DE2458146A1

DE2458146A1 - Chinolinderivate

Info

Publication number: DE2458146A1
Application number: DE19742458146
Authority: DE
Inventors: Guenter Grethe; Milan Radoje Uskokovic
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-12-07
Filing date: 1974-12-09
Publication date: 1975-06-12
Also published as: KE2718A; JPS5088076A; CH605916A5; DK141700B; IL46181A; ATA977974A; FR2292476A1; MY7700239A; ATA24577A; SE415100B; DK637674A; AU7559274A; DK141700C; AT339310B; PH10837A; BE823023A; CA1039283A; BR7410249A; FR2292476B1; IL46181A0

Description

PATENTANWALT DR FRANZ LEDERSR

T 9. Dez, 1974

2458H6

RAN 4103/15

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Chinolinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formeln

HO.

I II

v;orin R, Halogen oder Trifluormethyl

und R,, Aethy 1 oder Vinyl bedeuten,

deren Enantiomere und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.

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Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen der Formeln I und II ist dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

III

worin R₂ die obige Bedeutung hat,

oder ein Enantiomeres oder Racemat hiervon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

IV"

worin R, die obige Bedeutung hat, umsetzt, oder, dass man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin R, und R_ die obige Bedeutung haben, oder ein Enantiomeres oder ein Racemat hiervon, mit einem Reduktionsmittel behandelt, oder ,dass man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

YI

worin R, und R„ die obige Bedeutung haben,

oder ein Enantiomeres oder ein Racemat hiervon,"hydroxyliert, oder,dass man

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

YII

worin R, und R„ die obige Bedeutung haben,

oder ein Enantiomers oder ein Racemat hiervon, cyclisiert, dass man,gewunschtenfalls, in einer so erhaltenen Verbindung, worin R„ Vinyl bedeutet, die Vinylgruppe zur Aethylgruppe

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reduziert, dass man, gewünschtenfalls,ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt, dass man, gewünschtenfalls, eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz über-' führt, dass man, gewünschtenf alls,, ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base und diese^, gewünschtenf alls, in ein anderes Säureadditionssalz überführt.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" bedeutet Gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet alle vier Halogenatome, d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod, wobei Chlor bevorzugt ist.

Beispiele der Verbindungen der Formeln I und II sind folgende:

2,8-bis (Trif luormethyl) -QT(R) - [j5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2 (S) -yl] -4-chinolinmethanol [2' , 8' -bis (Trif luormethyl) dihydrocinchonidinj und das Racemat hiervon;

2,8-bis (Trif luormethyl) -CT(S) - [5 (S) -äthyl-4 (R) -quinuclidin-2 (R)-ylJ-4-chinolinmethanol [Enantiomeres ^von 2',8'-bis(TrI-fluormethyl)dihydrocinchonidinj;

2,8-bis(Trifluormethyl)-tf(S)-[5(R)-äthyl-4(S)-guinuclidin-2(R)-ylJ-4-chinolinmethanol [2',8'-bis(Trifluormethyl) dihydrocinchonin] und das Racemat'hiervon;

2, 8-bis (Trif luormethyl) -CT(R) - [5 (S) -äthyl-4 (R) -quinuclidin-2 (S) -ylj-4-chinolinmethanol [jSnantiomeres von 2' , 8' -bis (Trifluormethyl)dihydrocinchonin];

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2,8-bis (Trifluormethyl) -<X(R) - [p (R) -vinyl-4 (S) -quinuclidin-2 (S) -yl^^-chinolinmethanol [j2', 8' -bis (Trif luormethyl) cinchonidinj , das Enantiomere und Racemat hiervon;

2,8-bis (Trif luormethyl) -Cf(S) - [p (R) -vinyl-4 (S) -quinuclidin-2(R)-yl3-4-chinolinmethanol [2·,8'-bis(Trifluormethyl) cinchoninJ , das Enantiomere und Racemat hiervon;

2,8-bis (Trif luormethyl) -cr(s) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2(S)-yl^-4-chinolinmethanol [2·,8'-bis(Trifluormethyl)-9-epidihydrocinchonidinJ , das Enantiomere und Racemat hiervon;

2,8-bis (Trif luormethyl) -<T(R) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol [2',8'-bis(Trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchoninj, das Enantiomere und Racemat hiervon;

2,7-bis (Trif luormethyl) - <T(R) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2(S)-ylj-4-chinolinmethanol [2',7'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchonidinj, das Enantiomere und Racemat hiervon;

2,7-bis (Trif luormethyl) -öT(S) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol [2',7'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchoninT, das Enantiomere und Racemat hiervon;

2,7-bis (Tr if luormethyl) -ac(s) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol [2',7'-bis(Trifluormethyl)-9-· epi-dihydrocinchonidin^l, das Enantiomere und Racemat hiervon; .

2, 7-bis (Trif luormethyl) -O^-(R) -[5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2 (R) -yl]-4-chinolinmethanol [2' , 7' -bis (Trif luormethyl) -9-epi-dihydrocinchininj, das Enantiomere und Racemat hiervon;

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— β —

2,5-bis (Trifluormethyl) -cf(R) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2 (S) -ylj^-chinolinmethanol [2' , 5 · -bis (Trifluormethyl) dihydrocinchonidinj, das Enantiomere und Racemat hiervon;

2,5-bis (Trifluormethyl) -<X(S) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2(R)-ylj-4-chinolinmethanol [2',7'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchoninj, das Enantiomere und Racemat hiervon;

2,5-bis (Trifluormethyl) -cf(S) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2(S)-ylj-4-chinolinmethanol [2',5'-bis(Trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonidin], das Enantiomere und Racemat
hiervon?

2,5-bis (Trifluormethyl) -cf(R) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol [2 ',5'-bis(Trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchoninJ, das «Enantiomere und Racemat
hiervon;

2,6-bis (Trifluormethyl) -a:(R) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol [2',6'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchonidin] / da's Enantiomere und Racemat hiervon;

2,6-bis (Trifluormethyl) -cr(S) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol [2 ',6'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchoninj, das Enantiomere und Racemat hiervon;

2,6-bis (Trifluormethyl) -cf(S) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol [2·,6'-bis(Trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonidin], das Enantiomere und Racemat
hiervon;

2, 6-bis (Trifluormethyl) -cr(R) - [5 (R) -äthyl-4 (S) -quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol [2 ',6'-bis(Trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchoninJ, das Enantiomere und Racemat
hiervon.

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" 8-Chlor-2-trif luorraethyl-cf(R) - [δ (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2(S)-ylJ-4-chinolinmethanol [δ'-Chlor-?·-trifluormethyl-dihydrocinchonidin j, das Enantiomere und Racemat hiervon;

8-Chlor-2-trif luormethyl-Cf(S) - [5 (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol [δ'-Chlor-2'-trif luormethyl-dihydrocinchoninj, das Enantiomere und Racemat hiervon;

8-Chlor-2-trif luormethyl- Cf(S) - [δ (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2 (S) -ylJ-4-chinolinmethanol [δ' -Chlor-2 ''-trif luormethyl-9-epi-dihydrocinchonidinj, das Enantiomere' und Racemat hiervon;

8-Chlor-2-trif luormethyl-cf(R) ₇ [5 (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2 (R) -yl^^-chinolinmethanol [β' -Chlor-2' -trifluormethyl-9-epi-dihydrocinchoninL das Enantiomere und Racemat hiervon;

5-Chlor-2-trif luormethyl-cf(R) - [5 (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2 (S) -yl] -4-chinolinmethanol [5' -Chlor-2' -trifluormethyl-dihydrocinchonidinj, . das Enantiomere und Racemat hiervon;

5-Chlor-2-trif luormethyl-cC(S) - [5 (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2(R)-yll -4-chinolinmethanol [5 '-Chlor-2·-trifluormethyl-dihydrocinchoninj, das Enantiomere und . . Racemat hiervon;

5-Chlor-2-trif luormethyl-CC(S) - [5 (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2 (S) -yl]-4-chinolinmethanol (j5' -Chlor-2' trifluormethyl-9-epi-dihydrocinchonidin2f das Enantiomere und Racemat hiervon;

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5-Chlor-2-trif luormethyl-Cf(R) - [5 (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2 (R) -yl]-4-chinolinmethanol [5' -Chlor-2' -trifluormethyl-9-epi-dihydrocinchoninj, das Enantiomere und Racemat hervon;

6-Chlor-2-trif luormethyl-cf(R) - [5 (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol [β '-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonidinj, das Enantiomere und Racemat hiervon;

6-Chlor-2-trif luormethyl-cc(S) - [5 (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol [β'-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchoninj, das Enantiomere und Racemat hiervon;

6-Chlor-2-trif luormethyl-cr(S) - [5 (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol (β·-Chlor-2'-trifluomethyl-9-epi-dihydrocinchonidin[|, das Enantiomere und Racemat hiervon;

6-Chlor-2-trif luormethyl- O^-(R) - [5 (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol [β '-Chlor-2'-trifluormethyl-9-epi-dihydrocinchonin], das Enantiomere und Racemat hiervon;

7-Chlor-2-trif luormethyl- <r(R) - [5 (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2(S)-ylj-4-chinolinmethanol [7'-Chlor-2'-tri- fluormethyl-dihydrocinchonidin], das Enantiomere und Racemat hiervon;

7-Chlor-2-trif luormethyl- ar(S) - [5 (R) -äthyl~4 (S) quinuclidin-2 (R) -yl] -4-chinolinmethanol \j ' -Chlor-2 ' -trifluormethyl-dihydrocinchoninj, das Enantiomere und Racemat hiervon;

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7-Chlor-2~trif luormethyl-CT(S) - [δ (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2 (S) -yl]-4-chinolinmethanol [7'-Chlor-2,^l-trifluormethyl-9-epi-dihydrocinchonidin], das Enantiomere und Racemat hiervon;

7-Chlor-2-trif luormethyl- or(R) -[5 (R) -äthyl-4 (S) quinuclidin-2 (R) -ylj^-chinolinmethanol [7' -Chlor-2' -trif luormethyl-9-epi-dihydrocinchonin]], das Enantiomere und Racemat hiervon.

Eine bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist das racemische 2',8'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchonin.

Die Epimeren 5(R)-Aethyl-(oder vinyl)-4(S)-quinuclidin-2S-carboxaldehyde der Formel III, Enantiomere oder Racemate hiervon, können in an sich bekannter Weise mit einer 4-Chinolyllithium-Verbindung der Formel IV zu dem entsprechenden OC(R) - Ip (R) -Aethyl (oder vinyl) -4 (S) -quinuclidin-2(S)-ylj-chinolinmethanol der Formel I, einem Enantiomeren oder einem Racemat hiervon und dem or(S)-(Jj(R)-Aethyl(oder vinyl)-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol der Formel II, einem Enantiomeren oder einem Racemat hiervon, umgesetzt werden. Zweckmässig wird die 4-Chinolyllithium-· Verbindung der Formel IV in wenigstens äquimolarer Menge mit den Verbindungen der Formel III umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur oder unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa -70°C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Aethers wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diglym oder eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol und dergleichen durchgeführt. Die Verbindungen der Formeln I und II können hierauf unter Anwendung herkömmlicher. Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durchKristallisation und dergleichen.

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Die Verbindungen der obigen Formeln III und IV sind bekannte Verbindungen ,oder Analoge bekannter Verbindungen und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Beispiele der Verbindungen der Formel IV sind folgende:

2,7-bis(Trifluormethyl)-4-chinolyllithium; 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-chinolyllithium; 8-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolyllithium; 7-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolyllithium; 2,6-bis(Trifluormethyl)-4-chinolyllithium; 2,5-bis(Trifluormethyl)-4-chinolyllithium; 5-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolyllithium;. 6-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolyllithium und dergleichen.

