な成分がトランス−（Ｅ）−６−〔２−
    〔４′−フルオロ−３′−（ヒドロキシメチル）−３，
    ５−ジメチル〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エ
    テニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
    シ−２Ｈ−ビラン−２−オン またはその対応する遊離ヒドロキシ酸であ る特許請求の範囲第７項記載の医薬組成物。 ９　治療上有効な成分が（＋）−トランス異性体である
    特許請求の範囲第７項記載の医薬組 成物。 １０　（ａ）式（III）▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０は
    各々Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、およびＲ＾５の
    通り定義されるがＲ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９また
    はＲ＾１＾０の少なくとも１種はトリ（Ｃ＿１＿−＿４
    アルキル）シリルオキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル基で
    ある。） で表わされる化合物をフッ化テトラブチ ルアンモニウムで処理して式（ I ）で表わされる化合
    物を生成し、 （ｂ）所望により段階（ａ）へのシリルエーテル前駆物
    質をジヒドロビランで処理してテ トラヒドロビラニルエーテルを生成し、 次にフッ化テトラブチルアンモニウムで 処理した後、適当なハロゲン化アシルと 反応させ、次いで希釈酸水溶液中でテト ラヒドロビラニル保護基を除去して置換 基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾５の１種
    がＣ＿１＿−＿８アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿−＿４
    アルキルまたはＣ＿８＿−＿１＿２アラルカノイルオキ
    シ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはＣ＿７またはＣ＿１
    ＿１アロイルオキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルである式
    （ I ）で表わされる化合物を生成し、 （ｃ）所望により段階（ａ）または段階（ｂ）からの化
    合物を適当な塩基性条件下で処理して 式（II）で表わされる塩を生成しさらに （ｄ）所望により段階（ｃ）からの塩を酸性条件下で処
    理してＺがＨである式（II）で表わされる化合物を生成
    することを特徴とする 次の一般構造式（ I ）または（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（II） （式中 Ｅは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２または−ＣＨ＝ＣＨ−でありＲ
    ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は独立に水
    素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿
    ４ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル
    、Ｃ＿１＿−＿８アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿−＿４
    アルキル、Ｃ＿８＿−＿１＿２アラルカノイルオキシ−
    Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはＣ＿７またはＣ＿１＿１
    アロイルオキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルであり、但し
    Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾５の少なく
    とも１種はヒドロキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿
    １＿−＿８アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキ
    ル、Ｃ＿８＿−＿１＿２アラルカノイルオキシ−Ｃ＿１
    ＿−＿４アルキルまたはＣ＿７またはＣ＿１＿１アロイ
    ルオキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルから選択され、 Ｚは水素である。） で表でされる化合物またはＺが水素である 化合物（II）の医薬的に許容できる塩の製造方法。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4855321A (en) * 1986-01-31 1989-08-08 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US5169976A (en) * 1987-11-25 1992-12-08 Pfizer Inc. N-(biphenylmethyl)-3-hydroxyglutaramic acid and derivatives as hypocholesterolemic agents
US4900754A (en) * 1987-12-21 1990-02-13 Rorer Pharmaceutical Corp. HMG-COA reductase inhibitors
US5001144A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5001128A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4939143A (en) * 1987-12-21 1990-07-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4863957A (en) * 1987-12-21 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4904691A (en) * 1987-12-21 1990-02-27 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4876280A (en) * 1988-03-10 1989-10-24 Sandoz Pharm. Corp. Arylcyclohexane and arylcyclohexene analogs of mevalonolactone derivatives and their use
DE3818570A1 (de) * 1988-06-01 1989-12-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 6-substituierte-4-hydroxy-tetrahydro-pyran -2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US4916239A (en) * 1988-07-19 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
DE3909378A1 (de) * 1989-03-22 1990-09-27 Bayer Ag Substituierte biphenyle
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE69122284T2 (de) * 1990-03-07 1997-02-06 Fujirebio Kk 4-Hydroxytetrahydropyran-2-on Derivate nützlich als cholesterin- und lipidsenkende Agenzien
WO1991013616A1 (en) * 1990-03-08 1991-09-19 Rorer International (Overseas) Inc. NOVEL HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
US5089523A (en) * 1990-05-11 1992-02-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Fluorinated derivatives of mevinic acids
WO2008145180A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-04 Evonik Degussa Gmbh Activated base metal catalysts
US20210008084A1 (en) 2017-10-16 2021-01-14 Tsinghua University Mevalonate pathway inhibitor and pharmaceutical composition thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4375475A (en) * 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4459422A (en) * 1979-08-17 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4567289A (en) * 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis

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DE3764967D1 (de) 1990-10-25
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DK51087A (da) 1987-08-01
US4772626A (en) 1988-09-20
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