DD152558A5 - Verfahren zur herstellung von neuen hypocholesterinaemischen und hypolipaemischen verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Phenyl-,Phenylalkyl- und Phenylaethyl-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-one in den stereoisomeren 4-R-trans-Formen, die aktive Inhibitoren fuer die Cholesterinsynthese durch das Enzym Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase sind.

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen hypocholesterinämi· sehen und hypolipämischen Verbindungen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen hvpocholesterinämischen und hypolipämischen Verbindungen.

Charakteristik der bekannten Lösungen:

Es ist bekannt, daß bestimmt Mevalonatderivate die Biosnyhtese von Cholesterin hemmen. Vgl. F.M. Singer et al., »Proc. Soc. Exper..Biol. Med.", 1,02, 270 (1959) und F.H. HuIeher "Arch. Biochem. Biophys.", 146, 422 (1971). Trotzdem wurde festgestellt, daß die Aktivität dieser bekannten Verbindungen nicht immer zufriedenstellend ist, d.h. daß die Verbindungen· nicht immer eine praktische Anwendbarkeit besitzen. . · ·

Neuerdings wurde über die Herstellung eines-Fermentationsprodukts berichtet (vgl. US-PS¹en 4 049 495, 4 137 322 und 3 983 140), das zur Hemmung der Cholesterinbiosynthese ziemlich aktiv ist. Von diesem Naturprodukt, das nunmehr als Compactin bezeichnet wird, wurde von Brown et al*, «J.-Chem. Soc₆ Perkin I", 1165 (1976). berichtet, daß es eine komplexe Mevalonolactonstruktur hat. Jedoch scheint die niedrige Produktionsgeschwindigkeit aus den Fermentationsbrühen die Verfügbarkeit dieses Naturprodukts zu begrenzen. ·

In "der neueren BE-PS 867 421 wird eine Gruppe von synthetischen Verbindungen der allgemeinen Formel:'

in der E für eine direkte Bindung, eine CL_,-Alkylenbrücke oder eine Vinylenbrücke steht und die verschiedenen R-Gruppen eine Vielzahl von Substituenten bedeuten,'.beschrieben.

Die in der genannten BE-PS beschriebene Aktivität ist jedoch weniger als Λ% derjenogen von Compactin.

Ziel der Erfindung:

Der vorliegenden Erfindung liegt, das Ziel zugrunde, wirk-

V- 3 - 22 3 33 5

same Inhibitoren für'die Cholesterinsynthese durch das Enzym Hydroxymethylgluta'ryl-Coenzym-A-Reduktase zu schaffen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen hypocholesterinämischen und hypοlipamischen Verbindungen der allgemeinen Formel:

2 I

in der A für H oder Methyl steht, E für eine direkte Bin-, dung, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht und R„j, R₂ und R^ jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe H, Halogen, Ο,, λ- Alkyl, C, /-Halogenalkyl, Phenyl, Phenyl, das durch Halogen, C._--Alkoxy, C₂_g-Alkanoyloxy, C,_·-Alkyl oder C^_^- Halogenalkyl substituiert ist, und OR., wobei R. steht für H, C₂_Q~Alkanoyl, Benzoyl, Phenyl, Halogenphenyl, Phenyl-C. -z.-alkyl, C, „-Alkyl, Cinnamyl, C, ,-Halogenalkyl, Allyl, Cycloalk^ri, Adamantyl-C^_,-alkyl oder subst.-Phenyl- wobei die Substituenten jeweils aus der Gruppe

- 4 -

Halogen, C_1-^-Alkoxy, C, ^-Alkyl oder C^^-Halogenalkyl ausgewählt sind, und der entsprechenden Dihydroxysäuren, die von der hydrolytischen Öffnung des Lactonrings herrühren, der pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Säuren und der Nledrigalkyl- und phenyl-, dimethyl« amino- oder acetylaminosubstituierten Niedrigalkylester der genannten Dihydroxysäuren, wobei alle Verbindungen diejenigen Enantiomeren sind, die eine 4R~Konfiguration in der Tetrahydropyrangruppierung des in der Formel I gezeigten trans-Racemats haben.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A für H oder Methyl steht, E für -CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- steht, R^, R₂ und R₅ jeweils aus der Gruppe Halogen, C^-Alkyl, C^ ^-Halogenalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halogen, ^ci„/,° Alkyl oder C, r-Alkoxy ist, und R^O ausgewählt sind, wobei R. für Phenyl, Halogenphenyl oder substituiertes Phenyl-C_{n v}-alkyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe Halogen oder C.. Λ-Halogenalkyl ausgewählt sind, steht, und der entsprechenden Dihydroxysäuren, die von der hydrolytischen Öffnung des Lactonrings herrühren, und der pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Säuren und der Niedrigalkyl- und phenyl-, dimethylamine- oder acetylaminosubstituierten Niedrigalkylester der genannten Dihydroxysäuren, wobei alle Verbindungen diejenigen Enantiomeren sind, die eine 4R-Konfiguration in der Tetrahydropyrangruppierung des in der Formel I gezeigten trans-Racemats haben.

Gemäß der am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I in Betracht gezogen, in-der A für H oder Methyl" steht, E für -CH₂CH₂- oder -CH-CH- steht, R₁ in ortho-Stellung zu E angeordnet ist und für Halogenphenyloxy, Halogen-

-.5 - 22 3 33 5

phenylalkoxy oder Halogenphenyl steht, wobei Halogen iiB besondere Fluor oder Chlor ist, Rp und R, für Halogen, insbesondere Chlor, in 4- und 6-Stellung stehen, und die entsprechenden Dihydroxysäuren, die von der hydrolytischen Öffnung des Lactonrings herrühren, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Säuren und die Niedrigalkyl- und phenyl-, dimethylamino- oder acetylaminosubstituierten Niedrigalkylester der genannten Dihydroxysäuren, wobei alle Verbindungen diejenigen Enantiomeren sind, die eine 4R-Konfiguration in der Tetrahydropyrangruppierung des in der Formel I gezeigten trans-Racemats haben.

Die Verbindungen, bei denen R₁ für Halogenphenyl, insbesondere Fluorphenyl und Chlorphenyl, steht, werden ganz besonders bevorzugt.

Die im Zusammenhang mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verwendete Bezeichnung "4R" zeigt an, daß angenommen wird, daß die absolute Konfiguration im Raum am 4-Kohlenstoffatom des Pyranonrings zu der Rectus(R)-Reihe gehört. Es wurde festgestellt, daß alle synthetisierten Verbindungen rechtsdrehend sind. .

Erfindungsgemäß wurde somit festgestellt, daß die Enantiomeren der trans-Verbindungen der Formel I mit einer 4R-Konfiguration in der Tetrahydropyrangruppierung, insbesondere diejenigen Verbindungen, bei denen A die'Bedeutung Wasserstoff hat, und ganz besonders diejenigen Verbindungen, bei denen der aromatische Ring 2,4,6-trisubstituiert «Ist, wobei R₁ und R₂ Chlor in 2- und • 4-Stellung bedeuten und R, für Phenoxy, Fhenylalkoxy oder Phenyl in der 6-Stellung steht, unerwartet aktive Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese sind, welche an die Größenordnung von Compactin,herankommen und dieses übertreffen. . .

— D —

Während die Verbindungen der Formel ϊ, bei denen A die Bedeutung Methyl hat, 4-R-Enantiomere der trans-Racemate der in der zitierten BE-PS beschriebenen Verbindungen sind, ist in der zitierten Druckschrift die Stereochemie dieser Verbindungen nicht erkannt worden,·geschweige die Tatsache, daß die unerwartet große Verbesserung der Aktivität von der Trennung in die eis- und trans-Racemate und der Aufspaltung der letztgenannten herrührt, und zwar insbesondere dann, wenn die bevorzugte 2,4,6-Tr!substitution in dem Phenylring auftritt. Es wurde jedoch gefunden, daß die 4-R-Enantiomeren der trans-Racemate, die der Formel I entsprechen, spezifisch und mit hoher Aktivität die Aktivität der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase hemmen, welche das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym beim Biosyntheseprozeß des Cholesterins ist.

Die Hemmaktivität dieser Verbindungen auf die Biosynthese von Cholesterin wurde nach zwei Methoden gemessen. Die Versuchsmethode A wurde in vitro nach der Methode von H. J. Knauss et al. "J. Biol. ChemJ', 2^±₉ 2835 (1959) durchgeführt. Die Aktivität wurde als molare Konzentration IC-q (M) ausgedrückt, die zur Hemmung von 50% der Enzymaktivität notwendig ist. Die Versuchsmethode B war die Methode von A.A. Kandutsch-et al. "J. Biol. Chem.", 248, 8403 (1973)

14 '

zur Messung der Menge der C-Cholesterinbiosynthese aus

Essigsäure- C bei Maus-L-Zellen. Die Aktivität ist als Hemmung von 50% der Biosynthese des Cholesterins ausgedrückt .

Die bei diesen zwei Untersuchungsmethoden erhaltenen Ergebnisse, wie sie in der zitierten BE-PS beschrieben werdenj

-4 -6 zeigen ICe₀-Werte von 10 bis 10 bei beiden Tests. Die

kleinste zu 50% wirksame Dosis«,, die genannt wird, beträgt etwa 4 χ 10" , während der Wert für Compactin bei den glei

- -7 - 22 3 33 5

chen Tests etwa 0,8 χ 10" beträgt. Es wurde festgestellt, daß die Hemmaktivität durch eine solche Isomerentrennung stark erhöht wird, und zwar insbesondere dann, wenn sie mit einer optimalen Auswahl der 2,4,6-Anordnung von FL, R₂ und FU in dem Phenylring (d.h. Auswahl von FL und R₂ als 2,4_TDichlor und R, als 6-Phenoxy oder Phenylalkoxy), insbesondere mit einem Halogen (vorzugsweise Fluor) auf der 6-Phenoxy- oder Phenylalkoxygruppe, kombiniert ist. Somit gibt das (+)-trans-Enantiomere von 6-[2-(2,4-Dichlor-6-phenylmethoxyphenyl)-äthyl]-3,4,5» 6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Beispiel 14) (eine bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung) einen .ICcQ-Wert von 6,8 χ 10" beim Test nach der Methode A. Eine ungleich aktivere und bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung, das (+)-trans-Enantiomere von 6-[2-(2,4-Dichlor-6-p-fluorphenyl)-äthe~ nyl]-j5,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran~2-on (Beispiel 38)j gibt einen IC^-Wert von etwa 2,8 χ 10""^, eine Aktivität, die größer ist als diejenige von Compactin, dem von Endo beschriebenen Produkt, wenn die beiden Verbindungen als Natriumsalze ihrer entsprechenden Hydroxysäureformen getestet werden. · .

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann A für Wasserstoff oder Methyl stehen, wobei jedoch Wasserstoff bevorzugt'wird. Die verbindende Gruppe (E) zwischen den Ringen.kann eine direkte Bindung, eine ungesättigte Äthylenylgruppe (-CH=CH-) oder Methylengruppe (-CH₂-), Äthylengruppe (-CH₂-CH₂-) öder Trimethylengruppe (-CH₀-CH₂ ~ CH₂-) sein. Bevorzugt wird die Äthylenbrücke (-CH₂-CH₂=-) in dem Falle, daß R^ für Phenoxy oder Phenalkoxy steht, und die Gruppe Äthylenyl (-CH=CH-) j wenn R^ für Phenyl steht. .

Die -Substituenten auf dem Benzolring der Formel I₃, R₁₁, R₉ und R-,, können folgende Bedeutungen haben: Wasserstof

57 980 12

Halogen (F,' Cl₃ Br oder J. wobei T oder Cl bevorzugt werden), C_1-.-AlKyI, C₁^₄-HaIogenalkyl (Halogen, wie oben definiert). Phenylj substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halogen, C₁^-AIkOXy₅ C-^Q-Alkanoyloxyj C^-Alkylj oder C _1re^~Halogenalkyl ^(HaI ogen_s wie oben definiert) sein kann, Hydroxyl oder substituiertes Hydroxyl, wobei der Substituent C^^-Alkyl, C^Q-Alkanoylj Benzoylj Phenyl, Halogenphenyl_? Phenyl-C^ «-alkyl, Cinnamyl^ C^^-Halogenalkyl, Allyl, Cycloalkyl^· C^-alkyij Adamantyl~C. ^-alkyl oder substituiertes Phenyl-Gx ^-alkyl sein kann, wobei die Substituenten Halogen (wie oben definiert)^ C₁ .-Alkoxy, C^ .-Allcyl oder C^^-Halogen·»^ alkyl (Halogen, wie oben definiert) sein können*

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den Fließschemen beschrieben«

Das Fließschema I zeigt ein allgemeines Schema zur Synthese von Verbindungen mit einer Vinylenbrücke zwischen dem Lacton- und Benzolringe Ein Ausgangs-Benzaldehyd wird in den entsprechenden Cinnamaldehyd umgewandelt (dies bildet die überbrückungsgruppe) und das erhaltene Produkt wird einer Aldolreaktion unterworfen^ um einen'Hydroxyketoester aus der endständigen Aldehydgruppierung zu bilden* Die Reduktion des Hydroxyketoesters liefert den Dihydroxyester_? der nach der Lactonisierung das lacton ergibt« Das Lacton wird sodann chromatographisch in die eis- und trans-Racemate aufgetrennt und das letztgenannte Racemat wird aufgespalten, um das gewünschte 4R-trans-lnen~tiomere zu liefern*

Fließschema II zeigt die weitere Umwandlung der 4H-trans-Lactone in die entsprechenden Dihydroxysäuren und ihre Salze und Ester, Obgleich diese Sequenz mit den -CH=CH-

223 335

überbrückten Verbindungen dargestellt ist, kann die gleiche Sequenz auch verwendet werden, um die entsprechenden Säuren, Salze und Ester von beliebigen der anderen überbrückten Verbindungen zu liefern. ....

Fließschema III zeigt die Synthesewege zur Herstellung der alternativen Überbrückungsgruppen, die durch E in der Formel I angegeben werden. Verbindungen mit einer direkten Bindung zwischen dem Lacton- und Phenylring werden nach dem Verfahren des Fließschemas I unter Weglassung der Stufe 2 hergestellt. In diesem Falle wird der Ausgangs-Benzaldehyd direkt bei der Aldolreaktion eingesetzt. Verbindungen mit einer Methylen- (-CHp-)-Brücke werden dadurch hergestellt, daß man mit dem entsprechenden Phenylacetaldehyd anstelle des Cinnamaldehyds beginnt. Verbindungen mit einer Äthylen-(-CHp-CHp-)-Brücke zwischen den Ringen v/erden durch Reduktion der vinylenüberbrückten Verbindungen, hergestellt gemäß Fließschema I, hergestellt. Verbindungen mit einer Trimethylenbrücke (-CHp-CHp-CHp-) werden dadurch hergestellt, daß man mit dem entsprechenden 1-Brom~ 3-phenylpropan beginnt. Verbindungen der Formel I, bei denen A eine Methylgruppe ist, werden, wie im Fließschema IV angegeben, hergestellt. Beginnend mit dem entsprechenden Aldehyd liefert die .Kondensation mit 1-(Tri-n-butylstannyl)-propan-2-on ein ß-Kydroxyketon, das in die angestrebten Lactone entweder durch a) Acylierung mit 2-Bromacetylbromid und durch anschließende intramolekulare Reformatsky-Cyclisierung oder b) Acylierung mit Acetylchlorid und anschließend intermolekulare Reformatsky-Reaktion mit Äthyl-2-bromacetat und anschließende Lactonisierung des Dihydroxyesters umgewandelt werden können. Die Trennung der eis- und trans-racemischen Lactone und die nachfolgende Aufspaltung des trans-RacematSy um das 4R-Enantiomere zu erhalten,, werden gemäß Fließschema I durchgeführt» . ' ..

