PL127979B1 - Process for preparing novel derivatives of pyranone - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of pyranone Download PDF

Info

Publication number
PL127979B1
PL127979B1 PL1980226285A PL22628580A PL127979B1 PL 127979 B1 PL127979 B1 PL 127979B1 PL 1980226285 A PL1980226285 A PL 1980226285A PL 22628580 A PL22628580 A PL 22628580A PL 127979 B1 PL127979 B1 PL 127979B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dichloro
trans
hydroxy
tetrahydro
pyranone
Prior art date
Application number
PL1980226285A
Other languages
English (en)
Other versions
PL226285A1 (pl
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL226285A1 publication Critical patent/PL226285A1/xx
Publication of PL127979B1 publication Critical patent/PL127979B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piranonu o ogólnym wzorze 1, w którym E oznacza wiazanie bezposrednie, grupe —CH»—, —CH2—CH«—, —CHt—CHt—CH»— albo —CH=CH—, a Ri, Rt i Rj sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, gru¬ py alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupy chlorow- coalkilowe o 1—4 atomach wegla, grupy fenylowe, grupy fenylowe podstawione chlorowcem, grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, grupami alkanoilokisylowymi o 2—8 atomach wegla, grupa¬ mi alkilowymi o 1—4 atomach wegla lub grupami chlorowooalkilowymi o 1—4 atomach wegla, albo oznaczaja grupy o wzorze —OR4, w którym R4 oznaczav atom wodoru, grupe alkanoilowa o 2—8 atomach wegla, grupe benzoilowa, fenyIowa, chlo- rowcofenylowa, grupe fenyloalkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla w rodniku alkilowym, grupe alkilowa o 1—9 atomach wegla, grupe cynamylowa, grupe chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe allilowa, grupe cykloalkiloalkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkiloalkilowa o 1—3 atomach wegla w irodniku alkilowym, grupe adamantylo- alkilowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilo¬ wym lub podstawiona grupe fenyloalkilowa o 1—3 artomach wegla w rodniku alkilowym, w którym rodnik fenylowy zawiera podstawniki takie jak atomy chlorowców, grupy alkoksylowe o 1—4 ato¬ mach wegla, grupy alkilowe o 1—4 atomach weg¬ la oraz grupy chlorowcoalkilowe o 1—4 atomach 10 15 wegla, przy c^ym co najmniej jeden z podstawni¬ ków Ri, Rf i Rj jest inny niz atom wodoru i wszy¬ stkie wymienione zwiazki sa enancjomerami o kon¬ figuracji R na czwartym weglu pierscienia tetra- hydropiranowego racematu trans o wzorze 1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja cenne wlasciwosci hipocholesterolemiczne i hipolipemiczne. Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym E oznacza grupe —CH=CH—, CH«—CHt— lub gmipe —CH«— —CHf—CHt, Ri, R2 i Ri sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, atomy chlorowców, grupy chlorowcoalkilowe o 1—4 atomach wegla i grupy o wzorze OR4, w którym R4 oznacza grupe fenylowa, chlorowcofenylowa, grupe fenyloalkilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej, podstawiona atomami chlorow¬ ców lub grupami chlorowcoalkilowymi o 1—4 ato¬ mach wegla przy reszcie fenylowej, przy czym wszystkie wymienione zwiazki sa enancjomerami o konfiguracji R na czwartym weglu w pierscie¬ niu tetrahydropiranowym racematu tranis o wzo¬ rze 1.Najkorzystniejsze wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym E oznacza grupe —CHt— —CHi—, Ri oznacza przylaczona w pozycji orto w stosunku do podstawnika E grupe chlorowco- fenyloksylowa lub chlorowcofenyloalfenyloalkoksy- lowa, w których atomem chlorowca jest korzystnie atom fluoru, a Rt i Rt oznaczaja atomy chlorow- 1279793 127 979 4 ców, korzystnie chloru, przylaczone w pozycjach 4 i 6, przy czym wszystkie wymienione zwiazki sa enancjomerami o konfiguracji R na czwartym we¬ glu w pierscieniu tetrahydropiranowym racematu trans o wzorze 1. Najkorzystniejsze wlasciwosci maja te zwiazki, w których Ri oznacza grupe chlo- rowcofenylowa, zwlaszcza fluorofenylowa lub dhlo- rofenylowa.Oznaczenie 4R, oznaczajace konfiguracje R na czwartym atomie wegla wskazuje, ze absolutna konfiguracja przestrzenna na czwartym weglu pierscienia piranowego nalezy do szeregu konfigu¬ racyjnego R (prawoskretnego). Wszystkie wytwa¬ rzane zwiazki okazaly sie prawoskretne.Z publikacji F.M. Singer i innych w Proc. Soc.Exper. Biol. Med., 162, 270 (1959) i F.H. Hulcher W Arch, Biochem. Biophys., 146, 422 (1971) znany .jest fakt, ze niektóre pochodne mewalonianowe in- 1 hibituja biosynteze cholesterolu, jednakze czesto aktywnosc tych znanych zwiazków jest niezada- walajaca, to znaczy niedostateczna dla praktycz¬ nego ich wykorzystania: Z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 049 495, 4137 327 i 3 983140 znane sa sposoby wytwarzania produktu procesu fermen¬ tacyjnego, przejawiajacego znaczna aktywnosc w inhibitpwaniu biosyntezy cholesterolu. Ten pro¬ dukt naturalny, znany obecnie pod nazwa „com¬ pactin", ma zgodnie z raportem Browna i innych (J. Chem. Soc. Perkin I, 1165 (1976)) budowe zlozo¬ na, mewalonolaktonowa. Jednakze, niska wydaj¬ nosc wydzielania tego naturalnego produktu z brzeczki fermentacyjnej ogranicza jego dostep¬ nosc.Z belgijskiego opisu patentowego nr 867 421 z.ia- na jest grupa zwiazków syntetycznych o wzorze 6, w którym E oznacza bezposrednie wiazanie, mostek alkilenowy o 1—3 atomach wegla lub mostek wi- nylenowy a podstawniki Ri — R5 oznaczaja róz¬ norodne grupy. Aktywnosc tych zwiazków jest niz¬ sza niz !•/• aktywnosci naturalnego zwiazku o naz¬ wie „compactin".Nieoczekiwanie stwierdzono, ze enancjomery ra- cemiczne zwiazku trans o ogólnym wzorze 1, o kon¬ figuracji R na weglu czwartym pierscienia tetra- hydropiranowego, a zwlaszcza zwiazki podstawione w pozycjach 2, 4, 6 pierscienia aromatycznego, w których Ri i Rf w pozycjach 2 i 4 oznaczaja ato¬ my chloru, a R« w pozycji 6 oznacza grupe feny- lóksylowa lub fenyloalkoksylowa, sa silnymi in¬ hibitorami biosyntezy cholesterolu, o aktywnosci dorównujacej aktywnosci naturalnego zwiazku o nazwie „compactin".Zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja budowe po¬ dobna do budowy zwiazków znanych z przytoczo¬ nego wyzej belgijskiego op!*u Datentowego, ale publikacja ta nie zawiera zadnych informacji o ro¬ li stereoizomerii tych zwiazków i pomija fakt nie¬ oczekiwanego wzrostu aktywnosci powodowanego rozdzieleniem racematów cis i trans i odrzuceniem racematu trans, zwlaszcza w przypadkach zwiaz¬ ków korzystnie trójpodstawionych w pozycjach 2, 4 16 pierscienia fenylowego.Stwierdzono jednakze, ze enancjomery o kon¬ figuracji 4R racematu trans o wzorze 1 dzialaja szczególnie silnie inhibitujaco na enzym reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-CoA, którego dzia¬ lanie decyduje o szybkosci przebiegu biosyntezy cholesterolu. 5 Aktywnosc inhibitujaca tych zwiazków wzgle¬ dem przebiegu biosyntezy cholesterolu mierzono dwoma sposobami.Sposób doswiadczalny A, .realizowany byl in vi- tro, zgodnie z metoda podana przez H. J. Knauss w i innych w J. BioL Chem., 234, 2835 (1959), a ak¬ tywnosc wyrazano w stezeniu molamym ICM(M), niezbednym do zahamowania w 50^/t dzialania en¬ zymów.Sposób doswiadczalny B, polegal, zgodnie z me- 15 toda A. A. Kandutsch i innych podana w J. Biol.Chem., 246, 8403 (1973), na pomiarze ilosci chole¬ sterolu zawierajacego znaczone atomy 14C, zsyn- tezowanego z wyjsciowego kwasu octowego, zawie¬ rajacego znaczone atomy wegla 14C, przez myszy 20 w komórkach L. Aktywnosc badanych zwiazków wyrazono w stezeniu molarnym IC8t(M), niezbed¬ nym do zahamowania w 50*/* biosyntezy choleste¬ rolu.Wyniki uzyskane po przeprowadzeniu obu opi- 25 sanych prób, przytoczone w cytowanym wyzej bel¬ gijskim opisie patentowym, wskazuja, ze wartosci IC5o ustalone na podstawie obu testów wynosza od 10-4 do 10-6. Najnizsza skuteczna dawka powo¬ dujaca 50°/o zahamowania, podana w tym opisie, 3o wynosi okolo 4X10-6, podczas gdy analogiczna dawka, wyznaczona dla naturalnego zwiazku o naz¬ wie ,,compactin", w próbie prowadzonej w iden¬ tyczny sposób, wynosi 0,8 X10-8.Obecnie stwierdzono, ze poprzez omówione wyzej 35 rozdzielenie izomerów, zwlaszcza w przypadkach optymalnego doboru rozmieszczenie korzystnych podstawników pierscienia fenylowego, w pozycjach 2, 4 i 6, to znaczy wprowadzenia atomów chloru jako podstawników Ri i Rj w pozycjach 2 i 4 40 i grupy fenyloksylowej lub fenyloalkoksylowej jako podistawnika R« w pozycji 6, a w szczególnosci w przypadku obecnosci chlorowcowego podstawnika, korzystnie atomu fluoru, w grupie fenoksylowej lub fenyloalkoksylowej w pozycji 6 pierscienia feny- 45 lowego, osiaga sie duzy wzrost aktywnosci inhi- bitujaoej omawianych zwiazków. I tak, dla (—) trans enancjomeru 6-/2-/2,4-dwuchloro-6-fenylome- toksyfenylo/-etylo/-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H- -piranonu-2 (przyklad XIV), bedacego korzystnym 50 przykladem zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku, wartosc ICM, wyznaczona doswiad¬ czalnie -sposobem A podanym powyzej, wynosi 6,8X10-8.We wzorze 1 polaczenie obu pierscieni (E) moze 55 stanowic wiazanie bezposrednie, nienasycony mos¬ tek winylenowy (—CH=CH—), badz mostek me¬ tylenowy (—CHj—), etylenowy (—CHZ—CHf—) lub trójmetylenowy (—CH2—CHf—CHt—), a korzystnie polaczenie to stanowi mostek etylenowy (—CHf— 60 —CHj—).Pierscien benzenowy we wzorze 1 jest podstawio¬ ny grupami Ri, Rf i Rt, które oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca (F, Cl, Br lub J, ko¬ rzystnie F lub Cl), grupy alkilowe o 1—4 ato- 65 mach wegla, girupy chlorowcoalkilowe o 1—4 ato-5 127 979 € mach wegla (chlorowce jak podano wyzej), gru¬ py fenylowe, grupy fenylowe podstawione atomem chlorowca, grupa alkosylowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkanoiloksylowa o 2—8 atomach wegla^ grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla (chlorow¬ ce jak podano wyzej), grupa hydroksylowa lub grupa hydroksylowa podstawiona grupa alkilowa o 1—9 atomach wegla, grupa alkanoilowa o 2—8 atomach wegla, grupa benzoilowa, fenylowa, chlo¬ rowcofenyIowa, fenyloalkilowa o 1—3 atomach we¬ gla w reszcie alkilowej, cynaniyIowa, alkilowa, cy- kloalkiloalkilowa o 1—3 atomach wegla w resz¬ cie alkilowej, adamantyloalkilowa o 1—3 atomach wegla, lub grupa fenyloalkilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej podstawiona w pierscie¬ niu fenyIowym atomami chlorowca (chlorowce jak podano wyzej), grupa alkosylowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, zawierajaca chlorowce jak podano wyzej, przy czyon co najmniej jeden z podstawników Ru Ri i Ri jest inny niz atom wodoru.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie w ten sposób, ze dwuanion estru ace- tyloctowego o wzorze 2 poddaje sie aldolowej kon¬ densacji z aldehydem o wzorze 3, w którym E, Ri, Ri i R5 maja wyzej podane znaczenie, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 4, w którym E, Rlf Rt i Rt maja wyzej podane znaczenie, grupe 3- -ketonowa przeprowadza sie droga redukcji w grupe hydroksylowa i w otrzymanym zwiazku o wzorze 5, w którym E, Ri, R2 i Rf maja wyzej podane znaczenie, zmydla sie grupe estrowa i lak- tonizuje grupe karboksylowa z girupa 6-hydroksy- lowa, a nastepnie w otrzymanym zwiazku o wzo¬ rze 1 w razie potrzeby redukuje sie podwójne wia¬ zanie ewentualnie wystepujace w grupie mostko¬ wej E, rozdziela racematy cis i trans i oddziela z nich enancjomery 4(R) trans.Przebieg reakcji zachodzacych w procesie pro¬ wadzonym sposobem wedlug wynalazku przedsta¬ wiaja schematy podane na rysunku. We wzorach wystepujacych w tych schematach Ri, Rt i Rf ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a X i Y w schema¬ tach 3 i 4 oznaczaja atomy chlorowców albo gru¬ py alkoksylowe lub alkilowe o 1—4 atomach we¬ gla.Schemat 1 przedstawia przebieg procesu wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1, w którym E oznacza rodnik winylenowy. Aldehyd benzoesowy prze¬ ksztalca sie w aldehyd cynamonowy, zawierajacy mostek winylenowy. Aldehyd ten poddaje sie kon¬ densacji aldolowej, wytwarzajac z krancowej gru¬ py aldehydowej hydroksyketoester, z którego przez redukcje otrzymuje sie ester dwuhydroksylowy, dajacy w wyniku laktonizacji zwiazek laktonowy.Zwiazek ten rozdziela sie chromatograficznie na racematy cis i trans, po czym przez rozdzielanie racematu trans otrzymuje sie zadany enancjomer o konfiguracji R4.Schemaity 2a, 2b, 2c i 2d przedstawiaja synteze zwiazków o wzorze 1, w którym E oznacza wiaza¬ nie bezposrednie (schemat 2a), grupe —CHf— (sche¬ mat 2b), grupe —CHf—CHf— (schemat 2c) i gru¬ pe —CHf—CHf—CHf— (schemat 2d). Procesy te prowadzi sie podobnie jak proces przedstawiony na schemacie 1, ewentualnie pomijajac niektóre etapy podane w schmacie 1, i stosujac inne pro- s dukty wyjsciowe. Zgodnie ze schematem 2a jako produkt wyjsciowy stosuje sie podstawiony alde¬ hyd benzoesowy i pomija etap (2) ze schematu 1, poddajac aldehyd bezposrednio kondensacji aldo¬ lowej. 