JPH0257550B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（）：
〔式中：
Ｅは直結（direct bond）、−CH2−、−CH2−
CH2−、−CH2−CH2−CH2−、又は−CH＝CH
− R1、R2、R3、は各々以下に示すものから選ん
だもの： 水素（ただし、R1、R2、R3のすべてが水素に
なることはない、） ハロゲン、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル、 フエニル、 置換フエニルで以下に示すものから選んだもの
で置換されたもの。 ハロゲン、 C1-4アルコキシ、 C2-8アルカノイロキシ、 C1-4アルキル、又は C1-4ハロアルキル、及び OR4（R4が以下に示すもの： Ｈ、 C2-8アルカノイル ベンゾイル、 フエニル、 ハロフエニル、 フエニルC1-3アルキル、 C1-9アルキル、 シンナミル、 C1-4ハロアルキル、 アリル、 シクロアルキル−C1-3−アルキル、 アダマンチル−C1-3−アルキル、又は 置換フエニルC1-3−アルキルでその置換基が： 以下のものより選んだもの、 ハロゲン、 C1-4アルコキシ、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル、）〕の化合物 及びラクトン環を加水分解的に開環した対応する
ジヒドロキシ酸、およびこの酸の医薬用に承認さ
れた塩、および上述ジヒドロキシ酸の低級アルキ
ル、フエニル、ジメチルアミノ、又はアセチルア
ミノ置換低級アルキルエステル（上記化合物はす
べて一般式に示されるトランスラセミ体のテト
ラヒドロピラン部分において４Ｒ構造をもつエナ
ンチオマーである。）のコレステロール低下性、
脂質低下性を持つ新規化合物に関連している。 本発明の良好な形態は、一般式のうち、 Ｅが−CH＝CH−、−CH2−CH2−、 −CH2CH2CH2−； R1、R2、R3が各々以下に示すものより選んだ
もの。 ハロゲン、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル、 フエニル、又は置換フエニルでその置換基が以
下のもの。 ハロ、 C1-4アルキル、 C1-4アルコキシ、 R4O、でR4が以下に示すもの、 フエニル、 ハロフエニル、 置換フエニル−C1-3−アルキル、でその置換基
が以下に示すものより選んだもの。 ハロゲン、 C1-4ハロアルキル、 等の構造を有する化合物、及び、ラクトン環を加
水分解的に開環した対応するジヒドロキシ酸、お
よびジヒドロキシ酸の医薬用塩、およびジヒドロ
キシ酸の低級アルキル、フエニル、ジメチルアミ
ノ−、又はアセチル−アミノ−置換低級アルキル
エステル、（上記化合物は一般式で示されるう
ちのトランスラセミ体のテトラヒドロピラン部分
において４Ｒ構造を持つエナンチオマーである。） 等に関連している。 本発明の最も良好な形態は一般式のうち Ｅが−CH2CH2−、−CH＝CH− R1が、Ｅのオルト位にあり、ハロフエニル、
ハロフエニルアルコキシ、ハロフエニ ル、特
に、そのハロはフルオル、クロルである R2、R3は４、６位にあり、ハロ、特にクロル、
である構造式を有する化合物及び ラクトン環が加水分解的に開環した、対応するヒ
ドロキシ酸、およびこのヒドロキシ酸の医薬用
塩、および上述のヒドロキシ酸の低級アルキル、
フエニル、ジメチルアミノ−又はアセチルアミノ
−置換低級アルキルエステル、式で示したトラ
ンスラセミ体のテトラヒドロピラン残基における
４Ｒ配置を有するエナンチオマーである上述全て
の化合物等を特徴としている。 R1がハロフエニル、特にフルオロフエニル、
クロロフエニルの化合物が特に良好である。 これら化合物に関して４Ｒとは、ピラノン環の
４位における絶対配置がレクタス（Ｒ）でである
と信じられることを示す。合成した全ての化合物
は右旋性である事が判明した。 数種のメバロネート誘導体はコレステロール生
合成を、阻害する事が知られている。F.M.シン
ガー（Singer）等、Proc.Soc.Exper.Biol.Med.，
102、270（1959）及びF.H.フルチヤー
（Hulcher），Arck.Biochem.Biophys.，146、422
（1971）。それにもかゝわらず、これらの化合物の
活性は満足のいく結果が得られなかつた。すなわ
ち実際の応用性を持つ事に関して満足のいく結果
が得られなかつた。 最近、エンドー（Endo）等は、コレステロー
ル生合成に関して、大変活性のある醗酵生成物に
ついて報告している。（U.S.レターズ（Letters）
特許4049495、特許4137322、及び特許3983140）、
本天然物（コンパクチンと称する）は、ブラウン
（Brown）等により、複雑なメバロノラクトン構
造を有する事を報告された。（J.Chem.Soc.
Perkin Ｉ，1165（1976）。しかしながら、培養液
からの生成速度が遅いために、本天然物の供給に
限界がある。 最近のベルギー特許867421には一連の一般式
の合成化合物が記載されている。 式中、Ｅは直結、C1-3アルキレン鎖、ビニレン
鎖、種々のＲは、いろいろな置換基である。 ベルギー特許記載の活性はコンパクチンの１パ
ーセント以下である。 テトラヒドロピラン残基において４Ｒ配置を有
する式のトランス化合物のエナンチオマー、特
に芳香環が２，４，６−トリ置換基を有するもの
で、その２及び４位にR1、R2がCl、６位にR3が
フエノキシ、フエニルアルコキシ、フエニル、で
ある化合物がコレステロール生合成の有効な阻害
物であり、コンパクチンと同等及びそれよりすぐ
れている事を発見した。 式の化合物のピラノン環の４位がさらにメチ
ル基で置換された化合物はベルギー特許の化合物
におけるトランスラセミ体の４−Ｒエナンチオマ
ーであるけれども、本ベルギー特許は、特にフエ
ニル環に２，４，６−トリ置換基を導入した場合
シス；トランスラセミ体の分離及び、トランスラ
セミ体の分割により、活性に関して非常に良好
に、改良する事が出来る事実は、おろか、これら
の化合物の立体化学に関してもその記載がない。
しかしながら、式に対応するトランスラセミ体
の４−Ｒエナンチオマーは特に、コレステロール
生合成の過程において速度調節酵素として知られ
る３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエ
ンザイムＡ還元酵素の活性を強く阻害する事を
こゝに発見した。 これらの化合物のコレステロール生合成におけ
る阻害活性は、二種の方法で測定した。実験法Ａ
はH.J.クナウス（Knauss）等の方法、J.Biol.
Chem.，234、2835（1959）により試験管内（in
vitro）にて行なわれたものであり、50パーセン
トの酵素活性を阻害するのに必要なモル濃度IC50
（Ｍ）で、その活性を表わす。実験法ＢはA.B.カ
ンドウツチ（Kandutsch）等の方法、J.Biol.
Chem.，248、8403（1973）、であり、マウスＬ細
胞中の酢酸− 14Cからの 14C−コレステロール生
合成の定量を行うものである。この活性はコレス
テロール生合成の50パーセント阻害で表わされ
る。 二方法で得られた結果はベルギー特許に記載さ
れているように、両検定で10-4−10-6のIC50値を
示す。最も少い50パーセント有効投与量は４×
10-6であり、コンパクチンの値は両検定法で0.8
×10-8である。阻害活性は、この異性体の分離に
より大きく増加する。特にこの場合、フエニル環
の２，４，６位にR1、R2、R3を導入して（すな
わち、R1 R2が２，４−ジクロロ、R3が６フエノ
キシ又はフエニルアルコキシであり、特に６−フ
エノキシ、フエニルアルコキシにハロゲン（フル
オロが良好）を導入）行うと良好である。こうし
て６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−フエニルメ
トキシフエニル）エチル〕−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２
−オンの（＋）トランスエナンチオマー（実施例
14）（本発明の良好な化合物）は、Ａ方法により
IC50：6.8×10-8の値を与える。さらに有効で良好
な本発明の化合物である、６−〔２−（２，４−ジ
クロロ−６−ｐ−フルオロ−フエニル）フエニル
エチニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの（＋）
トランスエナンチオマー（実施例38）はIC50が約
2.8×10-9でありエンドー（Endo）により報告さ
れたコンパクチンよりも効力が大きい。この場合
両化合物は、対応するヒドロキシ酸のナトリウム
塩の形で検定した。 本発明を形成する式の化合物において、環と
環を結合する基(E)は直結、不飽和エチレニル（−
CH＝CH−）又はメチレン（−CH2−）、エチレ
ン（−CH2−CH2−）、トリメチレン（−CH2−
CH2−CH2−）、等である。良好なものはR1がフ
エノキシ、又はフエナルコキシの場合にエチレン
鎖、R1がフエニルの場合エチレニル（−CH＝
CH−）である。 式におけるベンゼン環の置換基、R1、R2、
R3は、 水素、 ハロゲン（ＦあるいはClと、Ｆ、Cl、Br、Ｉ
が良好） C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル（上述のハロゲン） フエニル 置換フエニル、その置換基は ハロゲン C1-4アルコキシ、 C2-8アルカノイルオキシC1-4アルキル、又は C1-4ハロアルキル（上述のハロゲン），ヒドロ
キシル， 置換ヒドロキシル、その置換基が C1-9アルキル C2-8アルカノイル ベンゾイル、 フエニル、 ハロフエニル、 フエニル−C1-3−アルキル シンナミル C1-4ハロアルキル、 アリル シクロアルキルC1-3アルキル アダマンチルC1-3アルキル 置換フエニルC1-3アルキル、その置換基： ハロゲン（上述） C1-4アルコキシ C1-4アルキル C1-4ハロアルキル（上述のハロゲン） 等である。 本発明の化合物の合成は工程図に示してある。 工程図はラクトンとベンゼン環の間のビニレ
ン鎖を有する化合物の合成の全体図を示してい
る。出発物質ベンズアルデヒドを対応するシンナ
ムアルデヒドに変える。（この反応で架橋基が形
成される。）これをアルドール縮合反応によりア
ルデヒド残基からヒドロキシケトエステルに変え
る。ヒドロキシケトエステルを還元しヒドロキシ
エステルにし、これをラクトン化してラクトンを
得る。次にラクトンをクロマトグラフイーにより
分離し、シス及びトランスラセミ体にする。トラ
ンスラセミ体を分割して目的の４−Ｒトランスエ
ナンチオマーを得る。 工程図は、４Ｒトランスラクトンを対応する
ヒドロキシ酸及びその塩及びエステルに変える方
法を示してある。これは−CH＝CH−で連結し
た化合物で示されているが、他の連結化合物の対
応する酸、塩、及びエステルの合成も全く同様に
行う事が出来る。 工程図は式のＥで示される架橋基を種種に
変えた化合物の合成法を示す。ラクトンとフエニ
ル環との間が直結した化合物工程図の方法によ
り、工程２を除いて製する。本例において、出発
のベンズアルデヒドを直接アルドール縮合反応せ
しめる。メチレン（−CH2−）鎖を有する化合物
は、対応するフエニルアセトアルデヒドをシンナ
ムアルデヒドの代りに用いて合成する。エチレン
（−CH2−CH2−）鎖を有する化合物は工程図
で製したビニレン鎖化合物を還元により製する。
トリメチレン（−CH2−CH2−CH2−）鎖を有す
る化合物は対応する１−ブロモ−３−フエニルプ
ロパンを出発物質として製する。 工程図はオルトフエニル基を有するベンズア
ルデヒドの合成法を詳細に示している。次に工程
図の工程に、これを用いる。この工程は、工程
図における如く、ビニレン鎖を持つ化合物の合
成に用いられるベンズアルデヒドの使用を示して
あるが、他の架橋基を有する化合物を製するため
工程図の方法にもとずき、これを用いる事が出
来る。工程図に従つて製した（６−フエニル）
フエニル基を持つピラノンは強い効力を有するの
で、特に良好である。 工程図は６−フエニル置換ベンズアルデヒド
ａの合成の変法を示す。アニリン及び置換ベン
ズアルデヒドから製したイミンをパラジウム
（）アセテートと反応せしめ安定な複合体を得
る。これらの複合体をトリフエニルホスフインの
存在下、置換フエニルグリニヤー試薬と反応せし
め酸性加水分解後６−フエニル置換ベンズアルデ
ヒドａを得る。 定義：R1、R2、R3は式で定義したものである。 定義：R1、R2、R3は式で定義。 R5はC1-5低級アルキル又は、フエニル、ジ
メチルアミノ、アセチルアミノ基で置換した
C1-5低級アルキルM+は医薬用カチオン。 定義：R1、R2、R3は明細書中式に対して定義
した通りである。 定義：R1、R2は式で定義したもの。 Ｘ、Ｙはハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、 ａ、ａ、ａ、は工程図における一
般化合物の変形物。 定義：R1、R2は式で定義したもの、 Ｘ、Ｙはハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4ア
ルキル、 工程図−における反応 １ R1、R2、R3が−OH又は水酸基を持つ置換
である場合、−OH基はDMF等の適当な溶媒中
K2CO3のようなアルカリ金属カーボネート等
の塩基の存在下R4Xを用いてエーテル化反応を
行い、対応するR4O-を得る。この基は、残り
の合成過程において持ちこたえる事が出来る
が、後の合成工程でR4を除去するのが望まし
い場合は、R4は、容易に除去出来る、
CH3OCH2CH2OCH2−（MEM保護基）の如き
基を選ぶのが良い。MEM基はCH2Cl2の如き適
当な溶媒中ZnBr2等のルウイス（Lewis）酸触
媒と反応せしめると、容易に除去できる。出発
物質に水酸基がない場合は工程(1)は省略する。 ２ アルドール反応。この方法は数種の方法で行
う事が出来る。 ａ） 旧式アルドール合成では、アセトアルデ
ヒドを出発物質のベンズアルデヒドと縮合
し、出来たβ−ヒドロキシアルデヒドを無水
酢酸と氷酢酸でアセチル化し、次に熱反応で
これを除去し、対応するシンナムアルデヒド
を得る方法である。 ｂ） 直接的アルドール縮合では、エチリデン
シクロヘキシル−イミンのような適当にＮ−
置換したエチリデニルイミンのアニオンを出
発物質ベンズアルデヒドとTHFの如き非プ
ロトン性溶媒中室温以下縮合せしめ、β−ヒ
ドロキシ−β−フエニルプロピリデニルイミ
ンを得る。付随する脱水反応及び希HCl水溶
液のような酸性溶媒中でイミンを加水分解
し、対応するシンナムアルデヒドを得る方法
である。 ｃ） シス−１−エトキシ−２−トリ−ｎ−ブ
チルスタニルエチレンから合成したシス−２
−エトキシビニルリチウムを出発物質のベン
ズアルデヒドと縮合反応しアリルアルコール
を得、続いて適当な酸性条件下で、転位反応
を行い対応するシンナムアルデヒドを得るよ
うな、求核性アセトアルデヒド等価物を用い
る方法である。 ３ ジアニオン工程。THF、ジオキサン等の適
当な非プロトン性溶媒中アセト酢酸エステルの
ジアニオンとの反応。 ４ メタノール、エタノール等の適当な溶媒中室
温以下でNaBH4にて還元。 ５ ラクトン化。水性アルコール中塩基（例えば
NaOH）によりケン化し、次に酸性にしてか
らトルエン中で加熱してシクロ脱水反応を行
う。 注意：工程３、４、５はふつう化合物、を精
製せずに連続して行う。 ６ シリカゲルによるクロマトグラフイー又は結
晶化によるシス及びトランスラセミ体の分離。 ７ （±）−トランスラクトンをｄ−（＋）又は１
−（−）−α−メチルベンジルアミンと反応せし
めジヒドロキシアミドのジアステレオマーを与
え、これをクロマトグラフイー又は結晶化法に
より分離するような、トランスラセミ体の各エ
ナンチオマーへの分割。塩基性条件下（エタノ
ール性NaOHのような）、アミドの純ジアステ
レオマーの加水分解により、対応する純ジヒド
ロキシ酸のエナンチオマーを得る。次に例え
ば、トルエン中還流するような方法でラクトン
化し、純（＋）−トランス又は（−）−トランス
エナンチオマーを得る。立体化学は、アミドジ
アステレオマーの絶対立体化学に依存する。 ８ M+OH-によるケン化反応。M+はアルカリ
金属カチオン。 ９ 注意深い酸性化 10 緩和な加水分解 11 塩基性触媒特に下記R5OHに対応するアルコ
キシドR5O-又はアンバーライト120のような酸
性イオン交換樹脂等の酸性触媒の存在下アルコ
ールR5OHによるラクトン環の求核的開環反
応。 12 ロジウム、パラジウム−炭素等の適当な触媒
の存在下、水素添加。 13 水性アルコール等の適当な溶媒中NaCNとの
反応。 14 トルエン、エーテル、THF等の非プロトン
性溶媒中でのDIBAHによる還元。続いて５パ
ーセントH2SO4等の酸との反応。 20 太陽ランプ（TetrahedronLetters3809
（1979））による照射でCCl4中Ｎ−ブロモスク
シンイミドと反応。 21 アミン； の２当量との反応。 22 SOCl2との反応（J.Org.Chem.，43、1372
（1978）。 23 置換フエニルグリニヤール試薬： との反応。 24 アセトンのような適当な溶媒中ヨウ化メチル
との反応。 25 エタノール又はメタノール等の適当な溶媒中
NaBH4との反応。 26 酸との加熱。（J.Het.Chem.，３、531
（1966））。 27 酢酸中パラジウム（）アセテートと還流し
て反応する。 28 ベンゼン、トルエン等の適当な溶媒中、トリ
フエニル−ホスフインの存在下、置換フエニル
グリニヤール試薬： との反応。 29 室温による6NHClとの加水分解反応。 本発明の他の形態は、医薬用賦形薬又は希釈剤
と式の化合物のうち少くとも１種類とから成る
医薬用組成物である。医薬用組成物は固形及び液
体賦形薬、希釈剤又は、投与の方法に対応する医
薬用添加物等を利用する従来の方法を用いて製す
る事が出来る。化合物は錠剤、カプセル、顆粒、
粉末剤等の形での経口投与、注射剤の形での非経
口投与、等の形で投与する事が出来る。投与量
は、単位投与量、症状、年令、患者の体重等に依
存する。大人のための投与量は、１日に200〜
2000ミリグラムであり、これを１回投与が出来る
し、又、１日に１〜４回に分散投与出来る。 経口投与用典形的カプセルは活性成分（250ミ
リグラム）、乳糖（75ミリグラム）、ステアリン酸
マグネシウム（15ミリグラム）を含有する。混合
物を60メツシユふるいを通しNo.１ゼラチンカプセ
ル中に充てんする。 典形的注射剤は、バイアル中に殺菌した活性成
分（250ミリグラム）を無菌的に入れ、無菌的に
凍結乾燥して封管する事により製する。使用に際
し、バイアル中の含有物を２ミリリツトルの生理
食塩水、に混合し、注射製剤を製する。 本発明の化合物は有益な抗菌活性をも有する。
例えばペニシリウムsp.，（Penicilium sp.）、アス
ペルギルスニガー（Aspergillusniger）、クラド
スポリウムsp.（Cladosporium sp.）、コクリオボ
ラス ミヤベオラス（Cochliobolus
miyabeorus）ヘルミントスポリウム シノドノ
テイス（Helminthosporium cynodnotis）等の
菌株を制御するのに用いる事が出来る。これらの
利用のため、適当な剤形化薬、粉末、乳化剤、例
えば水性エタノールのような溶液等を混合し、植
物にスプレー及び粉末で投与して、これら微生物
から防御する。 本発明は以下の実施例で例示する事が出来る。
溶媒の比は、容量、パーセント、その他特に示し
てない場合は重量比である。 実施例 １ (E)−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−フエニ
ルメトキシフエニル）エテニル〕−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピ
ラン−２−オンの製造 工程Ａ ２，４−ジクロロ−６−フエニルメトキ
シベンズアルデヒドの製造 ジメチルホルムアミド（80ミリリツトル）中の
４，６−ジクロロサリチル−アルデヒド（10.8グ
ラム、56.5ミリモル）の撹拌溶液に、炭酸カリウ
ム（9.4グラム、67.8ミリモル）を加える。混合
物を60℃で30分間撹拌し、ベンジルブロマイド
（10.6グラム、62.1ミリモル）と反応せしめる。
混合物をさらに60℃で１時間撹拌し、これを氷水
（1000ミリリツトル）中に注ぎ入れると表記化合
物が得られる。（15.9グラム、100パーセント）ヘ
キサンで再結晶後、融点98゜〜100℃。 pmr（CDCl3）δ5.10（2H、Ｓ）、7.33（5H、Ｓ）、
10.40（1H、Ｓ）、 元素分析；C14H10Cl2O2として 計算値：Ｃ、59.81；Ｈ、3.58 実測値：Ｃ、59.98；Ｈ、3.58 工程Ｂ (E)−２，４−ジクロロ−６−フエニルメ
トキシシンナムアルデヒドの製造 アセトアルデヒド（30ミリリツトル）中の２，
４−ジクロロ−６−フエニル−メトキシベンズア
ルデヒド（15.5グラム、55.1ミリモル）の懸濁液
を５℃に冷却し、25パーセントメタノール性水酸
化ナトリウム（1.4ミリリツトル、6.24ミリモル）
を、初温の25゜〜30℃に保ちながら反応せしめる。
溶液を氷浴中30分間撹拌し次に無水酢酸（30ミリ
リツトル）を加え、100℃、30分間加熱して反応
せしめる。30℃に冷却後、水（84ミリリツトル）、
12N塩酸、（７ミリリツトル）で反応せしめ、混
合物を30分間還流する。氷浴で冷却後、ゴム状固
体が得られ、これをシクロヘキサンで再結晶し、
表記化合物を得る。（5.6グラム、33パーセント）、
融点109−112℃、pmr（CDCl3）δ5.10（2H、Ｓ）
7.33（5H、Ｓ）、9.68（Ｈ、ｄ）、 元素分析；C16H12Cl2O2として、 計算値：Ｃ、62.56；Ｈ、3.94 実測値：Ｃ、62.66；Ｈ、3.98 工程Ｂの変法 (E)−２，４−ジクロロ−６−フエ
ニルメトキシ−シンナムアルデヒドの製造 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム1.6M溶液
（18.8ミリリツトル、30ミリモル）を新たに蒸留
したジイソプロピルアミン（3.0グラム、30ミリ
モル）の無水テトラヒドロフラン溶液（200ミリ
リツトル）溶液に撹拌下、０℃に保ちながら窒素
気流下注意深く加える。溶液を０℃で15分間撹拌
し、エチリデンシクロヘキシル−アミン（3.75グ
ラム、30ミリモル）を加える。これを０℃で15分
間撹拌し−78℃に冷却する。無水テトラヒドロフ
ラン（50ミリリツトル）中の２，４−ジクロロ−
６−フエニルメトキシベンズアルデヒド（8.4グ