Fließschema V zeigt die Einzelheiten der Synthese von Benzaldehyd mit einer ortho-Fhenylgruppe und die anschließende Verwendung im allgemeinen Schema des Fließschemas I zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. In diesem Fließschema wird die Verwendung der so hergestellten Benzaldehyde zur Synthese von vinylenüberbrückten Verbindungen gemäß Fließschema I zusammengefaßt. Diese können Jedoch offensichtlich auch so verwendet werden, wie es im Fließschema III beschrieben wird, um Verbindungen mit anderen überbrückenden Gruppen herzustellen. Aufgrund der extrem hohen Aktivität der Pyranone mit einer (6-Phenyl)~phenylgruppe werden diese Verbindungen, hergestellt gemäß Fließschema V, besonders bevorzugt_e

Fließschema VI zeigt eine alternative Herstellungsmöglichkeit der 6-phenylsubstituierten Benzaldehyde HIa. Die zwischen Anilin und substituierten Benzaldehyden gebilde- . ten Imine werden mit Palladium(II)-acetat behandelt, um stabile Komplexe zu liefern. Diese Komplexe werden mit substitierten Phenyl-Grignard-Reagentien in Anwesenheit von Tripheny!phosphin umgesetzt, um nach der sauren Hydrolyse die 6-phenylsubstituierten Benzaldehyde HIa zu liefern.

, . - .11 - 22 3 33 5

Fließschema ϊ Synthese von vinylenüberbrückten Verbindungen

CHO

X)CH.

VI

(5)

U)

VII (6)

X (+). Enantiomere s

(2)

Cte-/^«

COOCH.

(4)

I OH

R-

VIII trans

(7)

IX eis

XI (-) Enantiomers

Definitionen:

R₁, R₂ und R^ werden, wie im Zusammenhang mit der·· Formel I angegeben, definiert.

— 1P ' —

223 335

• Fließschema JI Herstellung der Salze„ Ester und freien Dihydroxysäuren

,(11)

COOR_r

XIV

COO~ M⁺

R,

(9)

XII

XIII

Definitionen: R^, Rp und Rr₅ werden, wie im Zusammenhang mit der Formel I angegeben, definiert

Rk = C₁ K-Niedrigalkyl oder C^^c-Niedrigalkyl, das dur-ch eine Phenyl-, Dimethylamine-'oder Acetaminogruppe substituiert ist, M⁺= ein pharmazeutisch annehmbares Kation.

Fließschema III Verbindungen mit anderen Überbrückungsgruppen

Direkte Bindung von dem Fhenylring zu dem Lactonring [Verfahrensweise des Fließschemas I unter Auslassung der Stufe (2)J.

CHO III

(D

COOCH. OH

XVI

R-,

(5)

r^ XVIII

HO

—χ (7) trans-Racemat >· (6)

\ — v~ⁱ—

^Λ3

XIX 4 R-trans Enantiomeres

XVII

^B· Methylenbrücke CH₂-CHO

2 LP (3)

XX

3 XXI

C. Athyleiibrücke

(12) \

CH,

CH

XXII

VII

R-

D. Trimethylenbrücke

CH₂-CH₂-CH₂-Br

XXIII

R₃ (13)

CH₂-CH₂-CH₂-CN

XXIV

CH₂-CH₂-CH₂-CHO

^R3 XXV

CH₂

^Rl

R-

XXVI

Definitionen σ R₁, R₂ und-R^ werden, wie im Zusammenhang mit der Formel I angegeben, definiert.

223 33 5

Fließschema IV

Synthese von substituierten 4-Hydroxy-4-methyl-5,4,5.6-

tetrahydro-2H-pyran-2-onen CHO _Λ CHo

. V

I ·

1 L v'l ^R2 ^R3

XXVII

OAc

XXIX

(18L

(5) (6) (7)

3 XXX

IpH

R-,

XXVIII

(16)

R-,

XXXI

(17) (6) (7)

CH

. Hol

_R XXXII ^K3

Definitionen: E, R^, R₂ und R, werden, wie im Zusammenhang mit der Formel I angegeben, definiert»

223 335

Synthese von 6~f2~(6~^enylphenyl)--äthenyl]-pyranonen

CH i

CHO

HO

^CH3°

R-,

XXXIII

(20) ν

(21) / CH₃O

HOCH₀-C-CH-2 , 3

O = C-NH

R,

XXXIV XXXV 22)

CH.

CH

XXXVII

2 XXXVI

CHO

(25)

R₁ (26)7_X

XXXVIII III a

Q Q O

CHO

trans-Racemat

X a

4 R-trans-Enan- tiomeres

Definitionen? R^ und R₀ werden, wie im Zusammenhang mit der Formel I angegeben, definiert. X und Y stehen für Halogen, C_1-^-Alkyl oder C^^Alkoxy«.

Ilia, IVa, Villa und X sind die speziellen Varianten der allgemeinen Verbindungen des Fließschemas I.

335

Fließschema VI Alternative Herstellung der Benzaldehyde IHa

XXXIX

(28)(29)

XL

Definitionen: R, und R₂ werden, wie im Zusammenhang mit der Formel I angegeben, definiert. X und Y stehen für Halogen, C₁ ^-Alkoxy oder C₁^

- 19 - 223 33 5

Reaktionen in den Fließschemen I bis VI

1. Wenn R^,, Rp oder R^ für HO- stehen oder einen Hydroxylsubstituenten tragen, dann wird die HO-Gruppe unter Verwendung eines Reagenses R^X in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF und, dergleichen, und in Gegenwart einer geeigneten Base, vorzugsweise' eines Alkalimetallcarbonats, wie K₂CO,, veräthert, wodurch der entsprechende Äther R^O-erhalten wird, der durch den Rest der Synthese hindurchgetragen werden kann. Wenn es gewünscht wird, R^ in einer späteren Synthesestufe zu entfernen, so wird R^ als leicht entfernbare Gruppe, z.B. als CH₃OCH₂CH₂OCH₂- (die MEM-Schutzgruppe), ausgewählt. Die MEM-Gruppe wird leicht durch Behandlung mit einem Lewis-Säurekatalysator, wie ZnBr₂, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂ und dergleichen, entfernt. Wenn das Ausgangsmaterial keine Hydroxylgruppe hat, dann wird die Stufe (1) weggelassen.

2. Aldolreaktionj Diese kann nach verschiedenen Wegen durchgeführt v/erden:

a) Die klassische Aldolsynthese, bei der Acetaldehyd mit dem Ausgangs-Benzaldehyd kondensiert wird, der resultierende ß-Hydroxyaldehyd. mit Essigsäureanhydrid acetyliert wird und -die Essigsäure thermisch eliminiert wird, wodurch der entsprechende Cinnamaldehyd erhalten wird.

b) Die gerichtete Aldolkondensation, bei der das Anion eines entsprechend N-substituierten Äthylidenylimins, z.B. VGn Äthylidencyclohexylimin und dergleichen mit dem Ausgangs-Benzaldehyd bei oder unterhalb Raumtemperatur in . einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. THF und dergleichen, kondensiert wird, wodurch ß-Hydroxy-ß-phenylpropylidenyl~ imin erhalten wird, das nach gleichzeitiger Dehydratisie-

- 20 - 223335

rung und Iminhydrolyse in einem sauren Medium, z.B. verdünnter wäßriger HCl, den entsprechenden Cinnamaldehyd liefert.

c) Die Verwendung eines nukleophilen Acetaldehyd-Ä'quivalents, bei dem cis-2-Äthoxyvinyllithium, gebildet aus cis-i-Äthoxy-2-tri-n-butylstannyläthylen, mit dem'Ausgangs-Benzaldehyd kondensiert wird, wodurch ein Allylalkohol erhalten wird, der danach unter geeigneten sauren Bedingungen zu dem entsprechenden Cinnamaldehyd umgelagert wird.

3. Dianionstufe: Reaktion mit dem Dianion von Acetcessigsäureester in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie THF, Dioxan und dergleichen.

4. Reduktion mit NaBH^ in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dergleichen, bei oder unterhalb Raumtemperatur.

5e Lactonisierung: Verseifung durch eine Base (z.B. NaOH) in wäßrigem Alkohol und anschließende Ansäuerung und Cyclodehydratisierung durch Erhitzen in Toluol.

Beachte: Die Stufen 3» 4 und 5 werden gewöhnlich nacheinander ohne Reinigung der Verbindungen V und VI durchgeführt.

6_e Trennu ig der eis- und trans-Racematgemische durch Chromatographie auf Kieselgel oder durch Kristallisation.

7. Aufspaltung des trans-Racemats in die Enantiomeren durch Behandlung des (i)-trans-Lactons mit entweder d-(+)- oder l-(-)-a-Methylbenzylamin, wodurch die diastereomeren Dihydroxyamida erhalten werden, die durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt v/erden. Die Hy-

-21 - 22333

drolyse jedes reinen diastereomeren Amids unter basischen Bedingungen, wie äthanolischer NaOH und dergleichen, liefert die entsprechende enantiomere reine Dihydroxysäure, die nach der Lactonisierung, z.B. in Toluol am Rückfluß, das reine (+)-trans- oder (-)-trans-Enantiomere liefert. Die Stereochemie hängt von der absoluten Stereochemie des diastereomereh Amids ab, von dem es sich ableitet.

•8. Verseifung mit M⁺"0H, wobei M⁺ für ein Alkalimetallkation steht.

9. Sorgfältiges Ansäuern.

10. Milde Hydrolyse.

11«, Nukleophile Öffnung des Lactonrings mit einem Alkohol Rf-OH in Gegenwart von entweder einem basischen Katalysator, insbesondere des entsprechenden Alkoxids RcO", oder eines sauren Katalysators, wie eines sauren Ionenaustauscherharzes, z.B. Amberlite 120.

12. Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. von Rhodium oder Palladium auf Kohle.

13. Reaktion mit NaCN in einem geeigneten Lösungsmittel j wie wäßrigem Äthanol und dergleichen.

14. Reduktion mit DIBAH in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Äther, THF und dergleichen, und anschließende Aufarbeitung mit einer wäßrigen Säure, wie 5%

H₉SO,

15* Aldolkondensation mit 1-(Tri~n-butylstannyl)-propan-2-on«.

- 22- - .. 223 33 5

16. Acylierung mit 2-Bromacetylbromid.

17. Intramolekulare Reformatsky-Reaktion, die beispielsweise in Gegenwart von aktiviertem Zinkstaub, Kupfer (I )-bromid und Diäthylaluminiumchlorid durchgeführt wird. *

18_e Acylierung mit Acetylchlorid.

19. Intermolekulare Reformatsky-Reaktion, die mit Äthyl-2-bromacetat beispielsweise in Anwesenheit der in Stufe (17) angegebenen-Reagentien durchgeführt wird.

20. Behandlung mit N-Bromsuccinimid in CCl. unter Bestrahlung mit einer Sonnenlichtlampe (Tetrahedron Letters, 3809 (1979)).

21. Behandlung mit 2 Äquivalenten des Amins

C CH₂OH

22. Reaktion mit SOCl₂ (J. Org. Chem., 4^, 1372 (1978)).

23. Reaktion mit einem substituierten Ehenyl-Grignard-Reagenz

- 23 - 22 3 33 5

24. Reaktion mit Methyljodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton.

25.· Reaktion mit NaBH^ in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol.

26. Erhitzen mit einer,Säure (J. Het. Chem., ^, 531 (1966)).

27. Reaktion mit Palladium(II)-acetat in Essigsäure am Rückfluß.

28. Reaktion mit einem substituierten Grignard-Reagenz

-MgBr

in geeignetenLösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart von Triphenylphosphin.

29. Hydrolyse mit 6N-HC1 bei Umgebungstemperatur.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, das mindestens eine der Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen.Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Das Arzneimittel kann in klassischer Weise unter Verwendung, von festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln und pharmazeutischen Additiven eines geeigneten Typs für die gewünschte Verabreichungsweise formuliert werden.. Die Verbindungen können auf dem oralen Weg, beispielsweise, in Form von Tabletten, Kapseln,

Granulaten oder Pulvern» verabreicht/werden oder sie können auf dem parenteralen Weg in Form von injizierbaren Zubereitungenverabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis hängt von der Einheitsdosis, den Symptomen und dem Alter und ,dem Körpergewicht des Patienten ab. Eine Dosis für Erwachsene liegt' vorzugsweise zwischen 200 und 2000 mg pro Tag. Diese kann in einer Einzeldosis oder in Form von individuellen Dosen 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden.

Eine typische Kapsel für die orale Verabreichung enthält den Wirkstoff (250 mg), Lactose (75 mg) und Magnesiumstearat (15 mg). Das Gemisch wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 250 um geleitet und in eine Gelatinekapsel Nr. 1 abgefüllt. .

Eine typische injizierbare Zubereitung wird dadurch hergestellt, daß man aseptisch 250 mg sterilen Wirkstoff in ein Gläschen eingibt, unter aseptischen Bedingungen gefriertrocknet und verschließt. Zum Gebrauch wird der Inhalt des Gläschens mit 2 ml physiologischer Kochsalzlösung vermischt, wodurch eine injizierbare Zubereitung erhalten wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch verwertbare antifungale Aktivitäten.'So können sie beispielsweise da- . zu verwendet werden, Stämme von Penieillium sp., Aspergillus niger, Cladosporium sp., Cochliobolus miyabeorus und Hilminthosporium cynodnotis zu kontrollieren. Hierzu werden sie mit geeigneten Formulierungsmitteln, Pulvern, Emulgatoren oder Lösungsmitteln, z.B. wäßrigem Äthanol, vermischt und auf die zu schützenden Pflanzen aufgespritzt oder aufgestäubt.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Darin sind alle Verhältnisse der Lösungsmittel auf das Volumen bezogen, während, wenn nichts anderes angegeben ist, alle Prozentangaben auf das Gewicht bezogen sind.

25 - 22 3 33 5

Beispiel 1 " -.

Herstellung von (E)-6-r2-(2,4-Dichlor-6-phenylmethoxyphenyl )-äthenyl i~3« 4,5 » 6~tetrahvdro-4~hvdroxv-2H-pvran-2-on

Stufe A,i Herstelliong von 2,4~Dichlor-°6-phenylmethoxybenz~ aldehyd

Kaliumcarbonat (9,4 g, 67,8 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 4,6-Dichlorsalicylaldehyd (10,8 g, 56,5 mMol) in Dimethylformamid (80 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 60°C 30 min lang gerührt und mit Benzylbromid (10,6 g, 62,1 mMol) behandelt. Dieses Gemisch wurde 1h bei 60^GC gerührt und sodann in Eiswasser (1000 ml) gegossen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (15,9 g, 100%) erhalten wurde, die nach Umkristallisation aus Hexan bei 98 bis 100⁰C schmolz. PMR (CDCl₃) <J 5,10 (2H, s), 7,33 (5H, s), 10,40 (H, s).