19 Zgodnie ze schematem 2b jako produkt wyjscio¬ wy stosuje sie aldehyd fenylooctowy. Zwiazki, w których E oznacza mostek etylenowy —CHf—CHf— (schemat 2c) wytwarza sie przez redukcje zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym E oznacza grupe wi- 15 nylenowa, otrzymanych zgodnie ze schematem 1.Zwiazki o wzorze 1, w którym E oznacza grupe —CHf—CHf—CHt— (schemat 2d), wytwarza sie sto¬ sujac jako zwiazek wyjsciowy l-bromo-3-fenylo- propan. i0 Rozdzielanie racematów cis i trans wytworzonych laktotnów i dalsze rozdzielanie racematu trans, w celu otrzymania zadanego enancjomeiru o kon¬ figuracji 4R, prowadzi sie zgodnie ze schematem 1. 25 Schemat 3 przedstawia proces wytwarzania al¬ dehydu o-fenylobenzoesowego i jego dalsze prze¬ miany az do otrzymania zwiazku o wzorze 1. W schemacie tym podano zwiazki, w których E ozna¬ cza grupe winylenowa, ale w analogiczny spo- ^ sób reakcje te mozna stosowac równiez do wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1, w którym E ma pozostale znaczenie, jak podano wj-zej. Ze wzgledu na bardzo wysoka aktywnosc piranonów o wzo¬ rze 1 majacych grupe (6-fenylo)-fenylowa, zwiaz¬ ki te sa szczególnie uzyteczne.Schemat 4 przedstawia inny sposób wytwarza¬ nia pochodnych aldehydu benzoesowego podstawio¬ nych w pozycji 6 rodnikiem fenylowym. Imine otrzymana przez reakcje aniliny z podstawionym 40 aldehydem benzoesowym traktuje sie octanem pal¬ ladu (II), otrzymujac trwaly kompleks, z którego na drodze reakcji ze zwiazkiem Grignarda pod¬ stawionym rodnikiem fenylowym, prowadzonej w obecnosci trójfenylofosfiny, a nastepnie po prze- a prowadzeniu kwasnej hydrolizy, otrzymuje sie al¬ dehyd benzoesowy podstawiony w pozycji 6 rod¬ nikiem fenylowym.Ponizej omówiono przebieg poszczególnych re¬ akcji, oznaczonych na schematach 1—4 liczbami w so nawiasach. 1. W przypadkach, gdy Ri, Ri lub Ri oznacza grupe hydroksylowa lub grupe podstawiona gru¬ pa hydroksylowa, grupe hydroksylowa poddaje sie reakcji eteryfikacji, za pomoca zwiazku o wzo- 55 rze R|X, w odpowiednim rozpuszczalniku np. ta¬ kim jak dwumetyloformamid, w obecnosci odpo¬ wiedniej zasady, korzystnie weglanu metalu alka¬ licznego, takiego jak KfCOf, z wytworzeniem od¬ powiedniego eteru R4O—, który poddaje sie dal- 60 szym reakcjom omawianej syntezy.W razie potrzeby usuniecia grupy R4 w dal¬ szych etapach syntezy, R4 dobiera sie sposród latwo odszczepialnych grup, takich jak grupa o wzorze CHfOCHfCHfOCHf— (okreslana jako grupa zabez- 65 pieczajaca MEM). Grupe zabezpieczajaca MEM117 f7» usuwa sie z latwoscia dzialajac katalitycznym kwasem Lewisa, takim jak ZnBrt, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, np. chlorku mety¬ lenu. Jezeli w zwiazku wyjsciowym nie wystepuje grupa hydroksylowa, wówczas reakcje okreslona powyzej jako etap (1) pomija sie. 2. Reakcja aldolowa. Reakcje te prowadzi sie w dowolny sposród ponizszych sposobów: a) Klasyczna synteza aldolu, w której aldehyd oc¬ towy podlega reakcji kondensacji ze stosowanym jako zwiazek wyjsciowy aldehydem benzoesowym, otrzymany B-hydroksyaldehyd acetyluje sie za po¬ moca bezwodnika octowego, a kwas octowy eli¬ minuje sie na drodze termicznej, otrzymujac odpo¬ wiedni aldehyd cynamonowy. b) Kontrolowana kondensacja aldolowa, w której anion odpowiednio podstawionej przy atomie azo¬ tu etylidenyloiminy, nfr anion etylidenocyklohek- ksyloiminy, poddaje sie reakcji kondensacji ze sto¬ sowanym jako zwiazek wyjsciowy aldehydem ben¬ zoesowym w temperaturze pokojowej lub nizszej od temperatury pokojowej, w srodowisku rozpu¬ szczalnika nieprotonowego, takiego jak np. tetra- hydrofuran, wytwarzajac fl-hydroksy-0-fenylopro- pylidenyloimine, z której na drodze równoczesnej reakcji odwodnienia i hydrolizy ugrupowania imi- nowego, zachodzacej w srodowisku kwasowym, ta¬ kim jak srodowisko rozcienczonego wodnego roz¬ tworu kwasu solnego, otrzymuje sie odpowiedni al¬ dehyd cynamonowy. c) Wykorzystanie nukleofilowego równowaznika aldehydu octowego, polegajace na tym, ze cis-2-eto- ksywinylolit, wytwarzany z cis-l-etoksy-2-(trój-I- -rz.-butylocyno)etylenu, poddaje sie reakcji kon¬ densacji ze stosowanym jako zwiazek wyjsciowy aldehydem benzoesowym, z wytworzeniem alkoho¬ lu allilowego, który nastepnie poddaje sie reakcji przegrupowania wewnetrznego w dogodnych wa¬ runkach w srodowisku kwasnym, otrzymujac od¬ powiedni aldehyd cynamonowy. 3. Reakcja z dwuanionem estru kwasu acetylo- octowego w srodowisku odpowiedniego rozpuszczal¬ nika nieprotonowego, takiego jak np. tetrahydro- furan lub dioksan. 4. Redukcja z wykorzystaniem borowodorku so¬ du, prowadzona w srodowisku odpowiedniego roz¬ puszczalnika, takiego jak np. metanol lub etanol, w temperaturze równej lub nizszej od temperatury pokojowej. 5. Laktonizacja. Prowadzi sie reakcje zmydlania z wykorzystaniem zasady, np. wodorotlenku sodo¬ wego, w srodowisku mieszaniny wody i alkoholu, a nastepnie produkt poddaje sie reakcji zamknie¬ cia pierscienia z równoczesnym odwodnieniem. Re¬ akcje te prowadzi sie w podwyzszonej tempera¬ turze, w srodowisku toluenu.Reakcje 3, 4 i 5 prowadzi sie zazwyczaj kolej¬ no, bez wyodrebniania otrzymanych zwiazków po¬ srednich. 6. Rozdzielanie racematów cis i trans, na dro¬ dze chromatograficznej z zastosowaniem zelu krze¬ mionkowego, lub na drodze krystalizacji. 7. Rozdzielenie racematu trans na odrebne enan- cjomery dzialajac na (±)-trans- lakton d-(-h) lub 20 M—)-a-metylobenzyloamina z wytworzeniem dia- stereoizomerycznych dwuhydroksyamidów, które rozdziela sie na drodze chromatograficznej lub na drodze krystalizacji W wyniku przeprowadzenia 5 hydrolizy kazdego, oczyszczonego diastereoizome- rycznego amidu w srodowisku zasadowym, takim jak np. etanolowy roztwór wodorotlenku sodu, otrzymuje sie enancjomerycznie czysty kwas dwu- hydroksylowy, który z kolei poddaje sie laktoni- * zacji, to znaczy ogrzewaniu do wrzenia w srodo¬ wisku toluenu, otrzymujac odpowiednio czysty enancjomer (+)-trans lub ¦(—)-trans. Stereochemia uzalezniona jest od stereochemii absolutnej dia- stereoizomerycznego amidu, z którego zwiazki te 15 sa wytwarzane. 8. Uwodornienie w obecnosci odpowiedniego ka¬ talizatora, takiego jaik rod lub pallad na weglu. 9. Reakcja z NaCN w srodowisku odpowiednie¬ go rozpuszcatoiika, takiego jak np. mieszanina wo¬ dy i etanolu. 10. Reakcja z wykorzystaniem DIBAH, w sro¬ dowisku rozpuszczalnika nieprotonowego, takiego jak np. toluen, eter lub tetrahydrofuran, po któ- 25 r^3 produkt traktuje sie wodnym roztworem kwa¬ su, takiego jak 5f/t roztwór kwasu siarkowego. 11. Traktowanie N-bromoimidem kwasu bursz¬ tynowego w czterochlorku wegla i napromieniowy- waniu lampa sloneczna [Tetrahedron Letters, 3809, 30 (1979)]. 12. Traktowanie dwoma równowaznikami aminy o wzorze 7, 13. Reakcja, z SOClt [J. Org. Chem. 43, 1372 (1978)]. 14. Reakcja za zwiazkiem Grignarda podstawio¬ nym rodnikiem fenylowym o wzorze 8, w który.n X i Y maja wyzej podane znaczenie. 15. Reakcja z jodkiem metylowym w odpowied¬ nim rozpuszczalniku np. w acetonie. 16. Reakcja z Na3iH w odpowiednim .rozpusz¬ czalniku, np. takim jak etanol lub metanol. 17. Ogrzewanie z kwasem [J.Het.Chem., 3, 531 (1966)]. 45 18. Reakcja, z octanem palladu (II) w kwasie octowym, w temperaturze wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej. 19. Reakcja z podstawionym odczynnikiem Grig¬ narda o wzorze 8 w odpowiednim rozpuszczalni- 50 ku, np. takim jak benzen lub toluen, w obecnosci trójfenylofosfiny. 20. Hydroliza za pomoca 6n roztworu kwasu sol¬ nego w temperaturze pokojowej.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane 55 sposobem wedlug wynalazku dzialaja hipocholeste- rolemicznie i hipolipemicznie. Jako srodki leczni¬ cze stosuje sie je razem z farmakologicznie do¬ puszczalnymi nosnikami. Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami i postac ich dostosowuje do spo- 60 sobu podawania. Srodki te moga byc podawane do¬ ustnie, np. w postaci tabletek, kapsulek, granula¬ tu lub proszku, albo pozajelitowo, przez wstrzy¬ kiwanie. Wielkosc dawki zalezy od nasilenia scho¬ rzenia, wieku i macy ciala pacjenta i sposobu po¬ ra dlawania. Dzienna dawka dla doroslych wynosi ko- 35 409 127*71 i§ rzystnie 200—2000 mg i moze byc stosowana jako pojedyncza lub dzielona na 2—4 dawki.Kapsulka do podawania doustnego zawiera zwy¬ kle 250 mg czynnej substancji, 75 mg laktozy i 15 mg stearynianu magnezowego. Mieszanine przesie¬ wa sie przez sito o wymiarze oczek 0,248 mm i pa¬ kuje w kapsulki nr 1.Preparat do wstrzykiwania wytwarza sie zwykle umieszczajac 250 mg substancji czynnej w fiolce w warunkach aseptycznych, nastepnie liofilizuje i zamyka szczelnie. Przed uzyciem zawartosc fiolki miesza sie z 2 ml fizjologicznego roztworu soli.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja tez wlasciwosci grzybobójcze i moga byc stosowane do zwalczania mikroorganizmów takich jak np. Fenicillium sp., Aspergillus niger, Clados- Dorium sd.. Cochliobolus miyabeonus i Hilmintho- sporium cynodnoftis. W tym celu stasuje sie je ja¬ ko preparaty razem z nosnikami, emulgatorami lub rozpuszczalnikami, takimi jak np. wodny roztwór etanolu. Preparatami tymi zrasza sie lub opyla rosliny, które maja byc chronione.Wynalaizek zilustrowano w przykladach, w któ¬ rych proporcje rozpuszczalników podano objetos¬ ciowo, a procenty, o ile nie zaznaczono inaczej, sa procentami wagowymi.Przyklad I. Wytwarzanie (E)-6-[2-/2,4-dwu- chloro-6-fenylo-metoksyfenylo/-etenylo]-3f4,5,6-tetra- hydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2.A. Wytwarzanie aldehydu 2,4-dwuchloro-6-fenylo- metoksybenzoesowego.Do roztworu 10,8 g (56,5 mola) aldehydu 4,6-dwu- chlorosalicylowego w 80 ml dwumetyloformamidu dodano mieszajac 9,4 g (67,8 mmoli) weglanu potasu i mieszano w temperaturze 60° w ciagu 30 minut, a nastepnie zadano 10,6 g (62,1 mmoli) bromku ben¬ zylu.Mieszanine te mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°C, a nastepnie wlano do 1000 ml wody z lodem, otrzymujac 15,9 g (wydajnosc 100°/t) podanego w tytule aldehydu, którego temperatura topnienia po rekrystalizacji z heksanu wynosila 98—100°C. Widmo PMR (protonowego rezonansu magnetycznego) (CDCU: 6 5,10 (2H) s), 7,33 (5H, s, 10,40 <1H, s).Analiza elementarna dlaCi4H10Cl2O2i obliczono: C 59,81*/t H 3,58*/» znaleziono: C 59,98t/t H 3,58*/* B. Wytwarzanie aldehydu lometoksycynamonowego.Zawiesine 15,5 g (55,1 mmoli) aldehydu 2,4-dwu- chlaro-6~fenylometoksybenzoesowego w 30 ml al¬ dehydu octowego mieszajac ochlodzono do tempe¬ ratury 5°C i zadano 25f/t roztworem wodorotlenku potasu w metanolu zuzywajac 1,4 ml tego roz¬ tworu (6,24 mmole), prowadzac dodawanie z taka szybkoscia, ze temperatura mieszaniny wynosila 25—30°C.Otrzymany rofctwór mieszano w ciagu 30 minut w kapieli lodowej, zadano 30 ml bezwodnika oc¬ towego i nastepnie ogrzewano w temperaturze 100°C w ciagu 30 minut. Roztwór oziebiono do temperatury pokojowej i zadano 84 ml wody oraz 7 ml 12 n roztworu solnego, po czym utrzymy¬ wano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, a nastepnie oziebiono w kapieli lodowej, otrzymujac gumowata substancje stala, która rekrystalizowano z cykloheksanu, otrzymu- * jac 5,6 g (33% wydajnosci teoretycznej) podanego w tytule aldehydu o temperaturze topnienia 109— —112°C. Widmo PMR (protonowego rezonansu mag¬ netycznego) 9,68 UH, d), it Analiza elementarna dla CifHitCliOi: obliczono: C 62,56V« H 3,94Vt znaleziono: C 62,66A/t H 3,98*/« Odmiana 1 etapu B. Wytwarzanie aldehydu (E)- -2,4-dwuchloro-6-fenylometoksycynamonowego. 