ラム、30ミリモル）溶液と反応せしめる。溶液を
−78℃で15分間撹拌後、25℃で60分撹拌する。こ
れに水（200ミリリツトル）を加え、エーテル
（３×200ミリリツトル）で抽出する。有機抽出液
を合併し、食塩水（３×100ミリリツトル）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して過する。
液を真空下留去し、中間体、ヒドロキシイミンが
得られる。茶色粘性油状物。（12.5グラム） pmr。（CDCl3）、δ5.10（2H、Ｓ）、5.50（Ｈ、
ｔ）、7.37（5H、Ｓ）、7.70（Ｈ、Ｓ）。 テトラヒドロフラン（110ミリリツトル）中の
油状イミン（12.5グラム）溶液をオキザル酸二水
和物（11グラム、87.2ミリモル）の水（22ミリリ
ツトル）溶液と反応せしめる。これを30分間還流
し25℃に冷却してから水（500ミリリツトル）中
に注ぎ入れる。この混合物をエーテル（３×200
ミリリツトル）で抽出する。有機抽出物を合併
し、食塩水（３×50ミリリツトル）で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し過する。液を真空
下、留去し、表記化合物を固形物として得る。シ
クロヘキサンで再結晶すると、黄色針状結晶が得
られる。（4.7グラム、51パーセント）融点109゜−
111℃： pmr.（CDCl3）、δ5.11（2H、Ｓ）、7.33（5H、
Ｓ）、9.68（Ｈ、ｄ）、 工程Ｂ変法の変法 (E)−２，４−ジクロロ−６−
フエニルメトキシ−シンナムアルデヒドの合
成。 ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの1.37M溶液
（24.1ミリリツトル、33ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン（75ミリリツトル）中のシス−１−
エトキシ−２−トリ−ｎ−ブチルスタニル−エチ
レン（11.9グラム、33ミリモル）の撹拌溶液中
に、窒素気流下、−78℃に保ちながら注意深く加
える。これを−78℃で１時間撹拌し、２，４−ジ
クロロ−６−フエニルメトキシベンズアルデヒド
（8.4グラム、30ミリモル）の無水テトラヒドロフ
ラン（50ミリリツトル）中の溶液と反応せしめ
る。出来た褐色溶液を−78℃で１時間撹拌し次に
20℃に加温する。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム、（25ミリリツトル）で反応を止め、水
（100ミリリツトル）で希釈し、エーテル（２×
200ミリリツトル）で抽出する。有機抽出物を合
併し、食塩水（２×100ミリリツトル）で洗浄し
硫酸マグネシウムで乾燥して過する。液を真
空下留去する。目的の中間体アリルアルコールを
黄色油状物として得る。 油状物をシリカのカラム（400グラム）でクロ
マトグラフイーを行い、目的の生成物にアリル転
移させる。メチレンクロライド（200ミリリツト
ル）の溶出で、初めに、テトラブチルすず、を含
む分画を得、これを除く。次にメチレンクロライ
ド／メタノール（98：２、Ｖ／Ｖ、1500ミリリツ
トル）の溶出で表記化合物を黄色固形物として得
る。融点109゜−111℃（6.4グラム、70パーセン
ト）。 工程Ｃ メチル(E)−７−（２，４−ジクロロ−６
−フエニルメトキシ−フエニル）−５−ヒドロ
キシ−３−オキソ−６−ヘプテノエートの製造 無水テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム
（50パーセント油中懸濁液）（3.95グラム、82.3ミ
リモル）の撹拌懸濁液にメチルアセトアセテート
（9.56グラム、82.3ミリモル）を０℃で窒素ガス
下滴加する。溶液を０℃で15分間撹拌し、これに
16Mのヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（51.5ミリ
リツトル、82.3ミリモル）を５分間以上で加え
る。黄色溶液を０℃で15分間撹拌し次に(E)−２，
４−ジクロロ−６−フエニルメトキシシンナムア
ルデヒド（25.3グラム、82.3ミリモル）の無水テ
トラヒドロフラン（150ミリリツトル）溶液と反
応せしめる。橙色反応溶液を０℃で15分間撹拌し
た後、12N塩酸（約20ミリリツトル）を滴加して
反応を止める。反応混合物を水（100ミリリツト
ル）で希釈し、エーテルで抽出する（３×300ミ
リリツトル）。有機層を合併し、食塩水（３×100
ミリリツトル）で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥し過する。液を真空下留去し、表記化合
物を黄色油状物として得る。（34.8グラム、100パ
ーセント）：pmr.（CDCl3）、δ、2.75（2H、ｄ）、
3.45（2H、Ｓ）、3.72（3H、Ｓ）4.71（Ｈ、ｍ）、
5.50（2H、Ｓ）、7.37（5H、Ｓ）。 工程Ｄ メチル(E)−７−（２，４−ジクロロ−６
−フエニルメトキシフエニル）−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプタエートの合成。 エタノール（200ミリリツトル）中のメチル(E)
−７−（２，４−ジクロロ−６−フエニルメトキ
シフエニル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６
−ヘプタノエート（34.8グラム、82.3ミリモル）
の冷却（０℃）溶液に水素化ホウ素ナトリウム
（1.55グラム、41.1ミリモル）を、内温が15−20
℃を保つような速度で加える。溶液を冷浴で冷却
下15分間撹拌する。6N塩酸を加えて酸性にし、
混合物を水（500ミリリツトル）で希釈し、エー
テルで抽出する（３×250ミリリツトル）。有機層
を合併し、食塩水（４×100ミリリツトル）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して過する。
液を真空下留去し、表記化合物を黄色油状物とし
て得る。（34.8グラム、99.5パーセント）。 pmr（CDCl3）δ2.45（2H、ｄ）、3.65（3H、Ｓ）、
4.18（Ｈ、ｍ）、4.45（Ｈ、ｍ）、4.98（2H、Ｓ）、
7.28（5H、Ｓ）。 工程Ｅ (E)−７−（２，４−ジクロロ−６−フエ
ニルメトキシフエニル）−３，５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテノイツクアシドの製造 メチル(E)−７−（２，４−ジクロロ−６−フエ
ニルメトキシフエニル）−３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプタノエート（34.8グラム、81.8ミリモ
ル）、1N水酸化ナトリウム（82ミリリツトル、82
ミリモル）、エタノール（200ミリリツトル）の溶
液を15分間25℃で撹拌する。反応溶液を6N塩酸
で酸性化し、水（400ミリリツトル）を加えて希
釈する。エーテル（３×200ミリリツトル）で抽
出し、合併した抽出物を食塩水（３×100ミリリ
ツトル）で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し
過した液を真空下留去すると表記化合物を橙
色油状物として得る。（33.3グラム、99パーセン
ト）：pmr（CDCl3）δ2.47（2H、ｄ）、4.30（2H、
brm）、4.98（2H、Ｓ）、7.30（5H、Ｓ）。 工程Ｆ (E)−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−
フエニルメトキシフエニル）−エテニル〕−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
2H−ピラン−２−オンの製造。 トルエン（300ミリリツトル）中の(E)−７−
（２，４−ジクロロ−６−フエニルメトキシフエ
ニル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノイ
ツクアシド（33.3グラム、81.3ミリモル）の溶液
をデイーン−スターク（Dean−Stark）装置中で
加熱還流する。２時間後、装置を取りはずし、３
Å分子ふるい（100グラム）を含むソツクスレー
と代える。溶液をさらに４時間還流し次にトルエ
ンを真空下留去し、黄色油状物（31.7グラム）を
得る。これは表記化合物のシス及びトランス異性
体の混合物である。油状物をシリカゲルカラム
（900グラム）でクロマトグラフイーを行う。メチ
レン−クロライド−アセトン（９：１、Ｖ：Ｖ、
4000ミリリツトル）で溶出させ、初めの分画を除
く。同じ溶出液でさらに続いて溶出し表記化合物
を淡黄色固体としてトランス異性体を得る。（5.8
グラム） カラムをさらに、同じ溶媒（3250ミリリツト
ル）を用いて溶出せしめ、黄かつ色固形物（8.8
グラム）を得る。本分画は、表記化合物のシス、
トランス異性体の混合物である。シス／トランス
混合物はウオータース社分取用LC500を用いてク
ロマトグラフイーを行う。混合物の分離は２本の
分取用PAK−500／シリカ、カートリツジを用い
て行い、溶媒はメチレンクロライド−アセトン
（９：１、Ｖ：Ｖ）を用いる。これをくり返し行
い、シス体（4.7グラム）、トランス体（3.3グラ
ム）の表記化合物を得る。トランス異性体の分画
を上述のものと合併し、ｎ−ブチルクロライドで
再結晶して、表記化合物のトランス異性体を得
る。（7.3グラム、23パーセント）、融点130−131
℃ pmr（CDCl3）δ2.64（2H、ｍ）、4.30（Ｈ、ｍ）、
5.07（2H、Ｓ）、5.30（Ｈ、ｍ）、7.42（5H、Ｓ）、 元素分析：C20H18Cl2O4として 計算値：Ｃ、61.08；Ｈ、4.61 実測値：Ｃ、61.12；Ｈ、4.60 表記化合物のシス異性体（4.3グラム、13パー
セント）の融点はｎ−ブチルクロライドで再結晶
後、130−131.5℃である。 pmr（CDCl3）δ4.30（Ｈ、ｍ）、4.83（Ｈ、ｍ）、
5.12（2H、Ｓ）、7.47（5H、Ｓ）、 元素分析、C20H18Cl2O4として 計算値：Ｃ、61.08；Ｈ、4.61 実測値：Ｃ、61.55；Ｈ、4.63 実施例 ２ ４，６−ジクロロサリチルアルデヒドを出発物
質とし、実施例１の工程Ａにおけるベンジルブロ
マイドの代りに等モル量の次に示すアルキルハラ
イド又は、トシレートを用い、工程ＡからＦまで
の方法に従い反応せしめると、対応する量の最終
生成物が得られる。これを以下に列挙する。 【表】 ン
【表】 実施例 ３ 実施例１、工程Ａにおける４，６−ジクロロサ
リチルアルデヒドの代りに等モル量の３，５−ジ
クロロサリチルアルデヒド、臭化ベンジルの代り
に等モル量のヨウ化ｎ−ペンチルを用い工程Ａ〜
Ｆの方法に従つて反応せしめると対応する次の最
終生成物が得られる (E)−６−〔２−（３，５−ジクロロ−２−ペンチ
ロキシフエニル）エテニル〕−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−
２−オン、トランス異性体、黄色油状物。 元素分析、C18H22Cl2O4として 計算値：Ｃ、57.92；Ｈ、5.94 実測値：Ｃ、57.83；Ｈ、5.91 シス異性体：黄色油状物 元素分析、C18H22Cl2O4として 計算値：Ｃ、57.92；Ｈ、5.94 実測値：Ｃ、57.54；Ｈ、6.09 実施例 ４ 実施例１、工程Ｂにおける２，４−ジクロロ−
６−フエニル−メトキシベンズアルデヒドの代り
に等モル量の以下に示すアルデヒドを用い工程Ｂ
〜Ｆの方法で、対応する最終生成物を以下に示す
如く得る。 【表】 【表】 オン
実施例 ５ 実施例１、工程Ｃの(E)−２，４−ジクロロ−６
−フエニルメトキシ−シンナムアルデヒドの代り
に次に示す等モル量のアルデヒドを用い、工程Ｃ
乃至Ｆの方法に従つて対応する量の適当な最終生
成物を以下に示す如く得る。 【表】 実施例 ６ (E)−６−〔２−（２，３−ジクロロフエニル）エ
テニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの製造 工程Ａ (E)−２，３−ジクロロシンナムアルデヒ
ドの製造 乾燥メチレンクロライド中の２，３−ジクロロ
ベンゾイルクロライド（14.4グラム、68.7ミリモ
ル）、ビス−トリメチルシリルアセチレン（12.8
グラム、75.1ミリモル）の撹拌溶液に、無水塩化
アルミニウム（10.5グラム、78.8ミリモル）を０
℃に保ちながらゆつくり加える。暗かつ色の反応
混合物を０℃で５分間撹拌し、25℃で２時間撹拌
する。これを氷水の中に注ぎ入れ、エーテル（４
×200ミリリツトル）で抽出する。エーテル抽出
物を合併し、食塩水（３×100ミリリツトル）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して過する。
液を真空下留去すると目的の中間体トリメチル
シリルアセチレニツクケトンを褐色油状物として
得る。（18.4グラム、98パーセント）、pmr
（CDCl3）δ0.30（9H、Ｓ）、7.47（3H、ｍ）、 メタノール（200ミリリツトル）中の油状トリ
メチルシリル−アセチレニツクケトン（18.4グラ
ム、67.8ミリモル）の撹拌溶液にナトリウムメト
キサイド（0.81グラム、15.0ミリモル）を、氷浴
で０℃に保ちながら加える。５分後、氷浴を取り
除き、反応溶液を30分間25℃で撹拌する。溶液を
０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.9グ
ラム、23.8ミリモル）をゆつくり加える。反応溶
液を25℃で30分間撹拌し、次に氷水中に注ぎ入れ
る。エーテル（４×150ミリリツトル）で、抽出
し、エーテル抽出物を合併し、食塩水（３×100
ミリリツトル）で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥し、過した液を真空下、留去すると目的
のβ−ヒドロキシジメチルアセタールを茶色油状
物として得る。ジオキサン（100ミリリツトル）
中の粗、β−ヒドロキシジメチルアセタール溶液
に塩酸（6N、50ミリリツトル）を加える。出来
た混合物を30分間水浴上で加熱した後、氷水
（1000ミリリツトル）に注ぎ入れ表記化合物を褐
色固形物として得る。（12.7グラム）この固形物
をシリカゲルカラム（700グラム）でクロマトグ
ラフイーを行う。酢酸エチル−ヘキサン（２：
８、Ｖ：Ｖ、1250ミリリツトル）で溶出せしめ初
めの分画を除く。次に同じ溶媒系（1125ミリリツ
トル）で表記化合物を得る。（10.6グラム、78パ
ーセント）融点94−95℃、pmr（CDCl3）、6.70
（Ｈ、dd）、7.98（Ｈ、ｄ）、9.86（Ｈ、ｄ） 元素分析、C9H6Cl2Oとして 計算値：Ｃ、53.76；Ｈ、3.01 実測値：Ｃ、53.52；Ｈ、2.86 工程Ｂ (E)−６−〔２−（２，３−ジクロロフエニ
ル）エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン 実施例１、工程Ｃにおける(E)−２，４−ジクロ
ロ−６−フエニルメトキシ−シンナムアルデヒド
の代りに等モル量の(E)−２，３−ジクロロシンナ
ムアルデヒドを用い工程Ｃ〜Ｆの方法に従つて対
応する量の表記化合物を得る。 トランス異性体 融点122−123℃ 元素分析、C13H12Cl2O3として 計算値：Ｃ、54.37；Ｈ、4.21 実測値：Ｃ、54.31；Ｈ、4.25 シス異性体 融点131−132℃ 元素分析、C13H12Cl2O3として 計算値：Ｃ、54.37；Ｈ、4.21 実測値：Ｃ、54.52；Ｈ、4.25 実施例 ７ (E)−６−〔２−（２−ビフエニル）エテニル〕−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−2H−ピラン−２−オン 実施例６の工程Ａにおける２，３−ジクロロベ
ンゾイルクロライドの代りに等モル量の２−ビフ
エニルカルボニルクロライドを用い、工程Ａ〜Ｂ
の方法に従い、対応する量の表記化合物を得る。 トランス異性体：融点89−91℃ 元素分析、C19H18O3として 計算値：Ｃ、77.53；Ｈ、6.16 実測値：Ｃ、77.51；Ｈ、6.17 シス異性体：黄色ガラス 元素分析、C19H18O3として 計算値：Ｃ、77.53；Ｈ、6.16 実測値：Ｃ、77.26；Ｈ、6.07。 実施例 ８ トランス−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−
フエニルメトキシフエニル）エチル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−ピラン−２−オンの製造 テトラヒドロフラン（50ミリリツトル）中のト
ランス−(E)−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−
フエニルメトキシフエニル）エテニル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−
ピラン−２−オン（1.1グラム、28ミリモル）の
溶液をマグネテイツクスターラーで撹拌し、常圧
にて、110ミリグラムの５パーセントロジウム−
炭素触媒の存在下、1.5モル当量の水素を吸収す
るまで、接触還元する。触媒を過して除き、
液を真空下留去すると、表記化合物を淡黄色油状
物として得る。油状物をシリカゲルカラム（200
グラム）でクロマトグラフイーを行い。アセトン
−メチレンクロライド（１：９、Ｖ：Ｖ、560ミ
リリツトル）の溶出分画は除き、さらに同じ溶媒
系（240ミリリツトル）の溶出により表記化合物
を無色油状物で得られ、これを、エーテルで粉砕
すると固形化する。表記化合物をエーテル−ヘキ
サン（１：１、Ｖ：Ｖ、20ミリリツトル）で再結
晶し無色針状結晶を得る。（0.67グラム、61パー
セント）融点99−101℃：pmr（CDCl3）δ1.83
（4H、ｍ）、2.60（2H、ｍ）、2.90（2H、ｍ）、4.30
（Ｈ、ｍ）、4.62（Ｈ、ｍ）、5.05（2H、Ｓ）、7.42
（5H、Ｓ） 元素分析、C20H20Cl2O4として 計算値：Ｃ、60.77；Ｈ、5.10 実測値：Ｃ、60.96；Ｈ、4.85 実施例 ９ 実施例８のトランス−(E)−６−〔２−（２，４−
ジクロロ−６−フエニル−メトキシフエニル）エ
テニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの代りに等
モル量の次に示す2H−ピラン−２−オン類を用
い、実施例８の方法に従い対応する量の次に示す
最終生成物を得る。 【表】 実施例 10 (E)−６−〔２−（３，４−ジクロロフエニル）エ
テニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの製造 工程Ａ (E)−３，４−ジクロロシンナムアルデヒ
ドの製造 アセトニトリル（100ミリリツトル）中の水素
化ホウ素ナトリウム（0.76グラム、20ミリモル）、
塩化カドミウム、２，５ジメチルホルムアミド
（3.7グラム、12.6ミリモル）、ヘキサメチルホス
ホラミド（５ミリリツトル）の混合液を０℃で５
分間マグネテイツクスターラーで撹拌する。アセ
トニトリル（25ミリリツトル）中の(E)−３−フエ
ニル−２−プロペノイルクロライド（4.7グラム、
20ミリモル）溶液を上述の撹拌反応混合物中に、
すばやく加える。6N塩酸で反応を止め、水（500
ミリリツトル）中に注ぎ入れる。エーテル（３×
200ミリリツトル）で抽出し、抽出液を合併して、
食塩（３×100ミリリツトル）で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、過した液を真空下留
去すると黄色固形物の表記化合物が得られる。こ
れをシリカゲルカラム（200グラム）でクロマト
グラフイーを行い、メチレンクロライド（500ミ
リリツトル）溶出分画を除き、同じ溶媒系（550
ミリリツトル）で、さらに溶出し表記化合物を淡
黄色固形物として得る。（2.2グラム、54パーセン
ト）、融点92−94℃ pmr（CDCl3）δ6.6（Ｈ、dd）、9.72（Ｈ、ｄ）。 工程Ｂ (E)−６−〔２−（３，４−ジクロロフエニ
ル）エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン 実施例１、工程Ｃの(E)−２，４−ジクロロ−６
−フエニルメトキシ−シンナムアルデヒドの代り
に等モル量の(E)−３，４−ジクロロシンナムアル
デヒドを用い、工程Ｃ〜Ｆの方法に従つて、対応
する量の表記化合物を得る。 トランス異性体：融点116−118℃ 元素分析、C13H12Cl2O3として 計算値：Ｃ、54.37；Ｈ、4.21 実測値：Ｃ、54.60；Ｈ、4.96 実施例 11 トランス−(E)−６−〔２−（２，４−ジクロロ−
６−フエノキシフエニル）エテニル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−ピラン−２−オンの製造 メタノール（15ミリリツトル）中の４，６−ジ
クロロサリチルアルデヒド（1.9グラム、10ミリ
モル）の撹拌溶液にナトリウムメトキサイド
（0.54グラム、10ミリモル）を加える。15分間25
℃で撹拌した後、ジフエニルヨウドニウムクロラ
イド（3.16グラム、10ミリモル）を１度に加え
る。反応混合物を30時間還流し次に真空下留去す
る。残サを水（100ミリリツトル）中に懸濁させ、
エーテル（３×50ミリリツトル）で抽出する。エ
ーテル抽出物を合併し食塩水（２×50ミリリツト
ル）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して過
する。液を真空下留去して、表記化合物を褐色
油状物として得る。ヘキサンで粉砕して固形化
し、ヘキサンで再結晶し淡黄色針状結晶を得る。
（0.8グラム、30パーセント）。融点99−101℃、 pmr（CDCl3）δ6.68（Ｈ、ｄ）、7.28（6H、ｍ）、
10.58（Ｈ、Ｓ）。 元素分析 C13H8Cl2O2として 計算値：Ｃ、58.45；Ｈ、3.02 実測値：Ｃ、58.26；Ｈ、3.01 工程Ｂ トランス−(E)−６−〔２−（２，４−ジク
ロロ−６−フエノキシフエニル）エテニル〕−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−2H−ピラン−２−オンの製造 実施例１、工程Ｂの２，４−ジクロロ−６−フ
エニルメトキシベンズアルデヒドの代りに等モル
量の２，４−ジクロロ−６−フエノキシベンズア
ルデヒドを用い、工程Ｂ〜Ｆの方法に従い、対応
