KR840002170B1 - 치환 피라논 콜레스테롤 합성 억제제의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

치환 피라논 콜레스테롤 합성 억제제의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 신규 저콜레스테린 혈증성 및 저지방 혈증성 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 락톤환의 가수분해 개환으로부터 얻어지는 일반식(I)의 디하이드록시산 및 상술한 디하이드록시산의 제약적으로 허용되는 염 및 상술한 디하이드록시산의 저급 알킬 및 페닐, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노-치환된 저급 알킬 에스테르의 제조방법에 관한 것이며 ; 상기의 모든 화합물은 일반식(Ⅰ)로 표시한 트란스 라세미체의 테트라하이드로피란 부분에 4R입체 배열을 갖는 에난티오머이다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 A가 수소 또는 메틸 ; E가-CH₂-CH₂-또는-CH = CH-; R₁이 E에 대하여 오르토에 위치하며 특히 할로가 불소 또는 염소인 할로페닐옥시, 할로페닐알콕시 또는 할로페닐 ; R₂및 R₃가(4와 6위치에) 할로, 특히 염소인 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 및 락톤환의 가수분해 개환으로부터 얻어지는 상응하는 디하이드록시산 및 상술한 디하이드록시산의 제약적으로 허용되는 염 및 상술한 디하이드록시산의 저급 알킬 및 페닐, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노-치환저급 에스테르이다. 상술한 모든 화합물은 일반식(I)로 표시한 트란스 라세미체의 테트라하이드로피란 부분에 4R배열을 갖는 에난티오머이다.

R₁이 할로페닐, 특허 플루오로페닐 및 클로로페닐인 화합물이 특히 바람직하다.

이들 화합물에 있어서 4R은 피라논 환의 4-탄소위치에서 절대 입체 배열이 렉터스(Rectus : R) 계열이라는 것을 나타낸다. 합성되는 모든 화합물은 우선성임이 발견되었다.

흑종의 메발로네이트 유도체가 콜레스테롤의 생합성을 억제한다고 공지되어 있다[F. M. Singer. Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102, 270(1959) 및 F. H. Hulcher. Arch. Biochem. Biophys., 146, 422(1971)참조]. 그럼에도 불구하고 이들 공지 화합물의 활성은 실제 응용에 있어서, 언제나 만족스럽게 나타나지 않았다.

최근에, 엔도(Endo)와 그의 동료는 미합중국특허 제 4049495호, 제 4137322호 및 제 3983140호에 콜레스테롤 생합성의 억제에 아주 활성이 있는 발효 생성물의 제조를 기술하였다. 이 천연 생성물(현재는 콤팍틴이라 칭함)은 브라운과 그의 동료[J. Chem. Soc·Perkin I, 1165(1976)]에 의하여 복잡한 메발로놀락톤 구조를 가진 것으로 보고되었다. 그러나 발효 육즙으로부터의 생성물이 낮아 상술한 천연 생성물의 공급에는 한계가 있었다.

최근에 벨기에 특허 제 867421호는 다음 일반식(Ⅱ)의 합성 화합물을 발표하였다.

벨기에 특허에 보고된 활성은 콤팍틴 활성의 1%이하이다.

본 발명자들은, 테트라하이드로피란 부분에 4R입체 배열을 갖는 일반식(I)의 트란스 화합물의 에난티오머 맺, 특허 A가 수소인 에난티오머, 더욱 상세히 설명하면 R₁및 R₂가 2및 4위치에서 Cl이고, R₃가 6위치에서 페녹시, 페닐알콕시 또는 페닐인 페턴으로 방향족환에 2, 4, 6-트리치환을 갖는 에난티오머는 콜레스테를 생합성의 놀라웁게 효과적인 억제제이며 또 콤팍틴에 가깝거나 능가하는 활성이 있음을 발견하였다.

A가 메틸인 일반식(I)의 화합물은 상술한 벨기에 특허의 화합물의 트란스 타세미체의 4-R에난티오머이지만, 벨기에 특허기술은 이러한 화합물의 입체 화학은 인정하지 않으며 단지 활성에 있어서 놀라운 개선이 시스 및 트란스 라세미체를 분리함에 기인하고 특히 바람직한 2, 4, 6-트리치환인 경우의 트란스 라세미체의 분리는 페닐환에서 발생한다는 사실만 제시하였다. 그러나 일반식(I)에 상응하는 트란스 라세미체의 4-R에난티오머는 특히 높은 역가로서 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A환원효소의 활성을 억제함을 발견하였다(상술한 환원효소는 콜레스테롤의 생합성 과정에서 속도제한 효소로 공지되어 있다).

콜레스테롤의 생합성에 대한 이들 화합물의 억제 활성은 두가지 방법에 의하여 측정하였다. 실험방법A는 H.J. Knauss의 방법[J. Biol. Chem., 234, 2835 (1979)]에 의하여 시험관내에서 실현하였으며, 그 활성은 효소 활성의 50%를 억제하는데 필요한 물농도IC₅₀(M)으로 나타냈다.

실험방법 B는 생쥐 L세포에서 초산¹⁴C로부터¹⁴C-콜레스테롤 생합성의 양을 측정하는 A.A.kandutsch의 방법[J. Biol. Chem., 248, 8403 (1943)]에 의하여 실현하였다. 활성은 콜레스테롤의 생합성의 50%억제로 나타냈다.

상술한 벨기에 특허에 보고된 바와같이 이들 두 분석에서 얻어진 결과는 두 시험에서 10^-4-10^-6의 IC₅₀을나타낸다. 인용된 최소 50%유효량은 약 4×10^-6인 반면, 동일 시험에서 콤팍틴에 대한 값은 약 0.8×10^-8이다. 본 발명자들은 억제효력이 그와같은 이성체 분리에 의하여, 특허 페닐환에서 R₁, R₂및 R₃의 2, 4, 6-배열의 최적선택(즉, 2, 4-디클로로로서 R₁및 R₂그리고 6-페녹시 또는 페닐알콕시로서 R₃의 선택)과 결합할때, 특허 6-페녹시 또는 페닐 알콕시기에서 할로겐(바람직하기로는 불소)과 결합할때 대단히 증가한다는 것을 발견하였다. 따라서 6-[2-(2, 4디클로로-6-페닐메톡시페닐)에틸]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의(+) 트란스 에난티오머(실시예 14) (본 발명의 바람직한 화합물)는 방법A에 의하여 시험에서 6.8×10^-8의 IC₅₀을 나타낸다. 심지어 본 발명의 바람직한 화합물, 즉 에난티오머(실시예 38)는 엔도에 의하여 기술된 화합물인 콤팍틴의 역가보다 높은 약 2.8×10^-9의 IC₅₀을 나타내는데, 이 경우는 상술한 두 화합물을 이들 화합물의 상응하는 하이드록시산 형태의 나트륨염으로서 시험한 경우이다.

본 발명을 형성하는 일반식(I)의 화합물에서, A는 수소 또는 메틸일 수 있는데, 수소가 바람직하다. 환사이의 결합기(E)는 직접결합, 불포화 에틸레닐(-CH=CH-) 또는 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH₂-CH₂-) 또는 트리메틸렌(-CH₂-CH₂-CH₂-)일 수 있다. R₁이 페녹시 또는 펜알콕시인 경우에는 에틸렌가교(-CH₂-CH₂-)가 바람직하고, R₁이 페닐인 경우에는 에틸레닐(-CH=CH-)이 바람직하다.

일반식(1)에서 벤젠환에 대한 치환기 R₁, R₂, 및 R₃는 수소 : 할로겐(F, C1, Br 또는 I ; F 또는 C1이 바람직함) ; C_1-4알킬 ; C_1-4할로알킬(상술한 바와같은 할로) ; 페닐 ; 치환기가 할로겐, C_1-4알콕시, C_2-8알카노일옥시, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬(상술한 바와같은 할로)인 치환 페닐 ; 하이드록실 ; 또는 치환기가 C_1-9알킬, C_2-8알카노일, 벤조일, 페닐, 할로페닐, 페닐-C_1-3알킬, 신나밀, C_1-4할로알킬, 아릴, 사이클로알킬 C_1-3알킬, 아다만틸 C_1-3알킬, 또는 치환 페닐 C_1-3알킬[이 경우 치환기는 상술한 바와같은 할로겐, C_1-4알콕시, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬(상술한 바와같은 할로)]인 치환 하이드록실 일 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조는 다음 도식에서 예증된다. 도식1은 락톤과 벤젠환 사이에 비닐렌 가교를 갖는 화합물을 합성하는 일반적 도식을 나타낸 것이다. 출발 물질인 벤즈 알데히드를 상응하는 신남알데히드로전환시키고(이것은 가교기를 형성한다), 이것을 알돌 반응시켜 말단 알데히드 부분으로부터 하이드록시 케토에스테르를 제조한다. 하이드록시 케토 에스테르를 환원하면 디하이드록시 에스테르가 얻어지고, 이것을 락톤화하면 락톤이 얻어진다. 그다음 락톤을 크로마토그라피하여 시스 및 트란스 라세미체로 분리하고, 트란스 라세미체를 분리하여 소기하는 4R트란스 에난티오머를 얻는다.

도식2는 4R트란스 락톤을 상응하는 디하이드록시산 및 그의 염화 에스테르로 전환시키는 것을 나타낸 것이다. 비록 이 반응 순서는-CH=CH-가교화합물로 나타낸 것이긴 하지만, 동일한 반응 순서를 사용하여 기타 가교 화합물의 상응하는 산, 염 및 에스테르를 얻을 수 있다.

도식3은 일반식(I)에서 E로 표시되는 또다른 가교기를 제조하는 합성 경로를 나타낸 것이다. 락톤과 페닐환 사이에 직접 결합을 갖는 화합물은 (2)단계를 생락한 도식2의 방법에 의하여 제조한다. 이경우, 출발물질인 벤즈알데히드는 알돌반응에 직접 사용된다. 메틸렌(-CH2-) 가교를 갖는 화합물은 신남알데히드 대신에 적당한 페닐아세트알데히드로 출발하여 제조한다. 환사이에 에틸렌(-CH₂-CH₂-) 가교를 갖는 화합물은 도식 1에서 제조한 비닐렌 가교 화합물을 환원하여 제조한다. 트리메틸렌 가교(-CH₂-CH₂-CH₂-)를 갖는 화합물은 적당한 1-브로모-3-페닐프로판으로 출발하여 제조한다. A가 메틸기인 일반식(I)의 화합물은 도식4에 표시한 바와같이 제조한다. 적당한 알데히드로 출발하여 1-(트리-n-부틸스타닐) 프로판-2-온과 축합하면 β-하이드록시 케톤이 얻어지며, 이것은 a) 2-브로모아세틸브로마이드로 아실화한 다음분자내 레포르맛키이 환화하거나 또는 b) 아세틸클로라이드로 아실화한 다음 에틸 2-브로모아세테이트로 분자 내레포르맛키이 반응을 한후 디하이드록시 에스테르를 락톤화함으로서 소기의 락톤으로 전환시킬 수있다. 4R에난티오머를 얻기위한 시스 및 트란스라세미 락톤의 분리 및 트란스 라세미체의 후속분리는 도식에 기술한 바와같이 수행한다.

도식5는 오르토 페닐기를 갖는 벤즈알데히드의 합성을 상세히 나타내고 또 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 도식1내에서의 그들의 용도를 상세히 나타낸 것이다. 이 도식은 도식1에서와 같이 비닐렌 가교 화합물의 합성으로 제조한 벤즈알데히드의 용도를 요약한 것이다. 그러나 이들은 가타 가교기를 갖는 화합물을 제조하기 위하여 도식3에 기술한 바와같이 또한 사용될 수 있다. (6-페닐) 페닐기를 갖는 피라논류의 역가는 극히 높기 때문에, 도식5에서와 같이 제조한 이들 화합물이 특히 바람직하다.

도식6은 6페닐 치환 벤즈알데히드(Ⅲa)의 변형 제조법을 도시한 것이다. 아닐린 및 치환 벤즈알데히드 사이에 형성된 이민을 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트로 처리하면 안정한 작물이 얻어진다. 이들 작물을 트리페닐 포스핀의 존재하에 치환 페닐 그리나아드 시약과 반응시키면, 산성 가수분해후에 6-페닐 치환 벤즈알데히드(Ⅲa)가 얻어진다.

[도식 1]

비닐렌 가교 화합물의 합성

[도식 2]

염, 에스테르, 유리디하이드록시산의 제조

[도식 3]

기타가교기를 갖는 화합물

A. 페닐환과 학톤환의 직접결합

[단계(2)를 삭제한 도식 1의 공정]

C. 에틸렌 가교

D. 트리메틸렌 가교

[도식 4]

치환 4-하이드록시-4-메틸-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-피탄-2-온의 합성

식중,

[E, R₁,R₂및 R₃는 상술한 바와같다.]

[도식 5]

6-[2-(6-페닐 페닐) 에테닐] 피라논의 합성

[도식 6]

벤즈 알데히드 Ⅲa의 변형 제조법

[도식 1-6의 반응]

1) R₁,R₂또는 R₃가 HO-또는 하이드록실 치환기를 갖는 경우, HO-기는 적당한 염기, 바람직하기로는 K₂CO₃같은 알카리 금속 탄산염의 존재하에 DMF등과같은 적당한 용매에서 시약 R₄X를 사용하여 에테르하여 합성의 나머지 부분을 통해 행해질 수 있는 상응하는 에테르 R₄O-를 얻는다. 후단계 합성에서 R₄를 제거할 필요가 있는 경우 R4는 CH₃ocH₂CH₂0CH₂-(MEM보호기) 같은 용이하게 제거가능한기로 선택된다. MEM기는 CH₂Cl₂등과 같은 적당한 용매에서 ZnBr₂같은 루이스산 촉매로 처리함으로서 용이하게 제거된다. 출발물질은 하이드록실기가 없는 경우, 단계(1)은 생락된다.