15 Do mieszanego roztworu 3,0 g (30 mmoli) swiezo przedestylowanej dwuizopropyloaminy w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymywanego w temperaturze 0CC, w atmosferze azotu, ostroznie dodano 18,8 ml 1,6 m roztworu (30 mmoli) n-bu- » tylolitu w heksanie. Otrzymany roztwór • miesza¬ no w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut, a na¬ stepnie dodano 3,75 g (30 mmoli) etylidenocyklo- heksyloaminy i mieszano w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut, ochlodzono do temperatury —78°C 25 i zadano roztworem 8,4 g (30 mmoli) aldehydu 2,4- -dwuchloro-6-fenylometoksybenzoesowego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór o barwie czerwonej mieszano w temperaturze —78°C w ciagu 15 minut, a nastepnie w. tempera- ao turze 25°C w ciagu 60 minut. Mieszanine reakcyj¬ na zmieszano z 200 ml wody i ekstrahowano 3 porcjami eteru po 200 ml.Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3 por¬ cjami po 100 ml roztworu chlorku sodowego, wy- 35 suszono nad siarczanem magnezu i przesaczono.Przesacz odparowano pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc 12,5 g hydroksyimi- ny w postaci lepkiego oleju o barwie brazowej.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) 40 (CDCli): 5 5,10 (2H, s), 5,50 (H, t), 7,37 (5H, s), 7,70 (H, s).Roztwór 12,5 g otrzymanej iminy w 110 ml tetra- hydrofuranu zadano roztworem 11 g (87.2 mmoli) dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 22 ml wody. 45 Otrzymany roztwór utrzymywano w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, ozie¬ biono do temperatury 25°C i wlano do 500 ml wody i estrahowano trzykrotnie eterem, porcjami po 200 ml. «t Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3 por¬ cjami po 50 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Przesacz odparowano do sucha pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac jako stala pozostalosc aldehyd (E)-2,4-dwuchloro-6-fe- 55 nylometoksycynamonowy. Po przekrystalizowaniu z cykloheksanu otrzymano 4,7 g (51f/t wydajnosci teoretycznej) produktu w postaci iglastych krysz¬ talów o barwie zóltej i o ternperaturzu topnie¬ nia 109—111°C. w Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDClt): 5 5,11 <2H, s), 7,33 (5H, s), 9,68 (H, d).Odmiana 2 etapu B. Wytwarzanie aldehydu (E)- -2,4Hdwuchloro-6-fenylometoksycynamonowego.Do roztworu 11,9 g (33 mmoli) cis-l-etokisy-/trój- 6« -Irz. buftylocyno/etylenu w 75 ml bezwodnego tetra-11 12797» 12 hydroforami, mieszajac w temperaturze —78°C w atmosferze azotu dodano ostroznie 24 ml 1,37 m roztworu (33 mmole) n-butylolitu w heksanie.Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze —78°C w ciagu 1 godziny, po czym dodano roz¬ twór 8,4 r (30 mmoli) aldehydu 2,4-dwuchloro-6- -fenykHnetoksybeneoesowego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuraiui. Uzyskany brazowo zabarwiony roztwór mieszano w temperaturze —78°C w ciagu 1 godziny, po czym pozostawiono do osiagniecia temperatury 20?C.Reakcje przerwano dodajac 25 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego/ mie¬ szanine rozcienczono 100 ml wody i ekstrahowano 3 porcjami eteru po 200 ml. Organiczne ekstrakty polaczono, przemyto 2 porcjami po 100 ml solan¬ ki, suszono i przesaczono. Przesacz odparowano pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac posredni zwia¬ zek — alkohol allilowy :w postaci oleju o barwie zóltej.Otrzymana oleista substancje chromatog rafowa¬ no na kolumnie wypelnionej zelem krzemionko¬ wym w celu przeprowadzenia przegrupowania al- lilowego z* wytworzeniem zadanego produktu. W wyniku wymywania kolumny" chlorkiem metyle¬ nu (200 ml) uzyskano frakcje wstepne zawierajace tetrabutylocyne. Frakcje te odrzucono.Kontynuowano wymywanie kolumny za pomo¬ ca 1500 ml mieszaniny chlorku metylenu z meta¬ nolem, w stófjunkU: 98 :2, otrzymujac 6,4 g (70f/t : wydajnosci teoretycznej) aldehydu (E)-2,4-dwuchlo- I ro-6-fenyiomejpksycynamonowego w postaci p.o- $ duktu o barwie jasnozóltej i temperaturze topnie¬ nia 109—111°C.C. Wytwarzanie (E)-6-/2,4-dwuchloro-6-fenylometo- ksyfenylo/-4-hydroksy-2-ketohekseno-5-karboksyla- nu-1 metylu. 9,56 g (82,3 mmole) acetylooctanu metylu wkrop- lono mieszajac w atmosferze azotu do 50B/t olejo¬ wej zawiesiny 3,95 g (82.3 mmola) wodorku sodo¬ wego w bezwodnym tetrahydrofuranie, utrzymu- - jac temperature 0°C. Otrzymany roztwór miesza¬ no w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut, a na¬ stepnie w ciagu 5 minut do tego roztworu doda¬ no 51,5 ml 1,6 M roztworu (82,3 mmoli I-rz. buty- lolitu w heksanie. Uzyskany roztwór o barwie zól¬ tej mieszano w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, po czym dodano 25,3 g (82,3 mmole) aldehy¬ du (E)-2,4-dwuchloro-6-fenylometoksycynaimonowe" go w postaci roztworu w 150 ml bezwodnego te¬ trahydrofuran u. Otrzymany roztwór o barwie po- maranczonej mieszano w temperaturze 0°C w cia¬ gu 15 minut, po czym reakcje zakonczono wkrap- lajac okolo 20 ml 12n roztworu kwasu solnego.Mieszanine reakcyjna rozcienczono woda w ilos¬ ci 100 ml i trzykrotnie ekstrahowano eterem, por¬ cjami po 300 ml. Ekstrakty organiczne polaczono i przemyto 3 porcjami po 100 ml solanki, a na¬ stepnie suszono nad siarczanem magnezu i prze¬ saczono. Przesacz odparowano pod obnizonym cis¬ nieniem, otrzymujac 34,8 g (lOO^/o wydajnosci te¬ oretycznej) estru podanego w tytule, w postaci ole¬ ju o barwie zóltej.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDC1«): 6 2,75 (2H, d), 3,45 (2H, s), 3,72 <3H, s), 4,71 (1H, m), 5,50 (2H, s), 7,37 (5H, g).D. Wytwarzanie (E)-6-/2,4-dwuchloro-6-fenylometo- ksyfenyk/-2,4-dwuhydroksyhekseno-5-karboksylanu- * -1 metylu.Do ochlodzonego do temperatury 5°C roztworu 343 g (82,3 mmoli) (E//-6-/2,4-dwuchloro-6-feny- lometoksyfenylo/-4-hydroksy-2-ketohekseno-5-kar- boksylanu-1 metylu w 200 ml etanolu dodawano 10 mieszajac 1,55 g (41,1 mmoli) borowodorku sodu z taka szybkoscia, ze temperatura mieszaniny utrzy¬ mywala sie w granicach 15—20°C. Otrzymywany roztwór mieszano w kapieli lodowej w ciagu 15 minut, a nastepnie zakwaszono dodajac 6n roz- 15 twór kwasu solnego, po czym mieszanine rozcien¬ czono 500 ml wody i ekstrahowano 3 porcjami po 250 ml eteru. Organiczne ekstrakty pplaczono, prze¬ myto 4 porcjami po 100 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono. 20 Przesacz * odparowano pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 34,8 g (99,5f/t wydajnosci teoretycznej) estru podanego w tytule, w postaci oleju o bar¬ wie zóltej.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) 25 (CDClj): 5 2,45 (2H, d), 3,65 (3H, s), 4,18 (H, m), 4,45 (H, m), 4,98 <2H, s), 7,28 (5H, s).E. Wytwarzanie kwasu (E)-6-/2,4-dwuchloro-6-feny- lometoksyfenylo/-2,4-dwuhydroksyhekseno-5-karbo- ksylowego-1. 30 Roztwór 34,5 g (81,8 mmoli) (E)-6-/2,4-dwuchlO- ro-6-fenylometoksyfenylo/-2,4-dwuhydroksyhekseno- -5-karboksylanu-l metylu, 82 ml (82 mmole) In roztworu wodorotlenku sodu i 200 ml etanolu mie¬ szano w temperaturze 25°C w ciagu 15 minut, po 35 czym zakwaszono 6n roztworem kwasu solnego, roz¬ cienczono 400 ml wody i ekstrahowano trzykrot¬ nie eterem, porcjami po 200 ml. Polaczone ekstrak¬ ty organiczne przemyto 3 porcjami po 100 ml so¬ lanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i prze- 4t) saczono. Przesacz odparowano pod obnizonym cis¬ nieniem, otrzymujac 33.3 g (99^/t wydajnosci teore¬ tycznej) kwasu podanego w tytule, w postaci ole¬ ju o barwie pomaranczowej Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) *5 (CDCli): 6 2,47 (2H, d), 4,30 (2H, szeroki m), 4,98 (2H? s), 7,30 (5H, 6).F. Wytwarzanie (E)-6-/2-/2,4-dwuchloro-6-fenylome- toksyfenylo/-etenylo/-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- -2,H-piranonu-2. w Roztwór 33,3 g (81,3 mmoli) kwasu (E)-6-/2,4-dwu- chlorofenylometoksyfenylo).-2,4-dwuhydroksyhekse- no-5-karboksylowego w 300 ml toluenu utrzymy¬ wano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wy¬ posazona w nasadke Deana-Starka. Po 2 godzinach 55 nasadke Deana-Starka zastapiono aparatem Soxh- leta wypelnionym sitami molekularnymi 0,3 nm w ilosci 100 g.Roztwór utrzymywano w Manie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 4 godzin, po w czym odpedzono toluen pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 31,7 g oleju o barwie zóltej, który sta¬ nowil mieszanine izomerów cis i trans zwiazku podanego w tytule. Olej wprowadzono na kolumne chromatograficzna wypelniona 90O g zelu krze- •5 mionkowego. ,117 ro n u Prowadzono wymywanie wstepne mieszanina chlorek metylenu: aceton (w stosunku 9:1), zu¬ zywajac 4000 ml rozpuszczalnika. Uzyskane frak¬ cje wstepne odrzucono. Kontynuujac wymywanie z zastosowaniem tego samego eluemta w ilosci 500 ml otrzymano 5,8 g izomeru trans zwiazku w po¬ staci ciala stalego o barwie jasnozoltej.W wyniku dalszego wymywania kolumny za po¬ moca tego samego eluenta w ilosci 3250 ml, otrzy¬ mywano 8,8 g stalej substancji bedacej mieszani¬ na cis i trans tytulowego zwiazku. Prowadzono chromatografie mieszaniny izomerów cis i trans stosujac preparat Watens Prep. LC 500.Rozdzielenie mieszaniny osiagnieto stosujac 2 pa¬ kunki preparatu PAK-500/silica, usytuowane jeden za drugim szeregowo i eluujac mieszanina chlorku metylenu z acetonem (w stosunku 9:1). Stosujac technike zawracania osiagnieto rozdzial izomerów i otrzymano 4,7 g izomeru cis oraz 3,3 g izomeru trans zadanego zwiazku. Frakcje zawierajace izo¬ mer trans z obu chromatografii polaczono i po krystalizacji z chlorku n-butylu otrzymano 7,3 g (23Vt wydajnosci teoretycznej) izomeru trans o tem¬ peraturze topnienia 130—131°C.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDCU): 6 2,64 (2H, m), 4,30 (H, m), 5,07 (2H, s), 5,30 (H, m), 7,42 (5H, s).Analiza elementarna dla CseHiiCltO*: obliczono: C Ol^/* H, 4.61#/t znaleziono: C 61,12*/t H 4,60»/f Otrzymano równiez 4,3 g izomeru cis tego same¬ go zwiazku (wydajnosc 13^/t), o temperaturze top¬ nienia, po rekrystalizacji z chlorku n-butylu, wy¬ noszacej 130—131,5°C.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDClt): 6 4,30 (1H, m), 4,83 (H, m), 5,12 (2H, s), 7,47 (5H, s).Analiza elementarna dla CttHuClt04: obliczono: C 61,08»/t H 4,61#/t znaleziono: C 61,55#/§ H 4,63*/* Przyklad II. Postepowano w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I, etapy A—F, ale stosujac jako zwiazek wyjsciowy aldehyd* 4,6- -dwuchlorc-salicylowy i zamiast bromku benzylu stosowanego w etapie A przykladu I — równowaz¬ ne molowo ilosci odpowiednich chlorków lub to- sylanów alkilowych wymienionych w tabeli 1.Otrzymano zwiazki wymienione w tabeli 1, w któ¬ rej podano równiez charakterystyczne wlasciwosci otrzymanych zwiazków.Przyklad III. Stosujac równowazna molowo ilosc aldehydu 3,5-dwuchlorosalicylowego zamiast aldehydu 4,6-dwuchlorosalicylowego oraz równo¬ wazna molowo ilosc jodku n-pentylu zamiast brom¬ ku benzylu i postepujac w sposób opisany w przy¬ kladzie I, etapy A—F otrzymano odpowiednia ilosc izomeru trans /K/-0-/2-/3,5-dwuchloro-2-pentyloksy- fenylo/-etenyloy-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H- -pinnanonu-2, w postaci oleju o barwie zóltej.Analiza elementarna dla CisHstClt04: znaleziono: C 57,92*/* H 5,94#/t obliczono: C 57,83% H 5,91°/o Otrzymany izomer cis mial równiez postac oleju o barwie zóltej.Analiza elementarna dla CitH^ClfO^ obliczono: C 57,92Vt H $£#/•_ znaleziono: C 57,54*/t H 6,0*/t Przyklad IV. Stosujac równowazne ilosci * podanych w tabeli 2 aldehydów zamiast aldehy¬ du 2,4-dwuchloro-6-fenylometoksybenzoesowego, sto¬ sowanego w przykladzie I, etap B i postepujac jak podano w przykladzie I, etapy B—F otrzymano od¬ powiednie ilosci zwiazków finalnych wymienionych » w tabeli 2.Przyklad V. Stosujac równowazne molowe ilosci podanych w tabeli 3 aldehydów Tnmiairt al¬ dehydu /EV-2,4-dwuchloio-6-fenykmetoksycyiiamo- nowego, stosowanego w przykladzie I, etap C i po- 15 stepujac jako podano w przykladzie I, etapy G—F. otrzymano odpowiednie ilosci zwiazków wymienio¬ nych w tabeli 3.Przyklad VI. Wytwarzanie /E/-6-/2-/2,3-dwu- chloro£enylo7-etenylo/-3,4,5,6^tetrahydro-4-hydroksy- * -2H-piranonu-2.A. Wytwarzanie aldehydu /E/-2-dwuchlorocynamo- nowego.Do roztworu 14,4 g (68,7 mmoli) chlorku 2,3-dwu- chlorobenzoilowego oraz 12,8 g (75,1 mmoli) bis- 39 -trójmetykMililoacetylenu w bezwodnym chlorku metylenu, utrzymywanego w temperaturze 0°C, do¬ dano powoli mieszajac, 10,5 g (78,8 mmoli) bez¬ wodnego chlorku glinu. Mieszanine reakcyjna o barwie ciemnobrazowej mieszano w ciagu 5 mi- * nut w temperaturze 0°C oraz w ciagu 2 godzin w temperaturze 25°C, po czym wlano do wody z lo- de.n. Produkt organiczny wyekstrahowano porcja¬ mi po 200 ml eteru, ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 3 porcjami po 100 ml solanki, wysuszo- 39 no nad siarczanem magnezu i przesaczono, po czym przesacz odparowano pod obnizonym cisnieniem.Otrzymano zadany zwiazek posredni — keton trójmetylosililoaoetylenowy, w postaci oleju o bar¬ wie brazowej, w ilosci 18,4 g (98% wydajnosci te- * erotycznej).Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDClt): » 0,30 (9H, s), 7,47 (3H, m).Do roztworu 18,4 g (67,2 mmoli) otrzymanego ketonu trójmetylosiluoacetylenowego w 200 ml me- * tanolu, utrzymywanego w temperaturze 0°C w ka¬ pieli lodowej, dodano mieszajac 0,81 g (15,0 mmo¬ li) metanolami sodu. Po 15 minutach usunieto ka¬ piel lodowa i mieszano w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze 25°C. Otrzymany roztwór oziebiono do m temperatury 0°C, po czym dodano powoli 0,9 g (23,8 mmoli) czteroborowodorku sodu.Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze 25°C, a nastepnie wlano do wody z lodeni. Produkt organiczny ekstrahowano 4 porcjami eteru po 150 ml, ekstrakty eterowe po¬ laczono, przemyto 3 porcjami po 100 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono.Przesacz odparowano pod obnizonym cisnie- w niem, otrzymujac zadany fl-hydroksydwumetylo- acetal w postaci oleju o barwie brazowej. Nastep¬ nie do roztworu surowego p-hydroksydwumetylo- acetylu w 100 ml dioksanu dodano 50 ml Gn roz¬ tworu kwasu solnego, mieszanine ogrzewano na » lazni parowej w ciagu 30 minut, a nastepnie wla-12707* 15 16 Tabela 1 1 Halogenek 1 lub p-toluensolfonian alkilu | 1 Jodek n-pentylu | Chlorek 1 3,4-dwuchlorobenzylu Bromek dwufenylometylu 1 Bromek allilu Chlorek 2-mctoksy-etoksymetylu Chlorek metylotiometylu 1 p-tolueno-sui^nian 2-(adamantylo-l) etylu 1 Bromek 4-chlorobenzenylu 1-bromo-3-fenylo-propan 1 l-bromo-2-fenyloetan 1 Bromek cynamylu 1 l-bromo-3,5,5-trójmetyIo-| heksan 1 Bromek 1 4-metylobenzylu Bromek 1 4-metoksybenzylu Produkt koncowy* 1 2 (E)-6-(2,4-dwuchloro-6-(n-penty- loksyfenylo)-etenylo)-3,4,5,6-tetra- hydro-4-hydroksy-2H-piranon-2 | (E)-6-{2-/2,4-dwuchloro-6-(3,4- -dwuchlorofenylometoksy(fgnylo)- -etenylo}-3,4,5,6-tetrahydro-4-hy- droksy-2H-piranon-2 (E)-6-(2-(2,4-dwuchloro-6-dwu- fenylpmetoksyfenylo)-etenylo)- 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydfoksy-2H- -piranon-2 (E)-6-(2-(2,4-dwuchloro-6-allilo- ksyfenylo)-etenylo)-3,4£,6-tetra- hydro-4-hydroksy-2H-piranon-2 (E)-6-{2-(2,4-dwuchloro-6-(2-me- toksyetoksymetoksy)fenylojetenylo)- -3,4,5,6-tetrahydn4-hydroksy- -2H-piranon-2 (E)-6-(2^2,4-dwuchloro-6-metylo- tiometoksyfenyIo)-etenylo)- 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H- -piranon-2 (E)-6-{2-(2,4-dwuchloro-6-(2-ada- mantylo-1 -etoksy) fenylo-jetenylof- 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- -2H-piranon-2 (E)-6-{2-(6-(4-chlorofenylometo- ksy-2,4-dwuchlorofenylo)etenyloj- -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H- -piranon-2 (E)-6-{2-(2,4-dwuchloro-6-(3-feny- Iopropoksy)-fenyIo)-etenylo}-3,4- -5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pi- ranon-2 (E)-6-(2-(2,4-dwuchloloro-6-feny- nyloetylofenylo)-etenylo)-3,4,5,6- -tetrahydro-4-hydroksy-2H-pi- ranon-2 (E)-6-{2-(2,4-dwuchloro-6-(3-fe- nylo-2-propenyloks34fenylo)- eteny- lo|-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- -2H-piranon^2 (E)-6-{2-(2,4-dwuchloro-6-(3,5,5- -trójmetyloheksyloksy)-fenylo)- -etenylo}-3,4,5,6-tetrahydro-4- -hydroksy-2H-piranon-2 (E)-6-{2-(2,4-dwuchIoro-6-p-me- | tylofenylometoksy)-fenylo)-eteny- lo}-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- I -2H-piranon-2 | (E)-6- [2-(2,4-dwuchloro-6-(4-me- | toksyfenylometoksy)fenylo)-etenylo} -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H- -piranon-2 | Izomer 1 3 1 trans 1 cis 1 trans trans trans 1 trans trans trans trans trans trans trans trans trans trans Temperatura topnienia °C 1 4 1 81—83 1 olej | 73—75 135,5—137 82—84 olej olej 174—176 110,5—113 93—94 125—126 120—122 53—66 113—118 114—115 1 Analiza elementarna % Obliczono | Znaleziono 1 5 1 6 1 1 C 57,92 | H 5,94 C 57,92 | H 5,84 C 52,27 H 3,63 1 C 66,53 H 4,72 C 55,99 H 4,70 C 52,19 H 5,15 C 49,60 H 4,44 C 64,52 H 6,52 C 56,16 H 4,01 C 62,71 H 5,26 C 61,93 H 4,95 C 63,02 , H 4,81 C 61,54 | H 7,04 C 61,92 H 4,95 | H 59,58 H 4,76 1 1 57,68 1 | 6,01 | 57,54 6,09 1 52,03 3,74 66,71 4,63 56,14 4,70 52,04 5,05 49,97 4,74 64,33 _ 6,70 i 56,08 1 3,98 62,66 5,25 62,18 5,07 62/73 4,81 61,60 7,27 62,05 5,05 59,73 4,7511 l«7f79 18 1 Bromek 4-fluorobenzylu Chlorek 2-fluorobenzylu Bromek 2,4-dwufhiorobenzylu (E)-6-{2-(2J4-dwuchloro-6-j4-flu- orofenylometoksy)-fenylo)-etenylo}- -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- -2H-piranon-2 (E)-6-{(2,4-dwuchloro-6-)2-fluoro- fenylometoksyfenylo)-etenylo}- -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H- -piranon-2 (E)-6-{2-(2,4-dwuchloro-6-f2,4r -dwufluoro-fcnylomctok3y)-fenylo)- -etenylo}-3,4,5,6-tettahydro-4-hy- droksy-2H-piranon-2 as trans trans 124—126 131—133 140—141,5 138—139 C 58,41 H 4,17 C 58,41 H 4,17 C 58,14 C 55,96 H 3,76 58,26 4,20 58,29 4,06 58,43 56,00 3,82 Bromek 3-fhiorobenzylu Chlorek 2,3,4,5,6-pentafluoro- benzylu (B)-6-{2-(2,4-dwuchloro-6-(?-flu- orofenylometoXsy)-fenylo)-etenylo}- -3i4A6-tetrahydro-4-hydroksy-2H- -piranon-2 trans 91,5-92 C 58,41 H 4,17 (E)-6-{2-(2)4-dwuchloro-6-{23,4, 5,6-pentafluorofenyloraetoksy)-fe- nylo}-etenylo}-3,4,5,6-tetrahydro- -4-hydroksy-2H-piranon-2 0,5 chlorobutan trans 72—75 C 49,90 H 3,33 58,48 4,22 49,87 3,33 Aldehyd aldehyd 2,4-dwuchlorobenzoesowy 1 aldehyd 2,4-dwumetylo-ben- zoesowy 1 aldehyd 1 2,6-dwuchlorobenzoesowy 1 aldehyd 1 2-chlorobenzoesowy [ aldehyd 1 4-fenylo-benzesowy Tabelj Produkt koncewy (E)-6-/2-(2,4-dwuchlorofenylo£ -etenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hy- droksy-2H-piranon-2 (E)-6-(2-f2,4-dwumetylofenylo)- -etenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-4- -hydroksy-2H-piranon-2 (E)-6-(2-(2,6-dwuchlorofenylo)-ete- nylo)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydro- ksy-2H-piranon-2 (E)-6-(2-(2-chlorofenylo5-etenylo)- -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- -2H-piranon-2 (E)-6-(2-(4-fenylofenylo)-etenylo)- 1 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy -2H-piranon-2 | i 2 Izomer trans cis trans cis trans cis trans trans Tempera¬ tura top¬ nienia °C 146—148 115—117 111—113 110—112 102—104 118—119 129—131 148—150 Analiza elementarna % Obliczono C 54,37 H 4,21 C 54,37 H 4,21 C 73,14 H 7,36 C 73,14 H 7,36 C 54,37 H 4,21 C 54,37 H 4,21 C 61,79 H 5,18 C 77,53 H 6,16 Znaleziono 54,57 4,31 54,24 3,96 | 73,07 7,46 | 72,77 7,57 54,65 4,21 54,37 4,17 61,89 5,38 77,74 H 6,02 no do 1000 ml wody z lodem, otrzymujac 12,7 g substancji stalej o barwie brazowej.Produkt ten wprowadzono na kolumne chromato¬ graficzna wypelniona 700 g zelu krzemionkowe¬ go. Eluujac 1250 ml mieszaniny octanu etylu i hek¬ sanu w stosunku objetosciowym 2:8, otrzymano frakcje wstepne, które odrzucono, a z nastepnych 1125 ml eluatu wyodrebniono 10,6 g (78i/t wydaj¬ nosci teoretycznej aldehydu /E/-2,3-dwuchlorocyna- monowego o temperaturze topnienia 94—95°C.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDCli): 6 6,70 (1H, d), 7,98 (1H, d), 9,86 (1H, d).Analiza elementarna dla CiHtClfO: obliczono: C 53,76V» H 3,01*/a znaleziono: C 53,52/t H 2,86°/t B. Wytwarzanie /E/-6-/2-/2,3-dwuchIorofenylo-/-ete- nylo/-3,4,5,6-tetrahyo^o-4-hydroksy-2H-piranonu-2.Stosujac równowazna molowo ilosc aldehydu /E/- -2,3-dwuchlorocynamonowego zamiafit aldehydu /E/-2,4Hlwuchloro-6-fenylometoksycynamonowego wfe Tabel* 3 Aldehyd aldehyd benzoesowy 1 aldehyd benzoesowy I aldehyd (E)-cynamonowy 1 aldehyd (E)-cynamonowy 1 aldehyd 4-fenylo- benzoesowy 1 aldehyd 4-feny]obenzo- | esowy 1 aldehyd 2,4-dwuchloro- benzoesowy 1 aldehyd 2,4-dwuchloro- 1 fenoksyoctowy Produkt koncowy 3,4,5,6-tetxahydro-4-hydroksy-6- fenylo-2H-piranon-2 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-6- fenylo-2H-piranon-2 (E)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- -6-{2-fenylo-etenylo)-2H-piranon-2 (E)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- -6-(2-fenylo-etenylo)-2H-piranon-2 6-(4-bifenylo)-3,4,5,6-tetrahydro- -4-hydroksy-2H-piranon-2 1 6-(4-bifenylo)-3,4,5,6-tetrahydro- -4-hydroksy-2H-piranon-2 6-(2#4-dwuchlorofenylo)-3,4,5,6- -tetrahydro-4-hydroksy-2H-pira- non-2 1 6-(2,4-dwuchlorofcnoksymetylo)- -3,4,5,6,-tetrahydro-4-hydroksy- | -2H-piranon-2 Izomer trans cis trans cis trans ci trans trans Temperatura topnienia 91—93 91—95 96—98,5 91—92,5 135—137 146—148 133—136 olej Analiza elementarna % Obliczono C 68,73 H 6,29 C 68,73 H 6,29 C 71,54 H 6,46 C 71,54 H 6,46 C 76,10 H 6,01 C 76,10 H 6,01 C 50,00 H 3,86 C 49,51 H 4,15 Znaleziono 68,56 6,49 | 68,72 6,41 1 71,41 6,59 | 71,79 6,53 1 76,28 5,68 1 76,11 5,67 | 50,88 3,87 49,24 4,10 procesie opisanym w przykladzie I, etap C i po¬ stepujac jak podano w przykladzie I, etapy C—F, otrzymano odpowiednia ilosc ketonu podanego w tytule przykladu. Temperatura topnienia izomeru trans wynosi f22—123°C.Analiza elementarna dla CifHitCl2Og: obliczono: C 54,37°/o H 4,2lVt znaleziono: C 54,31f/o H 4,25°/o Temperatura topnienia izomeru cis wynosi 131— —132°C Analiza elementarna dla CnHuCliOi: obliczono: C 54,37«/o H 4,21«/o znaleziono: C 54,52i/t H 4,25°/« Przyklad VII. Wytwarzanie /E/-6-/2-/2-bife- nylo/-etenylo/-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pira- nonu-2.Zwiazek ten wytworzono stosujac równowazna molowo ilosc chlorku 2-bifenylokarbonylowego za¬ miast chlorku 2,3-dwuchlorobenzylu w procesie podanym w przykladzie V, etap A i postepujac jak podano w przykladzie VI, etapy A i B, Temperatura topnienia izomeru trans 89—91°C Analiza elementarna dlaCicHigOa: obliczono: C 77,53f/o H 6,l&h znaleziono: C 77,51#/# H 6,17f/o Otrzymany izomer cis mial postac zóltej substan¬ cji szklistej.Analiza elementarna dlaCicHigOa: obliczono: C 77,53«/« H 6,16«/o znaleziono: C 77,26°/» H 6,07V* Przyklad VIII. Wytwarzanie trans-6-/2-/2,4- -dwuchloro-6-fenylometoksyfenylo/-etylo/-3,4,5,6-te- trahydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2.Roztwór 1,1 g (28 mmoli) traiis-/E/-6-/2-/2,4-4wu- chloro-6-fenylometoksyfenylo/-etenylp/-3,4,5,6-tetra- hydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2 w 50 ml tetriahy- drofuranu mieszano za pomoca mieszadla magne- 30 35 40 45 55 60 tycznego w temperaturze pokojowej i pod cisnie¬ niem atmosferycznym prowadzono uwodornienie w obecnosci 110 mg katalizatora w postaci 5f/t rodu osadzonego na weglu. Po wchlonieciu przez mie¬ szanine reakcyjna 1,5 równowaznika molowego wo¬ doru odsaczono* katalizator i przesacz odparowa¬ no pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac keton podany w tytule przykladu, w postaci oleju o bar¬ wie jasnozóltej.Produkt ten chromatografowano na kolumnie z 200 g zelu krzemionkowego, eluujac 560 ml mie¬ szaniny aceton: chlorek metylenu w stosunku 1 :9.Otrzymane frakcje wstepne odrzucono i eluujac dalej 240 ml tego samego eluenta otrzymano pro¬ dukt w postaci bezbarwnego oleju, zestalajacego sie pod wplywem rozcierania z eterem.Produkt ten oczyszczono na drodze rekrystaliza¬ cji z 20 ml mieszaniny eter: heksan w stosunku 1:1, otrzymujac krysztaly w postaci bezbarwnych igielek. Otrzymano 0,67 g (61f/o wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia 99—101°C.