する量の表記化合物を得る。 トランス異性体：融点124−126℃ 元素分析 C19H16Cl2O4として 計算値：Ｃ、60.17；Ｈ、4.25 実測値：Ｃ、60.33；Ｈ、4.30 実施例 12 実施例11、工程Ａにおけるジフエニルヨウドニ
ウムクロライドの代りに次に示す置換ジフエニル
ヨウドニウムクロライド類を用い、実施例11の工
程Ａ〜Ｂの方法に従い次に示す対応量の最終生成
物を得る。 【表】 【表】 実施例 13 （±）トランス−(E)−６−〔２−（２，４−ジク
ロロフエニル）エテニル〕−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン
−２−オンの光学異性体の分割 工程Ａ ジアステレオマーアミド（ジアステレオ
マーＡ、Ｂ）の製造と分離 （±）−トランス−(E)−６−〔２−（２，４−ジ
クロロフエニル）エテニル〕−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−
２−オン（2.87グラム、10ミリモル）のｄ−（±）
−α−メチルベンジルアミン（15ミリリツトル）
中の溶液を25℃で18時間撹拌する。次にこれを水
（100ミリリツトル）中に注ぎ入れる。6N塩酸で
酸性化しエーテルで抽出する。（３×100ミリリツ
トル）。エーテル抽出物を合併し、食塩水（４×
75ミリリツトル）で洗浄後硫酸−マグネシウムで
乾燥して過した液を真空下留去すると、中間
体のジアステレオマーアミドを褐色粘性油状物と
して得る。（4.1グラム） 褐色粘性油状物（3.1グラム、7.6ミリモル）を
シリカゲルカラム（200グラム）でクロマトグラ
フイーを行い、アセトン−メチレンクロライド
（１：４、Ｖ：Ｖ、1200ミリリツトル）溶出の最
初の部分は除き、次に同じ溶媒系で流出する分画
（1000ミリリツトル）中にジアステレオマーアミ
ドを粘性油状物として与える。（3.0グラム） ジアステレオマーアミドはウオータース社製
Prep LC500にて液体クロマトグラフイーを行つ
て分離する。分離は２本で連結したprep PAK−
500シリカカ−トリツジを用い、アセトン−メチ
レンクロライド（１：４、Ｖ：Ｖ）で溶出して行
う。この操作のくり返しにより、ジアステレオマ
ーＡ（1.36グラム）、ジアステレオマーＢ（1.20グ
ラム）を得る。 ジアステレオマーＡをｎ−ブチルクロライドで
再結晶し無色のかたまり（1.0グラム）を得る。
融点106−108℃、pmr（CDCl3）δ1.47（3H、ｄ）、
2.33（2H、ｄ）、4.30（Ｈ、ｍ）、5.17（Ｈ、ｑ）、
7.33（8H、ｍ）。 元素分析、C21H23Cl2NO3として 計算値：Ｃ、61.77；Ｈ、5.68；Ｎ、3.43 実測値：Ｃ、61.78；Ｈ、5.78；Ｎ、3.50 ジアステレオマーＢをｎ−ブチルクロライド−
石油エーテルで再結晶し淡黄色固形物を得る。融
点55−56℃；pmr（CDCl3）、δ1.47（3H、ｄ）、
2.33（2H、ｄ）、4.30（Ｈ、ｍ）、5.17（Ｈ、ｑ）、
7.33（8H、ｍ） 元素分析、C21H23Cl2NO3として、 計算値：Ｃ、61.77；Ｈ、5.68；Ｎ、3.43 実測値：Ｃ、61.41；Ｈ、5.87；Ｎ、3.30 工程Ｂ （±）−トランス−(E)−６−〔２−（２，
４−ジクロロフエニル）エテニル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−ピラン−２−オンの製造 工程ＡのジアステレオマーＡ（0.74グラム、1.8
ミリモル）を1N水酸化ナトリウム（3.6ミリリツ
トル、3.6ミリモル）を含む95パーセントエタノ
ール（25ミリリツトル）中に溶かす。溶液を54時
間還流する。溶媒を真空下除去し、水（100ミリ
リツトル）中に懸濁させる。6N塩酸で酸性化し、
混合物をエーテル（３×75ミリリツトル）で抽出
する。エーテル抽出物を合併し、食塩水（２×50
ミリリツトル）で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥
し過した液を真空下留去すると、黄色油状物
（0.54グラム）の中間体の酸を得る。 トルエン（150ミリリツトル）に溶かした黄色
油状物の溶液を分子ふるい、（３Å）を含むソツ
クスレーを用いて５時間還流する。溶液を真空下
留去すると表記化合物を黄色固形物として得る。
表記化合物はエーテルで再結晶し次にｎ−ブチル
クロライドで再結晶して精製し白色針状晶を得
る。（0.11グラム、20パーセント）融点114−115
℃、pmr（CDCl3）δ2.03（2H、ｍ）、2.73（2H、
ｍ）、4.46（Ｈ、ｍ）、5.41（Ｈ、ｍ）、6.19（Ｈ、
dd）、7.01（Ｈ、ｄ）、7.14−7.50（3H、ｍ）。 元素分析 C13H12Cl2O3として 計算値：Ｃ、54.37；Ｈ、4.21 実測値：Ｃ、54.51；Ｈ、4.32 〔α〕25 D＝＋5.9゜（C0.425；クロロホルム） 工程Ｃ （−）−トランス−(E)−６−〔２−（２，
４−ジクロロフエニル）エテニル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−ピラン−２−オンの製造 工程ＡのジアステレオマーＢ（1.1グラム、2.7
ミリモル）を1N水酸化ナトリウム（5.4ミリリツ
トル、5.4ミリモル）を含む95パーセントエタノ
ール（25ミリリツトル）に溶かす。溶液を18時間
還流した後、真空下留去して残つた残サを水
（100ミリリツトル）に懸濁させる。これを6N塩
酸で酸性化させ、エーテル（２×100ミリリツト
ル）で抽出する。合併したエーテル抽出物を食塩
水（３×50ミリリツトル）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して過した液を真空下留去する
と、中間体の黄色油状物として得られる。（0.85
グラム） トルエン（150ミリリツトル）に溶かした黄色
油状物の溶液を分子ふるい（３Å）を含むソツク
スレー装置で５時間還流する。溶液を真空下留去
し表記化合物を黄色固形物として得る。表記化合
物はｎ−ブチルクロライドで２回再結晶し、白色
針状結晶を得る。（0.34グラム、44パーセント）、
融点114−115℃、pmr（CDCl3）δ2.03（2H、ｍ）、
2.73（2H、ｍ）、4.46（Ｈ、ｍ）、5.41（Ｈ、ｍ）、
6.19（Ｈ、dd）、7.01（Ｈ、ｄ）、7.14−7.50（3H、
ｍ）。 元素分析：C13H12Cl2O3として 計算値：Ｃ、54.37；Ｈ、4.21 実測値：Ｃ、54.31；Ｈ、4.26 〔α〕25 D＝−6.6゜（C0.555：クロロホルム） 実施例 14 （±）トランス−６−〔２−（２，４−ジクロロ
−６−フエニルメトキシフエニル）エチル〕−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−2H−ピラン−２−オンの光学異性体の分
割 工程Ａ ジアステレオマーアミド（ジアステレオ
マーＡ及びＢ）の製造と分離 実施例13、工程Ａにおける（±）トランス−(E)
−６−〔２−（２，４−ジクロロ−フエニル）エテ
ニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−2H−ピラン−２−オンの代りに（±）
トランス−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−フ
エニルメトキシフエニル）−エチル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−
ピラン−２−オンを、又、ｄ−（＋）−α−メチル
ベンジルアミンの代りにｌ−（−）異性体を用い
実施例13、工程Ａで述べた方法を用いて対応する
量のジアステレオマーアミドを得る。 ジアステレオマーＡ：融点177−179℃、pmr.
（CDCl3）δ1.45（3H、ｄ）、2.22（2H、ｄ）、2.83
（2H、ｍ）、3.74（Ｈ、ｍ）、4.13（Ｈ、ｍ）、5.04
（2H、Ｓ）、6.86（Ｈ、ｄ）、7.05（Ｈ、ｄ）、7.33
（5H、Ｓ）、7.82（5H、Ｓ）、 元素分析：C28H31Cl2NO4として 計算値：Ｃ、65.11；Ｈ、6.05；Ｎ、2.71 実測値：Ｃ、65.28；Ｈ、6.34；Ｎ、2.95 ジアステレオマーＢ：融点130−132℃：pmr
（CDCl3）δ1.45（3H、ｄ）、2.22（2H、ｄ）、2.83
（2H、ｍ）、3.74（Ｈ、ｍ）、4.13（Ｈ、ｍ）、5.04
（2H、Ｓ）6.86（Ｈ、ｄ）、7.04（Ｈ、ｄ）、7.33
（5H、Ｓ）、7.82（5H、Ｓ）、 元素分析：C28H31Cl2NO4として 計算値：Ｃ、65.11；Ｈ、6.05；Ｎ、2.71 実測値：Ｃ、65.24；Ｈ、6.27；Ｎ、2.88 工程Ｂ：（＋）−トランス−６−〔２−（２，４−ジ
クロロ−６−フエニルメトキシフエニル）エチ
ル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−2H−ピラン−２−オン．0.1ｎ−ブ
チル−クロライド溶媒化合物の製造 実施例13、工程ＢにおけるジアステレオマーＡ
の代りに前の工程から得た等モル量のジアステレ
オマーＡを用い、実施例13、工程Ｂの方法に従つ
て、対応する量の表記化合物を得る。融点、108
−112℃；pmr（CDCl3）δ1.91（4H、ｍ）、2.61
（2H、ｍ）、2.93（2H、ｍ）、4.30（Ｈ、ｍ）、4.70
（Ｈ、ｍ）、5.06（2H、Ｓ）、6.33（Ｈ、ｄ）、7.02
（Ｈ、ｄ）、7.43（5H、Ｓ）、 元素分析：C20H20Cl2O4・0.1C4H9Clとして 計算値：Ｃ、60.56；Ｈ、5.21 実測値：Ｃ、60.93；Ｈ、5.73 〔α〕25 D＝＋16.6゜（Ｃ、0.1；クロロホルム）。 工程Ｃ （−）−トランス−６−〔２−（２，４−
ジクロロ−６−フエニルメトキシフエニル）−
エチル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン．0.1ｎ
−ブチルクロライド溶媒化合物 実施例13、工程ＣにおけるジアステレオマーＢ
の代りに、等モル量の上述工程Ａより得られたジ
アステレオマーＢを用い、実施例13、工程Ｃの方
法に従い、対応する量の表記化合物を得る。融点
104−111℃；pmr（CDCl3）δ1.91（4H、ｍ）、2.61
（2H、ｍ）、2.93（2H、ｍ）、4.30（Ｈ、ｍ）、4.70
（Ｈ、ｍ）、5.06（2H、Ｓ）、6.33（Ｈ、ｄ）、7.02
（Ｈ、ｄ）、7.43（5H、Ｓ）、 元素分析：C20H20Cl2O4.0.1C4H9Clとして 計算値：Ｃ、60.56；Ｈ、5.21 実測値：Ｃ、60.62；Ｈ、5.46 〔α〕25 D＝−17.7゜（Ｃ、0.1：クロロホルム） 実施例 17 (E)−６−〔２−（2′−メトキシ−１，1′−ビフエ
ニル−２−イル）エテニル〕−３，４，５，６
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラ
ン−２−オンの製造 工程Ａ ２−（2′−メトキシ−１，1′−ビフエニ
ル−２−イル）−４，4′−ジメチル−２−オキ
サゾリンの製造 ２−ブロモアニソールより製した２−メトキシ
フエニルマグネシウムブロマイド（22.4グラム、
120ミリモル）、マグネシウム（2.9グラム、120ミ
リモル）、乾燥THF（75ミリリツトル）の混合物
を２−（２−メトキシフエニル）−４，４−ジメチ
ル−２−オキサゾリン（20.4グラム、100ミリモ
ル）の乾燥THF（150ミリリツトル）溶液にN2下
20℃で撹拌下滴加する。さらに20時間撹拌する。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え
て、反応を中止する。混合物をエーテル（２×
500ミリリツトル）で抽出する。MgSO4で乾燥し
過して留去する。残サをシリカゲル（酢酸エチ
ル−ヘキサン）でクロマトグラフイーを行い、表
記化合物を無色結晶を得る。（25.3グラム、90パ
ーセント）、融点129−131℃。 工程Ｂ 2′−メトキシ−１，1′−ビフエニル−２
−カルボキシル酸の製造 ２−（2′−メトキシ−１，1′−ビフエニル−２
−イル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン
（25グラム、90ミリモル）を4.5NHCl（1.5リツト
ル）に溶かす。これを20時間還流した後冷却し、
不均一混合物をエーテル（３×200ミリリツトル）
で抽出する。エーテル抽出物を合併し、H2O、
食塩水、で洗浄しMgSO4で乾燥後過する。こ
れを留去すると表記化合物が無色固形物として得
られる。（15.4グラム、75パーセント）、融点196
−197℃。 工程Ｃ 2′−メトキシ−１，1′−ビフエニル−２
−カルボニルクロライドの製造 2′−メトキシ−１，1′−ビフエニル−２−カル
ボキシル酸（32グラム、100ミリモル）をチオニ
ルクロライド（40ミリリツトル）に溶かし、この
溶液を３時間還流した後留去すると表記化合物を
得る。 工程Ｄ (E)−６−〔２−（2′−メトキシ−１，1′−
ビフエニル−２−イル）エテニル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−ピラン−２−オンの製造 ２，３−ジクロロベンゾイルクロライドの代り
に2′−メトキシ−１，1′−ビフエニル−２−カル
ボニルクロライドを出発物質とし、実施例６の工
程Ａ、次に実施例１の工程Ｃ〜Ｆの方法に従つて
表記化合物を得る。 実施例 18 (E)−６−〔２−（4′−クロロ−１，1′−ビフエニ
ル−２−イル）エテニル〕−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン
−２−オンの製造 ２−メトキシフエニルマグネシウムブロマイド
の代りに、４−クロロフエニルマグネシウムブロ
マイドを出発物質として実施例17、工程Ａ〜Ｄの
方法に従い表記化合物を得る。 実施例 19 (E)−６−〔２−（4′−フルオロ−１，1′−ビフエ
ニル−２−イル）エテニル〕−３，４，５，６
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラ
ン−２−オンの製造 ２−メトキシフエニルマグネシウムブロマイド
の代りに４−フルオロ−フエニルマグネシウムブ
ロマイドを出発物質として、実施例17、工程Ａ〜
Ｄの方法に従い表記化合物を得る。 実施例 20 (E)−６−〔２−（4′−メチル−１，1′−ビフエニ
ル−２−イル）エテニル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−
２−オンの製造 ２−メトキシフエニルマグネシウムブロマイド
の代りに、４−メチルフエニルマグネシウムブロ
マイドを出発物質として、実施例17、工程Ａ〜Ｄ
の方法に従い、表記化合物を得る。 実施例 21 ６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシ
フエニル）エチル〕−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−
オンの製造 工程Ａ ６−｛２−〔２，４−ジクロロ−６−（２
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
2H−ピラン−２−オンの製造 (E)−６−｛２−〔２，４−ジクロロ−６−（２−
メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−エテニ
ル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−２−オンを出発物質とし
て、実施例８の方法に従い、表記化合物を粘性金
色油状物として得る。pmr（CDCl3）δ2.63（2H、
ｄ）、3.36（3H、Ｓ）、3.55（2H、ｍ）、3.8（2H、
ｍ）、4.35（Ｈ、ｍ）、4.73（Ｈ、ｍ）、5.27（2H、
Ｓ）、7.6（2H、dd）。 工程Ｂ ６−｛２−（２，４−ジクロロ−６−ヒド
ロキシフエニル）エテニル〕−３，４，５，６
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラ
ン−２−オンの製造 ６−｛２−〔２，４−ジクロロ−６−（２−メト
キシエトキシメトキシ）フエニル〕エテニル｝−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−ピラン−２−オン（780ミリグラム、２ミ
リモル）のメチレンクロライド（12ミリリツト
ル）溶液に臭化亜鉛を加える。混合物を20℃で２
時間撹拌した後飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50
ミリリツトル）を加えて反応を止める。エーテル
（200ミリリツトル）を加えて希釈し、エーテル層
を食塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥する。こ
れを過し留去して得た残サを、50ミリメートル
低圧カラムでシリカゲル（230−400メツシユ）を
６インチ充てんしたカラムで、クロマトグラフイ
ーを行う。470ミリリツトルのメチレン−クロラ
イド−アセトン（４：１、Ｖ：Ｖ）で溶出する。
次に330ミリリツトルの同溶媒で表記化合物が金
色結晶として得られる。（100ミリグラム、16パー
セント）：pmr.（CDCl3）δ2.62（2H、ｄ）、4.29
（Ｈ、ｍ）、4.78（Ｈ、ｍ）、6.87（2H、Ｓ） 実施例 22 ６−｛２−〔２，４−ジクロロ−６−（４−トリ
フルオロメチルフエニルメトキシ）−フエニル〕
エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの製造 実施例１、工程Ａの方法に従い、こゝで用いた
４，６−ジクロロ−サリチルアルデヒド及びベン
ジルブロマイドの代りに等モル量の６−｛２−
（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフエニル）
エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン及び４−ト
リフルオロメチルベンジルブロマイドを用いて反
応し、表記化合物を得る。融点104−105℃ 実施例 23 ６−〔２−（２−アセトキシ−４，６−ジクロロ
フエニル）エチル〕−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−
オンの製造 ６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシ
フエニル）エチル〕−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン
（300ミリグラム、１ミリモル）、ピリジン（0.09
ミリリツトル、1.05ミリモル）のエーテル（10ミ
リリツトル）溶液にアセチルクロライド（0.08ミ
リリツトル、1.05ミリモル）を０℃で加える。氷
浴を取り除き反応混合物を20℃で１時間撹拌す
る。次にH2O（10ミリリツトル）で希釈し、有機
溶媒層を分離し、1NHCl（10ミリリツトル）、
H2O（２×10ミリリツトル）、食塩水、で次々に
洗浄する。MgSO4で乾燥し、過して留去する
と表記化合物を得る。 実施例 24 ６−〔２−（２−ベンゾイロキシ−４，６−ジク
ロロフエニル）エチル〕−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−
２−オンの製造 実施例23の方法に従い、こゝで用いたアセチル
クロライドの代りに等モル量のベンゾイルクロラ
イドを用いて反応し、表記化合物を得る。 実施例 25 (E)−トランス−６−〔２−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）エテニル〕−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン
−２−オンの製造 実施例１、工程Ｂで用いた２，４−ジクロロ−
６−フエニルメトキシ−ベンズアルデヒドの代り
に等モル量の３−トリフルオロメチルベンズアル
デヒドを用い工程Ｂ〜Ｆの方法に従つて対応する
量の表記化合物を得る。 実施例 26 トランス−６−（２−クロロフエニルメチル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−2H−ピラン−２−オンの製造 実施例１、工程Ｂで用いた２，４−ジクロロ−
６−フエニルメトキシ−ベンズアルデヒドの代り
に等モル量のｏ−クロロフエニルアセトアルデヒ
ドを用い、工程Ｂ〜Ｆの方法に従つて、反応し対
応する量の表記化合物を得る。 実施例 27 (E)−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−メトキ
シフエニル）エテニル〕−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−
２−オンの製造 実施例１、工程Ａで用いたベンジルブロマイド
の代りに等モル量のヨウ化メチルを用い実施例１
の方法に従つて、上述の化合物を得る。 実施例 28 (E)−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−シクロ
プロピルメトキシフエニル）エテニル〕−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
2H−ピラン−２−オンの製造 実施例１、工程Ａのベンジルブロマイドの代り
に等モル量のヨウ化シクロプロピル−メチルを用
い、実施例１の方法に従い、上述の化合物を得
る。 実施例 29 トランス−６−（３−フエニルプロピル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
2H−ピラン−２−オンの製造 工程Ａ ４−フエニルブチロニトリルの製造 １−ブロモ−４−フエニルブタン（58.8グラ
ム、0.24モル）、シアン化ナトリウム（25グラム、
0.5モル）、エタノール（300ミリリツトル）−水
（100ミリリツトル）の混合物を撹拌下、５時間還
流する。反応混合物を真空下濃縮し、これをエー
テルで抽出する。エーテル抽出物を過し、減圧
留去し蒸留により精製して表記化合物を得る。 工程Ｂ ４−フエニル−１−ブタナールの製造 エーテル（400ミリリツトル）中の４−フエニ
ルブチロニトリル（21.7グラム、0.12モル）の懸
濁液にトルエン中の25.3パーセントジイソブチル
アルミニウムハイドライド（85ミリリツトル）を
１時間以上かけて撹拌下−78℃で加える。１時間
後、ドライアイス−アセトン浴を取除き、反応混
合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を、ゆ