2) 알돌반응. 이 반응은 몇가지 방법으로 수행할 수 있다. 즉,

a) 아세트 알데히드를 출발물질 벤즈알데히드와 축합시켜 얻어진 β-하이드록시 알데히드를 무수 초산으로 아세틸화 한다음 초산을 제거하여 상응하는 신남알데히드를 제조하는 종래의 알돌합성.

b) 에틸리덴 사이클로헥실 이민등과 같은 적당히 N-치환된 에틸리데닐이면의 음이온을 THF등과같은 중성(aprotic) 용매에서 실온 또는 실온이하에서 출발물질 벤즈알데히드와 축합시켜 β-하이드록시-β-페닐-프로필리데닐이민을 얻고, 이것을 묽은 염산 수용액같은 산성 매체에서 탈수 및 이민 가수분해을 병행하여 상응하는 신남알데히드를 얻는 직접 알돌 축합.

c) 시스-1-에톡시-2-트리-n-부틸스타닐 에틸렌으로부터 생성된 시스-2-에톡시 비닐리륨을 출발물질 벤즈알데히드와 축합시켜 알릴 알코올을 얻고, 이어서 적당한 산성 조건하에서 전위시켜 상응하는 신남알데히드를 얻는 친핵성 아세트 알데히드당량의 사용.

9) 디아니온(Dianion)단계, THF, 디옥산등과 같은 적당한 중성 용매에서 아세트아세트산 에스테르의 디아니온과 반응.

4) 메탄올, 에탄올등과 같은 적당한 용매에서 실온 또는 실온이하에서 NaBH₄로 환원.

5) 탁론화, 알코올 용액에서 염기(예컨대 NaOH)로 비누화(saponification)한 다음 산성화하고 톨루엔에서 가열하여 사이클로탈수.

주 : 단계 3, 4 및 5는 통상적으로 화합물(V 및 Ⅵ)의 정제없이 연속 수행된다.

6) 실리카겔에서 크로마토그라피 하거나 또는 결정화하여 시스 및 트란스 라세미 혼합물의 분리.

7) (+)-트란스 락톤을 d-(+) 또는 1-(-)-α-메틸 벤질아민으로 처리하여 디아스테레오머 디하이드록시 아미드를 얻고, 이것을 크로마토그라피 또는 결정화함으로써 트란스 라세미체를 그의 에난티오머로 분리. 에탄올성 NaOH등과 같은 염기성 조건하에서 각각의 순수한 디아스테레오머 아미드를 가수분해하여 상응하는 에난티오머적으로 순수한 디하이드록시 산을 얻고 이것을 예컨대 환류하는 톨루엔에서 탁론화하여 순수한(+)-트란스 또는(-)-트란스 에난티오머를 얻는다. 입체화학은 그것이 유도되는 디아스테레오머 아미드의 절대 입체 화학에 의존한다.

8) M⁺이 알카리 금속 양이온인 경우 M⁺로 비누화.

9) 조심성있는 산성화.

10) 온화한 가수분해.

11) 염기성 촉매, 특히 상응하는 알콕사이드, R₅O^-의 존재하에서 또는 산성이온 교환수지(예컨대 암벨라이트 120) 같은 산성촉매의 존재하에서 알코올, R₅OH에 의한 락톤환의 친핵 개환.

12) 탄소상의 로듐 또는 팔라듐 같은 적당한 촉매의 존재하에서 수첨.

13) 수용성 에탄올등과 같은 적당한 용매에서 NaCN과 반응.

14) 톨루엔, 에테르 및 THF등과같은 중성 용매에서 DIBAH로 환원한 다음 5% H₂SO₄같은 수성 산으로 처리.

15) 1-(트리-n-부틸스타닐) 프로판-2-온으로 알돌축합.

16) 2-브로모아세틸 브로마이드로 아실화.

17) 예컨대 활성 아연 분말, 브롬화등 및 디에틸 알루미늄 클로라이드의 존재하에 분자내 레포트맛키이 반응 수행.

18) 아세틸 클로라이드로 아실화.

19) 예컨대 상술한 단계(17)에서 지적한 시약의 존재하에 에틸 2-브롬아세테이트로 분자내 레포트맛키이 반응 수행.

20) 태양등[테트라헤드론 레터스, 3809 (1979)]으로 조사하면서 CCl₄내에서 N-브로모석신이미드로 처리.

21) 다음 일반식의 아민 2당량으로 처리.

22) SOCl₂[J.0rg. Chem., 43, 1372 (1978)]와 반응.

23) 다음 일반식의 치환 페닐그리나아드 시약과 반응.

24) 아세톤같은 적당한 용매에서 메틸요오드와 반응.

25) 에탄올 또는 메탄올같은 적당한 용매에서 NaBH₄와 반응.

26) 산[J. Het. Chem., 3, 531 (1966)]으로 가열.

27) 환류하에 초산내에서 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트와 반응.

28) 트리페닐포스핀의 존재하에 벤젠 또는 톨루엔 같은 적당한 용매에서 다음 일반식의 치환 그리나아드시약과 반응.

29) 실온에서 6N HCI로 가수분해.

본 발명의 다른 특징은 일반식(I)의 화합물중의 최소한 하나와 제약적으로 허용되는 부형제 또는 담체로 구성된 제약 조성물이다. 제약조성물은 소기의 투여방식에 적당한 형태의 고체나 액체 부형제 또는 희석제 및 제약적 부가제를 사용하는 통상의 방법으로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구투여에 의하여 예컨대 정제, 캡슐, 과립 또는 분말 형태로 투여하거나 또는 비경구 투여에 의하여 주사제의 형태로 투여할수 있다. 투여하고자하는 투여량은 단일복용량, 증상, 및 환자의 연령 및 체중에 좌우한다. 성인에 대한 투여량은 1일 200∼2000mg이 바람직하며, 한번에 복용하거나 1일 1∼4회로 나누어 투여할 수 있다.

경구 투여용의 전형적인 캡슐은 유효성분(250mg), 락토스(75mg) 및 스테아린산 마그네슘(15mg)을 함유한다. 혼합물을 60메쉬 체를 통과시켜 제1호 젤라틴 캡슐에 충전한다.

전형적인 주사제는 250mg의 멸균 유효 성분을 바이알(Vial)에 무균적으로 넣고, 무균적으로 동결 건조한 다음 밀봉한다. 사용시, 바이알의 내용물을 2㎖의 생리 식염수와 혼합하여 주사제를 제조한다.

또한 본 발명의 화합물은 유용한 항균 작용을 가지고 있다. 예컨대 본 발명 화합물은 페니실륨(penicilliumSP.), 아스페르길러스(Aspergillus niger), 클라도스포륨(Cladosporium SP.), 코클리오보러스(Cochliobolus miyaberous) 및 힐민토스포륨(Hiliminthosporsum Cynodnotis)의 균주를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 용도를 위해 본 발명 화합물은 적당한 제형약제, 분말, 유화제 또는 에탄올같은 용매와 혼합하여 방제하고자하는 식물에 분무하거나 살분한다.

본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다. 하기 실시예에서 용매의 비는 별도 언급이 없는 한 용량 및 퍼센트또는 중량에 의한 것이다.

[실시예 1]

(E)-6-[2-(2, 4-디클로로-6-페닐-메톡시페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의제조

단계 A. 2, 4-디클로로-6-페닐메톡시-벤즈알데히드의 제조

탄산칼륨(9.4g, 67.8밀리몰)을, 디메틸포름아미드(80㎖)에 용해시킨 4, 6-디클로로살리실아데히드(10.8g, 56.5밀리몰)의 교반용액에 가했다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 30분동안 교반한 다음 벤젠 브로마이드(10.6g, 62.1밀리몰)로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 1시간 교반한다음 빙수(1,000㎖)에 주입하여 목적 화합물(15.9g, 100%)을 얻었으며, 이 화합물은 헥산으로부터 재결정한후, 98∼100℃에서 용해된다.

pmr(CDCl₃) δ 5.10 (2H, S), 7.33 (5H, S), 10.40 (H, S)

C₁₄H₁₀Cl₂0₂에 대한 분석 :

이론치 : C, 59.81 ; H, 3.58

실험치 : C, 59.98 ; H, 3.58

단계 B. (E)-2, 4-디클로로-6-페닐메톡시 신남알데히드의 제조

아세트알데히드(30㎖)에 현탁시킨 2, 4-디클로로-6-페닐-메톡시벤즈알데히드(15.5g, ; 55.1 밀리몰)의 교반

현탁액을 5℃까지 냉각시킨 다음 내부 온도가 25∼30℃로 유지되는 속도로 25% 메탄올성 수산화칼륨(1.4㎖, 6.24밀리몰)으로 처리하였다. 얻어진 용액을 빙욕에서 30분동안 교반하고, 무수초산(30㎖)으로 처리한다음 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 30℃까지 냉각시킨후 용액을 물(84㎖) 및 12N염산(7㎖)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 30분동안 환류시킨다음 빙옥에서 냉각시킨 결과 고무상 고체가 얻어졌으며, 이것을 사이클로헥산으로부터 재결정시켰더니 목적 화합물(5.6g, 33%)이 얻어졌다. 융점 : 109∼112℃

pmr (CDCl₃) δ 5.10 (2H, S), 7.33(5H, S), 9.68 (H, d).

C₁₆H₁₂Cl₂0₂에 대한 분석 :

이론치 : C, 62.56 ; H, 3.94

실험치 : C, 62.66 ; H, 3.98

변형 단계 B. (E)-2, 4-디클로로-6-페닐메톡시 신남 알데히드의 제조

헥산에 용해시킨 n-부틸리듐 1.6M용액(18.8㎖, 30밀리몰)을, 질소기류하 0℃에서, 무수 테트라하이드로푸란(200㎖)에 용해시킨 새로이 증류한 디이소프로필아민(3.0g, 30밀리몰)의 교반 용액에 주의깊게 가했다. 얻어진 용액을 0℃에서 15분동안 교반한다음 에틸리덴사이클로 헥실아민(3.75g, 30밀리몰)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 15분 교반하고,-78℃까지 냉각시킨 다음, 무수 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시킨 2, 4-디클로로-6-페닐메톡시 벤즈알데히드(8.4g, 30밀리몰)로 처리하였다. 얻어진 적색용액을-78℃에서 15분간 교반한다음 25℃에서 60분간 교반하였다. 반응용액을 물(200㎖)로 처리한다음 에테르(3×200㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수(3×100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한다음 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시킨 결과 소기의 중간물질 하이드록시이민이 갈색점성 오일(12.5g)로서 얻어졌다.

pmr (CDCl₃) δ 5.10 (2H, S), 5.50 (H, t), 7.37 (5H, S), 7.70 (H, S).

테트라하이드로푸란(110㎖)에 용해시킨 오일상 이민(12.5g)의 용액을, 물(22㎖)에 용해시킨 옥살산 디하이드레이트(11g, 87.2밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 용액을 30분동안 환류시키고, 25℃로 냉각시킨다음 물(500㎖)에 주입하였다. 얻어진 혼합물을 에테르(3×200㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수(3×50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다음 여과하였다. 여액을 진공 증발시킨 결과 목적화합물이 황갈색 고체로서 얻어졌다. 이 목적 화합물을 사이클로 헥산으로부터 재결정시켜 정제한 결과 황색침상(4.7g, 51%)이 얻어졌다. 융점 : 109∼111℃, pmr (CDCl₃),

δ 5.11 (2H, S), 7.33 (5H, S), 9.68 (H, d).

변형단계 B에 대한 변형. (E)-2, 4-디클로로-6-페닐 메톡시신남알데히드의 제조

헥산에 용해시킨 n-부틸리튬 1.37M 용액(24.1㎖, 33밀리몰)을, 질소기류하 -78℃에서, 유지시킨 무수테트라하이드로푸란(75㎖)에 용해시킨 시스-1-에톡시-2-트리-n-부틸스타닐에틸렌(11.9g, 33밀리몰)의 교반 용액에 주의깊게 가했다. 얻어진 용액을 -78℃에서 1시간 교반한다음 무수 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시킨 2, 4-디클로로-6-페닐메톡시 벤즈알데히드(8.4g, 30밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 갈색 용액을 -78℃에서 1시간 교반한다음 방치하여 20℃로 하였다. 반응용액을 중탄산나트륨화용액(25㎖)으로 급냉하고, 물(100㎖)로 희석시킨다음 에테르(2×200㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수(2×100㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 진공 증발시킨 결과 소기의 중간물질 알릴 알코올이 황색오일로서 얻어졌다.

오일을 실리카겔 컬럼(400g)상에서 크로마토그라피하여 알릴 전위시킨 결과 소기의 생성물이 얻어졌다. 염화 메틸렌(200㎖)으로 용리한 결과 테트라부틸틴을 함유하는 물질이 얻어졌는바, 이것은 버렸다. 염화메틸렌/메탄올(98 : 2, V : V ; 1500㎖)로 연속 용리한 결과 목적 화합물이 담황색 고체(6.4g, 70%)로서 얻어졌다. 융점 : 109∼111℃.

