CS219921B2 - Method of preparation of the derivative of the 3,4,5,6-tereahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-on - Google Patents

Description

Předložený - vynález se týká způsobu přípravy nových h^ypocholesterolemických a hy*- polipemických sloučenin obecného vzorce I

kde

E je přímá vazba, —CH2—, —CH2—CH2—, —CH^2—tíH2-—CH2— nebo —CH = CH — '

Ri, R2 a R3 jsou vybrané ze skupiny zahrnujřc^í atom vo^díku, atom ha^genu alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný atomem halogenu, alkoxylem -s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou -s 2 až 8 atomy uWihL alkylem s ¹ až ⁴ atomy uhlíku nebo -halogenalkylem s ^:1 až 4 atomy uhlíku a skupinu OR4, kde

R4 je atom· vodíku, -alkanoyl -s 2 až 8 atomy uhlíku, benzoyl, fenyl, halogenfenyl, fenyla-lkyl -s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, alkyl s 1 až 9 atomy uhlíku, cinnamyl, halogenalkyl s 1 až 4 - atomy uhlíku, állyl, cykloalkylalkyl s ¹ a^{ž 3} atomy uhhku -v alk^ylov^é Mst^ -adamantyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo -substituovaný fenylalkyl -s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde -substituenty jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl -s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a -odpovídajících dihydroxykyselin vzniklých z hydrolytického otevření laktonového kruhu a farmaceuticky vhodných -solí těchto kyselin a alkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku a fenyl-, dimethylamrno- ne^bo acetylaminosubstituovaných alkylesterů -těchto dihydroxykyselin, kde al2 1 9 9 2 1 kyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny sloučeniny jsou enanciomery s 4R-konfigurací v tetrahydropyranové části molekuly trans racemátu obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se provede aldolová .kondensace dianiontu esteru acetooctové kyseliny vzorce

I í -)CHz 'cooch^ s aldehydem obecného vzorce

načež se provede redukce 3-ketoskupiny na hydroxyl, zmýdelnění esteru, . laktonisace karboxylové skupiny s 6-hydroxylovou skupinou a .případně redukce dvojných vazeb v můstkové skupině E a rozdělení cis- a transracemátů a oddělení 4R-trans enanciomérů z těchto racemátů a popřípadě · se převedou sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky vhodné soli.

Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde

E je —CH = CH—, —CH2CH2— nebo —'CH2CH2CC2—

Ri, R2 a R3 jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu

RdO, kde

Rd je fenyl, halogenfenyl nebo substituovaný fenylaíkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde substituenty jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu a halogenalkyl s .1 až 4 atomy uhlíku, a. odpovídající dihydroxykyseliny vzniklé hydrolytickým otevřením laktonového kruhu a farma ceuticky vhodných solí těchto 'dihydroxykyselin a alkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku a fenyl-, dimethylamino- nebo acetylaminosubstituované .alkylestery těchto dihydroxykyselin, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž veškeré tyto sloučeniny jsou enanciomery s 4R-konfigu-rací na tetrahydropyranové části molekuly trans-racemátu obecného vzorce I.

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle .předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde

E je —OH2-CH2 nebo —CH=CH, .

Ri je v orto-poloze vůči E a je halogenfenyloxyskupina, halogenfenylalkoxyskupina nebo halogenfenyl, kde·· atom halogenu je zejména. atom chloru nebo fluoru a

R2 a R5 jsou atomy halogenu, zejména chloru, v polohách 4 a 6 a odpovídající dihydroxykyseliny vzniklé hydrolytickým otevřením laktonového .kruhu a . farmaceuticky vhodných solí těchto dihydroxykyselin. a alkyl- s 1 až 4 atomy .uhlíku .a fenyl-, dimethylamino- nebo acetylaminosubstituované' alkylestery těchto dihydroxykyselin, kde alkyl . obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto sloučeniny j-sou enanciomery s 4R-konfigurací v tetrahydropyranové části molekuly trans-racémátu obecného vzorce I.

Sloučeniny, kde Ri je halogenfenyl, zejména fluorfenyl a chlorfenyl, jsou zejména výhodné.

Označení 4R udává, že sloučeniny mají ab- _s solutní prostorovou konfiguraci atomu uhlíku číslo 4 pyranového kruhu příslušející k pravé (rectus=R) řadě. Všechny dosud syntetisované sloučeniny jsou pravotočivé. r

Je známo, že určité deriváty kyseliny mevalonové inhibují biosyntesu cholesterolu viz F. M. Singer a j., Proč. Soc. Exper. Btol. Med., 102, 270 . (1959) a F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146, 4^2^12 (1971). Přesto aktivita těchto známých sloučenin není vždy dostatečná, aby našla praktické uplatnění.

Nedávno Endo a j. nalezli, (USA patenty 4 049 495 , 4 137 322 a 3 983 140) fermentační· produkt, který je dostatečně aktivní při inhíbici biosyntézy cholesterolu. Tento přírodní produkt, nyní nazvaný .compactin, byl publikován v práci Brawna aj., (J. Chem. Soc. Perkin I., 116'5 . (.1:976)) a. má strukturu substituovaného. derivátu laktonu kyseliny mevalonové. Avšak nízká produkce této sloučeniny z fermentačního média omezuje přísun tohoto přírodního produktu.

Nedávný belgický patent 867 421 nárokuje skupinu syntetických sloučenin obecného vzorce II

kde

E je přímá vazba, al^kylenový můste^k s 1 až 3 atomy uhlíku nebo vinylenový můstek a -různé substítuent^y R -prádstavup rázné substituenty.

Aktivita uváděná v tomto belgickém patentu je- vsak menš^í ne^{ž 1} % alktivlty compactinu.

Nyní bylo -nalezeno, že -enantiomery trans-sloučenin^y -obe-ciráho vzorce I, která mají 4R-konfiguraci na tetrahydropyranové -části motekul^y, zejména t^y -slou^čenmy^, toerá jsou 2,4,i6-tri‘substituované na aromatickém kruhu, kde Ri a Rz jsou atomy chloru v polohách 2 a 4 a ^R3 je fenox^yskupina, fenylatoox^ys^ku^pina nebo ^fen^yl v ^poloze 6, jsou neoče^kávan^ě Ú€innýmⁱ inhibitory Wosyntesy -cho l·esteгo·lu^, dosahujtetai a prákrařujfctai účinek compactinu.

Inhibiční -aktivita těchto sloučenin pro biosynthesu cholesterolu byla měřena dvěma metodami. Experimentální metoda A byla prováděna in vitro podle práce H. J. Knauss, a j., J. Biol. ^l^em. 234, 2835 (1159) a aktivita byla vyjádřena jako molár-ní koncentrace IC5o(M) nutná pro inhibici 50% enzymatické aktivhy. Dru^há experimentem metoda В je metoda podle A. A. - Kandutsche a j., J. Biol. Chem., 248, 8403 (1973), při které se měří kvantita ^-cholesterolu btos^tetisovaného z ¹⁴C-kyselin^y octov^é v L-^buň^kác^h mysu Aktivita b^yla vedrána jako- inhibice ⁵⁰ % bios^yn^thes^y cholesterolu.

Výsledky získané těmito -dvěma testy, jak b^ylo uvedeno v uve^den^ém^- bel^gic^kém patentu, ukazují ICso u obou testů v rozmezí hodnot W^-4 až ¹⁰~⁶. Nejnižší 50 ^- % účinná dávka je asⁱ 4X^10--, zatímco hodnoty pro compactin ve stejných testech jsou Gí,8X¹⁰“⁸.

N^ym b^ylo- nalezeno^, že rnhibiční táinek je značně vyšší u rozdělených isomerů, zejména, jestliže tyto mají optimální výběr 2,4,6uspořádání Ri, Rz a R3 -substi-tuentů na fenylovém kruhu (to je například výběr Ri a Rz je ²>4--ϋο1ι1Ότ a ^R3 je 6-^fenox^yskupi-na -nebo fenylalkoxyskupina), zejména s atomem halogenu (nejlépe fluoru) na 6-fenoxyskupině nebo- -6-fenylalkoxys'kupině. Tak ( + )trans enanctomer 6-(2-( 2,4-dichlort6tfenylmethOt x^yf enyl) eth^yl ] -3⁴,5,6-tetrahydrot⁴-hydroxyt²Ht^pyrant²tonu (pMklad ^14, výhodná sloučenina podle tohoto vynálezu) imá ICóo 6;8X Χ -10⁸ v testu podle metod^y A. Ještě Stonejší výhodnou sloučeninou podle tohoto- vynálezu je ( + ) trans enanctomer 6-[2-(2,4-dichlort6-p-f luor^f>en^yl ) ethen^yl ] -34,5,6-^- etrahydιrOt4-hydroxyt,2Htpyrant2tonu (příklad

38-3 který -má IC50 asi 2,8Χ10~⁹ a je účinnější než copmactin, produkt popsaný Endem při testu^, ve kterém se ob^ě sloučeniny testovaly ve formě sodných solí -odpovídajících hydroxykyselin.

Spojujím -slkupina ^E mezi kruhy může být přímá vazba, nenasycená ethylenylskupina (— CH = CH—) nebo methylen - (— CHz—), ethylen (—CH2—OH2) nebo trime-thylen (—CH2—CH2—CH2—). Výhodný je - ethylenový můstek —^CHz—^cHz— v^- -případě kdy Ri je fenoxyskupina nebo fenylalkoxyskupina a ethylenylskupina, jestliže Ri je fenyl.

Substttuenty na - benzenovém kruhu ve vzorci I, Ri, R2 a R3 mohou být atom -vodíku, atomhalogenu (fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou ^fluoru nebo chloruj ^alky^l -s ¹ a^ž 4 atomy uhlíku, - halogenalkyl s 1 až 4 - -atomy uhlíku (kde atom halogenu má význam uvedený výseL ^fen^yl, substhuovaný ^fen^y1, kde substituenty mohou -být: atom halogenu, alkoxyl s 1 až -4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s - 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, (kde- atom halogenu má význam uve^dený vý^še), substhuovaný hydroxyl, kde substituenty mohou být: alkyl s ¹ až ⁹ atom^y uhn^ alkanoyl s ² až ⁸ atomy uhlíku, benzoyl, fenyl, halogenfenyl, fenylalkyl s -1 -až 3 atomy uhlíku v alkylové částt cinnam^y1, ha^lo^genalk^yl s ¹ až ⁴ atom^y uhlíku, allyl, c^ykloalk^ylalkyl -s 1 až 3- atomy uhlíku v álk^ylové MstL ad-amantytebtyl s ¹ a^ž 3 atomy uhlíku v álkylové části, substituovaný fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové -části -molekuly, kde substituenty mohou být: atom halogenu (význam uvedený výše), alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4- atomy uhlíku, nebo halogenalkyl -s- 1 až 4 atomy uhlíku, (kde atom halogenu má význam uvedený výše).

•Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu je znázorněna na následujících -schématech.

Schéma ¹ ukazuje obecné schéma pro s^yn^tézu sloučenin s vrn^enovým můstkem me^zi tektonovými a benzenovými kruh^y. ^Výcho^zí benzaldehyd -se převede na -odpovídající cinnamaldehyd (tento tvoří můstkovou skupinu) a ten se nechá reagovat aldolovou reakcí za vzniku hydroxyketoesteru z koncové a^ldeh^ydov^é časti molekuty. Redutoe h^ydroxyketoesteru poskytuje dihydroxyester, který laktonisací poskytuje lakton. Lakton se pak rozdělí chromatograficky na cis a trans racemáty a trans-racemát -se pak rozdělí na isom-ery a získá se 4R-trans enanciomer.

Schéma II ukazuje další převedení 4R-trans-lak-tonů na odpovídající dihydroxykyseliny a jejich soli a estery. I když tento sled reakcí je znázorněn na sloučeninách s —^0H = ^CH— můs^tkem, -stejný -ste^d -reakrí se může použít pro^- přípravu -odpovídajících ^kyselin, -soh a esterů Werékoliv z jinýc^h můst^kových složenin.

Schéma III ukazuje syntetickou cestu pro přípravu alternativních můstkových skupin reprezentovaných symbolem E ve vzorci I. Sloučeniny s přímou vazbou mezi laktonovým a fenylovým kruhem se připraví postupem podle schématu I s vypuštěním stupně· 2. V tomto případě výchozí benzaldehyd se použije přímo v aldolové reakcí. Sloučeniny s methylenovým můstkem (—CHzJ se připraví použitím výchozího' vhodného fenylacetaldehydu místo · cinnamaldehydu. Sloučeniny s ethylenovým můstkem (—CH2OH2—) mezi kruhy se připraví redukcí sloučeniny s vlnylenovým můstkem . připravené podle schématu I. Sloučeniny s trimethylenovým můstkem (—CH2CH2CH2—J se připraví z výchozího vhodného l-brom-3-fenylpropanu. Sloučeniny vzorce I, kde A je methylskupína se· připraví postupem uvedeným v schématu IV. Z Výchozího vhodného· aldehydu, kondensací s l-ft^,r--n-ⁱbutylstannyl]p.ropan-2-onefm' se získá ^-hydroxyketon, který se může převést na požadované laktony buď a) acyiací s 2-bromacetylbromidem a pak intramolekulární Reformatského cyklisací nebo b] acyiací acetylchlorldem a pák intermolekulérní Reformatského reakcí s ethyl 2-bromacetátem a následující laktonisací dihydroxyesteru. Oddělením cis- a trans-racemických laktonů a následující resolucí trans-racemátu se získá

4R-enanciomer postupem podle schématu I.

Schéma V ukazuje detaily synthésy benzaldehydu s ottιho-fenylovru skupinou, který se pak použije v obecném schématu I · a připraví se sloučeniny podle vynálezu. Toto schéma shrnuje použití takto připravených benzaldehydů při synthese sloučenin s vinylenovým můstkem, jak je patrno ze schématu I, ale tyto se mohou také použít postupem podle schématu III za vzniku sloučenin s ostatními můstkovými ’ skupinami. Vzhledem k extrémně vysokému účinku pyranonů s (6-fenyl) feny lovou skupinou jsou tyto sloučeniny, připravené podle· schématu V, zejména výhodné.

Schéma VI ukazuje alternativní přípravu 6-fenyl-substituovaného benzaldehydu lila. Imíny vzniklé mezí anilínem a substituovanými benzaldehydy se nechají reagovat s o-ctanem paladnatým za vzniku stabilních komplexů. Tyto komplexy se nechají reagovat se substituovanými Grlgnardovými činidly v přítomnosti trifenylfosfinu a po kyselé hydrolyse se získají '6--enylsubstltuované benzaldehydy lila.