Da die vorhergehend genannten 4-Chinolyllithium-Verbindungen äusserst instabil sind ist es zweckmässig diese in situ herzustellen. Durch Umsetzung der entsprechenden 4-Bromchinoline mit beispielsweise n-Butyllithium in Gegenwart eines Lösungsmittels wie eines Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Benzol, Toluol, Hexan, Petroläther oder eines Aethers wie Dioxan, Diäthyläther, Diglym, Tetrahydrofuran und dergleichen.

Als Beispiele von 4-Bromchinolinen können die folgenden genannt werden:

2,7-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolinj 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin; 2,6-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin; 2,5-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin; 4-Brom-8-chlor-2-trifluormethylchinolin;

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2458U6

4-Brom-7-chlor-2-trifluormethylchinolin; 4-BrOItI-S-ChIOr- 2-tr if luormethylchinolin; 4-Brom-6-chlor-2-trifluormethylchinolin und dergleichen.

Die 4-Bromchinoline können gemäss bekannten Verfahren aus den entsprepchenden 4-Hydroxychinolinen hergestellt werden. Beispiele dieser 4-Hydroxychinoline sind:

2i7-bis(Trifluormethyl)-4-chinolinol; 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-chinolinol; 2,6-bis(Trifluormethyl)-4-chinolinol; 2,5-bis(Trifluormethyl)-4-chinolinol; 8-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolinol; 7-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolinol; 5-Chlor-2-trifluormethyIr4-chinolinol; 6-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolinol und dergleichen.

Die Reduktion epimerer 4- (e> (r) -Aethyl (oder vinyl)-4 (S)-guinuclidin-^J2 ξ-ylcärbonylj chinoline der Formel V, von Enantiomeren·oder Racematen hiervon, zum q;(R) - (5 (R) Aethyl(oder vinyl)-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylJ-4-chinolinmethanol der Formel I, einem Enantiomeren oder einem Racemat hiervon und zum cc(S) - [5 (R)-Aethyl (oder vinyl)-4 (S) quinuclidin-2(R)-ylJ-4-chinolinmethanol der Formel II, einem Enantiomeren oder Räcemat hiervon_; kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmässig erfolgt die Reduktion unter Verwendung eines stereoselektiven Reduktionsmittels, beispielsweise eines Dialkylaluminiumhydrids wie Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen. Die Reduktion wird auch zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch können auch Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur . angewandt werden. Vorzugsweise wird die Reduktion jedoch bei einer Temperatur zwischen etwa 20 C und etwa 50°C durchgeführt. Des weiteren wird die Reduktion zweckmässig in

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Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol oder Toluol oder eines Aethers wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und dergleichen durchgeführt.

Die Verbindungen der obigen Formel V, Enantiomere und Racemate hiervon/ sind, neue Verbindungen und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Diese Verbindungen, können beispielsweise durch Umsetzung eines Gemisches von epimeren 5(R)-Aethyl(oder vinyl)-4(S)-quinuclidin-2-carboxylsäure-alkylestern der Formel

R₃OOC

VIII

worin R„ die obige Bedeutung hat und

R_ niederes Alkyl darstellt,

von Enantiomeren oder Racematen hiervon, mit einer 4-Chinolyllithium-Verbindung der Formel

Li

IV

worin R₁ die obige Bedeutung hat, hergestellt werden.

Die 4-Chinolyllithium-Verbindungen der Formel IV werden zweckmässig in äquimolarer oder grosser als äquimolaren Mengen mit den Verbindungen der Formel VIII umgesetzt. Vorzugsweise werden etwa 2 Mol der Verbindung der Formel IV

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■■■ - 13 -

pro Mol der Verbindung der Formel VIII verwendet. Die Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur oder unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa OC und etwa -70 C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Aethers wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diglym oder eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol und· dergleichen durchgeführt. Die Reaktion wird auch zweckmässig in Gegenwart eines Komplexbildners wie etwa in Gegenwart von 1,4-DiazabicycloΓ2,2,2Joctan oder Tetramethyläthylendiamin durchgeführt.

Die Verbindungen der obigen Formeln IV und VIII sind bekannte Verbindungen oder analoge bekannte Verbindungen und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. '

Die Hydroxylierung epimerer 4- £cr- j_5 (R) -Aethyl (oder vinyl)-4(S)-quinuclidin-25-ylj-methyl]chinoline der Formel VI, Enantiomere oder Racemate hiervon zum cf (R) -[5 (R) -Aethyl (oder vinyl)-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol der Formel I, einem Enantiomeren oder Racemat hiervon und zum cr(S) - [5 (R) -Aethyl (oder vinyl) -4 (S) -quinuclidin-2 (R) -yl] 4-chinolinmethanol der Formel II, einem Enantiomeren oder Racemat hiervon kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Hydroxylierung beispielsweise in Gegenwart von molekularem Sauerstoff und einem Reduktionsmittel wie Dirnethylsulfoxyd, Pyridin, Triphenylphosphin, Platin oder einem Trialkylphosphit wie Triäthylphosphit und dergleichen in einer stark basischen Lösung durchgeführt.

Geeignete Basen für die oben beschriebene Reaktion sind beispielsweise Alkalimetallalkoxide wie Kalium-t-butoxid, Natrium-t-butoxid, Natrium-isoamylat, Natriummethoxid und

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dergleichen oder Alkalimetallamide wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid und dergleichen. Zweckmässig wird ein Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Hexa-'methylphosphoramid, Pyridin, t-Butanol, ein Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, ein Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen oder Gemische hiervon, verwendet. Ein bevorzugtes Reaktionsmedium ist ein Gemisch von Dimethylsulfoxyd und t-Butanol in Gegenwart von Kalium-t-butoxyd.

Die Verbindungen der obigen Formel VI, Enantiomere und Racemate hiervon, sind neue Verbindungen und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Diese Verbindungen können gemäss folgendem Reaktionsschema I hergestellt werden:

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COORc

XII

VI

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worin R, und R₂ die obige Bedeutung haben, R- Wasserstoff oder niederes Alkyl und

R. Wasserstoff oder niederes Alkanoyl bedeuten.

Gemäss Reaktionsschema I werden Verbindungen der Formel IX, welche bekannte Verbindungen oder nach an sich bekannten Methoden leicht herstellbare Analoge bekannter Verbindungen sind, mit einer Verbindung der Formel X, einem Antipoden oder einem Racemant davon in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydrides wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallalkoxides wie Natriummethoxid oder Lithiumdialkylamiden wie Lithiumdiisopropylamid kondensiert und man erhält eine Verbindung der Formel XI oder einen Antipoden oder das Racemat hiervon. Die Kondensation .erfolgt zweckmässig bei Raumtemperatur. Jedoch können auch Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur angewandt werden. Zweckmässig erfolgt die Kondensation bei einer Temperatur im Bereich von etwa .-70⁰C und etwa 50 C. Ausserdem erfolgt die Kondensation zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Hexan und dergleichen oder einem Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder auch Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Eine Verbindung der Formel XI, ein Antipode oder Racemat hiervon, wird durch Reduktion in ein Gemisch von epimeren Verbindungen der Formel XII, Antipoden oder Racemate hiervon, nötigenfalls unter gleichzeitiger Deacylierung übergeführt. Die Deacylierung und Reduktion erfolgen zweckmässig unter Verwendung eines Reduktionsmittels, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und dergleichen-, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem Aether wie Tetrahydrofuran und dergleichen. Die Deacylierung und Reduktion erfolgen zweckmässig bei Raumtemperatur oder einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur,

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vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -70 C und etwa 25°C. .

Die epimeren Verbindungen der Formel XII, Antipoden oder Racemate hiervon, werden zu den Verbindungen der Formel VI, Antipoden oder Racematen hiervon, cyclisiert. Diese Cyclisierung kann unter Verwendung eines Cyclisierungsmittels, beispielsweise einer organischen Säure wie Eisessig und dergleichen durchgeführt werden. Die Cyclisierung wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt; jedoch sind Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur ebenfalls anwendbar. Vorzugsweise wird eine Temperatur zwischen.etwa 25 C und etwa 100 C angewandt. Ausserdem kann die Cyclisierung zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol oder Toluol oder eines Aethers wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran und dergleichen durchgeführt werden.

Die Cyclisierung epimerer 4-(3- [3(R) _rAethyl (oder vinyl)-4(S)-piperidyl3-lS/2S-oxapropyl}-chinoline der Formel VII₁ von Enantiomeren oder Racematen hiervon zum <T(R) - [5 (R) Aethyl (oder vinyl) -4 (S) -quinuclidin-2 (S) -yl]-4-chinol"inmethanol der Formel I, einem Epimeren oder Racemat - hiervon und zum Cf(S) - [5 (R) -Aethyl (oder vinyl) -4 (S) -quinuclidin-2(R)-ylJ-4-chinolinmethanol der Formel II, einem Enantiomeren oder Racemat hiervon kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Zweckmässig erfolgt die Cyclisierung durch Umsetzung mit einer schwachen organischen oder anorganischen protonischen Säure, beispielsweise Wasser, Ammoniumchlorid, niederen Alkanolen wie Methanol, Aethanol und dergleichen, mit Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und dergleichen. Zweckmässig wird die Cyclisierung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Schwefelkohlenstoff oder Kohlenwasserstoffen

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wie Benzol, Toluol und dergleichen, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und dergleichen und Aethern wie. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und'dergleichen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist hierbei nicht kritisch. Zweckmässig führt man die Reaktion in einem Temperaturbereich von etwa 0 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durch.

Die Verbindungen der obigen Formel VII, Enantiomere und Racemate hiervon, sind neue Verbindungen und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Diese Verbindungen können gemäss folgendem Reaktionsschema II hergestellt werden: .

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XIa

XIIl

XIV

VII

worin R₁ und R₀ die obige Bedeutung haben, R¹. niederes Alkanoyl und X Halogen bedeuten.

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Nach Schema II erfolgt die Ueberführung einer Verbindung der Formel XIa, eines Antipoden oder Racemates hiervon, in ein Gemisch epimerer Verbindungen der Formel XIII, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie n-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid und dergleichen. Die Halogenierung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, einem Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Reaktion mittels eines freien Radikals, wie Dibenzoylperoxyd als Katalysator oder durch Bestrahlung mit Infrarot gestartet. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion bevorzugt bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Ueberführung epimerer Verbindungen der Formel XIII, von Enantiomeren oder Racematen hiervon, in Verbindungen der Formel XIV, Enantiomere oder Racemate hiervon, kann unter Verwendung eines Reduktionsmiteis, beispielsweise eines Alkalimetallhydrides wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder mittels Lithiumtritertiärbutoxy-aluminiumhydrid und dergleichen durchgeführt werden. Die Reduktion wird zweckraässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Alkohol wie Methanol, Aethanol und dergleichen, einem Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, bei einer Temperatur zwischen etwa -70°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Ueberführung einer Verbindung der Formel XIV, eines Enantiomeren oder Racemates hiervon, in Verbindungen der Formel VII, Enantiomere oder Racemate hiervon,, kann unter

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Verwendung eines Deacylierungsmittels, beispielsweise eines Alkalihydroxydes wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd oder eines reduzierenden Deacylierungsmittels, beispielsweise eines Dialkylaluminiumhydrids wie Diisobutylaluminiumhydrid oder eines Alkaiimetallaluminiumhydrids wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und dergleichen durchgeführt werden. Die Deacylierung wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol wie Methanol, Aethanol und dergleichen, einem Kohlenwasserstoff wie Toluol und dergleichen oder einem Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und dergleichen durchgeführt. Die Deacylierungstemperatur ist nicht kritisch. Zweckmässig liegt sie zwischen etw.
temperatur des Reaktionsgemische·

Zweckmässig liegt sie zwischen etwa —70 C und der Rückfluss-

Bei den Verbindungen der¹ allgemeinen Formel I oder II, worin R_ eine Vinylgruppe darstellt, kann diese Vinylgruppe zur Aethylgruppe reduziert werden. Diese- Reduktion kann durch katalytische Hydrierung, z.B. unter Verwendung von Edelmetallen wie Palladium oder Platin und dergleichen erfolgen. Zweckmässig wird die Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen, z.B. Methanol oder Aethanol, organischen oder anorganischen Säuren, z.B. Essigsäure, oder Chlorwasserstoffsäure oder Gemischen hiervon durchgeführt. Darüber hinaus wird die·Hydrierung zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können jedoch-auch Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur angewandt werden. Die Umsetzung kann auch durch eine chemische Reduktion; in-Gegenwart von Sauerstoff, unter Verwendung von Hydrazinhydrat und eines Kupfer-(II)-salzes wie Kupfer(II)-sulfat als Katalysator durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Reduktion in polaren Lösungsmitteln wie Wasser- oder niederen Alkanolen, z.B. Methanol oder Aethanol·, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siede-

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temperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II in Form der Racemate so können diese nach bekannten Verfahren wie fraktionierte Kristallisation oder Salzbildung mit optisch aktiven Säuren getrennt werden.

Die Verbindungen der Formeln I und II, Enantiomere und Racemate hiervon, bilden pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze und derartige Salze sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. So bilden diese Verbindungen pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit beispielsweise pharmazeutisch verwendbaren organischen und anorganischen Säuren wie Essigsäure, Bernsteinsäure., Ameisensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff säure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen. *

Die Verbindungen der Formeln I und II sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze besitzen Antimalariawirkung und können somit als Antimalariamittel verwendet werden.

Die pharmakologisch wertvolle Antimalariawirkung der oben erwähnten Verbindungen wird an Warmblütlern demonstriert unter Verwendung von Standardmethoden. Beispielsweise wird die Testsubstanz Albinomäusen in verschiedenen Mengen verabreicht. Die Albinomäuse werden mit etv/a 10 Millionen roter Zellen, welche mit P-Berghei infiziert sind, geimpft. Die Behandlung wird am ersten Tag nach der Infektion begonnen und das Mittel wird per os während vier aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Am 7. Tage nach der Infektion werden Abstriche gemacht, mit Giemsa angefärbt und mikroskopisch auf P.Berghei hin untersucht.

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Wenn racemisches 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidin und racemisches 2', 8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin, welche eine LD₅ von etwa 8QO-9OO mg/kg i.p. aufweisen, als Testsubstanz verwendet werden, in Dosierungen von etwa 6 mg/kg bis etwa;25 mg/kg, sind die mikroskopisch untersuchten Blutabstriche frei von P-Berghei (negativ).

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten, pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykol usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, Konservierungs-, Stabilisierungs-; Metz- oder Emulgiermittel und Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Die Menge an aktiver Substanz, welche in den oben beschriebenen Präparaten vorhanden ist, ist verschieden. Die Frequenz, mit welcher diese Präparate verabreicht werden, variiert abhängig von der Menge an aktiver Substanz in den Präparaten sowie den jeweiligen Bedürfnissen des Patienten.

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Beispiel 1

Herstellung von racemischem 2' , 7'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidin und racemischem 2',7'-bis(Trifluormethyl)-.dihydrocinchonin

Zu 500 ml wasserfreiem Aether werden 55 ml einer 1,6M Lösung von Butyllithium in Hexan gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf -70 C abgekühlt und unter Rühren werden 30 g 2,7-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin, gelöst in 200 ml wasserfreiem Aather, unter Stickstoffatmosphäre so zugegeben, dass die Temperatur bei -70 C bleibt. Das Rühren der das 2,7-bis(Trifluormethyl)-4-chinolyllithium enthaltenden Lösung wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten fortgesetzt, worauf dann 15,17 g racemisches 4,S-erythro-S-Aethylquinuclidin^S-carboxaldehyd, gelöst in 100 ml wasserfreiem Aether, zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 3,5 Stunden bei -70 C gerührt. Hierauf wird die Reaktion mit Wasser abgebrochen, das Gemisch mit 500 ml Aether verdünnt und auf Raumtemperatur gebracht. Die Aetherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 44,4 g rohes Produkt erhält. Die Trennung und Reinigung wird mittels Kolonnenchromatographie (innerer Durchmesser 60 mm) auf Silicagel (2 kg) mit Chloroform-Aceton-Triäthylamin (5:4:1) als flüssiger Phase durchgeführt. Es werden Fraktionen von 150 ml gesammelt und der Fortschritt der Chromatographie mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel und unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelgemisches verfolgt. Die vereinigten Fraktionen werden zur Trockene eingedampft. Nach einem leeren Vorlauf von 2550 ml ergeben die nächsten 750 ml 14,5 g eines öligen Produktes (hauptsächlich nicht umgesetztes Ausgangsmaterial) gefolgt von 6,7 g eines Gemisches der 9-epi-Derivate von racemischem

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2',7'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidin und racemischem 2',7'-bis(TrifluormethyD-dihydrocinchonin (aus 2,7 Liter). Nach insgesamt 2,4 Liter leere Faktionen ergibt die weitere Chromatographie 4 g eines weissen Feststoffes aus den nächsten 4,1 Liter. Nach ümkristallisation aus Aethanol erhält man analytisch reines racemisches 2'7'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 2O1-2O3°C.

Nach weiteren 1,2 Liter, welche ein Gemisch von racemischem 2',7'-bis (Trifluormethyl)-dihydrocinchonidin und racemischem 2' , 7 ' -bis (Trif luormethyl) -dihydrocinchonin enthalten ergeben die letzten 7 Liter 6,8 g eines nahezu weissen Feststoffes. Nach Ümkristallisation aus Aethanol erhält man 1,4 g reines racemisches 2¹,7'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidin mit einem Schmelzpunkt von 221-222 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,7-bis(Trifluormethyl) -4-bromchinolin kann wie folgt hergestellt werden:

a) Herstellung von 2,7-bis(Trifluormethyl)-4-chinolinol und 2,5-bis(Trifluormethyl)-4-chinolinol

Zu einer Lösung von 60 g Aethyl-4,4,4--trifluoracetoacetat in 200 ml auf 100 C vorerwärmte Polyphosphorsäure werden tropfenweise 52,7 g 3-Trifluormethylanilin gegeben. Nach dieser Zugabe wird das Gemisch während 2 Stunden bei 140-150 C gerührt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren in . 1 Liter Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Das getrocknete Material wird in Aether aufgenommen. Unlösliche Rückstände werden abfiltriert und das Filtrat nach Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft und man erhält 62,7 g

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eines Gemisches von 2,7-bis(Trifluormethyl)-4-chinolinol und 2,5-bis(Trifluormethyl)-4-chinolinol. Ein Teil dieses. Materials wird mehrere Male aus.Aethanol umkristallisiert und man erhält analytisch reines 2,5-bis(Trifluormethyl)-4-chinolinol in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 314-315°C.

Die Mutterlauge der Kristallisation von 2,5-bis(Trifluormethyl) -4-chinolinol wird zur Trockene eingedampft und ein Teil des Rückstandes wird bei 150-160 C und 0,1 mm Hg sublimiert. Das Sublimat wird aus Aceton umkristallisiert und man erhält reines 2,7-bis(Trifluormethyl)-4-chinolinol mit einem Schmelzpunkt von 184-185 C.

b) Herstellung von 2,7-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin und 2,5-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin

Zu einer Aufschlämmung von 27 g eines Gemisches von 2,5-bis(Trifluormethyl)-4-chinolinol und 2,7-bis(Trifluormethyl) -4-chinolinol und 40 ml auf 70 C vorerhitztes Phosphortribromid werden 27 ml Phosphoroxybromid gegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden auf 140 C erhitzt. Hierauf wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, vorsichtig unter kräftigem Rühren zu 2 Liter zerkleinertes Eis gegeben und durch Zugabe von ION Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Der sich bildende Niederschlag wird von der wässerigen Schicht abdekantiert und in Dichlorinethan aufgenommen. Unlösliche Rückstände werden abfiltriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand (24,6 g) wird an 1 kg Silicagel mit Hexan-Benzol (8:2) als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen von 200 ml werden gesammelt und der Fortschritt der Chromatographie wird mittels Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Hexan-Benzol 8:2) ver-

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folgt. Die Fraktionen 6-19 werden zusammengegeben und nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 13,5 g weisses festes 2,7-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin mit einem Schmelzpunkt von 1OO-1O1°C.

Nach dem Sammeln von 3 Fraktionen, welche, ein Gemisch der Bromide enthalten, ergibt die Elution mit 4 Liter Lösungsmittel, 7,7 g eines klaren gelben Oeles, welches sich beim Stehen verfestigt. Die Kristallisation aus Hexan ergibt reines 2,5-bis (Trif luormethyl·)-4-bromchinolin mit einem Schmelzpunkt von '48-50 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4,5-erythro-5-Aethylquinuclidin-2?-carboxaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:

Herstellung von racemischem 4,5-erythro-5-Aethylquinuclidin-2s-carboxaldehyd

Eine Lösung enthaltend 13,8 g eines Gemisches isomerer erythro-ljl-Dichlor-S- [j3-äthyl-4-piperidinyIJpropan-2$-Dihydrochloride in 125 ml Wasser wird mit 1250 ml Benzol vermischt. Das gerührte Gemisch wird· in einem Eisbad gekühlt und 81 ml 1,85N Kaliumhydroxydlösung werden langsam zugesetzt. Das Rühren wird bei Raumtemperatur und unter Stickstoff während 20 Stunden fortgesetzt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit Benzol extrahiert. Die vereinten organischen Schichten v/erden einmal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30°C eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Destillation bei 80°C (Badtemperatur) und 0,1 mm Hg 5,37 g flüssiges, racemisches, epimeres 4,5-erythro-5-Aethylquinuclidin-2§-carboxaldehyd.

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Eine analytisch reine Probe von racemischein, epimerem 4,5-erythro-5-Aethylquinuclidin-2<f-carboxaldehyd wird wie folgt hergestellt: Der aus der obigen Umsetzung von 5,45 g des Propanolderivates mit Kaliumhydroxyd erhaltene Rückstand wird in 100 ml wasserfreiem Aether gelöst. Diese Lösung wird zu 2,5 g Natriumbisulfit in 8 ml Wasser gegeben. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 10 ml Wasser gewaschen. Nach Zugabe von Aethanol und dann von Aether fallen 3,4 g festes Produkt aus. Dieses Produkt wird zu 50 ml einer gesättigten wässerigen Natriumcarbonatlösung gegeben und auf 40°C erhitzt. Nachdem alles Material gelöst ist wird die Lösung während weiterer 5 Minuten bei 40 C gehalten. Das Gemisch wird dann abgekühlt und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinten Aetherextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 950 mg flüssiges, racemisches 4,5-erythro-5-Aethylquinuclidin-2£ -carboxaldehyd erhält. Die Destillation bei 60-85 C (Oelbadtemperatur) unter einem Druck von 0,4 mm Hg ergibt 648 mg analytisch reines racemisches 4,5-erythro-5-Quinuclidin-2$ -carboxaldehyd.

Analyse berechnet für C, H₁₇NO: C, 71,81; H, 10,25;

N, 8,38

Gefunden: C, 71,91; 10,02;

N, 8,58

Beispiel 2

Herstellung von racemischem 8'-Chlor-2'-trifluormethyl dihydrocinchonidin und von racemischem 8'-Chlor-2'-trifluor methyl-dihydrocinchonin

Zu 600 ml wasserfreiem Aether werden 87 ml einer 1,6M Lösung von Butyllithium in Hexan gegeben. Die erhaltene

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Lösung wird auf -70 C gekühlt und unter Rühren werden 39 g ^Brom-S-chlor^-trifluormethylchinolin, gelöst in 200 ml wasserfreiem Aether unter Stickstoff so zugegeben, dass die Temperatur bei -70°C bleibt. Das Rühren der das 8-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolyllithium enthaltenden Lösung wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten fortgesetzt, worauf 23,2 g racemisches 4,5-erythro-5-Aethylquinuclidin-2^- carboxaldehyd, gelöst in 100 ml wasserfreiem Aether zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei -70 C gerührt. Hierauf wird die Reaktion mit Wasser abgebrochen, das Gemisch mit 500 ml Aether verdünnt und auf Raumtemperatur gebracht. Die Aetherlösung wird zweimal mit Wasser ge- · waschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 52,5 g braunes, schaumartiges Material erhält. Das rohe Produkt wird durch Kolonnenchromatographie (innerer Durchmesser 60 mm) auf Silicagel chromatographiert. Nach einem ersten leeren Vorlauf von 5 Liter (Lösungsmittel: Chloroform-Aceton-Triäthylamin 7:2:1) wird das Verhältnis in 4:5:1 abgeändert und Fraktionen von 150 ml gesammelt. Der Fortlauf der Chromatographie wird mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch verfolgt. Vereinte Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die wässerige Schicht wird nochmals mit Dichlormethan gewaschen und die vereinten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach 17 leeren Fraktionen (2,-5 Liter) ergeben die nächsten 750 ml 7,9 g eines braunen Oeles (hauptsächlich nicht umgesetztes Ausgangsmaterial) gefolgt von 20,3 g eines Gemisches der 9-epi-Derivate von racemischem 8^l-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocincho'nidin und racemischem 8^l-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonin (aus 2,25 Liter). Nach weiteren leeren Fraktionen von insgesamt 5,5 Liter eluieren die nächsten 6 Liter des obigen Lösungsmittelge-

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misches und 4,5 Liter Aceton-Triäthylamin (9:1) 15,3 g eines Gemisches von racemischem 8'-Chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonidin und racemischem 8^l-Chlor-2¹-trifluormethyl-dihydrocinchonin. Die Kristallisation aus Benzol-Petroläther ergibt 6,1 g racemisches 8'-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonidin mit einem Schmelzpunkt von 234-236 C nach zwei Umkristallisationen aus Aceton.

Durch Konzentration der Mutterlaugen erhält man 4,5 g racemisches 8'-Chlor-2·-trifluormethyl-dihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 194-196°C nach zwei umkristallisationen aus Aceton.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Brom-8-chlor-2-trifluormethylchinolin kann wie folgt hergestellt werden:

Herstellung von 4-Brom-8-chlor-2-trifluormethylchinolin

Zu einer Aufschlämmung von 35 g 8-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolinol in 70 ml auf 70°C vorerhitztes Phosphortribromid werden 35 ml Phosphoroxybromid gegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden auf 140 C erhitzt und gelegentlich gerührt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig zu 2 Liter kräftig gerührtes zerkleinertes Eis gegeben. Die wässerige Suspension wird durch Zugabe von ION Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und die Temperatur wird durch Zugabe von mehr Eis als nötig, niedrig gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert und kräftig mit Wasser gewaschen. Der lufttrockene Filterkuchen (48 g) wird bei 100°C und 0,5 mm Hg sublimiert und man erhält 40,2 g weisses 4-Brom-8-chlor-2-trifluormethylchinolin, welches nach Umkristallisation aus Aethanol analytisch reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 62-64 C gibt.

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Beispiel 3

Herstellung von racemischem 7'-Chlor~2^l-trifluormethyldihydrocinchonidin und racemischem 7¹-Chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonin

Zu 75 ml wasserfreiem Aether werden 12,5 ml einer 1₇6M Lösung von Butyllithium in Hexan gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf -70 C abgekühlt und unter Rühren werden 5>3 g 4-Brom-7-chlor-2-trifluormethylchinolin, gelöst in 50 ml wasserfreiem Aether, unter Stickstoff so zugegeben, dass die Temperatur bei -70 C bleibt. Das Rühren der Lösung, welche , das 7-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolyllithium enthält wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten fortgesetzt, worauf 3,3 g racemisches 4,5-eryhtro-5-AethyiquinucIidin-2fcarboxaldehyd; gelöst in 50 ml wasserfreiem Aether, zugesetzt v/erden. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Stunden bei -70°C gerührt, mit Wasser.hydrolysiert, mit 100 ml Aether verdünnt und auf Raumtemperatur gebracht. Die Aetherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 6,1 g eines gelben Oeles erhält. Dieses Material wird auf eine Silicagelkolonne (500 g Silicagel, innerer Durchmesser der Kolonne 20 mm) gebracht und zunächst mit Chloroform-Aceton-Triäthylamin (5:4:1, Lösung A) (2,5 Liter) gefolgt von Chlorofornv-Aceton-Triäthylamin (4:6:1) eluiert. Fraktionen von 50 ml werden gesammelt und der Fortlauf der Chromatographie wird mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit dem Lösungsmittel A als flüssige Phase verfolgt. Die vereinigten Fraktionen werden zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische.Lösung wird mit Wasser gewaschen, die wässerige Schicht nochmals mit Dichlormethan gewaschen und die vereinten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem

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Druck eingedampft. Nach 750 ml Vorlauf ergeben die nächsten 300 ml 1,9 g eines rohen Gemisches der 9-epi-Derivate von racemischem 7'-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonidin und racemischem 7'-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonin. Die Fraktionen 29-44 ergeben 0,5 g racemisches 7'-Chlor-2'-trif luormethyl-dihydrocinchonin. Zwei Umkristallisationen aus Aceton ergeben analytisch reines racemisches 7'-Chlor~2' trifluormethyl-dihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 203-205 C nach Trocknen bei 100 C unter vermindertem Druck.

Die weitere Chromatographie ergibt aus den Fraktionen 45-7O, 1,2 g racemisches 7'-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonidin. Die Kristallisation aus Aceton,gefolgt von Umkristallisation aus Aether-Petroläther ergibt reines racemisches 7'-Chlor"2'-trifliiormethyl-äihyärocinchonidin mit einem Schmelzpunkt von 178-180 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete' 4~Brom-7-chlor-2-trifluormethyl-chinolin kann wie folgt hergestellt werden:

a) Herstellung von 7-Chlor-2--trif luormethyl-4-chinolinol und 5-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolinol

Zu einer Lösung von 60 g Aethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat in 200 ml auf 100 C vorerhitzte Polyphosphorsäure werden tropfenweise 42 g 3-Chloranilin gegeben. Nach dieser Zugabe wird das Gemisch während 2 Stunden bei 14O-15O°C gerührt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgeroisch unter kräftigem Rühren in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Um die Trocknung zu gewährleisten wird der Filterkuchen mehrere Male in Aethanol-Benzol suspendiert, gefolgt von Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Das trockene Rohprodukt wird dreimal mit je 1 Liter

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heissem Aether extrahiert. Die Extrakte werden vereingt und nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 76 g eines Gemisches von 7-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolinol und 5-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolinol. Kristallisation dieses Gemisches aus Aethanol ergibt einen hellgelben Feststoff. Durch fraktionierte Kristallisation aus Aethylacetat erhält man 7-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolinol in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 310-312 C.

Durch Einengung der'Mutterlauge der Kristallisation von 7-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolinol erhält man 5-Chlor-2-trifluormethyl.-4-chinolinol in Form von farblosen Kuben mit einem Schmelzpunkt von 242-244 ι kristallisationen aus Aethylacetat.

mit einem Schmelzpunkt von 242-244 C nach mehreren Um-

b) Herstellung von 4-Brom-7-chlor-2-trifluormethylchinolin und 4-Brom-5-chlor-2-trifluormethylchinolin

Zu einer Aufschlämmung von 50 g eines Gemisches von 7-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolinol und 5-Chlor-2-trifluormethyl-4-chinolinol in 100 ml auf 70 C vorerhitztes Phosphortribromid werden in einer Portion 50 ml Phosphoroxybromid gegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden auf 140°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig zu 2 Liter kräftig gerührtes zerkleinertes Eis gegeben. Die wässerige Suspension wird durch Zugabe von ION Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und die Temperatur wird durch Zugabe von mehr Eis als nötig, niedrig gehalten. Der braune Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Sublimation bei 110 C und 0,1 mm Hg erhält man 50 g eines Gemisches von 4-Brom-7-chlor-2-trifluormethylchinolin und 4-Brom-5-chlor-2-trifluormethylchinolin. Die Trennung erfolgt •durch Chromatographie auf Silicagel (1 kg, innerer Durch-

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messer der Kolonne 60 mm) mit Hexan-Benzol (8:2) als flüssige Phase. Fraktionen von 200 ml werden gesammelt und der Fortschritt der Chromatographie wird durch Dünnschicht-' Chromatographie (Silicagel, Hexan-Benzol 8:2) verfolgt. Nach einem leeren Vorlauf von 1,2 Liter werden die Fraktionen 7-12.vereint und nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 13,1 g 4-Brom-7-Chlor-2~trifluormethylchinolin mit einem Schmelzpunkt von 68-70 C nach Umkristallisation aus Aethanol.

Nach dem Sammeln von 600 ml, welche 7 g eines Gemisches von 4-Brom-7-chlor-2-trifluormethylchinolin und 4-Brom-5-chlor-2-trifluormethylchinolin enthalten, ergibt die Elution mit 4,4 Liter 27,3 g 4-Brom-5-chlor-2-trifluormethylchinolin mit einem Schmelzpmv
kristallisation aus Aethanol.

chinolin mit einem Schmelzpunkt von 98-100 C nach Um-

Im zum vorhergehenden analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

rac. 5'-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonidin; Fp. 175-176°C.

rac. 5'-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonin; Fp. 192-193°C (Zers.).

Beispiel 4

Herstellung von racemischem 2',8'-bis(Trifluormethyl) dihydrocinchonidin und racemischem 2'8,'-bis(Trifluormethyl) dihydrocinchonin

Zu 200 ml wasserfreiem Aether werden 20 ml 1,6M Lösung von Butyllithium in Hexan gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf -70°C abgekühlt und unter Rühren unter Stickstoff mit 11 g 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin, gelöst in 200 ml

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wasserfreiem Aether, versetzt und zwar so, dass die Temperatur niedrig bleibt. Das Rühren wird bei -70 C während weiterer 15 Minuten fortgesetzt, gefolgt von der Zugabe von 5,35 g racemischem 4,5-eryhtro-5-Aethylquinuclidin-25-carboxaldehyd, gelöst in 100 ml wasserfreiem Aether. Das Reaktionsgemisch wird weitere 1,5 Stunden gerührt, dann wird die Reaktion mit 10 ml Wasser abgebrochen und das Gemisch mit 500 ml Aether verdünnt und auf Raumtemperatur gebracht. Die Aetherlösung wird mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und man erhält 14,2 g eines Oeles. Die gleiche Reaktion wird unter identischen Bedingungen mit 9,35 g 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin und 4,53 g racemisches 4,5-erythro-5-Aethylquinuclidin-2 £-carboxaldehyd ausgeführt und man erhält 13 g rohes Produkt. Beide Produkte werden vereint und an 2 kg (innerer Durchmesser der Kolonne 60 mm) Silicagel chromatographiert, mit Chloroform-Aceton-Triäthylamin (5:4:1) als Lösungsmittel. Fraktionen von. 125 ml werden gesammelt. Der Fortschritt der Chromatographie wird mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit dem gleichen Losungsmittelgemisch verfolgt. Die vereinten Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, die wässerige Schicht nochmals mit Dichlormethan gewaschen und die vereinten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Nach einem leeren Vorlauf von 1125 ml ergeben.die. folgenden 1250 ml 5,9 g eines orange-farbenen Oeles (hauptsächlich nicht umgesetztes Ausgangsmaterial) gefolgt von 10,1 g eines gelben Oeles aus 4,25 Liter. Die Kristallisation dieses Materials aus Aether ergibt 3 g weisses racemisches 2',8'-bis(Trifluormethyl)~9-epi-dihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 166-168°C.

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Die Mutterlauge der Kristallisation des racemischen 2",8'-bis(Trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonins wird eingedampft und der ölige Rückstand in äthanolischer Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung mit Aether verdünnt. Das ausgeschiedene OeI kristallisiert beim Stehenlassen und man erhält 2,4 g eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 249-252 C. Ein Teil dieses Materials (0,2 g) wird mit IN Natriumhydroxydlösung behandelt und die freie Base in Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und man erhält ein gelbes OeI. Durch Kristallisation aus Benzol-Petroläther (3O-6O°C) erhält man 78 mg racemisches 2',8'-bis(Trifluormethyl)-9-epidihydrocinchonidin mit einem Schmelzpunkt von 149-150 C.

Die weitere Chromatographie ergibt nach leeren Fraktionen von insgesamt 6,2 Liter, 4,3 g eines gelben Oeles aus den nächsten 11,9 Liter. Das rohe Produkt ergibt nach Kristallisation aus Chloroform 2,2 g eines weissen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 208-210 C, welches nach Umkristallisation aus Chloroform-Aether reines racemisches

2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 213-215°C nach Tr« 20 Stunden im Hochvakuum ergibt.

Schmelzpunkt von 213-215 C nach Trocknen bei 100 C während

Nach weiteren 15,6 Liter, welche 1,2 g eines Gemisches von racemischem 2',8'-bis(Trifluormethyl)dihydrocincborndin und racemischem 2',8'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchonin enthalten, ergeben die letzten 12,5 Liter 2,6 g rohes Produkt. Die Kristallisation aus Aether ergibt 1,9 g eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 217-219°C, welcher nach Umkristallisation aus Methanol reines racemisches 2',8'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchonidin mit einem Schmelzpunkt von 225-226°C ergibt.

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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,8-bis(Trifluormethyl) -4-bromchinolin kann wie folgt hergestellt werden:

Herstellung von 2,8-bis(Triflöormethyl)-4-bromchinolin

Eine Suspension von 25,5 g 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-hydroxychinolin in 50 ml Phosphortribromid wird auf 70 C erhitzt. Hierauf wird in einer Portion 70 g Phosphoroxybromid (75 ml) zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches wird auf 140 C erhöht und das Gemisch wird bei dieser Temperatur während 4 Stunden gehalten. Nach Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wird ein Liter zerstossenes Eis unter · kräftigem Rühren vorsichtig zugesetzt. Weiteres Eis wird zugegeben bis die exotherme Reaktion beendet ist. Die Löcung wird mit 12N Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, und weiteres Eis wird zur Kühlung zugesetzt. Der gelbe feste Niederschlag wird abfiltriert und über Nacht an der Luft getrocknet. Durch Sublimation bei 50 C und 0,2 mm Hg erhält man 28,6 g (92%) 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin mit einem Schmelzpunkt von 57-58°C. Für analytische Zwecke wird 1 g.des sublimierten Materials aus S5%igem Aethanol umkristallisiert und man ei-hält 0,7 g analytisch reines 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin mit einem Schmelzpunkt von 59-60°«,

Beispiel 5

Herstellung des Enantiomeren von 2',8'-bis(Trifluormethyl) dihydrocinchonidin und des Enantiomeren von 2',8'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchonin

Zu 150 ml wasserfreiem Aether werden 27,5" ml einer 1,6M Lösung von Butyllithium in Hexan gegeben. Diese Lösung wird bei -70 C und unter Stickstoff mit einer Lösung von 15,5 g 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin in 150 ml

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wasserfreiem Aether so zusammengegeben, dass die Tempratür niedrig bleibt. Nach vollständiger Zugabe wird das Rühren der Lösung, welche das 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-chiriolyllithium enthält während weiterer 30 Minuten fortgesetzt. Hierauf werden 7,1 g epimere 5(S)-Aethyl-4(R)-quinuclidine §- carboxäldehyde,gelöst in 100 ml wasserfreiem Aether,zugesetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei -70 C wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser abgebrochen und das Gemisch mit 300 ml Aether verdünnt. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (19,6 g) wird an 2 kg Silicagel (innerer Durchmesser der Kolonne 60 mm) mit ' Chloroform-Aceton-Triäthylamin (5:4:1) als Lösungsmittel chromatographiert. Fraktionen von 150 ml werden gesammelt. Der Fortschritt der Chromatographie wird mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch, verfolgt. Die vereinten Fraktionen· werden eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, die wässerige Schicht nochmals mit Dichlormethan gewaschen, die vereinten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach einem Vorlauf von 4 Liter, welcher hauptsächlich nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthält, ergeben die Fraktionen 27-45 8,4 g eines Gemisches der Enantiomeren von 2',8'-bis(Trifluormethyl) -9-epi-dihydrocinchonidin und von 2',8'-bis(Trifluormethyl-) 9~fipx-dihydrocinchoniη * Die Fraktionen 133-205 ergeben nach Aufarbeitung 4,2 g eines Oeles, welches beim Stehen kristallisiert. Nach zwei ümkristallisationen aus Aether erhält man das analytisch reine Enantiomere von 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 2O5-2O6°C nach Trocknen bei 100°C über Nacht unter vermindertem Druck;

¹²⁵ -112,17° (c 1,1157, Methanol).

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Die weitere Chromatographie mit dem geänderten Lösungs mittelgemisch Chloroform-Methanol-Triäthylamin (7:2:1) resultiert in der Isolierung von 2,8 g eines gelben Feststoffes aus den Fraktionen 216-260. Nach zwei Umkristallisationen dieses Materials aus Aether erhält man das analytisch reine Enantiomere von 2¹,8'-bis(Trifluormethyl) dihydrocinchonidin mit einem Schmelzpunkt von 229-230 C nach Trocknen bei 100 C über Nacht unter vermindertem Druck;

+57,06° (c 1,020, Methanol).

Die als Äusgangsmaterial verwendeten epimeren 5(S)-Aethyl-4(R)-quinuclidiri-2 5-carboxaldehyde können wie folgt hergestellt werden:

Herstellung der epimeren 5(S)-Aethyl-4(R)-quinuclidin-2S-carboxaldehyde '

Eine Lösung, von 1,34 g !,l-Dichlor-3- [j3 (S) -äthyl-4 (R) piperidinyljpropan·-2 (S)-ol-hydrochlorid in 10 ml Wasser wird in 150 ml Benzol gegeben. Das gerührte Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und 8,7 ml einer 1,68N Kaliumhydroxydlösung werden langsam zugegeben. Das Rühren bei Raumtemperatur wird unter Stickstoff während 20 Stunden fortgesetzt. Die v/ässerige Schicht wird abgetrennt und mit Benzol extrahiert. Die vereinten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30 C eingedampft. Der Rückstand ergibt nach der Destillierung 500 mg flüssige epimere 5(S)-Aethyl-4(R)-quinuclidin-2$~carboxaldehyde bei einem Siedepunkt von 90°C bei 0,1 mm Hg; _n -85,56° (c= 1,0682, Methanol).

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Beispiel 6

Herstellung von 2',8'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchonidin und 2',8'-bis(Trifluormethyl)dihydrochinchonin

65 ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan, gelöst in 250 ml wasserfreiem Aether, und 35,7 g 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin, gelöst in 150 ml wasserfreiem Aether/ werden unter Rühren unter Stickstoff so vereint, dass die Temperatur bei -70 C bleibt. Nach vollständiger Zugabe wird das Rühren der Lösung, welche das 2,8-bis(Trifluormethyl-4-chinolyllithium enthält, während weiterer 30 Minuten fortgesetzt. Hierauf werden 17 g epimere 5(R)-Aethyl-4(S)-quinuclidin-2^<f-carboxaldehyde_i gelöst in 150 ml wasserfreiem Aether, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei -70 C gerührt, dann wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser abgebrochen und das Gemisch mit 500 ml Aether verdünnt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (52,3 g) wird an 2 kg Silicagel (Merck 60, innerer Durchmesser der Kolonne 60 mm) mit Chloroform-Aceton-Triäthylamin (5:4:JL) als Lösungsmittel chromatographiert. Fraktionen von 150 ml werden gesammelt. Der Fortschritt der Chromatographie wird mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit demselben Lösungsmittelgemisch verfolgt. Die vereinten Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, die wässerige Schicht nochmals mit Dichlormathan gewaschen und die vereinten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Nach einem leeren Vorlauf von 2,1 Liter ergeben die 7 folgenden Fraktionen 8,3 g nicht umgesetztes Chinolin, gefolgt

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in den nächsten 17 Fraktionen,von 22,3 g eines Oeles bestehend hauptsächlich aus nicht umgesetztem Aldehyd, 2',8'-bis (Trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonidin und 2',8'-bis (Trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonin. Die Fraktionen 128-202 ergeben 14,3 g eines weissen Feststoffes. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Aether-Petroläther (30-60 C) erhält man analytisch reines 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 205-206 C nach Trocknen bei 100 C über Nacht unter vermindertem Druck; jp⁵ +124,38° (c 1,008, Methanol).

Ein Gemisch .(1,1 g) von 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin und 2',8'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchonidin wird aus den Fraktionen 203-219 erhalten.

Nach dem Aendern des Lösungsmittelsystems nach Fraktion 210 in Chloroform-Methanol-Triäthylamin (7:2:1) ergeben die Fraktionen 220-280 5,3 g eines weissen Feststoffes. Zwei Umkristallisationen aus Aether-Petroläther (30-60 C) ergeben analytisch reines 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidin in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 229-23O°C nach Trocknen bei 100°C über Nacht ' unter vermindertem Druck;

-57,06° (c 1,076, Methanol).

Die als Ausgangsmaterial verwendete epimeren 5(R)-Aethyl-4(S)-quinuclidin-25-carboxaldehyde können wie folgt hergestellt werden:

Herstellung der epimeren 5(R)-Aethyl-4(S)-quinuclidin-2 S-carboxaldehyde

(A) Eine Lösung von,1,14 g I,l-Dichlorr3-[3 (R)-äthyl-4 (S) piperidinyl]propan—2(S)-ol-hydrochlorid in 20 ml Wasser·

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wird mit 450 ml Benzol versetzt. Das gerührte Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und 7,4 ml einer 1,68N Kaliumhydroxydlösung werden langsam zugetropft. Das Rühren bei Raumtemperatur wird unter Stickstoff während 20 Stunden fortgesetzt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit Benzol· extrahiert. Die vereinten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30 C eingedampft. Der Rückstand ergibt beim Destillieren bei 80 C und 0,1 mm Hg 283 mg flüssiges epimeres 5(R)-Aethyl-4(S)-quinuclidin-23-carboxaldehyd.

(B) In zum vorhergehenden analoger Weise ergibt ein Gemisch von 1,94 g 1,l-Dichlor-3-[3(R)-äthyl-4(S)-piperidinyl]propan-2(S)-ol-hydrochlorid und 1,1-DiChIOr-S- [3 (R)-äthyl-4(S) piperidinyij-propan-2(R)-ol-hydrochlorid beim Destillieren bei 80°C und 0,3 mm Hg 538 mg epimere 5(R)~Äethyl-4(S) quinuclidin-2 i -carboxaldehyde;
(Vjp⁵ +102,61° (c 1,168, Methanol).

Beispiel 7

Herstellung von 2',8'-bis(Trifluormethyl)cinchonidin und 2',8'-bis(Trifluormethyl)cinchonin

Zu 150 ml wasserfreiem Aether werden 17,6 ml einer 2,O4M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die erhaltene Lösung wj rd auf -7O C gekühlt und unter Rühren werden 12,7 g 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-bromchinolin gelöst in 150 ml wasserfreiem Aether, unter Stickstoff so zugegeben, dass die Temperatur bei -70 C bleibt. Das Rühren der Lösung, welche das 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-chinolyllithium enthält, wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten fortgesetzt. Hierauf werden tropfenweise 5,6 g epimere. 5(R)-Vinyl-4(S) quinuclidin-2£~carboxaldehyde, gelöst in 50 ml wasserfreiem

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Aether, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei -70⁰C gerührt, dann mit Wasser hydrolysiert und auf Raumtemperatur gebracht. Die ätherische Lösung wird 2mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und man erhält 17,6 g rohes Material. Dieser Rückstand wird an 2 kg Silicagel (Merck 60) mit Chloroform-A ceton-T riäthylamin (5:4:1) als Lö sungsmittel chromatographiert. Fraktionen von 150 ml werden gesammelt. Der Fortschritt der Chromatographie wird mittels Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit demselben Lösungsmittelgemisch verfolgt. Die vereinten Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, die wässerige Schicht nochmals mit Dichlormethan gewaschen und die vereinten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet-und unter vermindertem Druck eingedampft. Uach einem Vorlauf von 2,7 Liter, welcher hauptsächlich nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthält, ergeben die nächsten 1,8 Liter 6,8 g eines rohen Gemisches von 2',8'-bis(Trifluormethyl)-9-epi~cinchonin und 2',8'-bis(trifluormethyl)-9-epi-cinchonidin. Die Fraktionen 73-12C ergeben nach Aufarbeitung 1,7 g eines gelben Feststoffes. Nach 2 Umkristallisationen'aus Aether-Petroläther (30-60°) erhält man analytisch reines 2',8'-bis(Trifluormethyl)cinchonin mit einem Schmelzpunkt von 199-20O⁰C nach Trocknen bei 100⁰C über Nacht unter vermindertem Druck; [α:]^ +136.19° (c 1,1308; Methanol).

Die weitere Chromatographie mit dem geänderten Lösungsmitt elgemis ch Chlorof orm-M ethanöl-T riäthylamin (7:2:1-) resultiert in der Isolierung von 2,1 g eines weissen Feststoffes aus den Fraktionen 121-175. Nach 2 Umkristallisationen aus Aether erhält man analytisch reines 2',8'-bis(Trifluormethyl)cinchonidin mit einem Schmelzpunkt von 225-226⁰C nach Trocknen während 20 Stunden bei 100⁰C unter vermindertem Druck.; [a]^⁵ -67.79° (c 1,1137, Methanol).

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2458H6

Die als Ausgangsmaterial verwendeten epimeren 5(R)-Vinyl-4(S)-quinuclidin-2f-carboxaldehyde können wie folgt hergestellt werden:

Herstellung der epimeren 5(E-)-Vinyl-4(S)-quinuclidin~2fcarboxaldehyde.

Eine Lösung von 2,36 g eines Gemisches von 1,1-Dichlor-3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidinyl]propan-2(S)-ol-hydrochlorid und l,l-Dichlor-3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidinyl]propan-2(R)-olhydrochlorid in 35 ml Wasser wird mit 850 ml Benzol vermischt. Das gerührte Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und\15,4 ml einer 1,68U Kaliumhydroxidlösung werden langsam unter Stickstoff zugesetzt. Das Rühren "bei Raumtemperatur wird während 16 Stunden fortgesetzt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit Benzol extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30⁰C eingedampft. Der Rückstand ergibt beim Destillieren 767 ml flüssige epimere 5(R)-Vinyl~ 4(S)-quinuclidin~2^-carboxaldehyde, beim Siedepunkt von 60⁰C bei 0,05 mm Hg;
[a]^⁵ +154-85° (c 0,8957, Chloroform).

In zum Vorhergehenden analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

- 2 ', 7' -bis (£rifluormethyl) cinchonidin ;

- 2',7'-bis(Trifluormethyl)cinchonin ;

- 5'-Chlor-2'-trifluormethylcinchonidin ;

- 5^!-Chlor-2'-trifluormethylcinchonin ;

- 7'-Chlor-2'-trifluormethylcinchonidin;

- 7'-Chlor-2'-trifluormethylcinchonin;

- 8'-Chlor-2'-trifluormethylcinchonidin;

- 8'-Chlor-2'-trifluormethylcinchonin.

5 09824/Q962

2458U6

Beispiel 8

Herstellung von racemischem 2',8^!-bis(Trifluormethyl)-diiiydrocinclionidin und racemischem 2 ' ,8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin.

Ein Gemisch von 11 g racemischem 2' ,8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidinon und racemischem 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchoninon wird in 100 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Zu der eisgekühlten Lösung werden während 1 Stunde 16,5 ml einer 1,5M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid im Toluol unter trockenem Stickstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde "bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktion durch Zugabe von 10 ml Wasser-Methanol (1:1) abgebrochen. Der gebildete Niederschlag wird durch ein Celit-Filter abfiltriert. Die klare Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (11 g) wird durch-Kolonnenchromatographie an Silicagel (300 g, Merck 60) gereinigt. Nach einem leeren Vorlauf von 1,4 Liter (Lösungsmittel:Benzol) wird das Lösungsmittel in Benzol-Methanol (1:1) umgeändert und Fraktionen von 200 ml werden gesammelt. Die Fraktionen 5-13 werden vereint und nach Eindampfen erhält man .2,2 g eines OeIs. Die Kristallisation aus Aether-Benzol ergibt 1,8 g eines Gemisches von racemischem 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidin und racemischem 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin. Durch Chromatographie auf Silicagel mit Chloroform-Aceton-Triäthylamin (5:4:1) als Lösungsmittel erhält man racemisches 2',8'-bis(Trifluormethy1)-dihydrocinchonidin mit einem Schmelzpunkt von 225-226⁰C nach TJmkristallisation aus Methanol und racemisches 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 213-215⁰C nach. Umkristallisation aus Chloroform-Aether.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch von racemischem 60-9824/0962

2',8'-Ms(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidinon und racemischem 2%8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchoninon kann wie folgt hergestellt werden:

a). Herstellung vom. racemischem Aethy 1-4,5-erythro-5-äthylquinuclidin-2 f'-carboxylat.

Zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung von 8,3 g isomeren ■ ery thro-1, l-dichlor-3- (3-äthyl-4-piperidinyl) propan-2^olhydrochloriden in 600 ml Methanol wird tropfenweise unter Rühren,eine Lösung von 5>O4 g Kaliumhydroxid in 23,4 ml Methanol gegeben. Each vollständiger Zugabe wird die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur gebracht und das Rühren wird über !Facht fortgesetzt. Unlösliches Material wird abfiltriert und die Lösung wird au einem G-emisch von 11,7 g Silbernitrat und 4>8 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser gegeben. Each Rühren des Reaktionsgemisches während 3 Stunden bei Raumtemperatur wird durch ein Celit-Fllter filtriert und das Filtrat mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Der Niederschlag wird durch ein Oelit-Eilter abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Vollkommene Trockenheit wird gewährleistet durch die Zugabe von Aethanol-Benzol zu dem Rückstand gefolgt von Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Dies wird 3mal wiederholt. Der Rückstand wird mit 500 ml Aethanol behandelt und das G-emisch 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abfiltrieren durch ein Celit-Pilter wird das Filtrat mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und über Nacht am Rückfluss gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur .Trockene eingedampft. Das erhaltene gelbe" OeI wird mit 300 ml_einer gesättigten wässerigen Natriumcarbonatlösung behandelt und 5mal mit Aether extrahiert. Die vereinten Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird bei 70-75⁰C (Oelbadtemperatur) bei einem Druck von 0,3 mm Hg destilliert und man erhält 3»81 g (60$) flüssiges, racemisches

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2458U6

Aetiiyl-4,5-eryth.ro-5-ä-t;hylquinuclidin-2f-oarTDOxylat. Eür analytische Zwecke wird eine Probe nochmals bei 101⁰C und 0,5 mm Hg destilliert.

Analyse berechnet für ^G ₁₂ ^H21^NO2^{: C}' ⁶⁸>²¹» ^H' ¹⁰»⁰²ϊ

N, 6,63

Gefunden : C, 68,19; H, 9,84;

N, 6,88

Durch Gaschromatographie wird gezeigt, dass das Material aus 2 Isomeren im Verhältnis 1:1 besteht. Die Trennung der beiden Isomere kann Mittels präparativer Gaschromatographie, durchgeführt werden.

b) Eine Lösung von 18,1 ml n~Butyllithium (l,6M in Hexan) in 150 ml wasserfreiem Aether, wird auf -70⁰C gekühlt. Unter Rühren unter Stickstoff werden 10 g 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-bromochinolin,gelöst in 100 ml wasserfreiem Aether,während 30 Minuten zugesetzt. Hierauf wird eine Lösung von 6,15 g racemisches Aethy 1-4,5-erythro-5-aethylquinuclidin-2^-carboxylat in 100 ml wasserfreiem Aether langsam zu dem Gemisch, welches das 2,8~bis(Trifluormethyl)-4~chinolinlithium enthält, gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Rühren während 3 Stunden bei -70⁰C fortgesetzt. Die Reaktion wird sodann durch Zugabe von Wasser abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält 16,1 g eines Gemisches enthaltend racemisches 2',8'~bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidinon und racemisches 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchoninon. Dieses Material wird durch Chromatographie an Silicagel mit Benzol-Aethylacetat (1:1) als Lösungsmittel gereinigt. Der Fortschritt der Chromatographie wird mittels Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch verfolgt. Die Fraktionen welche das gewünschte

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Material enthalten werden vereint und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt und der erhaltene Peststoff zuerst aus Benzol-Aether und dann aus Aceton-Aether umkristallisiert. Man erhält ein epimeres Gemisch von racemischem 2' ,8'-bis(TrifluormethyI)-dihydrocinchonidinon-hydrochlorid und racemischem 2' ,8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchoninon-hydrochlorid als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 245-247⁰C, nach Trocknen "bei 100⁰C während 20 Stunden unter vermindertem Druck.

Beispiel 9

In zu Beispiel 8 analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

rac. 2',7'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidin; Pp. 221-222⁰C.

rac. 2',7'-bi s(Trifluormethyl)-dihydro cinchonin; Fp. 201-203⁰C.

rac. 8'-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonidin; Fp. 234-226⁰C.

rac. 8'-Chlor-2'-trifluormethy1-dihydrοcinchonin; Fp. 194-196⁰C.

rac. 7'-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonidin; Fp. 178-180⁰C.

rac. 7'-Chlor-2¹-trifluoianethyl-dihydrocinchonin; Fp. 203-205⁰C.

rac. 5^!-Chlor-2^!-trifluormethyl-dihydrocinchonidin; Fp. 175-176⁰C.

rac. 5'-Chlor-2'-trifluormethy1-dihydrοcinchonin; Fp. 193⁰C.

. rac. 2^!,8'-bis(Trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonidin; Fp. 149-150⁰C.

rac. 2^! ,8^I-bis(Trifluormeth3'-l)-9-epi-dihydrocinchonin; Fp..166-168⁰C.

509824/0362

Enantiomer von 2',8'-Ms(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidin; Pp. 229-230⁰C.

Enantiomer von 2',8'-Ms(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin; Pp. 205-206⁰C.

2^! ,S'-bisCTrifluormethyli-dihy.drocinchonidin; Pp. 229-230⁰O.

2',8'-Ms(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin; Pp. 205-206⁰C.

2' ,8'-Ms(Trifluormethyl)-cinchonidin; Pp. 225-226⁰C.

2',8'-Ms(Trifluormethyl)-cinchonin; Pp. 199-200⁰C.

Beispiel 10

Herstellung von 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidin und 2', 8'-Ms(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin.

Die Reaktion wird in einem 3-Halskolben, welcher mit einer G-asbürette, einer Erlenmeyer-Plasche und einem magnetischen Rührer versehen ist, ausgeführt.

Eine Lösung eines Gemisches von 2',8'-bis(Trifluormethyl)-desoxydihydrocinchonidin und 2',8'-bis(Trifluormethyl)-desoxydihydrocinchonin in 40 Teilen wasserfreiem Dimethylsulfoxydt-Butanol (4:1) wird in einer Atmosphäre von trockenem Sauerstoff mehrere Minuten bei 2O⁰C gerührt. Hierauf wird ein 50^-iger Ueberschuss von festem Kalium-t-Butoxid auf einmal zugesetzt. Die erhaltene rötliche Lösung wird gerührt und die Aufnahme von Sauerstoff wird gemessen. ÜTach Verbrauch von 1,1-1,2 Aequivalenten Sauerstoff wird die Reaktion durch Zugabe einer kleinen Menge Wasser abgebrochen und das pH wird durch Zugabe von Essigsäure auf ca. 7 gebracht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 10 Teilen Dichlormethan aufgenommen. Die organische Lösung wird 3-mal mit je einem Teil 7,5/^~iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wird am Silicagel chromatograpMert mit

5-09824/0962

245BU6

Chloroform- Aceton- Triäthylamin (5:4:1) als lösungsmittel. Man eriiält 2· ,8'-I)Is(TrIfluormethyl)-dihydrocinchonidin mit einem Schmelzpunkt von 229-230⁰C, nach Umkristallisation aus Aether und 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 205-206⁰C, nach Umkristallisation aus Aether.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch von 2^T,8'-bis(Trifluormethyl)-desoxydihydrocinchonidin und 2 ' ,8'-Ms(TrI- -fluormethy1)-desoxydihydrοcinchonin kann wie folgt hergestellt werden:

a) Herstellung von 2,8-Ms(Trifluormethyl)lepidin.

Zu einem G-emisch von. 51 g l,l,l-Trifluor-2,4-pentan-dion in 200 ml auf 80⁰O vorerhitste Phosphorsäure, werden tropfenweise 54 g 2-Trifluormethylanilin gegeben. Mach vollständiger Zugabe wird das Gemisch während 10 Stunden,bei 120⁰C gerührt und dann während 10 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das G-emisch wird dann unter kräftigem Rühren in 1 Liter Wasser gegossen. Das vräßserige G-emisch wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Extrakte mit -Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 54,6 g eines dunklen Oeles erhält. Dieses Material wird durch 2 nacheinanderfolgenden Chromatographien an Silicagel (2 kg Silicagel jeweils; Merck 60) mit Benzol als Lösungsmittel in der erter und Hexan-Benzol (8:2) in der zweiten Chromatographie gereinigt. Während der letzten Chromatographie werden Fraktionen von 500 ml gesammelt. Nach einem leeren Vorlauf von 6 Liter ergeben die nächsten 6 Liter nach Eindampfen'24 g eines gelben Feststoffes. Die Umkristallisation aus absolutem Aethanol und hierauf als Petroläther (30-6O⁰C) ergibt analytisch reines 2,8-bis(Trifluormethyl)-lepidin mit einem Schmelzpunkt von 94-96⁰C, nach Trocknen bei Raumtemperatur während 20 Stunden unter vermindertem Druck.

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. 2Λ58146

b) Herstellung von 2,8-bis(Trifluomethyl)-4(3-[3(R)-äthyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropyl]chinolin.

Zu 20 Aequivalenten n-Butyllithium in Hexan (ca. 1,6M), wird "bei -7O⁰C unter Stickstoff ein 20?£-iger Ueberschuss von Diisopropylamin gegeben. Zum so hergestellten Lithium-diisopropylamin wird während 30 Minuten unter Rühren .eine Lösung von 18 Aequivalenten 2',8'-bis(Trifluormethyl)-lepidin -in wasser- ■ freiem Tetrahydrofuran (1:4) gegeben. Das bräunliche Gemisch, welches das 2S8'-bis(Trifluomethyl)-lepidyllithium enthält., wird während weiterer 30 Minuten bei -70⁰C gerührt. Hierauf werden 10 Aequivalenten Methyl-3(R)-äthyl-4(S)-piperidinacetat, gelöst in dem 8-fachen Volumen wasserfreiem Tetrahydrofuran, während 30 Minuten tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wird während 2 Stunden bei -70⁰C und dann während 3 Stunden bei -25⁰C fortgesetzt. Hierauf wird Essigsäure zugegeben um das pH der Lösung auf 6 zu bringen, gefolgt von der Zugabe von 5 g Kaliumbicarbonat. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Gemisch filtriert und der Rückstand gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und die Cliloroformlösung des Rückstandes suksessiv mit gleichen Mengen an 3N Kaliümhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt kann man durch Chromatographie an Silicagel mit Chloroform-Methahol-Ammoniumhydroxid (89:10:1) als Lösungsmittel gereinigt werden. . Man erhält 2,8-bis(Trifluormethyl)-4f3-[3(R)-äthyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropylj-chinolin.

c) Herstellung eines epiineren Gemisches von 2,8-bis(Trifluormethyl)-4[3~[3(R)-äthyl-4(S)-piperidyl]-2?-hydroxypropyljchino-· linen.

Zu einer eiskalten Lösung von 2,8-bis(Trifluormethyl)-ⁱ 4[3-[3(R)~äthyl-4(S)-piperidyl-]-2-oxopropyl)chinolin in 30 Teilen 95^-igem Aethanol wird ein 10^-iger Ueberschuss an Natriumborhy-

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. - 52 -

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drid gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden weitere 0,3 Aequivalente Natriumborhydrid zugesetzt und das Rühren wird noch, eine Stunden fortgesetzt. Ue"b er schlissiges Reduktionsmittel wird dann durch Zugabe von Essigsäure zerstört. Das Ge-" misch wird mit 15 Teilen Wasser verdünnt und durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das Aet.hanol wird abdestilliert unter vermindertem Druck und das pH der Lösung wird durch Zugabe von 3N Ealiumhydroxidlösung auf 11 gebracht. Die wässerige Mischung wird dann 3-mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein epimeres Gemisch von 2,8-bis(Trifluormethyl)-4I3-[3(R)-ä thy 1-4 (S) -piperidyl] -2k -hydroxypropylv -cliino linen.

d) Herstellung eines epimeren Gemisches von 2,8-bis(^rJ.ri-

f luormethyl) -4-13-[ 3 (R) -ä thy 1-4 (S) -piperidyl] -2 ^^;-acetoxypropyll chinolinen.

Zu der Lösung eines epimeren Gemisches von 2,8-bis(Trifluormethyl)"4~{3-[3(R)-äthyl-4(S)-piperidyl]-2 f-hydroxypropyl?- quinolinen (1 Teil) in 40 Teilen Eisessig , werden 4 Teile Bortrifluoridätherat gegeben. Das homogene Reaktionsgemisch wird 17 Stunden bei 50⁰C gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und 15 Teile Eis werden zu dem Rückstand gegeben. Der pH des Gemisches wird durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung auf 8 gebracht und das Gemisch 3-mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein rohes, epimeres Gemisch von 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-\3-[3(R)-äthyI-4(S)-piperidyl]-2^-acetoxypropyl|chinolinen.

e) Herstellung von 2',8'-bis(Trifluormethyl)~desoxydihydrocinchonidin und 2.' ,8'-bis(Trifluormethyl)-desoxydihydrocinchonin.

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Das Gemisch, von rohen epimeren 2,8-bis(Trifluormethyl)-4- \5-[3(R)-äthyl-4(S)-piperidyl]-2f-aceto:xypropyl}chinolinen (1 Teil), 3 Teilen Bisessig und 10 Teilen Hatriumacetat-trihydrat in 65 Teilen Benzol wird unter Stickstoff während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Zu dem abgekühlten Gemisch werden 40 Teile Eis gegeben. Nach Einstellung des pH~¥ertes auf 8 durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung wird die wässerige Schicht abgetrennt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Diese Extrakte werden mit der Benzolschicht vereint, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann durch Kolonnenchromatographie auf Silicagel (1:40) mit Chloroform-Triäthylamin (9:1) als Lösungsmittel gereinigt und man erhält ein Gemisch von 2 ' , 8' -bis (Trifluormethyl)-desoxydihydrocinchonidin und 2 ' ,.8' bis(Trifluormethyl)-desoxydihydrocinchonin.

Beispiel

In zu Beispiel 10 analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

- 2',8'-bis(Trifluormethyl)cinchonidin Pp. 225-226⁰O

- 2 ', 8' -bis (Trif luormetliyl) cinchonin Fp. 199-20O⁰C

- rac. 2', 8'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchonidin Ep. 225-226⁰C

-rac. 2',8^!-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchonin

.rac. 2',7'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchonidin Ep. 221-222⁰C

rac. 2',7'-bis(Trifluormethyl)dihydrocinchonin Ep. 201-203⁰C

rac. 8'-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonidin Ep. 234-236⁰C

rac. 8'-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonin Ep. 194-196⁰C

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rac. 7 '-Chlor-2 ^!-trifluo:methyl~dihydrocinchonidin Pp. 178-180⁰G

rac. 7'-Chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonin Pp. 203-205⁰C

E-nantiomer von 2 ', 8' -"bis (Trifluormethy1)-dihydrocinchonidin: Pp. 229-230⁰G

Enantiomer von 2 ' ,8'-TdIs(Trifluormethy 1)-dihydrocinchonin: Pp. 205-206⁰C

rac. 2',8'-bis(TrifluormethylJ-g-epi-dihydrocinchonidin: Pp. 149-15O⁰C

rac. 2',8'-bis(Trifluormethyl)~9-epi-dihydrocinchonin Pp. 166-168⁰C.

Beispiel 12 ■

Herstellung von 2 ' ,8'-bis(Trifluormethyl)-"dihydrocin-· chonidin und 2',8'-bis(Trifluormethy1)-dihydrocinchonin.

Eine Lösung von Diastereomeren 2,8-bis(Trifluormethyl)~ 4-(3-[3(R)-äthy1-4(S)-piperidyl]-1^,2^-oxapropylj chinolinen (l Teil) in I50 Teilen Benzol und 6 Teilen Aethanol wird unter leichtem. Rückfluss während 24 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgeda.mpft und der Rückstand an Silicagel absorbiert. Elution mit Chloroform-Aceton-Triäthylamin (5:4:1) ergibt zunächst ein Gemisch von 2',8'-bis(Trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonin und 2',8'-bis(Trifluormethyl)-g-epi-dihydrocinchonidin, gefolgt von 2',8'"bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 205-206⁰C, nach Umkristallisation aus Aether-Petroläther (30-6O⁰C). Weitere Elution mit Chloroform-Methanol-Triäthylamin (7:2:1) ergibt 2 ' ,8'-bis(Trifluormethyl)-dj.hydrocinchonj.din mit einem Schmelzpunkt von 229-230⁰C nach Umkristallisation aus Aether.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Diastereomeren 2',8^I-bis(Trifluormethyl)-4-i3=-[3(R)-äthyl-4(S)-piperid3ri]-l^,2foxapropylichinoline können wie folgt hergestellt werden:

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a) Herstellung von epimeren 2,8-bis(TrifIuormethyl)-4j3-

[ l-benzoyl-3 (R) -ä thy 1-4 (S) -piperidyl] -2-oxopropylV chino linen.

Zu einem Aequivalent Lithium-diisopropylamid [hergestellt in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff durch Zugabe eines 10^-igen Ueberschusses von Diisopropylamin in einem Teil Toluol zu einer Lösung von einem Aequivalent einer 2,4M- Lösung von n~Butyllithium in Hexan bei -TO⁰C] wird tropfenweise während 10 Minuten unter Rühren eine· Lösung.eines 10^-igen Ueberschusses 2,8-bis(Trifluormethyl)lepidin in 12 Teilen Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird bei -70⁰C während 30 Minuten gerührt und dann wird eine Lösung von 0,5 Aequivalenten N-Benzoylcincholoipon-äthyl-ester in 15 Teilen Tetrahydrofuran während 10 Minu-ten tropfenweise zugesetzt. Mach der Zugabe wird das Rühren bei -70⁰C während 30 Minuten fortgeführt.Das Eühlbad wird entfernt und das Rühren während weiterer 30 Minuten fortgesetzt. Hierauf wird Wasser zugesetzt, die wässerige Schicht durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und ausgiebig mit Aether extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und'unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxid (Aktivität Il) 2,8-bis(Trifluormethyl)-4 h-[l-benzoyl-3(R)-äthyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropyljchinolin.

b) Herstellung von. epimeren 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-[3-[ l-benzoyl-3 (R) -äthy 1-4 (S) -piperidyl] -If -brom-2-oxopropyl}· chinolinen.

Zu einer Lösung von 1 Teil 2,8-bis(Trifluormethyl)~ 4 |3-[l-benzoy 1-3 (R) -äthy 1-4 (S) -piperidyl] -2-oxopropylj· chino lin in 100 Teilen trockenem Tetrachlorkohlenstoff wird in einem Pyrexgefäss ein 50?£-iger Ueberschuss an festera ΪΓ-Bromsuccinimid und eine katalytisch^ Menge Dibenzoyl«Peroxid gegeben. Das G-emisch wird dann mittels einer 250-Watt IR-Lampe unter Rühren bestrahlt. Wach 90 ininütiger Bestrahlung wird das Rückflussge-

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misch abgekiih.lt, filtriert, der Filterkuchen mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und die kombinierten Filtrate zur Trockene eingedampft. Man erhält ein rohes G-emisch epimerer 2,8-bis(Trifluormethyl)-4f3~[l~benzoyl-3 (R)-äthy 1-4 (S)-piperidyl]-1\ -brom-2-oxopropyl|chinoline.

c) ■ Herstellung diastereomerer 2,8-bis(Trifluormethyl)-4-

f 3-[l-benzoyl-3(R)-äthy1-4(S)-piperidyl]-If,2f-oxapropylj chinoline .

Zu einer Lösung von 1 Teil der rohen epimeren 2,8-bis-(Trifluormethyl)-4[3-[l-benzoyl-3(R)-äthyl-4(S)-piperidyl]-l^-brom-2-oxopropyl/chinoline in 100 Teilen Methanol wird ein Ueberschuss an Natriumborhydrid gegeben. Die Lösung wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf werden 15 Teile Wasser zugesetzt und das Rühren 12 Stunden fortgesetzt. Das Methanol wird abgedampft und der wässerige Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxid (Aktivität II), ein Gemisch von diastereomeren 2,8-bis'(Trifluormethyl) -4-Γ3-[ l-benzoyl-3 (R) chinolinen.

d) Herstellung von diastereomeren 2,8-bis (T'rif luormethyl )-4-v3-[3(R)-äthy1-4(S)-piperidyl]-If,2f-oxapropyl|chinolinen.

Zu einer gerührten Lösung von 1 Teil diastereomeren 2,8-bis (Tr if luormethyl) -4- (p-[ l-benzoyl-3 (R) -ä thy 1-4 (S) -piperidyl] 1^,2^-oxapropyllchinoliHen in 100 Teilen trockenem Toluol wird unter Stickstoff bei -70⁰C ein 50^-iger Ueberschuss einer ca. 1,5M lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid in Toluol gegeben. Das Rühren wird bei dieser niederen Temperatur während 45 Minuten fortgesetzt. 5 Teile Methanol-Wasser (1:1) werden dann zugegeben und das G-emisch 90 Minuten bei 20⁰C gerührt. Der Niederschlag

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wird-: abfiltriert ,mit Methanol gewaschen und die kombiniert en Filtrate unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt und man erhält ein Gemisch von diastereomeren 2,8-bis( Trif luormethyl)-4-("3-[3(E.)-chinolinen.

Beispiel

In zu Beispiel 12 analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

- 2',8'-bis(Trifluormethyl)-cinchonidin Pp. 225-226⁰C

- 2',8'-bis(Trifluormethyl)-cinchonin Fp. 199-2QO⁰C

- rac. 2'j8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidin Pp. 225-226⁰C ·

- rac. 2^!,8·'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin Pp. 213-215⁰C -

- rac. 2',8'-bis(Trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonidin Pp. 149-15O⁰C

- rac. 2',8'-bis(Trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonin Fp. 166-168⁰C

- rac. 2 ', 7' -bis (Trif luormethyl)~dihydro'cinchonidin Fp. 221-222⁰C '

- rac. 2 ', 7' -bis(Trif luormethyl.)-dihydrocinchonin Pp. 201-203⁰C

.... . - rac. 7'-Chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonidin Fp. 178-180⁰C

- rac. 7'-Chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonin Pp. 203-205⁰C

- rac. 8'-Chlor-2'~trifluormethyldihydrocinchonidin Fp. 234-236¹⁰C

- rac. 8'-Chlor-2'-trifluormethyldihydr6cinchonin Pp. 194-196°.C

- enantiomer von 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonidin: Pp. 229-230⁰C

- enantiomer von 2',8'-bis(Trifluormethyl)-dihydrocinchonin: Pp. 205-206⁰C

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rac. 5^!-Chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonidin: Pp. 175-176⁰G

rac. 5'-Chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonin: Pp. 192-193⁰C(Zers.).

Beispiel 14

In an sich "bekannter Weise werden Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

Per Kapsel

Racemisches 2',8'-bis(Trifluormethyl)-

dihydr ο cinchonin ■ ·' 50 mg

Maisstärke 150 mg

Talk -. ■ 10 mg

Gesamtgewicht ' 210 mg Beispiel 15

In an sich bekannter Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

' Pro Tablette

Racemisches 2',8'-bis(Trifluormethyl)-

dihydrοcinchonin 25,00 mg

Dicalcium-Phosphat-Dihy.drat

(Ungemahlen) 175,00 mg

Maisstärke 24,00 mg

Magnesiumstearat 1,00 mg

Gesamtgewicht 225,00 mg

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Beispiel 16

Bs werden in an sich bekannter Weise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt:

Racemisches 2! ,8'-Ms(Trifluormethyl)-dihydrοcinchonin

Hydriertes Eokosnussöl Carnauba -Wa.chs

Pro 1,3 g Suppositorium	025	g
o,	230	g
1,	045	g
0,

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Claims

- 50 -

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Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln

und

HO.

II

worin R-. Halogen oder Trifluorinethyl und Rp Aethyl oder Vinyl bedeuten,

von deren Enantiomeren und Racematen und Säureadditionssalze hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OHC

III

worin R_? die obige Bedeutung hat,

oder ein Enantiomeres oder Racemat hiervon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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worin R-. die obige Bedeutung hat, umsetzt, oder, dass man

Td) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin E-, und R_? die obige Bedeutung haben, oder ein Enantiomeres oder ein Racemat hiervon, mit einem Reduktionsmittel behandelt, oder ,dass man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

VI

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die obige Bedeutung haben, oder Enantiomeres oder ein Racemat hiervon, hydroxyliert, oder, dass man

worin R, und

eine Verbindung der allgemeinen Formel

R 2*

VII

worin R, und R„ die obige Bedeutung haben, oder ein Enantiomeres oder ein Racemat hiervon, cyclisiert, dass man, gewünschtenfalls, in einer so erhaltenen Verbindung, worin Rp Vinyl bedeutet, die Vinylgruppe zur Aethylgruppe reduziert, dass man,gewünschtenfalls, ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt, dass man,gewünschtenfalls, eine erhaltene Base in ein. Säureadditionssalz überführt, dass man,gewünschtenfalls, ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base und diese,gewünschtenfalls, in ein anderes Säureadditionssalz überführt.

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2 . Verfahren nach Anspruch 1,·' ' dadurch gekennzeichnet, dass man einer Verbindung der Formel IV, worin der Rest R-. in Stellung 5, 7 oder 8 steht, oder ein Enantiomeres oder Racemat hiervon, als Ausgangsmaterial verwendet.

3'. Verfahren nach Anspruch 1 ·. oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel TV, worin R-, Chlor oder Trifluo'rmethyl bedeutet, oder ein Enantiomeres oder Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.

4 -. Verfahren nach Anspruch 1, · ,- dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V, worin der Rest R-. in Stellung 5¹, 7¹ oder 8' steht, oder ein Enantiomeres oder Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.

⁵ . Verfahren nach Anspruch 1 - oder 4 , dadurch gekennzeichnet, dass, man eine Verbindung der Formel V, worin R, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, oder eine Enantiomeres oder Racemat hiervon·,als Ausgangsmaterial verwendet.

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6. Verfahren nach Anspruch 1, . dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI, worin der Rest R₁ in Stellung 5', 7' oder 8' steht, oder ein Enantiomeres oder Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.

7-, Verfahren nach Anspruch 1 ' oder 6', dadurch gekennzeichnet," dass man eine Verbindung der Formel VI, worin R₁ Chlor oder Trifluormethyl bedeutet,oder ein Enantiomeres oder Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.

8 . Verfahren nach Anspruch Ir " '"> dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII, worin der Rest R-. in Stellung 5¹, 7' oder 8¹ steht, oder ein Enantiomeres oder Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.

⁹ . Verfahren nach Anspruch 1. . oder 8 , dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII, worin R₁ Chlor oder Trifluormethyl bedeutet,oder ein Enantiomeres oder Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.

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10,. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparat en, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln

HO.

oder

II

Worin R₁ Halogen oder Trifluormethyl und R_? Aethyl oder Vinyl bedeuten,

eint Enantiomeres oder Racemat oder Säureadditionssalz, hiervon, als aktiven Bestandteil mit nicht-toxischen, therapeutisch verträglichen, üblicherweise in derartigen Präparaten verwendeten, festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt.

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(Λ

11'. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der. allgemeinen Formeln

oder

HO.

II

worin R-, Halogen oder' Trifluormethyl und Ep Aethyl oder Vinyl "bedeuten,

ein Enantiomeres oder Racemat oder Säureadditionssalz hiervon, sowie ein pharmako logisch verträgliches Trägermaterial enthalten.

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'1-2. Verbindungen der allgemeinen IPormeln

und

HO.

. I

II

worin R-. Halogen oder Trifluormethyl und Rp Aethyl oder Vinyl bedeuten, ■ deren Enantiomerere und Racemate und Säureadditionssalze hiervon«

1/3 . Verbindungen gemäss Anspruch 12, worin der Rest R-, in Stellung 5', 7¹ oder 8' steht, deren Enantiomerere und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.

14;.' Verbindungen gemäss Anspruch 12 oder 1^, worin- R-, .Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, deren Enantiomerere und Racemate und Säureadditionssalze hiervon. -

15. Racemisches 2,8-bis(Trifluormethyl)-a(R)-[5(R)-äthyl-4(S) -q_uinuclidin-2 (S) -yl] -4-chinolinmethanol.

16. 2,8-bis(Trifluormethyl)-α (S)-[5(S)-äthyl-4(R)-q.uinuclidin-2 (R)-yl]-4-chinolinmethanol.

17. Racemisches 2,8-bis(Trifluormethyl)-a(S)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol.

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18. 2,8-bis-(Trifluormethyl)-a(R)-[5(S)-äthyl-4(R)-quinuclidin-2 (S) -yl] -4-chinolinmethanol.

i/. 2,8-bis(Trifluormethyl)-a (R)-[5(R)-viny1-4(S)-quinuclidin-2 (S) -yl] -4-ch.inolinmeth.anol.

20. 2,8-bis(Trifluormethyl)-a (S)-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2 (R) -yl] -4-cMnolinmeth.anol.

21.. Racemisches 2,7-bis (Trif luormethyl) -a (R) -[5 (R) -äthyl 4- (S) -quinuclidin-2 (S) -yl] -4-ch.inolinmethanol.

22^. Racemisches 2,7-bis(Trifluormethyl)-a(S)-[5(R)-ätliyl-4 (S)-quinuclidin-2 (R)-yl]-4-chinolinmethanol.

23-. Racemischeö 8-Chlor-2-trifluormethyl-a(R)-[5(R)-äthy1-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol.

24 ". Racemisches 8-Chlor-2-trifluormethyl-a(S)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuelidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol.

25:. Racemisches 7-Chlor-2-trifluormethyl-a(R)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol.

26/. Racemisches 7-Chlor-2-trifluorraethyl-a(S)~[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol.

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