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDClt): b 1,83 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,90 (2H, m), 4,30 (1H, oty 4,62 (1H, m), 5,05 (2H, s), 7,42 (5H, s).Analiza elementarna dla CtfHMClt04: obliczono: C 60,77°/§ H 5,10°/t znaleziono: C 6O,90*/l H 4,85f/« Przykla d IX. Stosujac równowazne molowo ilosci podanych w tabeli 4 pochodnych 2H-pira- nonu-2 zamiast trans /E/-6-/2-/2,4-dwuchloro-6-feny- ]ometoksyfenylo/-etenylo/-3,4,5?6-tetrahydro-4^hydro- ksy-2H-pinaaionu-2, stosowanego w przykladzie VIII i postepujac jak podano w tym przykladzie, otrzyj mano odpowiednie ilosci zwiazków wymienionych w tabeli 4.21 127 «7t Tabela 4 11 Pochodna-2H-piranonu-2 traiis-(E)-6-(2-fenyloetenylo)-3,4,5,6- t€trahydro-4-hydroksy-2H-piranon-2 1 trans-(E)-6-[2-(2,4-dwuchlorofenylo) etenyk]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- -2H-piranon-2 1 ris-(E)-6-[2-(2,4-dwuchlorofenylo)-ete- nyloJ-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H- -piranon-2 trans-(E)-6-[2-(2-bifenylo)-etenylo]-3, 4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pira- non-2 1 ris-{E)-6-[2-(2,4-dwuchloro-6-fenylo- metoksyfenylo)-etenylo]-3,4,5,6~tetra- hydro-4-hydroksy-2H-piranon-2 1 trans-(E)-6-[2-(2,4-dwuchloro-6-cyklo- hcksylomctoksyfcnylo)-etenylo]-3,4,5,6- t ctrahydro-4-hydroksy-2H-propanon-2 trang-(E)-6-[2-(2,4-dwuchloro-fenoksy- fenyIo)-etenylo]-3,4,5,6-tetrahydro*4-hy- droksy-2H-piranon-2 1 trans-(E)-6-{2-[2,4-dwuchloro-6-(4-flu- orofenylometoksy)-fenylo]-etenyloj- 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pi- ranon-2 trans-(E)-6-{2-[2,4-dwuchloro-6-(2-flu- orofenylometoksy)-fenylo]-etenylo}- -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pi- ranon-2 trans-(E)-6-|2-[2,4-dwuchloro-6-(3-flu- orofenylometoksy)fenylo]etenylo]-" -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pi- | ranon-2 Produkt koncowy trans-6-(2-fenyloetylo)-3,4,5,6-te- trahydro-4-hydroksy-2H-piranon-2 trans-6-[2-(2,4-dwuchlorofenylo) etylo]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- -2H-piranon-2 cis-6-[2-(2,4-dwuchlorofenylo)-ete- lo]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- -2H-piranon-2 trans-6~[2-(2-bifenylo)-etylo]-3,4,5, 6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pira- non-2 ci8-6-[2-(2,4-dwuch!oro-6-fenylo- metoksyfenylo)-etylo]-3,4,5,6-tetra- hydro-4-hydroksy-2H-piranon-2 trans-6-[2-(2,4-dwuchloro-6-cyklo- heksylomctoksyfenylo)-etylo]-3,44,6- tctrahydro-4-hydroksy-2H-piranon-2 | trans-6-[2-(2,4-dwuchloro-6-feno- ksyfcnylo)-etylo]-3,4,5,6-tetrahy- dro-4-hydroksy-2H-piranon-2 trans-6-{2-[2,4-dwuchloro-6-(4-flu- orofenylomctoks4fenylo]-etylo}- 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H- piranon-2 trans-6^£-[2,4-dwuchloro-6-(2-flu- orofcnylometoksy)fenylo]etylo}- -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H- -piranon-2 trans-6-{2-[2,4-dwuchloro-6-(3-flu- orofenylometoksy)fenylo]etylo}- -3,4,5,6-tctrahydro-4-hydroksy-2H- -piranon-2 Temperatura topnienia °C 76—77 95—97 olej olej 96—98 154—155 olej 151—152 98—100 106—115 Analiza elementarna % obliczono C 70,88 H 7,32 C 54,00 H 4,88 C 54,00 H 4,88 C 77,00 H 6,80 C 60,77 H 5,10 C 59,85 H 6,53 C 59,85 H 4,76 C 58,12 H 4,63 C 58,12 H 4,63 C 58,12 H 4,63 znaleziono 71,02 7,41 53,80 4,71 53,89 4,90 77,17 6,85 6*0,73 5,24 59,87 6,44 59,84 5,10 58,13 4,68 58,24 4,63 ! 58,20 4,72 Przyklad X. Wytwarzanie /E/-6-/2-/3,4-dwu- chlorof€Tiylo/-etenylo/-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydiroksy- -2H-piranonu-2.A. Wytwarzanie aldehydu /E/-3,4-dwuchlorocyna- monowego.Mieszanine 0,76 g. (20 mmoli) czterowodorku bo- rowosodowego, chlorek kadmu. 2,5 dwumetylofor- mamid w ilosci 3,7 g (12,6 mmoli) oraz 5 ml he- ksametylofosfaramidu w 100 ml acetonitrylu, mie¬ szano mieszadlem magnetycznym w temperaturze 0°C w ciagu 5 minut. W trakcie mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano jednorazowo roztwór 4,7 g (20 mmoli) chlorku /E/-3-fenylo-3-propanoilu w 25 ml acetomtrylu i mieszanie kontynuowano w ciagu 5 minut. Reakcje zakonczono dodajac do mieszaniny 6n roztwór kwasu solnego i wlano calosc do 500 ml wody.Otrzymana wodna mieszanine ekstrahowano 3 porcjami po 200 ml eteru, ekstrakty eterowe pola¬ czono, przemyto 3 porcjami po 100 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesaczo¬ no. Przesacz odparowano pod obnizonym cisnie- 45 50 55 80 65 niem, otrzymujac aldehyd /E/-3,4-dwuchloirocyna- monowy w postaci substancji stalej o barwie zól¬ tej.Otrzymany produkt chromatografowano na ko¬ lumnie z 200 g zelu krzemionkowego. Wymywanie kolumny prowadzono stosujac 500 ml chlorku me¬ tylenu i otrzymane frakcje wstepne odrzucono, po czym eluowano dalej 550 ml chlorku metylenu.Otrzymano 2,2 g (54§/t wydajnosci teoretycznej) czystego produktu w postaci stalej substancji o bar¬ wie jasnozóltej i o temperaturze topnienia 92— —94°C.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDClt): 5 6,6 (lHm, dd), 9,72 (1H, d).B. Wytwarzanie /E/-6-/2-/3,4-dwuchlorofenylo/-ete- nylo/-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2.Zwiazek ten otrzymano stosujac równowazna molowo ilosc aldehydu /E/-3,4-dwuchiorocynaniono- wego zamiast aldehydu /E/-2,4-dwuchloro-6-feny- lometoksycynamonowego i prowadzac postepowa¬ nie, jak podano w przykladzie I, etapy C—F.Izomer trans mial temperature topnienia 116— —118°C.2t Analiza elementarna dla CitHuClsOt: obliczono: C 54,37*/t H 4,21#/» znaleziono: C 54,60^/t H $,9&U Przyklad XI. Wytwarzanie trans-/E/-6-/2-/ /24-dwuchloro-6-fenoksyfenylo/-etenylo/-3}45,6-te- trahydro-4-hydToksy-2-piranonu-2.A. Wytwarzanie aldehydu 2,4-dwuchloro-6-fenoksy- benzoesowego.Do roztworu 1,9 g (10 mmoli) aldehydu 4,6-dwu- chlorosalicylowego w 15 ml metanolu dodano mie¬ szajac 0,54 g (10 mmoli) metanolami sodu. Miesza¬ nine reakcyjna mieszano w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze 25°C, po czym dodano w jednej porcji 3,16 g (10 mmoli) chlorku dwufenylojodoniowego.Otrzymana mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wyciagu 30 godzin, po czym odparowano pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc mieszano z 100 ml wody i zawiesine ekstrahowano 3 porcjami eteru po 50 ml. Wycia¬ gi eterowe polaczono, przemyto 3 porcjami solan¬ ki po 50 ml, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesaczano.Przesacz zatezono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac aldehyd 2,4-dwuchloro-6-fenoksybenzo- esowy w postaci oleju o barwie brazowej, zesta¬ lajacego sie pod wplywem rozcierania z heksa¬ nem, Staly produkt rekrystalizowano z heksanu, otrzymujac krysztaly w postaci cieniutkich igielek o barwie jasnozóltej.Otrzymano 0,8 g oczyszczonego produktu o tempe¬ raturze topnienia 99—101°C.. Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDC1|), 6 6,08 (1H, d), 7,28 (6H, m), 10,58 (1H, s).Analiza elementarna dla Ci,H8Cl,Ot: obliczono: C 58,45f/t H 3,02*/t znaleziono: C 58,26^/t H 3,0lVt B. Wytwarzanie trans-/E/-6-/2-/2,4-dwuchloro-6-fe- noksyfenylo/^tenylo/-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- -2H-piranonu-2.Zwiazek ten wytworzono stosujac równowazna molowo ilosc aldehydu 2,4-dwuchloro-6-fenoksyben- zylowego zamiast aldehydu 2,4-dwuchloro-6-fenylo- metoksybenzoesowego i postepujac jak podano w przykladzie I, etapy B-F. Temperatura topnienia produktu 124—126°C.Analiza elementarna dla CitHi9Clt04: obliczono: C 60,17% H 4,25#/« znaleziono: C 60,33*/t H 4,30*/t Przyklad XII. Stosujac równowazne molowo ilosci podanych w tabeli 5 podstawionych pochod¬ nych chlorku dwufenylojodoniowego zamiast chlor¬ ku dwufenylojodoniowego i postepujac zasadniczo, jak podano w przykladzie XI, etapy A i B, otrzy¬ mano odpowiednie ilosci zwiazków wymienionych w tabeli 5.Przyklad XIII. Rozdzial izomerów optycznych /±/trans-/E/-6-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-etenylo]-3,4, 5,6-tetjrahydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2.A. Wytwarzanie i rozdzielanie diastereoizomerycz- nych amidów (diastereoizomerów A i B).Roztwór 2,87 g (10 mmoli) /±/-trans-/E/-6-[2-/2,4- dwuchlorofenylo/-etenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hy- droksy-2H^piranonu-2 w 15 ml d-/±/-a-metylobenzy- loamdny mieszano w ciagu 18 godzin w temperatu- -rze 25°C, po czym wlano do 100 ml wody. Wodna 14 mieszanine zakwaszono 6n roztworem kwasu sol¬ nego, a nastepnie ekstrahowano trzykrotnie ete¬ rem, porcjami po 100 ml.Tabela 5 Podstawniki w chlorku dwu- 1 fenylojodoniowym 1 4,4'-dwufluoro- 1 2,2'-dwumetoksy 1 4,4'-dwumetylo- Produkt koncowy trans-(E)-6-{2-[2,4-dwuchloro-6- (4-fluorofenoksy)-f€nylo]-etynylo}- 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydrokty- -2H-piranon-2 trans-(E)-6-{2-[2,4-dwuchloro- 1 —6-(2-metoksyfenoksy)-fenylo] -etcnylcl»34,5A-telxmhydro-4- «hydroksy-2H-piranon-2 j trans-(E)-6£-[294-dwuchloro- -6-(4-metylofenoksy)-fenylo]-ete- nylo}-3,4A6-tctrahydro-4-hydro- ksy-2H-piranon-2 25 Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 4 porcja¬ mi po 75 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Przesacz odparowano pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac, posrednie dia- stereoizomeryczne amidy w postaci ciemnego, lep- * kiego oleju, w ilosci 4,1 g.Otrzymany produkt w ilosci 3,1 g (7,6 mmoli) wprowadzono na kolumne chromatograficzna wy¬ pelniona 200 g zelu krzemionkowego i eluujac 1200 ml mieszaniny aceton: chlorek metylenu, w 35 stosunku 1 :4; otrzymano frakcje wstepne, które odrzucono. Eluowanie kolumny prowadzono nadal tym saimym eluentem, zuzywajac 1000 ml miesza¬ niny. Otrzymano 3,0 g diastereoizamerycznych ami¬ dów, w postaci lepkiego oleju. 40 Amidy diastereoizomeryczne rozdzielano chroma¬ tograficznie, stosujac preparat WATERS PREP LC500. Rozdzial przeprowadzano stosujac dwa pa¬ kunki preparatu PREP PAK-500/SILICA, ustawio¬ ne szeregowo, jeden za drugim i prowadzac wy- 45 mywanie mieszanina aceton: chlorek metylenu w .stosunku objetosciowym 1:4. Stosujac technike zawracania otrzymano diastereoizomer A w ilosci 1,36 g oraz diastereoizomer B w ilosci 1,20 g.Po przekrystalizowaniu diastereoizomeru A z 80 chlorku n-butylu otrzymano bezbarwny klaczkowa- ty produkt w ilosci 1^0 g, o temperaturze topnie¬ nia 106—108°C.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDClt): 6 1,47 (3Hm, d), 2,33 (2H, d), 4,30 (H, m), » 5,17 (H, q), 7,33 (8H, m).Analiza elementarna dla CtiHttClsNOs: obliczono: C 61,77«/t H 5,68% N 3,43^/t znaleziono: C 61,78^/t H 5,78Vt N 3,5 Po przekrystalizowaniu diastereoizomeru B z * mieszaniny chlorku n-butylu i eteru naftowego otrzymano substancje stala o barwie bladozóltej i o temperaturze topnienia 55—60°C. Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDClt): 5 1,47 (3H, d), 2,33 (2H, d), 4,30 25 Analiza elementarna dla CtiHagCliNOii obliczono: C 61,77«/t H 5,68V« N 3,43^/t znaleziono: C 61,41*/t H 5,BVI% N 3,30»/» B. Wytwarzanie /+/-trans-/E/-6-[2-/2,4-dwuchloro- fenylo/-etenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hyo^ksy-2H- piranonu-2.W 25 ml 95»/t etanolu z dodatkiem 3,6 ml (3,6 mmoli) In roztworu wodorotlenku sodu rozpuszczo¬ no 0,74 g (1,8 mmola) diastereoizomeru A otrzy¬ manego w etapie A i roztwór utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 54 godzin. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc zmieszano z 100 ml wody i zawiesine zakwaszono 6n roztwo¬ rem kwasu solnego i ekstrahowano trzykrotnie eterem, porcjami po 75 mL Ekstrakty eterowe po¬ laczono, przemyto 3 porcjami solanki po 50 ml, su¬ szono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Prze¬ sacz zatezono pod obnizonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 0,54 g posredniego kwasu w postaci oleju o barwie zóltej.Roztwór otrzymanego produktu w 150 ml tolue¬ nu utrzymywano w ciagu 5 godzin w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna wyposazona w aparat Soxhleta wypelniony sitami molekularnymi 0,3 nm, po czym odparowano pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac zadany keton w postaci stalej substan¬ cji o zóltym zabarwieniu.. Zwiazek ten przekry- stalizowano z eteru i nastepnie z chlorku n-buty¬ lu, otrzymujac 0,11 g (2W% wydajnosci teoretycz¬ nej) krysztalów w postaci igielek o barwie bialej i o temperaturze topnienia 114—115°C.