단계 C. 메틸(E)-7-(2, 4-디클로로-6-페닐메톡시페닐)-5-하이드록시-3-옥소-6-헵테노에이트의 제조.

메틸아세토아세테이트(9.56g, 82.3밀리몰)를, 0℃질소 대기하에서 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시킨 나트륨하이드라이드의 교반 현탁액에(50%오일 현탁액) (3.95g, 82.3밀리몰)에 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 15분간 교반한다음 헥산에 용해시킨 n-부틸리튬의 1.6M용액(51.5㎖, 82.3밀리몰)으로 5분동안 처리하였다. 얻어진 황색용액을 0℃에서 15분간 교반한 다음 무수 테트라하이드로푸란(150㎖)에 용해시킨(E)-2, 4-디클로로-6-페닐메톡시신남알데히드(25.3g, 82.3밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 유기용액을 0℃에서 15분동안 교반한다음 12N염산(약 20㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석한다음 에테르(3×300㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수(3×100㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다음 여과하였다. 여액을 진공증발시킨 결과 목적 화합물이 황색오일(34.8g, 100%)로서 얻어졌다.

pmr (CDCl₃) δ 2.75 (2H, d), 3.45 (2H, S), 3.72 (3H, S), 4.71 (H, m), 5.50 (2H, S), 7.37 (5H. S).

단계 D. 메틸(E)-7-2, 4-디클로로-6-페닐메톡시페닐)-3, 5-디하이드록시-6-헵테노에이트의 제조

나트륨 테트라하이드리도보레이트(1.55g, 41.1밀리몰)을, 에탄올(200㎖)에 용해시킨 메틸(E)-7-(2, 4-디클로로-6-페닐메톡시페닐)-5-하이드록시-3-옥소-6-헵테노에이트(34.8g, 82.3밀리몰)의 냉각용액(5℃)에 내부온도 15~20℃를 유지하기에 충분한 속도로 교반하면서 가했다. 얻어진 용액을 빙욕과함께 15분동안 냉각하면서 교반한다음 6N 염산으로 산성화시켰다. 얻어진 혼합물을 물(500㎖)로 희석시킨다음 에테르(3×250㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수(4×100㎖)로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 진공증발시킨 결과 목적 화합물이 황색오일(34.8g, 99.5%)로서 얻어졌다.

pmr (CDCl₃) δ 2.45 (2H, d), 3.65 (3H, S), 4.18 (H, m), 4.45(H, m), 4.98 (2H, m), 7.98 (2H, S), 7.28 (5H, S).

단계 E. (E)-7-(2, 4디클로로-6-페닐메톡시페닐)-3, 5-디하이드록시-6-헵테논산의 제조

1N나트륨 하이드록사이드(82㎖, 82밀리몰) 및 에탄올(200㎖)에 용해시킨 메틸(E)-7-(2, 4-디클로로-6-페닐메톡시페닐)-3, 5-딛하이드록시-6-헵테노에이트(34.8g, 81.8 밀리몰)의 용액을 25℃에서 15분동안 교반하였다. 반응용액을 6N염산으로 산성화시키고, 물(400㎖)로 희석시킨다음 에테르(3×200㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수(3×100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다음 여과하였다. 여액을 진공증발시킨 결과 목적 화합물이 오렌지 오일(33.3g, 99%)로서 얻어졌다.

pmr (CDCl₃) δ 2.47 (2H, d), 4.30 (2H, brm), 4.98 (2H, S), 7.30(5H, S).

단계 F. (E)-6-[2-(2, 4-디클로로-6-페닐메톡시페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조

톨루엔(300㎖)중에 용해시킨(E)-7-(2, 4-디클로로 페닐메톡시페닐)-3, 5-디하이드록시-6-헵테논산(33.3g, 81.3밀리몰)의 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에서 환류하에 가열하였다. 2시간후 딘-스타크 장치를 3A°분자체(100g)를 함유하는 속슬렛(soxhlet)으로 대치하였다. 용액을 4시간동안 환류시킨다음 톨루엔을 진공제거한 결과 목적 화합물의 시스 및 트란스 이성체의 혼합물인 황색오일(31.7g)이 얻어졌다. 오일을 실리카겔 컬럼(900g)상에 크로마토그라피하였다. 염화메틸렌-아세톤(9 : 1, V : V, 400㎖)으로 용리하여 얻어진 물질을 버렸다. 동일 용리제(500㎖)로 연속 용리시킨 결과 목적 화합물의 트란스-이성체가 담황색 고체(5.8g)로서 얻어졌다.

컬럼 동일 용리제(3250㎖)로 더 용리시킨 결과 목적 화합물의 시스 및 트란스 이성체의 혼합물인 갈색고체(8.8g)가 얻어졌다. 이 시스/트란스 혼합물을 워터스 프레프(waters prep) LC500을 사용하여 크로마토그라피하였다. 두개의 프레프 PAK-500/실리카 카트리지를 일렬로 사용하고 또 염화메틸렌 아세톤(9 : 1, V : V)으로 용리하여 상기 혼합물을 분리하였다. 세이브-재순환(shave-recycle) 기술을 사용하여 주제 화합물의 시스(4.7g) 및 트란스(3.3g) 이성체를 얻었다. 2회의 크로마토그라피로부터 수집한 트란스-이성체의 유분을 모아 n-부틸클로라이드로부터 재결정시킨 결과 목적 화합물의 트란스 이성체가 얻어졌다.(7.3g, 23%) 융점 130∼131℃.

pmr (CDCl₃) δ 2.64 (2H, m), 4.30 (H, m), 5.07 ((2H, S), 5.30 (H, m), 7.42 (5H, S).

C₂₀H₁₈Cl₂0₄에 대한 분석 :

이론치 : C, 61.08, H, 4.61

실험치 : C, 61.12, H, 4.60

목적 화합물의 시스 이성체(4.3g, 13%)는 n-부틸 클로라이드로부터 재결정시킨후 융점이 130∼131.5℃였다 :

pmr (CDCl₃) δ 4.30 (H, m), 4.83 (H, m), 5.12 (2H, S), 7.47 (5H, S).

C₂₀H₁₈Cl₂0₄에 대한 분석 :

이론치 : C, 61.08, H, 4.61

실험치 : C, 61.55, H, 4.63

[실시예 2]

4, 6-디클로로살리실알데히드로 출발하되, 단 실시예1의 단계 A의 벤질브로마이드 대신에 동물량의 하기하는 알킬할라이드 또는 로실레이트를 사용하고 또 단계 A-F의 공정을 사용하여 상당량의 적당한 목적 생성물을 얻었다. (하기참조)

[실시예 3]

실시예1의 단계A의 4, 6-디클로로살리알데히드 대신에 동물량의 9, 5-디클로로살리실알데히드를 사용하고 또 벤질 브로마이드 대신에 동물량의 n-펜틸요오드를 사용하여 단계 A-F의 공정을 실시한 결과 상응하는 량의 하기하는 목적 생성물이 얻어졌다.

(E)-6-[2-(3, 5-디클로로-2-펜틸옥시페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온, 트란스 이성체 : 황색오일.

C₁₈H₂₂Cl₂0₄에 대한 분석 :

이론치 : C, 57.92 ; H, 5.94

실험치 : C, 57.83 ; H, 5.91

시스 이성체 : 황색 오일

C₁₈H₂₂Cl₂0₄에 대한 분석 :

이론치 : C, 57.92 ; H, 5.94

실험치 : C, 57.54 ; H, 6.09

[실시예 4]

실시예1의 단계 B의 2, 4-디클로로-6-페닐메톡시 벤즈알데히드 대신에 동물량의 하기하는 알데히드를사용하고 또 단계 B-F의 공정을 사용하여 상응하는 량의 적당한 생성물을 얻었다.

[실시예 5]

실시예 1의 단계 C의 (D-2, 4-디클로로-6-페닐메톡시-신남알데히드 대신에 동물량의 하기하는 알데히드를 사용하고 또 단계 C-F의 공정을 사용하여 상응하는 량의 적당한 목적 생성물을 얻었다.

[실시예 6]

(E)-6-[2-(2, 3-디클로로페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조

단계 A. (E)-2, 3-디클로로신남알데히드 제조

무수 염화알루미늄(10.5g, 78.8밀리몰)을, 0℃로 유지시킨 무수 염화메틸렌에 용해시킨 2, 3-디클로로벤조일 클로라이드(14.4g, 68.7밀리몰) 및 비스-트리메틸실릴아세틸렌(12.8g, 75.1밀리몰)의 교반용액에 서서히 가했다. 검은 갈색 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하고 25℃에서 2시간 교반한다음 빙수에 주입하였다. 유기 생성물 에테르(4×200㎖)내로 추출하고, 에테르 추출물을 모아 염수(3×100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 진공증발한 결과 소기의 중간 물질 트리메틸실릴 아세틸렌 케톤이 갈색오일(18.4g, 98%)로서 얻어졌다.

pmr (CDCl₃) δ 0.30 (9H, S), 7.47 (3H, m).

나트륨 메톡사이드(0.81g, 15.0밀리몰)를, 빙욕에서 0℃로 유지시킨 메탄올(200㎖)에 용해시킨 오일상 트리메틸 실릴아세틸렌 케톤(18.4g, 67.8밀리몰)의 교반용액에 가했다. 5분후 빙욕을 제거하고 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 0℃까지 냉각시킨다음 나트륨 테트라하이드리보레이트(0.9g, 23.8밀리몰)을 서서히 가했다. 이 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반한다음 빙수에 주입하였다. 유기 생성물을 에테르(4×150㎖)내로 추출하고, 에테르 추출물을 보다 염수(3×100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 여과하였다. 여액을 진공증발시킨 결과 소기의 β-하이드록시 디메틸아세탈이 갈색 오일로서 얻어졌다. 염산(6N, 50㎖)을, 디옥산(100㎖)에 용해시킨 원래의 β-하이드록시 디메틸아세탈의 용액에 가했다. 얻어진 혼합물을 30분동안 증기옥에서 가열한다음 빙수(1,000㎖)에 주입한 결과 목적의 화합물이 갈색 고체(12.7g)로서 얻어졌다. 이 고체를 실리카겔 칼럼(700g)상에서 크로마토그라피하였다. 에틸아세테이트-헥산(2 : 8, V : V ; 1250㎖)으로 용리하여 얻은 물질을 버렸다. 동일한 용리제(1125㎖)로 연속 용리한 결과 목적 화합물(10.6g, 78%)이 얻어졌다. 융점 : 94∼95℃.

pmr (CDCl₃) δ 6.70 (H, dd), 7.98 (H, d), 9.86 (H, d).

C₉H₆Cl₂0에 대한 분석 :

이론치 : C, 53.76 ; H, 3.01

실험치 : C, 53.52 ; H, 2.86

단계 B. (E)-6-[2-(2, 3-디클로로페닐)-에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2-피란-2-온의 제조

실시예1의 단계 C의 (E)-2, 4-디클로로-6-페닐 메톡시신남알데히드 대신에 동물량의 (E)-2, 3-디클로로신남알데히드를 사용하고 또단계 C-F의 공정을 사용하여 상응하는 량의 목적 화합물을 얻었다.

트란스 이성체 : 융점 122∼123℃

C₁₃H₁₂C_l2O₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 54.37, ; H, 4.21

실험치 : C, 54.31 ; H, 4.25

시스 이성체 : 융점 131∼132℃

C₁₃H₁₂Cl₂O₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 54.37 ; H, 4.21

실험치 : C, 54.52 ; H, 4.25

[실시예 7]

(E)-6-[2-(2-비페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조

실시예6의 단계 A의 2, 3-클로로벤조일클로라이드 대신에 동물량의 2-비페닐카보닐클로라이드를 사용하고, 또 단계 A및 B의 공정을 사용하여 상응하는 량의 목적 화합물을 얻었다.

트란스 이성체 : 89∼91℃

C₁₉H₁₈O₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 77.53 ; H, 6.16

실험치 : C, 77.51 ; H, 6.17

시스 이성체 : 황색 유리

C₁₉H₁₈O₃에 대한 분석

이론치 : C, 77.53 ; H, 6.16

실험치 : C, 77.26 ; H, 6.07

[실시예 8]

트란스-6-[2-(2, 4-디클로로-6-페닐메톡시페닐)에틸]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조

테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시킨 트란스-(E)-6-[2-(2, 4-디클로로-6-페닐메톡시페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온(1.1g, 28밀리몰)의 용액을 자기로 교반한다음 1.5몰당량의 수소가 소모될때 까지 110mg의 5%로듐 담지 탄소촉매의 존재하에 실온 및 대기압에서 수첨시켰다. 여과하여 촉매를 제거한후 여액을 진공 증발시킨 결과 목적 화합물이 담황색 오일로서 얻어졌다. 오일을 실리카겔 컬럼(200g) 상에서 크로마토그라피하였다. 아세톤-염화메틸렌(1 : 6, V : V ; 560㎖)으로 용리하여 얻어진 물질을 버렸다. 동일 용리제(240㎖)로 연속 용리한 결과목적 화합물이 무색 오일로서 얻어졌으며, 이것은 에테르로 분쇄했을때 고화하였다. 목적 화합물을 에테르-헥산(1 : 1. V : V ; 20㎖)으로부터 재결정한결과 무색 침상(0.67g, 61%)이 얻어졌다. 융점 : 99∼101℃

pmr (CDCl₃) δ 1.83 (4H, m), 2.60 (2H, m) 2.90 (2H, m), 4.30 (H, m), 4.62 (H, m), 5.05 (2H, S), 7.42 (5H, S).

C₂₀H₂₀Cl₂O₄에 대한 분석

이론치 : C, 60.77 ; H, 5.10

실험치 : C, 60.96 ; H, 4.85

[실시예 9]

실시예8의 트란스-(E)-6-[2-(2, 4-디클로로-6-페닐메톡시페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온 대신에 동물량의 하기하는 2H-피란-2-온을 사용하고, 또 실시예8의 공정을 사용하여 상응하는 량의 하기하는 목적 생성물을 얻었다.

[실시예 10]

(E)-6-[2-(3, 4-디클로로페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조

단계 A. (E)-3, 4-디클로로신남알데히드의 제조

아세토니트릴(100㎖)중의 나트륨 테트라하이드로디보레이트(0.76g, 20밀리몰), 카드뮴클로라이드 2, 5-디메틸포름아미드(3.7g, 12.6밀리몰)및 헥사메틸 포스포르아미드(5㎖)를 함유하는 반응 혼합물을 0℃에서 5분동안 자기로 교반하였다. 아세토니트릴(25㎖)에 용해시킨 (E)-3-페닐-2-프로페노일클로라이드(4.7g, 20밀리몰)의 용액을 교반 반응 혼합물에 신속히 가한다음 5분동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 6N 염산으로 급냉시킨다음 물(500㎖)에 주입하였다. 이 수성 혼합물을 에테르(3×200㎖)로 추출한다음 에테르 추출물을 모아 염수(3×100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시킨 결과 목적 화합물이 황색 고체로서 얻어졌다. 이 황색 고체를 실리카겔 컬럼(200g)상에서 크로마토그라피하였다. 염화메틸렌500㎖)으로 용리하여 얻어지는 물질을 버렸다. 동일 용리제(550㎖)로 연속 용리한 결과 목적 화합물이 밝은 황색 고체(2.2g, 54%)로 얻어졌다. 융점 : 92∼94℃.

pmr (CDCl₃) δ 6.6 (H, dd), 9.72(H, d).

단계 B. (E)-6-[2-(3, 4-디클로로페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

실시예1의 단계 C의 (E)-2, 4-디클로로-6-페메메톡시신남알데히드 대신에 동몰량의 (E)-3, 4-디클로로 신남알데히드를 사용하고, 또 단계 C-F의 공정을 사용하여 상응하는량의 목적 화합물을 얻었다.

트란스 이성체 : 융점 116∼118℃

C₁₃H₁₂Cl₂O₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 54.37 ; H, 4.21

실험치 : C, 54.60 ; H, 3.96

[실시예 11]

트란스-(E)-6-[2-(2, 4-디클로로-6-페녹시페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

단계 A. 2, 4-디클로로-6-페녹시벤즈알데히드의 제조

나트륨 메톡사이드(0.54g, 10밀리몰)을, 메탄올(15㎖)중의 4, 6-디클로로살리실 알데히드(1.9g, 10밀리몰)를 함유하는 교반용액에 가했다. 25℃에서 15분간 반응용액을 교반한후 디페닐 요오드늄 클로라이드(3.16g, 10밀리몰)를 한번에 가했다. 얻어진 반응 혼합물을 30분간 환류시킨다음 진공 농축시켰다. 잔사를 물(100㎖)에 현탁시킨 다음 혼합물을 에테르(3×50㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아 염수(3×50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다음 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시킨 결과 목적 화합물이 갈색 오일로서 얻어졌으며 헥산으로 분쇄시 고화하였다. 이 고체를 헥산으로 재결정시킨 결과 담황색 침상(0.8g, 30%)이 얻어졌다. 융점 : 99∼101℃.

pmr (CDCl₃) δ 6.68 (H, d), 7.28 (6H, m), 10.58 (H, S).

C₁₃H₈Cl₂0₂에 대한 분석 :

이론치 : C, 58.45 ; H, 3.02

실험치 : C, 58.26 ; H, 3.01

단계 B. 트란스-(E)-6-[2-(2, 4-디클로로-6-페녹시페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

실시예1의 단계B의 2, 4-디클로로-6-페닐메톡시 벤즈알데히드 대신 동물량의 2, 4-디클로로-6-페녹시벤즈알데히드를 사용하고, 또 단계 B-F의 공정을 사용하여 상응하는 량의 목적 화합물을 얻었다.

트란스 이성체 : 융점 124∼126℃.

C₁₉H₁₆Cl₂O₄에 대한 분석 :

이론치 : C, 60.l7 ; H, 4.25

실험치 : C, 60.33 ; H, 4.30

[실시예 12]

실시예11의 단계 A의 디페닐 요오드늄 클로라이드 대신에 동물량의 하기하는, 치환 디페닐 요오드늄 클로라이드를 사용하고, 또 실시예 11의 단계 A및 B의 공정을 사용하여 상응하는 량의 하기하는 목적 생성물을 얻었다.

[실시예 13]

(+)트란스-(E)-6-[2-(2, 4-디클로로페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 광학 이성체의 분리.

단계 A. 디아스테레오머 아미드(디아스테레오머 A및 B)의 제조 및 분리

d-(+)-α-메틸벤질아민(15㎖)에 용해시킨 (+)트란스-(E)-6-[2-(2, 4-디클로로페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온(2.87g, 10밀리몰)의 용액을 25℃에서 18시간 교반한 다음 물(100㎖)에 주입하였다. 이수성 혼합물을 6N염산으로 산성화한다음 에테르(3×100㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아 염수(4×75㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 간조시킨다음 여과하였다. 여액을 진공증발시킨 결과 중간 생성물 디아스테레오머 아미드가 갈색 점성오일(4.1g)로서 얻어졌다.

갈색 점성오일(3.1g, 7.6밀리몰)을 실리카겔 컬럼(200g)상에서 크로마토그라피 하였다. 아세톤-염화메틸렌(1 : 4, V : V ; 1, 200㎖)으로 용리하여 얻은 물질을 버리고 동일 용리제(1,000㎖)로 연속 용리한 결과 디아스테레오머 아미드가 점성 오일(3.0g)로서 얻어졌다.

디아스데레오머 아미드를 water prep LC500상에서 크로마토그라피하여 분리하였다. 두개의 prep PAK-500실리카 카트리지를 일면으로 사용하고 또 아세톤-염화메틸렌(1 : 4, V : V)으로 용리하여 분리하였다. 세이브-재순환(shave-recycle) 기술을 사용하여 디아스테레오머 A(1.36g) 및 디아스테레오머 B(1.20g)을 얻었다.

n-부틸클로라이드로부터 디아스테레오머 A를 재결정한 결과 무색 덩어리(1.0g)가 얻어졌다. 융점 106∼108℃

pmr (CDCl₃) δ 1.47 (3H, d), 2.33(2H, d), 4.30 (H, m), 5.17 (H, q), 7.33 (8H, m).

C₂₁H₂₃Cl₂NO₃에 대한 분석

이론치 : C, 61.77 ; H, 5.68 ; N, 3.43

실험치 : C, 61.78 ; H, 5.78 ; N, 3.50

n-부틸클로라이드-석유 에테르로부터 디아스테레오머 B를 재결정한 결과 담황색 고체가 얻어졌다. 융점 55∼60℃

pmr (CDCl₃) δ 1.47 (3H, d), 2.33 (2H, d), 4.30 (H, m), 5.17 (H, q), 7.33 (8H, m).

C₂₁H₂₃Cl₂NO₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 61.77 ; H, 5.68 ; N, 3.43

실험치 : C, 61.41 ; H, 5.87 ; N, 3.30

단계 B. (+)트란스-(E)-6-[2-(2, 4-디클로로페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

단계 A의 디아스테레오머 A(0.74g, 1.8밀리몰)를 1N나트륨하이드록사이드(3.6㎖, 3.6밀리몰)를 함유하는 95% 에탄올(25㎖)에 용해시킨다음 54시간동안 환류시켰다. 용매를 진공 제거한다음 잔사를 물(100㎖)에 현탁시키고 6N 염산으로 산성화하였다. 이 수성 혼합물을 에테르(3×75㎖)로 추출한 다음 에테르 추출물을 모아 염수(2×50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다음 여과하였다. 여액을 진공증발시킨 결과 중간물질 산이 황색오일(0.54g)로서 얻어졌다.

톨루엔(150㎖)에 용해시킨 황색 오일의 용액을 분자체(3Å)를 함유하는 속슬렛을 통하여 5시간 환류시켰다. 용액을 진공 증발시킨 결과 목적 화합물이 황색 고체로서 얻어졌다. 상술한 목적 화합물을 에테르로부터 재결정시켜 정제한다음 n-부틸클로라이드로 재결정시켜 정제한 결과 백색 침상(0.11g, 20%)이 얻어졌다. 융점 114∼115℃.

pmr (CDCl₃) δ 2.03 (2H, m), 2.73 (2H, m), 4.46 (H, m), 5.41 (H, m), 6.19 (H, dd), 7.01 (H, d), 7.14∼7.50 (3H, m).

C₁₃H₁₂Cl₂O₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 54.37 ; H, 4.21

실험치 : C, 54.51 ; H, 4.32

[α]

=+5.9°(C 0.425 ; 클로로포름).

단계 C. (-)트란스-(E)-6-[2-(2, 4-디클로로페닐) 에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

단계 A의 디아스테레오머 B (1.1g, 2, 7밀리몰)를 1N나트륨 하이드록사이드(5.4㎖, 5.4밀리몰)을 함유하는 95%에탄올(25㎖)에 용해시킨 다음 용액을 18시간 환류시켰다. 에탄올을 진공 제거하고, 잔사를 물(100㎖)에 현탁시킨 다음 6N염산으로 산성화시켰다. 이 수성 혼합물을 에테르(2×100㎖)로 추출하고, 에테르 추출물을 모아 염수(3×50㎖)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다음 여과하였다. 여액을 진공증발시킨 결과 중간 생성물이 산이 황산 오일(0.85g)로서 얻어졌다.

톨루엔(150㎖)에 용해시킨 황색 오일의 용액을 분자체(3A°)를 함유하는 속슬렛을 통하여 5시간 환류시켰다. 용액을 진공 증발시킨결과 목적 화합물이 황색 고체로서 얻어졌다. 목적 화합물을 n-부틴 클로라이드로부터 2회 재결정시킨 결과 백색 침상이 얻어졌다. (0.34g, 44%) 융점 114∼115℃

pmr (CDCl₃)δ 2.03 (2H, m), 2.73 (2H, m), 4.46 (H, m), 5.41 (H, m), 6.19 (H, dd) 7.01 (H, d), 7.14-7.50 (3H, m).

C₁₃H₁₂Cl₂O₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 54.37 ; H, 4.21

실험치 : C, 54.31 ; H, 4.26

[α]

=-6.6°(C 0.555 ; 클로로포름)

[실시예 14]

(±) 트란스-6-[2-(2, 4-디클로로-6-페닐메톡시페닐)에틸]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 광학이성체의 분리.

단계 A. 디아스테레오머 아미드(디아스테레오머A 및 B)의 제조 및 분리

실시예 13의 단계A의 (±) 트란스-(E)-6-[2-(2, 4-디클로로페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온 대신에 동몰량의 (±) 트란스-6-2-(2, 4-디클로로-6-페닐메톡시페닐)에틸]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온을 사용하고 또 d-(+)-α-메틸벤질아민을 1-(-)-이성체로 대치하여 실시예 13의 단계A에 기술한 공정을 사용하여 상응하는 량의 디아스테레오머 아미드를 얻었다.

디아스테레오머 A : 융점 177∼179℃,

pmr (CDCl₃) δ 1.45 (3H, d), 2.22 (2H, d), 2.83 (2H, S), 3.74 (H, m), 4.13 (H, m), 5.04 (2H, S), 6.86 (H, d), 7.05 (H, d), 7.33 (5H, S), 7.82 (5H, S)

C₂₈H₃₁Cl₂NO₄에 대한 분석 :

이론치 : C, 65.11 H, 6.05 N, 2.71

실험치 : C, 65.28 H, 6.34 N, 2.95

디아스테레오머 B : 융점 130∼132℃

pmr (CDCl₃) δ1.45 (3H, d), 2.22 (2H, d), 2.83 (2H, m), 3.74 (H, m), 4.13 (H, m), 5.04 (2H, S), 6.86(H, Dd), 7,05 (H, d), 7.33 (5H, S), 7.82 (5H, S).

C₂₈H₃₁Cl₂NO₄에 대한 분석 :

이론치 : C, 65.11, H, 6.05, N, 2.71

실험치 : C, 65.24, H, 62.21, N, 2.88

단계 B. (+) 트란스-6-[2-(2, 4-디클로로-6-페닐메톡시페닐)에틸]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-은, 0.1n-부틸클로라이드용매 화물의 제조

실시예 13의 단계B의 디아스테레오머A 대신에 동몰량의 전단계의 디아스테레오머 A를 사용하고 또 실시예 13의 단계 B에 기술된 공정을 사용하여 상응하는 량의 목적 화합물을 얻었다. 융점 : 108∼112℃

pmr (CDCl₃) δ 1.91 (4H, m), 2.61 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.30 (H, m), 4.70 (H, m), 5.06 (2H, S), 6.33 (H, d), 7.02 (H, d), 7.43 (5H, S).

C₂₀H₂₀Cl₂O₄에 0.1 C₄H₉Cl 대한 분석 :

이론치 : C, 60.56, H, 5.21

실험치 : C, 60.93, H, 5.73

[α]

=+16.6°(C 0.1 : 클로로포름)

단계 C. (+) 트란스-6-[2-(2, 4-디클로로-6-페닐메톡시페닐)에틸]-3, 4, 5, 6-테트라하이드-4-하이드록시-2H-피란-2-온. 0.1n-부틸클로라이드용매 화합물의 제조

실시예 13의 단계C의 디아스테레오머 B대신에 동몰량의 상술한 단계A의 디아스테레오머 B를 사용하고 또 실시예 13의 단계 C에 기술된 공정을 사용하여 상응하는 량의 목적 화합물을 얻었다. 융점 104∼111℃.

pmr (CDCl₃) δ 1.91 (4H, m), 2.61 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.30 (H, m), 4.70 (H, m), 5.06 (2H, S), 6.33 (H, d), 7.02 (H, d), 7.43 (5H, S).

C₂₀H₂₀Cl₂O₄.0.1 C₄H₉Cl 대한 분석 :

이론치 : C, 60.56, H, 5.21

실험치 : C, 60.62, H, 5.46

[L]

==-17.7 (C0.1 : 클로로포름)

[실시예 15]

(E)-6-[2-(2, 6-디클로로페닐)-에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-4-피란-2H-온의 제조.

단계 A. 6-(2, 4-디클로로페닐)-4-하이드록시-5-헥센-2-온의 제조

2-아세톡시프로펜(3.3㎖, 30밀리몰) 및 트리-n-부틸틴메톡사이드(5.7g, 24밀리몰)을 혼합하고 N₂하에서 1시간동안 60∼70℃에서 교반한 다음 진공하에 30분간 두었다. 3-(2, 4-디클로로페닐) 프로페날(4g, 20밀리몰)을 가한다음 반응혼합물을 N2 하에서 4시간동안 70℃에서 교반하였다. 투명한 교반 혼합물을 냉각시키고, 에테르(20㎖중의 말론산(1g, 10밀리몰)으로 이러한 다음 30분동안 환류시켰다. -20℃까지 냉각시킨후, 반응혼합물을 여과한 다음 침천물 에테르(4×10㎖)로 처리하였다. 에테르 용액을 모아 증발시킨다음 잔존 오일을 15cm의 실리카겔(230∼400메쉬)을 갖는 60mm 컬럼상에서 크로마토그라피하였다. 클로로포름-메탄올(99 : 1, V : V ; 2.01)로 용리한 결과 목적 화합물이 진한 황색 오일(4.2g, 81%)이 얻어졌다.

pmr (CDCl₃) δ 2.2 (3H, S), 2.73 (2H, d), 4.73 (H, m), 6.10 (H, dd).

C₁₂H₁₂Cl₂0₂에 대한 분석 :

이론치 : C, 55.62, H, 4.67

실험치 : C, 55.55, H, 4.72

단계 B. 6-(2, 4-디클로로페닐)-2-옥소-5-헥센-4-일 2-브로모아세테이트의 제조.

2-보로모아세틸브로마이드(1.1㎖, 13.2밀리몰)를, 0℃에서 에테르(100㎖)에 용해시킨 6-(2, 4-디클로로페닐)4-하이드록시-5-헥센-2-온(3.4g, 13.1밀리몰) 및 피리딘(107㎖, 13.2밀리몰)의 교반용액에 적가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 교반한 다음 H₂O (100㎖)로 희석하였다. 유기총을 분리하고, 1NHCl(100㎖), (2×100㎖) 및 염수로 세척한후 MgSO₄상에서 건조시킨 다음 여과하고 증발시켰다. 잔존 오일을 15cm의 실리카겔(230∼400메쉬)을 가진 60mm 컬럼상에서 크로마토그라피하였다. 염화메틸렌-아세톤(99 : 1, V : V ; 1.9g)으로 용리한 결과 목적 화합물(2.8g, 56%)이 얻어졌다.

pmr (CDCl₃) δ 2.2 (3H, S), 2.92 (2H, t), 3.85 (2H, S), 5.9 (H, m), 6.15 (H, m), 6.95∼7.5 (4H, m).

단계 C. (E)-6-[2-(2, 5-디클로로페닐)-에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-4-메틸-2H-피란-2-온의 제조.

무수 THF (50㎖)에 용해시킨 6-(2, 4-디클로로페닐)-2-옥소-5-헥센-4-일 2-브로모아세테이트(2.8g, 7.4밀리몰)의 용액을, 20℃에서 N₂하에 활성아연분말(720mg, 11.1밀리몰), 브롬화 동(60mg, 0.4밀리몰)디에틸 알루미늄 클로라이드(톨루엔중의 25%용액 : 3.2㎖, 8밀리몰) 및 무수 THF (50㎖)의 맹렬히 교반한 슬러리에 질소대기하 20℃에서 적가하였다. 피리딘(8㎖)으로 급냉시키기전에 5시간동안 계속 교반한 다음 물(500㎖)을 가하고 에테르(3×150㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아 1N HCl(2×50㎖), 물(2×250㎖) 및 염수로 세척한 다음 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 다음 진공 증발시킨 결과 점성의 담황색 고체(1.8g) (즉 목적 화합물의 시스 및 트란스 이성체의 혼합물)가 얻어졌다. 이 원 생성물을 에테르(40㎖)로 1회 침지한 다음 n-부틸클로라이드(25㎖)로부터 재결정한 결과 목적 화합물의 트란스 이성체가 아주 작은 무색 결정(550mg)으로 얻어졌다. 융점 136∼138℃.

C₁₄H₁₄Cl₂O₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 55.83, H, 4.69

실험치 : C, 56.07, H, 4.66

침지 및 재결정으로부터의 여액을 모아 증발시킨 다음 water prep LC 500를 사용하여 크로마토그라피하였다. 두개의 prepPA 500/실리카통을 일련으로 사용하여 분리한 다음 염화메틸렌-아세톤(15 : 1, V : V)으로 용리하였다. 세이브-재순환 기술을 사용하여 목적 화합물의 시스(220mg) 및 트란스(230mg) 이성체를 분리하였다. 목적 화합물의 시스 이성체를 n-부틸클로라이드-헥산(2 : 1, V : V)으로 결정시킨 결과 120mg의 고체가 얻어졌다. 융점 135∼137℃

C₁₄H₁₄CL₂O₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 55.83, H, 4.69

실험치 : C, 55.46, H, 4.71

에피머 알코올은 분석 TLC형광 실리카겔(40A°), 1×3 인치, MK6F, whatman) 및 염화메틸렌-아세톤(9 : Ⅳ : V)으로의 용리에 의하여 용이하게 분무된다. 시스 알코올, Rf 0.25 ; 트란스 알코올, Rf 0.30

[실시예 16]

(E)-6-[2-(2, 6-디클로로페닐)-에테닐]-3, 4, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-4-메틸-2H-피란-2-온에 대한 변형방법

단계 A. 6-(2, 4-디클로로페닐)-2-옥소-5-헥센-4-일아세테이트의 제조

아세틸클로라이드(1.2㎖, 16.5밀리몰)을 0℃에서 피리딘(60㎖)내의 6-(2, 4-디클로로페닐)-4-하이드록시-5-헥센-2-온(3.9g, 15밀리몰)의 교반 용액에 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 교반한 다음 에테르(300㎖)로 희석하였다. 에테르 용액을 1N HCL (3×300㎖) 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음 여과 및 증발시켰다. 잔존하는 담황색 오일(4.1g)을 15cm의 실리카겔(230∼400메쉬)을 가진 50mm 컬럼상에서 크로마토그라피하였다. 염화메틸렌(2ℓ)로 용리시킨 결과 목적 화합물이 담황색 오일(3.95g, 87%)로서 얻어졌다.

pmr (CDCL₃) δ 2.03 (3H, S), 2.17 (3H, S), 2.83 (2H, dd).

C₁₄H₁₄CL₂O₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 55.83, H, 4.69

실험치 : C, 55.82, H, 4.76

단계B. 에틸 5-아세톡시-7-(2,4-디클로로페닐)-3-하이드록시-3-메틸-6-헵테노에이트의 제조.

무수 THF (10㎖)에 용해시킨 6-(2, 4-디클로로페닐)-2-옥소-5-헥센-4-일 아세테이트(1.3g, 4.3밀리몰) 및 에틸브로모아세테이트(0.47㎖, 4.2밀리몰)의 용액을, 20℃, N₂하에 활성아연분말(490mg, 7,5밀리몰), 브롬화등(29, 0.2밀리몰), 디에틸알루미늄 클로라이드(톨루엔중의 25%용액 : 1.72㎖, 4.3밀리몰)의 맹렬히 교반한 슬러리에 적가하였다. 피리딘(3.5㎖)으로 급냉하기전에 5시간동안 교반을 계속하였다. 물(50㎖)을 첨가한후 혼합물을 에테르(3×80㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아 1N HCL (2×25㎖), H₂O (2×50)및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 여과한 다음 증발시킨 결과 원 목적 화합물이 담황색 오일(1.2g)로서 얻어졌다.

pmr (CDCL₃) δ 1.28 (3H, t), 1.33 (3H, t), 2.10 (3H, S).

단계 C. (E)-6-[2-(2, 6-디클로로페닐)-에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-4-메틸-2H-피란-2-온의 제조

에틸 5-아세톡시-7-(2, 4-디클로로페닐)-4-하이드록시-3-메틸-6-헵테노에이트(1.2g, 3.2밀리몰)를 50℃에서 1시간동안 1N HCL (6.4㎖, 6.4밀리몰)와 함께 교반하였다. 수용액을 H₂O (50㎖)로 묽히고 헤테르(2×50㎖)로 세척하였다. 수성층을 12N HCL로 산성화한 다음 에테르(2×50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시킨 결과 디올 산이 얻어졌으며, 이것을 3A°의 체가 채워진 속슬렛 추출기하에서 톨루엔(75㎖)에서 3시간동안 환류시켜 락톤화하였다. 톨루엔을 증발시키고, 잔사를 15cm의 실리카겔(230∼400메쉬)을 가진 500mm 컬럼상에서 크로마토그라피하였다. 클로로포름-메탄올(19 : 1, V : V, 400㎖)로 용리시킨 결과 목적 화합물(120mg, 12%)시스(64%) 및 트란스(54%) 이성체의 혼합물(HPLC에 의하여 측정)로서 얻어졌다.

[실시예 17]

(E)-6-[2-(2'-메톡시-1,1'-비페닐-2-일)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제법.

단계 A. 2-(2'-메톡시-1, 1'-비페닐-2-일)-4, 4-디메틸-2-옥사졸린의 제조

2-브로모아니솔(22.4g, 120밀리몰) 및 마그네슘(2.0g, 120밀리몰)으로부터 제조한 무수 THF (75㎖)중의 2-메톡시 페닐마그네슘 브로마이드를, 20℃ N₂하에서 무수 THF (150㎖)에 용해시킨 2-(2-메톡시페닐)-4, 4-디메틸-2-옥사졸린(20.g, 100밀리몰)의 교반용액에 적가하였다. 용액을 20시간동안 연속 교반한 후에 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액을 가하여 급냉하였다. 얻어진 혼합물을 에테르(2×500mg)로 추출하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과한다음 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(에틸아세테이트-헥산)에서 크로마토그라피한 결과목적 화합물이 무색 결정(25.3g, 90%)으로서 얻어졌다. 융점 129∼131℃.

단계 B. 2'-메톡시-1, 1'-비페닐-2-카복실산의 제조

2-(2'-메톡시-1, 1'-비페닐-2-일)-4, 4-디메틸-2-옥사졸린(25g, 90밀리몰)을 4.5N 염산(1.5ℓ)에 용해시킨 다음 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨후, 이질 혼합물을 에테르(3×200㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아 H₂O및 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시킨 다음 여과하여 증발시킨 결과 목적 화합물(15.4g, 75%) (융점 196∼197℃) 이 무색 고체로서 얻어졌다.

단계 C. 2'-메톡시-1, 1'-비페닐-2-카보닐클로라이드의 제조

2'-메톡시-1, 1'-비페닐-2-카복실산(32g, 100밀리몰)을 티오닐클로라이드(40㎖)에 용해시킨 다음 용액을 3시간 동안 환류하였다. 용액을 증발시킨 결과 목적 화합물이 얻어졌다.

단계 D. (E)-6-[2-(2'-메톡시-1,1'-비페닐-2-일)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-3H-피란-2-온의 제조.

2, 3-디클로로벤조일클로라이드 대신에 2'-메톡시-1, 1'-비페닐-2-카보닐클로라이드를 사용하고 또 실시예 6의 단계 A의 공정을 사용한 다음 실시예1의 단계 C-F의 공정을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.

[실시예 18]

(E)-6-[2-(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조

2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 대신에 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드로 출발하고 또 실시예 17의 단계 A-D의 공정을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.

[실시예 19]

(E)-6-[2-(4'-플루오로-1, 1'-비페닐-2-일)-에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 대신에 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드로 출발하고 또 실시예17의 단계 A-D의 공정을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.

[실시예 20]

(E)-6-[2-(4'-1, 1'-비페닐-2-일)-에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

-2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 대신에, 4-메틸페닐마그네슘 브로마이드로 출발하고, 또 실시예 17의 단계 A-D의 공정을 이용하여 목적 화합물을 제조하였다.

[실시예 21]

6-2-(2, 4-디클로로-6-하이드록시페닐)에틸]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

단계 A. 6-{2-[2, 4-디클로로-6-(2-메톡시에톡시메톡시페닐]에틸}-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조

(E)-6-[2, 4-디클로로-6-(2-메톡시에톡시메톡시페닐]에테닐-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온으로 출발하고 또 실시예 8의 공정을 사용한 결과 목적 화합물이 점성 황금색 오일로서 얻어졌다.

pmr (CDCL₃) δ 2.63 (2H, d), 3.36 (3H, S), 3.55 (2H, m), 3.8 (2H, m), 4.35 (H, m), 4.73 (H, m), 5.27 (2H, S), 7.6 (2H, dd).

단계 B. 6-{2-(2, 4-디클로로-6-하이드록시페닐)에틸}-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

브롬화 아연(2.4g, 10밀리몰)을 염화메틸렌(12㎖)에 용해시킨 6-{2-[2, 4-디클로로-6-(2-메톡시에톡시메톡시)페닐]-에틸}-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온(78mg, 2밀리몰)의 용액에 가했다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 2시간 교반한 다음 포화 중탄산나트륨 용액(50㎖)으로 급냉시키고 에테르(200㎖)로 희석하였다. 에테르 염수로 세척하여 MgSO₄에서 건조시킨 다음 여과 및 증발시켰다. 잔사를 6인치의 실리카겔(230∼400메쉬)을 가진 50mm저압 컬럼상에서 크로마토그라피하였다. 컬럼을 470㎖의 염화메틸렌-아세톤(4 : 1, V : V)으로 용리하고 330㎖로 용리하여 목적 화합물이 황금색유리(100mg, 16%)로서 얻어졌다.

pmr (CDCL₃) δ 2.62 (2H, d), 4.29 (H, m), 4.78 (H, m), 6.87 (2H, S).

[실시예 22]

6-[2-(2, 4-디클로로-6-(4-트리플루오로메틸페닐메톡시)페닐]에틸-3, 4, 5, 6-테트라하이드-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

실시예 1의 단계 A의 공정을 사용하고, 여기에 사용된 4, 6-디클로로살리실 알데히드 및 벤질브로마이드 대신에 동몰량의 6-2-(2, 4-디클로로-6-하이드록시페닐)에틸-3, 4, 5,-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온을 사용하여 목적 화합물을 얻었다. 융점 104∼105℃

[실시예 23]

6-[2-(2-아세톡시-4, 6-디클로로페닐)에틸]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

아세틸클로라이드(0.08㎖, 1.05밀리몰)을, 0℃에서 에테르(10㎖)에 용해시킨 6-[2-(2, 4-디클로로-6-하이드록시페닐)에틸]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온(300mg, 1밀리몰) 및 피리딘(0.09㎖, 1.05밀리몰)의 교반 용액에 가했다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 20℃에서 한시간 동안 교반한다음 H₂O (10㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리한다음 1N HCL (10㎖), H₂O (2×10㎖) 및 염수로 세척하고 MgSO₄에서 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨 결과 목적 화합물이 얻어졌다.

[실시예 24]

6-[2-(2-벤조일옥시-4, 6-디클로로페닐)에틸]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조

실시예 23의 공정을 사용하되, 여기에 사용된 아세틸 클로라이드 대신에 동몰량의 벤조일클로라이드를 사용하여 목적 화합물을 얻었다.

[실시예 25]

(E)-트란스-6-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조

실시예 1의 단계B의 2, 4-디클로로-6-페닐메톡시 벤즈알데히드 대신에 동몰량의 3-트리플루오로메틸벤즈 알데히드를 사용하고 단계 B-F의 공정을 사용하되 상응하는 량의 목적 화합물을 얻었다.

[실시예 26]

트란스-6-(2-클로로페닐메틸)-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

실시예 1의 단계 B의 2, 4-디클로로-6-페닐메톡시 벤즈 알데히드 대신에 동몰량의 0-클로로페닐아세트 알데히드를 사용하고 또 단계 B-F의 공정을 사용하여 상응하는 량의 목적화합물을 얻었다.

[실시예 27]

(E)-6-[2-(2, 4-디클로로-6-메톡시페닐 에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

실시예 1의 단계 A의 벤질 브로마이드 대신에 동몰량의 메틸요오드를 사용하고 실시예 1의 공정을 사용하여 상술한 목적 화합물을 얻었다.

[실시예 28]

(E)-6-[2-(2, 4-디클로로-6-사이클로프로필 메톡시페닐)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

실시예 1의 단계 A의 벤질 브로마이드 대신에 동몰량의 사이클로프로필메틸 요오드를 사용하고, 또 실시예 1의 공정을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.

[실시예 29]

트란스-6-(3-페닐프로필)-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온

단계 A. 4-페닐부티로니트릴의 제조

에탄온(300㎖)-물(100㎖)중의 1-브로모-4-페닐부탄(58.8g, 0.24몰) 및 시안화나트륨(25g, 0.5몰)의 혼합물을 5시간동안 교반하면서 환류하에 가열하였다. 얻어진 반응 혼합물을 진공 농축시킨 다음 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 여과하여 감압하에 증발시킨 결과 목적 화합물이 얻어졌으며 이것을 증류에 의하여 정제하였다.

단계 B. 4-페닐-1-부타날의 제조.

78℃에서 에테르(400㎖)에 현탁시킨 4-페닐 부티로니트릴(21.7g, 0.12몰)의 교반된 현탁액에 톨루엔중의 85㎖의 25.3% 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 1시간 이상에 걸쳐 가했다. 1시간이 더 지난후에 무수 얼음-아세톤욕을 제거하고 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 황산에 서서히 가한 다음 에테르로 4회 추출하였다. 에테르추출물을 모아 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 에테르를 제거한후, 잔존하는 황색 오일을 진공 증류시킨 결과 오일이 얻어졌다.

단계 C. 트란스-6-(3-페닐프로필)-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조

이 생성물을 실시예 1의 단계 C, D및 E와 유사한 방법으로 4-페닐-1-부타날로부터 제조하여 칼럼크로마토그라피 및 고압 액체 크로마토그라피에 의하여 정제한 결과 목적 화합물이 얻어졌다.

[실시예 30]

6-{2-[6-[(4-아세톡시페닐)메톡시]-2, 4-디클로로페닐]에틸}-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

실시예 1의 A단계의 공정 │ 사용하되, 여기에 사용된 4, 6-디클로로살리실 알데히드 및 벤질 브로마이드 대신에 동몰량의 6-[2-(2, 4-디클로로-6-하이드록시페닐)에틸-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온 및 4-(브로모메틸)페놀 아세테이트를 사용하여 목적 화합물을 얻었다.

[실시예 31]

6-{2-[2, 4-디클로로-6-(4-하이드록시페닐메톡시페닐]에틸-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

실시예 16의 단계C의 공정을 사용하되, 여기에 사용된 에틸 5-아세톡시-7-(2, 4-디클로로페닐)-3-하이드록시-3-메틸-6-헵테노에이트 대신 동몰량의 6-[2-[6-(4-아세톡시페닐 메톡시)-2, 4-디클로로페닐]에틸-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드톡시-2H-피란-2-온을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.

[실시예 32]

(E)-트란스-6-{2-[3, 5-디클로로-4'-플루오로-2-(1, 1'-비페닐)일]에테닐}-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

단계 A. 2, 4-디클로로-6-메톡시 벤즈 알데히드의 제조.

실시예 1의 단계 A의 벤질브로마이드 대신에 동몰량의 메틸 요오드를 사용한 결과 상응하는 량의 목적화합물이 얻어졌다. 융점 110∼111℃.

단계 B. N-(2-하이드록시-1, 1-디메틸에틸)-2, 4-디클로로-4-메톡시벤즈 알데히드의 제조.

4염화탄소(30㎖)에 현탁시킨 2, 4-디클로로-6-메톡시벤즈 알데히드(3g, 15밀리몰)및 N-브로모 석신아미드(3.6g, 20밀리몰)의 현탁액을 수분동안 스팀옥에서 맹렬히 교반하면서 질소하에 150W 일광등(floodlamp)으로 조사하였다. 흐린 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 염화메틸렌(30㎖)으로 희석시킨 다음 염화메틸렌(30㎖)에 용해시킨 2-아미노-2메틸프로판올(3㎖, 30밀리몰)의 용액으로 방울방울 처리하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 20℃에서 20시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 여과한 다음 고체를 모아 염화 메틸렌(50㎖)으로 세척하였다. 투명 여액을 모아 H₂O (100㎖), 5% HCL (100㎖), 5% HaOH (100㎖)및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음 여과하여 진공증발시킨 결과 목적 화합물이 백색분말(3.6g, 82%)로서 얻어졌다. 융점 130∼132℃. 헥산-톨루엔(10 : 8, V : V)으로부터 결정하여 목적 화합물의 분석 시료를 얻었다. 융점 131∼132℃.

C₁₂H₁₅Cl₂NO₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 49.33, H, 5.18, N 4.79

실험치 : C, 49.51, H, 5.27, N, 4.62

단계 C. 2-(2, 4-디클로로-6-메톡시페닐)-4, 4-디메틸-2-옥사졸린의 제조.

N-(2-하이드록시-1, 1-디메틸에틸)-2, 4-디클로로-6-메톡시 벤즈아미드(5.g 18.8밀리몰)를 티오닐 클로라이드(5.5㎖)로 방울방울 처리한 다음 20℃에서 30분동안 자기로 적가하였다. 무수 에테르(100㎖)를 가하고, 혼합물을 1시간 교반한다음 옥사졸린 하이드로클로라이드 침전물을 여과에 의하여 수집하였다. 염을 20% 수산화나트륨으로 중화시킨 결과 알카리성 혼합물이 얻어졌으며 이것을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 건조(MgSO₄)시켜 농축시킨 결과 오일(3.6g, 70%)이 얻어졌으며, 이것은 방치시 결정화 되었다. 융점 47∼50℃.

C₁₂H₁₃Cl₂NO₂에 대한 분석 :

이론치 : C, 52.57, H, 4.78, N, 5.11

실험치 : C, 52.60, H, 4.98, N, 4.99

단계 D. 2-(3, 5-디클로로-4'-플루오르-2-[1, 1'-비페닐]일)-4, 4-디메틸-2-옥사졸린의 제조.

2-(2-메톡시페닐)-4, 4-디메틸-2-옥사졸린 및 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 대신에 동물량의 2-(2, 4-디클로로-6-메톡시페닐)-4, 4-디메틸-2-옥사졸린 및 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하고 또 실시예 17의 단계 A의 공정을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다(85%). 융점 93∼95℃

C₁₇H₁₄Cl₂FNO에 대한 분석 :

이론치 : C, 60.37, H, 4.17, N, 4.14

실험치 : C, 60.72, H, 4.17, N, 3.89

단계 E. 2-(3, 5-디클로로-4'-플루오로-2-[1, 1'-비페닐]일)-3, 4, 4-트리메틸-2-옥사졸리움 요오드의 제조.

니트로메탄(30㎖)에 용해시킨 2-(3, 5-디클로로-4'-플루오로-2-[1, 1'-비페닐]일)-4, 4-디메틸-2-옥사졸린(4.6g, 13.6밀리몰) 및 메틸 요오드(1㎖)의 용액을 16시간동안 증기욕에서 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 무수에테르(200㎖)로 희석시키고, 빙-욕에서 냉각시킨 결과 목적화합물(결정성 생성물, 6g, 92%)이 얻어졌다. 융점 214∼216℃(분해). 아세토니트릴-에테르(1 : 3, V : V)로부터 결정화시켜 목적화합물의 분석 시료를 얻었다. 융점 218∼219.5℃(분해).

C₁₈H₁₇Cl₂FINO에 대한 분석 :

이론치 : C, 45.03, H, 3.57, N, 2.92

실험치 : C, 44.94, H, 3.47, N, 2.83

단계 F. 3, 5-디클로로-4'-플루오로-1, 1'-비페닐-2-카복스알데히드의 제조

에탄올(50㎖)에 현탁시킨 2-(3, 5-디클로로-4'-플루오로-2-[1, 1'-비페닐]일)-3, 4, 4-트리메틸-2-옥사졸리움 요오드(5.9g, 12.3밀리몰)의 맹렬히 교반한 현탁액을 나트륨 보로하이드라이드(550mg, 18밀리몰)로 부분으로 나누어 처리하였다. 실온에서 2시간 교반한후, 투명한 용액을 3N염산(100㎖)으로 희석시킨 다음 2시간동안 스팀욕에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H₂O (200㎖)로 희석시킨 다음 에테르(300㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 H₂O (2×200㎖)및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨다음 여과하여 진공 증발시킨결과 목적 화합물(2.72g, 82%)이 얻어졌다. 융점 66∼68℃.

석유에테르로부터 결정시켜 목적 화합물의 분석시료를 얻었다. 융점 73∼74℃.

C₁₃H₇Cl₂FO에 대한 분석 :

이론치 : C, 58.02, H, 2.62

실험치 : C, 58.15, H, 2.52

단계 G. (E)-트란스-6-[2-(3, 5-디클로로-4'-플루오로-2-[1, 1'-비페닐]일)에틸]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

실시예 1의 변형단계 B에 대한 변형 단계의 2, 4-디클로로-6-페닐메톡시벤즈알데히드 대신에 동몰량의 3, 5-디클로로-4'-플루오로-1, 1'-비페닐-카복스알데히드를 사용하고 또 단계 B-F의 공정을 사용하여 상응하는 량의 목적 화합물을 얻었다. 융점 121∼122℃.

C₁₉H₁₅Cl₂FO₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 59.86, H, 3.97

실험치 : C, 59.70, H, 3.97

목적 화합물의 시스 이성체를, n-부틸클로라이드로부터 결정한후 동등한 수율로 얻었다. 융점 107∼108℃.

[실시예 33]

2-(2, 4-디클로로-6-메톡시페닐)-4, 4-디메틸-2-옥사졸린으로 출발하되, 실시예 31의 단계D의 4-플루오로 페닐마그네슘 브로마이드 대신에 동몰량의 하기하는 그리나아드 시약을 사용하고 또 단계 D-G의 공정을 사용하여 상응하는 량의 적당한 목적 생성물을 얻었다.

[실시예 34]

3, 5-디클로로-4'-플루오로-1, 1'-비페닐-2-카복스알데히드의 변형 제법.

단계 A. 비스[μ-(아세테이토-0 : 0') 비스-(3, 5-디클로로-2-[(페닐이미노)메틸]페닐-C, N] 디팔라듐의 제조.

초산(50㎖)중의 N-[(2, 4-디클로로페닐)메틸렌] 벤젠아민(2.5g, 10밀리몰) 및 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(2.24g, 10밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 환류하에 1시간동안 가열하였다. 혼탁한 용액을 여과한 다음 여액을 물(300㎖)로 희석시킨 결과목적 화합물이 적색고체(3.9g, 94%)로서 얻어졌다. 초산-물(7 : 1, V : V)으로부터 결정화시켜 무색 화합물의 분석시료를 얻었다. 융점 203∼205℃.

pmr (CDCL₃) δ 1.73 (3H, S) 6.50 (H, d, J=1.5HZ), 6.97 (2H, m), 7.1 (H, d, J=1.5HZ), 7.33 (3H, m), 8.30 (H, S).

C₃₀H₂₂Cl₂N₄Pd₂에 대한 분석 :

이론치 : C, 43.42, H, 2.67, N, 3.38

실험치 : C, 43.54, H, 2.59 N, 3.13

단계 B. 3, 5-디클로로-4'-플루오로-1, 1'-비페닐-2-카복시알데히드의 제조.

무수 벤젠(150㎖)에 용해시킨 비스-[μ-(아세테이토-0 : -') 비스-[(3, 5-디클로로-2-[(페닐이미노)메틸] 페닐-C, N] 디팔라듐(8.29g, 10밀리몰) 및 트리페닐포스핀(21.0g, 80밀리몰)의 용액을 N₂하에 실온에서 30분간 교반하였다. N₂하에 실온에서 무수 에테르(100㎖)중의 4-브로모 플루오로벤젤(15.4g, 88밀리몰) 및 마그네슘(1.94g, 80밀리몰)으로부터 제조한 4-플루오로-페닐마그네슘 브로마이드를 상술한 용액에 한번에 가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 1시간동안 교반하면서 6N HCL(50㎖)을 가한후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 에테르(300㎖)로 희석시킨 다음 염수(2×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 재여과하여 보다 많은 황색고체를 제거하고, 여액을 염수(2×100㎖)로 세척하여 건조(MgSO₄)시킨 다음 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼(1000g)상에서 크로마토그라피하였다. 에테르-헥산(1 : 39, V : V, 5, 500㎖)으로 용리하여 얻어지는 물질을 버렸다. 에테르-헥산(1 : 9 V : V, 5, 700㎖)으로 용리를 계속한 결과 목적 화합물이 황색고체(4.5g, 84%)로서 얻어졌다. 융점 73∼74℃.

pmr (CDCL₃)δ 7.03∼7.40 (5H, m), 7.53(H, d, J=1.5HZ), 10.13 (H, S).

[실시예 35]

비스[μ-아세테이토-0 : 0') 비스-[3, 5-디클로로-2[(페닐이미노)메틸 페닐-C, N] 디팔라듐으로 출발하되, 실시예 34의 단계 B의 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 대신에 동량의 하기하는 그리나아드 시약을 사용하고 또 단계B의 공정을 사용하여 상응하는 량의 적당한 목적 생성물을 얻었다.

[실시예 36]

실시예 1의 변형 단계 B에 대한 병형의 2, 4-디클로로-6-페닐메톡시벤즈알데히드 대신에 동몰량의 하기하는 알데히드를 사용하고 또 실시예 1의 단계 C-F의 공정을 사용하여 하기의 해당하는 피란-2H-온을 얻었다.

[실시예 37]

(±)트란스-6-{2-[2, 4-디클로로-6-(4-플루오로페닐메톡시)페닐]에틸}-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온 광학이성체의 분리

단계 A. 디아스테레오머 아미드(디아스테레오머 A및 B)의 제조 및 분리.

테트라하이드로 푸란(350㎖)에 용해시킨 (±)트란스-6-{2-[2, 4-디클로로-6-(4-플루오로페닐메톡시)페닐에틸}-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온(28.3g, 68밀리몰) 및 1-(-)-α-메틸벤질아민(16.5g, 136밀리몰)의 용액을 20시간동안 환류시켰다. 테트라하이드로푸란을 진공에서 제거하고, 잔사를 에테르(500㎖)에서 교반한다음 침전물을 수집한 결과 디아스테레오머 A가 얻어졌으며 이것을 환류에테르(500㎖)에서 15분간 2회 교반한 결과 무색 고체(13.0g, 36%)가 얻어졌다. 융점 185°∼188℃.

단계 B. (±)트란스-6-{2-[2, 4-디클로로-6-(4-플루오로페닐메톡시)페닐]에틸}-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

실시예 13의 단계 B의 디아스테레오머 A대신에 동몰량의 상술한 단계 A로부터의 디아스테레오머 A를 사용하고 또 실시예 13에 기술된 공정을 사용하여 상응하는 목적 화합물을 얻었으며, 이것을 n-부틸클로라이드-석유에테르(4 : 3, V : V)로부터 재결정 시켰다. 융점 133∼135℃.

pmr (CDCL₃) δ 1.53∼2.20 (5H, m), 2.66 (2H, m), 9.93 (2H, m), 4.36 (H, m), 4.73 (H, m), 5.04(2H, S), 6.85 (H, d), 7.03∼7.53 (5H, m).

C₂₀H₁₉Cl₂FO₄에 대한 분석 :

이론치 : C, 58.12, H, 4.63

실험치 : C, 58.25, H, 4.71

[α]

+17.8°(C, 1.0 : 클로로포름).

[실시예 38]

(+)-(E)-(3R^*, 5S^*)-7-(3, 5-디클로로-4'-플루오로[1, 1'-비페닐]-2일)-3, 5-디하이드록시-6-헵테논산암모늄염의 제조.

단계 A. 디아스테레오머 아미드의 제조 및 분리

실시예 37의 단계 A의 (±)-트란스-6-{2-[2, 4-디클로로-6-(4-플루오로페닐메톡시)-페닐}-3, 4, 5, 6-에틸테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온 대신(±)-트란스(E)-6-{2-[3, 5-디클로로-4'-플루오로(1,1'-비페닐]-2-일)에테닐}-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-은을 사용하고 또 여기에 기술된 공정을 사용하여 상응하는 량의 디아스테레오머 A를 무색 결정으로 얻었다. 융점 128.5°∼129℃.

단계 B. (+)-(E)-(3R^*, 5S^*)-7-(3, 5-디클로로+4'-플루오로[1, 1'-비페닐]-2-일)-3, 5-디하이드록시-6-헵테논산, 암모늄염의 제조.

단계A의 디아스테레오머 A (6.2g, 12.3밀리몰)를 1N NaOH (60㎖, 60밀리몰)를 함유하는 95% 에탄올(600㎖)에 용해시킨 다음 용액을 16시간동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 빙수(200㎖)및 에테르(500㎖)에 현탁시킨 다음 3N HCL (50㎖)로 산성화시켰다. 에테르 층을 얼음-냉각 1N HCL (200㎖), 빙수(2×200㎖)로 연속 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 무수 암모니아를 냉각 에테르 용액을 통하여 2분동안 기포를 일으켰다. 20℃에서 1시간동안 맹렬히 교반을 계속한 다음 혼합물을 약 5℃까지 서서히 냉각시켰다. 여과한 결과 목적 화합물이 무색의 작은 침상으로 얻어졌다(8.4g, 84%). 융점 105 ∼108℃(분해).

pmr (d₆-CMSO) δ 1.15 (H, m), 1.41 (H, m), 1.99 (H, dd), 2.14 (H, dd), 3.66 (H, m), 4.11 (H, dd), 5.52 (H, dd), 6.38 (H, d), 7.23∼7.42 (5H, m), 7.69 (H, d).

C₁₉H₂₀Cl₂FNO₄에 대한 분석

이론치 : C, 54.82, H, 4.84, N, 3.36

실혐치 : C, 55.13, H, 4.98, N, 3.09

[α]

=10.75°(C, 1.6 : 몰).

[실시예 39]

(+)-(4R, 6S)-(E)-6-[2-(4'-플루오로-3, 3', 5-트리메틸[1,1'-비페닐]-2-일)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조

단계 A. N-(2, 4-디메틸페닐)-메틸렌 벤젠아민의 제조

2, 4-디메틸벤즈알데히드(53.7g, 0.4몰), 새로이 증류시킨 아닐린(37.5, 0.4몰) 톨루엔(150㎖)의 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩하에 2시간동안 환류온도로 가열하였다. 용액을 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 0.2mm에서 증류시켰더니 냉각시에 교화되는 비점 122∼130℃인 황색오일 생성물이 얻어졌다. (81.3g, 97%수율)

단계 B. 비스[μ-(아세테이토-0 : 0') 비스(3, 5-디메틸-2-[(페닐이미노)메틸]페닐-C, N-]-디팔라듐의 제조

아세트산(1ℓ)중의 N-(2, 4-디메틸페닐)-메틸렌 벤젠아민(58.7g, 0.28몰) 및 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(62.9g, 0.28몰)의 혼합물을 1시간동안 교반하면서 환류온도로 가열하였다. (냉각 (50℃까지)시킨후, 반응혼합물을 여과(중력)하고 여액을 물(4ℓ)에 주입하였다. 수성 혼합물을 철야 교반한후 여과하였다. 수집된 고체를 여러번 냉수로 세척하고 수시간동안 공기건조(흡입 여과기)로 시키고 2일간 진공오븐(45°)에서 건조시켜 소기의 생성물을 황-오랜지색 고체로서 얻었다(101.3g, 97%수율).

단계 C. 4'-플루오로-3, 3, '5-트리메틸-1, 1'-비페닐-2-카복스알데히드의 제조.

자기교반봉, N₂유입관, 적하깔대기(250㎖), 건조관이 덮힌 환류냉각기 등이 장치된 1ℓ용량의 세개의 가지달린 플라스크에 Mg부스러기 4.5 (0.185몰)을 주입하였다. 이 장치를하에 열주입기로 가열한후 실온까지 냉각되도록 방치하였다. 5-브로모-2-플루오로 톨루엔(35.0g, 0.185몰)을 300㎖의 에테르에 용해시키고 이용액 40㎖를 Mg부스러기에 가하였다. 반응이 시작될때까지 열주입기로 온화하게 가열한후, 남은 에테르용액을 환류(1시간) 온도를 유지할 수 있을 정도로 가하였다. 혼합물을 환류온도에서 다시 30분간교반하고 실온까지 냉각시켰다.

한편, 제2단계로부터의 Pd착물(45.2g, 0.06몰)을 톨루엔 1ℓ에 가하였다. (3ℓ, 3개의 가지달린 플라스크)결과의 혼합물을 맹렬히 교반하고 딘-스타크 트랩을 사용하여 1시간동안 환류온도로 가열하여 미량의 물을 수집하였다. 혼합물을 N₂하에 실온까지 냉각시키고 트리페닐포스핀(64.0g, 0.24몰)을 가하여 혼합물을 30분간 교반하였다. 그리나아드 시약을 적하깔대기로 서서히 안정된 스트림으로 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 200㎖의 6N HCL을 가한후, 혼합물을 다시 한시간동안 교반하고 여과하였다. 수집된 고체를 톨루엔으로 여러번 세척하였다. 여액 및 세척액을 혼합 분리하였다. 톨루엔-에테르 용액을 2×200㎖염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 여과하고 증발시켜 흑색 오일(70g)을 얻었으며, 이것을 120mm "still"컬럼(1.5kg의 230∼400메쉬 실리카겔) 및 40% (V : V) CH₂Cl₂-헥산을 사용하여 크로마토그라피하였다. 1,000㎖의 2유분 및 500㎖의 20유분을 수집하였는바, 순수한 생성물은 5∼14유분으로 발견됨을 알았다. 유분 14∼17에는 소기의 알데히드와 2, 4-디메틸-벤즈알데히드 혼합물이 포함되어 있다. tlc (40% V : V) CH₂Cl₂-헥산을 가진 실리카겔 GF단상에서 Rf=0.30)상에서 하나의 점을 나타내는 엷은 황색고체로서(70%수율) 19∼21g의 결합 생성물을 얻었다. 융점 75∼78℃, 순수하게 승화된 생성물의 융점은 78∼80℃였다.

단계 D. 3-(4'-플루오로-3, 3', 5-트리메틸-[1, 1']-비페닐-2-일)-2-프로페날의 제조

자기 교반봉, N₂유입관, 온도계, 부가깔대기(건조관이 덮힌) 및 격벽이 장치된 1ℓ용량의 4개의 가지가 달린 플라스크에 무수 THF (200㎖)중의 (Z)-1-에톡시-2-트리부틸 스태닐 에틸렌(68.5g, 0.19몰) 용액을 주입하고, 드라이아이스-아세톤욕에서 냉각시켰다. N-부틸리튬(헥산중의 1.48M, 130㎖ 0.19몰)을 25분간 주사기를 통하여 가하였다. 얻어진 혼합물을 N₂하에 1시간동안 -75℃에서 교반하였다. THF (150㎖)중의 4'-플루오로-3, 3', 5-트리메틸-1, 1'-디페닐-2-카복스 알데히드 (40.7g, 0.618몰)을 -75℃에서 적가(1시간)하였다. 10분간 교반한후, 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 1-1/2시간동안, 상온에서 교반하였다. 포화시킨 수성 NaHCO₃(150㎖)를 서서히 안정된 스트림으로 가하고 혼합물을 에테르(500㎖)및 물(500㎖)간에 분포시켰다. 층을 분리시킨후, 수성상을 에테르(2×)로 추출하였다. 에테르 추출물을 결합시키고, 냉수 및 염수로 세척하여 MgSO₄상에서 건조시키고 여과하여 증발시켰다.

잔사오일을 THF (200㎖)에 흡수시키고 용액을 6N HCl (25㎖)로 처리하여 실온으로 한시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉수로 희석시키고 에테르로 추출하였다(3×). 에테르 추출물을 결합시키고 냉수 및 염수로 세척하여 MgSO₄상에서 건조시켰다. 여과하고 증발시켜 황갈색 오일(120g을 얻었으며) 이것을 140mm스틸 컬럼중내의 2.6kg의 실리카겔(230∼400메쉬)을 사용하여 크로마토그라피하였다. CH₂Cl₂-헥산(3 : 1, V : V)으로 용리시켜 유분21(각 1ℓ)을 얻은바, 생성물의 주요부분은 유분 11∼19에 위치한다. 증발시킨후, 오일을 따뜻한 헥산(60㎖)에 흡수시키고 용액을 숙성시키고 실온에서 냉각시켰더니 융점이 82∼85℃인 백색 결정성 고체(20.6g)가 얻어졌다. 유분 9및 10을 각각 취급하여 헥산으로부터 재결정시킨후 다시 3.6g의 생성물이 얻어지는바, 총량은 24.2g (54%수율)였다.

단계 E. 메틸(E)-7-(4'-플루오로-3, 3', 5-트리메틸[1, 1'-비페닐]-2-일)-5-하이드록시-3-옥소-6-헵테노에이트의 제조.

0°(초기, 10℃의 온도유지) N₂하에서 메틸아세토아세테이트(12.31g, 0.106몰)를 무수 THF (100㎖)중의 나트륨 무수물의 교반 현탁액(50%오일 현탁액) (5.09, 0.106몰)에 적가하였다. 결과의 용액을 0°에서 15분간 교반하고 헥산(78.7㎖, 0.106몰)중의 1.40M N-부틸리튬 용액으로 처리한후 주사기를 통하여 적가(20분)하였다. 0°에서 20분동안 교반한후, 욕을 빙-아세톤욕으로 대치하고 다시 5분간 교반하였다. 무수 THF(150㎖)중의 3-4'-플루오로-3, 3', 5-트리메틸[1, 1'-비페닐]-2-일)-2-프로페닐(26.6g, 0.099몰)10℃의 온도가 유지될 정도로 적가(15분)하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 6N HCl(45㎖)를 서서히 가하여 냉각시켰다. 혼합물을 물(300㎖)로 희석시키고 에테르로 추출(3×)하였다. 에테로 추출물을 결합시키고 냉수 및 염수로 세척한후 건조(MgSO₄)시키고, 여과증발시켜 Rf=0.49 (5% (V : V)아세톤-CH₂Cl₂)로 tlc(실리카겔 상에 하나의 주요점을 나타내는 황색오일(38g)이 얻어졌다.

단계 F. 메틸(F)-7-(4'-플루오로-3, 3', 5-트리메틸-[1, 1'-비페닐]-2-일)-3, 5-디하이드록시-6-헵테노에이트의 제조.

나트륨 테트라히드리도보테이트(1.92g, 0.0507몰)를 15분이상 메탄올(400㎖)중의 메틸(E)-7-(4'-플루오로-3, 3', 5-트리메틸[1, 1'-비페닐]-2-일)-5-하이드록시-3-옥소-6-헵테노에이트 (37.59)의 냉용액(0℃)에 교반하면서 일부적가하였다. 맑은 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한후 물(300㎖)로 희석시켰다. 빙욕으로 온도를 10℃이하로 유지하는 한편, 혼합물을 12N HCl (22㎖)로 산성화시켰다. 에테르(3×250㎖)로 추출한후, 에테르 추출물을 결합시키고, 냉수및 염수로 세척하여 건조(MgSO₄)시키고 점성오일(38g) 될때까지 증발시켰다. 생성물은 Rf=0.21 (10% (V : V)아세톤-CH₂CL₂)를 가진 tlc(실리카겔GF)상에서 하나의 주요점을 나타내었다.

단계 G. (±) 트란스(E)-6-[2-(4'-플루오로-3, 3', 6, 5-트리메틸-[1, 1'-비페닐]-2-일)에테닐]-3, 4 ,5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

메탄올(150㎖)중의 메틸(E)-7-(3'-플루오로-3, 3', 5-트리메틸[1, 1'-비페닐]-2-일)-3, 5-디하이드록시-6-헵테노에이트(37.7g, 0.0976몰) 및 1N수산화나트륨(100㎖, 0.10물)을 실온에서 15분간 교반하였다. 증발(30°)시켜 메탄올을 제거한후, 반응 혼합물을 물(600㎖)로 희석하고, 농축 HCl로 산성화한후 에테르(3×300㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 결합시키고 냉수 및 염수로 세척하여 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켜 황-오랜지색 오일을 얻었다(37g).

톨루엔(300㎖)중의 원 오일상 디올산용액을 1시간동안 딘-스타크 트랩하에 환류온도로 가열하였다. 증발시켜 시스 및 트란스 락톤의 혼합물인 황색오일(37g)을 얻었다. 생성물을 140mm스틸 컬럼(230~400메쉬 실리카겔) 및 10% (V : V) 아세톤-CH₂Cl₂를 사용하여 크로마토그라피하였다. 1ℓ의 3유분 및 500㎖의 25유분을 수집한후, 주로 시스 라세미체(84%)를 함유하는 각 1ℓ의 6유분을 수집하는 20% (V : V) 아세톤-CH₂Cl₂로 용리를 계속하였다. 500㎖단편의 유분 12∼15를 결합시키고 증발시켜 엷은 황색오일(HPLC에의한 90%순도)로서 트랜스 라세미체를 얻었다. 이를 Et₂O-헥산으로부터 결정화하여 융점이 115∼117℃인 고체(5g)을 얻었다. 유분 16∼25를 결합시키고 증발시켜 트란스 및 시스 라세미체의 혼합물(6 : 4)인 엷은 황색 오일(12g)을 얻었다.

이 혼합물(12g)을 2-Prep PAK-500실리카카트리지를 연속 사용하고 아세톤-CH₂Cl₂(1 : 9, V : V)로 용리시키는 워터스(waters) Prep LC 500로 2번 크로마토그라피하였다. 쉐이브(Shave) 재순환 법을사용하여 트란스 이성체(5g) 및 시스 라세미체(4g)를 얻었다. 두 크로마토그라피 분리로부터 수집된 트란 스라세미체 시료를 결합하여 융점이 115∼117°인 백색 결정성 고체(10g)를 얻었다. 크로마토그라피로부터의 모든 시스 분류물 및 워터스 분리를 결합시켜 방치세에 결정화된 9g을 얻었다.

단계 H. (3R, 5S)-N-((S)-α-메틸 벤질)-7-(4'-플루오로-3, 3', 5-트리메틸[1, 1'-비페닐]-2-일)-3, 5-디하이드록시-6-헵텐아미드의 제조.

THF (35㎖)중의 (±)-트란스-(E)-6-[2-(4'-플루오로-3, 3', 5-트리메틸[1, 1'-비페닐]-2-일)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온(10g, 28.2몰) 및 (S)-(-)-α-메틸 벤질 아민(36.35㎖, 34.17g, 282밀리몰)의 용액을 16시간동안 N₂하에 서서히 환류하여 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨후 Et₂O(400㎖)로 희석시키고 H₂(2×200㎖), 3N HC1 (2×300㎖) 및 염수(2×200㎖)로 연속적으로 세척하고 건조(MgSO₄)시켜 여과하였다. 여액을 증발시켜 엷은 호박색의 검으로 중간물질 디아스테레오머아미드 혼합물을 얻었다.

잔사검을 Et₂O (100㎖)에 침지(浸漬)시키고 혼탁해질때까지 헥산으로 처리하였다. 이를 숙성시키고 0°냉각시켰다. 융점이 110∼12℃ 인 고체 1.5g을 여과하여 수집하였다. 여액을 증발시켜 검(12g)을 얻었다.

완전 디아스테레오머아미드 혼합물을 water prep LC 500을 사용하여 크로마토그라피하였다. 혼합물의 분리는 두개의 prep PAK-500/실리카 카트리치를 사용하고 연속하여 메틸렌 클로라이드-아세톤(80 : 20, V : V)으로 용리시켜 수행하였다. 혼합물을 분리하고 두개의 분리 용리물로 수행하였다. 쉐이브 재순환법을 사용하여 두개의 디아스테레오머(1) (4.5g, 융점 1100∼12°) 및 (2) (3.5g, 이론치의 52.6%) 융점 86∼9°를 얻었다. HPLC에 의한 99% 순도인 (2) 화합물이 소기의 디아스테레오머이다. (2)를 재결정한 것으로부터의 모액을 결합시켰다.(1.9g, 85% (2)).

단계 I (+)-4(R, 6S)-(E)-6-[2-(4'-플루오로-3, 3', 5-트리메틸[1, 1'-비페닐]-2-일)에테닐]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조.

1N NaOH (44㎖, 44밀리몰)을 함유하는 EtOH (300㎖) 및 H₂O (44㎖)내의 N-((S)-α-메틸벤질)-7-(4'-플루오로-3, 3', 5-트리메틸[1, 1'-비페닐]-2-일)-3, 5-디하이드록시-6-헵텐아미드(3.5g, 7.35밀리몰), 8단계의 디아스테레오머(2) 용액을 N₂하에 14시간동안 환류시켰다. 용매를 진공(40°)에서 제거하였다. 잔사를 빙수(300㎖) 및 Et₂O (500㎖)에 용해시키고 냉각시킨후, 3N HCL (50㎖)를 서서히 가하면서 0℃에서 교반하였다. 유기층을 분리하고 빙-냉 1N-HCL (200㎖), 및 염수(2×200㎖)로 연속세척하여 건조(MgSO₄)시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시킨후, 잔존하는 잔사를 톨루엔(500㎖)에 용해시키고 2시간동안 딘-스타크 트랩하에 환류시켰다. 증발시켜 얻은 황색오일을 아세톤-메틸렌 클로라이드(10 : 90, V : V)를 사용하는 50mm스틸 컬럼(230∼400메쉬 실리카겔)상에서 크로마토그라피하고 10㎖유분을 수집하였다. 생성물은 유분 19∼31이고 다음이 시스락톤으로 약간 오염된 유분이 발견된다. 보다 적은 순수한 유분을 결합시키고, 증발시킨후 Et₂O-헥산으로부터 결정화하여 다시 풍부하게 하였다. 결합수율은 1.6g 61%)이었다. 이는 HPLC에 의해 99.99%순도를 가졌다. 융점 87∼9°

[α]+40.56° (C=1.075, CHCl₃).

Claims (1)

1. 다음 일반식의 화합물을

   

   중성용매내에서, 아세토아세트산 에스테르의 디아니온(dianion)으로 처리하여 다음의 구조를 갖는 화합물을 생성하고

   

   이것을 실온 또는 실온이하의 온도에서의 저급 알칸올내에서 NaBH₄로 처리하여 다음의 구조를 갖는 화합물을 생성하고

   

   이것을 수성 알코올내에서 에스테르를 염기로 비누화(saponification)하고 산성화한후, 톨루엔내에서 가열함으로서 락톤화하여 다음의 구조식을 가지는 화합물을 생성하고

   이것을 크로마토그라피하여 시스-이성체로부터 트란스-이성체를 분리하고, (+)-트란스 락톤을 d-(+) 또는 ℓ-(-)-α-메틸벤질아민으로 처리함으로써 라세미-트란스-이성체를 분리하여 디아스테레오머 디하이드록시아미드를 생성하고 크로마토그라피나 결정화하여 이를 분리한후 에탄올성 NaOH와 같은 염기조건하에서 각각의 순수한 디아스테레오머 아미드를 가수분해하여 상응하는 순수한 에난티오머(鏡像異性體)디하이드록시산을 생성한후 락톤화하여 순수한(+)-트란스 에난티오머를 생성하는 것으로 특징으로하는 다음일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법