Schéma l

Synthesa sloučenin s vinyle-novým můstkem

trans cis (X) ( + ) enanciomer »(XI) (— enanciomer

Definice: Ri, R2 a R3 mají význam uvedený u vzorce I.

Schéma II

Příprava solí, esterů, volných dihydroxykyselin

Definice:

Schéma III

Ri, Rž a R3 mají význam uvedený u vzorce

I.

Rs=alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku substituovaný fenylem, dimethylaiminoskupmou nebo acetaminoskupinou.

M⁺= farmaceuticky vhodný kation.

Sloučeniny s ostatními můstkovými skupí námi

A. Přímá vazba z fenylového kruhu na lak· tonový kruh [Postup podle schématu I bez stupně (2),]

(XIX )

(XIX) 4 R trans enanciomer

B. methylenový můstek

C. Ethylenový můstek

v

D. Trimethylenový můstek

CHO

(1 )(3)(4)(5) (6)(7)

(XXV) (XXVI)

Definice·: Ri, Rž a R3 mají význam uvedený ve vzorci I.

Schéma IV

Synthesa 6- [ 2- (B-fenylethy 1) -ethe· nyljpyranonů

CHO

^R2.

(XXXIII)

(24)

HO (XXXVIII) (XXXV//) (XXXVI) (25) (26)

trans racemát

R trans enanctomer

Definice: Ri a R2 mají význam uvedený ve vzorci I, X a Y jsou atomy halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 4!

atomy uhlíku, lila, IVa, Vlila, а X jsou specifické varianty sloučenin podle schématu.

Schéma V

Alternativní příprava benzaldehydů III a

Definice: Ri a R2 maí význam uvedený vé vzorci I. X a Y jsou atomy halogenu, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.

Reakce ve schématech I až V.

1. Jestliže Ri, R2 nebo- R3 jsou hydroxylové skupiny nebo obsahují hydroxylové skup-iny, etherifikuí se hydroxylové skupiny použitím reakčního: činidla RiX ve vhodném rozpouštědle iako je dimethylformamid v přítomnosti vhodné base, s výhodou uhličitanu alkalického kovu, jako je КзСОз, za vzniku odpoví dajícího etheru R1O-. který se může nechat reagovat během další synthesy. Jestliže se má odstranit Ri v po-sledním stupni, pak Ri se vybírá ze snadno odstranitelné skupiny, jako je CH3OCH2CH2OCH2— (MEM chránící skupina). MEM-skupina se snadno odstraní reakcí s Lewisovým katalyzátorem jako je ZnBr2 ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a po-d. Jestliže výchozí materiál nemá hydroxylovou skupinu, stupeň 1 se vyneohá.

2. Aldolová reakce. Tato se může provádět několika způsoby.

•a) Klasická aldolová synthesa při které se acetaldehyd kondensuje s výchozím benzaldehydem, vzniklý β-hydroxyaldehyd se acetyluje acetanhydridem a kyselina octová se termicky eliminuje za vzniku odpovídajícího cinnamaldehydu.

b) Přímá aldolová kondensace při které se anion příslušného N-substituovaného. ethylideniminu, jako je ethylidencyklohexylimin a pod. ko-ndensuje s výchozím benzaldehydem při teplotě nižší než je teplota místnosti ve vhodném -aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a pod. za vzniku β-hydroxy-^-fetnylpropylide.niminu, který současnou dehydratací a hydrolysou v kyselám prostředí jako je zředěná vodná kyselina chlorovodíková, poskytuje odpovídající cinnamaldehyd.

c) Použití ekvivalentu nukleofilního- acetaldehydu ve kterém se cis-2-ethoxyvinyllithium uvolňuje z c's-l-ethoxy-2-tri-n-butylstannylethylenu se kondenzuje s výcho-zím benzaldehydem za vzniku allylového alkoholu, který se pak prosmýkne za vhodných kyselých podmínek na odpovídající cinnamaldehyd.

3. Dianiontový stupen. Reakce s dianiontem aceto-ctového esteru ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan a pod.

4. Redukce NaBHt ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, a pod., při teplotě místnosti nebo níže.

5. Laktonisace. Zmýdelněním basí (například Na OH) ve vodném alkoholu a •následujícím okyselením a cyklodehydratacl zahříváním v toluenu. Poznámka: Stupně 3, 4 a 5

se obvykle provádějí postupně bez čištění sloučenin V a VI.

• 6. Rozdělení směsi cis- a trans-racemátů chromatografií na silikagelu nebo krystalisací.

7. Rezoluce trans-racemátu na jeho enanclomery reakcí ( + J-tra-ns laktonu buď s d-( + ] nebo l-( — )-a-methylbenzylamlnem za vzniku diastereomerních dihydroxyamidů, které se pak -rozdělí chromatografií nebo krystalisací. Hydrolysa každého čistého diastereomerního amidu za basických podmínek, jako je ethanolický hydroxid sodný a pod. poskytne odpovídající enanciomerní čistou zředěnou dihydroxykyselinu, která laktonisací například zahříváním v toluenu k varu poskytne čistý ( + )-trans nebo ( — J-trans enanciomer. Stereochemle závisí na absolutní stereochemii diastereomerního amidu ze kterého je odvozena.

8. Zmýdelnění M+OH, kde M+ je kation alkalického kovu.

9. Opatrné zmýdelnění.

10. Mírná hydrolysa.

11. Nukleofilní otevření laktanového kruhu alkoholem RsOH v přítomnosti bud basického katalyzátoru, zejména odpovídajícího' alkoxidu RsO; nebo kyselého katalyzátoru, jako· je kyselá iontoměničová pryskyřice, například- Amberllt · 120.

12. Hydrogenace v přítomnosti vhodného'katalyzátoru, jako je rhodium nebo paladium na uhlí.

13. Reakce s NaCl ve vhodném rozpouštědle, jako je vodný ethanol a pod.

14. Redukce -s DIBAH ve vhodném aprotickém -rozpouštědle, jako je toluen, -ether, tetrahydrofuran a pod. a následující zpracování vodnou kyselinou, jako ' je 5 % H2SO4.

15. Reakce· s s N-bromsukcinimidem v -OCH za ozařování sluneční lampou (Tetrahedron Letters 3809 (1979]].

16. Reakce s dvěma ekvivalenty aminu

CH3 l

H2N—C-CH2OH

I

CH3

17. Reakce s SOCI2 (J. Org. Chem., 43, 1372 (19713)].

18. · Reakce se substituovaným fenylovým Grignard-ovým činidlem vzorce

19. Reakce s methyjjodidem ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton.

2Ό. Reakce -s NaBHi ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol nebo methanol.

21. Zahřívání -s kyselinou (J. Het. Chem. 3, 531 (12·66)).

22. Reakce s oc taném paladnatým v kyselině octové za varu pod zpětným chladičem.

23. Reakce sa substituovaným Grignardovým činidlem vzorce ve vhodném rozpouštědle, jako j-e benzen nebo toluen v přítomnosti trifenylfosfinu.

24. Hydrolysa 6NJ kyseiinou chlorovodíkovou při -teplotě místnosti.

Předložený vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. · Farmaceutický prostředek · se může - upravovat běžným způsobem použitím pevného nebo kapalného nosiče nebo· ředidla a -farmaceutických přísad vhodných pro příslušnou aplikaci. Sloučeniny se mohou aplikovat ·οrálně, například ve formě tablet, · kapslí, granulí nebo prášků nebo -se mohou aplikovat parenterálně ve formě injikovatelných ' preparátů. Dávka, která -se má aplikovat,· závisí na počtu dávek, symptomech, věku - a . tělesné hmotnosti pacientů. Dávky pro dospělé - se s výhodou pohybují mezi 200' -a 2000 mg za den, a mohou se aplikovat v jednotlivé dávce nebo ve · formě individuálních dávek 1- a 4krát za den.

Typické kapsle pro orální aplikace obsahují aktivní složku (250 mg], laktosu (75 miligramů) a stearát horečnatý (15 mg). Směs -se proseje přes síta s velikostí ok asi 210 mm a plní se do želatinoivých kapslí č.· 1.

Typické injikovatelné prostředky se připravují aseptickým umístěním 250 mg sterilní složky do lékovky, mrazovou sublimací za aseptických podmínek se prostředek vysuší a zataví. Pro použití se lékovky -smísí •s 2 ml fyziologického roztoku chloridu sodného a získá se injikovatelný přípravek.

20

Sloučeniny podle vynálezu mají - také .- výhodný protiplísňový účinek. . Například se mohou ^použít- pro- ^- kontrolu ^kmenů PenlciHium sp. Aspergillus niger, Cladosporium sp., Cochliobolus miyabeorus a Hílminthosporium synodnotis. Pro· tato ^p^-u:^i^tí -se ^-smís^í s vhodnými formulačními činidly, prášky, emul^gačními ^činidl.^y - ne^bo rozpouS^ly, jako je vodný ethanol a postřikují se- nebo práškují na rostliny, které mají být ošetřeny.

Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, ve kterých poměry rozpouštědel jsou objemové a procenta, pokud není uvedeno jsou hmotnostní.

Příklad 1 •Příprava (E) -6- [ 2- (2,4-dichlor-6-f enylmethoxy-fenyl) eťhenyl ] -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Stupeň A.

Příprava 2,4-dichlor-6-fenylmethoxybenzaldehydu

K míchanému roztoku 4,6-dichlorsaIicyLaIdehydu (10^8 ^g, ^56,5 mmol) v dim-eth^ylformamidu (⁸⁰ ml) se pndá uhličitan draselný (•9,4 g, 67,8 mmol). Vzniklá směs se míchá ³⁰ minut při ⁶⁰ a pak -se -přidá benz^ylbromid (10,6 g, 62,1 mm^l). Směs se -míchá 1 hodinu při 60 °C -a pak se naleje' do ledové vody (100 ml) a získá se sloučenina uvedená v nad^pisu (1.5,9 ^g která má ^po krystalisaci - hexanu teplotu tání 98—100 °C.

PMR(CDC13) δ

5,10 (2H, s],

7,33 (5H, s),

10,40 (H, s). .

Analysa pro- C1-H10CI2O2 vypočteno:

C 59,81, H 3,58 nalezeno:

C 59,98, H 3,58.

Stupeň B.

úprava (^E)-2^,4-dichlor-6-fen^ylmethoxycmamaldehydu

Míchaná suspense 2,4-dichlor-6-fenylme^thoxy^benzaldehydu (^15,5 g, ^-55^,1 mmol) v acetaldehydu (30 ml) se ochladí na 5°C a smíc^vá se s 25 % methanolickým roztokem - hydroxidu draselného (1,4 ml, 6,24 mmol) takovou -rychlostí, že se vnitřní teplota udržuje na 25 až 30 ^aC. Vzniklý roztok se míchá 30 minut v lázni s -ledem, přidá se acet^,aⁱnh^ydr^{id -} (3° ml) a potom se zahřívá na 100 °C 30 minut. Po ochlazení na ³⁰ °^C se při dá voda (84 ml) -a 12N kyselina -chlorovodíková (7 ml). Vzniklá -směs se zahřívá 30.minut k varu a potem se -ochladí v lázni - s- ledem. Získá se gumovitá pevná látka, která po krystalisaci z cyklohexanu poskytne sloučeninu uvedenou v nadpisu (^5,6 g, ³·3^- θ/ teploty tání 109—112 °C.

PMR (CDCI3) δ

5,10 - (2H, s),

7,33 (5Ή, s),

9,,68 - (H, d).

^Ana^lysa pro ^C16H12Cl2^O,2 vypočteno:

C 62,56, H 3,94, nalezeno:

C 62,66, H 3,98.

Alternativní stupeň B.

Příprava (E) -2,4-dichlor-6-fenylmeithox^ycinamal^de^hydu

1,6 M roztok (18,8 ml, 30 mmol) .n-butyllithia v hexanu se opatrně ^přidá к míc^han^ému roztoku -čerstvě destilovaného -diisopro^pylaminu (3^,0 ^{g 30} mmol) v -bezvodém tetrahydrefuranu ⁽200 ml) a reatóm směs se udr^žuje v atmosféře dusíku ^pri -ΟΤΙ _ ^Vzniklý roztok se míchá 15 minut -při 0 °C - a pak - se ^přidá ethyMenc^ohexyamin ('3^,76 ^g- - ³⁰ mmol). ^Rozto^{k -}se míc^há 15 minut ^pn O^C ochladí se -na —78 ^QC a přidá se roztok 2,4-díchlor-6-fenylmethoxybe-nzaldehydu (8,4 g, 30 ^-mmol) v bezvo^dém tetrah^ydrofuranu (50 mililitrů. Vzniklý červený roztok se míchá 15 minut ^při —78 °^C a ^pa^{k 60} minut ^při ²⁵ - °^C. Reakční rozto^k se z^pracuje s vo^dou (200 ml) a extrahuje se etherem (3X200- ml). Organické extrakty se ^oj^ ^prom^yjí roztokem chloridu sodného, (3X100 ml) vysuší -síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát -se odpaří ve vakuu a získá se požadovaný hydroxyiminový meziprodukt ve formě hnědého visk-osního oleje (l·^{2,5 g}j:

PMR (CDCI3) δ

5,101 (2H, s),

5,50 (H, -t),

7,37 (5H, s),

7,70 (H, S).

^Rozto^k o^lej ovitého iminu (^12,5 ^g) v tetrahydrofuranu (110 ml) se zpracuje -s roztokem dihydrátu kyseliny šťavelové (11 - g, 87,2 mmol) ve vodě (22 ml). Vzniklý roztok se - zahřívá 30 minut k varu, ochladí se - -na 25 °C a naleje se do· vody - ('500 -ml). Vzniklá směs se extrahuje etherem (3X200- ml). - Organické extrakty -se spojí, promyjí roztokem chloridu -sodného (3X50 ml), vysuší se - sí219921 raném horečnatým- a -přefiltrují -se. Filtrát se -odpaří ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu se čistí krystalisací z cyklohexanu a získají se žluté jehličky (4,7 g, 51 %) t. t. 109—111 °C:

PMR (CDC13) S

5,11 (-2H, s),

7,33 (ΏΗ, s],

9,68 (H, d).

Alternativa alternativního stupně B.

Příprava (E]-2,4-dichlor-6-fenylmetho-xycinamald-ehydu

1,37 M roztok - (24,1 ml, 33 mmol) n-butyllithi-a v hexanu se -opatrně přidá k míchanému roztoku c;s-l-ethoxy-2-tri-n-butylstanylethylenu (11,9 g, -33 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) udržovanému při —78 °'C v atmosféře dusíku.