Analyse berechnet für

berechnet: C 59,81 H 3,58 gefunden: C 59,98 H 3,58.

Stufe B: Herstellung von (E)-2,4-Diehlor-6~phenylmethoxycinnamaldehyd ·.

Eine gerührte Suspension von 2_>4-Dichlor-6-phenylmethoxybenzaldehyd (15,5 g, 55,1 mMol) in Acetaldehyd (30 ml) ' wurde auf 5°C abgekühlt und mit 25%iger methanolischer Kaiiumhydroxidlösung (1,4 ml, 6,24 mMol) mit solcher Geschwindigkeit behandelt, daß die Innentemperatur bei 25 bis 30°C gehalten wurde. Die resultierende Losung wurde

22 3 33 5

30 min in einem Eisbad gerührt, mit Essigsäureanhydrid (30 InI) behandelt und sodann 30 min lang auf 10O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 30°C wurde die Lösung mit Wasser (84 ml) und 12N-Salzsäure (7 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde 30 min am Rückfluß gekocht und sodann in einem Eisbad abgekühlt, wodurch ein gummiartiger Feststoff erhalten wurde, der aus Cyclohexan umkristallisiert wurd. A.uf diese Weise wurde die in der Überschrift genannte Verbindung .(5,6 g, 33^) erhalten, Fp 109 bis 112⁰C, PMR (CDCl₃) ο 5,10 (2H, s), 7,33 (5H, s), 9,68 (H, d).

Analyse, berechnet für C.,-H₁₂Cl₂O₂:

berechnet: C 62,56 H 3,94 gefunden: C 62,66 H 3,98.

Alternativstufe B: Herstellung von (E)-2,4-Dichlor-6-phe-

nylmethoxycinnamaldehyd

Eine 1,6M-LÖsung (18,8 ml, 30 mMol) von n-Butyllithium in Hexan wurde vorsichtig zu einer gerührten Lösung von frisch destilliertem Diisopropylamin (3,0 g, 30 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) gegeben, welche bei 0⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde bei O⁰C 15 min lang gerührt und hierauf mit Athylidencyclohexylamin (3,75 g, 30 mMol) behandelt. Die Lösung wurde 15 min bei O⁰C gerührt, auf -78⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 2,4-Dichlor-6~ phenylmethoxybenzaldehyd (8,4 g, 30 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Die resultierende rote Lösung wurde bei -78°C 15 min lang und sodann bei 25°C 60 min lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (200 ml) behandelt und mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte vmrden kombiniert, mit Kochsalz-

- 27 - 2 2 3 3 3 5

lösung (3 χ 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch das gewünschte Zwischenprodukt Hydroxyimin als braunes viskoses Öl (12,5 g) zurückblieb. PMR (CDCl,) & 5_f10 (2H, s), 5,50 (H, t), 7,37 (5H, s), 7,70 (H, s).

Eine Lösung des öligen Imins (12,5 g) in Tetrahydrofuran (.100 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalsäuredihydrat (11 g, 87,2 mMol) in Wasser (22 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 30 min am Rückfluß gekocht, auf 25⁰C abgekühlt und in Wasser (500 ml) gegossen. Das resultierende Gemisch wurde mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung (3 x 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als lohfarbener Feststoff zurückblieb. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde durch Umkristallisation aus Cyclohexan gereinigt, wodurch gelbe Nadeln (4,7 g, 51%) erhalten wurden, Fp 109 bis 111⁰C. PMR (CDCl₃) 5,11 (2H, s), 7,33 (5H, s), 9,68 (H, d).

Alternative für die Alternativstufe B: Herstellung von (E)-2,4~Dichlor-6-phenylmethoxycinnamaldehyd

Eine 1,37M-Lösung (24,1 ml, 33 mMol) von n-Butyllithium in Hexan wurde vorsichtig zu einer gerührten Lösung von cis~1-Äthoxy-2-tri-n-butylstannyläthylen (11,9 g, 33 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml), die bei -78⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei' -78⁰C .1 h lang gerührt und sodann mit einer,Lösung von 2,4-Dichlor-6-phenylmethoxybenzaldehyd (8,4 g,. 30 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Die resultierende braune Lösung wurde bei -78⁰C 1 h lang gerührt und sodann auf 20⁰C erwärmen gelas-

- 28 - 2 2 3 3 3 5

sen. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (25 ml) abgeschreckt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und sodsnn mit Äther (2 χ 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch der gewünschte Zwischenprodukt--Allylalkohol als gelbes Öl zurückblieb.

Das Öl wurde auf einer Kieselsäuresäule (400 g) chromatographiert, wodurch eine Allylumlagerung zu dem gewünschten Produkt bewirkt wurde. Die Elution mit Methylenchlorid (200 ml) lieferte einen Vorlauf, der Tetrabutylzinn enthielt und der verworfen wurde. Die weitergeführte Elution mit Methylenchlorid/Methanol (93 : 2, V:V; 1500 ml) lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als hellgelben Feststoff, Fp 109 bis 111°C (6,4 g, 10%).

Stufe C: Herstellung von Methyl-(E)-7-(2,4-dichlor-6-phenylmethoxyphenyl) -S-hydroxy^-oxo-ö-heptenoat

Methylacetoacetat (9j56 g, 82,3 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (50^ige Ölsuspension) (3,95 g,' 82,3 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 min bei 0⁰C gerührt und sodann mit einer 1,6M-Lösung (51,5 ml, 82,3 mMol) von n-. Butyllithium in Hexan 5 min lang behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wurde 15 min bei 0⁰C gerührt und sodann mit einer Lösung von (E)-2,4-Dichlor-6-phenylmethoxycinnamaldehyd (25,3 g, 82,3 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) behandelt. Die resultierende orange Lösung wurde 15 min bei 0°C gerührt und sodann durch tropfenweise Zugabe von 12N-Salzsäure (ca. 20 ml) abgeschreckt. Das

- 29 - 223335

Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Äther (3 χ 300 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung (3 x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl (34,8 g, 1OO?o) zurückblieb. EMR (CDCl₃)σ 2,75 (2H, d), 3,45 (2H, s), 3,72 (3H, s), 4,71 (H, m), 5,50 (2H, s), 7,37 (5H, s).

Stufe D: Herstellung von Methyl-(E)-7-(2,4-Dichlor-6-phenylmethoxyphenyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoat

Natriumtetrahydridborat (1,55 g, 41,1 mMol). wurde unter Rühren zu einer gekühlten Lösung (5⁰C) von Methyl-(E)-7-(2,4-Dichlor-6-phenylmethoxyphenyl)-5-hydroxy-3-oxo~6-heptenoat (34,8 g, 82,3 mMol) in Äthanol (200 ml) mit einer genügenden Geschwindigkeit gegeben, daß die Innentemperatur bei 15 bis 20⁰C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde unter Eisbadkühlung 15 min lang gerührt und sodann mit 6N-Salzsäure angesäuert. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Äther (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung (4 χ 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert'. Das Filtrat wurde im Vakuum ein- . gedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl (34,8 g, 99,5%) zurückblieb. PMR (CDCl₃) 6 2,45 (2H, d), 3,65 (3H, s), 4,18 (H, m), 4,45 (H, m), 4,98 (2H, s), 7,28 (5H, s). .

Stufe E: Herstellung von (E)-7~(2,4-Dichlor-6-phenylmethoxyphenyl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäure

Eine Lösung von Methyl- (E)~7~(2,4-Dichlor-6-phenylmethoxyphenyl)-3,5~dihydroxy-6-heptenoat (34,8 g, 81,8 mMol), 1N-

- 30 - 2 2 3 3 3 5

Natriumhydroxid (82 ml, 82 mMol) und Äthanol (200 ml) wurde bei 25⁰C 15 min lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 6N-Salzsäure angesäuert, mit^Wasser (400 ml) verdünnt und mit Äther (3 χ 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3 x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als oranges Öl (33,3 g, 99%) zurückblieb. PMR (CDCl₃) 2,47 (2H, d), 4,30 (sH, brm), 4,98 (2H_$ s), 7,30 (5H, s).

Stufe F: Herstellung von (E)-6-f2-(2,4_Dichlor-6-phenylmethoxyphenyl)-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Eine Lösung von (E)-7-(2,4-Dichlorphenylmethoxyphenyl)~ 3,5-dihydroxy-6-heptensäure (33,3 g, 81,3 mMol) in Toluol (300 ml) wurde in einer Dean-Stark-Vorrichtung zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 h wurde die Deah-Stark-Vorrichtung durch einen Soxhlet-Apparat ersetzt, der Molekularsiebe mit 3 ^ (100 g) enthielt. Die Lösung wurde weitere 4 h am Rückfluß gekocht und hierauf wurde das Toluol im Vakuum entfernt, wodurch ein gelbes Öl (31,7 g) zurückblieb, das ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren der in der Überschrift genannten Verbindung darstellte. Das Öl wurde auf einer Kieselsäuregelsäule (900 g) chromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid/Aceton (9:1, V:V; 4000 ml) lieferte einen Vorlauf, der verworfen wurde. Die weitergeführte Elution mit dem gleichen Eluierungsfnittel (500 ml) lieferte das trans-Isomere der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelben Feststoff (5,8 g).

Die weitere Elution der Säule mit dem gleichen Eluierungsmittel (3250 ml) lieferte einen lohfarbenen Feststoff

- 31 - 2 2 3 3 3 5

(8,8 g), der ein .Gemisch der eis- und trans-Isomeren der in der Überschrift genannten Verbindung darstellte. Dieses . eis/trans-Gemisch wurde unter Verwendung von Waters Prep LC5OO·Chromatograph!ert. Die Trennung dieses Gemisches erfolgte unter Verwendung von zwei Prep-PAK-500/Kieselsäure-Patronen in Reihe und unter Slution mit Methylenchlorid/Ace-'. ton (9:1, V:V). Unter Anwendung der Schabzurückführungstechnik wurden die eis- (4,7 g) und die trans- (3,3 g)-Isomeren der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten. Die Fraktionen des trans-Isomeren, die von den zwei Chromatographien gesammelt worden waren, wurden kombiniert und aus η-Butylchlorid umkristallisiert, wodurch das trans-Isomere der in der Überschrift genannten Verbindung (7,3 g,.2390 erhalten wurde, Fp 130 bis 131⁰C. PMR (CDCl₃) 6 2,64 (2H, m), 4,30 (H, m), 5,07 (2H, s), .5,30 (H, m), 7,42 (5H, s).

Analyse, berechnet für

berechnet: C 61,08 H 4,61 gefunden: C 61,12 H 4,60«,

Das cis-Isomere (4,3 g, 1390 der in der Überschrift genannten Verbindung schmolz bei 130 bis 131,5°C nach Umkristallisation aus η-Butylchloride PMR (CDCl₃) 6 4,30 (H, m), 4,83 (H, m), 5,ΐ2 (2H, s), 7,47 (5H, s).

Analyse, berechnet für

berechnet: C 61,08 H 4,61 gefunden: C 61,55 H 4,63.

Beispiel2

Ausgehend von 4_?6-Dichlorsal±cylaldehyd_y jedoch unter Ver

Wendung von äquimolaren Mengen des folgenden Alkylhalogenids. oder Tosylats anstelle von Benzylbroinid in Stufe A des Beispiels 1 und nach der Verfahrensweise der Stufen . A bis F wurde eine entsprechende Menge der nachstehend aufgeführten entsprechenden Endprodukte erhalten.

Alkylhalogenld oder Tosylat

Endprodukt

Isomeres

ber.

gef.

•n-Pentyljodid

j 4-Dichlorbenzylchlorid

Diphenylmethyl-

"broHiid

Allylbromld

2-Methoxyäthoxymethyiohlorid

(E)-6-[2-(2,4-Dichlor-6-n-pen~ tyioxyphenyi)-äthenylJ-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

(E)~6-{2-i2,4-Dichlor-6-(3",4-dichlorphenylmethoxy)-phenyl]-äthenyl^ -3^,5,6-tetrahydro™4-h3^droxy-2H~pyran-2-on

(E)-6-[2-(2,4-Dichlor-6-diphe nylmethoxyphenyl)-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

(E)-6-[2-(2,4-Dlchlor-6-allyloxyphenyl)-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

(E)-6-|2-[2,4-Dichlor-6-(2-niethoxyäthoxymethoxy)-phenylJ äthenyl^;-3,4 f 5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

trans eis

trans

- trans

trans

trans

81-83 Öl

73-75

135,5-137

82-84

C 57,92 57,68

H 5,94 6,01

C 57,92 57,54

H 5,94 6,09

C 52,27 H 3,73

52,03 3,74

C 66,53 66,71

H 4,72 4,63

C 55,99 56,14

H ' 4,70 4,70

C 52,19 52,04

H 5,15 5,05

Methylthiomethylchiorid

2-(Adamant-1-yl)-

äthyltoluol-p-sul-

4"ChlorbenzylTDromid

1-Brom-3-phenylpro-

1-Brom-2-phenyläthan

Cinnamyrbromid

(E)-6-C2-(2,4-Dichlor-6-methylthiomethoxypheriyl)-äthenylJ-3,4,5,6-Tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

(E)-6-i2-[2,4-Dichlor-6-(2-adamant-1-yläthoxy)-phenylJ-äthenyll-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy~2H~pyran-2-on

(E)-6-{2-[6-(4-Chlorphenylmethoxy-2,4-dichlorphenylJ-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4~hydroxy-2H-pyran-2-on

(E)-6-{2-[2,4-Dichlor-6-(3-phenylpropoxy) -phenyl J-ethenyl} 3,4,5? 6-1etrahydro-4-hydroxy-2H-pyran~2-on

(E)-6-[2-(2.4-Dichlor-6-phenäthylphenyl)-äthenylJ-3,4,5,6-tetranydro~4-hydroxy-2H~pyran-2-on

(E)(E)-6-f2-[2,4-Dichlor-6-(3-phenyl-2-propenyloxy)-phenyl j-äthenyl}-3,4,5,6-tetra- hydro-4-hydroxy~2H-pyran-2-on

trans

trans

trans

trans

trans

trans

C 49,60 49,97' H 4,44 4,74

174-176 C 64,52 64,38

H 6,52 6,70

111,5- C 56,16 . 56,08

113 H 4,01 3,98

93-94 c 62,71 62,66

H 5,26 5,25

125-126 C 61,93 62,18

H 4,95 5,07

120-122 C 63,02 62,73

H 4,81 4,81

ω ω ω οι

1~Brom-3,5,5-trime- (E)-6-{2-[2,4-Dichlor-6-thylhexan (3,5,5-trimethylhexyloxy)-phe

nylJ-äthenyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

4-Methylbenzylbromid (E)-6-i 2-[2,4-Dichlor-6-(4-me

thylphenylraethoxy)-phenyl J-äthenyll-3,4,, 5,6-tetrahydiO-4 hydroxy-2H-pyran-2-on

(E)-6-{2-[2,4-Dichlor-6-(4-me thoxyphenylmethoxy)-phenyl J-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

(E)-6-{2-[2,4-Dichlor-6-(4-fluorphenylmethoxy)-phenyl]-äthenyl5-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

2-Fluorbenzylchlorid (E)-6-i2-[2,4-Dichlor-6-(2-

f luorpheny?t.methoxy)-phenyl ]-

.' ' äthenyl}-3,4,5,6-tetrahydro--

4-hydroxy-2H-pyran-2-on

trans 53-66

4-Methoxybenzylbromid

4-Fluorb&nzylbromid

C 61,54 61,60 H 7,04 7,27

- trans 113-118 C 61,92 62,05

H 4,95 5,05

- trans 114-115 C 59,58 59,73

H 4,76 4,75

trans	124-126	C H	58,41 4,17	58,26 4,20	ι
eis	131-133	C H	58,41 4,17	58,2g 4,06	Ui
trans	140-	C	58,41	58,43	• ι
	141,5	H	4,17	. 4,20

ω to cn

2,4-Difluorbenzyl- (E)~6-i2-[2,4-Dichlor-6-(2,4- trans 138-139 bromid . difluorphenylmethoxy)-phenyl]-

äthenyl}-3,h,5,6-tetrahydro-

4-hydroxy-2H-pyran-2-on

3-Fluorbenzyl- . (E)-6-{2-[2,4-Dichlor-6-(3- trans 91,5-92 bromid fluorphenylmethoxy)-phenyl]-

äthenyl\-3,4,5,6-tetrahydro-

4-hydroxy-2H-pyran-2-on

2,3,4.5,6-Pentafluor- fE)-6-^2-L'2,4-Dichlor-6- trans 72-75 benzylchlorid (2,3,4,5,6-pentafluorphenyl-

methoxy)-phenyl]-äthenyl]-

3,4,5,o-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

0,5 Chlorbutan

C	55,96	56,00
H	3,76	3,82
C	58,41	58,48
H	4,17	4,22
C	49,90	49,87
H	3,33	3,35

223 335

Beispiel 3 ' .

Durch Verwendung einer äqüimolaren Menge von 3,5-Dichlorsalicylaldehyd anstelle von 4,6-Dichlorsalicylald»^rihyd und einer äqüimolaren Menge von n-Pentyljodid anstelle von Benzylpromid in der Stufe A des Beispiel 1 und nach der Verfahrensweise der Stufen A bis F wurde eine entsprechende Menge des folgenden Endprodukts erhalten:

(E)-6-[2-(3,5-Dichlor-2-pentyloxyphenyl)-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, trans-Isomeres, gelbes öl. · ·

Analyse, berechnet für C^qE^o^o^U''

berechnet: C 57,92 H 5,94 gefunden: C 57,83 H 5,91.

cis-lsomeres, gelbes Öl.

Analyse, berechnet für C.gHppClpO-:

berechnet: C 57,92 H 5,94 gefunden: - C 57,54 H 6,09.

Beispiel 4

Durch Verwendung einer äqüimolaren Menge der folgenden Al dehyde anstelle des 2,4-Dichlor-6-phenylmethoxybenzalde-..nyds in Stufe B des Beispiels 1 und nach den Verfahrensweisen der Stufen B bis F wurde eine entsprechende Menge der.entsprechenden und nachfolgend aufgeführten Endprodukte erhalten.

Aldehyd

Endprodukt

2,4~Dichlorbenz· aldehyd

2,4-DimethyTbenz· aldehyd

2,6-Dichlorbenzaldehyd

2-Chlorbenzaldehyd

4- Eheny!benzaldehyd

(E)-6-[2-(2.4-dichlorphenyl)-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H~pyran-2-on

(E)-6-[2-(2.4-Dimethylphenyl)-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

(E)-6-[2-(2.6-Dichlorphenyl)-äthenyl ]-3 ,'4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

(E)-6-[2-(2-Chlorphenyl)-äthenyl ]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy~2H-pyran-2-on

(E)-6-[2-64-Biphenyl)-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Isome res	Fp OC	48	ber.	54,37 4,21	gef.
trans	146-1	17	C H	54,37 4,21	54,57 4,31
eis	115-1	13	C H	73,14 7,36	54,24 3,96
trans	111-1	12	C H	73,14 7,36	73,07 7,46
eis	110-1	04	C H	54,37 4,21	72,77 7,57
trans	102-1	19	C H	54,37 4,21	54,65 4,21
eis	118-1	31	C H	61,79	54,37 4,17
träns	129-1		C	5,18	61,89
		50	H	77,53	5,38
trans	148-1		C	6,16	77,74
		H	6,02

Beispiel 5 .

. ·. · * . ' ' *.·. Durch Verwendiing einer äquimolaren Menge der folgenden Aldehyde anstelle von (S)-2,4»Dichlor-6-phenylmethoxycinnamaldehyd in Stufe C das Beispiels 1 und nach der Verfahrensweise, der^Stufen C bis F wurde eine entsprechende Menge der entsprechenden nachstehend aufgeführten Endprodukte erhalten. ' .

Aldehyd

Endprodukt

Benzaldehyd

Benzaldehyd

(E)-Cinn-amaldehyd

(E)-Cinnamaldehyd

4-Fhenylbenzaldehyd

4-Ehenylbenzaldehyd

2,4-Dichlorbenzaldehyd

2,4-Dichlorphenoxyacetaldehyd

3,4,5, 6-Tetrahydro-4-hydroxy-6-phenyl~2H-pyran-2-on

3,4,5,6-Tetrahydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on

(E)-3,4,5,6-Tetrahydro~4-hydro·

xy-6~(2-phenyläthenyl)-2H-

pyran-2-on

(E)-3,4,5,6-Tetrahydro-4-hydroxy-6-(2-phenyläthenyl)-2H-pyran-2-on

6-(4-Biphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4~hydroxy-2H-pyran-2-on

6-(4-Biphenyl)-3,4,5,6-tetrahydrο-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

6-(2,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4"hydroxy-2H-pyran-2-on

6~(2,4-Dichlorphenoxymethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy~ . 2H-pyran-2-on

Isome	Fp	ber.	68,73	gef.
res	oc		6,29
trans	91-93	C	68,73	68,56
		H	6,29	6,49
eis	"91-93	C	71,54	68,72
		H	6,46	6,41
trans	96-98,5	C	71,54	71,41
		H	6,46	6,59
eis	91-92,5	C	76,10	71,79
		H	6,01	6,53
trans	135-137	C	76,10	76,28
		H	6,01	5,68
eis	146-148	C	50,60	76,11
		H	3,86	5,67
trans	133-136	C	49,51	50,88
		H	4,15	3,87
trans	Öl	C	49,24
		H	4,10

-4'i - 22 3 33 5

Herstellung von (E)-6-_f 2

Stufe A: Herstellung von (E)-2,3-Dichlorcinnamaldehyd

.Wasserfreies Aluminiumchlorid (10,5 g, 78,8 mMol) wurde langsam zu einer.gerührten Lösung von 2,3-Dichlorbenzoylchlorid (14,4 g, 68,7 mMol) und 3is~trimethylsilylacetylen (12,8 g, 75,1 mMol) in trockenem Methylenchlorid, die ..bei O⁰C gehalten wurde, gegeben. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wurde 5 min bei O⁰C und 2 h bei 25°C gerührt und sodann in Eiswasser gegossen. Das organische Produkt wurde in Äther (4 χ 200 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung (3 x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch das gewünschte Zwischenprodukt Trimethylsilylacetylenketon als braunes Öl (18,4 g, 9&%) erhalten wurde. PMR (CDCl₃) 6 0,30 (9H, s), 7,47 (3H, n).

Natriummethoxid (0,81 g, 15,0 mMol).wurde zu einer gerührten Lösung von dem öligen Trimethylsilylacetylenketon (18,4 g, 67,8 mMol) in Methanol (200. ml),.die in einem Eisbad bei O⁰C gehalten wurde, gegeben. Nach 5 min wurde das Eisbad weggenommen und die Reaktionslösung wurde 30 *'irdnbei 25⁰C gerührt. Die resultierende Lösung wurde auf O⁰C abgekühlt .und langsam mit Natriumtetrahydridborat " (0,9 g, 23,8 mMol) versetzt. Diese Reaktionslösung wurde ;30 min bei 25⁰C gerührt und sodann in Eiswasser gegossen» Das organische Produkt wurde in Äther (4 χ 150 ml) extrahiert* Die-Ätherextrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung (3 χ 100 ml) gewaschen, über'Magnesiumsulfat

-42 - 9 9 ^ ^ O

getrocknet und "filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch das gewünschte ß-Hydroxydimethylacetal als "braunes Öl zurückblieb. Salzsäure (6N, 50 ml) wurde zu der Lösung des rohen ß-Hydroxydimethylacetals in Dioxan (100 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf dem Dampfbad 30 min lang erhitzt und sodann in Eiswasser (1000 ml) gegossen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als brauner Feststoff (12,7 g) erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde auf einer Kieselsäuregelsäule (700 g) chromatographiert. Die Elution mit Äthylacetat/Hexan (2 j 8, V:V; 1250 ml) lieferte einen Vorlauf, der verworfen wurde. Die weitergeführte' Elution mit dem gleichen Eluierungsmittel (1125 ml) lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung (1.0,6 g, 78%), die bei 94 bis 95⁰C schmolz. PMR (CDCl₃) S 6,70 (H, dd), 7,98 (H, d), 9,86 (H, d).

Analyse, berechnet für CgHgCIpO:

berechnet: C 53,76 H 3,01 gefunden: C 53,52 H 2,86.

Stufe B: Herstellung von (E)-6-[2-(2,3-Dichlorphenyl)~

äthenyl]-3j 4,5,6-tetrahydro~4-hydroxy-2H-pyran~ 2~on

Durch Verwendung einer äquimolaren Menge von (E)-2,3~ Dichlorcinnamaldehyd anstelle von (E)-2,4-Dichlor-6-phenylmethoxycinnamaldehyd in Stufe C des Beispiels 1 und •nach der Arbeitsweise der Stufen C 'bis F wurde eine entsprechende Menge der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.·

« 43 - 22 3 33 5

trans-Isoraeres: Fp 122 bis 123°C. Analyse, berechnet für CjJEL₀CIpO,:

berechnet: C 54,37 H 4,21 gefunden: C 54,31 H 4,25.

cis-Isomeres: Fp 131 bis 132⁰C. Analyse, berechnet für C.,HL₂CIpO^i

berechnet;. .C 54,37 H 4,21 gefunden: C 54,52 H 4,25.

Belspie_!__7 ·

Herstellung _von...(E)-6-f2-(2-Biphenyl)-äthenyl 1-3,4,5,6-_ tet.rah_iydro-4~hydroxy_i~2I-I-T)yran~2~on

Durch Verwendung einer äquimolaren Menge von 2-Biphenylcarbonylchlorid anstelle von 2,3-Dichlorbenzoylchlorid in Stufe A des Beispiels 6 und nach der Verfahrensweise der Stufen A und B wurde eine entsprechende Menge der in der Überschrift genannten·Verbindung erhalten.

trans-Isomeres: Fp 89 bis 91⁰C. Analyse, berechnet für C^qH^qO^:

berechnet: C 77,53 H 6,16 „_v gefunden: . C 77,51 H 6,17. " ^:

cis-Isomeres: gelbes Glas»

ι, ι,

Analyse, "berechnet für C.

berechnet: C 77,53 H 6,16 gefunden: C 77,26 H 6,07.

BeisoIel 8

Herstellung von trans~6~r2-(2_?4-Dichlor-6~phenylmethoxyphenyl) -äthy 1 j-3, 4,T-5._S|6-te tr ahydr o-4-hydroxy-2H-;pyran-2-on

Eine Lösimg von trans-(e)-6-[2-(2,4-Dichlor-6-phenylmethoxyphenyl)-äthenyl]-3»4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy--2H-pyran~ 2-on (1,1 g, 28 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde magnetisch gerührt und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart· von 110 mg 5/^igen Rhodium auf Kohlekatalysator hydriert, bis 1,5-molare Äquivalente Wasserstoff verbraucht worden waren. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat im.Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als hellgelbes Öl "zurückblieb. Das Öl wurde auf einer Kieselsäuregelsäule (200 g) chromatographiert. Die Elution mit Aceton/ Methylenchlorid (1 : 9, V:V; 560 ml) lieferte einen Vorlauf, der verworfen wurde. Die weitergeführte Elution mit dem gleichen Eluierungsmittel (2AO ml) lieferte die in der.Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl, das sich beim Verrühren mit Äther verfestigte. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde durch Umkristallisation aus Äther/Hexan (1:1, VsV; 20 ml).gereinigt, wodurch farblose Nadeln (0,67 g, 61%) erhalten wurden^ Fp 99 bis 101⁰C. Pi-IR (CDCl₃) 1,83 .(4H, m), 2,60 (2H, in), 2,90 (2H, m), 4,30 (H, m), 4_?62 (H, m), 5,05 (2H, s), 7,42 (5H, s).

- ⁴⁵ - 223 33 5

Analyse, berechnet für ^C20^H20^C12°4ⁱ

"berechnet: C 60,77 H 5,10 gefunden: C 60,96 H 4,85

Beispiel $ :

Durch Verwendung einer äquimolaren Menge der folgenden 2II-Pyran-2-one anstelle des trans-(E)~6-[2-(2,4-Dichlor-6-phenyImethoxyphenyl)-äthenyl]-3,4,5 »6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ons im Beispiel 8 und nach der Verfahrensweise des Beispiels 8 wurde eine entsprechende Menge der folgenden Endprodukte erhalten.