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDClg): 5 2,03 (2H, s), 2,73 (2H, m), 4,46 (H, m), 5,41 (H, m). 6.19 (H, dd). 7,01 (H, d), 7,14—7,50 (3H. m).Analiza elementarna dla CuHuClfOi: obliczono: C 54,37«/o H 4,2lVo znaleziono: C 54.51°/o H 4,32Vt Wspólczynnik skrecalnosci [0]d,9= +5,9° (c= 0,425, chloroform).C). Wytwarzanie /—/-trans-/E/-6-/2-/2.4-dwuchloro- fenylo/-etenylo/-3.4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H- piranon-2.W 25 ml 95°/t etanolu zawierajacego 5,4 ml (5,4 mmoli) In roztworu wodorotlenku sodu rozpusz¬ czono 1,1 g (2,7 mmola) diastereoizomeru B otrzy¬ manego w etapie A i roztwór utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin.Nastepnie odparowano etanol pod obnizonym cis¬ nieniem, pozostalosc zmieszano z 100 ml wody i otrzymana zawiesine zakwaszono 6n roztworem kwasu solnego. Wodna mieszanine ekstrahowano 2 porcjami eteru po 100 ml, wyciagi eterowe po¬ laczono, przemyto 3 porcjami po 50 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesaczo¬ no. Przesacz odparowano pod obnizonym cisnie¬ niem, otrzymujac 0.85 g posredniego zwiazku kwa¬ sowego w postaci oleju o barwie zóltej.Roztwór otrzymanego produktu w 150 ml to¬ luenu utrzymywano w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wyposazona w a- parat Soxhleta wypelniony sitami molekularnymi 0 3 nm, po czym odparowano pod obnizonym cis- u nieniem, otrzymujac zadany keton w postaci sub¬ stancji stalej o barwie zóltej. Produkt oczyszczano na drodze dwukrotnej rekrystalizacji z chlorku n- butylu, otrzymujac 0,34 % (44Vt wydajnosci teore- * tycznej) krysztalów w postaci bialych igielek o temperaturze topnienia 114—115°C.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDCW: 6 2,03 (2H, m), 2,73 (2H, m), 4,46 (H, m), 5,41 (H, m), 6,19 (H, dd), 7,01 (H, d), 7,14—7,50 » (3H, m).Analiza elementarna dla CnHitClfO»: obliczono: C 54,37Vt H 4,21V« znaleziono: C 54,3lV§ H 4,26Vt Wspólczynnik skrecalnosci fa] d13— —6,6 (c = 0,555, 15 chloroform).Przyklad XIV. Rozdzielanie izomerów op¬ tycznych 7±/trans-6-/2,4-dwuchloro-6-fenylonietoksy- fenylo/etylo/-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pira- nonu-2. 20 a. Wytwarzanie i rozdzial amidów diastereoizome- ryetnych (diastereoizomerów A i B).Zwiazki te otrzymano stosujac równowazna mo- lowo ilosc /±/-trans-6-[2-/2,4^dwuchloro-6-ienylome- toksyfenylo/-etyld]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- ** 2H-piranonu-2 zamiast /±/-trams-/E/-6-[2-/2,4-dwu- chlorofenylo/-etenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- 2H-piranonu-2 oraz zastepujac d-/+/-a-metyloben- zyloamine jej izomerem l-l—I w procesie opisa¬ nym w przykladzie XII, etap A i postepujac, jak M podano w przykladzie XII, etap A.Diastereoizomer A: temperatura topnienia 177— —179°C.Widmo PMR (protonowego rezonansu magnetycz¬ nego) (CDClf: 6 1,45 (3H, d), 2,22 (2H, d), 2,83 (2H, 35 m), 3,74 (H, ni), 4,13 (H, m), 5,04 (2H, s), 6,86 (H, d), 7,05 (H, d), 7,33 (5H, s), 7,82 (5H, s).Analiza elementarna dla CtaHuCltNOi: obliczono: C 65,1 \%l% H 6,05Vo N 2,71f/o znaleziono: C 65,28*/o H 6,34«/o N 2,95*/o 40 Diastereoizomer B: temperatura topnienia 130— —132°C.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDC1,): 6 1,45 (3H, d), 2,22 (2H, d), 2,83 (2H, m), 3,74 (H, m), 4,13 (H, m), 5,04 (2H, s), 6,86 (H, d), 45 7,05 (H, d), 7,35 (5H, s), 7,82 (5H, s).Analiza elementarna dla CtsHuClfNOi: obliczono: C 65,1lVt H 6,05«/t N 2,71i/t znaleziono: C 65,24«/o H.6,27*/t N 2,88^/t B. Wytwarzanie /+/-trans-6-/2-/2,4-dwuchloro-6-ie- w nylometoksyfenylo/etylo/-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydro- ksy-2H-piranonu-2 w postaci solwatowanej 0,1 chlorku 1-butylu.Zwiazek ten otrzymano stosujac równowazna mo- lowo ilosc diastereoizomeru A otrzymanego w po- 55 przedzajacym etapie A zamiast diastereoizomeru A w reakcji przedstawionej w przykladzie XII, etap B i postepujac, jak podano w przykladzie XII, etap B. Produkt ma temperature topnienia 108—112°C.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) 60 (CDC13): 6 1,91 (4H, m), 2,61 ,(2H. m), 2,93 (2H, m), 4,30 (H, m), 4,70 (H, m), 5,06 (2H, s), 6.33 (H, d), 7,02 (H, d), 7.43 (5H, s).Analiza elementarna dla CwHjoCIiO^O,! C4HtCl obliczono: C 60,56*/e H 5,21«/o «5 znaleziono: C 60,93°/o H 5,73'Zo127 979 Wspólczynnik skrecalnosci [o] D*= +16,6° chloroform) C. Wytwarzanie /-/-trans-6-[2,4-dwuchloro-6-fenylo- metoksyfenylo/-etylo]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy- -2H-piranonu-2 w postaci solwatowanej 0,1 chlorku n-butylu.Zwiazek ten wytworzono stosujac równowazna molowo ilosc diastereoizomeru B wytworzonego w' poprzedzajacym etapie B zamiast diastereoizomeru B w reakcji przedstawionej w przykladzie XII, etap C. Produkt ten ma temperature topnienia 104— —111°C.Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDCU): 5 1,91 (4H, m), 2,61 (2H, s), 2,93 (2H, m), 4,30 (H, m), 4.70 (H, m), 5,06 (2H, s), 6,33 (H, d), 7:02 (H, d), 7,43 (5H, s).Analiza elementarna: CmHmC1sO4'0,1 C4H»C1 obliczono: C 60,56W H 5,2lVt znaleziono: C 60,62^/t H 5,46Ve Wspólczynnik skrecalnosci [a] DI5= —17,7° (c = 0,l; chloroform) Przyklad XV. Wytwarzanie /E/-6-[2-/2'-meto- ksy-lr3'-bifenylilo-2/ etenylo]-3,4,5,6Ttetrahydro-4- -hydroksy-2H-piranonu-2.A. Wytwarzanie 2-/2'-metoksy-l,3'-bifenylilo-2/-4,4- -dwumetylo-2-oksazoliny.Bromek 2-metoksyfenylomagnezu otrzymany z 22,4 g (120 mmoli) 2-bromanizolu i 2,9 g (120 mmo- li) magnezu, wkroplono mieszajac w postaci roz¬ tworu w 75 ml bezwodnego tetrahydrofuranu do roztworu 20,4 g (100 mmoli) 2-/2-metoksyfenylo/-4,4- -dwumetylo-2-oksazoliny w 150 ml bezwodnego te¬ trahydrofuranu, w temperaturze 2Ó°C i w atmosfe¬ rze azotu. Mieszanie roztworu kontynuowano w ciagu 20 godzin, po czym reakcje zakonczono do¬ dajac nasyconego roztworu chlorku amonowego.Otrzymana mieszanine ekstrahowano 2 porcjami eteru po 500 ml, ekstrakty wysuszono nad siar¬ czanem magnezu, przesaczono i przesacz odparo¬ wano. Pozostalosc chromatografowano na zelu krze¬ mionkowym (eluent octan etylu: heksan) otrzymu¬ jac 25,5 g (9 ksy-l,l/-bifenylilo-2/-4,4-dwumetylo-2-oksazoliny w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 129—131°C.B. Wytwarzanie kwasu 2'-metoksy-l,l'-bifenylokar- boksylowego-2. 25 g (90 mmoli) 2-/2'metoksy-l,l'-bifenylilo-2/-4,4- -dwumetylo-2-oiksazoliny rozpuszczono w 1500 ml 4,5 n roztworu kwasu solnego i roztwór utrzymy¬ wano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Po ochlodzeniu heterogeniczna mie¬ szanine reakcyjna ekstrahowano 3 porcjami eteru po 200 ml, ekstrakty eterowe polaczono, przemyto woda i solanka, wysuszono nad siarczanem mag¬ nezu, przesaczono i przesacz odparowano otrzymu¬ jac 15,4 g (75*/t wydajnosci teoretycznej) zadanego kwasu w postaci bezbarwnego ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 196—197°C.C. Wytwarzanie chlorku 2'-metoksy-l,l'-bifenylo-2- -karbonylowego. 32 g^(100 mmoli) kwasu 2'-metoksy-l,l-bifeny- lo-2-karboksylowego rozpuszczono w 40 ml chlorku tionylu i otrzymany roztwór utrzymywano w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin, po czym odparowano rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac zadany chlorek 2'-metoksy-l,l'-bifenylo-2- -karbonylowy.* D. Wytwarzanie /E/-6-[2-/2'-metoksy-l,r-bifenylilo- -2/-etenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pira- nonu-2.Zwiazek ten otrzymano stosujac chlorek 2'-meto- ksy-l,l'-bifenylo-2-karbonylu zamiast chlorku 2,3- 10 -dwuchlorobenzylu i postepujac jak podano w przy¬ kladzie VI, etap A, a nastepnie jak w przykladzie I, etapy C-F.Przyklad XVI. Wytwarzanie /E/-6-[2-/4'-chloro- -1,r-bifenylilo-z7-etenylo]~3,4.5,6-tetrahydro-4-hy- 15 droksy-2H-piranonu-2.Zwiazek ten otrzymano stosujac bromek 4-chloro- fenylomagnezu zamiast bromku 2-metoksyfenylo¬ magnezu i postepujac, jak podano w przykladzie XV. etapy A-D. 20 Przyklad XVII. Wytwarzanie /E/-6-[2-/4'-fluo- ro-l,l'-bifenylilo-2/-etenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hy- droksy-2H-piranonu-2.Zwiazek ten wytworzono stosujac bromek 4- -fluorofenylomagnezu zamiast bromku 2-metoksyfe- 25 nylomagnezu i postepujac jak podano w przykla¬ dzie XV. etapy A-D.Przyklad XVIII. Wytwarzanie /E/-6-[2-/4'-me- tylo-l,l'-bifenylilo-2/-etenylo]-3,4,5,6-tetrahydro-4- -hydroksy-2H-piranonu-2. 30 Zwiazek ten wytworzono stosujac bromek 4-me- tylofenylomagnezu zamiast bromku 2-metoksyfeny- lomangezu i postepujac jak podano w przykladzie XV, etapy A-D.Przyklad XIX. Wytwarzanie 6-{2-[2,4-dwu- 35 chloro-6-/2-metoksyetoksymetoksy/-fenylo]-etylo}- -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2.Zwiazek ten wytworzono stosujac /E/-6-[2-/2,4- -dwuchloro-6-/2-metoksyetoksymetoksyfenylo/-ete- nylo]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranon-2 i 40 prowadzac postepowanie jak podano w przykla¬ dzie VIII. Produkt ma postac lepkiego oleju o bar¬ wie zlocistej. Widmo PMR (protonowy rezonans magnetyczny) (CDCi):Ó 2,63 (2H, d), 3,36 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,8 (2H, m), 4,35 (H, m), 4,73 (H, m), 45 5,27 (2H, s), 7,6 (2H, dd).Przyklad XX. Wytwarzanie 6-{2-[2,4-dwuchlo- ro-6-/4-trójfluorometylo-fenylometoksy/-fenyloJ-ety- lo}-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2.Zwiazek ten wytworzono postepujac w sposób 50 podany w przykladzie I, etap A i stosujac równo¬ wazna molowo ilosc 6-[2-/2,4-dwuchloro-6-hydroksy- fenylo/-etylo]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pi- ranonu-2 oraz bromku 4-trójfluorometylobenzylu zamiast aldehydu 4,6-dwuchlorosalicylowego i brom- 55 ku benzylu. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 104—105°C.Przyklad XXI. Wytwarzanie trans /E/-6-/2-/3- -trójfluorometylofenylo/-etenylo/-3,4,5,6-tetrahydro- -4-hydroksy^2H-piranonu-2. 60 Zwiazek ten wytworzono stosujac równowazna molowo ilosc aldehydu 3-trójfluorometylóbenzylo- wego zamiast aldehydu 2,4-dwuchloro-6-fenylome- toksy-benzylowego stosowanego w przykladzie I, etap B i postepujac, jak podano w przykladzie I, •» etapy B-F.U7 tra Przyklad XXII. Wytwarzanie trans-6-/2-chlo- rofenylometylo/-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H- -piranonu-2.Keton ten otrzymano stosujac równowazna molo- wo ilosc aldehydu o-chlorofenylooctowego zamiast aldehydu 2,4-dwuchloro-6-fenylometoksybenzoeso- wego stosowanego w przykladzie I, etap B i po¬ stepujac jak podano w przykladzie I, etapy B-F.Przyklad XXIII. Wytwarzanie /E/-6-[2-/2,4- -dwuchloro-6-metoksyfenylo/-etenylo]-3,4,5,6-tefcra- hydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2.Keton ten wytworzono postepujac jak w przy¬ kladzie I, stosujac w etapie A równowazna molowo ilosc jodku metylu zamiast bromku benzylu.Przyklad XXIV. Wytwarzanie /E/-6-[2-/2,4- -dwuchloro-6-cyklopropylometoksyfenylD/-eteny- lo]-3.4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2.Zwiazek ten wytworzono postepujac jak w przy¬ kladzie I, stosujac w etapie A równowazna molowo ilosc jodku cyklopropylometylu zamiast bromku benzylu.Przyklad XXV. Trans-6-/3-fenylopropylo/- -3.4.5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranon-2.A. Wytwarzanie 4-fenylobutyronitrylu.Mieszanine 58,8 g (0,24 mola) l-bromo-4-fenylo- butanu i 25 g (0,5 mola) cyjanku sodu w miesza¬ ninie 100 ml wody i 300 ml etanolu mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 5 godzin, po czym zatezono pod obni¬ zonym cisnieniem i ekstrahowano eterem. Eterowe ekstrakty przesaczono i odparowano pod obnizo¬ nym cisnieniem otrzymujac 4-fenylobutyronitryl. który oczyszczono przez destylacje.B. Wytwarzanie 4-fenylobutanalu-l.Zawiesine 21,7 g (0,12 mola) 4-fenylobutyroni¬ trylu w 400 ml eteru mieszano w temperaturze ^73°C dodajac w ciagu 1 godziny 85 ml 25,3#/t roztworu wodorku dwuizobutyloglinu w toluenie.Po uplywie dalszej godziny kapiel ze stalego dwu¬ tlenku wegla z acetonem usunieto i mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine dodano po¬ woli do 5f/* roztworu wodnego kwasu siarkowego i calosc ekstrahowano kilkakrotnie eterem.Eterowe ekstrakty polaczono, przemyto woda i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odpedze¬ niu eteru, otrzymana oleista pozostalosc o barwie zóltej poddano destylacji pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac oleisty produkt.C. Trans-6-/3-fenylopropylo/-3,4,5,6-tetrahydro-4-hy- droksy-2H-piranon-2.Zwiazek ten wytwarzano z 4-fenylobutanalu-l, postepujac podobnie jak podano w przykladzie I, etapy C, D i E. Otrzymany produkt oczyszczono metoda chromatografii kolumnowej i wysokocis¬ nieniowej chromatografii cieczowej.Przyklad XXVI. Wytwarzanie 6-{2-[6-/4-ace- toksyfenylometoksy/-2,4-dwuchlorofenylo]etylo}- -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2.Zwiazek ten wytworzono postepujac jak w przy¬ kladzie I. etap A i stosujac równowazne molowo ilosci 6-/2-/2,4-dwuchloro-6-hydroksyfenylo/-etylo- -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2 i octa¬ nu 4-/bromometylo/fenolu zamiast aldehydu dwu- chlorosalicylowego i bromku benzylu.Przyklad XXVII. Wytwarzanie /E/-trans-6-{2- -[3,5-dwuchloro-4'-fluoro-2-/l,l'-bifenylilo/]-eteny- lo}-3,4,5,C-tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2. 