つくりと５パーセント硫酸に加え、エーテルで数
回抽出する。エーテル抽出物を合併し、水洗し、
次に飽和食塩水で洗浄してから硫酸マグネシウム
で乾燥する。エーテルの除去後残サの黄色油状物
を真空蒸留し、油状物を得る。 工程Ｃ トランス−６−（３−フエニルプロピル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−2H−ピラン−２−オンの製造 本生成物は実施例１、工程Ｃ、Ｄ、Ｅの方法に
従い、４−フエニル−１−ブタナールより製す
る。カラムクロマトグラフイー、高速液クロマト
グラフイーにより精製し、表記化合物を得る。 実施例 30 ６−｛２−〔６−（４−アセトキシフエニル）メ
トキシ−２，４−ジクロロフエニル〕エチル｝
−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−2H−ピラン−２−オンの製造 実施例１、工程Ａの方法に従い、こゝで用いた
４，６−ジクロロ−サリチルアルデヒド、及び臭
化ベンジルの代りに等モル量の６−〔２，４−ジ
クロロ−６−ヒドロキシフエニル）エチル〕−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
2H−ピラン−２−オン及び４−（ブロモメチル）
フエノールアセテートを用い、表記化合物を得
る。 実施例 31 ６−｛２−〔２，４−ジクロロ−６−（４−ヒド
ロキシフエニルメトキシ）フエニル〕エチル｝
−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−2H−ピラン−２−オンの製造 実施例16、工程Ｃの方法に従い、こゝで用いた
エチル５−アセトキシ−７−（２，４−ジクロロ
フエニル）−３−ヒドロキシ−６−ヘプテノエー
トの代りに等モル量の６−｛２−〔６−（４−アセ
トキシフエニルメトキシ）−２，４−ジクロロ−
フエニル〕エチル｝−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン
を用い表記化合物を得る。 実施例 32 (E)−トランス−６−｛２−〔３，５−ジクロロ−
4′−フルオロ−２−（１，1′−ビフエニル）イ
ル〕−エテニル｝−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン
の製造 工程Ａ ２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズ
アルデヒドの製造 実施例１、工程Ａの臭化ベンジルの代りに等モ
ル量のヨウ化メチルを用い対応する量の表記化合
物を白色粉末として得る。融点110−111℃。 工程Ｂ Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，1′−ジメチ
ルエチル）−２，４−ジクロロ−６−メトキシ
ベンズアミドの製造 ２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデ
ヒド（３グラム、15ミリモル）及びＮ−ブロモス
クシンイミド（3.6グラム、20ミリモル）の四塩
化炭素（30ミリリツトル）中の懸濁液を水浴上
で、はげしく撹拌しながら窒素ガス下、150ワツ
トランプを７分間照射する。にごつた混合液を０
℃に冷却し、メチレンクロライド（30ミリリツト
ル）で希釈する。これに２−アミノ−２−メチル
プロパノール（３ミリリツトル、30ミリモル）の
メチレンクロライド（30ミリリツトル）溶液を加
えて反応せしめる。氷浴を取り除き、混合物を20
℃で20時間撹拌する。 反応混合物を過し、固形物をさらにメチレン
クロライド（50ミリリツトル）で洗浄し透明液
を合併し、H2O（100ミリリツトル）、５パーセン
トHCl（100ミリリツトル）、５パーセントNaOH
（100ミリリツトル）、H2O（100ミリリツトル）、
食塩水、で次々に洗浄し、MgSO4で乾燥し過
して、真空下留去すると表記化合物を白色粉末と
して得る。（3.6グラム、82パーセント）、融点130
−132℃。 ヘキサン−トルエン（10：８、Ｖ：Ｖ）で再結
晶し表記化合物の元素分析用試料を製する。融点
131−132℃。 元素分析、C12H15Cl2NO3として 計算値：Ｃ、49.33；Ｈ、5.18；Ｎ、4.79 実測値：Ｃ、49.51；Ｈ、5.27；Ｎ、4.62 工程Ｃ ２−（２，４−ジクロロ−６−メトキシ
フエニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾ
リンの製造 Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）−２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズア
ミド（5.5グラム、18.8ミリモル）にチオニルク
ロライド（5.5ミリリツトル）をマグネテイツク
スターラーで撹拌下、20℃、30分間反応せしめ
る。乾燥エーテル（100ミリリツトル）を加え、
混合物をさらに１時間撹拌し、オキサゾリン塩酸
塩の沈澱を過して取る。20パーセント水酸化ナ
トリウムで、塩を中和し、て得た塩基性混合物を
エーテルで抽出する。エーテル抽出物を乾燥し
（MgSO5）、濃縮して、油状物を得る。（3.6グラ
ム、70パーセント）。これを放置して結晶化する。
融点47−50℃。 元素分析：C12H13Cl2NO2として 計算値：Ｃ、52.57；Ｈ、4.78；Ｎ、5.11 実測値：Ｃ、52.60；Ｈ、4.98；Ｎ、5.99 工程Ｄ ２−（３，５−ジクロロ−4′−フルオロ
−２−〔１，1′−ビフエニル〕イル）−４，４−
ジメチル−２−オキサゾリンの製造 実施例17、工程Ａの方法に従い、こゝで用いた
２−（２−メトキシフエニル）−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリン及び２−メトキシフエニルマ
グネシウムブロマイドの代りに、当量の、２−
（２，４−ジクロロ−６−メトキシフエニル）−
４，４−ジメチル−２−オキサゾリン及び４−フ
ルオロフエニルマグネシウムブロマイドを用い、
表記化合物を得る。融点93−95℃、 元素分析：C17H14Cl2FNOとして 計算値：Ｃ、60.37；Ｈ、4.17；Ｎ、4.14 実測値：Ｃ、60.72；Ｈ、4.17；Ｎ、3.89 工程Ｅ ２−（３，５−ジクロロ−4′−フルオロ
−２−〔１，1′−ビフエニル〕イル）−３，４，
４−トリメチル−２−オキサゾリウムアイオダ
イドの製造 ２−（３，５−ジクロロ−4′−フルオロ−２−
〔１，1′−ビフエニル〕イル）−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリン（4.6グラム、13.6ミリモ
ル）、ヨウ化メチル（７ミリリツトル）のニトロ
メタン（30ミリリツトル）溶液を16時間水浴中で
撹拌する。冷後、反応混合物を乾燥エーテル
（200ミリリツトル）で希釈し、氷浴で冷却してか
ら、結晶性生成物を取る。６グラム（92パーセン
ト）の表記化合物を得る。融点214−216℃（分
解）。アセトニトリル−エーテル（１：３、Ｖ：
Ｖ）で再結晶し表記化合物の分析用試料を得る。
融点218−219.5℃、（分解）。 元素分析、C18H17Cl2FINOとして 計算値：Ｃ、45.03；Ｈ、3.57；Ｎ、2.92 実測値：Ｃ、44.94；Ｈ、3.47；Ｎ、2.83 工程Ｆ ３，５−ジクロロ−4′−フルオロ−１，
1′−ビフエニル−２−カルボ−キサルデヒドの
製造 エタノール（50ミリリツトル）中の２−（３，
５−ジクロロ−4′−フルオロ−4′−フルオロ−２
−〔１，1′−ビフエニル〕イル）−３，４，４−ト
リメチル−２−オキサゾリウムアイオダイド
（5.9グラム、12.3ミリモル）の、はげしく撹拌し
た溶液を水素化ホウ素ナトリウム（550ミリグラ
ム、18ミリモル）と、少しずつ反応せしめる。室
温で２時間撹拌後透明溶液に3N−塩酸（100ミリ
リツトル）を加えて希釈し水浴中２時間撹拌す
る。反応混合物を冷却し、H2O（200ミリリツト
ル）で希釈する。これをエーテル（30ミリリツト
ル）で抽出し、エーテル層をH2O（２×200ミリ
リツトル）及び食塩水で洗浄した後乾燥する
（MgSO4）。これを過し真空下留去すると、表
記化合物を得る。2.72グラム（82パーセント）、
融点66−68℃。石油エーテルで結晶化し表記化合
物の分析用試料を得る。融点73−74℃。 元素分析、C13H7Cl2FOとして 計算値：Ｃ、58.02；Ｈ、2.62 実測値：Ｃ、58.15；Ｈ、2.52 工程Ｇ (E)−トランス−６−〔２−（３，５−ジク
ロロ−4′−フルオロ−２−〔１，1′−ビフエニ
ル〕イル）エチル〕−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−
オンの製造 実施例１、変法工程Ｂの変法においてこゝで用
いた、２，４−ジクロロ−６−フエニルメトキシ
ベンズアルデヒドの代りに等モル量の３，５−ジ
クロロ−4′−フルオロ−１，1′−ビフエニル−２
−カルボキサルデヒドを用い、工程Ｂ〜Ｆの方法
に従つて対応量の表記化合物を得る。融点121−
122℃ 元素分析、C19H15Cl2FO3として 計算値：Ｃ、59.86；Ｈ、3.97 実測値：Ｃ、59.70；Ｈ、3.97 表記化合物のシス異性体はｎ−ブチルクロライ
ドで再結晶後それに匹敵する収率で得られる。融
点107−108℃ 実施例 33 実施例31、工程Ｄの４−フルオロフエニルマグ
ネシウムブロマイドの代りに、次に示すグリニヤ
ール試薬を用い、２−（２，４−ジクロロ−６−
メトキシフエニル）−４，４−ジメチル−２−オ
キサゾリンを出発物質として工程Ｄ〜Ｇの方法に
従い、以下に示す対応する量の最終生成物を得
る。 【表】 実施例 34 ３，５−ジクロロ−4′−フルオロ−１，1′−ビ
フエニル−２−カルボキサルデヒドの製造変法 工程Ａ ビス〔μ−（アセテート−０：0′）ビス
（３，５−ジクロロ−２〔（フエニルイミノ）メ
チル〕−フエニル−Ｃ，Ｎ〕ジパラジウムの製
造 Ｎ−〔２，４−ジクロロフエニル）メチレン〕
ベンゼンアミン（2.5グラム、10ミリモル）、パラ
ジウム（）アセテート（2.24グラム、10ミリモ
ル）、酢酸（50ミリリツトル）の混合物を１時間
撹拌下還流する。混濁溶液を、過し液を
H2O（300ミリリツトル）で希釈し、表記化合物
を赤色固形物として得る。（3.9グラム、94パーセ
ント）。酢酸−水（７：１、Ｖ：Ｖ）で結晶化し、
表記化合物の分析用試料を得る。融点203−205
℃。pmr（CDCl3）δ1.73（3H、Ｓ）、6.50（Ｈ、ｄ、
Ｊ＝1.5Hz）、6.97（2H、ｍ）、7.12（Ｈ、ｄ、Ｊ＝
1.5Hz）、7.33（3H、ｍ）、8.03（Ｈ、Ｓ）。 元素分析、C30H22Cl2N4O4Pd2として 計算値：Ｃ、43.42；Ｈ、2.67；Ｎ、3.38 実測値：Ｃ、43.54；Ｈ、2.59；Ｎ、3.13 工程Ｂ ３，５−ジクロロ−4′−フルオロ−１，
1′−ビフエニル−２−カルボキサルデヒドの製
造 ビス〔μ−（アセテート−０：0′）ビス〔３，
５−ジクロロ−２−〔（フエニルイミノ）メチル〕
−フエニル−Ｃ，Ｎ〕ジパラジウム（8.29グラ
ム、10ミリモル）、トリフエニルホスフイン
（21.0グラム、80ミリモル）の乾燥ベンゼン（150
ミリリツトル）溶液を室温でN2ガス下、30分間
撹拌する。４−ブロモフルオロベンゼン（15.4グ
ラム、88ミリモル）、マグネシウム（1.94グラム、
80ミリモル）を乾燥エーテル（100ミリリツトル）
中室温でN2ガス下、で製した４−フルオロフエ
ニルマグネシウムブロマイドを上述の溶液に一度
に加える。混合物を室温で１時間撹拌する。
6NHCl（50ミリリツトル）を加え、１時間撹拌す
る。混合物を過し液をエーテル（300ミリリ
ツトル）で希釈する。これを食塩水（２×100ミ
リリツトル）で洗浄し、有機層をもう一度過し
て黄色固形物を除く。液を食塩水で（２×100
ミリリツトル）洗浄し、MgSO4で乾燥し過し
て留去する。残サをシリカゲルカラム（1000グラ
ム）でクロマトグラフイーを行う。エーテル−ヘ
キサン（１：39、Ｖ：Ｖ、5500ミリリツトル）で
溶出部分を除き、エーテル−ヘキサン（１：９、
Ｖ：Ｖ、5700ミリリツトル）でさらに溶出し表記
化合物を黄色固形物として得る。（4.5グラム、84
パーセント）融点73−74℃ pmr（CDCl3）δ7.03−7.40（5H、ｍ）、7.53（Ｈ、
ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、10.13（Ｈ、Ｓ）。 実施例 35 ビス〔μ−（アセテート−０：0′）ビス〔３，
５−ジクロロ−２〔（フエニルイミノ）メチル〕フ
エニル−Ｃ，Ｎ〕ジパラジウムを出発物質とし、
実施例34、工程Ｂの方法に従い、こゝで用いた４
−フルオロフエニルマグネシウムブロマイドの代
りに次に示す等量のグリニヤール試薬を用い、以
下に示す対応量の最終生成物を得る。 【表】 実施例 36 実施例１の変法工程Ｂの変法における。２，４
−ジクロロ−６−フエニル−メトキシベンズアル
デヒドの代りに等モル量の以下に示すアルデヒド
類を用い、実施例１、工程Ｃ〜Ｆの方法に従い、
次の如く、対応するピラン−2H−オン化合物を
得る。 【表】 実施例 37 （±）−トランス−６−｛２−〔２，４−ジクロ
ロ−６−（４−フルオロフエニルメトキシ）−フ
エニル〕エチル｝−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オ
ンの光学異性体の分割 工程Ａ ジアステレオマーアミド（ジアステレオ
マーＡ及びＢ）の製造、及び分離 （±）−トランス−６−｛２−〔２，４−ジクロ
ロ−６−（４−フルオロフエニルメトキシ）−フエ
ニル〕エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン
（28.3グラム、68ミリモル）、ｌ−（−）−α−メチ
ルベンジルアミン（16.5グラム、13.6ミリモル）
のテトラヒドロフラン（350ミリリツトル）溶液
を20時間還流する。テトラヒドロフランを真空下
留去し、残サをエーテル（500ミリリツトル）中
で撹拌し沈澱物を取り、還流エーテル（500ミリ
リツトル）中で15分間、２回撹拌してジアステレ
オマーＡを得る。無色固形物（13.0グラム、36パ
ーセンナ）、融点185−188℃ 工程Ｂ （±）トランス−６−｛２−〔２，４−ジ
クロロ−６−（４−フルオロフエニル−メトキ
シ）フエニル〕エチル｝−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−
２−オンの製造 実施例13、工程ＢにおけるジアステレオマーＡ
の代りに、上述の工程Ａで得た等モル量のジアス
テレオマーＡを用い、実施例13、工程Ｂで用いた
方法に従い、対応量の表記化合物を得る。これは
ｎ−ブチルクロライド−石油エーテル（４：３、
Ｖ：Ｖ）で再結晶する。融点133−135℃；pmr
（CDCl3）、δ1.53−2.20（5H、ｍ）、2.66（2H、ｍ）
、
2.93（2H、ｍ）、4.36（Ｈ、ｍ）、4.73（Ｈ、ｍ）、
5.04（2H、Ｓ）、6.85（Ｈ、ｄ）、7.03−7.53（5H、
ｍ）。 元素分析、C20H19Cl2FO4として 計算値：Ｃ、58.12；Ｈ、4.63 実測値：Ｃ、58.25；Ｈ、4.71 〔α〕25 D＋17.8゜（Ｃ、1.0、クロロホルム） 実施例 38 （＋）−(E)−（3R*，5S*）−７−（３，５−ジク
ロロ−4′−フルオロ〔１，1′−ビフエニル〕−
２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テノイツクアシド，アンモニウム塩の製造 工程Ａ ジアステレオマーアミドの製造と分離 実施例37、工程Ａの方法に従い、こゝで用いた
（±）−トランス−６−｛２−〔２，４−ジクロロ−
６−（４−フルオロフエニルメトキシ）フエニル〕
エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの代りに、
等モル量の（±）−トランス−(E)−６−｛２−〔３，
５−ジクロロ−4′−フルオロ〔１，1′−ビフエニ
ル〕−２−イル）エテニル｝−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２
−オンを用い対応量のジアステレオマーＡを無色
結晶として得る。融点128.5−129℃。 工程Ｂ （＋）−(E)−（3R*，5S*）−７−｛３，５
−ジクロロ−4′−フルオロ−〔１，1′−ビフエ
ニル〕−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテノイツクアシド、アンモニウム塩の製
造 工程ＡにおけるジアステレオマーＡ（6.2グラ
ム、12.3ミリモル）を、1NのNaOH（60ミリリツ
トル、60ミリモル）を含む95パーセントエタノー
ル（600ミリリツトル）中に溶かす。溶液を16時
間還流する。溶媒を真空下留去し、残サを氷水
（200ミリリツトル）及びエーテル（500ミリリツ
トル）に懸濁し、3NHCl（50ミリリツトル）で酸
性化する。エーテル層を氷冷した1NHCl（200ミ
リリツトル）及び食塩水（２×200ミリリツトル）
で十分洗浄し、MgSO4で乾燥する。これを過
し、液に無水アンモニアガスを冷エーテル溶液
中を通して２分間導入する。はげしく１時間20℃
でこれを撹拌し、次に混合物を約５℃にゆつくり
冷却する。過し表記化合物を少さな無色針状結
晶として得る。（4.3グラム、84パーセント）、融
点105−108℃（分解）、pmr（d6−DMSO）、δ1.15
（Ｈ、ｍ）、1.41（Ｈ、ｍ）、1.99（Ｈ、dd）、2.14
（Ｈ、dd）、3.66（Ｈ、ｍ）4.11（Ｈ、dd）、5.52
（Ｈ、dd）、6.38（Ｈ、ｄ）、7.23−7.42（5H、ｍ）、
7.69（Ｈ、ｄ）。 元素分析、C19H20Cl2FNO4として 計算値：Ｃ、54.82；Ｈ、4.84；Ｎ、3.36 実測値：Ｃ、55.13；Ｈ、4.98；Ｎ、3.07 〔α〕27 D＋10.75゜（Ｃ、1.6；水）
CH2−、−CH2−CH2−CH2−、又は−CH＝CH
− R1、R2、R3、は各々以下に示すものから選ん
だもの： 水素（ただし、R1、R2、R3のすべてが水素に
なることはない、） ハロゲン、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル、 フエニル、 置換フエニルで以下に示すものから選んだもの
で置換されたもの。 ハロゲン、 C1-4アルコキシ、 C2-8アルカノイロキシ、 C1-4アルキル、又は C1-4ハロアルキル、及び OR4（R4が以下に示すもの： Ｈ、 C2-8アルカノイル ベンゾイル、 フエニル、 ハロフエニル、 フエニルC1-3アルキル、 C1-9アルキル、 シンナミル、 C1-4ハロアルキル、 アリル、 シクロアルキル−C1-3−アルキル、 アダマンチル−C1-3−アルキル、又は 置換フエニルC1-3−アルキルでその置換基が： 以下のものより選んだもの、 ハロゲン、 C1-4アルコキシ、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル、）〕の化合物 及びラクトン環を加水分解的に開環した対応する
ジヒドロキシ酸、およびこの酸の医薬用に承認さ
れた塩、および上述ジヒドロキシ酸の低級アルキ
ル、フエニル、ジメチルアミノ、又はアセチルア
ミノ置換低級アルキルエステル（上記化合物はす
べて一般式に示されるトランスラセミ体のテト
ラヒドロピラン部分において４Ｒ構造をもつエナ
ンチオマーである。）のコレステロール低下性、
脂質低下性を持つ新規化合物に関連している。 本発明の良好な形態は、一般式のうち、 Ｅが−CH＝CH−、−CH2−CH2−、 −CH2CH2CH2−； R1、R2、R3が各々以下に示すものより選んだ
もの。 ハロゲン、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル、 フエニル、又は置換フエニルでその置換基が以
下のもの。 ハロ、 C1-4アルキル、 C1-4アルコキシ、 R4O、でR4が以下に示すもの、 フエニル、 ハロフエニル、 置換フエニル−C1-3−アルキル、でその置換基
が以下に示すものより選んだもの。 ハロゲン、 C1-4ハロアルキル、 等の構造を有する化合物、及び、ラクトン環を加
水分解的に開環した対応するジヒドロキシ酸、お
よびジヒドロキシ酸の医薬用塩、およびジヒドロ
キシ酸の低級アルキル、フエニル、ジメチルアミ
ノ−、又はアセチル−アミノ−置換低級アルキル
エステル、（上記化合物は一般式で示されるう
ちのトランスラセミ体のテトラヒドロピラン部分
において４Ｒ構造を持つエナンチオマーである。） 等に関連している。 本発明の最も良好な形態は一般式のうち Ｅが−CH2CH2−、−CH＝CH− R1が、Ｅのオルト位にあり、ハロフエニル、
ハロフエニルアルコキシ、ハロフエニ ル、特
に、そのハロはフルオル、クロルである R2、R3は４、６位にあり、ハロ、特にクロル、
である構造式を有する化合物及び ラクトン環が加水分解的に開環した、対応するヒ
ドロキシ酸、およびこのヒドロキシ酸の医薬用
塩、および上述のヒドロキシ酸の低級アルキル、
フエニル、ジメチルアミノ−又はアセチルアミノ
−置換低級アルキルエステル、式で示したトラ
ンスラセミ体のテトラヒドロピラン残基における
４Ｒ配置を有するエナンチオマーである上述全て
の化合物等を特徴としている。 R1がハロフエニル、特にフルオロフエニル、
クロロフエニルの化合物が特に良好である。 これら化合物に関して４Ｒとは、ピラノン環の
４位における絶対配置がレクタス（Ｒ）でである
と信じられることを示す。合成した全ての化合物
は右旋性である事が判明した。 数種のメバロネート誘導体はコレステロール生
合成を、阻害する事が知られている。F.M.シン
ガー（Singer）等、Proc.Soc.Exper.Biol.Med.，
102、270（1959）及びF.H.フルチヤー
（Hulcher），Arck.Biochem.Biophys.，146、422
（1971）。それにもかゝわらず、これらの化合物の
活性は満足のいく結果が得られなかつた。すなわ
ち実際の応用性を持つ事に関して満足のいく結果
が得られなかつた。 最近、エンドー（Endo）等は、コレステロー
ル生合成に関して、大変活性のある醗酵生成物に
ついて報告している。（U.S.レターズ（Letters）
特許4049495、特許4137322、及び特許3983140）、
本天然物（コンパクチンと称する）は、ブラウン
（Brown）等により、複雑なメバロノラクトン構
造を有する事を報告された。（J.Chem.Soc.
Perkin Ｉ，1165（1976）。しかしながら、培養液
からの生成速度が遅いために、本天然物の供給に
限界がある。 最近のベルギー特許867421には一連の一般式
の合成化合物が記載されている。 式中、Ｅは直結、C1-3アルキレン鎖、ビニレン
鎖、種々のＲは、いろいろな置換基である。 ベルギー特許記載の活性はコンパクチンの１パ
ーセント以下である。 テトラヒドロピラン残基において４Ｒ配置を有
する式のトランス化合物のエナンチオマー、特
に芳香環が２，４，６−トリ置換基を有するもの
で、その２及び４位にR1、R2がCl、６位にR3が
フエノキシ、フエニルアルコキシ、フエニル、で
ある化合物がコレステロール生合成の有効な阻害
物であり、コンパクチンと同等及びそれよりすぐ
れている事を発見した。 式の化合物のピラノン環の４位がさらにメチ
ル基で置換された化合物はベルギー特許の化合物
におけるトランスラセミ体の４−Ｒエナンチオマ
ーであるけれども、本ベルギー特許は、特にフエ
ニル環に２，４，６−トリ置換基を導入した場合
シス；トランスラセミ体の分離及び、トランスラ
セミ体の分割により、活性に関して非常に良好
に、改良する事が出来る事実は、おろか、これら
の化合物の立体化学に関してもその記載がない。
しかしながら、式に対応するトランスラセミ体
の４−Ｒエナンチオマーは特に、コレステロール
生合成の過程において速度調節酵素として知られ
る３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエ
ンザイムＡ還元酵素の活性を強く阻害する事を
こゝに発見した。 これらの化合物のコレステロール生合成におけ
る阻害活性は、二種の方法で測定した。実験法Ａ
はH.J.クナウス（Knauss）等の方法、J.Biol.
Chem.，234、2835（1959）により試験管内（in
vitro）にて行なわれたものであり、50パーセン
トの酵素活性を阻害するのに必要なモル濃度IC50
（Ｍ）で、その活性を表わす。実験法ＢはA.B.カ
ンドウツチ（Kandutsch）等の方法、J.Biol.
Chem.，248、8403（1973）、であり、マウスＬ細
胞中の酢酸− 14Cからの 14C−コレステロール生
合成の定量を行うものである。この活性はコレス
テロール生合成の50パーセント阻害で表わされ
る。 二方法で得られた結果はベルギー特許に記載さ
れているように、両検定で10-4−10-6のIC50値を
示す。最も少い50パーセント有効投与量は４×
10-6であり、コンパクチンの値は両検定法で0.8
×10-8である。阻害活性は、この異性体の分離に
より大きく増加する。特にこの場合、フエニル環
の２，４，６位にR1、R2、R3を導入して（すな
わち、R1 R2が２，４−ジクロロ、R3が６フエノ
キシ又はフエニルアルコキシであり、特に６−フ
エノキシ、フエニルアルコキシにハロゲン（フル
オロが良好）を導入）行うと良好である。こうし
て６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−フエニルメ
トキシフエニル）エチル〕−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２
−オンの（＋）トランスエナンチオマー（実施例
14）（本発明の良好な化合物）は、Ａ方法により
IC50：6.8×10-8の値を与える。さらに有効で良好
な本発明の化合物である、６−〔２−（２，４−ジ
クロロ−６−ｐ−フルオロ−フエニル）フエニル
エチニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの（＋）
トランスエナンチオマー（実施例38）はIC50が約
2.8×10-9でありエンドー（Endo）により報告さ
れたコンパクチンよりも効力が大きい。この場合
両化合物は、対応するヒドロキシ酸のナトリウム
塩の形で検定した。 本発明を形成する式の化合物において、環と
環を結合する基(E)は直結、不飽和エチレニル（−
CH＝CH−）又はメチレン（−CH2−）、エチレ
ン（−CH2−CH2−）、トリメチレン（−CH2−
CH2−CH2−）、等である。良好なものはR1がフ
エノキシ、又はフエナルコキシの場合にエチレン
鎖、R1がフエニルの場合エチレニル（−CH＝
CH−）である。 式におけるベンゼン環の置換基、R1、R2、
R3は、 水素、 ハロゲン（ＦあるいはClと、Ｆ、Cl、Br、Ｉ
が良好） C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル（上述のハロゲン） フエニル 置換フエニル、その置換基は ハロゲン C1-4アルコキシ、 C2-8アルカノイルオキシC1-4アルキル、又は C1-4ハロアルキル（上述のハロゲン），ヒドロ
キシル， 置換ヒドロキシル、その置換基が C1-9アルキル C2-8アルカノイル ベンゾイル、 フエニル、 ハロフエニル、 フエニル−C1-3−アルキル シンナミル C1-4ハロアルキル、 アリル シクロアルキルC1-3アルキル アダマンチルC1-3アルキル 置換フエニルC1-3アルキル、その置換基： ハロゲン（上述） C1-4アルコキシ C1-4アルキル C1-4ハロアルキル（上述のハロゲン） 等である。 本発明の化合物の合成は工程図に示してある。 工程図はラクトンとベンゼン環の間のビニレ
ン鎖を有する化合物の合成の全体図を示してい
る。出発物質ベンズアルデヒドを対応するシンナ
ムアルデヒドに変える。（この反応で架橋基が形
成される。）これをアルドール縮合反応によりア
ルデヒド残基からヒドロキシケトエステルに変え
る。ヒドロキシケトエステルを還元しヒドロキシ
エステルにし、これをラクトン化してラクトンを
得る。次にラクトンをクロマトグラフイーにより
分離し、シス及びトランスラセミ体にする。トラ
ンスラセミ体を分割して目的の４−Ｒトランスエ
ナンチオマーを得る。 工程図は、４Ｒトランスラクトンを対応する
ヒドロキシ酸及びその塩及びエステルに変える方
法を示してある。これは−CH＝CH−で連結し
た化合物で示されているが、他の連結化合物の対
応する酸、塩、及びエステルの合成も全く同様に
行う事が出来る。 工程図は式のＥで示される架橋基を種種に
変えた化合物の合成法を示す。ラクトンとフエニ
ル環との間が直結した化合物工程図の方法によ
り、工程２を除いて製する。本例において、出発
のベンズアルデヒドを直接アルドール縮合反応せ
しめる。メチレン（−CH2−）鎖を有する化合物
は、対応するフエニルアセトアルデヒドをシンナ
ムアルデヒドの代りに用いて合成する。エチレン
（−CH2−CH2−）鎖を有する化合物は工程図
で製したビニレン鎖化合物を還元により製する。
トリメチレン（−CH2−CH2−CH2−）鎖を有す
る化合物は対応する１−ブロモ−３−フエニルプ
ロパンを出発物質として製する。 工程図はオルトフエニル基を有するベンズア
ルデヒドの合成法を詳細に示している。次に工程
図の工程に、これを用いる。この工程は、工程
図における如く、ビニレン鎖を持つ化合物の合
成に用いられるベンズアルデヒドの使用を示して
あるが、他の架橋基を有する化合物を製するため
工程図の方法にもとずき、これを用いる事が出
来る。工程図に従つて製した（６−フエニル）
フエニル基を持つピラノンは強い効力を有するの
で、特に良好である。 工程図は６−フエニル置換ベンズアルデヒド
ａの合成の変法を示す。アニリン及び置換ベン
ズアルデヒドから製したイミンをパラジウム
（）アセテートと反応せしめ安定な複合体を得
る。これらの複合体をトリフエニルホスフインの
存在下、置換フエニルグリニヤー試薬と反応せし
め酸性加水分解後６−フエニル置換ベンズアルデ
ヒドａを得る。 定義：R1、R2、R3は式で定義したものである。 定義：R1、R2、R3は式で定義。 R5はC1-5低級アルキル又は、フエニル、ジ
メチルアミノ、アセチルアミノ基で置換した
C1-5低級アルキルM+は医薬用カチオン。 定義：R1、R2、R3は明細書中式に対して定義
した通りである。 定義：R1、R2は式で定義したもの。 Ｘ、Ｙはハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、 ａ、ａ、ａ、は工程図における一
般化合物の変形物。 定義：R1、R2は式で定義したもの、 Ｘ、Ｙはハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4ア
ルキル、 工程図−における反応 １ R1、R2、R3が−OH又は水酸基を持つ置換
である場合、−OH基はDMF等の適当な溶媒中
K2CO3のようなアルカリ金属カーボネート等
の塩基の存在下R4Xを用いてエーテル化反応を
行い、対応するR4O-を得る。この基は、残り
の合成過程において持ちこたえる事が出来る
が、後の合成工程でR4を除去するのが望まし
い場合は、R4は、容易に除去出来る、
CH3OCH2CH2OCH2−（MEM保護基）の如き
基を選ぶのが良い。MEM基はCH2Cl2の如き適
当な溶媒中ZnBr2等のルウイス（Lewis）酸触
媒と反応せしめると、容易に除去できる。出発
物質に水酸基がない場合は工程(1)は省略する。 ２ アルドール反応。この方法は数種の方法で行
う事が出来る。 ａ） 旧式アルドール合成では、アセトアルデ
ヒドを出発物質のベンズアルデヒドと縮合
し、出来たβ−ヒドロキシアルデヒドを無水
酢酸と氷酢酸でアセチル化し、次に熱反応で
これを除去し、対応するシンナムアルデヒド
を得る方法である。 ｂ） 直接的アルドール縮合では、エチリデン
シクロヘキシル−イミンのような適当にＮ−
置換したエチリデニルイミンのアニオンを出
発物質ベンズアルデヒドとTHFの如き非プ
ロトン性溶媒中室温以下縮合せしめ、β−ヒ
ドロキシ−β−フエニルプロピリデニルイミ
ンを得る。付随する脱水反応及び希HCl水溶
液のような酸性溶媒中でイミンを加水分解
し、対応するシンナムアルデヒドを得る方法
である。 ｃ） シス−１−エトキシ−２−トリ−ｎ−ブ
チルスタニルエチレンから合成したシス−２
−エトキシビニルリチウムを出発物質のベン
ズアルデヒドと縮合反応しアリルアルコール
を得、続いて適当な酸性条件下で、転位反応
を行い対応するシンナムアルデヒドを得るよ
うな、求核性アセトアルデヒド等価物を用い
る方法である。 ３ ジアニオン工程。THF、ジオキサン等の適
当な非プロトン性溶媒中アセト酢酸エステルの
ジアニオンとの反応。 ４ メタノール、エタノール等の適当な溶媒中室
温以下でNaBH4にて還元。 ５ ラクトン化。水性アルコール中塩基（例えば
NaOH）によりケン化し、次に酸性にしてか
らトルエン中で加熱してシクロ脱水反応を行
う。 注意：工程３、４、５はふつう化合物、を精
製せずに連続して行う。 ６ シリカゲルによるクロマトグラフイー又は結
晶化によるシス及びトランスラセミ体の分離。 ７ （±）−トランスラクトンをｄ−（＋）又は１
−（−）−α−メチルベンジルアミンと反応せし
めジヒドロキシアミドのジアステレオマーを与
え、これをクロマトグラフイー又は結晶化法に
より分離するような、トランスラセミ体の各エ
ナンチオマーへの分割。塩基性条件下（エタノ
ール性NaOHのような）、アミドの純ジアステ
レオマーの加水分解により、対応する純ジヒド
ロキシ酸のエナンチオマーを得る。次に例え
ば、トルエン中還流するような方法でラクトン
化し、純（＋）−トランス又は（−）−トランス
エナンチオマーを得る。立体化学は、アミドジ
アステレオマーの絶対立体化学に依存する。 ８ M+OH-によるケン化反応。M+はアルカリ
金属カチオン。 ９ 注意深い酸性化 10 緩和な加水分解 11 塩基性触媒特に下記R5OHに対応するアルコ
キシドR5O-又はアンバーライト120のような酸
性イオン交換樹脂等の酸性触媒の存在下アルコ
ールR5OHによるラクトン環の求核的開環反
応。 12 ロジウム、パラジウム−炭素等の適当な触媒
の存在下、水素添加。 13 水性アルコール等の適当な溶媒中NaCNとの
反応。 14 トルエン、エーテル、THF等の非プロトン
性溶媒中でのDIBAHによる還元。続いて５パ
ーセントH2SO4等の酸との反応。 20 太陽ランプ（TetrahedronLetters3809
（1979））による照射でCCl4中Ｎ−ブロモスク
シンイミドと反応。 21 アミン； の２当量との反応。 22 SOCl2との反応（J.Org.Chem.，43、1372
（1978）。 23 置換フエニルグリニヤール試薬： との反応。 24 アセトンのような適当な溶媒中ヨウ化メチル
との反応。 25 エタノール又はメタノール等の適当な溶媒中
NaBH4との反応。 26 酸との加熱。（J.Het.Chem.，３、531
（1966））。 27 酢酸中パラジウム（）アセテートと還流し
て反応する。 28 ベンゼン、トルエン等の適当な溶媒中、トリ
フエニル−ホスフインの存在下、置換フエニル
グリニヤール試薬： との反応。 29 室温による6NHClとの加水分解反応。 本発明の他の形態は、医薬用賦形薬又は希釈剤
と式の化合物のうち少くとも１種類とから成る
医薬用組成物である。医薬用組成物は固形及び液
体賦形薬、希釈剤又は、投与の方法に対応する医
薬用添加物等を利用する従来の方法を用いて製す
る事が出来る。化合物は錠剤、カプセル、顆粒、
粉末剤等の形での経口投与、注射剤の形での非経
口投与、等の形で投与する事が出来る。投与量
は、単位投与量、症状、年令、患者の体重等に依
存する。大人のための投与量は、１日に200〜
2000ミリグラムであり、これを１回投与が出来る
し、又、１日に１〜４回に分散投与出来る。 経口投与用典形的カプセルは活性成分（250ミ
リグラム）、乳糖（75ミリグラム）、ステアリン酸
マグネシウム（15ミリグラム）を含有する。混合
物を60メツシユふるいを通しNo.１ゼラチンカプセ
ル中に充てんする。 典形的注射剤は、バイアル中に殺菌した活性成
分（250ミリグラム）を無菌的に入れ、無菌的に
凍結乾燥して封管する事により製する。使用に際
し、バイアル中の含有物を２ミリリツトルの生理
食塩水、に混合し、注射製剤を製する。 本発明の化合物は有益な抗菌活性をも有する。
例えばペニシリウムsp.，（Penicilium sp.）、アス
ペルギルスニガー（Aspergillusniger）、クラド
スポリウムsp.（Cladosporium sp.）、コクリオボ
ラス ミヤベオラス（Cochliobolus
miyabeorus）ヘルミントスポリウム シノドノ
テイス（Helminthosporium cynodnotis）等の
菌株を制御するのに用いる事が出来る。これらの
利用のため、適当な剤形化薬、粉末、乳化剤、例
えば水性エタノールのような溶液等を混合し、植
物にスプレー及び粉末で投与して、これら微生物
から防御する。 本発明は以下の実施例で例示する事が出来る。
溶媒の比は、容量、パーセント、その他特に示し
てない場合は重量比である。 実施例 １ (E)−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−フエニ
ルメトキシフエニル）エテニル〕−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピ
ラン−２−オンの製造 工程Ａ ２，４−ジクロロ−６−フエニルメトキ
シベンズアルデヒドの製造 ジメチルホルムアミド（80ミリリツトル）中の
４，６−ジクロロサリチル−アルデヒド（10.8グ
ラム、56.5ミリモル）の撹拌溶液に、炭酸カリウ
ム（9.4グラム、67.8ミリモル）を加える。混合
物を60℃で30分間撹拌し、ベンジルブロマイド
（10.6グラム、62.1ミリモル）と反応せしめる。
混合物をさらに60℃で１時間撹拌し、これを氷水
（1000ミリリツトル）中に注ぎ入れると表記化合
物が得られる。（15.9グラム、100パーセント）ヘ
キサンで再結晶後、融点98゜〜100℃。 pmr（CDCl3）δ5.10（2H、Ｓ）、7.33（5H、Ｓ）、
10.40（1H、Ｓ）、 元素分析；C14H10Cl2O2として 計算値：Ｃ、59.81；Ｈ、3.58 実測値：Ｃ、59.98；Ｈ、3.58 工程Ｂ (E)−２，４−ジクロロ−６−フエニルメ
トキシシンナムアルデヒドの製造 アセトアルデヒド（30ミリリツトル）中の２，
４−ジクロロ−６−フエニル−メトキシベンズア
ルデヒド（15.5グラム、55.1ミリモル）の懸濁液
を５℃に冷却し、25パーセントメタノール性水酸
化ナトリウム（1.4ミリリツトル、6.24ミリモル）
を、初温の25゜〜30℃に保ちながら反応せしめる。
溶液を氷浴中30分間撹拌し次に無水酢酸（30ミリ
リツトル）を加え、100℃、30分間加熱して反応
せしめる。30℃に冷却後、水（84ミリリツトル）、
12N塩酸、（７ミリリツトル）で反応せしめ、混
合物を30分間還流する。氷浴で冷却後、ゴム状固
体が得られ、これをシクロヘキサンで再結晶し、
表記化合物を得る。（5.6グラム、33パーセント）、
融点109−112℃、pmr（CDCl3）δ5.10（2H、Ｓ）
7.33（5H、Ｓ）、9.68（Ｈ、ｄ）、 元素分析；C16H12Cl2O2として、 計算値：Ｃ、62.56；Ｈ、3.94 実測値：Ｃ、62.66；Ｈ、3.98 工程Ｂの変法 (E)−２，４−ジクロロ−６−フエ
ニルメトキシ−シンナムアルデヒドの製造 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム1.6M溶液
（18.8ミリリツトル、30ミリモル）を新たに蒸留
したジイソプロピルアミン（3.0グラム、30ミリ
モル）の無水テトラヒドロフラン溶液（200ミリ
リツトル）溶液に撹拌下、０℃に保ちながら窒素
気流下注意深く加える。溶液を０℃で15分間撹拌
し、エチリデンシクロヘキシル−アミン（3.75グ
ラム、30ミリモル）を加える。これを０℃で15分
間撹拌し−78℃に冷却する。無水テトラヒドロフ
ラン（50ミリリツトル）中の２，４−ジクロロ−
６−フエニルメトキシベンズアルデヒド（8.4グ
ラム、30ミリモル）溶液と反応せしめる。溶液を
−78℃で15分間撹拌後、25℃で60分撹拌する。こ
れに水（200ミリリツトル）を加え、エーテル
（３×200ミリリツトル）で抽出する。有機抽出液
を合併し、食塩水（３×100ミリリツトル）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して過する。
液を真空下留去し、中間体、ヒドロキシイミンが
得られる。茶色粘性油状物。（12.5グラム） pmr。（CDCl3）、δ5.10（2H、Ｓ）、5.50（Ｈ、
ｔ）、7.37（5H、Ｓ）、7.70（Ｈ、Ｓ）。 テトラヒドロフラン（110ミリリツトル）中の
油状イミン（12.5グラム）溶液をオキザル酸二水
和物（11グラム、87.2ミリモル）の水（22ミリリ
ツトル）溶液と反応せしめる。これを30分間還流
し25℃に冷却してから水（500ミリリツトル）中
に注ぎ入れる。この混合物をエーテル（３×200
ミリリツトル）で抽出する。有機抽出物を合併
し、食塩水（３×50ミリリツトル）で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し過する。液を真空
下、留去し、表記化合物を固形物として得る。シ
クロヘキサンで再結晶すると、黄色針状結晶が得
られる。（4.7グラム、51パーセント）融点109゜−
111℃： pmr.（CDCl3）、δ5.11（2H、Ｓ）、7.33（5H、
Ｓ）、9.68（Ｈ、ｄ）、 工程Ｂ変法の変法 (E)−２，４−ジクロロ−６−
フエニルメトキシ−シンナムアルデヒドの合
成。 ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの1.37M溶液
（24.1ミリリツトル、33ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン（75ミリリツトル）中のシス−１−
エトキシ−２−トリ−ｎ−ブチルスタニル−エチ
レン（11.9グラム、33ミリモル）の撹拌溶液中
に、窒素気流下、−78℃に保ちながら注意深く加
える。これを−78℃で１時間撹拌し、２，４−ジ
クロロ−６−フエニルメトキシベンズアルデヒド
（8.4グラム、30ミリモル）の無水テトラヒドロフ
ラン（50ミリリツトル）中の溶液と反応せしめ
る。出来た褐色溶液を−78℃で１時間撹拌し次に
20℃に加温する。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム、（25ミリリツトル）で反応を止め、水
（100ミリリツトル）で希釈し、エーテル（２×
200ミリリツトル）で抽出する。有機抽出物を合
併し、食塩水（２×100ミリリツトル）で洗浄し
硫酸マグネシウムで乾燥して過する。液を真
空下留去する。目的の中間体アリルアルコールを
黄色油状物として得る。 油状物をシリカのカラム（400グラム）でクロ
マトグラフイーを行い、目的の生成物にアリル転
移させる。メチレンクロライド（200ミリリツト
ル）の溶出で、初めに、テトラブチルすず、を含
む分画を得、これを除く。次にメチレンクロライ
ド／メタノール（98：２、Ｖ／Ｖ、1500ミリリツ
トル）の溶出で表記化合物を黄色固形物として得
る。融点109゜−111℃（6.4グラム、70パーセン
ト）。 工程Ｃ メチル(E)−７−（２，４−ジクロロ−６
−フエニルメトキシ−フエニル）−５−ヒドロ
キシ−３−オキソ−６−ヘプテノエートの製造 無水テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム
（50パーセント油中懸濁液）（3.95グラム、82.3ミ
リモル）の撹拌懸濁液にメチルアセトアセテート
（9.56グラム、82.3ミリモル）を０℃で窒素ガス
下滴加する。溶液を０℃で15分間撹拌し、これに
16Mのヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（51.5ミリ
リツトル、82.3ミリモル）を５分間以上で加え
る。黄色溶液を０℃で15分間撹拌し次に(E)−２，
４−ジクロロ−６−フエニルメトキシシンナムア
ルデヒド（25.3グラム、82.3ミリモル）の無水テ
トラヒドロフラン（150ミリリツトル）溶液と反
応せしめる。橙色反応溶液を０℃で15分間撹拌し
た後、12N塩酸（約20ミリリツトル）を滴加して
反応を止める。反応混合物を水（100ミリリツト
ル）で希釈し、エーテルで抽出する（３×300ミ
リリツトル）。有機層を合併し、食塩水（３×100
ミリリツトル）で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥し過する。液を真空下留去し、表記化合
物を黄色油状物として得る。（34.8グラム、100パ
ーセント）：pmr.（CDCl3）、δ、2.75（2H、ｄ）、
3.45（2H、Ｓ）、3.72（3H、Ｓ）4.71（Ｈ、ｍ）、
5.50（2H、Ｓ）、7.37（5H、Ｓ）。 工程Ｄ メチル(E)−７−（２，４−ジクロロ−６
−フエニルメトキシフエニル）−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプタエートの合成。 エタノール（200ミリリツトル）中のメチル(E)
−７−（２，４−ジクロロ−６−フエニルメトキ
シフエニル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６
−ヘプタノエート（34.8グラム、82.3ミリモル）
の冷却（０℃）溶液に水素化ホウ素ナトリウム
（1.55グラム、41.1ミリモル）を、内温が15−20
℃を保つような速度で加える。溶液を冷浴で冷却
下15分間撹拌する。6N塩酸を加えて酸性にし、
混合物を水（500ミリリツトル）で希釈し、エー
テルで抽出する（３×250ミリリツトル）。有機層
を合併し、食塩水（４×100ミリリツトル）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して過する。
液を真空下留去し、表記化合物を黄色油状物とし
て得る。（34.8グラム、99.5パーセント）。 pmr（CDCl3）δ2.45（2H、ｄ）、3.65（3H、Ｓ）、
4.18（Ｈ、ｍ）、4.45（Ｈ、ｍ）、4.98（2H、Ｓ）、
7.28（5H、Ｓ）。 工程Ｅ (E)−７−（２，４−ジクロロ−６−フエ
ニルメトキシフエニル）−３，５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテノイツクアシドの製造 メチル(E)−７−（２，４−ジクロロ−６−フエ
ニルメトキシフエニル）−３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプタノエート（34.8グラム、81.8ミリモ
ル）、1N水酸化ナトリウム（82ミリリツトル、82
ミリモル）、エタノール（200ミリリツトル）の溶
液を15分間25℃で撹拌する。反応溶液を6N塩酸
で酸性化し、水（400ミリリツトル）を加えて希
釈する。エーテル（３×200ミリリツトル）で抽
出し、合併した抽出物を食塩水（３×100ミリリ
ツトル）で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し
過した液を真空下留去すると表記化合物を橙
色油状物として得る。（33.3グラム、99パーセン
ト）：pmr（CDCl3）δ2.47（2H、ｄ）、4.30（2H、
brm）、4.98（2H、Ｓ）、7.30（5H、Ｓ）。 工程Ｆ (E)−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−
フエニルメトキシフエニル）−エテニル〕−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
2H−ピラン−２−オンの製造。 トルエン（300ミリリツトル）中の(E)−７−
（２，４−ジクロロ−６−フエニルメトキシフエ
ニル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノイ
ツクアシド（33.3グラム、81.3ミリモル）の溶液
をデイーン−スターク（Dean−Stark）装置中で
加熱還流する。２時間後、装置を取りはずし、３
Å分子ふるい（100グラム）を含むソツクスレー
と代える。溶液をさらに４時間還流し次にトルエ
ンを真空下留去し、黄色油状物（31.7グラム）を
得る。これは表記化合物のシス及びトランス異性
体の混合物である。油状物をシリカゲルカラム
（900グラム）でクロマトグラフイーを行う。メチ
レン−クロライド−アセトン（９：１、Ｖ：Ｖ、
4000ミリリツトル）で溶出させ、初めの分画を除
く。同じ溶出液でさらに続いて溶出し表記化合物
を淡黄色固体としてトランス異性体を得る。（5.8
グラム） カラムをさらに、同じ溶媒（3250ミリリツト
ル）を用いて溶出せしめ、黄かつ色固形物（8.8
グラム）を得る。本分画は、表記化合物のシス、
トランス異性体の混合物である。シス／トランス
混合物はウオータース社分取用LC500を用いてク
ロマトグラフイーを行う。混合物の分離は２本の
分取用PAK−500／シリカ、カートリツジを用い
て行い、溶媒はメチレンクロライド−アセトン
（９：１、Ｖ：Ｖ）を用いる。これをくり返し行
い、シス体（4.7グラム）、トランス体（3.3グラ
ム）の表記化合物を得る。トランス異性体の分画
を上述のものと合併し、ｎ−ブチルクロライドで
再結晶して、表記化合物のトランス異性体を得
る。（7.3グラム、23パーセント）、融点130−131
℃ pmr（CDCl3）δ2.64（2H、ｍ）、4.30（Ｈ、ｍ）、
5.07（2H、Ｓ）、5.30（Ｈ、ｍ）、7.42（5H、Ｓ）、 元素分析：C20H18Cl2O4として 計算値：Ｃ、61.08；Ｈ、4.61 実測値：Ｃ、61.12；Ｈ、4.60 表記化合物のシス異性体（4.3グラム、13パー
セント）の融点はｎ−ブチルクロライドで再結晶
後、130−131.5℃である。 pmr（CDCl3）δ4.30（Ｈ、ｍ）、4.83（Ｈ、ｍ）、
5.12（2H、Ｓ）、7.47（5H、Ｓ）、 元素分析、C20H18Cl2O4として 計算値：Ｃ、61.08；Ｈ、4.61 実測値：Ｃ、61.55；Ｈ、4.63 実施例 ２ ４，６−ジクロロサリチルアルデヒドを出発物
質とし、実施例１の工程Ａにおけるベンジルブロ
マイドの代りに等モル量の次に示すアルキルハラ
イド又は、トシレートを用い、工程ＡからＦまで
の方法に従い反応せしめると、対応する量の最終
生成物が得られる。これを以下に列挙する。 【表】 ン
【表】 実施例 ３ 実施例１、工程Ａにおける４，６−ジクロロサ
リチルアルデヒドの代りに等モル量の３，５−ジ
クロロサリチルアルデヒド、臭化ベンジルの代り
に等モル量のヨウ化ｎ−ペンチルを用い工程Ａ〜
Ｆの方法に従つて反応せしめると対応する次の最
終生成物が得られる (E)−６−〔２−（３，５−ジクロロ−２−ペンチ
ロキシフエニル）エテニル〕−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−
２−オン、トランス異性体、黄色油状物。 元素分析、C18H22Cl2O4として 計算値：Ｃ、57.92；Ｈ、5.94 実測値：Ｃ、57.83；Ｈ、5.91 シス異性体：黄色油状物 元素分析、C18H22Cl2O4として 計算値：Ｃ、57.92；Ｈ、5.94 実測値：Ｃ、57.54；Ｈ、6.09 実施例 ４ 実施例１、工程Ｂにおける２，４−ジクロロ−
６−フエニル−メトキシベンズアルデヒドの代り
に等モル量の以下に示すアルデヒドを用い工程Ｂ
〜Ｆの方法で、対応する最終生成物を以下に示す
如く得る。 【表】 【表】 オン
実施例 ５ 実施例１、工程Ｃの(E)−２，４−ジクロロ−６
−フエニルメトキシ−シンナムアルデヒドの代り
に次に示す等モル量のアルデヒドを用い、工程Ｃ
乃至Ｆの方法に従つて対応する量の適当な最終生
成物を以下に示す如く得る。 【表】 実施例 ６ (E)−６−〔２−（２，３−ジクロロフエニル）エ
テニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの製造 工程Ａ (E)−２，３−ジクロロシンナムアルデヒ
ドの製造 乾燥メチレンクロライド中の２，３−ジクロロ
ベンゾイルクロライド（14.4グラム、68.7ミリモ
ル）、ビス−トリメチルシリルアセチレン（12.8
グラム、75.1ミリモル）の撹拌溶液に、無水塩化
アルミニウム（10.5グラム、78.8ミリモル）を０
℃に保ちながらゆつくり加える。暗かつ色の反応
混合物を０℃で５分間撹拌し、25℃で２時間撹拌
する。これを氷水の中に注ぎ入れ、エーテル（４
×200ミリリツトル）で抽出する。エーテル抽出
物を合併し、食塩水（３×100ミリリツトル）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して過する。
液を真空下留去すると目的の中間体トリメチル
シリルアセチレニツクケトンを褐色油状物として
得る。（18.4グラム、98パーセント）、pmr
（CDCl3）δ0.30（9H、Ｓ）、7.47（3H、ｍ）、 メタノール（200ミリリツトル）中の油状トリ
メチルシリル−アセチレニツクケトン（18.4グラ
ム、67.8ミリモル）の撹拌溶液にナトリウムメト
キサイド（0.81グラム、15.0ミリモル）を、氷浴
で０℃に保ちながら加える。５分後、氷浴を取り
除き、反応溶液を30分間25℃で撹拌する。溶液を
０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.9グ
ラム、23.8ミリモル）をゆつくり加える。反応溶
液を25℃で30分間撹拌し、次に氷水中に注ぎ入れ
る。エーテル（４×150ミリリツトル）で、抽出
し、エーテル抽出物を合併し、食塩水（３×100
ミリリツトル）で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥し、過した液を真空下、留去すると目的
のβ−ヒドロキシジメチルアセタールを茶色油状
物として得る。ジオキサン（100ミリリツトル）
中の粗、β−ヒドロキシジメチルアセタール溶液
に塩酸（6N、50ミリリツトル）を加える。出来
た混合物を30分間水浴上で加熱した後、氷水
（1000ミリリツトル）に注ぎ入れ表記化合物を褐
色固形物として得る。（12.7グラム）この固形物
をシリカゲルカラム（700グラム）でクロマトグ
ラフイーを行う。酢酸エチル−ヘキサン（２：
８、Ｖ：Ｖ、1250ミリリツトル）で溶出せしめ初
めの分画を除く。次に同じ溶媒系（1125ミリリツ
トル）で表記化合物を得る。（10.6グラム、78パ
ーセント）融点94−95℃、pmr（CDCl3）、6.70
（Ｈ、dd）、7.98（Ｈ、ｄ）、9.86（Ｈ、ｄ） 元素分析、C9H6Cl2Oとして 計算値：Ｃ、53.76；Ｈ、3.01 実測値：Ｃ、53.52；Ｈ、2.86 工程Ｂ (E)−６−〔２−（２，３−ジクロロフエニ
ル）エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン 実施例１、工程Ｃにおける(E)−２，４−ジクロ
ロ−６−フエニルメトキシ−シンナムアルデヒド
の代りに等モル量の(E)−２，３−ジクロロシンナ
ムアルデヒドを用い工程Ｃ〜Ｆの方法に従つて対
応する量の表記化合物を得る。 トランス異性体 融点122−123℃ 元素分析、C13H12Cl2O3として 計算値：Ｃ、54.37；Ｈ、4.21 実測値：Ｃ、54.31；Ｈ、4.25 シス異性体 融点131−132℃ 元素分析、C13H12Cl2O3として 計算値：Ｃ、54.37；Ｈ、4.21 実測値：Ｃ、54.52；Ｈ、4.25 実施例 ７ (E)−６−〔２−（２−ビフエニル）エテニル〕−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−2H−ピラン−２−オン 実施例６の工程Ａにおける２，３−ジクロロベ
ンゾイルクロライドの代りに等モル量の２−ビフ
エニルカルボニルクロライドを用い、工程Ａ〜Ｂ
の方法に従い、対応する量の表記化合物を得る。 トランス異性体：融点89−91℃ 元素分析、C19H18O3として 計算値：Ｃ、77.53；Ｈ、6.16 実測値：Ｃ、77.51；Ｈ、6.17 シス異性体：黄色ガラス 元素分析、C19H18O3として 計算値：Ｃ、77.53；Ｈ、6.16 実測値：Ｃ、77.26；Ｈ、6.07。 実施例 ８ トランス−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−
フエニルメトキシフエニル）エチル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−ピラン−２−オンの製造 テトラヒドロフラン（50ミリリツトル）中のト
ランス−(E)−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−
フエニルメトキシフエニル）エテニル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−
ピラン−２−オン（1.1グラム、28ミリモル）の
溶液をマグネテイツクスターラーで撹拌し、常圧
にて、110ミリグラムの５パーセントロジウム−
炭素触媒の存在下、1.5モル当量の水素を吸収す
るまで、接触還元する。触媒を過して除き、
液を真空下留去すると、表記化合物を淡黄色油状
物として得る。油状物をシリカゲルカラム（200
グラム）でクロマトグラフイーを行い。アセトン
−メチレンクロライド（１：９、Ｖ：Ｖ、560ミ
リリツトル）の溶出分画は除き、さらに同じ溶媒
系（240ミリリツトル）の溶出により表記化合物
を無色油状物で得られ、これを、エーテルで粉砕
すると固形化する。表記化合物をエーテル−ヘキ
サン（１：１、Ｖ：Ｖ、20ミリリツトル）で再結
晶し無色針状結晶を得る。（0.67グラム、61パー
セント）融点99−101℃：pmr（CDCl3）δ1.83
（4H、ｍ）、2.60（2H、ｍ）、2.90（2H、ｍ）、4.30
（Ｈ、ｍ）、4.62（Ｈ、ｍ）、5.05（2H、Ｓ）、7.42
（5H、Ｓ） 元素分析、C20H20Cl2O4として 計算値：Ｃ、60.77；Ｈ、5.10 実測値：Ｃ、60.96；Ｈ、4.85 実施例 ９ 実施例８のトランス−(E)−６−〔２−（２，４−
ジクロロ−６−フエニル−メトキシフエニル）エ
テニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの代りに等
モル量の次に示す2H−ピラン−２−オン類を用
い、実施例８の方法に従い対応する量の次に示す
最終生成物を得る。 【表】 実施例 10 (E)−６−〔２−（３，４−ジクロロフエニル）エ
テニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの製造 工程Ａ (E)−３，４−ジクロロシンナムアルデヒ
ドの製造 アセトニトリル（100ミリリツトル）中の水素
化ホウ素ナトリウム（0.76グラム、20ミリモル）、
塩化カドミウム、２，５ジメチルホルムアミド
（3.7グラム、12.6ミリモル）、ヘキサメチルホス
ホラミド（５ミリリツトル）の混合液を０℃で５
分間マグネテイツクスターラーで撹拌する。アセ
トニトリル（25ミリリツトル）中の(E)−３−フエ
ニル−２−プロペノイルクロライド（4.7グラム、
20ミリモル）溶液を上述の撹拌反応混合物中に、
すばやく加える。6N塩酸で反応を止め、水（500
ミリリツトル）中に注ぎ入れる。エーテル（３×
200ミリリツトル）で抽出し、抽出液を合併して、
食塩（３×100ミリリツトル）で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、過した液を真空下留
去すると黄色固形物の表記化合物が得られる。こ
れをシリカゲルカラム（200グラム）でクロマト
グラフイーを行い、メチレンクロライド（500ミ
リリツトル）溶出分画を除き、同じ溶媒系（550
ミリリツトル）で、さらに溶出し表記化合物を淡
黄色固形物として得る。（2.2グラム、54パーセン
ト）、融点92−94℃ pmr（CDCl3）δ6.6（Ｈ、dd）、9.72（Ｈ、ｄ）。 工程Ｂ (E)−６−〔２−（３，４−ジクロロフエニ
ル）エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン 実施例１、工程Ｃの(E)−２，４−ジクロロ−６
−フエニルメトキシ−シンナムアルデヒドの代り
に等モル量の(E)−３，４−ジクロロシンナムアル
デヒドを用い、工程Ｃ〜Ｆの方法に従つて、対応
する量の表記化合物を得る。 トランス異性体：融点116−118℃ 元素分析、C13H12Cl2O3として 計算値：Ｃ、54.37；Ｈ、4.21 実測値：Ｃ、54.60；Ｈ、4.96 実施例 11 トランス−(E)−６−〔２−（２，４−ジクロロ−
６−フエノキシフエニル）エテニル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−ピラン−２−オンの製造 メタノール（15ミリリツトル）中の４，６−ジ
クロロサリチルアルデヒド（1.9グラム、10ミリ
モル）の撹拌溶液にナトリウムメトキサイド
（0.54グラム、10ミリモル）を加える。15分間25
℃で撹拌した後、ジフエニルヨウドニウムクロラ
イド（3.16グラム、10ミリモル）を１度に加え
る。反応混合物を30時間還流し次に真空下留去す
る。残サを水（100ミリリツトル）中に懸濁させ、
エーテル（３×50ミリリツトル）で抽出する。エ
ーテル抽出物を合併し食塩水（２×50ミリリツト
ル）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して過
する。液を真空下留去して、表記化合物を褐色
油状物として得る。ヘキサンで粉砕して固形化
し、ヘキサンで再結晶し淡黄色針状結晶を得る。
（0.8グラム、30パーセント）。融点99−101℃、 pmr（CDCl3）δ6.68（Ｈ、ｄ）、7.28（6H、ｍ）、
10.58（Ｈ、Ｓ）。 元素分析 C13H8Cl2O2として 計算値：Ｃ、58.45；Ｈ、3.02 実測値：Ｃ、58.26；Ｈ、3.01 工程Ｂ トランス−(E)−６−〔２−（２，４−ジク
ロロ−６−フエノキシフエニル）エテニル〕−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−2H−ピラン−２−オンの製造 実施例１、工程Ｂの２，４−ジクロロ−６−フ
エニルメトキシベンズアルデヒドの代りに等モル
量の２，４−ジクロロ−６−フエノキシベンズア
ルデヒドを用い、工程Ｂ〜Ｆの方法に従い、対応
する量の表記化合物を得る。 トランス異性体：融点124−126℃ 元素分析 C19H16Cl2O4として 計算値：Ｃ、60.17；Ｈ、4.25 実測値：Ｃ、60.33；Ｈ、4.30 実施例 12 実施例11、工程Ａにおけるジフエニルヨウドニ
ウムクロライドの代りに次に示す置換ジフエニル
ヨウドニウムクロライド類を用い、実施例11の工
程Ａ〜Ｂの方法に従い次に示す対応量の最終生成
物を得る。 【表】 【表】 実施例 13 （±）トランス−(E)−６−〔２−（２，４−ジク
ロロフエニル）エテニル〕−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン
−２−オンの光学異性体の分割 工程Ａ ジアステレオマーアミド（ジアステレオ
マーＡ、Ｂ）の製造と分離 （±）−トランス−(E)−６−〔２−（２，４−ジ
クロロフエニル）エテニル〕−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−
２−オン（2.87グラム、10ミリモル）のｄ−（±）
−α−メチルベンジルアミン（15ミリリツトル）
中の溶液を25℃で18時間撹拌する。次にこれを水
（100ミリリツトル）中に注ぎ入れる。6N塩酸で
酸性化しエーテルで抽出する。（３×100ミリリツ
トル）。エーテル抽出物を合併し、食塩水（４×
75ミリリツトル）で洗浄後硫酸−マグネシウムで
乾燥して過した液を真空下留去すると、中間
体のジアステレオマーアミドを褐色粘性油状物と
して得る。（4.1グラム） 褐色粘性油状物（3.1グラム、7.6ミリモル）を
シリカゲルカラム（200グラム）でクロマトグラ
フイーを行い、アセトン−メチレンクロライド
（１：４、Ｖ：Ｖ、1200ミリリツトル）溶出の最
初の部分は除き、次に同じ溶媒系で流出する分画
（1000ミリリツトル）中にジアステレオマーアミ
ドを粘性油状物として与える。（3.0グラム） ジアステレオマーアミドはウオータース社製
Prep LC500にて液体クロマトグラフイーを行つ
て分離する。分離は２本で連結したprep PAK−
500シリカカ−トリツジを用い、アセトン−メチ
レンクロライド（１：４、Ｖ：Ｖ）で溶出して行
う。この操作のくり返しにより、ジアステレオマ
ーＡ（1.36グラム）、ジアステレオマーＢ（1.20グ
ラム）を得る。 ジアステレオマーＡをｎ−ブチルクロライドで
再結晶し無色のかたまり（1.0グラム）を得る。
融点106−108℃、pmr（CDCl3）δ1.47（3H、ｄ）、
2.33（2H、ｄ）、4.30（Ｈ、ｍ）、5.17（Ｈ、ｑ）、
7.33（8H、ｍ）。 元素分析、C21H23Cl2NO3として 計算値：Ｃ、61.77；Ｈ、5.68；Ｎ、3.43 実測値：Ｃ、61.78；Ｈ、5.78；Ｎ、3.50 ジアステレオマーＢをｎ−ブチルクロライド−
石油エーテルで再結晶し淡黄色固形物を得る。融
点55−56℃；pmr（CDCl3）、δ1.47（3H、ｄ）、
2.33（2H、ｄ）、4.30（Ｈ、ｍ）、5.17（Ｈ、ｑ）、
7.33（8H、ｍ） 元素分析、C21H23Cl2NO3として、 計算値：Ｃ、61.77；Ｈ、5.68；Ｎ、3.43 実測値：Ｃ、61.41；Ｈ、5.87；Ｎ、3.30 工程Ｂ （±）−トランス−(E)−６−〔２−（２，
４−ジクロロフエニル）エテニル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−ピラン−２−オンの製造 工程ＡのジアステレオマーＡ（0.74グラム、1.8
ミリモル）を1N水酸化ナトリウム（3.6ミリリツ
トル、3.6ミリモル）を含む95パーセントエタノ
ール（25ミリリツトル）中に溶かす。溶液を54時
間還流する。溶媒を真空下除去し、水（100ミリ
リツトル）中に懸濁させる。6N塩酸で酸性化し、
混合物をエーテル（３×75ミリリツトル）で抽出
する。エーテル抽出物を合併し、食塩水（２×50
ミリリツトル）で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥
し過した液を真空下留去すると、黄色油状物
（0.54グラム）の中間体の酸を得る。 トルエン（150ミリリツトル）に溶かした黄色
油状物の溶液を分子ふるい、（３Å）を含むソツ
クスレーを用いて５時間還流する。溶液を真空下
留去すると表記化合物を黄色固形物として得る。
表記化合物はエーテルで再結晶し次にｎ−ブチル
クロライドで再結晶して精製し白色針状晶を得
る。（0.11グラム、20パーセント）融点114−115
℃、pmr（CDCl3）δ2.03（2H、ｍ）、2.73（2H、
ｍ）、4.46（Ｈ、ｍ）、5.41（Ｈ、ｍ）、6.19（Ｈ、
dd）、7.01（Ｈ、ｄ）、7.14−7.50（3H、ｍ）。 元素分析 C13H12Cl2O3として 計算値：Ｃ、54.37；Ｈ、4.21 実測値：Ｃ、54.51；Ｈ、4.32 〔α〕25 D＝＋5.9゜（C0.425；クロロホルム） 工程Ｃ （−）−トランス−(E)−６−〔２−（２，
４−ジクロロフエニル）エテニル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−ピラン−２−オンの製造 工程ＡのジアステレオマーＢ（1.1グラム、2.7
ミリモル）を1N水酸化ナトリウム（5.4ミリリツ
トル、5.4ミリモル）を含む95パーセントエタノ
ール（25ミリリツトル）に溶かす。溶液を18時間
還流した後、真空下留去して残つた残サを水
（100ミリリツトル）に懸濁させる。これを6N塩
酸で酸性化させ、エーテル（２×100ミリリツト
ル）で抽出する。合併したエーテル抽出物を食塩
水（３×50ミリリツトル）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して過した液を真空下留去する
と、中間体の黄色油状物として得られる。（0.85
グラム） トルエン（150ミリリツトル）に溶かした黄色
油状物の溶液を分子ふるい（３Å）を含むソツク
スレー装置で５時間還流する。溶液を真空下留去
し表記化合物を黄色固形物として得る。表記化合
物はｎ−ブチルクロライドで２回再結晶し、白色
針状結晶を得る。（0.34グラム、44パーセント）、
融点114−115℃、pmr（CDCl3）δ2.03（2H、ｍ）、
2.73（2H、ｍ）、4.46（Ｈ、ｍ）、5.41（Ｈ、ｍ）、
6.19（Ｈ、dd）、7.01（Ｈ、ｄ）、7.14−7.50（3H、
ｍ）。 元素分析：C13H12Cl2O3として 計算値：Ｃ、54.37；Ｈ、4.21 実測値：Ｃ、54.31；Ｈ、4.26 〔α〕25 D＝−6.6゜（C0.555：クロロホルム） 実施例 14 （±）トランス−６−〔２−（２，４−ジクロロ
−６−フエニルメトキシフエニル）エチル〕−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−2H−ピラン−２−オンの光学異性体の分
割 工程Ａ ジアステレオマーアミド（ジアステレオ
マーＡ及びＢ）の製造と分離 実施例13、工程Ａにおける（±）トランス−(E)
−６−〔２−（２，４−ジクロロ−フエニル）エテ
ニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−2H−ピラン−２−オンの代りに（±）
トランス−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−フ
エニルメトキシフエニル）−エチル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−
ピラン−２−オンを、又、ｄ−（＋）−α−メチル
ベンジルアミンの代りにｌ−（−）異性体を用い
実施例13、工程Ａで述べた方法を用いて対応する
量のジアステレオマーアミドを得る。 ジアステレオマーＡ：融点177−179℃、pmr.
（CDCl3）δ1.45（3H、ｄ）、2.22（2H、ｄ）、2.83
（2H、ｍ）、3.74（Ｈ、ｍ）、4.13（Ｈ、ｍ）、5.04
（2H、Ｓ）、6.86（Ｈ、ｄ）、7.05（Ｈ、ｄ）、7.33
（5H、Ｓ）、7.82（5H、Ｓ）、 元素分析：C28H31Cl2NO4として 計算値：Ｃ、65.11；Ｈ、6.05；Ｎ、2.71 実測値：Ｃ、65.28；Ｈ、6.34；Ｎ、2.95 ジアステレオマーＢ：融点130−132℃：pmr
（CDCl3）δ1.45（3H、ｄ）、2.22（2H、ｄ）、2.83
（2H、ｍ）、3.74（Ｈ、ｍ）、4.13（Ｈ、ｍ）、5.04
（2H、Ｓ）6.86（Ｈ、ｄ）、7.04（Ｈ、ｄ）、7.33
（5H、Ｓ）、7.82（5H、Ｓ）、 元素分析：C28H31Cl2NO4として 計算値：Ｃ、65.11；Ｈ、6.05；Ｎ、2.71 実測値：Ｃ、65.24；Ｈ、6.27；Ｎ、2.88 工程Ｂ：（＋）−トランス−６−〔２−（２，４−ジ
クロロ−６−フエニルメトキシフエニル）エチ
ル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−2H−ピラン−２−オン．0.1ｎ−ブ
チル−クロライド溶媒化合物の製造 実施例13、工程ＢにおけるジアステレオマーＡ
の代りに前の工程から得た等モル量のジアステレ
オマーＡを用い、実施例13、工程Ｂの方法に従つ
て、対応する量の表記化合物を得る。融点、108
−112℃；pmr（CDCl3）δ1.91（4H、ｍ）、2.61
（2H、ｍ）、2.93（2H、ｍ）、4.30（Ｈ、ｍ）、4.70
（Ｈ、ｍ）、5.06（2H、Ｓ）、6.33（Ｈ、ｄ）、7.02
（Ｈ、ｄ）、7.43（5H、Ｓ）、 元素分析：C20H20Cl2O4・0.1C4H9Clとして 計算値：Ｃ、60.56；Ｈ、5.21 実測値：Ｃ、60.93；Ｈ、5.73 〔α〕25 D＝＋16.6゜（Ｃ、0.1；クロロホルム）。 工程Ｃ （−）−トランス−６−〔２−（２，４−
ジクロロ−６−フエニルメトキシフエニル）−
エチル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン．0.1ｎ
−ブチルクロライド溶媒化合物 実施例13、工程ＣにおけるジアステレオマーＢ
の代りに、等モル量の上述工程Ａより得られたジ
アステレオマーＢを用い、実施例13、工程Ｃの方
法に従い、対応する量の表記化合物を得る。融点
104−111℃；pmr（CDCl3）δ1.91（4H、ｍ）、2.61
（2H、ｍ）、2.93（2H、ｍ）、4.30（Ｈ、ｍ）、4.70
（Ｈ、ｍ）、5.06（2H、Ｓ）、6.33（Ｈ、ｄ）、7.02
（Ｈ、ｄ）、7.43（5H、Ｓ）、 元素分析：C20H20Cl2O4.0.1C4H9Clとして 計算値：Ｃ、60.56；Ｈ、5.21 実測値：Ｃ、60.62；Ｈ、5.46 〔α〕25 D＝−17.7゜（Ｃ、0.1：クロロホルム） 実施例 17 (E)−６−〔２−（2′−メトキシ−１，1′−ビフエ
ニル−２−イル）エテニル〕−３，４，５，６
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラ
ン−２−オンの製造 工程Ａ ２−（2′−メトキシ−１，1′−ビフエニ
ル−２−イル）−４，4′−ジメチル−２−オキ
サゾリンの製造 ２−ブロモアニソールより製した２−メトキシ
フエニルマグネシウムブロマイド（22.4グラム、
120ミリモル）、マグネシウム（2.9グラム、120ミ
リモル）、乾燥THF（75ミリリツトル）の混合物
を２−（２−メトキシフエニル）−４，４−ジメチ
ル−２−オキサゾリン（20.4グラム、100ミリモ
ル）の乾燥THF（150ミリリツトル）溶液にN2下
20℃で撹拌下滴加する。さらに20時間撹拌する。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え
て、反応を中止する。混合物をエーテル（２×
500ミリリツトル）で抽出する。MgSO4で乾燥し
過して留去する。残サをシリカゲル（酢酸エチ
ル−ヘキサン）でクロマトグラフイーを行い、表
記化合物を無色結晶を得る。（25.3グラム、90パ
ーセント）、融点129−131℃。 工程Ｂ 2′−メトキシ−１，1′−ビフエニル−２
−カルボキシル酸の製造 ２−（2′−メトキシ−１，1′−ビフエニル−２
−イル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン
（25グラム、90ミリモル）を4.5NHCl（1.5リツト
ル）に溶かす。これを20時間還流した後冷却し、
不均一混合物をエーテル（３×200ミリリツトル）
で抽出する。エーテル抽出物を合併し、H2O、
食塩水、で洗浄しMgSO4で乾燥後過する。こ
れを留去すると表記化合物が無色固形物として得
られる。（15.4グラム、75パーセント）、融点196
−197℃。 工程Ｃ 2′−メトキシ−１，1′−ビフエニル−２
−カルボニルクロライドの製造 2′−メトキシ−１，1′−ビフエニル−２−カル
ボキシル酸（32グラム、100ミリモル）をチオニ
ルクロライド（40ミリリツトル）に溶かし、この
溶液を３時間還流した後留去すると表記化合物を
得る。 工程Ｄ (E)−６−〔２−（2′−メトキシ−１，1′−
ビフエニル−２−イル）エテニル〕−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−ピラン−２−オンの製造 ２，３−ジクロロベンゾイルクロライドの代り
に2′−メトキシ−１，1′−ビフエニル−２−カル
ボニルクロライドを出発物質とし、実施例６の工
程Ａ、次に実施例１の工程Ｃ〜Ｆの方法に従つて
表記化合物を得る。 実施例 18 (E)−６−〔２−（4′−クロロ−１，1′−ビフエニ
ル−２−イル）エテニル〕−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン
−２−オンの製造 ２−メトキシフエニルマグネシウムブロマイド
の代りに、４−クロロフエニルマグネシウムブロ
マイドを出発物質として実施例17、工程Ａ〜Ｄの
方法に従い表記化合物を得る。 実施例 19 (E)−６−〔２−（4′−フルオロ−１，1′−ビフエ
ニル−２−イル）エテニル〕−３，４，５，６
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラ
ン−２−オンの製造 ２−メトキシフエニルマグネシウムブロマイド
の代りに４−フルオロ−フエニルマグネシウムブ
ロマイドを出発物質として、実施例17、工程Ａ〜
Ｄの方法に従い表記化合物を得る。 実施例 20 (E)−６−〔２−（4′−メチル−１，1′−ビフエニ
ル−２−イル）エテニル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−
２−オンの製造 ２−メトキシフエニルマグネシウムブロマイド
の代りに、４−メチルフエニルマグネシウムブロ
マイドを出発物質として、実施例17、工程Ａ〜Ｄ
の方法に従い、表記化合物を得る。 実施例 21 ６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシ
フエニル）エチル〕−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−
オンの製造 工程Ａ ６−｛２−〔２，４−ジクロロ−６−（２
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
2H−ピラン−２−オンの製造 (E)−６−｛２−〔２，４−ジクロロ−６−（２−
メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−エテニ
ル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−２−オンを出発物質とし
て、実施例８の方法に従い、表記化合物を粘性金
色油状物として得る。pmr（CDCl3）δ2.63（2H、
ｄ）、3.36（3H、Ｓ）、3.55（2H、ｍ）、3.8（2H、
ｍ）、4.35（Ｈ、ｍ）、4.73（Ｈ、ｍ）、5.27（2H、
Ｓ）、7.6（2H、dd）。 工程Ｂ ６−｛２−（２，４−ジクロロ−６−ヒド
ロキシフエニル）エテニル〕−３，４，５，６
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラ
ン−２−オンの製造 ６−｛２−〔２，４−ジクロロ−６−（２−メト
キシエトキシメトキシ）フエニル〕エテニル｝−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−ピラン−２−オン（780ミリグラム、２ミ
リモル）のメチレンクロライド（12ミリリツト
ル）溶液に臭化亜鉛を加える。混合物を20℃で２
時間撹拌した後飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50
ミリリツトル）を加えて反応を止める。エーテル
（200ミリリツトル）を加えて希釈し、エーテル層
を食塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥する。こ
れを過し留去して得た残サを、50ミリメートル
低圧カラムでシリカゲル（230−400メツシユ）を
６インチ充てんしたカラムで、クロマトグラフイ
ーを行う。470ミリリツトルのメチレン−クロラ
イド−アセトン（４：１、Ｖ：Ｖ）で溶出する。
次に330ミリリツトルの同溶媒で表記化合物が金
色結晶として得られる。（100ミリグラム、16パー
セント）：pmr.（CDCl3）δ2.62（2H、ｄ）、4.29
（Ｈ、ｍ）、4.78（Ｈ、ｍ）、6.87（2H、Ｓ） 実施例 22 ６−｛２−〔２，４−ジクロロ−６−（４−トリ
フルオロメチルフエニルメトキシ）−フエニル〕
エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの製造 実施例１、工程Ａの方法に従い、こゝで用いた
４，６−ジクロロ−サリチルアルデヒド及びベン
ジルブロマイドの代りに等モル量の６−｛２−
（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフエニル）
エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン及び４−ト
リフルオロメチルベンジルブロマイドを用いて反
応し、表記化合物を得る。融点104−105℃ 実施例 23 ６−〔２−（２−アセトキシ−４，６−ジクロロ
フエニル）エチル〕−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−
オンの製造 ６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシ
フエニル）エチル〕−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン
（300ミリグラム、１ミリモル）、ピリジン（0.09
ミリリツトル、1.05ミリモル）のエーテル（10ミ
リリツトル）溶液にアセチルクロライド（0.08ミ
リリツトル、1.05ミリモル）を０℃で加える。氷
浴を取り除き反応混合物を20℃で１時間撹拌す
る。次にH2O（10ミリリツトル）で希釈し、有機
溶媒層を分離し、1NHCl（10ミリリツトル）、
H2O（２×10ミリリツトル）、食塩水、で次々に
洗浄する。MgSO4で乾燥し、過して留去する
と表記化合物を得る。 実施例 24 ６−〔２−（２−ベンゾイロキシ−４，６−ジク
ロロフエニル）エチル〕−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−
２−オンの製造 実施例23の方法に従い、こゝで用いたアセチル
クロライドの代りに等モル量のベンゾイルクロラ
イドを用いて反応し、表記化合物を得る。 実施例 25 (E)−トランス−６−〔２−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）エテニル〕−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン
−２−オンの製造 実施例１、工程Ｂで用いた２，４−ジクロロ−
６−フエニルメトキシ−ベンズアルデヒドの代り
に等モル量の３−トリフルオロメチルベンズアル
デヒドを用い工程Ｂ〜Ｆの方法に従つて対応する
量の表記化合物を得る。 実施例 26 トランス−６−（２−クロロフエニルメチル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−2H−ピラン−２−オンの製造 実施例１、工程Ｂで用いた２，４−ジクロロ−
６−フエニルメトキシ−ベンズアルデヒドの代り
に等モル量のｏ−クロロフエニルアセトアルデヒ
ドを用い、工程Ｂ〜Ｆの方法に従つて、反応し対
応する量の表記化合物を得る。 実施例 27 (E)−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−メトキ
シフエニル）エテニル〕−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−
２−オンの製造 実施例１、工程Ａで用いたベンジルブロマイド
の代りに等モル量のヨウ化メチルを用い実施例１
の方法に従つて、上述の化合物を得る。 実施例 28 (E)−６−〔２−（２，４−ジクロロ−６−シクロ
プロピルメトキシフエニル）エテニル〕−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
2H−ピラン−２−オンの製造 実施例１、工程Ａのベンジルブロマイドの代り
に等モル量のヨウ化シクロプロピル−メチルを用
い、実施例１の方法に従い、上述の化合物を得
る。 実施例 29 トランス−６−（３−フエニルプロピル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
2H−ピラン−２−オンの製造 工程Ａ ４−フエニルブチロニトリルの製造 １−ブロモ−４−フエニルブタン（58.8グラ
ム、0.24モル）、シアン化ナトリウム（25グラム、
0.5モル）、エタノール（300ミリリツトル）−水
（100ミリリツトル）の混合物を撹拌下、５時間還
流する。反応混合物を真空下濃縮し、これをエー
テルで抽出する。エーテル抽出物を過し、減圧
留去し蒸留により精製して表記化合物を得る。 工程Ｂ ４−フエニル−１−ブタナールの製造 エーテル（400ミリリツトル）中の４−フエニ
ルブチロニトリル（21.7グラム、0.12モル）の懸
濁液にトルエン中の25.3パーセントジイソブチル
アルミニウムハイドライド（85ミリリツトル）を
１時間以上かけて撹拌下−78℃で加える。１時間
後、ドライアイス−アセトン浴を取除き、反応混
合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を、ゆ
つくりと５パーセント硫酸に加え、エーテルで数
回抽出する。エーテル抽出物を合併し、水洗し、
次に飽和食塩水で洗浄してから硫酸マグネシウム
で乾燥する。エーテルの除去後残サの黄色油状物
を真空蒸留し、油状物を得る。 工程Ｃ トランス−６−（３−フエニルプロピル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−2H−ピラン−２−オンの製造 本生成物は実施例１、工程Ｃ、Ｄ、Ｅの方法に
従い、４−フエニル−１−ブタナールより製す
る。カラムクロマトグラフイー、高速液クロマト
グラフイーにより精製し、表記化合物を得る。 実施例 30 ６−｛２−〔６−（４−アセトキシフエニル）メ
トキシ−２，４−ジクロロフエニル〕エチル｝
−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−2H−ピラン−２−オンの製造 実施例１、工程Ａの方法に従い、こゝで用いた
４，６−ジクロロ−サリチルアルデヒド、及び臭
化ベンジルの代りに等モル量の６−〔２，４−ジ
クロロ−６−ヒドロキシフエニル）エチル〕−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
2H−ピラン−２−オン及び４−（ブロモメチル）
フエノールアセテートを用い、表記化合物を得
る。 実施例 31 ６−｛２−〔２，４−ジクロロ−６−（４−ヒド
ロキシフエニルメトキシ）フエニル〕エチル｝
−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−2H−ピラン−２−オンの製造 実施例16、工程Ｃの方法に従い、こゝで用いた
エチル５−アセトキシ−７−（２，４−ジクロロ
フエニル）−３−ヒドロキシ−６−ヘプテノエー
トの代りに等モル量の６−｛２−〔６−（４−アセ
トキシフエニルメトキシ）−２，４−ジクロロ−
フエニル〕エチル｝−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン
を用い表記化合物を得る。 実施例 32 (E)−トランス−６−｛２−〔３，５−ジクロロ−
4′−フルオロ−２−（１，1′−ビフエニル）イ
ル〕−エテニル｝−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン
の製造 工程Ａ ２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズ
アルデヒドの製造 実施例１、工程Ａの臭化ベンジルの代りに等モ
ル量のヨウ化メチルを用い対応する量の表記化合
物を白色粉末として得る。融点110−111℃。 工程Ｂ Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，1′−ジメチ
ルエチル）−２，４−ジクロロ−６−メトキシ
ベンズアミドの製造 ２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデ
ヒド（３グラム、15ミリモル）及びＮ−ブロモス
クシンイミド（3.6グラム、20ミリモル）の四塩
化炭素（30ミリリツトル）中の懸濁液を水浴上
で、はげしく撹拌しながら窒素ガス下、150ワツ
トランプを７分間照射する。にごつた混合液を０
℃に冷却し、メチレンクロライド（30ミリリツト
ル）で希釈する。これに２−アミノ−２−メチル
プロパノール（３ミリリツトル、30ミリモル）の
メチレンクロライド（30ミリリツトル）溶液を加
えて反応せしめる。氷浴を取り除き、混合物を20
℃で20時間撹拌する。 反応混合物を過し、固形物をさらにメチレン
クロライド（50ミリリツトル）で洗浄し透明液
を合併し、H2O（100ミリリツトル）、５パーセン
トHCl（100ミリリツトル）、５パーセントNaOH
（100ミリリツトル）、H2O（100ミリリツトル）、
食塩水、で次々に洗浄し、MgSO4で乾燥し過
して、真空下留去すると表記化合物を白色粉末と
して得る。（3.6グラム、82パーセント）、融点130
−132℃。 ヘキサン−トルエン（10：８、Ｖ：Ｖ）で再結
晶し表記化合物の元素分析用試料を製する。融点
131−132℃。 元素分析、C12H15Cl2NO3として 計算値：Ｃ、49.33；Ｈ、5.18；Ｎ、4.79 実測値：Ｃ、49.51；Ｈ、5.27；Ｎ、4.62 工程Ｃ ２−（２，４−ジクロロ−６−メトキシ
フエニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾ
リンの製造 Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）−２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズア
ミド（5.5グラム、18.8ミリモル）にチオニルク
ロライド（5.5ミリリツトル）をマグネテイツク
スターラーで撹拌下、20℃、30分間反応せしめ
る。乾燥エーテル（100ミリリツトル）を加え、
混合物をさらに１時間撹拌し、オキサゾリン塩酸
塩の沈澱を過して取る。20パーセント水酸化ナ
トリウムで、塩を中和し、て得た塩基性混合物を
エーテルで抽出する。エーテル抽出物を乾燥し
（MgSO5）、濃縮して、油状物を得る。（3.6グラ
ム、70パーセント）。これを放置して結晶化する。
融点47−50℃。 元素分析：C12H13Cl2NO2として 計算値：Ｃ、52.57；Ｈ、4.78；Ｎ、5.11 実測値：Ｃ、52.60；Ｈ、4.98；Ｎ、5.99 工程Ｄ ２−（３，５−ジクロロ−4′−フルオロ
−２−〔１，1′−ビフエニル〕イル）−４，４−
ジメチル−２−オキサゾリンの製造 実施例17、工程Ａの方法に従い、こゝで用いた
２−（２−メトキシフエニル）−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリン及び２−メトキシフエニルマ
グネシウムブロマイドの代りに、当量の、２−
（２，４−ジクロロ−６−メトキシフエニル）−
４，４−ジメチル−２−オキサゾリン及び４−フ
ルオロフエニルマグネシウムブロマイドを用い、
表記化合物を得る。融点93−95℃、 元素分析：C17H14Cl2FNOとして 計算値：Ｃ、60.37；Ｈ、4.17；Ｎ、4.14 実測値：Ｃ、60.72；Ｈ、4.17；Ｎ、3.89 工程Ｅ ２−（３，５−ジクロロ−4′−フルオロ
−２−〔１，1′−ビフエニル〕イル）−３，４，
４−トリメチル−２−オキサゾリウムアイオダ
イドの製造 ２−（３，５−ジクロロ−4′−フルオロ−２−
〔１，1′−ビフエニル〕イル）−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリン（4.6グラム、13.6ミリモ
ル）、ヨウ化メチル（７ミリリツトル）のニトロ
メタン（30ミリリツトル）溶液を16時間水浴中で
撹拌する。冷後、反応混合物を乾燥エーテル
（200ミリリツトル）で希釈し、氷浴で冷却してか
ら、結晶性生成物を取る。６グラム（92パーセン
ト）の表記化合物を得る。融点214−216℃（分
解）。アセトニトリル−エーテル（１：３、Ｖ：
Ｖ）で再結晶し表記化合物の分析用試料を得る。
融点218−219.5℃、（分解）。 元素分析、C18H17Cl2FINOとして 計算値：Ｃ、45.03；Ｈ、3.57；Ｎ、2.92 実測値：Ｃ、44.94；Ｈ、3.47；Ｎ、2.83 工程Ｆ ３，５−ジクロロ−4′−フルオロ−１，
1′−ビフエニル−２−カルボ−キサルデヒドの
製造 エタノール（50ミリリツトル）中の２−（３，
５−ジクロロ−4′−フルオロ−4′−フルオロ−２
−〔１，1′−ビフエニル〕イル）−３，４，４−ト
リメチル−２−オキサゾリウムアイオダイド
（5.9グラム、12.3ミリモル）の、はげしく撹拌し
た溶液を水素化ホウ素ナトリウム（550ミリグラ
ム、18ミリモル）と、少しずつ反応せしめる。室
温で２時間撹拌後透明溶液に3N−塩酸（100ミリ
リツトル）を加えて希釈し水浴中２時間撹拌す
る。反応混合物を冷却し、H2O（200ミリリツト
ル）で希釈する。これをエーテル（30ミリリツト
ル）で抽出し、エーテル層をH2O（２×200ミリ
リツトル）及び食塩水で洗浄した後乾燥する
（MgSO4）。これを過し真空下留去すると、表
記化合物を得る。2.72グラム（82パーセント）、
融点66−68℃。石油エーテルで結晶化し表記化合
物の分析用試料を得る。融点73−74℃。 元素分析、C13H7Cl2FOとして 計算値：Ｃ、58.02；Ｈ、2.62 実測値：Ｃ、58.15；Ｈ、2.52 工程Ｇ (E)−トランス−６−〔２−（３，５−ジク
ロロ−4′−フルオロ−２−〔１，1′−ビフエニ
ル〕イル）エチル〕−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−
オンの製造 実施例１、変法工程Ｂの変法においてこゝで用
いた、２，４−ジクロロ−６−フエニルメトキシ
ベンズアルデヒドの代りに等モル量の３，５−ジ
クロロ−4′−フルオロ−１，1′−ビフエニル−２
−カルボキサルデヒドを用い、工程Ｂ〜Ｆの方法
に従つて対応量の表記化合物を得る。融点121−
122℃ 元素分析、C19H15Cl2FO3として 計算値：Ｃ、59.86；Ｈ、3.97 実測値：Ｃ、59.70；Ｈ、3.97 表記化合物のシス異性体はｎ−ブチルクロライ
ドで再結晶後それに匹敵する収率で得られる。融
点107−108℃ 実施例 33 実施例31、工程Ｄの４−フルオロフエニルマグ
ネシウムブロマイドの代りに、次に示すグリニヤ
ール試薬を用い、２−（２，４−ジクロロ−６−
メトキシフエニル）−４，４−ジメチル−２−オ
キサゾリンを出発物質として工程Ｄ〜Ｇの方法に
従い、以下に示す対応する量の最終生成物を得
る。 【表】 実施例 34 ３，５−ジクロロ−4′−フルオロ−１，1′−ビ
フエニル−２−カルボキサルデヒドの製造変法 工程Ａ ビス〔μ−（アセテート−０：0′）ビス
（３，５−ジクロロ−２〔（フエニルイミノ）メ
チル〕−フエニル−Ｃ，Ｎ〕ジパラジウムの製
造 Ｎ−〔２，４−ジクロロフエニル）メチレン〕
ベンゼンアミン（2.5グラム、10ミリモル）、パラ
ジウム（）アセテート（2.24グラム、10ミリモ
ル）、酢酸（50ミリリツトル）の混合物を１時間
撹拌下還流する。混濁溶液を、過し液を
H2O（300ミリリツトル）で希釈し、表記化合物
を赤色固形物として得る。（3.9グラム、94パーセ
ント）。酢酸−水（７：１、Ｖ：Ｖ）で結晶化し、
表記化合物の分析用試料を得る。融点203−205
℃。pmr（CDCl3）δ1.73（3H、Ｓ）、6.50（Ｈ、ｄ、
Ｊ＝1.5Hz）、6.97（2H、ｍ）、7.12（Ｈ、ｄ、Ｊ＝
1.5Hz）、7.33（3H、ｍ）、8.03（Ｈ、Ｓ）。 元素分析、C30H22Cl2N4O4Pd2として 計算値：Ｃ、43.42；Ｈ、2.67；Ｎ、3.38 実測値：Ｃ、43.54；Ｈ、2.59；Ｎ、3.13 工程Ｂ ３，５−ジクロロ−4′−フルオロ−１，
1′−ビフエニル−２−カルボキサルデヒドの製
造 ビス〔μ−（アセテート−０：0′）ビス〔３，
５−ジクロロ−２−〔（フエニルイミノ）メチル〕
−フエニル−Ｃ，Ｎ〕ジパラジウム（8.29グラ
ム、10ミリモル）、トリフエニルホスフイン
（21.0グラム、80ミリモル）の乾燥ベンゼン（150
ミリリツトル）溶液を室温でN2ガス下、30分間
撹拌する。４−ブロモフルオロベンゼン（15.4グ
ラム、88ミリモル）、マグネシウム（1.94グラム、
80ミリモル）を乾燥エーテル（100ミリリツトル）
中室温でN2ガス下、で製した４−フルオロフエ
ニルマグネシウムブロマイドを上述の溶液に一度
に加える。混合物を室温で１時間撹拌する。
6NHCl（50ミリリツトル）を加え、１時間撹拌す
る。混合物を過し液をエーテル（300ミリリ
ツトル）で希釈する。これを食塩水（２×100ミ
リリツトル）で洗浄し、有機層をもう一度過し
て黄色固形物を除く。液を食塩水で（２×100
ミリリツトル）洗浄し、MgSO4で乾燥し過し
て留去する。残サをシリカゲルカラム（1000グラ
ム）でクロマトグラフイーを行う。エーテル−ヘ
キサン（１：39、Ｖ：Ｖ、5500ミリリツトル）で
溶出部分を除き、エーテル−ヘキサン（１：９、
Ｖ：Ｖ、5700ミリリツトル）でさらに溶出し表記
化合物を黄色固形物として得る。（4.5グラム、84
パーセント）融点73−74℃ pmr（CDCl3）δ7.03−7.40（5H、ｍ）、7.53（Ｈ、
ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、10.13（Ｈ、Ｓ）。 実施例 35 ビス〔μ−（アセテート−０：0′）ビス〔３，
５−ジクロロ−２〔（フエニルイミノ）メチル〕フ
エニル−Ｃ，Ｎ〕ジパラジウムを出発物質とし、
実施例34、工程Ｂの方法に従い、こゝで用いた４
−フルオロフエニルマグネシウムブロマイドの代
りに次に示す等量のグリニヤール試薬を用い、以
下に示す対応量の最終生成物を得る。 【表】 実施例 36 実施例１の変法工程Ｂの変法における。２，４
−ジクロロ−６−フエニル−メトキシベンズアル
デヒドの代りに等モル量の以下に示すアルデヒド
類を用い、実施例１、工程Ｃ〜Ｆの方法に従い、
次の如く、対応するピラン−2H−オン化合物を
得る。 【表】 実施例 37 （±）−トランス−６−｛２−〔２，４−ジクロ
ロ−６−（４−フルオロフエニルメトキシ）−フ
エニル〕エチル｝−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オ
ンの光学異性体の分割 工程Ａ ジアステレオマーアミド（ジアステレオ
マーＡ及びＢ）の製造、及び分離 （±）−トランス−６−｛２−〔２，４−ジクロ
ロ−６−（４−フルオロフエニルメトキシ）−フエ
ニル〕エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン
（28.3グラム、68ミリモル）、ｌ−（−）−α−メチ
ルベンジルアミン（16.5グラム、13.6ミリモル）
のテトラヒドロフラン（350ミリリツトル）溶液
を20時間還流する。テトラヒドロフランを真空下
留去し、残サをエーテル（500ミリリツトル）中
で撹拌し沈澱物を取り、還流エーテル（500ミリ
リツトル）中で15分間、２回撹拌してジアステレ
オマーＡを得る。無色固形物（13.0グラム、36パ
ーセンナ）、融点185−188℃ 工程Ｂ （±）トランス−６−｛２−〔２，４−ジ
クロロ−６−（４−フルオロフエニル−メトキ
シ）フエニル〕エチル｝−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−
２−オンの製造 実施例13、工程ＢにおけるジアステレオマーＡ
の代りに、上述の工程Ａで得た等モル量のジアス
テレオマーＡを用い、実施例13、工程Ｂで用いた
方法に従い、対応量の表記化合物を得る。これは
ｎ−ブチルクロライド−石油エーテル（４：３、
Ｖ：Ｖ）で再結晶する。融点133−135℃；pmr
（CDCl3）、δ1.53−2.20（5H、ｍ）、2.66（2H、ｍ）
、
2.93（2H、ｍ）、4.36（Ｈ、ｍ）、4.73（Ｈ、ｍ）、
5.04（2H、Ｓ）、6.85（Ｈ、ｄ）、7.03−7.53（5H、
ｍ）。 元素分析、C20H19Cl2FO4として 計算値：Ｃ、58.12；Ｈ、4.63 実測値：Ｃ、58.25；Ｈ、4.71 〔α〕25 D＋17.8゜（Ｃ、1.0、クロロホルム） 実施例 38 （＋）−(E)−（3R*，5S*）−７−（３，５−ジク
ロロ−4′−フルオロ〔１，1′−ビフエニル〕−
２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テノイツクアシド，アンモニウム塩の製造 工程Ａ ジアステレオマーアミドの製造と分離 実施例37、工程Ａの方法に従い、こゝで用いた
（±）−トランス−６−｛２−〔２，４−ジクロロ−
６−（４−フルオロフエニルメトキシ）フエニル〕
エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの代りに、
等モル量の（±）−トランス−(E)−６−｛２−〔３，
５−ジクロロ−4′−フルオロ〔１，1′−ビフエニ
ル〕−２−イル）エテニル｝−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２
−オンを用い対応量のジアステレオマーＡを無色
結晶として得る。融点128.5−129℃。 工程Ｂ （＋）−(E)−（3R*，5S*）−７−｛３，５
−ジクロロ−4′−フルオロ−〔１，1′−ビフエ
ニル〕−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテノイツクアシド、アンモニウム塩の製
造 工程ＡにおけるジアステレオマーＡ（6.2グラ
ム、12.3ミリモル）を、1NのNaOH（60ミリリツ
トル、60ミリモル）を含む95パーセントエタノー
ル（600ミリリツトル）中に溶かす。溶液を16時
間還流する。溶媒を真空下留去し、残サを氷水
（200ミリリツトル）及びエーテル（500ミリリツ
トル）に懸濁し、3NHCl（50ミリリツトル）で酸
性化する。エーテル層を氷冷した1NHCl（200ミ
リリツトル）及び食塩水（２×200ミリリツトル）
で十分洗浄し、MgSO4で乾燥する。これを過
し、液に無水アンモニアガスを冷エーテル溶液
中を通して２分間導入する。はげしく１時間20℃
でこれを撹拌し、次に混合物を約５℃にゆつくり
冷却する。過し表記化合物を少さな無色針状結
晶として得る。（4.3グラム、84パーセント）、融
点105−108℃（分解）、pmr（d6−DMSO）、δ1.15
（Ｈ、ｍ）、1.41（Ｈ、ｍ）、1.99（Ｈ、dd）、2.14
（Ｈ、dd）、3.66（Ｈ、ｍ）4.11（Ｈ、dd）、5.52
（Ｈ、dd）、6.38（Ｈ、ｄ）、7.23−7.42（5H、ｍ）、
7.69（Ｈ、ｄ）。 元素分析、C19H20Cl2FNO4として 計算値：Ｃ、54.82；Ｈ、4.84；Ｎ、3.36 実測値：Ｃ、55.13；Ｈ、4.98；Ｎ、3.07 〔α〕27 D＋10.75゜（Ｃ、1.6；水）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、 Ｅは直結、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−
CH2−CH2−又は−CH＝CH−； R1、R2、R3、は各々次のものから選んだも
の：水素（但し、R1、R2及びR3の全てが水素に
なることはない）、 ハロゲン、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル、 フエニル、 置換フエニルで、以下のものから選んだ基で置
換されたもの： ハロゲン、 C1-4アルコキシ、 C2-8アルカノイルオキシ、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル又は OR4（R4は以下に示すもの； 水素、 C2-8アルカノイル、 ベンゾイル、 フエニル、 ハロフエニル、 フエニルC1-3アルキル、 C1-9アルキル、 シンナミル、 C1-4ハロアルキル、 アリル、 シクロアルキル−C1-3アルキル、 アダマンチルC1-3アルキル、又は 置換フエニルC1-3アルキルでその各置換基が： ハロゲン、C1-4アルコキシ、 C1-4アルキル、又は C1-4ハロアルキル、から選んだものである）〕 及びラクトン環が加水分解的に開環した対応する
ジヒドロキシ酸、及び上記ジヒドロキシ酸の薬学
的に許容し得る塩、及び上記ジヒドロキシ酸の低
級アルキル、フエニル、ジメチルアミノ、又はア
セチルアミノ置換低級アルキルエステル（上記化
合物は全て上記構造式のトランスラセミ体の４−
Ｒエナンチオマーである）の構造を持つ化合物。 ２ Ｅが−CH2−CH2−又は−CH＝CH−、 R1が２位におけるC1-4アルキル又はハロゲン、 R2が４位におけるC1-4アルキル又はハロゲン、 R3が６位におけるハロフエニル−C1-3−アル
コキシ、ハロフエノキシ、又はハロ及び／又は
C1-4アルキルで置換されたフエニル である特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ R1、R2がクロル、またはメチル である特許請求の範囲第２項の化合物。 ４ Ｅが−CH＝CH−、R3が４−フルオロフエ
ニル、又は３−メチル−４−フルオロフエニル である特許請求の範囲第３項の化合物。 ５ 式： を有する化合物〔式中、 Ｅは直結、−CH2−、−CH2−CH2−、 −CH2−CH2−CH2−又は−CH＝CH−； R1、R2、R3は各々次のものから選んだもの： 水素（但し、R1、R2及びR3の全てが水素にな
ることはない）、 ハロゲン、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル、 フエニル、 置換フエニルで、以下のものから選んだ基で置
換されたもの： ハロゲン、 C1-4アルコキシ、 C2-8アルカノイルオキシ、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル又は OR4（R4は以下に示すもの； 水素、 C2-8アルカノイル、 ベンゾイル、 フエニル、 ハロフエニル、 フエニルC1-3アルキル、 C1-9アルキル、 シンナミル、 C1-4ハロアルキル、 アリル、 シクロアルキル−C1-3アルキル、 アダマンチルC1-3アルキル、又は 置換フエニルC1-3アルキルでその各置換基が： ハロゲン、 C1-4アルコキシ、 C1-4アルキル、又は C1-4ハロアルキル、から選んだものである）〕 及びラクトン環が加水分解的に開環した対応する
ジヒドロキシ酸、及び上記ジヒドロキシ酸の薬学
的に許容し得る塩、及び上記ジヒドロキシ酸の低
級アルキル、又はフエニル、ジメチルアミノ、も
しくはアセチルアミノ置換低級アルキルエステル
（上記化合物は全て上記構造式のトランスラセミ
体の４−Ｒエナンチオマーである）の製法におい
て、 アセト酢酸エステルのジアニオンを式： のアルデヒドとのアリドール縮合反応、その３−
ケト基のヒドロキシル基への還元、エステルのケ
ン化、カルボキシル基の６−ヒドロキシル基との
ラクトン化、必要であれば、架橋基Ｅの中にある
二重結合の還元、シス、トランスラセミ体の分
離、それからの４−Ｒトランスエナンチオマーの
分離を含むことを特徴とする上記化合物の製法。 ６ Ｅが−CH2−CH2−又は−CH＝CH−； R1が２位におけるハロゲン； R2が４位におけるハロゲン； R3が６位におけるハロフエニル−C1-3アルコ
キシ、ハロフエノキシ、又はハロフエニル； である化合物の特許請求の範囲第５項の製法。 ７ R1、R2がクロル、 である化合物の特許請求の範囲第６項の製法。 ８ Ｅが−CH＝CH− R3が４−フルオロフエニル である化合物の特許請求の範囲第７項の製法。 ９ 式： 〔式中、 Ｅは直結、−CH2−、−CH2−CH2−、 −CH2−CH2−CH2−又は−CH＝CH−； R1、R2、R3、は各々次のものから選んだも
の： 水素（但し、R1、R2及びR3の全てが水素にな
ることはない）、 ハロゲン、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル、 フエニル、 置換フエニルで、以下のものから選んだ基で置
換されたもの： ハロゲン、 C1-4アルコキシ、 C2-8アルカノイルオキシ、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル又は OR4（R4は以下に示すもの； 水素、 C2-8アルカノイル、 ベンゾイル、 フエニル、 ハロフエニル、 フエニルC1-3アルキル、 C1-9アルキル、 シンナミル、 C1-4ハロアルキル、 アリル、 シクロアルキル−C1-3アルキル、 アダマンチルC1-3アルキル、又は 置換フエニルC1-3アルキルでその各置換基が： ハロゲン、 C1-4アルコキシ、 C1-4アルキル、又は C1-4ハロアルキル、から選んだものである）〕 を有する化合物又はラクトン環が加水分解的に開
環した対応するジヒドロキシ酸、及び上記ジヒド
ロキシ酸の薬学的に許容し得る塩、及び上記ジヒ
ドロキシ酸の低級アルキル、フエニル、ジメチル
アミノ、又はアセチルアミノ置換低級アルキルエ
ステル（上記化合物は全て上記構造式のトランス
ラセミ体の４−Ｒエナンチオマーである）の、コ
レステロール低下及び脂質低下に効果的な量、及
び医薬用担体からなることを特徴とする、コレス
テロール低下及び脂質低下治療用薬剤組成物。 １０ Ｅが−CH2−CH2−又は−CH＝CH−、 R1が２位におけるハロゲン、 R2が４位におけるハロゲン、 R3が６位におけるハロフエニル−C1-3−アル
コキシ、ハロフエノキシ、又はハロフエニル、 である特許請求の範囲第９項の薬剤組成物。 １１ R1、R2がクロル、 である特許請求の範囲第１０項の薬剤組成物。 １２ Ｅが−CH＝CH−、 R3が４−フルオロフエニル である特許請求の範囲第１１項の薬剤組成物。
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