2H-Fyran~2-on

Endprodukt

ber.

gef.

trans-(E)-6-(2-Ehenyläthenyl)-3,4,5,6~tetrahydro-4-hydroxy

trans-(E)-6-(z-(2,4-Dichlorphenyl)-äthenylJ-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy

Gis-(E)-6-C2-(2,4-Dichlorphenyl)-äthenylJ-3 _f 4,5,6-tetrahydro-4-.hydrojcy

trans-(E)-6-[2-(2-Biphenyl)-

äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy

trans-6-(2-Fnenyläthyl)-3,4- 76-77 5 f 6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

trans-6-[2-(2,4-Dichlorphenyl)- 95-97 äthyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

cis-6-L'2-(2,4-Dichlorphenyl)- ' Öl äthyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

trans-6-[2-(2-Biphenyl)-äthyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

C 70,88 71,02'

H 7,32 7,41

C 54,00 53,80

H 4,88 4,71

C 54,00 53,89

H 4,88 4,90

C 77,00 77,17

H 6,80 6,85

cis-(E)-6-[2-(2,4-Dichlor--

o-phenyliaethoxyphenyl )-äthenylj~3 * 4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy

trans- (Ε)-6-.[2-(2,4-Dichlor-6-cyclohexylmethoxyphenyl)-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy ·

trans-(E)-6-[2-(2,4-Dichlor-

6-phenqxyphenyl)-äthenylJ-3 j 4,5,6-tqtrahydro-4-hydroxy

cis-6-C2-(2,4-Dichlor-6_rphe- 96-98

nylmethoxyphenyl)-äthylJ-

3,4j 5y6-tetrahydro-4-hydroxy-

2H-pyran-2-on

trans-6- [2- (2,4-Dichlor-6- 1*54-155 cyclohexylmethoxyphenyl)-äthylJ-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

trans-6-[2-(2.4-Dichlor-6- Öl phenoxyphenyl)-äthylJ-3,4,5,6-letrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

C 60,77 60,73 H 5,10 5,24

C 59,85 H 6,53

59,87 6,44

C 59,35 59,84 K 4,76 5,10

trans-(E )-6-t 2-[·2,4-Diohlor-6-(4-fluorphenylmethoxy)-phenyl]~äthenylj-3, 4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy

trans-(E)-6-jf2-[2,4-Dichlor-6-.(2«.fluorphenylmethoxy)-phenylJ-äthenylf-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy

trans-(E)-6-[2-[2,4-Dichlor-6-(3™fluorphenylmethoxy)-phenylJ-äthenyl·^-3,4,5,6- tetrahydro-4-hydroxy

trans-6-^2-[2,4-Dichlor-6- 151-152 (4-fluorphenylmethoxy)-phenyl]-äthyl'f-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

trans-6-^ 2-[2,4-Dichlor-6- 98-100 (2-fluorphenylmethoxy)-phenyl]-äthylj-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy~2H-pyran-2-on

trans-6-i2-[2,4-Dichlor-6- ' 106-115 (3-fluorphenylmethoxy)-phenyl]-äthyl}-3,4, 5p-tetrahydro-4-hydroxy-2H~pyran-2-on

C	58,12	58,13
H	4,63	4,68
C	58,12	58,24
H	4,63	4,63
C	58,12	58,20
H	4,63	4,72

ω co αϊ

Bgispiel10

Herstellung von (E)-6-1*2-(3,4-Dichlorphenyl)-äthenylJ-

Stufe A: Herstellung von .(E).-3,4-Dichlorcinnamaldehyd

•Das Reaktionsgemisch, das Natriumtetrahydrodiborat (0,76 . g, 20 mMol), Cadmiumchlorid-2,5-dimethylformamid (3,7 g, _fi 12,6 mMo.l) und Hexamethylphosphoramid (5 ml) in Acetonitril (100 ml) enthielt, wurde magnetisch bei 0⁰C 5 min lang gerührt. Eine Lösung von (E)-3-Phenyl-2-propenoylchlorid (4,7 g, 20 mMol) in Acetonitril (25 ml) wurde rasch zu dem gerührten Reaktionsgemisch zugegeben und es wurde weitere 5 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6N-Salzsäure abgeschreckt und in Wasser (500 ml) gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung (3 x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft» wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als gelber Feststoff zurückblieb. Dieser gelbe Feststoff . wurde auf einer Kiselsäuregelsäule (200 g) chromatogra-. phiert. Die Elution mit Methylenchlorid (500 ml) lieferte · einen Vorlauf, der verworfen wurde. Die weitergeführte Elution mit dem gleichen Eluierungsmittel (550 ml) lieferte, die in der Überschrift genannte Verbindung als hellgelben Feststoff (2,2 g, 5h%), Fp 92 bis 94⁰C.. PMR (CDCl₅) 6 6,6 (H, dd),9,72 (H, d).

Stufe B; Herstellung von (E)-6-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-äthenyl]-3,4.,-5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-

2~on .

223 335

Durch Verwendung'einer äquimolaren Menge von (E)=3,4-Di~

• ch-lorcinnamaldehyd anstelle von (E)~2,4-Dichlor-6-phenylmethoxycinnamaldehyd in Stufe C des Beispiels 1 und nach der Verfahrensweise der Stufen C bis F wurde, eine entsprechende Menge der in der tJberschrift genannten Verbindung erhalten.

trans-Isomer.es: Fp 116 bis 118⁰C. Analyse, berechnet für C. JLpClpCUi

berechnet: 'C 54,37 H 4,21 gefunden: C 54,60 H 3,96.

Beispiel jV\_

Herstellung yon^t^^

phenyl )-äthenyl j~3 ? 4,5,6--tetrahydro~4-hydroxy-2H-pyran·-

2-on

Stufe A: Herstellung von 2,4-Dichlor-6-phenoxybenzaldehyd

Natriummethoxid (0,54 g, 10 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung gegeben,'die 4,6-Dichlorsalicylaldehyd (1,9 g, 10 mMol) in Methanol (15 ml) enthielt. Nach 15-minüti-gem Rühren der Reaktionslösung bei 25°C wurde Diphenyljodoniumchlorid (3,16 g, 10 mMol) in einer Portion zugesetzt. Das resultierende Reaktiönsgemisch wurde 30 h lang am Rückfluß gekocht und sodann im Vakuum konzentriert. Der Rück-

• stand wurde in Wasser (100 ml) suspendiert und das Gemisch wurde mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung (2 χ 50 ml) gewa-schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert«

-51 - 22 3 33 5

Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als braunes Öl.zurückblieb, das sich nach dem Verrühren mit Hexan verfestigte. Dieser Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, wodurch hellgelbe Nadeln (0,8 g, 30%) erhalten wurden, die bei 99 bis 101⁰C schmolzen. PMR (CDCl₅) & 6,68 (H, d),7,28 (.6H, m), 10,58. (H, s). ·

Analyse, berechnet für C.,

berechnet: C 58,45 H 3,02 gefunden: . .C 58,26 H 3,01.

Stufe B: Herstellung von trans-(E)-6-[2-(2,4-Dichlor~6-phenoxyphenyl)-äthenylJ-3,4,5,6-tetrahydro~4-hydroxy-2H»pyran-2-on

Durch Verwendung einer äquimolaren Menge von 2,4-Dichlor-6-phenoxybenzaldehyd anstelle von 2,4-Dichlor-6«phenylmethoxybenzaldehyd in Stufe B des Beispiels 1 und nach der Verfahrensweise der Stufen B bis F wurde eine- entsprechen de Menge der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten. trans-Isomeres: Fp 124 bis 126⁰C.

Analyse, berechnet für C^qH^CI^O^:

berechnet: C 60,17 H 4,25 gefunden: C 60,33 H 4,30.

Beispiel 12 _n. -'

Durch Verwendung einer äquimolaren Menge der folgenden substituierten Diphenyljodonlumchloride anstelle von Diphenyljodoniurachlorid in Stufe A des Beispiels 11 und im

wesentlichen nach der Verfahrensweise der Stufen A und B im Beispiel 11 wurde eine entsprechende Menge des folgenden Endprodukts erhalten.

Substituenten auf dem Diphe- Endprodukt nyljodoniumchlorid . .

4,4^l~Difluor . trans-(E)-6-^2-[2.4-Dichlor-

6»(4-fluorphenoxy)-phenyl J-äthenylj-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

2,2'-Methoxy trans-(E)-6~{2-[_'2_y4_rDichlor-

6-(2-methoxyphenoxy)-phenylJ-äthenyl}-3,4,5f6-tetrahydro- ^; 4-hydroxy-2H~pyran-2-on

4,4'-Dimethyl trans»(Ε)-6-{2»[2,4-Dichlor-

6- (4-inethylphenoxy) -phenyl J-äthenyl]r-3,4,5,6-tetrahydro-'4-hydroxy~2H-pyran-2-on

Beispiel J3,

Aufspaltung der optischen Isomeren von (^.)~trans-(E)_-6j [2- ( 2,4-Dichlorp henyl^^hejivl J-3 »4,5, ^-

hydro_ixy-2H-pyran-.2-on

Stufe A: Herstellung und Trennung der diastereomeren Amide (Diastereomere A und B)

Eine Lösung von (i)-trans-(E)-6-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-äthenylJ-3,4,5.6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (2,87 g, 10 ml'lol) in d-(+)-a~Methylbenzylamin (15 ml) wurde 18 h bei 25⁰C gerührt und sodann in V/asser (100 ml) gegossen, Dieses wäßrige Gemisch wurde mit 6N-Salzsäure angesäuert und hierauf mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden kombiniert^ mit Kochsalzlösung (4 χ 75 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert,

-53 - 22 3 33 5

Beim Eindampfen des Filtrats im.Vakuum wurden als Zwischenprodukte diastereomere Amide als lohfarbenes viskoses Öl (4,1 g) erhalten..

Das lohfarbene viskose Öl (3,1 g, 7,6 mMol) wurde auf einer_ Kieselsäuregelsäule (200 g) chromatographiert. Die Elution mit Aceton/Methylenchlorid (1 : 4, V:V;. 1200 ml) lieferte einen Vorlauf,, der verworfen wurde. Die weitergeführte Elution mit dem gleichen Eluierungsmittel (1000 al) lieferte die diastereomeren Amide als viskoses Öl (3,0g).

Die diastereomeren Amide wurden durch Chromatographie auf Waters Prep LC500 getrennt. Die Trennung wurde unter Verv/e'ndung von zwei Prep-PAK-500-Kieselsäure-Patronen in Reihe und durch Elution mit Aceton/Methylenchlorid (1 : 4, V:V) bewerkstelligt. Nach der Schabzurückführungstechnik wurde das Diastereomere A (1,36 g) und das Diastereomere B (1,20 g) erhalten.

Die ümkristallisation des Diastereomeren A aus n-Butylchlorid lieferte farblose Bündel (1_?0 g), die bei 106 bis 103⁰C schmolzen. HiR (CDCl₃) & 1,47 (3H, d), 2,33 (2H, d), 4,30 (H, m), 5,17 (H, q), 7,33 (8H, m).

Analyse, berechnet für C₂₁H₂-ZOl₂NO₃:'

berechnet: C 61,77 H 5,68 N 3,43 gefunden: C 61,78 H 5,73 K 3,50.

Die Ümkristallisation des Diastereomeren B aus n-Butylchlorid/Petroläther lieferte einen hellgelben Feststoff, der bei 55 bis 60⁰C schmolz. PMR (CDCl₃) & 1,47 (3H, d), 2,33 (2H, d), 4,30 (H, in), 5,17 (H, q), 7,33 (8H,m).

- 54 i- 2 2 3 3 3 5

Analyse, berechnet für Cp₁Hp^Cl

berechnet: C 61,77 H 5,68 N 3,43 gefunden: C 61,41 H 5,87 N 3,30.

Stufe B: Herstellung von (+)-trans-(E)-6~[2-(2,4-Dichlorphenyl)-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro~4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Das, Diastereomere A (0,74 g, 1,8 mMol) der Stufe A wurde in 95/oigem Äthanol (25 ml), der 1N-Natriumhydroxid (3,6 ml, 3,6 mMol) "enthielt, aufgelöst und die Lösung wurde 54 h lang am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) suspendiert und mit 6N-Salzsäure angesäuert. Dieses wäßrige Geraisch wurde mit Äther (3 x 75 ml) extrahiert. Die Äther-· extrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die Zwischenproduktsäure als gelbes Öl (0,54 g) zurückblieb.'

Eine Lösung des gelben Öls in Toluol (150 ml) wurde durch einen Soxhlet mit Molekularsieben (3 S) 5 h lang am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als gelber Feststoff zurückblieb. Die in der Überschrift· genannte Verbindung wurde durch Umkristallisation aus Äther und sodann aus η-Butylchlorid gereinigt, wodurch weiße Nadeln (0,11 g, 2050) erhalten wurden, Fp 114 bis 115⁰C. PRR (CDCl₃) 6 2,03 (2H, m), 2,73 (2H, m), 4,46 (H, m), 5,41 (H, m), 6,19 (H, dd), 7,01 (H, d), 7,14 bis 7,50 (3H,m).

Analyse, berechnet für C₁JrL_nCIpO^: ·

berechnet: C 54,37 H 4,21 gefunden: C 54,51 H 4,32

Jp = +5,9° (c = 0,425; Chloroform).

Stufe C: Herstellung von (-)-trans-(E)-6-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-athenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Das Diastereoniere B (1,1. g, 2,7 mMol) der Stufe A wurde in 955oigem Äthanol (25 ml), der 1N~Natriumhydroxid (5,4 ml, 5,4 ΐηϊϊοΐ) enthielt, aufgelöst und die Lösung wurde 18 h lang am Rückfluß gekocht. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) suspendiert und mit 6N-SaIzsäure angesäuert. Dieses wäßrige Gemisch wurde mit Äther (2 χ 100 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung (3 x 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. DasFiltrat wurde im Vakuum.eingedampft, wodurch die Zwischenprodukt säure als gelbes Öl (0,85 g) zurückblieb. ·

Eine Lösung des gelben Öls in Toluol (150 ml) wurde durch einen Soxhlet mit Molekularsieben (3 S) 5h lang am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als gelber Feststoff zurückblieb. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde zweimal aus n-Butylchlorid umkristallisiert, wodurch weiße Nadeln (0_y34 g, 44%) erhalten wurden, Fp 114 bis 115⁰C. PMR (CDCl₃) 6 2,03 (2H, m), 2,73 . (2H, in), 4,46 (H, m), 5,41 (Ή, m), 6,19 (H, dd),7,01 (H, d),._f,7,i4 bis 7,50 (3H, m).

Analyse, berechnet für Cj-JL₁^CIpO-S

- 56 - 22 3 33 5

berechnet: C 54,37 H 4,21 gefunden:" C 54,31 H 4,26

= -6,6° (c = 0,555; Chloroform).

el 14

Aufspaltung der optischen

Dichlor-6-phenvlmethoxvTDhenyl)-äthyl~i~3,4.5» 6-tetrahydro-

4~hydroxy°-2I-I-pyran-2-on

Stufe A: Herstellung' und Trennung der diastereomeren Amide (Diastereomere A und B)

Durch Verwendung einer äquimolaren Menge von (i)-trans-6-(Z~(2,4-Dichlor-6~phenylmethoxyphenyl)-äthyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on anstelle von ( -)-trans-(E)-6-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-äthenyl]-3,4,5i6-tetrahydro-4-hy- droxy-2H-pyran-2-on und durch Ersatz des d-(+)-a-Methylbenzylainins durch das 1-(~)-Isomere in Stufe A des Beispiels 13 und nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 13 wurde eine entsprechende Menge der diastereomeren Amide erhalten.

Diastereomeres.A; Fp 177 bis 179°C, PMR (CDCl₅)J 1,45 (3H_S

d), 2,22 (2H, d), 2,83 (2H, in), 3,74 (H, m), 4,13'(H, m), 5,04 (2H, s), 6,86 (H, d), 7,05 (H, d), 7,33 (5H, s), 7,82 (5H, β).

Analyse^ berechnet für Cp₈H₅^Cl₂NO^:

berechnets C 65,11 H 6,05 N 2,71 gefunden? C 65,28 H 6,34 N 2,95,

Diastereomeres B; Fp 130 bis 132°C, PMR (CDCl₃) 6 1,45'(3H,

d), 2,22 (2H, d), 2,83 (2H, m), 3,74 (H,

'' '.. ' m), 4,1.3 (H, m), 5,04 (2H, s), 6,86. (H,

d), 7,05 (H, d), 7,33 (5H, s), 7,82 (5H, s).

Analyse, berechnet für C₂₈H₃₁Cl₂^

berechnet: C 65,11 H 6,05 ' N 2,71 gefunden; C 65,24 H 6,27 N 2,88.

Stufe B: Herstellung von (+)-trans-6-[2-(2,4-Dichlor-6-phenylmethoxyphenyl)-äthylJ-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on-0,1-η-butylchlorideSolvat

Durch Verwendung einer äquimolaren Menge des Diastereomeren A von der vorhergegangenen Stufe anstelle des Diastereomeren A in Stufe B des Beispiels 13 und nach der dort beschriebenen Verfahrensweise wurde eine entsprechende Menge der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten, Pp 108 bis 112⁰C. PMR (CDCl₃) 6 1,91 (4H, m), 2,61 (2H, m), 2,93'(2H, m), 4,30 (H, m), 4,70 (H, m>, 5,06 (2H, s), 6,33 (H, d), 7,02 (H, d), 7,43 (5H, s).

Analyse, berechnet für C₂₀H₂₀Cl₂O^,0,1C^HqCI:

berechnet: C 60,56 H 5,21 , gefunden: . C 60,93 H 5,73.

Jp = +16,6° (c - 0,1; Chloroform).

Stufe C: Herstelliang von (-)-trans-6-[2~(2,4~Dichlor-6-phe nylmethoxypheny 1) -äthyl ]-3,4,5-, 6-tetrahydro-4-hydroxy-2H»pyran™2-on«0_!(1-»n-butylchlorid-Solvat

- 58 - 2 2 3 3 3 5

Durch Verwendung einer äquimolaren Menge des Diastereomeren B von der obigen Stufe A anstelle des Diastereomeren B in Stufe C des Beispiels 13 und nach der dort beschriebenen Verfahrensweise· wurde eine entsprechende Menge der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten, Fp 104 bis 111⁰C. PFiR (CDCl₇) 6 1,91 (AH, m), 2,61 (2Ii, m), 2,93 (2H, m), 4,30 (H, in), 4,70 (H, m), 5,06 (2H, s), 6,33 (H, d), 7,02 (H, d), 7,43 (5H, s).

Analyse, berechnet für C₂₀H₂₀Cl₂O^.0,1C^HqCI:

berechnet? C 60,56 H 5,21 . gefunden: C 60,62 H 5,46«

f<x]j*⁵ = -17,7° (c = 0,1; Chloroform).

Be ist)ie1_15

Herstellung von (E)~6~[2~(2₉6~Dichlorjphenyl)~äthenyl]-

Stufe As Herstellung von 6-(2,4~Dichlorphenyl)-4»hydroxy-5~hexen-2-on

2-Acetoxypropen (3,3 ml, 30 mMol) und Tri-n-butylzinnmethoxid (5,7 g, 24 mMol) wurden kombiniert und bei 60 bis 7O⁰C unter N₂ 1 h lang gerührt und hierauf v/eitere 30 min lang unter Vakuum gesetzt. 3-(2,4-Dichlorphenyl)~ propenal (4 g,. 20 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 70⁰C unter N₂ 4 h lang gerührt. Das klare Reaktionsgemisch wurde sodann abgekühlt, mit Malonsäure (1 g, 10 mMol) in Äther (20 inl) behandelt und 30 min lang am Rückfluß gekocht» Nach dem'Abkühlen auf -20⁰C

vairde das Reaktionsgemisch filtriert vixiä der Niederschlag wurde. mit Äther (4 χ 10 ml) gewaschen» Die. ätherischen Lö sungen wurden kombiniert, eingedampft, und das zurückgebliebene Öl wurde auf einer 60-mm-.Säule mit 15 cm Kieselsäuregel (63 bis 36 um) chromatographiert. Die Elution mit Chloroform/Methanol (99 i 1, V:V; 2,0 1) lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als dickes gelbes Öl (4,2 g, 8150. PMR (CDCl₃) £ 2,2 (3H, s), 2,73 (2H, d), 4,73 (H, m), 6,10 (H, dd).

Analyse, berechnet für CL pH,, pClpOp^:

berechnet: C 55,62 H-4,67 gefunden: C 55,55 H 4,72.

Stufe B: Herstellung von 6-(2,4-Dichlorphenyl)-2-0X0-5-hexen-4-yl-2-bromacetat

2-Broraacetylbromid (1,1 ml, 13,2 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6-(2,4-Dichlorphenyl)-4-hydrcxy-5-hexen-2-on (3,4 g, 13,1 mMol) und Pyridin (1,07 ml, 13,2 mllol) in Äther (100 ml) von O⁰C gegeben. Das Eisbad vmrde weggenommen und das Reaktionsgemisch wurde bei 20⁰C 2 h lang gerührt und sodann mit H₂O (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit HI-HCl (100 ml), H₂O (2 χ 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über HgSOr getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückgebliebene Öl vmrde auf einer 60-mm-Säule mit 15 cm Kieselsäuregel (63 bis 36 um) chromatographiert. Die Elution mit Kethylenchlorid/Aceton (99 : 1, V:V; 1,9 1) lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung (2,8 g, 56Si). PMR (CDCl₃) 6 -2,2 (3H, s), 2,92 (2H, t), 3,86 (2H, s), 5,9 (H, m), 6,15 (H, m), 6,95'bis 7,5 (4H, m).

-.60 - 22 3 33 5

Stufe C: Herstellung von (E)-6~[2~(2,5~Dichlorphenyl)-

äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-4-methyl-2H-pyran-2-on

Eine Lösung von 6-(2,4-Dichlprphenyl)-2-oxo-5-hexen-4-yl~ 2-bromacetat (2,8 g, 7,4 mMol) in trockenem THF (50 ml) wurde tropfenweise zu einer heftig gerührten Aufschlämmung von aktiviertem Zinkstaub (720 mg, 11,1 mMol), Kupfer(I)-bromid (60 mg, 0,4 mMol), Diäthylaluminiumchlorid (25/^ige Lösung in Toluol; 3,2 ml, 8 mMol) und trockenem THF (50 ml) unter N₂ bei 20⁰C gegeben. Es wurde weitere 5 h lang gerührt, bevor mit Pyridin (8 ml) abgeschreckt wurde. Danach wurde HpO (500 ml) zugegeben und es wurde mit Äther (3 x 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden mit 1N-HCl (2.x 50 ml), H₂O (2 χ 250 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, hierauf getrocknet (MgSO.), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch ein klebriger, hellgelber Feststoff (1,8 g) zurückblieb, der ein Gemisch der eis- und trans-Isorneren der in der Überschrift genannten Verbindung darstellte. Dieses Rohprodukt wurde einmal mit Äther (40 ml) verrührt und sodann aus n-Butylchlorid (25 ml) kristallisiert, wodurch das trans-Isomere der in der Überschrift genannten Verbindung in Form von winzigen farblosen Kristallen (550 mg) erhalten wurde _s Fp 136 bis 138⁰CY

Analyse, berechnet für C^Hvj^ClgCU:

berechnet: C 55,83 H 4,69 . . gefunden: C 56,07 H 4,66.

Die Filtrate de"s oben beschriebenen Verrührens und der oben beschriebenen Kristallisation wurden kombiniert,,

eingedampft und unter Verwendung von Waters Prep LC5OO . chrom-atographiert. Die Trennung wurde unter Verwendung von zv/ei Prep-PAK-500/lvieselsäure-Patronen in Reihe und durch Elution mit Methylenchlorid/Aceton (15 : 1, V:V) bewerkstelligt. Durch Anwendung der Schabzurückführungstechnik wurden,, die ,eis- (220 mg) und die trans-Isomeren (230 mg) der in der Überschrift genannten Verbindung getrennt. Das cis-Isonere der in der Überschrift genannten Verbindung wurde aus n~Butylchlorid/Hexan (2:1, ViV) umkristallisiert, wodurch 120 mg eines Feststoffs erhalten wurden, Fp 135 bis 137⁰C.

Analyse5 berechnet für C^< IL^CIpO-:

berechnet! C 55,83 H 4,69 gefunden: C 55,46 H 4,71.

Die epimeren Alkohole werden durch analytische TLC (fluoreszierendes Kieselsäuregel (40 &), 2,54 χ 7,62 cm, MK6F, "Whatman) und durch Elution mit Methylenchlorid/Aceton (9 ' 1_y V:V) ohne weiteres-unterschieden. cis-Alkohol: R_f 0,25; trans-Alkoholi R_£ 0,30.

Alternativweg für (E)^j^£^

3,4,5? 6-tetrahydro-4-hydroxy-4~methyl-2H-pyran-2~on

Stufe A: Herstellung von 6-(2,4»Dichlorphenyl)-2~oxo-5-hexen-4-yl-acetat

Acetylchlorid .(1,2 ml, 16,5 roMol) \\rurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6~(2,4~Dichlorphenyl)~4~hydro xy-5'-hexen-2~on (3,9 g, 15 mMol) in Pyridin (60 ml) von

O⁰C gegeben. Das Eisbad wurde weggenommen und das Reaktions· gemisch wurde bei 20⁰C 2 h lang gerührt und hierauf mit Äther. (300 ml) verdünnt. Die Ätherlösung wurde mit 1N-HCl (3 x 300 ml) und gesättigter NaHCO,-Lösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückge*- bliebene hell-bernsteinfarbene Öl (4,1 g) wurde auf einer '50-mm-Säule mit 15 cm Kieselsäuregel (63 bis 36 um) chromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid (2 1) lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als hellgelbes Öl (3,95 g, 87%). PMR (CDCl₃) S 2,03 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,83 (2H, dd). .

Analyse, berechnet für C- λΗ,»Cl^O,:

berechnet: C 55,83 H 4,69 gefunden: C 55,82 H 4,76.

Stufe B: Herstellung von Äthyl-5-acetoxy-7-(2,4~dichlor~ phenyl)-3-hydroxy-3-methyl-6-heptenoat

Eine Lösung von 6-(2,4-Dichlorpheriyl)-2-oxo-5-hexen-4-ylacetat (1,3 g, 4,3 mMol) und Äthylbromacetat (0,47 ml, 4,2 mMol) in trockenem THF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer heftig gerührten Aufschlämmung von aktiviertem Zinkstaub (490 mg, 7,5 mMol), Kupfer(I)-bromid (29 mg, 0,2 mMol), Diäthylaluminiumchlorid (25/;oige Lösung in Toluol; 1,72 ml, 4,3 mMol) und trockenem THF (5 ml) unter N₂ bei 2O⁰C gegeben. Es wurde 5 h weitergerührt, bevor mit. Pyridin (3,5 ml) abgeschreckt wurde. Nach der Zugabe von Wasser (50 ml) wurde das Gemisch mit Äther (3 x .80 ml) extrahiert. .Die kombinierten Ätherextrakte wurden mit 1N-HCl (2 χ 25 ml), HpO (2 χ 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, hierauf getrocknet (MgSO^), filtriert und eingedampft, wodurch die rohe in der Überschrift genannte Verbindung als hellgelbes

- 63 - 22 3 33 5

Öl (1,2_g) zurückblieb. EMR (CDCl₃) 8 1,28 (3H, t), 1,33, (3H, t),'2,10 (3H, s). ' · ' *

Stufe Ci Herstellung von (E)-6-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-4-methyl- · 2H-pyran-2-on

• Äthyl~5~acetoxy-7-(2,4-dichlorphenyl) ~3-kydroxy-3~methyl-~ 6-heptenoat (1,2 g, 3,2 mMol) wurde mit 1N-NaOH (6,4 ml, 6,4 mMol) bei 5Q⁰C 1 h lang gerührt. Die wäßrige Lösung wurde mit H₂O (50 ml) verdünnt und mit Äther (2 χ 50 ml.) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 12N-HC1 angesäuert und mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO/ getrocknet, filtriert und eingedampft, v/odurch die rohe Diolsäure zurückblieb, die lactonisiert wurde, indem sie in Toluol (75 ml) unter einem Soxhlet-Extraktor, der mit 3^-Sieben gefüllt war, 3 h lang am Rückfluß' gekocht wurde·. Das Toluol wurde abgedampft und der Rückstand wurde auf einer 50-mm-Säule mit 15 cm Kieselsäuregel (63 bis 36 um) chromatographiert. Die Elution mit Chloroform/Methanol (19 : 1, V:V; 400 ml) lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung (120 mg, 12%) als Gemisch der eis- (46%) und trans-Isomeren (54%), wie durch HPLC-Analyse bestimmt wurde.

Beispiel 17

Herstellung von (E)-6-f2-(2^t-Methoxy-1,1^t-biphenyl-2-yl)- ^^j^? 5,.6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Stufe A: Herstellung von 2-(2'-Methoxy-1,1'-biphenyl-2-yl)~4,4-dimethyl-2-oxazolin

223 335

2-Methoxyphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 2-Bromanisol (22,4 g, 120 mMol) und Magnesium (2,9 g, 120 mMol), in trockenem THF (75 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 2~(2-Methoxyphenyl)~4,4~dimethyl-2-oxazolin (20,4 g, 100 mMol) in trockenem THF (150 ml) unter Np bei 20⁰C gegeben. Die Lösung wurde 20 h lang weitergerührt und hierauf wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Das resultierende Gemisch wurde mit Äther (2 χ 500 ml) extrahiert, über MgSO, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäuregel (Äthylacetat/Hexan) chromatographiert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung in Form von farblosen Kristallen (25,3 g» 90%) erhalten wurde, Fp 129 bis 131⁰C.

Stufe B: Herstellung von 2^!-Methoxy-1,1'-biphenyl-2-carbon.-säure

2-(2*-Methoxy-1,1^!-biphenyl~2~yl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin (25 g, 90 mMol). wurde in 4,5N-HCl (1,5 1) aufgelöst und das Gemisch wurde 20 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das heterogene Gemisch mit Äther "(3 x 200 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden kombiniert und mit HgO und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert und hierauf eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (15,4 g, 15%), Fp 196"bis 197⁰C, als farbloser Feststoff erhalten wurde_β

Stufe C: Herstellung von 2^!-Methoxy»1,1'-biphenyl-2-carbonylchlorid

2'-Methoxy-1,1^f~biphenyl~2-carbonsäure (32g, 100 mMol) wurde in Thionylchlorid (40 ml), aufgelöst und die Lösung

wurde 3 h lang am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde eingedampft, wodurch'die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde. .

Stufe D: Herstellung von (E)~6~[2-(2^t-Methoxy-1,1»-biphenyl-2-yl)-äthenyl]-3,4,5,6-tetrahydro~4-~hydroxy-2H-pyran~2-on

Ausgehend von 2'-Methoxy-I,1^f-biphenyl-2-carbonylchlorid anstelle von 2,3-Dichlorbenzoylchlorid wurde die in der 'Überschrift genannte Verbindung nach den Verfahrensweisen des Beispiels 6, Stufe A, und hierauf des Beispiels 1, Stufen C bis F, hergestellt.

Herstellung'von (E)-6-f2-(4'-ChIOr-1,1'~biphenyl~2-yl)

Ausgehend von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid anstelle von 2-Methoxyphenylmagnesiurabromid wurde die in der Überschrift genannte Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 17, Stufen A bis D, hergestellt.

Her stellung _ von _t (E)-6- [ 2- (4 '-fluor-1_{1 ?}_ 1_ _' -biphenyl-2_-ζ Zihj^j 6-_te_trahydro-4_'-hydroxy-°2H-pyran-2-on

Alisgehend von 4-Fluorphenylmagneslumbromid anstelle von 2-Methoxyphenylmagnesiurnbromid vmrde die in der Überschrift genannte Verbindimg nach der Verfahrensweise des Beispiels 17, Stufen A bis D, hergestellt. .

BeisDiel 20

Herstellung von (E)~6-f2--(4^>-Methyl--1,1 '-biphenyl-2-vl)-;

Ausgehend von 4-Methylphenylmagnesiumbromid anstelle von 2-Methoxyphenylmagnesiuiabromid wurde die in der Überschrift genannte Verbindung nach der Arbeitsweise des Beispiels 17, Stufen A bis D, hergestellt.

Beisüiel 21

Herstellung yon 6-[2-(2_? 4-Dichlor-6-hydroxyphenyl)-äthylj~ 3_iTi4; 5,6-tetrahydro-4-hy_idro_ixy_i-2H-p_iyran-2-on

Stufe A: Herstellung von 6-{2-[2_f4~Dichlor-6-(2-methoxy~ äthoxymethoxy)-phenylJ-äthyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H~pyran-2~on

Ausgehend von (E)-6-{.2-L'2,4-Dichlor~6-(2-methoxyäthoxymethoxy)-phenyl]-äthenyl]-3>k,5t6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-" pyran-2-on und nach der Verfahrensweise des" Beispiels 8 wurde die in der Überschrift genannte Verbindung als viskoses goldenes Öl erhalten. PMR (CDCl₃) S 2,63 (2H, d), 3,36 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,8 (2H, m), 4,35 (H, m), 4,73 (H, m), 5,27 (2H, s), 7,6 (2H, dd).

Stufe B: Herstellung von 6—[2-(2,4-Dichlor-6-hydroxyphenyl)-äthyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Zinkbronid (2,4 g, 10 mMol) vmrde zu einer Lösung von 6-{ 2- [2,4-Dichlor-6- (2~metho:-cyäthoxymsthoxy)-phenyl J-athylJ-3,4j5,6-tetrahydro-=4-hydroxy-2H-pyran~2-on (780 mg, 2

inMoi) in Methylenchlorid (12 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 20⁰C 2 h lang gerührt, sodann mit gesättigter Hatriumbicarbonatlüsung (50 ml) abgeschreckt und mit Äther (200 ml) verdünnt. Die Ätherschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer 50-mm-Niederdrucksaule.mit 15,24 cm Kieselsäuregel (63 bis 36 um) chromatographiert. Die Säule wurde mit 470 ml Methylenchlorid/ Aceton (4:1, V:V) elu.iert. Die nächsten 330 ml lieferten die in der Überschrift genannte Verbindung als goldenes glasartiges Produkt (100 mg, 16%). PMR (CDCl₃) 6 2,62 (2H, d), 4,29 (H, m), 4,78 (H, m), 6,87 (2H, s).

Beispiel.22

.lterstellung von 6-12-[2_?4-Dichlor-6-(4-trifluormethylphe- ' nylmethoxy) -phenol J|~äthyl}-3«4_? 5^, 6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, jedoch unter Verwendung von äquimolaren Mengen von 6-[2-(2,4-Dichlor~6-hydroxyphenyl)-äthylJ-3,4.5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H~pyran~2~on und 4-Trifluormethylbenzylbromid anstelle des dort verwendeten 4,6-Dichlorsalicylaldehyds und Bensylbromids wurde die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten, Fp 104 bis 105

⁰C.

Herstellung von 6- [2- (2-Acetoxy-J^6^^

Acetylchlorid (0,08 ml,. 1.,05 mMol). vmrde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6-[2-(2,4.-Dichlor~6-hydroxy-

-es- 223335

phenyl)-äthyl]-3,4,5 j6~tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran~2~on (300 mg, 1 mMol) und Pyridin (0,09 ml, 1,05 mMol) in Äther (10 ml) von O⁰C gegeben..Das Eisbad wurde weggenommen und das Reaktionsgemisch wurde bei 20⁰C 1 h lang gerührt und sodann mit H₂O (10 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1N-HCl (10 ml), HpO (2 χ 10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde.

äthylJ-3»4,5,6-tetrahydro-4_i-hydroxy-2H-pyran~2--on

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 23> jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Benzoylchlorid an stelle des dort verwendeten Acetylchlorids wurde die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten.

Α» 5j 6·-te trahydr o-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 3-Trifluormethylbenzaldehyd anstelle von 2,4-Dichlor-6-phenylmethoxybenzaldehyd in Stufe B des Beispiels 1 und nach den Stufen B bis F. wurde eine entsprechende Menge der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.

Beispiel 26

rj^

- 69 - 22 3 33 5

Unter Verwendung einer äquimolaren Menge von o-Chlorphenyl acetaldehyd anstelle von _2,4-Dichlor-6-phenylmethoxybenzaldehyd in Stufe B des Beispiels 1 und nach den Stufen B bis F wurde eine entsprechende Menge der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.

Bei sjpl el „_21

Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren, wobei eine äquivalente Menge von Kethyljodid anstelle von Benzylbromid in Stufe A verwendet wurde. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde erhalten.

BelgPiel_,28 Herstellung von (E)-6-[2-(2,4-Dic_hlor^

phenyl )-äthenyl 1-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydro_ixy_i-2H-pyran-2-on

Es wurde v/ie im Beispiel 1 verfahren, wobei eine äquivalente Kenge von Cyclopropylmethyljodid anstelle von Benzylbromid in Stufe,A verwendet wurde. Es wurde die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten«,

trans-6-(3~Fnenylpropyl)-3.4,5,6~tetrahydro-4-hydroxy-2H

•pyran-2-on - ·

Stufe A: Herstellung.von 4-Phenylbutyronitril

Ein Gemisch aus 1-Brom-4-phenylbutan (58,8 g, 0,24 Mol)

70 -. 2

und Natrlumcyanid (25 g, 0,5 Mol) in Äthanol(300 ml)/Wasser (100 ml) wurde unter Rühren 5 h lang am Rückfluß gekocht* Das resultierende Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft_? wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde, die durch Destillation gereinigt wurde.

Stufe Bs Herstellung von 4-Phenyl-1-butanal

Zu einer gerührten Suspension von 4-Phenylbutyronitril (21,7 g, 0",12 Mol) in Äther (400 ml) von 7S⁰C wurden 85 ml 25,3^oiges Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol im Verlauf von 1 h zugegeben. Nach einer v/eiteren h wurde das Trockeneis/Aceton-Bad weggenommen und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde·langsam zu 5/oiger wäßriger Schwefelsäure gegeben und mit mehreren Portionen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden kombiniert, mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers wurde' das zurückgebliebene gelbe Öl im Vakuum destilliert, wodurch ein Öl erhalten wurde. ·

Stufe C: trans~6-(3-Phenylpropyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Dieses Produkt wurde aus 4-Phenyl-1-butanal in ähnlicher · Weise wie in den Stufen C, D und E des Beispiels 1 hergestellt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie und durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie gereinigt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde. . ·

Beispiel 30

dichlorphenyl]-äthyl| -3 _? 4_? 5

pjrran--^2--on ' .

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe A, jedoch .unter Verwendung von äquimolaren Mengen von 6-['2-(2,4-Dichlor-6-hydroxypheriyl)-äthyl]-3,4,5,6-tetrahydro~4-hydroxy» 2H-pyran-2-on und 4-(Brommethyl)-phenolacetat anstelle des dort beschriebenen 4,6-Dichlorsalicylaldehyds und Benzylbromids .wurde die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten.

Herstellung von 6-{2-[2_? 4-DiChIOr-O- (^-

6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-_rip_ryran

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 16, Stufe C, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 6—[2-[6-(4~ Acetoxyphenylmethoxy)-2,4-dichlorphenyl]-äthyl}-3,4,5 _s 6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on anstelle des dort ver- · wendeten Äthyl~5~acetoxy~7-(2,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-3-methyl»6-heptenoats wurde die in der Überschrift genannte. Verbindung erhalten« -

Herstellung von (E)-trans-6-{2-['3,5-Dichlor-4'-fluor-2-

I IBBIII I IU*.'«iH BHHIWIrIr-B-I 1.1. Π *ϊ nmnr I.TTr-^eHl III III BIIIW ] Bill.· · » ! """*"" Ί..·.·.ΙΙ . I» MIIBl-Il. H l^ll

(Λ j 1'-biphenyl)-ylJ-äthenyl}-3,4,5 _τ6-tetrahydro-4-hydroxy-2K-pyran-2-on

Stufe A: Herstellung von 2_?4-Dichlor-6~methoxybenzaldehyd

Durch Verwendung einer äquimolaren Menge von Methyljödid anstelle von Benzylbromid in der Stufe A des· Beispiels 1 wurde eine entsprechende Menge der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers, Fp 110 bis 111⁰C,' erhalten.

Stufe B:. Herstellung von N-(2-Hydroxy-1,1-dimethylathyl)-2,4-dichlor-6-methoxybenzamid

Eine Suspension von 2,4-Dichlor~6-methoxybenzaldehyd (3 g, 15 mMol) und N-Bromsuccinimid (3,6 g, 20 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (30 'ml) wurde mif einer 150-W-Fließlampe unter Stickstoff unter heftigem Rühren auf einem Dampfbad 7 min lang bestrahlt. Das trübe Gemisch wurde auf O⁰C abgekühlt, mit Methylenchlorid (30 ml) verdünnt und tropfenwei« se mit einer Lösung von 2-Amino-2~methylpropanol (3 ml, 30'mMol) in Methylenchlorid (30 ml) behandelt. Das Eisbad wurde weggenommen und das Gemisch wurde bei 20⁰C 20 h lang gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die gesammelten Feststoffe wurddn mit weiterem Methylenchlorid (50 ml) gewaschen. Die klaren Filtrate wurden kombiniert und mit H₂O (100 ml), 5% HCl (100 ml), 5% NaOH (100 ml), H₂O (100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, sodann getrocknet (MgSO^), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als weißes Pulver (3y6 g, 8250), Fp 130 bis 132⁰C, erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus Hexan/Toluol (10 : Q_s ViV) wurde eine Analysenprobe der in der Überschrift genannten Verbindung,, Fp 131 bis 132⁰C, erhalten.

Analyse, berechnet, für C₁₂H₁P-Cl₂₃

berechnet: C 49,33 H 5,13 N 4,79 gefunden: C 49,51 H 5,27 N 4,62.

Stufe C; Herstellung von 2-(2,4~Dichlor-6-methoxyphenyl)-4,4~dimethyl~2~oxazolin

N-(2-Hydroxy~1,1-dimethyläthyl)~2_s 4-dichlor-6~methoxybenzainid (5,5 g,- 18,8 mMol) wurde tropfenv/eise mit Thionylchlorid (5,5 ml) behandelt und magnetisch bei 20⁰C 30 min lang gerührt* Trockener Äther (100 ml) wurde zugesetzt, das Gemisch vrurde eine v/eitere h lang gerührt und der Oxazölinhydrochlorid-Niederschlag vairde durch Filtration gesammelt. Das Salz v/urde mit 20?o Natriumliydroxidlösung neutralisiert, wodurch ein alkalisches Gemisch erhalten wurde, das mit Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde getrocknet (MgSOi) und konzentriert, wodurch ein Öl (3,6 g, 70%) erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte; Fp 47 bis 5O⁰C. "

Analyse für C₁₂H₁^Cl₂NO₂J

berechnet: C 52,57 H 4,73 N 5,11 ; gefunden: C 52,60 H 4,98 N 4,99.

Stufe Di Herstellung von 2-(3,5-Dichlor-4'-fluor-2-[i,1'-biphenyl ]-yl) -4,4*-dimethyl-2-oxazolin

Durch Verwendung von äquimolaren Kengen von 2-(2,4-Dichlor»6-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin und von 4-Fluorphenylmagn.esiumbromid anstelle von 2-(2-Hethoxyphenyl)-4,4-dimethyl~2-oxazolin und 2-Methoxyphenylmagnesiumbroraid vmrde die in der Überschrift genannte Verbin-

- 74 - 2 2 3 3 3 5

dung nach der Arbeitsweise des Beispiels 17, Stufe A, her gestellt (859Q, Fp 93 bis 95⁰C

Analyse für

berechnet: C 60,37 H 4,17 N 4,14 gefunden: C 60,72 H 4,17 N 3,89. ·

Stufe E: Herstellung von 2-(3,5-Dichlor-4^t~fluor-2~[i,1 ^x~ biphenylJ-yl)-3,4,4-trimethyl~2-oxazoliumjodid

Eine Lösung von 2-(3,5~Dichlor-4'-fluor~2«-Ci,1'-biphenyl]-yl)-4,4~dimethyl-2-oxazolin (4,6 g, 13_}6 mMol) und Methyljodid (7 ml) in Nitromethan (30 ml) wurde 16 h auf dem Dampfbad gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit trockenem Äther (200 ml) verdünnt und nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde das kristalline Produkt gesammelt, wodurch 6 g (92$o) der in der Überschrift genannten Verbindung, Fp 214 bis 216°C (Zers.), erhalten wurden. Die Kristallisation aus Acetonitril/Äther (1 : 3, V:V) lieferte eine Analysenprobe der in der Überschrift genannten Verbindung. Fp 218 bis 219,5⁰C (Zers.)· -

Analyse für

berechnet: C 45,03 H 3,57 N 2,92 gefunden: C 44,94 H 3,47 N 2,83.

Stufe F: Herstellung von 3,5-Dichlor-4'-fluor-1,1'-biphenyl-2-carboxaldehyd

Eine heftig gerührte Suspension von 2~(3»5-Dichlor~4^t~ dluor-2~[i,1^l~biphenyl]»yl)-3j4_i4-trimothyl-2-oxazolium-

75 - 223335

Jodid (5,9 g, 1-2,3 mMol) in Äthanol (50 ml) wurde portionsweise mit Natriumborhydrid (550 mg, 18 mMol) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die klare Lösung mit 3N-Salzsäure (100 ml) verdünnt und 2 h lang auf einem Dampfbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ' sodann abgekühlt, mit H₂O (200 ml) verdünnt und mit Äther (300 inl) extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit HpO (2 χ 200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, sodann getrocknet (ligSO_Z[), filtriert und im Vakuum eingedampft, v/o durch 2,72 g (825-0) der in der Überschrift genannten Verbindung, Fp 66 bis 68⁰C, erhalten wurden. Die Kristallisation aus Petroläther lieferte eine Anälysenprobe der in der Überschrift genannten Verbindung. Fp 73 bis 74⁰C.

Analyse für C₁₅H₇Cl₂FO:

berechnet: C 58,02 H 2,62 gefunden: C 58,15 H 2,52.

Stufe G: Herstellung von (E)-trans-6-[2-(3,5-Dichlor™4'-f luor-2- [1,1 ' -biph'enyl ]-yl) -äthyl ]~3,4,5,6-tetrahydroxy-4-hydroxy-2H~pyran-2-on

Durch Verwendung einer äquimolaren Menge von 3,5-Dichlor-4'-fluor-1,1^l-biphenyl~2-carboxaldehyd anstelle von 2,4-Dichlor-6-phenylmethoxybenzaldehyd in der Alternative für die Alternativstufe B des Beispiels 1 und nach der Verfahrensweise der Stufen B bis F wurde eine entsprechende Menge der in der Überschrift genannten Verbindimg erhalten. Fp •121 bis 122⁰C.

.Analy

se für C10ILp-Cl2	FO3:	59	,86	H	3,	97"
berechnet:	C	59	,70	H	3,	97.
gefunden:	' C

-· 76 ~ 223 335

Das cis-Isoinere der in der Überschrift genannten Verbindung wurde in vergleichbarer Aus-beute nach der Kristallisation aus η-ButylChlorid erhalten. Fp 107 bis 1OS⁰C.

Ausgehend von 2-(2,4-Dichlor~6-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin, jedoch unter Verwendung von äquimolaren Mengen der folgenden Grignard-Reagentien anstelle von 4-Fluorphenylmagnesiuinbromid in Stufe D des Beispiels 31 und nach der Arbeitsweise der Stufen D bis G wurde eine, entsprechende Menge der angegebenen Endprodukte erhalten.

Grignard-Reagenz

Endpro duJkt

ber.

gef.

Phenyl

4-Chlorphenyl.

(E)-tran8-6-[2~(3,5~Dichlor- 115-115 2-[1,1 «-biphenyl ]-yl) -äthenyl ]-3,4,5,6-tetrahydro-4~hydroxy-

2H~pyran~2-on

(E)-trans-6-t2-(3,4«,5-Tri- 116,5-

chlor-2-[i ,1 '-biphenyl J~yl)- ^q

äthenylJ-3,4_?5,6-tetrahydro- ' 4-hydroxy-2K-pyran-2-on

C 62,63 C 62,47

H 4,44 K 4,64

C 57_f38 C '57,07

H 3*80 H 3,8-5

von- 3,5-Dichlor-4'~

Stufe A: Herstellung von Bis~[u-(acetato-0:O^f)~bis-(3,5-dichlor-2-[' (phenyliinino)-methyl ]~phenyl-C,N]~di-

palladium

Ein Gemisch aus N~L(2,4-Dichlorphenyl)~methylen]-benzolamin (2,5 g, 10 mMol) und Palladium(II)~acetat (2,24 g, 10 mKol) in Essigsäure (50'ml) v/urde 1 h lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die trübe Lösung v/urde filtriert und das Filtrat wurde mit Wasser (300 ml) verdünnt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als roter Feststoff (3,9 St 94%) erhalten wurde. Die Kristallisation aus Essigsäure/Wasser (7 J 1, ViV) lieferte eine Analysenprobe der in der Überschrift genannten Verbindung, Fp 203 bis 205⁰C. PMR (CDCl ) 8 1,73 (3H, s), 6,50 (H, d, J = 1,5Hz), 6,97 (2H, in), 7,12 (H, d, J = 1,5Hz), 7,33 (3H, m), 8,03 (H₅ s).

Analyse, berechnet für C^qH^CI^^O^Pd₂:

berechnet: ' C 43,42 H 2,67 N 3,38 . . gefunden: C 43,54 H 2,59 N 3,13.

Stufe B: Herstellung von 3,5*-Dichlor-4'-fluor-1,1'-biphenyl-2-carboxaldehyd

Eine. Lösung von Bis-f W -(acetato-0:0^l')~'bis--[3,5-dichlor-2™ f(phenylimino)-methyl]-phenyl-C,N]-dipalladium (8,29 g* 10 Eiliol) und "Triphenylphosphln (21,0 g, 80 mMol) in trokkenem Benzol (150 ml) wurde 30 min bei Umgebungstempera-

tür unter N₂ gerührt. Das 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, . hergestellt aus 4-3romfluorbenzol (15,4 g, 88 mMol) und i4agnesium (1,9^· g_} 80 niMol) in trockenem Äther (100 ml) unter Np bei Umgebungstemperatur, wurde zu der obigen Lösung in einer Portion zugegeben. Das resultierende Gemisch vmrde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 6N-HC1 (50 ml) unter 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch filtriert. DasFiltrat vmrde mit Äther (300 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde erneut gefiltert, um weiteren gelben Feststoff zu entfernen. Das Filtrat vmrde mit Kochsalzlösung-(2 χ 100 ml) gewaschen, über MgSO/ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand vmrde auf einer Kieselsäuresäule (1000 g) chromatographiert. Die EIution mit Äther/Hexan (1 : 39, V:V; 5500 ml) lieferte einen Vorlauf, der verworfen vmrde. Die weitergeführte Elution •mit Äther/Hexan (1 : 9, V:V; 5700 ml) lieferte die in der ' Überschrift genannte Verbindung als gelben Feststoff (4,5 g, 84°/0, Fp 73 bis 74⁰C. PMR (CDCl₃) 6 7,03 bis 7,40 (5H, m), 7,53 (H, d, J=1,5Hz), 10,13 (H, s).

Ausgehend von Bis-(η~(acetato-0:0')-bis~(3»5-dichlor-2~ (•(phenylimi.no)-methyl ]-phenyl-C, N ]-dipalladium, jedoch unter Verwendung von gleichen Mengen der folgenden GrIgnard-Reagentien anstelle des 4-Fluorpheny!magnesiumbromide in Stufe B des Beispiels 34 und nach der Arbeitsweise der Stufe B vmrde eine entsprechende Menge der nachfolgend angegebenen Endprodukte erhalten.

Grignard

Endprodukt

PMR (S)

-Hethy!phenyl

4-Methoxyphenyl

3-^Pluorphenyl

3,5~Dichlor-4»-methyl-1,1'-biphenyl-2-carboxaldehyd

3,5~Dichlor-4'-methoxy-1,1' biphenyl-2-carboxaldehyd 3,5-Dichlor-3 ^h -fluor-1,1·- biphenyl-2-carboxaldehyd 2,40 (3H, s), 7,13 bis 7,40 (5H, m), 7,50 (H, d, J = · 1,5Kz), 10,06 (H, s)" 3,85 (3H, s), 6,93 bis 7,50 (6H, m), 10,03 (H, s). 6,93 bis. 7,60 (6H, m), 10,16 (H, s)

- ei - 22 3 3

Durch .Verwendung einer äquimolaren Menge der folgenden Aldehyde anstelle des 2,4-Dichlor-6~phenylmethox^benzaldehyds in der Alternative für die Alternativstufe B des Beispiels 1 und nach der Arbeitsweise der Stufen C bis F des Beispiels 1 wurden die entsprechenden, nachstehend aufgeführten Pyran-2H-one hergestellt.

Ausgangs-Aldehyd

Endprodukt

Analyse ber. gef.

j-i,1'· biphenyl-2-carboxaldehyd

3,5-Dichlor-4'-methoxy-1,T'· biphenyl-2-carboxaldehyd

* 3,5~pichlor~3'rfluor-1,1^f- biphenyl-2-carboxaldehyd ·

(E)-trans-6-£2-(3,5-Dichlor-4'-methyl-2-[1,1'-biphonyl)-yl)-äthenyli-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydrox3''-2H-pyran-2-on

(E)-trans-6-i2-(3,5-Dichlor-4^! -inethoxy-2- [1.1 ^! -biphenyl ]-yl)-äthenyl\-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

(E)-trans-6-/2-(3,5-Dichlor-3·-fluor-2-[1,1'-biphenyl]-yl)-äthenyl£-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on 119- C 63,67 63,69 119,5 H 4,81 4,88

130-132 C 59,86 59,75 H 3,97 3_?94

1§Ζ,Ϊ

Stufe Αϊ Herstellung und Trennung der diastereomeren Amide.(Diastereomere A und B)

Eine Lösung von (i)-trans~6-f2-[2,4-Dichlor-6-(4-fluorphenylmethoxy)-phenyl1-äthylf-3,4,5,6-tetrahydro-4»»hydro~ xy~2rl-pyran~2-on (28,3 g_s 68 mMol) und l-(-)-a-Methylben~ zylamin (16,5 g, 136 mMol) in Tetrahydrofuran (350 ml) wurde 20 h lang am Rückfluß gekocht. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Äther (500 ml) gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt, wo- durch das Diastereomere A erhalten wurde, das zweimal min lang in rückflussendem Äther (500 ml) gerührt wurde, wodurch ein farbloser Feststoff (13,0 g, 36%) erhalten· wurde, der bei 185 bis 188°C schmolz.

Stufe B: Herstellung von (+)-trans-6-{2-[2,4-Dichlor-6-(4-fluorphenylmethoxy)-phenyl]-äthyl|-3,4,5,6- tetrahydro-4-hydroxy~2H-pyran-2-on

Durch Verwendung einer äquimolaren Menge des Diastereomeren A von der obigen Stufe A anstelle des Diastereomeren A in der Stufe B des Beispiels 13 und nach.der dort beschriebenen Verfahrensweise wurde eine entsprechende Menge der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten, die aus n-Butylchlorid/Petroläther (4 : 3, V:V) umkriställisiert wurde. Fp 133 bis 135⁰C. PFiR (CDCl₃) S 1,53 bis 2,20 (5H, m), 2,66 (2K, m), 2,93 (2H-, m), 4,36 (H,

223 335

m), 4,73 (H, m), 5,04-(2H, a), 6,85 (H, d), 7,03 bis 7,53 (5H, m).

Analyse, berechnet für Cp₀H., gClpFO, :

berechnet: C 58,12 H 4,63 gefunden? C 58,25 Ή 4,71

a]Jp = + 17,8° (c = 1,0; Chloroform).

-biphenyl ]-2-yl) -3«5-dihydroxy_>"-_r6~hgptensäure, Ammonium sal ζ

Stufe A: Herstellung und Trennung der diastereomeren Amide

Durch Verwendung einer äquiinolaren Menge von (i)-trans-(E)-6-{2-[3,5-DlChIOr^' -fluor- (1,1 ' -biphenyl j-2-yl)-ätheny 1} 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on anstelle von (t)-trans-6-i2-[2,4-Dichlor-6-(4-fluorphenylmethoxy)-phenyl J-äthyli-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy~2H~pyran-2-on in Stufe A des Beispiels 37 und nach der dort beschriebenen Verfahrensweise wurde eine entsprechende Menge des Diastereomeren A in Form von farblosen Kristallen erhalten, die bei 128,5 bis 129⁰C schmolzen.

Stufe B: Herstellung von (+)-(E)-(3R*,5S*)-7--5?,5-Dichlor-4'-fluor-[1,1'-biphenyl]-2-yl}-3,5~dihydroxy~6-heptensäure, Ammoniumsalz

Das Diastereomere A (6,2 g, 12,3 mMol) der Stufe A wurdein 95^igem Äthanol (600 ml), der. 1N-NaOH (60 ml,. 60 mMol)

enthielt _f aufgelöst und die Lösung wurde 16 h am Rückfluß . gekocht·. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum' entfernt und der Rückstand v/urde in Eiswasser (200 ml) und Äther (500 ml) suspendiert und danach mit 3N-HC1 (50 ml) angesäuert. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit eiskalter 1N-HCl (200 ml)„ Kochsalzlösung (2 χ 200 ml) gewaschen, über MgSOr getrocknet und filtriert. Wasserfreies Ammoniak v/urde durch die kalte ätherische Lösung 2 min lang hindurchperlen gelassen. Es v/urde sodann 1 h lang bei 20⁰C heftig weiterge-.rührt und dann das Gemisch langsam auf ca. 5°C abkühlen gelassen. Durch Filtrieren v/urde die in der Überschrift genannte Verbindung in-Form von winzigen farblosen Nadeln (4,3 g, 8h%) erhalten. Fp 105 bis 108⁰C .(Zers.)· PMR (dg-DMSO) h 1,15 (H, m), 1,41 (H, m), 1,99 (H, dd), 2,14 (H, dd), 3_?ββ (H, in), 4,11 (H,-dd), 5,52 (H, dd), 6,38 (H, d), 7,23 bis 7,42 (5H, m), 7,69 (H, d). .

Analyse für C₁Q

berechnet: C 54,82 H 4,84 N 3,36 gefunden: C 55,13 H 4,98 N 3,07.

[a]^⁷ = +10,75° (c = 1,6; Wasser).

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

in der E für eine direkte Bindung, -CH₂-, -( -CH₂-CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht und R₁, R₂ und R, jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe H, Halogen, C^^-Alkyl, C^^-Halogenalkyl, Phenyl, Phenyl, das durch Halogen, C_1-A-AIkOXy, C₂ o-Alkanoyloxy, C_1-/-Alkyl oder C_1-Z-HaIogenalkyl substituiert ist, und OR/, wobei R. steht für H, C2~g-Alkanoyl, Benzoyl, Phenyl, Halogenphenyl, Phen3?'l-C₁ -,-alkyl, C^q-Alkyl, Cinnamyl, C₁ ^-Halogenalkyl, Allyl, Cycloalkyl-C₁ ,-alkyl, Adarnantyl-C₁ ,-alkyl oder subst.-Phenyl-C,,-,-alkyl, wobei die Substituenten jeweils aus der Gruppe Halogen, C«, /-Alkoxy, Cx /-Alkyl oder C₁ ,-Halogenalkyl ausgewählt

I —fr I -M- . I — M-

sind, und der entsprechenden Dihydroxysäuren, die von der hydrolytischen öffnung des Lactonrings herrühren, der pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Säuren und der Niedrigalkyl- und phenyl-, dimethyl-amino- oder acetylaminosubstituierten Niedrigalkylester . ·

- 87 - 9 9 3

der genannten Dihydrbxysäuren, wobei alle Verbindungen das 4R-Enantiomere des trans-Racemafs sind, dessen Struktur oben angegeben wird, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Aldolkondensation des Dianions des Acetoessigsäureesters mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel:

E-CHO

vornimmt, anschließend die 3-Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert5 den Ester verseift, die Carboxylgruppe mit der 6-Hydroxylgruppe lactonisiert. und gewünschtenfalls vorhandene Doppelbindungen in der überbrückenden Gruppe E reduziert und daß man die eis- und trans-Racemate trennt und daraus die 4(R)-trans-Enantiomere abtrennt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen herstellt, bei denen E für -CH₂-CH₂- oder -CH=CK- steht, R₁ für Halogen in der 2-Stellung steht, R₂ für Halogen in der 4-Stellung steht und R^ für Halogenphenyl-C.^^-alkoxy, Halogenphenoxy oder Halogenphenyl in der 6«Stellung steht.

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen herstellt, bei denen R-| und R₂ für Chlor stehen.

4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen herstellt, bei denen E für -CH=CH- und FW für 4-Fluorphenyl stehen..