5 A. Wytwarzanie aldehydu 2,4-dwuchloro-6-meto- ksybenzoesowego. Aldehyd ten wytwarzano w spo¬ sób analogiczny do podanego w przykladzie I. etap A, stosujac zamiast bromku benzylu równowazna molowo ilosc jodku metylu. Produkt w postaci io proszku o barwie bialej topnieje w temperaturze 110—111°C.B. Wytwarzanie N-/2-hydroksy-l,l-dwumetyloety- lo/-2 4-dwuchloro-6-metoksybenzamidu.Zawiesine 3 g (15 mmoli) aldehydu 2,4-dwuchlo- is ro-6-metoksybenzoesowego i 3,6 g (20 mmoli) N- -bromoimidu kwasu bursztynowego w 30 ml czte¬ rochlorku wegla napromieniowywano za pomoca szerokostrumieniowej lampy 150W w atmosferze azotu na lazni parowej w ciagu 7 minut, energicz¬ no nie mieszajac.Metna mieszanine ochlodzono nastepnie do tem¬ peratury 0°C, rozcienczono 30 ml chlorku mety¬ lenu i wkraplano do niej roztwór 3 ml (30 mmo¬ li) 2-amino-2-metylopropanolu w 30 ml chlorku 23 metylenu. Nastepnie usunieto kapiel lodowa i mieszano w temperaturze 20°C w ciagu 20 go¬ dzin, po czym przesaczono i osad przemyto 50 ml chlorku metylenu. Polaczone klarowne przesacze plukano 1C0 ml wody, 100 ml 5f/t kwasu solnego, 30 100 ml 5§/t roztworu NaOH, ponownie 100 ml wo¬ dy i wreszcie solanka, po czym wysuszono nad MgSO*, przesaczono i odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 3,6 g (82tyt wydajno¬ sci teoretycznej) zadanego amidu w postaci pro- 35 szku o barwie bialej o temperaturze topnienia 130—132°C. Próbke produktu przekrystalizowano z mieszaniny heksanu z toluenem (10:8), otrzy¬ mujac produkt o temperaturze topnienia 131— —132°C. 40 Analiza elementarna dla CitHi$CllN03 obliczono: C 49,33«/o H 5,18^/i N 4,79*70 znaleziono: C 49,5lf/o H 5,27°/o N 4,62f/e Etap C. Wytwarzanie 2-/2.4-dwuchloro-6-meto- ksyfenylo/-4,4-dwumetylo-2-oksazoliny. 45 Do 5,5 g (18,8 mmola) N-/2-hydroksy-l,l-d\vume- tyloetylo/-2,4-dwuchloro-6-metoksybenzamidu wkra¬ plano 5,5 ml chlorku tionylu i mieszano za pomo¬ ca magnetycznego mieszadla w temperaturze 20°C w ciagu 30 minut, po czym dodano 100 ml bez- M wodnego eteru i mieszano w ciagu 1 godziny. Wy¬ tracony chlorowodorek oksazoliny odsaczono, zal- kalizowano 20*/i wodorotlenkiem sodowym i eks¬ trahowano mieszanine eterem. Wyciag eterowy wysuszono nad MgS04 i odparowano rozpuszczal- 55 nik, otrzymujac 3,6 g (70f/« wydajnosci teoretycz¬ nej) oleistego produktu, który przy odstawaniu krystalizuje i ma temperature topnienia 47—50°C.Analiza elementarna dla CuHuCIfNOt obliczono: C 52,57°/t H 4,78*/e N 5,11V§ 60 znaleziono: C 52,60«/o H 4,98*/o N 4,99°/t Etap D. Wytwarzanie 2-[3,5-dwuchloro-4'-fluoro- -2-/l,r-bifenylilo/]-4,4-dwumetylo-2-oksazoliny.Zwiazek ten wytwarzano w sposób podany w przykladzie XVIIf etap A, stosujac zamiast 2-'2- 65 -metoksyfenylo/-4,4-dwumetylo-2-oksazoliny i brom-SI 117 §7f 32 ku 2-metoksyfenylomagnezowego równowazne mo- lowo ilosci 2r/2,4-dwuchloro-6-metoksyfenylo/-4,4- -dwumetylo-2:-oksazoliny i bromku 4-fluorofenylo- maghezowego. Produkt o temperaturze topnienia 93—9$°C otrzymano z wydajnoscia wynoszaca 85*/§ wydajnosci teoretycznej.Analiza elementarna dla CitH14C1iFNO obliczono: C 60,37*/t H 4,17«/« N 4,14f/« znaleziono: C 60,72*/t H 4,lTh N 3,89«/t Etap E. Wytwarzanie jodku 2-[3,5-ówuchloro-4- -fluoro-27-1,1'-bifenylilo/]-3,4,4-trójmetylo-2-oksa- zoliowego.Roztwór 4,6 g (13,6 mmola) 2-[3,5-dwuchloro-4'- -fluoro-2-/l,r-bifenylilo/]-4,4-dwumetylo-2-oksazo- liny i'7 ml jodku metylu w 30 ml nitrometanu mie¬ szano na lazni parowej w ciagu 16 godzin, po czym ochlodzono, rozcienczono 200 ml bezwodnego ete¬ ru i poddano krystalizaacji w kapieli lodowej. Po oddzieleniu krystalicznego osadu otrzymano 6 g (92f/o wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 214—216°C. Próbka przekrystali- zowana z mieszaniny acetonitrylu z eterem (1 : 3) topniala z objawami rozkladu w temperaturze 218— —219,5CC.Analiza elementarna dla. CisHitCUFJNO : obliczono: C 45,03f/« H 3,57«/« N 2,92^/t znaleziono: C 44,94*/t H 3,47#/t N 2,83V§ Etap F. Wytwarzanie 3.5-dwuchloro-4'-fluoro-l,l'- -bifenylo-2-karboksyaldehydu.Do energicznie mieszanej zawiesiny 5,9 g (12.3 mmola) jodku 2-[3,5-dwuchloro-4/-fluoro-2-/l.l'-bi- fenyiilo/]-3,4.4-trójmetylo-2i-oksazoliowego w 50 ml etanolu dodawano porcjami 555 mg (18 mmoli) wodorku borosodowego i mieszano w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin.Otrzymany klarowny roztwór rozcienczono 100 Etap G. Wytwarzanie /E/-trans-6-{2-[3,5-dwuchlo- ro-4'-fluoro-2-/l,l'-bifenylilo/]-etylo}-3,4l5,6-tetra- hydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2.Keton ten wytwarzano w sposób podany w przy- 5 kladzie I, etapy B-F, stosujac zamiast aldehydu 2,4-dwuchloro-6-fenylometoksybenzoesowega równo¬ wazna molowo ilosc 3,5-dwuchloro-4'-iluoro-l,l'- btfenylo-2-karboksyaldehydu. Produkt topnial w temperaturze 121—122°C. 10 Analiza elementarna dla CitHlfCltFO, obliczono: C 59,86^/t H 3,97^/t znaleziono* C 59,7 Izomer cis tego zwiazku, topniejacy w tempe¬ raturze 107—108°C, otrzymano z podobna wydaj- !5 noscia po krystalizacji z chlorku n-butylu.Przyklad XXVIII. Postepujac w sposób ana¬ logiczny do podanego w przykladzie XXVII, eta¬ py D-F, stosujac jako produkt wyjsciowy 2-/2,4- -dwuchloro-6-metoksyfenylo/-4^dwutnetylo-2- 20 oksazoline, lecz stosujac zamiast bromku 4-fluorofe- nylomagnezowego w etapie D równowazne molo¬ wo ilosci zwiazków Grignarda podanych w tabeli 6, otrzymano zwiazki podane w tej tablicy.Przyklad XXIX. Wariant sposobu wytwarzania 25 S.S-dwuchloro^-iluoro-lJ^bifenylo^-karboksyal- dehydu.Etap A. Wytwarzanie kompleksu bis{/u-/octano-0: :0'bis-[3,5-dwuchloro]-2-[/fenyloiminometylo/feny- lo]-C. N}-dwupalladowego. 30 Mieszanine 2,5 g (10 mmoli) N-4(2,4-dwuchloro- fenylo)-metyleno]-benzenoaminy i 2,24 g (10 mmo¬ li) octanu palladu (II) w 50 ml kwasu octowego mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym 35 metny roztwór przesaczono i przesacz rozcienczo¬ no 300 ml wody, otrzymujac 3,9 g (94°/§ wydajnos¬ ci teoretycznej) podanego w tytule zwiazku kom- Tabela 6 Zwiazek Grignarda Fenylowy 4-chlorofenylowy Otrzymany produkt (E)-trans-6-[2-[3,5-dwuch]oro-2-(l,l -bifenylilo)]-etenyloj6,4,5,6-tetrahy- dro-4-hydroksy-2H-piranon-2 (E)-trans-6-{-2-[34,,5-trójchloro-2- -(l,l'-bifenylilo)]-etenylo}3,4,5,6-tetra- hydro-4-hydroksy-2H-piranon-2 Temperatura topnienia °C 113—115 116,5—118 Analiza elementarna % | obliczono C 62,83 H 4,44 C 57,38 H 3,80 znaleziono 62,47 4,54 57,07 3,85 ml 3n roztworu kwasu solnego i mieszano na laz¬ ni parowej w ciagu 2 godzin, po czym ochlodzono, rozcienczono 200 ml wody i ekstrahowano 300 ml eteru. Wyciag eterowy plukano 2 porcjami wo¬ dy po 200 ml, a nastepnie solanka, po czym wy¬ suszono nad MgSO< i odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 2,72 g (82*/t wydajno¬ sci teoretycznej) aldehydu podanego w tytule. Pro¬ dukt topnial w temperaturze 66—68°C, a po prze- krystalizowaniu próbki z eteru naftowego tempe¬ ratura topnienia wynosila 73—74°C.Analiza elementarna dla C13H7CI1FO obliczono: C 58,02*/» H 2,62*/« znaleziono: C 58,15#/t H 2,52*/t pleksowego w postaci substancji stalej o barwie czerwonej. Po przekrystalizowaniu próbki z mie- 55 szaniny. kwasu octowego z woda (7:1) otrzymano produkt o temperaturze topnienia 203—205°C. Wid¬ mo PMR (CDClj): 6 1,73 (3H, s), 6,50 (H,d,J = l,5 Hz), 6,97 (2H, m), 7,12 (H, d, J=l,5 Hz), 7,33 (3H, m), 8,03 (H, s). 60 Analiza elementarna dla CstHtsCliN^OtPds. obliczono: C 43,42Vt H 2,67«/t N 3,38V§ znaleziono: C 43,54% H 2,59*/t N 3,13^/t Etap B. Wytwarzanie 3,5-dwuchloro-4'-iluoro-l,l'- -bifenylo-2-karboksyaldehydu. 6S Roztwór 8,29 g (10 mmoli) zwiazku komplekso¬ wego, otrzymanego w etapie B i 21,0 g (80 mmo-u 127 979 U li) trójfenylofosfiny w 150 ml bezwodnego benze¬ nu mieszano w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym dodano w jednej porcji bromek 4-fluoromagnezowy, wytwo¬ rzony w takich samych warunkach z 15,4 g (88 mmoli) 4-bromofluorobenzenu i 1,94 g (80 mmoli) magnezu i kontynuowano mieszanie w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny. Nastepnie do¬ dano 50 ml 6 n roztworu kwasu solnego, miesza¬ no w ciagu 1 godziny i przesaczono.Przesacz rozcienczono 300 ml eteru, przemyto 2 porcjami po 100 ml solanki, roztwór organicz¬ ny ponownie przesaczono, w celu usuniecia pozo¬ stalosci stalej o barwie zóltej, ponownie przemyto 2 porcjami po 100 ml solanki, wysuszono nad MgSOi przesaczono i przesacz odparowano.Pozostalosc chromatografowano na kolumnie z 1000 g krzemionki, eluujac najpierw 5500 ml mie¬ szaniny eteru z heksanem (1:39) i odrzucajac ten eluat i nastepnie 5700 ml mieszaniny eteru z hek¬ sanem (1:9). Otrzymano 4,5 g (84#/t wydajnosci teoretycznej) 3,5-dwuchloro-4'-fluoro-l.l'-bifenylo- -2-karboksyaldehydu w postaci ciala stalego o bar¬ wie zóltej i temperaturze topnienia 73—74°C.PMR (CDC1|)6: 7,03 — 7,40 (5H, m), 7,53 (H, d, J - 1,5 Hz), 10,13 (H. s).Przyklad XXX, Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XXXIV. etapB Tabela 7 1 Zwiazek Grignarda ; Otrz/rasny produkt 4-metylofe- nylowy 4-metoksy- fenylowy 3-fIuorofe- nylowy B^-dwuchloro^-metylo-1 1,i'-bifenylo-2-karboKsyal- dehyd 3,5-dwuchloro-4l-metoksy- -1,1'-bifenylo-2-kartoksy- aldehyd 3,5-dwuchloro-3*-fluoro- -1,1 '-bifenylo-2-karboksy- aidehyd PMR (8) 2,40(3H,s), 7,13—7,40 (5H,m),7,50 (H,d,J = = 1,5 Hz), | 10,06 (H,s)| 3,85 (4H,s)J 6,93—7,50 (6H,m}} 10,03 (H,s), 6,93—7,60 | (6H, m) j 10,16 (H,s) | Tabela 8 I 1 Wyjsciowy aldehyd Otrzymany zwiazek 3,5-dwuchloro-4 -metylo-^l^bi- fenyto-2-karboksyaldehyd 3,5-dwuchloro-4'-metoksy-1,1'- -bifenyk-2-karboksyaldehyd 3J-dwuchloro-3-fluoro-1,l'-bi fenylo-2-karboksyaldehyd (E)-trans-ó-[2-[3,5-dwuchloro-4'-me- tylo- 2-^ 1,1 -bifenyIiio)]-etenylo}-3,4,5,6- -tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranon-2 (E)-trans-6- \2-[3,5-dwuch!oro-4'-me- toksy-2-(l, 1 -bifenylilo)]-etenylo}- -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pi- ranon-2 (E)-trans-6-{2-[3,5-dwuchloro-3'-flu- oro-2-(l,r-bifenylilo)]-etenylo}-3,4,5,6- -tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranon-2 Temperatura topnienia C 119—119,5 130—332 Analiza elementarna n0 obliczono znaleziono C 63,57 H 4,81 C 59,86 H 3,97 C 63,69 H 4,88 C 59,75 H 3,94 ; i stosujac taki sam zwiazek kompleksowy, lecz za¬ stepujac bromek 4-fluoromagnezowy zwiazkami Grignarda podanymi w tabeli 7, wytwarza sie zwiazki podane w tej tabeli. 