Vzniklý roztok, se míchá při —78- °C jednu hodinu a pak se nechá reagovat -s roztokem 2,4-dichlor-6-fenylmethoxybenzaldehydu (8,4 g, 30' mmol) v bezvodém- tetrahydrofuranu - (50 ml). Vzniklý hnědý roztok se míchá při —78 °C jednu hodinu a pak se nechá -ohřát na 20 °C. Reakční roztok se rozloží nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného (25 ml), zředí vodou (100 ml) a pak extrahuje etherem- (2X200 mililitrů). Organické extrakty s-e spojí, promyjí roztokem chloridu -sodného- (2X1(0)ml), vysuší síranem horečnatým a přefiltruji. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá -se požadovaný allylický meziprodukt ve formě žlutého oleje.

Olej se chromato-grafu-je na koloně silikagelu (400- g), přičemž -dojde k allylovemu přesmyku na požadovaný produkt. Elu-cí methylenchloridem (200 ml) se vymyje předek -obsahující tetrabutylcín, který -se vyleje. Další elucí směsí methylenchloridu a -methanolu (98: 2 obj/obj 1500 ml) se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě -světle žluté pevné látky, t. t. 109—111 °C - (6,4 g, 70%).

Stupeň C.

Příprava methyl (E)-7-(2,4-dichlor-6-fenylmethoxyfenyl) -5-hydr oxy-3-oxo-O-hepteeoátu

Methyl acetoacetát (9,56 g, - 82,3 mmol) se přikape k míchané suspenzi hydridu sodného (50% suspense v oleji) (3,95 g, 82,3 m-mol) v bezvodém tetrahydrofuranu při 0^OC v atmosféře dusíku. Vzniklý roztok se míchá 15- minut při 0°C a pak se během 5 minu-t přidá 1,6M -roztok (51,5 ml, 82,3mmol) n-butyllithia v hexanu. Vzniklý žlutý roztok -se míchá 15· -minut při 0^qC a pak se přidá roztok (E)-2,4-dichl-or-6-fenylmethoxyclnamaldehydu (25,3- g, 82,3 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (150- ml). Vzniklý oranžový roztok se míchá 15 mi-nut při O°C a pak se rozloží přikapáním 12N kyseliny chlorovodíkové (asi 30 ml). Reakční směs se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se- etherem (3Χ30Ό ml). Organické extrakty se spojí, pr-omyjí roztokem chloridu -sodného - (-3X100 mililitrů), vysuší síranem hořečnatým -a přefiltrují. Filtrát se odpaří ve vakuu a ve- formě žlutého oleje -se získá sloučenina uvedená v nadpisu (34,8 g, 100 %):

PMR (CDC13) - S

2,75 (2H, d],

3.45 (2H, s),

3,72 (3Ή, -s),

4,71 - (H, m),

5,50 (2H,s),

7,37 (5H, -s).

Stupeň D.

'Příprava methyl (E)-7-(2,4-dichlor-6-f enylmethoxyf-enyl) -3,5-dihydroxy-e-htertenodtu

Bcrohy-drid sodný (1,55 g, 41,1 mmol) se za míchání -přidává k ochlazenému roztoku (5 ^qC) methyl- (E) -7- (2,4-dichlor-O-f enylmethoxyfenyl ) -5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoátu (34,8 g, 82,3 mmol] v ethanolu (200 ml) rychlostí, - která udržuje vnitřní teplotu na 15 — 20 °C. Vz-niklý roztok se - míchá ' ' 15 minut v ledem- chlazené lázni a pak se -okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá směs -se zředí vod-ou (500- ml) a extrahuje- se etherem (3 X 250 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného (4X100 ml), vysuší síranem hořečnatým· -a přefiltrují. Filtrát se -odpaří ve vakuu a získá -se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého -oleje (34,8 g, 99,5 %):

PMR (CDC13) S

2.45 (2H, d),

65 (3Ή, -s), 4,1·8 (Ή, m),

4.45 (H, -m), 4,98 - (2H, s), 7,28 (5H, s).

Stupeň E.

Příprava (E ] -7- (2,4-dichlor-6-fenylme-thoxyfen-yl) -3,5-dihyd'r-oxy-6-'heptenové kyseliny

Roztok methyl (E) -7- (2,4-díchlor-6-fenylm-ethoxyfenyl ) -3,5-dihydroxy-6-heptenoátu (34,8 g, 81,8 - -mmol), 1N hydroxidu sodného (82 ml, 82- mmol] a -ethanolu (200 -ml) se -míchá 1'5 minut při 2'5 °C. Reakční roztok - se okyselí -6N kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou (400- ml) a extrahuje etherem (.3X X200 -ml). Spojené -organické extrakty -se promyjí roztokem- chloridu sodného (ЭХ1СЮ mililitrů), vysuší síranem horečnatým a přefiltrují. Filtrát se o^dpaří - ve va^kuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu, ve .formě oranžového oleje (^33,3 g^, 99 %):

PMR (CDC13) δ

2^,47 (2H d),

4.30 (2H, br, m),

4^,93 (211, s),

7,30- (5H, s).

Stupeň F.

Příprava (E)-6- [ ²- (2,4-dichlor-6-fe nylmethoxyf e-n^y 1) et^hen^yl J -3,4,56 -:etra^hyclro-4-h^ydiOx^y-2^H-^pyran-2-o-nu

Roztok · E)-7-( 2,4-dic'hlorfenylmethoxyfeny 1 j -3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny ^(з3,3 g^{, 81,3} mmol) v toluenu (303 ^-ml) se zalhřívá ^k varu v Dean-íStaráe-ově aparatuře, Po 2 hodinách se Dean-Sta'rkeo-va aparatura na^hra^dí za Soxlet obsah.ujl· cí - .10^_10 m molekulární aha (1Q0 g). ^Roztok se zahřív^{á k} varu další ⁴ hodrny, a pak se toluen odstraní ve vakuu a získá se žlutý olej (31,7 g), který je směsí cis a trans isomer^ů sloučeniny uveden^é v nadpisu. °lej se chromatogr-a^fuje na koloně silikagelu . . (900 g). Elucí .methylenchloridem a acetonem (9:^1, obj/obj, 4000 ml) se zfek^á přeěk ^{- k}terý -se vylejé. Další elucí stejnými rozpouštědly (500 ml), se získá trans-isomer sloučeniny uvedené v nadpisu ve .- ^form^ě světle ^žlut^é pevné látky (5,8 g). ...

Dalš elucí kolony stejnými - rozpouštěly se získá světle žlutá pevná-látka (8,8 -gj,-která je směsí cis a trans isomerů. sloučeniny uvedené v nadpisu. Směs cis a trans isorner^ů se chromatografuje použitím Waters Prep LC5CO. Dělení této směsi se - provádí použitím. dvou ^pre^p PAK-^Wsihkagelovýě sloupců umístěných v sérii -a elucí mathylenchloridem a acetonem (9:1, -obj/obj). Použitím- recyklační techniky se získají cis- (4,7 g) a trans- (^3,3 ^g) isomer^y sl€'učenin^y uvedené v nadpisu. Frakce trans-isomeru, jímané ze dvou chromá logr afií se spojí a překrystalují z n-but^ylchloridu. Získá se -tak transisomer sloučeniny uvedené v nadpisu (7,3 g, 2'3 %), t. t. 130—131 °C.

PMR (CDCI3) -δ

2,64 (2H, m),

4.30 (H, m),

5,07 (i2H, s),

5.30 (H, m),

7,42 (5H, s).

Analysa pro- C20H18C12O4 vypočteno:

C 61,08, H 4,61 nalezeno:

C 61,12, H -4,60.

ciss-somer (4,3 g^{, 13} %) sloučeniny uvedené v nadpisu, -t. -t. 130- — 131,5 + po krystalisacl z -n-butylchloridu.

PMR (CDCI3) δ

4.30 (H, m),

4,83 (Ή, m).,

5^,12 (-2H, -s^

7,47 (5H, s).

Analysa pr o CžoHiaChOi vypočteno:

C 61^ H 4,81 nalezeno:

- - - C 61,55, H 4,63.

Přiklad 2

Použitím 4 6-dichlorsalicylaldehydu, ale záměnou ekvimolárních množství - - následujících alkylhalogenidů - nebo tosylátů místo benz^yl^bromidu ve stupni A příkladu ¹ a provedením postupu podle - stupně A až F se získá -odpovídající množství příslušného konečného produktu uvedeného níže.

Alkylhalogenid Konečný produkt isomer t. t. °C vypočteno nalezeno nebo tosylát . o/_o n-pentyljodid (E)-6-[2-(2,4-dichlor-6-n-pentyloxy- trans 81—83 C 57,92 57,68 fenyl)ethenyl]3,4,5,6-tetrahydro-4- ·.: H 5,94 6,01

Φ CD OD *Φ rH OD XO ιή· ÚO b^dD rHb\ b co cm oo cd 'Φ ςρx~

UD UD ČOUD

Φ O cm ud ÚD

X CD Co oo oo

O_CD co CO

UD oo UD cd °4 °T ud

CO

CM 'Φ b- CO	CO CM iň (S	CD o O^b.	CD 'IQ rH rH	0 χ!	CM CM	CD tH	rH oo b. CM^
CD	O CM b.	úd	LP	rH	OL
b-	ud cm	oo	CD Φ'	Ud x	cm un	oo χΓ	χΤ	co	oo	x	cm lO
Í-Có	LO		oo	UD	UD '		CD		UD		od

		bx					CO
		oo					rH
		rH					. rH
	UD	|	X			CD	|	X
	ts	UD„	oo j			[	uy	O t
£	1 00	ld CO	1 CM	*φ	—T	X1 b	rH r—	I OD
o	bs	rH	03	O	o	. ’ . · rH	rH	O

	CD a	CD a	CD a	CD a	CD tí .	CD - . tí	CD a	CD a
CD	oď	oď	oď	oď	Cď	oď	oď	Cď
·-<	tH	tn	t4	E-i	tH ·	• £	· · tH	Ph
O	4-»	4-J	•M	. xw	XM	/.4J .	M	XM

<

« CD £ íрч +-» φ 4-J £4

O ÚD CM X *-H X čd £ . >> s tn §

I CM § £ &

I E CM i tH tH >> rC

I

I

O t-4 ΰ > £5 §£2 §£« _: V § V έ V ®. _, cd ód in S >» T xT >» ¹ λ -гм

s. dg· s s g 4

T Д m S g Φ s .ф а я л. а 2 У1 έ smxei >χ5*. * ' JL. cm. 'т' с см t _O ΰ _δδ*§ g Φ i ° — £:О

Д Τ'5 ^J Ήί¹ 4 SX 1)2:

ό £

2.2

I

I O д > _7 cm £=< 22 r-Ч j .

g

CJ OD ^— •гч J < »·—> s t» n vxj t—i t j £ 9 ώ

£ О Л ω ? X ě ом © > Tgd co £7 cg

C

W Ф

Ή i CD Q) >17 >> CD r O i CM ό· Λ Μ §

I CM i

CD i

Φ 2 £ § * . <7 Л CM > ' — * 7 íá | sil

J

4J ^ώ- _ά ^{Ю- ά} χι £ , <ύΤ D*⁴ £ ι Λ у ^Ε ?

.1 · τ5 tí^e o : £3 t 4—* { Φ 1

Iφ S°£S £ -r-o _r . -iS «

Š P? 2.

φ Ό 9 “L ά “ g

Ό ' ⁹ “L ^d'~ ° gh - i

Xi i

i rj P9 * díl f ώ Z7 Λ fi CM >100

- Τ £ώ 0,- CM ^d * ^S t § 3 § £3 2 d 05 S λ °q λ 5?·

4.J £3 i

S-s52 Č5 ™ >>cm τ' >

S ^¹

Д ¹ E O co E tH t

У ď '—¹ _r, S o г Λ

Ϋ.8 i 1 Klá ^{c cMi} >» . ň K

-ГЙ 43 fO

Cď СО Ф Ců CD r<

m <—* > 4-· *—i Φ ^Φ£ύ tí ом Й § ~ r CM >»oo <

Sf—%4-» a £ ⁽

T® £

N.® £ — рЛ

s			Д
ё 2 o	S		>1 Φ 6	<	>1 g Ф		-
>ч N Д Ф £5 p-( o	O Рч £> >> 5 φ	•я-Ч	>1 i 4M Φ >>	>ι f g	r—i >cd >i a Λ ° *7 4-4 d 3 § 09	1 >> N Й	1 >> Й Φ Ч-Ч I
2	e	1		2 4M ,	» r	Φ rM	OD
o ΐ5	>1 Й Ф	£ £3	3 4M ’íH йЗ	£ 1» 5 .§	£ A Ό Q) od 3	£ O s ’§	S o tn
X	<+4		7 £5	22	• O	? 23	Λ 1
co	2	2	CM 9		CM -H	X £□	rH

<5

CO N rH CD	OD r— b^CO^	O b CP CM	ID LD Cd CD	CO D b b
CM	LQ	CM Mí	r— b	cm ld	CD	Ml
CD		CO	CO	CD	D

CD © CD CD CO O

CM CM CM Q M^ CM

DO Mí” cď m co m LD LD LD

О CM 00 CM bID

O ÓO~ ’Φ CM~ COC*y со со oo mi сгГ со

LD LDMí

CO LD cd cd	CM r— O ČO	Mí MM LÍQL	CM LD CD CD	oo CD 10 b^
t-T 'φ CD	oo Mí CD	r— b CD	r—Г Mí CO	CD M LD

r— [s Η N r— N M rH M rH r— oo Mí oo M^í do M^í 1D LD ID

CD CO ©. b~	r— b Mí r—	O oo ČD oO
ld co	od Mí	cd oo
LD	LD	Mí

CJ o

Ί5 O o ц Λ 'b a >o ω §

CD CM

I

ID CM

CM CM

ČD CM

	LD
	oo	LD			r—	CD	CM CD
	r—	r—			MM	CO
oo	r—	r—	CO	CO	r—	t—1	LD
CD 1	f 00	1 Φ	1 Mí	I r—	1 O	I oo	( 1Л	b 1
00	r—	r—	CM	CO	MM	oo	í—1	CM
LD	r—	A	r—	r—	r—	r—	CD	b

r—t b N a a> Xd

O ^Š —< V i Mi b N a ČD

I b

N d ω

X5 Fh

ČD b N C CD

	λ d		X) F-4	Ό
s	o * a o	e+—< .X u B	O r—1	8
0 ΰ	1-— ČL Ύ xd	a o 4 ř-i	M-4 1	2
rQ	CM <0	CM 33	oo	ХЭ

Příklad 3

Záměnou ekvimolárního množství 3,5-dichlorsalicylaldehydu za 4,6-dichlorsallcylaldehyd a ekvimolámí množství n-pentyljodidu za benzylbromld ve stupni A příkladu 1 a provedením postupu stupně A až F se získá odpovídající množství následujících konečných produktů.

(E) -6- [ 2- (^S-dichlor^-pentyloxyf eny 1) ethenyl ] -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, transisomer: žlutý olej.

Analysa pro C18H22CI2O4 vypočteno:

C 57,92, H 5,94 nalezeno:

H 57,83, H 5,91.

cis isomer: žlutý olej

Analysa pro C18H22CI2O4 vypočteno:

C 57,92, H 5,94, nalezeno:

C 57,54, H 6,09.

Příklad 4

Záměnou ekvimolárního množství následujících aldehydů za 2,4-dichlor-6-fenylmethoxybenzaldehyid ve stupni В příkladu 1 a provedením postupu stupně В až F se získají odpovídající množství příslušných produktů uvedených níže.

2β

Příklad 5

Záměnou ekvimolárního množství následujících aldehydů za (E}-2,4-dichlor-'6-fenyl methoxycimnamaldehyd ve stupni C příkladu 1 a provedením postupu stupně C až F se získají odpovídající množství příslušných konečných produktů uvedených níže.

Aldehyd Konečný produkt isomer t. t. °C (% vypeč ten-o nalezeno

2,4-dichlor- (E)-6-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethe^,nyl]’ trans 146—148 C 54,37 54,5-7 r4 Ml CD IS CO S S Ю Η N S 02 M* CM oo~ cm~ <5^ o ιτγ cd oq cn~ y-^ oo ooo

MÍ mí oo co i> см i> MÍ MÍ MÍ mí — inCD

Ifj bs ID Ю CDO

HNH^COM<(C)(>Htxr4DOO 00 Cp см~ on см H ód cň~ см c*^ cm~ í\ H tó н *ф MÍ MÍ оо Гч oo b? Tří MÍ MÍ MÍ r-Γ UO o CD

Lň bx ID LD có t>

ΙϋϊϋϊυϊοΧϋΚϋΙ O®

!>.	00	CM	M<	CB	т-Ч	Q
r-4	rH	гЧ	o	г—1	00	ιό
r-4 I	yH I	y-4 |	I	rH 1	γ-Ч 1	γ-Η I
1 LD	1 γ—1	1 O	1 CM	1 oo	1 св	. 1 СО
γ-Η	r4	r4	o	γφ	см	М<
r4	г-1	A	t—1	гЧ	т-Ч	т-Н

	сл Й	сл α	ω Й	ω Й
сл	cd	ω	cd	ω	cd	cd
• I—<	Рч		F-Ч		μι	μ
о	+-J	υ	-Μ	Ο	•W

	Ο	- ώ	о 1	, 4—I ι ώ	ϋ	V CD
+-»	CM	см V	см	см v	см	CM -7
CQ	t ά		д	^74 CD	Й
ΙΟ	cd		cd	CD Ю	<d	Ť **1
μ{ οο	μ >>	‘ W Μ	μ Λ	^mí ω СП	μ >ч Оц	—' ’ф' «со

Ό		Ό	N		1 N
>>	í>>	' >>
	|S Ό N M< φ	o Λ Λ; cd Λ τ3	Й Φ •g		§ Λ Ό
N tí Ф	Ό N «Ρ §	£ Д V	>4 ϋ3 Я	«Μ Ό 4 Я
40	cm Λ	СМ ДЭ	04	cd

Aldehyd ^: konečný produkt is-omer t. t. °C % vypočteno nalezeno benzaldehyd 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-6-fenyl- trans 91—93 C 63,73 6B,56 ~2H-pyran-2-on H 6,29 6,49 benzaldehyd 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydToxy-6-fenyl- cis 91—93 C 68,73 68,72

HHOTOTCÚCOCQHts.COtssfO tP íň tS iň cm~ co r4~ c£^ cú oO^ см^ гЧ^ co r-Γ co r-Γ со со ю cg ю O со сгГ ’Ф 1S Ьч ts !>. ΙΟ

CWCD^CDÚHOHOCÓHlf) fí lO *Ф Ю 5Р гЧ^ О Ф гЧ со r-Γ со г-Г со со со со со о со со ’ф О Г'х tS ts LO ’Ф ϊοΐϋϊοϊυϊυΐυΐ

ио	LO	СО	00 Ф	СО СО
οό	см	т—1	тЧ	гЧ
сл	СП	|	|	I
1	1	lÁ	со	1 со
СО	гЧ	СО	ф	со
CD	Cj	гЧ	гЧ	гЧ

N N

Й Й

Ф ф

£ Ό £

>>» и*'

21'99 21

Příklad 6

Příprava (E) -6- [ 2- (2,3-dichlorfenyl )ethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Stupeň A.

Příprava (E) ^S-dichloocimiamaldehydu

Bezvodý chlorid hlinitý (10,5 g, 78,8 m-mol) se pomalu přidá k míchanému roztoku 2,3-dichlorbenzoylchloridu (14,4 g, 88,7 mmol) a bís-trimethylsilylacetylenu (12,8 g, 75,1 mmol) v bezvodém methylenchloridu, přičemž reakční směs se udržuje při 0°C. Temně hnědá reakční směs se míchá 5 minut při O °C a 2 hodiny při 25 ^qC, načež se naleje do ledové vody. Organický produkt se extrahuje do etheru (4X200 ml). Etherické extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného· (3X100 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtráty se odpaří ve vakuu a ve· formě hnědého oleje se získá požadovaný meziprodukt trimethylsilylacetylenický keton (18,4 g, 98 % ).

PMR (CHC13) δ

0,30 (9H, s),

7,47 (3H, m).

K míchanému roztoku olejovitého trimethylsilylaceitylenického ketonu (18,4 g, 67,8 mmol) v methanolu (200 ml) se při Ó°C v lázni s· ledem přidá měthoxld sodný (0,81 g, 15,0 mmol). Po pěti minutách se ledová lázeň odstraní a reakční roztok se míchá 30' minut při 25 ac. Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a pomalu se přidává borohydrid sodný (O,9 g, 23,8 mmol). Tento reakční roztok se míchá 30 minut při 25 °C a pak se naleje do ledové vody. Organický produkt se extrahuje do etheru ·(4X150 ml). Etherické extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného (3X100 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se odpaří ve vakuu, a ve formě hnědého oleje se získá požadovaný β-hydroxydimethylacetal. K roztoku surového (-ř^h^c^rr^j^x^c^i-i^e^tt^j^lí^c^i^ltalu v dioxanu (ΊΟΟι mililitrů) se přidá kyselina chlorovodíková (6N, 50 ml). Vzniklá směs se zahřívá 30 minut na parní lázni a pak se naleje do ledové vody (1000 .ml) a ve formě hnědé pevné látky se získá sloučenina uvedená v nadpisu (12,7 g). Tato· pevná látka se chromatografuje na koloně silikagelu (700 g). Elucí směsí ethylacetátu a hexanu (2:8, obj/obj, 125.0 mililitrů) se získá předek, který se vyleje. Další elucí stejnou směsí rozpouštědel (1125 mililitrů) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (10,6 g, 78 %) t. t. 94—05 ^OC:

PMR (CDC13) δ

6,70 ,(H, ůd),

7,98 (iH, d),

9,86 (IH, d).

Analysa pro C9H6CI2O vypočteno:

C 53,76, H 3,01 nalezeno:

C 53,52, H 2,86.

Stupeň B.

Příprava (E )-6-(2- (2,3-dlchlorfenyl) ethenyl ] -3,4,5,6-tetrahyrro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Záměnou ekvlmolácního množství (E )-2,3-richlorcinnamalrehyru za (E)-2,4-dichlor^-fenylmethoxycinnamalidehyd ve stupni C příkladu 1· a provedením postupu stupně C příkladu 1 a následujících stupňů C až F se získají odpovídající množství sloučeniny uvedené v nadpisu trans Isomer: 1 1. 122 — 123 ^QC.

Analysa pro C13H12CI2O3 vypočteno:

C 54,37, H 4,21, nalezeno:

C 54,31, H 4,25.

cis isomer: 11. 131—132 °C

Analysa pro C13H12CI2O3 vypočteno:

C 54,37, H 4,21, nalezeno:

C 54,52, H 4,25.

Příklad 7

Příprava (E)-6-(2-(2-bifenyl)ethenyl ] -3,4,5,6--etrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Záměnou ekvivalentního množství 2-bifenylka'cb0inylchloclru za 2,3-dichlorbenzoylchlorld ve stupni A příkladu 6 a provedením stupňů A a B, se získají odpovídající množství sloučeniny uvedené v nadpisu, trans isomer: t. t. 89—91 ^qC.

Analysa pro C19H18O3 vypočteno:

C 77,53, H 6,16, nalezeno:

C 77,51, H 6,17.

cis isomer: žluté sklo

Analysa pro C19H18O3 vypočteno:

С 77,53, Η 6,1-6, nalezeno:

С 77,26, Н 6,-07.

Příklad 8

Příprava trans-6-[-2-(2,4-dichlor-6-f enylmethoxyf enyl Jethyl ] -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Roztok trans- (E) -6- [ 2-(2,4-dic'hlo<r-6-fenylmethoxyf enyl ] ethenyl ] -3,4,5,6 teitrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (1,1 g, 28 mmol) v tétrahydrofuranu (50 ml) se magneticky míchá a hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku v přítomnosti 110 mg 5 % rhodia na uhlí až se spotřebuje 1„5 molárního ekvivalentu vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří ve vakuu a ve formě světle žlutého oleje se získá sloučenina, uvedená v nadpisu. Olej se chro-matografuje na koloně silikagelu (200 g). Elucí směsí acetonu a methylenchloridu (1: 9, obj/obj, 560 ml) se získá předek, který se vyleje. Další elucí stejnou směsí rozpouštědel (240 ml] se získá sloučenina uvedená v nadpisu, ve formě bezbarvého oleje, který po rozmělnění s etherem ztuhne. Sloučenina uvedená v nadpisu se čistí k-rystálizací ze směsi etheru a hexanu, (_:1 : 1, obj/obj, 20 ml) a získají se bezbarvé jehličky (0,6'7 g, 61 %), t. t. 99—101 °C:

PMR (CDC13) δ

1,83 (4H, m),

2,60: (ЙН, m),

2,90 (2H, m),

4,30 (H, m),

4,62 (H, m),

5,05 [2H, s),

7,42 (5H, s).

Analysa pro· C29H20CI2O4 vypočteno:

C -60,77, H 5,10 nalezeno:

C 60,96, H 4,-85.

Příklad 9

Záměnou ekvimolárního· množství následujících 2H-pyran-2-onů za trans-(EJ-6-['2- (2,4-dichlor-6-f enylmethoxyf eny 1) ethenyl ] -3,4,'5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2:-on v příkladu 8 a provedením postupu podle příkladu 8 se získá odpovídající množství následujících produktů.

CM I-H	O rH	05 o	b- ю	CO Mí	b-	Mi O	CO СО	Mi со
O xji	oo	00^		O CM	00 XJ1	00 гЯ	r^cd	CM CĎ
r-T t>7	CoT	crT	oT cd	cd ΙΌ	CD	сгГ ιτΓ	оо м^	οςΓ м^
b-	Ю	in	o.	cd	Ю CO	ю	ю	т

о д ώ 4>ω

О

Л >> >

о о

4—* & Д тЗ р d >ω

I d ď í~t pu m CM

00	СМ	О 00	О 00	ф CD	(ь О	ю	00	ю со	CM 00	СМ СО
00	со	О оо	О СО	О	ь^	ОО	Ю	ÓD	τ—1 СО	тН~
о	ьГ	М^ М^	MÍ- Ml	ьГ со	о in	σΓ	со	CD Ml	00 Ml	00 м1
Ь>	ю	ю	ь-	со	ю		ю	т	in

от от от от от hydro-4-hyidroxy -4-liydroxy-2H-pyran-2-oin trans- (E )-6-(2-( 2,4-dichlor- trans-6-|2-[2,4-dichlor-6- 106—115 C 58,12 58,20

-6-(:3-fluorfenylmeŤhoxy)- -(3-fluorfenylmethoxy)fe- H 4,63 4,72 fenyl]ethenyl}-3,4,5,6-tetra- nyl]ethyl}-3,4,5,6-tetrahydrohydro-4-hydroxy -4-hydroxy-2H-pyraⁱn-2-oin

Příklad 10

Příprava (E) -6- [2- (3,4-dichlorfenyl ) ethenyl ] -3,4,5,!6-tetrahydro-4-hydroxy-2iH-pyran-2-onu

Stupeň A.

Příprava (E)-3,4-dichlo<rciin'namaldehydu

Reakční směs obsahující borohydrid sodný (O,76 g, 20 mmol], -chlorid kademnatý 2,'5-dimethylformamidu (3,7 g, 12,6 mmol) a heixamethylfosforamid ('5 ml) v acetonitrilu (ТОО ml) se 5 minut míchá na magnetickém míchadle. К míchané reakční směsi se rychle přidá roztok (E)-3-fenyl-2-propenoylchloridu (4,7 g, 20' mmol) v acetonitrilu (25 ml) a v míchání se pokračuje ještě 5 minut. Reakční směs se rozloží 6 N kyselinou chlorovodíkovou a naleje se -do vody (500 ml). Tato- vodná směs se extrahuje etherem (3X200 mililitrů). Etherické extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, (3X100 mililitrů), vysuší síranem horečnatým a přefiltrují. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky. Tato žlutá pevná látka se pak chr ornát ograifu je na koloně silikagelu (200 gramů). Elucí methylenchloridem (500 ml) se získá předek, který se vyleje. Další elucí stejnou směsí -rozpouštědel (550 ml) se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pévíné látky (‘2,2 g, 54%) t. t. 92 — 94 ^QC:

PMR (CDC13)

6,6 (H, dd),

9,72 (H, d).

Stupeň B.

Příprava (E ]-6-[2- (3,4-dichlorfenyl ) ethenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-4-hyd'roxy-2H-pyran-2-onu

Záměnou ekvimolárního množství (E)-3,4-dichlorcinnamaldehydu za (E) -2,4-dichlor-6-fenylmeth.O'xycininamaldehyd ve stupni C příkladu 1 a provedením postupů stupně C až F, se získá odpovídající množství sloučeniny uvedené v nadpisu.

trans iso-mer: t. t. 116—118 °C.

Analysa pro· Сп'НгзСЬОз vypočteno:

C 54,37, H 4,21, nalezeno:

C 54,6'0, H 3,96.

FFíklad 11

Příprava trans- (E) -6-[2- (2,4-di chlG'>6-fenoxyfenyl]etheinyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-3H-pyran-2-Gnu

Stupeň A.

Příprava 2,4-dichlor-'6-fenoxybenzaldehydu

Methoxid sedmý (0,5,4 g, 10 mmol) ее přidá к míchanému roztoku obsahujícímu 4,6-dichlor salicylaldehyid (1,9 g, 10 mmol) v methanolu (15 ml). Po- 15 minutovém míchání při 25 °C se přidá po částech difenyljodoniumchlorid (3,16 g, 10 mmol]. Vzniklá reakční směs se zahřívá 30 hodin к varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Odparek se suspenduje ve vodě (100 ml) a směs se extrahuje etherem (3X5'0 ml). Etherické extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného· 2X50 ml, vysuší síranem horečnatým a přefiltrují. Filtrát se odpaří ve vakuu a ve formě hnědého oleje se získá sloučenina uvedená v nadpisu, který ztuhne po ro-změlnění s hexanem. Tato pevná látka se překrystaluje z hexanu a získají se světle žluté jehličky (0,8 g, 30%), které tají při 9'9 — 101 ^QC.

PMR (CDC13) <5

6,68 (H, d),

7,38 (6iH, m),

10,58 (H, s).

Analysa pro C13H8CI2O2 vypočteno:

C '58,45, H 3,02, nalezeno:

C 58,26, H 3,01.

Stupeň B.

Příprava trans- (E j-6-[ 2- (2,4-dichlor-6-f enoxyf enyl) ethenyl ] -3,4,5,6-tetrahyďro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Záměnou ekvimolárního množství 2,4-dichlor-6-fenoxybenzaldehydu místo· 2,4-dichlor-6-fenylmethoxybenzaldehydu ve stupni В příkladu 1 a provedením postupu podle stupně В až F, se získá odpovídající množství sloučeniny uvedené v nadpisu trans-isomer, t. t. 124—126 ^qC.

Analysa pro C19H16CI2O.1 vypočteno:

C 60,17, H 4,25, nalezeno;

C 60,33, H 4,30.

Příklad 12

Záměnou ekvimolárního množství násle^duj^ících substituovaných difenyljodoniumchloddů za fflíenyljodiniumchlorid ve stupni A příkladu ¹¹ -a provedením ^postupů podle stupně A a, 13 v -příkladu 11 se získají odpovíd.ajíc^í množství -následujmmh konečných produktů.

substi- konečný produkt tuenty na difenyljodon'ium chloridu ⁴,^4<-ύ'- taanS(( E--6-[2-[ ž^-dichtorfluor -6- (2-fluorfenoxy ffenyl]e3Ieет1yl--3,4,^l5^,64etrahy^dro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

2,2‘-me- trans- (E) -6--2- [ 2,4-dichlorthoxy -6- (2-méthox^yfenoxy - f en^yl ] -ethen^y 1-3^,4^,l5,d-tetr'ah^ydro-á-hydroxy-ZH-pyran-2-on

4,4‘-di- trans- (E - -6-{2- - 2,4-dichlormethyl ---(4-méthylfénoxy)fenyl ] ethenyl}-3^,l4^,l5^,6-jtetra^hydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

P ř í k -1 a d 1 3

Resoluce optických isomerů - (+)· trans- (E l -6- [2- (2,4-dichlorfenyl ] ethern^]-3,4/5, &^tetra^hydr^o-4-^hydr^oH xy-2H- pyran-2-onu '

Stupeň A.

Příprava a dělení diasteromenních amidů (diastereomer A a B)

Rozto^k (+) -trans- (E j -6- [ 2- (2,4-dichlor fenyl j etheinj!] -3^,4^,5,6-tetrah^ydro-4-h^ydroxy-2H-pyran-2-on (2,78 g, 10 mm^l] v d-[ + )-a-methylbenzylaminu (1.5 ml) se míchá 18 hodin při 25 C a pak se naleje do vody (100 ml). Tato- vodná -směs se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a pak se extrahuje etherem (13X 100 ml), Etherické extrakty se spojí, promyjí chloridem sodným (4X75 ml), vysuší síranem- hořečnatým a -přefiltrují. Odpařením- filtrátu ve vakuu se získá meziprodukt diastereomenních -amidů ve formě žlutohnědého viskózního oleje (4,1 g).

Žlufo^hně^dý vidkoshí olej (ЗД g^{, 7,}6 mmol) se -chromatografuje na koloně silikagelu (200 gram^ů). ^Elucí směsí acetonu a meth^ytenchlcridu (1:4, obj/óbj, 1300 ml) se získá předek, který se vyleje. Další elucí -stejným rozpouštědlem - (1000 ml) se získají diastereomerní amidy ve formě -viskosnfho -oleje (3,0 gramu).

Diastetermerní amidy se rozdělí chromatografií -na Waters Prep LC 500. Dělení seprovádí použitím - dvou preparativních PAK-500 sihkagelových sloupců zapojených v sérii a eluce se provádí -směsí acetonem a me· ithylenchloridem (1:4, obj/obj). Použitím recyklační techniky se získá diastereomer A (1,36 g) a diastereomer B (1,20 g).

Krystalisací ^astereomeru A z n-butylchloridu -se získají bezbanv^é driůzy (10 g) te^plot^y tání 10'6—108

PMR (CDC13)- -δ

1,47 (3H, d),

2.33 (2H, d),

4,30 (H mh

5.1^{4 * * 7} (H, qj^,

7.33 (8H, -m).

Analysa pro C21H23CI2NO3 vypočteno·:

C 6177, H 5,68, N 3,43.

nalezeno:

C 01,78, H 5,78, N 3,50.

K^stalisarí -diastereomeru B ze směsⁱ n-butylchloridu a petroletheru se získ^á svěHe žlutá ^pevn^á látka t. t. ⁵⁵—60 °C.

PMR (CDCl3} δ

1,47 (3H, d),

2,38 - (2H,'d),

4,30' (H, m],

6.17 (H, qh

7,313 (8H, m).

Analysa -pro C21H23CI2NO3 vypočteno:

C -61,77, Η 5,68, N 3,43, nalezeno·:

C 61,41, H 5,87, N 3,30.

Stupeň B.

Příprava ( + i -teans- ((4-6-6 2-( 2,4) ethen^l-lhlS^-tetrahydГО(--hydroxy(2H(pyιran-2-onu

Diastereomer A (0,74 g, 1,8 mmol) ze -stupně A se- rozpuk v ⁹⁵ % eftanolu (25 ^- ml) obsahujícího. 1N hydroxid sodný (3,6 -ml, 3,6 mmol) a -roztek se zahřívá 54 hodin k varu ^pod ^-z^pětným cMadičiem. se odpaří ve vakuu a odparek se -suspenduje ve vodě (100 ml) a okyselí -6N kyselinou -chlorovo^díko^vou. Táto vo^dn^á směs se extrahuje etherem - (³X7>5 ml). Etherické e^tra^kty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného (2^χ5⁰ mlh v^ysu^ší síranem horečnatým a přefiltrují. Filtrát -se odpaří ve vakuu a jako meziprodukt. Získaná kyselina tvoří žlutý olej - (0,64 ^g).

Roztok žlu-télio oleje v toluenu (150 ml) se zahřívá к varu na Soxletově aparatuře obsahující molekulární síta 3 . 1O¹⁰ m po dobu 5 hodin. Roztok se odpaří ve vakuu a zfe^ se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté ^pevné ^lát^ky. Tato sloučenina se čistí krystaíisací z etheru a pak n-butylchloridu a· získají se Wté jehl^ičk^y [ °₅T1 g, 20 %) teploty tání 114 — 115 °C,

PMR (CDC13) ·<5

2,0'3 (2H, . m),

2,73 (2H, -m),

4,46 (Ή, m),

5,41 (H, m),

6,19 (H, dd), 7,01 (H d), 7,14—7,50 (3H, m).

Analysa pro C13H12CI2O3 vy^poč'1eno·:

C 54,37, H 4,21, nalezeno:

C 54.,51, H 4,32.

[ ^a] d²⁵ = + ^5,90 (c 0, 42^5, chloroform)

Stupeň · C.

^př^íprava ( — ) -trans- (E)-⁶- [ 2-(^2,4-dichlorfenýl) ethenyl ] -3,4,5 ,.6-tetra^hy^dio-⁴-^hydioxy-³H-^pyran-²-onu

Diastereomer B (1,1 g, 2,7 mmol) a stupně A se rozpustí v ⁹⁵% etoanoto (25 ml) o^bsa^hujíc^ím· 1N h^ydro-xid sodný (^{5,4 5,4} mmol) a roztok se- zahřívá 18 hodin k varu pOd zpětným chladičem. Ethanol se odpaří ve vakuu a odparek se suspenduje ve vodě (100· .ml) a okyselí -6N. kyselinou chlorovodíkovou. Tato vodná směs se extrahuje etherem (2X100' ml). Etherické extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného (3X X50· ml), vysuší síranem horečnatým a přefiltrují. Filtrát se -odpaří ve vakuu a získá se ^kyšelina ve· ^formě žlutého oteje (^0,85 ^g).

Roztok · oleje v toluenu (150 ml) se zahřívá k varu na Soxletově aparatuře obsahujtóm molekulám s^íta ³.¹⁰~¹⁰ m po dobu 5· hodin. Roztok .se odpaří ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v .nadpisu ve formě žluté pevné látky. Tato sloučenina se překrystaluje dvakrát n-butylchloridu a získají- -se ^bílé jeMice (0,^{34 g 44} %) teploty tání 114 — 115 °C:

PMR (CDC13) 5

2,03 (2H, m),

2,7'3 (2H, m),

4,46 (H, m],

5,41 (H, m),

6,19 (Ή, ůů),

7^,01 (H,db

7,14—7,50 (3H, m).

Analysa pro

C13H12CI2O3 vypočteno:

C 54,37, H 4,21, nalezeno:

C 54,31, H 4,26 [ob²⁵-— 6^,6^i<0 (c 0^,55^5, chloroform·). .

Příklad 14

Resoluce optických isomerů ( + ) trans-6-[ 2- (2.,4-01с111ог-6-1: enylmetihoxyfenyl) ethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-cinu

Stupeň A.

Příprava a dělení diastereomemích amidů (diastereo-m-ery A a B)

Záměnou e-kvimotérntoo množsM ( + )l trans-6- [ 2-(2,,4-dic^:hlor-6-f enylmethoxyfenyl) ethyl ] -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-^pyran-2^-onu za ( + ) trans-(E )-6-(2- (^2,4-^dichlorfe.n^yl ] ethenyl] -3^,4^,5^,6-tet^írah^yd'IO-4-hydroxy-2H-pyran-2-on a náhradou x d-( ^: + )-a-methylbenzylaminu za l-( — )-isomer ve¹ stupni A příkladu 13 a provedením. postupu popsaného ve stupni A příkladu 13, se získá odpovídající -množství diastereomemích amidů.

Diastereomer A=

t. t. 177 — 179 °C, PMR (CDC13) í

1,4'5 (3H, d),

2^,22 (2H dL

2,83 (2H, m),

3,74 (H

4,13 (H mb

5,04 (2H, s),

6,86 (H, d),

7^,05 (H db

7^,33 (5H sb

7,82 (5H, s).

Analysa pro C38H31CI2NO4 vypočteno:

C 65,11, H 6,05, N 2,71, nalezeno:

C 65,28, H 6,34, N 2,95.

Diastereomer B:

t. t. 130 — 132 °c, PMR (CDCI3) í

1,45 (3H, d),

2,22 (2H, d),

2,83 (2H, m),

3,74 m),

4,13 (H, m),

5,04 (2H, s),

6,86 (H, d),

7,05 (H, d),

7.33 (5H, s],

7,82 (5H,s).

Analysa pro· C28H31C12NO4 vypočteno:

C 65,11, H 6,05, N 2,71, nalezeno:

C 65,24, H 6,27, N 2,88.

Stupeň B.

Příprava ( + )-trans-6- [2-(2,4-dichlor-6-f enylmethoxyfenyl) ethyl] -3,4,'5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu. 0,1 n-butylchloridový solvát

Záměnou ekvimolárního množství diaste.romeru A z předcházejícího stupně za diastereomer A ve stupni B příkladu 13 a provedením postupu tam popsaného se získá odpovídajírí množství stouěeniny uvedené v nadpisu, t. t. 108 — 112 °C,

PMR (CDCh δ

1,91 (4H, m),

2,61 (2H, m),

2,93 (2H, mj,

4,30 (H, mj,

4,70 (H, m),

5,06 (2H, s),

6.33 (H,d),

7,02 (H

7,43 (5H, s).

Analysa pro C20H20CI201 .0,1 C4H9CI vypoč teno:

C 60,56, H 5,21, nalezeno:

C 60,93, H 5,73.

[a]_D ²⁵=+16^,6° ta 0,^1, chloroform).

Stu^peft C.

Příprava (— ) -tr ans-6-f 2- (2,4-dichlor-6-f eny lmethoxyfenyl) ethyl ] -34,5,6-6611^11^10-4-^^^^^4-^ran-2-onu.

0,1 n-butylchloridový solvát

Záměnou ekvimolánního množství diastereomeru B ze stupně A výše za diastereomer B ve stupni C příkladu 13 a provedením tak popsaného postupu se získá odpovídající mno^žství složeniny uvedené v nadpisu t. t. 104 — 111 ^aC,

PMR (CDCh) <5

1,91 (4H, m),

2,61 (2H, m),

2,93 (2H, m),

4,30 (H, m),

4^,70 (Ή

5,06 (2H, s),

6,33 (H, d),

7,02 (H d),

7,43 (5H, 6).

Analysa pro· C2oH2íO12COi. 0,1 C4H9CI vypočteno:

C 60,56, H · 5,21, nalezeno:

C 60,62, H 5,46.

[α]ϋ²⁵ = ^—17,7'° ta 0,^1, chloroform).

Příklad 15

Příprava (E)-6-[ 2- (2,6-dichlor^f ony 1) ethenyl ] -3,4,5,6-tetr a^dTo-l-hydroxy-4tmethyl-2H-pyran-C-onu

Stupeň A.

Příprava 6- (C,4-dichloгfenyl) -4-hyd^xy^-hexan^-onu

2-a^i^i^.o:Kypropen (3,3 ml, 30 mmol) a tri-n-butylcín methoxid (5,7 g, 24 mmol) se spojí a sm^ěs se mteh^á při 60—70 + v atmosféře dusíku po dobu jedné hodiny, načež se umístí ve vakuu dalších 30 minut. Přidá se ³-(²,4-diChlor^fenyl)^propenal (4 ·^{g 20} mmol) a reakční směs se míchá ·4 hodiny v atmosféře dusíku při teplotě 7Í°C. Čirá 'reakční směs se pak ochladí, zpracuje se s malonovou kyselinou (1 ^g 10 mm'ol] v etheru (20 ml) a za^hřív^á 30 minut ^k varu po^d z^pětným chladteem. Po ocMazern na —20 + se· reakční směs přefiltruje a sraženina se promyje s etherem· (4X10 ml). Etherické roztoky se spojí, odpaří a zbylý olej se chromatografuje na (koloně I⁵ cm X 60 mm siHka^gelu (²³0— —⁴⁰⁰ mesh). ducí směs^í chloroformu a meiihanote · (00· ^: 3 obj/obj^, 301) se získá slou^čenlna uvedená v nadpisu ve formě· hustého ^žluté^ho oleje (^4,2 ^g, 81·

PMR (CDCh) · δ ^2,2 (i3H, sL

2.73 (2Ή, d),

4.73 (H mh

6,10· (H, dd). .

Analysa pro €12^12^1202 v^ypo^čteno:

C 55,62, H 4,67,

219321 nalezeno:

С 55,55, Η 4,72.

Stupeň В.

Příprava 6-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxo-5-hexe-n-4-yl 2-bromacetátu

2-bromacetylbromid (1,1 ml, 13,2> mmol) se přikape к míchanému roztoku 6-(2,4-dichlorfenyl ) -4-hydroxy-5-hexen-2-onu (3,4 g, 13,1 mmol) a pyridinu (1,07 ml, 13,2 mmol) v etheru (100 ml) při teplotě 0°C. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 2 hodiny při 20 °C a pak se zředí vodou (100 mililitrů). Orgainická fáze se oddělí, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou [100 ml), №0 (.2X100* ml) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Zbylý olej se chromatografuje na 60 milimetrů ketone obsahující 15 cm silikagelu (6-0—37 mm). Elucí směsí methylenchloridu a a-cetonu (99 : 1, obj/obj, 1,9 1) se získá .sloučenina uvedená v nadpisu (2/8 g, 56 procent)

PMR (CDC13) 5

2,2 (3H, s),

2,92 (2H, t),

3,85 (2H, s),

5.9 (H, m),

6,.1’5 (H, m),

6,95—7,5 (4H, m).

Stupeň C.

Příprava (E)-3-[2-[ 2,5-dichlorfanyl) ethenyl ]-3,4,5_;6-tetrahydro-4-hydroxy-4-methyl-2H-pýran-2-cinu

Roztok 6- (2,4-díchlorfenyl) -2-o*xo-5-bexen-4-yl-bromacéLátu (2,8 g, 7,4 mmol) v bezvedém tetrahydrofuranu (50 ml) se přikape к intensivně míchané susponsi aktivovaného* zinečnatého prachu (720 mg, 11,<1 mmol) bromidu měďného (60 mg, 0,4 mmol) diethylalumiiniumchloridu (25 % roztok v toluenu, 3,2 ml, 8 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) v atmosféře dusíku při 20 ^qC. V míchání se pokračuje 5 hodin, pak se přidá pyridin (8 ml), načež se přidá voda (500 ml) a provede se extrakce etherem (ЗХ1Э0¹ ml). Spojené etherické extrakty se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou (2X X50 ml), vodou (2X250 ml) a roztokem chloridu sodného, pak se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří ve vakuu. Získá se lepivá světle žlutá pevná látka (1,8 g) která je směsí cis a trans isomerů sloučeniny uvedené v nadpisu. Tento· surový produkt se jednou rozmělní v etheru (40 ml) a pak se krystaluje z n-butylchloridu (25 ml) za vzniku trans-isomeru sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě drobounkých bezbarvých krystalků (5'50' mg) t. t. 136—138

Analysa pro- C11H14CI2O3 vypočteno:

C 55,83, H 4,69, nalezeno·:

C 56/07, H 4,66.

Filtráty z rozmělnění a krystalisace způsobem uvedeným výše se spojí, odpaří a chromátografují po-užitím Water-s Prep. LC 500. Dělení se provádí na dvou preparativních PAK 500 silikagelových sloupcích zapojených v sérii a elucí směsí methylenchloridu a acetonu (15:1, odj/o-bj). Po-užitím recyklační techniky se rozdělí cis (2'20 mg) .a trans (230 mg) isomory slo-učeniny uvedené v nadpisu. Cis isomer sloučeniny uvedené v nadpisu se krystaluje zb směsi n-butylchl^!oridu a hexanu (2 : 1, obj/obj) a získá se 120 g pevné látky t. t. 135—137 °C.

Analysa pro· C14H11CI2O3 vypočteno:

C 55,83, H 4,69, nalezeno:

C 5546, H 4,71.

Epimerní alkoholy se snadno· rozlišují analytickou chromá tografií na tenké vrstvě silikagelu (fluorescenční silikagel 4 . ΚΓ¹⁰ m 2,5 X 7,5 cm MK6F, Whatman) a. elucí smě,sí methylenehloridu a acetonu (9-1, obj/ /obj) ciš-alkohol Rf=0,25, traňs-alkohol Rf = ==0,30.

Příklad 16

Alternativní způsob přípravy (E)-6-(2-( 2,6-dichlorfenyl lethenyl ] -3_;4,5.6-tetra.hydro-4-hydroxy-4-methyl-2H-pyran-2cnu

Stupeň A.

Příprava 6- (2,4-dichlorfenyl) -2-oxo-5-hexen-4-yl acetátu

Aceiylchlorid (1,2 ml, 16,5 mmol) se přikape při О^ЯС к míchanému roztoku 6-(2,4-dichlorfenyl)-4-hydroxy-5-hexen-2-oinu, (3,9 gramů, 15 mmol) v pyridinu (60 ml). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá dvě hodiny při 20 ^QC a pak se zředí etherem (3'00 ml). Etheiri-cký roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovu (3X300 ml) a nasyceným roztokem kyselého- uhličitanu sodného·, vysuší se síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Zbylý světlý ambrový olej (4,1 g) se chromatcgrafuje na 50- mm koloně s 15 cm silikagelu (60—37 mm). Elucí methylenchloridem (2 1) se získá sloučenina uvedená v nadpise ve formě světle žlutého oleje (3,95 g, 87 %):

PMR (CDC13)

2,03 (ЗН, s),

2,17 [ЗН, s),

2,83 [2Н, dd).

Analyisa pro C14H14CI2O3 vypočteno:

C 55,83, H 4,69, nalezeno:

C 55,82, H 4,76.

Stupeň B.

Příprava ethyl-5-acetoxy-7-{2,4-dichlcrfenyl ] -3-hydroxy-3-methyl-6-heptenoátu

Roztok 6-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxo-5-hexen-4-yl асе tátu (1,3 g, 4,3 mmol) a ethylbromacetátu (0,47 ml, 4,2 mmol) v bezvcdém tetrahydrofuranu [10 ml) se přikape к intensivně míchamé suspensi aktivovaného zinkového· prachu (490 mg, 7,5 mmol), bromidu měďného (29 mg. 0,2 mmol), diethylaluminiumchloridu (25 % roztok v toluenu, 1,72 mililitrů, 4,3 mmol) a bezvodého tétrahydrofuranu (5 ml) v atmosféře dusíku při teplotě 20 ^aC. V míchání se pokračuje 5 hodin, načež se přidá pyridin (3,5 ml). Po přidání vody (50 ml) se směs extrahuje etherem (3X80 ml). Spojené etherické extrakty se promyjí 1N kyselinou chlorovodíkovou (2X X25 ml), vodou (2X50 ml), roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a odpařením se získá surová sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (1,2 g),

PMR (CDCI3) δ

1,28 (ЗН, t),

1,33 [ЗН, t],

2,10 (ЭН, s).

Stupeň C.

Příprava (E)-6- [ 2- (2,6-dichlorfenyl j ethenyl ] -3.4,5,.6-tetrahydro-4-hydroxy-4-methyl-2H-pyran-2-onu

Ethyl 5-acetoxy-7- (2,4-dichlorfenyl) 3-hyd,roxy-3-methyl-6-heptenoát (1,2 g, 3,2 mmol) se míchá s 1N NaOH (6,4 ml, 6,4 mmol) při 50 °O po dobu jedné hodiny. Vodný roztok se zředí vodou (50 ml) a promyje etherem (2X50 ml). Vodná fáze se okyselí 12N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem (2X50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpařením se získá surová diollkyselina, která se laktonisuje 3 hodinovým zahříváním v toluenu (75 ml) v Soxletově extraktoru naplněném 3 .10“¹⁰ m síty. Toluen se odpaří á odparek se chromatografuje na 50 mm kolo ně s 16 cm silikagelu (60—37 mm). Elucí směsí chloroformu a methanolu (19 : 1, ob)/ /obj, 4001 ml) se získá 120 mg, 12 % sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě směsi cis (46%) a trans (54%) isomerů, stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií.

Příklad 17

Příprava (E) -6-[ 2- (2‘-methoxy-l,l‘-bif enyl-2-yl) ethenyl ]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-ipyiran-2-onu

Stupeň A.

Příprava 2-(2‘-methoxy-l,l‘-bifenyl-2-yl)-4,4-dimethyl-2-oxazolinu

2-methoxyfenylmagneslumbromld, připravený z 2-bromanisolu (22,4 g, 120 mmol) a hořčíku (2,9 g, 120 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu se přikape к míchanému roztoku 2- (2-me^lthoxyfenyl )-4,4-dimethyl-2-oxazolinu (20,4 g, 100 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) při 20°O v atmosféře dusíku. V míchání roztoku se pokračuje 20 hodin a reakční směs se pak rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného·. Vzniklá směs se extrahuje etherem (2X500 mililitrů), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů (25,3 g, 90%), t. t. 129 až 131°C.

Stupeň B.

Příprava 2‘-methoxy-l,l‘-bifenyl-2-karboxylové kyseliny

2-(2¹-methO'Xy-l,l‘-bifenyl-2-yl)-4,4-dime'thyl-2-oxazolin (25 g, 90 mmol) se rozpustí v 4.5N kyselině chlorovodíkové (1,5 1) a zahřívá se 20 hodin к varu pod zpětným chlaďčem. Po ochlazení se heterogenní směs extrahuje etherem (3X200 ml). Eťherické extrakty se spojí a promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, přefiltrují a pák odpařením ‘se získá sloučenina uvedená v nadpisu (15,4 g, 75 %) t. t. 106—197 °C ve formě bezbarvé pevné látky.

Stupeň C.

Příprava 2‘-methoxy-l,l‘-bifenyl-2-karbonylchloridu

2‘-Methoxy-.l,l‘-bifenyl-2-karboxylová kyselina (32 g, 100 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (40 ml) a roztok se zahřívá 3 hodiny к varu. Roztok se odpaří a získá sé sloučenina uvedená v nadpisu.

Stupeň D.

Příprava (E) -6-[2- (2‘-methoxy-l,l‘219921

-bifenyl-2-yl ]-etlienyl J-3,4,5,6-tetrahydro-:4-hydroxy-2H-p^yran-2-onu

Ponžijt-li se 2‘-methxyy-l,r-bifenyl-2-karbonylchloňd místo 2,3-сИс111огЬе]п»оу1сЫ0г1du a provede se postup podle příkladu 6stu^peň A fa ^pa^{k p}ří^kladu l^- stupně C až F připriví se sloučenina uve^dená v na^dpisu.

Příklad 18

Příprava (E )-6-[ ^(ПсЫог-Я.Г-Ыfen^yl-2-^yl Jethenyl ) -^3-4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2'H3^pyran-2-enu

Použije-li se jako výchozí materiál 4-chlorftnylmagntsiumbromid místo 2-methoxyfen^ylmagnesiumbrom^idu^- zfeká se postupem ^podle ^pří^kla^du ^17- -sfopně A až D sloučenina uvedená v .nadpisu.

Příklad 19

Příprav ⁽E)-6-^[2- ^‘-fluoir-,Γ-^bif enyl-2-^yl Jetheny¹]-^3-4-5-6-^¹^hy^drh-⁴-hy^drhxy-2H-pyran-2-hnu

Použiie-li se jako výchozí materiál 4-fluorfenylmagnésiumbro-mid místo 2-methoxyfenylmlgnesiumbromi^du, získá se postupem ^podle příkladu ^17- stu^pn^ě A až D sloučenina uvedená v nadpisu.

Příklad 20

Příprav ⁽E) -6^{- [} 2- (4‘-melh^y 1-1,1‘-bifen^y 1-2-^yl)-ethen^yl ]-^3-4-5^-6-tetrah^ydro-4-hydrox^y-2H-p^yrnn-2-onu

Použiie-li se jako výchozí materiál 4-meth^fenylmagnesiumbrom^d místo Z-meftoxyíenylmagnesiumbromidu- získá se postupem podle příkladu 17 stupně A až D sloučenina uvedená v -nadpisu.

Příklad 21

Příprava 6- [ 2- (2-4-dichlor-6-hydroxyf tnylethyl ] -³,4,5,6-tetrah^ydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Stupeň A.

Příprava 6-(2-[ 2,4-dichlor-6^- (2-methoxyethoxy meth-oxy) fenyl ] elh^ylj-3^-4,5,6--etrahydrh-4-hydrhxy-2H-pyran-2-onu

Použii^li se jako výchozí materiál (E)-6-|2- [ ²,4-diehlor-⁶- (2-met^hox^yethox^ymethox^y )f enyl] elhtnyl|-^3-4^-5^-6-tetrah^ydro-4-.h^ydrhxy-2H-py.ran-2-hnu a provede se postup podle příkladu 8- získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve ^formě žlutého viskoisního oleje.

PMR (CDCI3) 5

2-63 (2H- d]3,36 (3H, s)3.55 (2H- m)3 8 . (2H- m)4^-35 (H^- mj^-

4- 73 (H- m)-

5- 27 (2H- s)-

7-6 (2H- ddj.

Stupeň B.

Příprava 6-|2- (2,4-dichlhr-6-h^ydrhx^yf en^yl jeth^yll-^3-4^-5-6-tetrah^ydro-4-hy^droxy-2H-p^yrln-2-onu

K roztoku 6-(2-( 2-4-dichlo'r-6-(2-melhox^ytthox^ymelhox^y j^f en^yl] e^thyl}-^3-4-5-6-telraiiydro-4-hydroxy-2H-p^yran-2-onu (780 mg2 mmol) v mθth^ylθnchlhridu [12 ml) se přidá bromid zinečnatý (2-4 g- 10 mmol). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při 20 °C- načež se přidá nasycený roztok kyselého uhličitanu sodného (⁵⁰ ml) a zre^dí se etherem (.200 milihlrLi). Etheric^ká f^áze se prom^yje ' roztokem chloridu sodného- vysuší síranem horečnatým- přefiltruje a odpaří. Odparek se' chromatografuje na 50· mm koloně obsahující 15 cm silikagelu (60—37 mm). Kolona se tluuje 470 ml směsi methylenchlhгiidu a acetonu (4:1- obj/obj). V dalších 330 ml se vymyje sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatově zbarveného sklovitého produktu (100 m^{g- 1}6 %):

PMR (CDC13) δ

2-62 (2H- d)4-29 (H- m)4^-76 (H^- m)^-

6- 67 (2H- s).

Příklad 22

Příprava 6-{2- [ 2,4-dichlor-6- (⁴ - t-rif luormtthylf eny lmethoxy ) f enyl ] eth^yl}-^3-4,5,66tettahydr(o-4-h^ydrox^y-2H-pyran-2-onu

Postupem podle příkladu 1- stupně A- ale záměnou ekvimolárního' množství 6-(2-(2-4-dichlor-⁶-h^ydrox^yf enyl )elh^yl)-3^-4^-5^-6-tetra hy^dro-4-hydrox^y-2H-P'^yrain-2-hnu a 4-tri fluhrmélhylbθnzyl·brhmidu za 4,6-dichlorsalicylaldthyd a benz^ylbromid se získá sloučenina uvedená v nadpisu t. l. 104 — 105 '°C.

Příklad 23

Příprava 6-(2-( 2-aceloxy-4-6-dichlorf en^{y 1}) eth^yl ^] -34,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-p^yran-2-onu

Acetylohlorid (0-⁰⁸ ml^{- 1-}05 mmol) se při^kapt ^k míchanému roztoku 6-[2- ^4^1219921 hlor-e-hy-droxyíenyl) -ethyl ] -3,4;5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyranL-2-oinu (300' mg, 1 mmrl) a pyri^dinu [0,09 m-ζ ^1,06 mmol) v etheru [10 ml) při teplotě -0°C. - Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 1 hodinu při 20 ⁰C a paik se zředí vodou (10 mililitrů). Organická fáze se oddělí, promyje'· 1N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml), vodou (2X10 ml) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a odpaří. Získá se tak - sloučenina, uvedená v nadpisu.

Příklad 24

Příprava 6-(2-( 2-benzoyloxy-4,‘6-dichlorf enyl (ethyl ] -3,4,5,6-tetrahyro-4-hydroxy-2H-pyra-n-2-onu

Postupem podle příkladu 23, ale záměnouekvivalentního množství benzoylc^yloridu za acetylchlorid se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

Příklad 25

Příprava (E) -trans-6- [ 2- (3-trif luormiethylf enyl) ethenyl ] -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydro‘xy-2H-pyran-2-onu

Záměnou ekvimolárního množství 3-triflurrmetУylbenzaldeУydu za 2‘^--^i¹^hl'or-6-fenylmethoxybenzaldehyd ve stupni B příkladu 1 a provedením stupňů B až F, se získá odpovídající množství -sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 2 6

Příprava trans-6- (2-chlorfenylme'thyl)-^3,4^,5,⁶-teⁱtra^hydro-4-hy^droxy-2H-pyran-2-onu

Záměnou ekvimolárního množství o-chlorfenylacetaldehydu za 2,4-dichlor-6-fenylme^thox^ybenza^lde^hyd ve stupni B příkladu ¹ a provedením stupňů B až F se -získá odpovídající množství sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 27 ^Příprava (^E )-0-(2-( Z.d-dichlor-e-m-ethoxyf en^yl (et^hen^yl ] -³,4,5,'6--etrah^ydro-4^-yydroxy-2H-pyran-2-onu

Postupem podle- příkladu 1 za použití ekvivalentního množství m^t^l^^^ljOdldu místo ^zylhromtáu ve stupni A se- získá sloučenina uvedená výše.

Příklad 28 ^Příprava (^E) -0-[2- (2,4-^dic^blor-⁶-cyklo^pro pylmethoxfn^) ethenyl )-3,4,5,-6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Postupem podle příkladu 1 za použití ekvivalentního množství cyklopropylmethyljodidu místo benzylbromidu -ve stupni A se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

P ř í k 1 a d 2 9 trans-6--(3-fenylpropyl )-3^,4,^5,6-tetrahydiro-4-Уydroxy-2'H-pyran-2-on

Stupeň A.

Příprava --fenyHjutyronittrilu

Směs l-brom-4-fen^ylbutanu (5^8,8 ^g 0^,24 mol) a k^yani^du so^d:n^éyo [25 ^g 0,⁵ mmol) v ethanolu (300 ml) a vodě (100 ml) se za míchání zalrnvň 5 ^ho^din ^k varu ^po^d zpětným chladičem. Vzniklá reakční směs se zahustí ve vakuu a extrahuje etherem. Etherický extrakt se přefiltruje a odpařemm za sníženého tlaku se získá sloučenina uvedená v nadpisy která se čistí destilací.

Stupeň B.

Příprava 4-fen^yl-l-buta.nalu

K míchané suspensi 4-fen^ylbut^yronitrilu (21,7 g, 0,12 mol) v etheru (400 ml) se při —7i8 °C přWá 85 m^ 2^5,3 % ^isolbutyteluminiumУydridu v toluenu během 1 hodiny. Lázeň se suchým - ledem a acetonem se odstraní a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pomalu přidá k 5¹% vodné ^kyselině -sírov^é a ^pak se extrahuje -několika dávkami etheru. Etherické extrakty se spojí, promyjí vodou, -nasyceným roztokem -chloridu sodného a vysuší síranem horečnatým. Po odstranění etheru se zbylý žlutý olej destiluje ve vakuu.

Stupeň C.

trans-⁶- [³-^fenylpro^pyl )-^3,4,5^,6-tetra^hydro-4^^ydrox^y-2H-p^yran-2-on

Tento produkt se připraví z 4-fen^yM-butanalu postupem podle stupňů C, D a E příkladu 1. Produkt se čistí chromatografií a vysokotlakou kapalinovou chromatografií.

Příklad 30

Příprava ⁶-(2--Ъ-( (2-acetox^yfen^yl)methox^yj-2,⁴-^dichloirfen^y)ett^yyl]-³,4^,5,6-tetrah^ydro-4-hydrox^y-2H-p^yran-2-onu

Postupem podle příkladu 1, stupně A, -ale záměnou ekvimolárního množství 6-(2-(.2,4-dtcУlor-6-hydroxyfenyl) ethyl ] -3,4;5,6-tetrahy^dro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu a 4-(hr^ommethylf^^i^o^^icetátu - za 4,6-dichlorsalicylaldehy-du a benzylbromid se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

Příklad 31

Příprava 6-(2- [ 2,4-dichlo-r-6- (4-hy droxyfenylmethoxyf enyl ] ethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H’pyran-2-cnu

Po-stupem podle příkladu 16, stupeň C, ale záměnou ekvimolárního množství 6-{2-[6-(4-acetoxyf enylmethoxy) -2,4-dichlorfenyl ] ethyl}-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu za ethyl-5-acetoxy-7-(2,4-dichlorf enyl) -3-hy droxy-3-methyl-=6-heptenoát, se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

* Příklad 32 * Příprava (E)-trans-6-{2’[ 3,5-dichlor- * -4‘-f luor-2- (1,Γ-bifenyl) yl ] ethenyl}-3,4,5,6-tetrahydrO-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Stupeň A.

Příprava 2₎4-dichlor-6-methoxybénzaldehydu

Záměnou ekvimolárního množství methyljodidu za benzylbro-mid ve stupni A příkladu 1 se získá odpovídající množství sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého^ prášku t. t. 110—111 °C.

Stupeň B.

Příprava N- (2-hydroxy-l,l-dimethylethyl) -2,4-dichlor-6-methoxybénz-amidu

Suspense 2,4-dichlor-6-methóxybenzaldehydu (3 g, 1'5 mmol) a N-bromsukcinimidu * (3,6 g, 20 mmo-1) v chloridu uhličitém (30 mililitrů) se ozařuje 7 minut 150¹ W širokoúhlou lampou v atmosféře dusíku a za inten- ^ř sivního rrrchání na parní lázni. Zakalená směs se ochladí na 0^aC, zředí se methylenchloridem (30 ml) a přikape se roztok 2-ami.no-2-methylpropanolu (3 ml, 30 mmol) v methylenchloridu (30 ml). Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá 20 hodin při 20 °C.

Reakční směs se filtruje a jímaná pevná fáze se promyje methylenchloridem (50 ml). Čiré filtráty se spojí a promyjí vodou (100 mililitrů), 5% kyselinou chlorovodíkovou .(IíOiOi ml), 5% roztokem hydroxidu sodného (100 ml), vodou (100 ml) a roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpařením ve vakuu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve folrmě bílé pevné látky (3,6 g, 812%, t. t. 130: — 132 °C). Krystalisací ze směsi hexanu a toluenu (10:8, o-bj/obj) se získá analytický vzorek sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t. 131—132 ^QG.

Analysa pro C12H15CI2NO3 vypočteno:

C 49,33, H 5,18, N 4,79, nalezeno:

C 49,51, H 5,27, N 4,62.

Stupeň C.

Příprava 2- (2,4-diichlor-6-methoxyf enyl ] -4,4-dimethy 1-2-oxazolinu

К N-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)-2,4-dichlor-6-methoxybenzamidu (5,5 g, 18,8 mmol) se přikape thionylchlorid (5,5 ml) a reakční směs se magneticky míchá 30· minut při 20^qC. Přidá se suchý ether (100 ml) a směs se míchá další jednu hodinu a vysrážený oxazolinhydro-chlorid se odfiltruje. Sůl se neutralizuje 20^l % hydroxidem sodným a získaná alkalická směs se extrahuje etherem. Etherický extrakt se vysuší síranem horečnatým a zahuštěním se získá olej (3,6 g, 70 procent), který stáním vykrystaluje na produkt t. t. 47—50 °C.

Analysa pro C12H13CI2NO2 vypočteno:

C 52.57, H 4,78, N 5,11, nalezeno·:

C 52,60, H 4,98, N 4,99.

Stupeň D.

Příprava 2- [3,5-ύίοΜθΓ-4'-ίIuor^2-[ 1,Г-bifenyl ]yl)-4,4-dimethyl-2-oxazolinu

Záměnou ekvimolárního- mno-žství 2-(2,4-d:.chlor-6-methoxyfenyl)-4,4-dimethy l-<2-oxazolinu -a 4-fluoirfenylmagnesiumbromidu za 2-(2-methcxyfeⁱnyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolín a 2-methoxyfenylmagnesiumbromid, se připraví sloučenina uvedená v nadpisu podle postupu příkladu 17, stupně А, (B5 %), t. t. 93 — 95 °C.

Analysa pro C17H14CI2FNO vypočteno:

C 60,37, H 4,17, N 4,14 nalezeno:

C 60,72, H 4,17, N 3,89.

Stupeň E.

Příprava 2-(3,5-dichlor-4‘-fluor-2- [ 1,1 ‘-bifenyl ] у 1 )-3,4,4-trimethyl- 2 - оX az o 1 i u m j od i d

RoZtbk 2-(3,5-dichlor-4‘-fluor-2-[ⁱl,Г-bifenyl ] yl) -4,4-dimethyl-2-oxazolinu (4,6 g,

13,6 mmol) a methyljodidu (7 ml) v nitromethanu (30 ml) se míchá na parní lázni 16 hodin. Ochlazená reakční směs se zředí bezvodým etherem (200 ml) a po ochlazení ledovou vodou se jímá krystalický produkt. Získá se 6 g (92 % sloučeniny uvedené v nadpisu t. t. 214 — 216 ^aC (rozkl.). Krystalisací ze směsi aeetonitrilu a etheru (1:3, olbj/obj) se získá analytický vzorek sloučeniny uvedené v nadpisu t. t. 218—219 °C (rozkl.).

Analysa pro C18H17CI2FINO vypočteno:

C 45,03, H 3,57, N 2,92, nalezeno:

C 44,94, H 3,47, N 2,83.

Stupeň F:

Příprava 3,5-dichlor-4‘-fluor-l,l‘-bifenyl-2-karboxaldehydu

К intensivně míchané suspensi 2-(3,5-dichlor-4‘-f luo<r-2- [ 1 ,l‘-bifenyl ] yl) -3,4',4-trimethyl-2-oxazolium jodidu (5,9 g, 12,3 mmol) v ethanolu (50 ml) se po částech přikape borohydrid sodný (5'50 mg, 18 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se čirý roztok zředí 3N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a míchá 2 hodiny na parní lázni. Reakční směs se pak ochladí, zředí vodou (200 ml) a extrahuje etherem (300 ml). Etherický extrakt se promyje vodou (2X X200 ml) a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, přefiltruje a odpařením ve vakuu se získá 2,72 g (82%) sloučeniny uvedené v nadpisu t. t. 66—Θ3 ^ĎC. Krystalisací z petroletlieru se získá analytický vzorek sloučeniny uvedené v nadpisu t. t. 73—74°C.

Analysa pro C13H7CI2FO vypočteno;

C 58,02, H 2,62, nalezeno:

C 58,15, H 2,52.

Stupeň G.

Příprava (E) -trans-6-[ 2- (3,5-dichlor-4‘-f luor-2- (l,l‘-bifenyl) ýl) ethyl] -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Záměnou ekvimolárního množství 3,5-dichlor^-fluor-l.F-bifenyl-č-karboxaldehydu za 2,4-dichlor-6-fe'nylmethoxybenzaldehyd v alternativě pro alternativní stupeň В příkladu 1 a pak provedením postupů stupňů В až F se získá odpovídající množství sloučeniny uvedené v nadpisu t. t. 121—122 stupňů Celsia.

Analysa pro C19H15CI2FO3 vypočteno:

C 59,86, H 3,97, nalezeno:

C 59,70, H 3,97.

Cis-isomer sloučeniny uvedené v nadpisu se získá ve srovnatelném výtěžku po krystalisaci z n-butylchloridu a má t, t. 107 — 10'8 stupňů Celsia.

Příklad 33

Použitím 2- (2,4-dichlOr-6-methoxyfenyl) -4,4-dimethyl-2-oxazolinu jako výchozího materiálů, ale záměnou ekvimoilárních množství následujících Grignardových činidel za 4-fluorfenylmagnesiumbromid ve stupni D příkladu 31 a provedením postupů stupňů D až G, se získají odpovídající množství příslušných konečných produktů uvedených níže.

213921

Grignardovo Konečný produkt t. t. °C vypočteno nalezeno činidlo % fenyl (Е)4гапз-6-[2ЧЗ,5-агсЫог-2-[1,1‘-Ь1 113—115 C 62,83 C 62,47

4-ctilOirfenyl fenyl]yl)ethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro- H 4,44 H 4,64

-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Konečný produkt [E)-trans-6-[2-(3,4‘,5-trichlor-2-[l,l‘-bi- 116,5—118 C 57,38 C 57,07 св f-i d>

4-« ώ >>

CD ч-ч >>

I Xti

I

213321

Příklad - 3 4

Alternativní z^působ ^příprav^y З,⁵-dichlor-4‘-fluor-l,r-bifen^yl-2-karboxaidehydu

Stupeň A.

Pří^prava bis^-Iaceeato-O: ^O‘)^bis-(3,5-dichlor-2-[ (fenylamino)methyl ) fenyl-CN) dipaladium

Směs N-[ (2,4-dichlorfenyl)'methy]en]^benzenaminu (2,5 g, 10 mmrt) a Octanu paladnatého (2,24 g, 10 mmol) v kyselině octové (50 ml) se zabřív^á za míchtoí 1 hodinu ^k varu ^po^d z^pětným chladičem. Zakalený rozto^k se Hltruje a filtrát se zřed^í vodou (³⁰⁰ milihtrů j a z^ís^ká se stoučenina uvedená v nadpisu ve formě červené pevné látky (3,9 gram, ⁹'4%). Ktystalisaci ze směsi kyselin^y octové a vody (7 : 1, obj/obj) se získá- analytici vzorek slouteniny uvedené v nad^pisu t. t. 203—205- ^QC:

PMR (CDC13) <5

1^,73 (3H, sh

6,50 (H, d^, J = 1,5 Hzh

6,97 (2H, m),

7.U2. (H, J=1,5 Hz^

7,33 (3H, m),

8,03 . (H, s).

Analysa pro C3oH22d2N4O4Pd2 v^ypo^čteno:

C 43,42, H 2,67, N 3,38, nalezeno:

C 43,54, Η 2,59, N 3,13.

-..Л* Ж' Stupeň B.

^Příprava ^{* 3},5-^dichl·or-4‘-fluo-Il^]Γ-bifenyl^-karboixyldehydu

Gri^gnardovo činidlo Kone^čný ^produkt

Roztok Ыt-[₍α-lacetato-^{O : O}‘)^lbis[ (3^,5-dichlor-2- [ - (fenylimino) methyl) feny 1-C,N·] dipaladium (8,29 g, 10 mmol) a trifenylfosfin (0:),0 g, 801 mmol) v bezvodém' benzetnu (150 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. K výše připravenémmu ^-rozto^ku se najednou ^přid^á 4-fluorfenylmagnesiumbromid, připravený z 4-bromHuorbenzenu (15,4 g, 88 mmol) a hořčíku (1,94 gramu, 80 m'm^l) v bezvodém etheru (100 miiilitrů) při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Vzniklá směs se míchá 1 hodinu- při teplotě- místnosti. Po přidání 6N kyselině chlorovodíkové (50' ml) a jednohodinovém míctóní se směs peílltruje. Filtrát se zře^dí etherem (300 ml) a promyje roztokem chloridu sodného (2X100 ml). Organická fáze- se přefiltruje, aby se odstranila žlutá pevná látka -a filtrát se promyje roztokem chloridu sodného- (2X100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Odparek se chromatografuje na silik^agelové koloně - (1000 g). Elucí směsí etheru a hexanu (1: 39, obj/obj, ⁵⁵⁰⁰ ml) se zís^ká ^edek který se v^yleje. ^Dal^ší elucí sm^ěsí ether-hexan. (1: %^, ob'j/ ⁵⁷⁰⁰ ml) se zís^ká sloučenina uvedená v nadpisu ve- formě žluté pevné látky (4,5 g, 84/k t. t. 73 — 74°C:

PMR (CDCls) - 8

7,03—7,30 ,(5H, m),

7,53 - (H, d, 1=1,5 Hz),

10.,13 (H, S).

^Příkl ad 3⁵

Použitím bis[^^-a^c^^tat^c^-^O : O‘)bis[ ³,5-dichlor-2- ⁽¹ (fenylimino) me^thyl) ^feny FC.Nj dipa.admm ja^ko výchozího ale záměnou ekvivalentních množství následujících Grignardových činidel za 4-fluorfe'nylπϊagnotiu·m bromid ve- stupni B příkladu 34 a provedením postupu stupně B se získají odpovídající množsM ^příslušných konečným ^produkt^ů uvedených níže.

PMR (5)

4-meehylfenyl

4-methoxyfenyl

3-fluorfenyl

3,!^--^ic:hlor-^í4‘-mf^et^^yy]^-]l.‘bifen^yl-2-kairboxaldehyd ³.⁵- dic^ylor-4‘-me'eth>o^yl·l^]l‘- ^bl·fen^yl-2-^ka'r^boxtlde^{hyd 3}.⁵- dicУlor-3‘-^fluocIl^]Γbifenyl-2-karboxaldehyd

2,40 (3H, S),

7,13—7,40 (5H, m),

7,50 (H, d, J-=1,5 Hz), 10,06 (H, S).

3,85 (3H, S),

6.93—7,50 ( 6H, m), 10,03 (H, S).

6,99-7,60 (6H, m), 10,16 (H, S).

Příklad 3 -6 ^Záměnou ekvimol^áгmУo mno^žsťví nás.edujících aldehydů za 2,4-dichlorO-fenylmetho xybenzaldehyd v alternativě pro alternativní postup B příkladu 1 a provedením stupňů ^C až -F ^pří^kladu 1 se získají od^povída_ljící ^pyran-2-ony uvedené níže.

výchozí aldehydy konečný produkt

t. t.

vypočteno nalezeno

3,5-dichl'or-4‘-methyl-l,rbifenyl-2-karboxaldehyd

3,5-dl·chlor-4‘-methox^yll,Γbifenyl-2-karboxaldehyd

3,5-dichlori3‘-fluor-l^,l‘i bifenyl-2-karboxaldehyd (E) -trans-6-(2- (3,5-dichlorl4‘^lm(tíУyll2l [ ^ť-bifeny ] ^yl) -eth'en^yl)-3,^4,5,6^Jte'trah^ro-^^droxyŽH^yran-2-on ( E) -trans-6-{2- (3,'5--ИсЬ1ог-4^61^^-2- [ll-biteny ]^yl)-ethen^yl|-3^,4,5,'6-tetraУydro-4-Уydroxy-2Ή-p^yran-2-on (E) -tran^;s-6-{2- (·3,6--ίοΝθΓ-3‘-fluor-2- [ l,.l‘-biíén^yl] yl ) -eⁱthen^yll-3,⁴,5,'6^j-e'traУydro-4-Уydroxy-2Hlpyran-2-on

119—119,5'G 63,67 63,69

H 4,81 4,88

130—132’ C 59,86 59,75

H 3,97 3,94

Příklad 37

Resoluce op^tickýc^h isomerů ( · + )trans-6-{2- [ 2,⁴-dichlor-6- (⁴-^f luorfe-nylmethoxy )if en^yl ^toyll-^3,4,5,6-tetraУ^ydro-4-У^ydrox^{y 2}H-pyran-²-onu

Stupeň A.

Příprava a dělení diastereomerních amidů (^diastereome-'^y AaB]

Roztok (+) 4г*тб-6-(2- [ 2,⁴-dichlor-6- (4-f.l^uorl^eh^ylmet'^hoxi^y) fen^yl ^] ethy) l-^3,4,5,i6-^,tetra^yydrol⁴-h^ydrox^y-^2H-^pyr an^-onu (^28,3 gramu, 68 mmol) a l-( — )-a-me.thylbenzylamínu (16,5 g, 136 mmol) v .tetrahydrofuranu ’(350 ml) se zahřívá ²⁰ hodin pod z^pětným chladičem k varu. Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a odparek se míchá v et« heru (500 ml) a získaná sraženina poskytne

.. diastereomer A, který se dvakrát míchá 15 * minut ve· vroucím etheru (500 ml) a zís^ká se , bezbarvá pevná látka (13,0 g, 36· %) teploty tání 185—188 ^aC.

Stupeň B.

.........................'—SR

Příprava ( + )-trans-6-(2-[2,⁴-dic^ylor-6- (4- (f luorfenylmethoxy) fenyl ] et^yyl}-^3,4,5^,6-te'tra^hydro-4-hydrox^yl -2H-pyran-2-onu

Záměnou ekvimolárního množství diastereomeru A ze stupně A výše za diastereomemer A ze stupně B příkladu 13 a provedením tam popsaného postupu se získá odpovídající mno^žství sloučenin^y uvedené v nadpisy která se překrystaluje ze směsi n-huty-lchloridu a petroletheru, (4 : 3, obj/obj) · t. t. 133 — 135 °C,

2,93 (2H, m),

4,36 (H, m),

4,73 (H m^y

5,04 (2H, s),

6,85 (H, d),

7,03—7,53 (5H, m). ,

Analysa pro C20H19CI2FO1 vypočteno:

C · 58,12, H 4,63, nalezeno:

C 58,25, H 4,71.

[a]g25 + 17,8° (C—1,0, chloroform).

Příklad 39

Příprava amonné soli ( + ) - (E) -

- ^R^ 5S^x) -7^{- (}3,5-dic^ytorl4‘-fl^uor^-

- ^[ l,l‘-bif en^yl ] -2-y) -3,5-dih^ydr ox^y-6-heptenové kyseliny

Stupeň .A.

Příprava a dělení diastereomerních amid^ů

Z^áměnou ekvimolárního množství ( + )trans-(^E)-6-(2-[ ³,5-^di.chtorl4‘-fluor-(l,Γ-bϊ^fen^yl) -^2yl) ethen^yl[l3^,4^,5,6-tetra^hydro-4l -^hydrox^y-²H-p^yran-²-onu za (+)-trans-6-{2- [ ²,4-^dic^yl·or-⁶l (⁴-^f luorfen^ylmetУoxy) ^f enyl] ertyl-^^S^-tetra^dr o-í-hydroxy -2;H-pyran-2-on ve stupni A příkladu 37 a provedením tam popsaného postupu se získá odpovídající množství diastereomeru A ve formě bezbarvých krystalu teploty tání 128,5 až 129 °C.

Stupeň B.

PMR (CDC13) · δ

1,53—2,20_i(5H, m),

2,66 · (2H, m),

Příprava amonné soli ( + ]-(E)-(3R^X, 5S^X )-7-(3,5··*!!^^^]^[ ^ť-fcifeny ] -²-^yl)-3,⁵-^(^i^'^hydrox^y-6-heptenové kyseliny

Diašsereomer A (6,2, 12,3 mmol) ze stupně A se roz^pustí v 95 % ethanolu (βΟΟ ml) obsahujícím IN NaOH (60 ml, 60 mmol) a roztok se ' zahřívá 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a od^parek se susperóuje v ledové vo^dě (200· milihtrů) a etheru (STO ml), načež se okyselí 3N ^kyselinou cMorovodíkovou (SO ml). Etherická fáze se postupně promyJe ledovou IN kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), roztokem chlortáu so^dn^ého (2X200 mlh v^ysu^ší síranem ^hoře^čna‘tým a pře^filtruje. Etherickým roztokém se 2 minuty prObublává bezvodý amoniak. Intensivní míchání se pak pokračuje 1 hodinu při 20 °C a pak se reakční směs pomalu ochladí na as! 5 ^QC. Filtrací se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve for^em malých bezbarvých jehliček (4^,3 g^, 84 procent), t. t. 105—108· °C (rozkl.).

PMR (de-DMSO) δ

1^,15 (H, m^

1,41 (H, m),

1,99 (H, dd),

2,14 (H, dd),

3,66 (H, m),

4,11 (H, dd),

5,52 (H, dd),

6,38 (H, d),

7,23—7,42 (5H, m),

7^,69 (H, d).

Analysa pro C19H20CI2FNO4 vypočteno:

C 54,82, H 4,84, N 3,36, nalezeno:

C 55,13, H 4,98, N 3,07. {^=+10,75° ⁽C 1Д voda).

Claims (2)

Způsob přípravy derivátů 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-o.nu obecného vzorce I kde E je přímá vazba, —CHz—, —CHi-· CHi—, —CHa—CH2—OH2— nebo —CH —CH—, Ri, R? a R3 jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkyl s

1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný atomem halogenu, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenálkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu OR4 kde R-i je atom vodíky altonoyl s

2 až 8 atomy uhlíku, benzoyl, fenyl, halogen fényl, fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, alkyl s 1 až 9 atomy uhlíku, cinnamyl, halogenallkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, cykloalkylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, adamantylalkyl s 1 až ' 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo substituovaný fenylalky^l s 1 až 3 atom^y uhMku v alk^ylov^é části, kde substituenty jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a odpovídajících dihydroxykyselin vzniklých z · hydrolytického otevření laktonového kruhu a farmaceuticky vhodných solí těchto kyselin a alkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku a . fenyl-, dimethylamino- nebo acetylaminosubstituovaných alkyteste™ těchto di'hydrox^{y ky}selin^, kde H^kyl obsaliuje 1 až ⁴ atom^y uh^přičemž všec'hn^y slou^čenin^y jsou enanciomery s 4R-konfi'gurací v tetrahydrofuranov^{é č}ásti molekuty trans-racem^átu obecné^ho vzorce ξ vyznačený že se provede aF do^lov^{á k}on^densace ftanioňtu esteru acetooctové kyseliny vzorce í- )

O~C COOCH s aldehydem obecného vzorce ео načež se provede redukce 3-ketoskupiny na' hydroxyl, zmýdelnění esteru, laktonisace karboxylové skupiny s 6-hydroxylovou skup mou a případně redukce dvojných vazeb v můstko-vé skupině E a rozdělení cis- a trans-ra cemátů a oddělení 4R-trans enancioimerů z těchto racemátů a popřípadě se převedou sloučeniny obecného· vzorce na farmaceuticky vhodné soli.