5 Przyklad XXXI. Postepujac sposobami ana¬ logicznymi do opisanych w przykladzie I, etapy B-F i stosujac zamiast aldehydu 2,4-dwuchloro-O- -fenylometoksybenzoesowego w etapie B równo¬ wazne molowo ilosci aldehydów podanych w ta- io beli 8, wytwarza sie pochodne piranonu podane w tej tabeli.Przyklad XXXII. Rozdzielanie optycznych izo¬ merów /±/-trans-6- {2-[2,4-dwuchloro-6-/4-fluorofe- nylomeioksy/-fenylo]-etylo}-3, 4, 5, 6-tetrahydro-4- 15 -hydroksy-2H-piranonu-2.Etap A. Wytwarzanie i rozdzielanie diastereome- trycznych amidów (diastereoizomery A i B).Roztwór 28,3 g (68 mmoli) /±/trans-6-{2-[2,4-dwu- chloro-6-/4-fluorofenylometoksy/-fenylo]-etylo}-3,4,5, ao 6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2 i 16,5 g (163 milimoli) l-/-/-a-metylobenzyloaminy w 350 ml te¬ trahydrofuranu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, po czym od¬ parowano tetrahydrofuran pod zmniejszonym cis- 25 nieniem. Pozostalosc zmieszano z 500 ml eteru i od¬ saczono osad, otrzymujac diastereoizomer A. Pro¬ dukt ten zmieszano z 500 ml eteru i utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, otrzymujac 13,0 g (36V« wydajnosci te- so oretycznej) bezbarwnego produktu stalego o tem¬ peraturze topnienia 185—188°C.Etap B. Wytwarzanie /-r/-trans-6-{2-[2.4-dwuch;o- ro-6-/4-fluorofenylometoksy/-fenylo]-etylo}-3, 4, 5, 6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-piranonu-2. 35 Zwiazek ten wytworzono w sposób podany w przykladzie XIII, etap B, stosujac zamiast stosowa¬ nego w tamtym przykladzie diastereoizomeru A równowazna molowo ilosc diastereoizomeru A wy¬ tworzonego w sposób opisany w poprzednim etapie. 40 Produkt przekrystalizowany z mieszaniny chlorku n-butylu z eterem naftowym (4:3) ma temperatura topnienia 133—135°C.PMR(CDC13)Ó: 1,53—2.20 (5H, m), 2,66 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4,36 (H, m), 4,73 (H, m), 5,04 (2H, s), 6,85 45 (H, d), 7,03—7,53 (5H, m).85 127 »7» ** Analiza elementarna dla CMHitCltPOj obliczono: C 58.12% H 4k63Vt znaleziono: C 58^Wt H 4,71% W D»« + 17,8° (c —1,0 w chloroformie).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- ranonu o ogólnym wzorze 1, w którym E oznacza wiazanie bezposrednie, grupe —CH,—, —CH,— —CH,—, —CH«—CH,—CH,— albo —CH=CH—, a Rt, R, i R3 sa jednakowe lub rózne i oznacza¬ ja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy alki¬ lowe o 1—4 atomach wegla, grupy chlorowcoalki- lowe o 1—4 atomach wegla, grupy fenylowe, gru¬ py fenylowe podstawione chlorowcem, grupami al- koksylowymi o 1—4 atomach wegla, grupami al- kanoiloksylowyrni o 2—$ atomach wegla, grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, lub grupami chlorowcoalkilowymi o 1—\ atomach wegla, albo oznaczaja grupy o wzorze —OR4, w którym R4 ozna- ' cza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 2—8 atomach wCgla, grupe benzoilowa, fenylowa, chlorowcofeny- lowa, grupe fenyloalkilowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, grupe alkilowa o 1—9 atomach wegla, grupe cynamylowa. grupe chlorowcoalkilo- wa o 1.—4 atomach wegla, grupe aljilowa, grupe cykloalkiloalkilowa o 1—3 atomach wegla w rod¬ niku alkilowym, grupe adamantyloalkilowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym lub podsta¬ wiona grupe fenyloalkilowa o 1—3 atomach we¬ gla, zawierajaca takie podstawniki jak atomy chlo¬ rowców,, grupy alkoksylowe o 1—4 atomach we¬ gla, grupy alkilowe p 1—4 atomach wegla lub gru¬ lo 15 20 25 py chlorowcoalkilowe o 1—4 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z podstawników Ri, R, i R« jest inny niz atom wodoru i wszystkie te zwiazki sa enancjomerami o konfiguracji R na czwartym weglu pierscienia tetrahydropiranowego racematu trans zwiazku o wzorze 1, znamienny tym, ze dwuanion estru acetylooctowego o wzorze 2 pod¬ daje sie aldolowej kondensacji z aldehydem o wzo¬ rze 3. w którym E. Ri, R, i Rs maja wyzej poda¬ ne znaczenie, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 4, w którym E, Ri, R, i R3 maja wyzej podane znaczenie, grupe 3-ketonowa przeprowa¬ dza sie droga redukcji w grupe hydroksylowa iw otrzymanym zwiazku o wzorze 5, w którym E, Ri. R, i Rj maja wyzej podane znaczenie, zmydla sie grupe estrowa i laktonizuje grupe karboksylo¬ wa z grupa 6-hydroksylowa, a nastepnie w otrzy¬ manym zwiazku o wzorze I w razie potrzeby re¬ dukuje sie podwójne wiazanie ewentualnie wyste¬ pujace w grupie mostkowej % rozdziela racematy cis i trans i oddziela z nkh enancjomery 4(R) trans. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze izomer trans oddziela sie od izomeru cis ha dro¬ dze chromatograficznej, a nastepnie racemiczny izomer trans rozdziela sie dzialajac nan d-/+/ albo 1-/—/-a-metylobenzoamina, a otrzymane diastereo- izomeryczne dwuhydroksyamidy rozdziela sie chro¬ matograficznie lub przez krystalizacje, po czym poszczególne czyste diastereoizomeryczne amidy hydrolizuje sie w srodowisku zasadowym, korzyst¬ nie za pomoca etanolowego roztworu wodorotlen¬ ku sodowego, po czym otrzymany odpowiedni enan- cjomerycznie czysty dwuhydroksykwas poddaje sie laktonizacji. hoV CH 0=C/SXC00CH3 H l0 1 CH2 k/zór 2 Y^COOCHa k^OH R3 uzor 4 HO n^COOCH,127 979 CHO R3 H0rr^C00CH3 -OH pJH J2L rAr W AW/' 5* CH3 D HZOT3 I ° (3) H2N—C—CH.0H C00CH3 CH3 Schemal 1 Y ^}-MgBr ^zor c d schernoru L H H HCMO^O H04^n^0 TJ51 R3 Ra (7) Izomer trans Izomer cis bnancjomar ( + ) ¦^ Enancjomer (-) Schemat 1127 »79 CHO Ri R,^L JiL R, cooch3 ho-^cooch3 OH .,. L/OH ^L Ri Rp HO^O kpO j^ K," tnancjomer 4R trans racemat trans R2 R,^,HbR2 Schemat 2a p v^r / Ch2-CH0 HOw^-yO R-\} ^(D(3)(A)(5)(6)(7)/Co K* LH? R3 Schemol 2 6 R.-t dhR* R3 */zoV / HO^yO HO^^yO k^O 1^0 CH2 Ri-t ,+ R2 R3 •'R, R.R, Gchemo/ 2 c *tzor 1127 f7» CH^-CHe-Ot Br MLvTR2 (9) ChfcCHrCHrCN R, Ra CHrCHrCHa-CHO uzor 3 wzór l CHO CHO R, '*¥ R2 CH3 H0CH2-C-CH3 0=C-I^H R2 CH3 R, (13) CH CKO Schemat' 3 cc/.Ri127 979 cd. schemoru 3 chs CHa-N^O Y^„ I _J16) Racemat trans 2 Enancjomer 4R trans Schemol 3 r R, OCCH, R2 o /v^0r 3 Schemat 4 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1980226285A 1979-08-17 1980-08-16 Process for preparing novel derivatives of pyranone PL127979B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6757479A 1979-08-17 1979-08-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL226285A1 PL226285A1 (pl) 1981-03-27
PL127979B1 true PL127979B1 (en) 1983-12-31

Family

ID=22076933

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980226285A PL127979B1 (en) 1979-08-17 1980-08-16 Process for preparing novel derivatives of pyranone
PL1980238108A PL132249B1 (en) 1979-08-17 1980-08-16 Process for preparing novel derivatives of 2,4-dihydroxyhex-5-en-1-carboxylic acid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980238108A PL132249B1 (en) 1979-08-17 1980-08-16 Process for preparing novel derivatives of 2,4-dihydroxyhex-5-en-1-carboxylic acid

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0024348B1 (pl)
JP (1) JPS5645470A (pl)
KR (1) KR840002170B1 (pl)
AT (1) ATE16487T1 (pl)
AU (1) AU6108580A (pl)
CA (1) CA1137989A (pl)
CS (1) CS219921B2 (pl)
DD (1) DD152558A5 (pl)
DE (1) DE3071230D1 (pl)
DK (1) DK353680A (pl)
ES (1) ES494301A0 (pl)
FI (1) FI802582A7 (pl)
GR (1) GR69938B (pl)
HU (1) HU182190B (pl)
IE (1) IE50789B1 (pl)
IL (1) IL60751A (pl)
MA (1) MA18929A1 (pl)
NO (1) NO155491C (pl)
NZ (1) NZ194557A (pl)
PL (2) PL127979B1 (pl)
PT (1) PT71672B (pl)
YU (1) YU207180A (pl)
ZA (1) ZA805016B (pl)
ZW (1) ZW19080A1 (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4440927A (en) * 1981-06-19 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Process for preparing inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase via a chiral synthon
EP0068038B1 (en) * 1981-06-29 1985-09-25 Merck & Co. Inc. (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same
US4588820A (en) * 1984-06-11 1986-05-13 Merck & Co., Inc. Process for epimerization at C6 of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3615620A1 (de) * 1986-05-09 1987-11-12 Hoechst Ag 4(r)-substituierte 6(s)-phenoxymethyl-, 6(s)-(beta)-phenylaethyl-und 6(s)-(beta)-styryl-tetrahydropyran-2-one, ein hochstereoselektives verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4898949A (en) * 1987-02-25 1990-02-06 Bristol-Myers Company Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US5169976A (en) * 1987-11-25 1992-12-08 Pfizer Inc. N-(biphenylmethyl)-3-hydroxyglutaramic acid and derivatives as hypocholesterolemic agents
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5093363A (en) * 1989-08-22 1992-03-03 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-substituted phenol derivatives
JP3171931B2 (ja) * 1992-06-02 2001-06-04 高砂香料工業株式会社 （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
RU2563831C1 (ru) * 2014-10-13 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук Применение протатран 4-хлор-2-метилфеноксиацетата (хлоркрезацина) для угнетения активности холестеролэстеразы
WO2016161085A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53147073A (en) * 1977-05-24 1978-12-21 Sankyo Co Ltd Mevalonolactone derivatives
JPS5559180A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 4-hydroxy-2-pyrone ring compound, its preparation, and remedy for hyperlipemia comprising it as active constituent

Also Published As

Publication number Publication date
CA1137989A (en) 1982-12-21
AU6108580A (en) 1981-02-19
IE50789B1 (en) 1986-07-23
ZW19080A1 (en) 1982-03-17
IL60751A (en) 1985-04-30
NO802431L (no) 1981-02-18
DE3071230D1 (en) 1985-12-19
ES8106152A1 (es) 1981-07-16
ES494301A0 (es) 1981-07-16
FI802582A7 (fi) 1981-02-18
JPH0257550B2 (pl) 1990-12-05
DK353680A (da) 1981-02-19
MA18929A1 (fr) 1981-04-01
IL60751A0 (en) 1980-10-26
DD152558A5 (de) 1981-12-02
NZ194557A (en) 1984-09-28
KR830003465A (ko) 1983-06-20
PL226285A1 (pl) 1981-03-27
ATE16487T1 (de) 1985-11-15
KR840002170B1 (ko) 1984-11-26
PT71672B (en) 1982-01-22
PT71672A (en) 1980-09-01
CS219921B2 (en) 1983-03-25
JPS5645470A (en) 1981-04-25
EP0024348B1 (en) 1985-11-13
YU207180A (en) 1983-02-28
PL132249B1 (en) 1985-02-28
EP0024348A1 (en) 1981-03-04
HU182190B (en) 1983-12-28
ZA805016B (en) 1982-03-31
IE801732L (en) 1981-02-17
GR69938B (pl) 1982-07-21
NO155491B (no) 1986-12-29
NO155491C (no) 1987-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4375475A (en) Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4567289A (en) Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
EP0001900B1 (en) 9-thia-12-azaprostanoic acid derivatives and compositions containing them
CA1291143C (en) Hmg-coa reductase inhibitors
PL127979B1 (en) Process for preparing novel derivatives of pyranone
Aristoff et al. Total synthesis of a novel antiulcer agent via a modification of the intramolecular Wadsworth-Emmons-Wittig reaction
EP0142146A2 (en) Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4710513A (en) Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
PL140463B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl-alkenocarboxylic acids
SK9022001A3 (en) Benzopyrans and benzoxepines, pharmaceutical compositions comprising them and preparation process
WO2007107243A1 (de) Substituierte chromanol-derivate und ihre verwendung
DE69211994T2 (de) Lignan-analoge, ihre herstellung und hypolipidemische arzneimittel
US5004747A (en) Isoquinolinones
US5451600A (en) Substituted tetrahydrobenzopyrrolylfuranoic acid derivatives as phospholipase A2 inhibitors
JPH02134375A (ja) ３―オキシラニル安息香酸およびその誘導体
US4308378A (en) Cis/trans isomerization of 6-(substituted-aryl-ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ones
IE64243B1 (en) Derivatives of benzocycloalkenyldihydroxyalkanoic acids processes of preparation and medications containing them
fitzsimmons et al. Annulated pyranosides—V An wenantiospecific route to (+) and (-) chrysanthemum dicarboxylic acids
US4654363A (en) Synthetic analogs of mevinolin
US5391569A (en) New chromene compounds having a triene side chain
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4017517A (en) 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof
US4870187A (en) Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds
CA2026389A1 (en) Chromene or thiochromene derivatives, process for preparing the same and intermediate therefor
US4792614A (en) Substituted furans as inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase