DK141700B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af cinchonin- eller cinchonidinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af cinchonin- eller cinchonidinderivater. Download PDF

Info

Publication number
DK141700B
DK141700B DK637674AA DK637674A DK141700B DK 141700 B DK141700 B DK 141700B DK 637674A A DK637674A A DK 637674AA DK 637674 A DK637674 A DK 637674A DK 141700 B DK141700 B DK 141700B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
trifluoromethyl
bis
chloro
mixture
ethyl
Prior art date
Application number
DK637674AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK637674A (da
DK141700C (da
Inventor
Milan Radoje Uskokovic
Guenter Grethe
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK637674A publication Critical patent/DK637674A/da
Publication of DK141700B publication Critical patent/DK141700B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK141700C publication Critical patent/DK141700C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(11) FREMLÆ66ELSESSKRIFT 141700 i R / DANMARK (61) ,nt C| 3 c 07 D ^53/oa «(21) Ansøgning nr. 6376/74 (22) Indleveret den 6. deC. 1974 (23) Løbedag 6. dec. 1974 (44) Ansøgningen fremlagt og _
fremteggelsesskriftet offentliggjort den 27 · ffiSj 19°G
DIREKTORATET FOR t _ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begssret fra døn
7. dec. 1973s 422645, US
(71) F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT, Grenzacherstrasse 124“184, Postfach, CH-4002 Basel, CH.
(72) Opfinder: Guenter Grethe, 3 Andover Drive, North Caldwell, N.J., US: Milan Radoje Uikokovlc, 253 Highland Avenue, Upper Montclair, N.J., US.
(74) Fuldmeegtig under sagens behandling:
Plougmann & Vlngtoft Patenthureau.
(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af cinchonin- eller cinchonid* inderivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cinchonin- eller cinchonidinderivater· med de almene formler I og II
H0 r UO' f Jr®
hTH I
3 CF3 2 141700 1 2 hvor R betegner halogen eller trifluormethyl, og R betegner ethyl eller vinyl, eller enantiomere eller racemater deraf eller syreadditions- salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med den almene formel III
ji "H III
OHC"^^ N ^ 2
hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller en enantiomer eller et racemat deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel IV
hvor R·*" har den ovenfor anførte betydning, eller
b) en forbindelse med den almene formel V
R2
I "'H
IH v
r1OCX
k'^cf3 1 2 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, eller en enantiomer eller et racemat deraf behandles med et reduktionsmiddel, eller
c) en forbindelse med den almene formel VI
3 141700 I n"h rr1^
i VI
r-l-- 1 2 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, eller en enantiomer eller et racemat deraf hydroxyleres, eller
d) en forbindelse med den almene formel VII
2 f
R V^N-H
ø-J fe VI1 r1XT1 ^CF3 1 2 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, eller en enantiomer eller et racemat deraf cycliseres, 2 og, om ønsket, i en således vunden forbindelse, hvor R er vinyl, vinylgruppen reduceres til en ethylgruppe, om ønsket, et racemat opspaltes i sine optiske antipoder, om ønsket, en vunden base omdannes til et syreadditionssalt, oa ønsket, et vundet syreadditionssalt omdannes til den frie base og dette, om ønsket, omdannes til et andet syreadditionssalt.
Udtrykket "lavere alkyl" anvendes i nærværende beskrivelse til at betegne en ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl eller butyl. Udtrykket "lavere alkanoyl" betegner grupper med 1-6 carbonatomer, f.eks. formyl, acetyl, propanoyl og butanoyl. Udtrykket , U17D0 4 "halogen" betegner alle halogenerne, dvs. brom, chlor, fluor og iod; der foretrækkes chlor.
Eksempler på forbindelser med formlerne I og II er: 2.8- bis(trifluarmethyl)-a(R)-[5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]--4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 2',8'-bis(trifluormethyl)-dihydrocinchonidin] og racematetheraf; 2.8- bis(trifluormethyl)-a(S)-[5(S)-ethyl-4(R)-quinuclidin-2(R)--yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet enantiomeren af 2'8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin]; 2.8- bis(trifluormethyl)-a(S)-[5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]--4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 2'8'-bis(trifluormethyl)di-hydrocinchonin] og racematet heraf; 2.8- bis(trifluormethyl)-a(R)-[5(S)-ethyl-4(R)-quinuclidin-2(S)--yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet enantiomeren af 2'81 -bis (trifluormethyl)dihydrocinchonin]; 2.8- bis(trifluormethyl)-a(R)-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(s)--yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 2'8'-bis(trifluormethyl) cinchonidin] , dets enantiomere og racematet heraf; 2.8- bis(trifluormethyl)-a(S)-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)- -yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 2'8'-bis(trifluormethyl)-cinchonin], dets enantiomere og racematet heraf; 2.8- bis(trifluormethyl)-a(S)-[5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin-2(S)- -yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 2'8'-bis(trifluormethyl)--9-epi-dihydrocinchonidin], dets enantiomere og racematet heraf; 2.8- bis (trifluormethyl)-a(R)-[5 (R)-ethyl-4(S)-quinuclidin-2 (R)- -yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 2'8'-bis(trifluormethyl)- 9-epi-dihydrocinchonin], dets enantiomere og racematet heraf; 2,7-bis(trifluormethyl)-a(R)-[5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin-2(S)--yl]-4-quinolinmethanol [også kaldet 2'7'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin] , dets enantiomere og racematet heraf; 5 U1700 2,7-bis(trifluormethyl)-a(S)-[5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin-2(R)--yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 2',7'-bis(trifluormethyl) dihydrocinchonin], dets enantiomere og racematet heraf; 8-chlor-2-trifluormethyl-a(R)-[5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin-2(S)--yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet S'-chlor^'-trifluor-methyl-dihydrocinchonidin], dets enantiomere og racematet heraf; 8-chlor-2-trifluormethyl-o(S)-[5(R)-ethyl-4 (S)-quinuclidin-2(R)--yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 8,-chlor-2'-trifluor-methyl-dihydrocinchonin], dets enantiomere og racematet heraf; 5-chlor-2-trifluormethyl-α(R)-[5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 5'TChlor-2'-trifluor-methyl-dihydrocinchonidin], dets enantiomere og racematet heraf; 5-chlor-2-trifluormethyl-a(S)-[5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin-2(R)--yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 5f-chlor-2'-trifluor-methyl-dihydrocinchonin], dets enantiomere og racematet heraf; 5-chlor-2-trif luormethyl-α (S) - [5 (R) -ethyl-4 (S) -quinuclidin-2 (S)--yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 5,-chlor-2,-trifluor-methyl-9-epi-dihydrocindhonidin], dets enantiomere og racematet heraf; 7-chlor-2-trifluormethyl-a(R)-[5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin-2(S)--yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 7' -chlor-2’-trifluor-methyl-dihydrocinchonidin], dets enantiomere og racematet heraf; 7-chlor-2-trifluormethyl-α(S)-[5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin-2(R) --yl]-4-quinolinmethanol [herefter også kaldet 7,-chlor-2,-trifluor-methyl-dihydrocinchonin], dets enantiomere og racematet heraf;
En foretrukken forbindelse er racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)-dihydrocinchonin.
Omsætningen af de epimere 5 (R) -ethyl- (eller vinyl) -4- (S) ^η1ηησϋΰ1η-2ξ--carboxaldehyder med den almene formel III eller enantiomere eller racemater deraf med en 4-quinolyllithiumforbindelse med den almene formel IV til dannelse af den tilsvarende a(R)-[5(R)-ethyl(eller vinyl)-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quinolinmethanol med den almene formel I eller 6
1Λ17 O O
en enantiomer eller et racemat deraf og α(S)-[5(R)-ethyl(eller vinyl) -4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-quinolinmethanol med den almene formel II eller en enantiomer eller et racemat deraf kan udføres efter i og for sig kendte metoder. Hensigtsmæssigt omsættes 4- quinolyllithiumforbindelsen med formlen IV i ækvimolære eller mere end ækvimolære andele med forbindelsen med formlen III. Omsætningen udføres bekvemt ved stuetemperatur eller ved en temperatur under stuetemperatur, fortrinsvis ved en temperatur i området mellem ca. 0 og ca. -70°C, i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller diglyme eller et carbonhydrid såsom benzen eller toluen. Forbindelserne med formlerne I og II isoleres fra reaktionsblandingen under anvendelse af sædvanlig teknik, f.eks. krystallisation.
Forbindelserne med de ovenfor anførte formler III og IV er kendte forbindelser eller er analoge til kendte forbindelser og kan fremstilles efter i og for sig kendte fremgangsmåder.
Eksempler på forbindelser med formlen IV er: 2.7- bis(trifluormethyl)-4-quinolyllithium, 2.8- bis(trifluormethyl)-4-quinolyllithium, 8-chlor-2-trifluormethyl-4-quinolyllithium, 7-chlor-2-trifluormethyl-4-quinolyllithium, 2.6- bis(trifluormethyl)-4-quinolyllithium, 2,5-bis(trifluormethyl)-4-quinolyllithium, 5- chlor-2-trifluormethyl-4-quinolyllithium og 6- chlor-2-trifluormethy1-4-quinolyllithium.
Da de ovenfor anførte 4-quinolyllithiumforbindelse er stærkt labile, foretrækkes det at fremstille dem in situ ved omsætning af den tilsvarende 4-bromquinolin med f.eks. n-butyllithium i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. et carbonhydrid såsom benzen, toluen, hexan eller petroleumsether eller en ether såsom dioxan, ether, diglyme eller tetrahydrofuran. Eksempler på 4-bromquinolinforbindelser-ne er: 2.7- bis(trifluormethyl)-4-bromquinolin, 2.8- bis(trifluormethyl)-4-bromquinolin, 141700 2.6- bis(trifluormethyl)-4-bromquinolin, 2.5- bis(trifluormethyl)-4-bromquinolin, 4-brom-8-chlor-2-trifluormethylquinolin, 4-brom-7-chlor-2-trifluormethylquinolin 4-brom-5-chlor-2-trifluormethylquinolin og 4-brom-6-chlor-2-trifluormethylquinolin.
4- Halogenquinolinerne kan fremstilles på i og for sig kendt måde ud fra de tilsvarende 4-hydroxyquinoliner, og eksempler på disse er: 2.7- bis(trifluormethyl)-4-quinolinol, 2.8- bis(trifluormethyl)-4-quinolinol, 2.6- bis(trifluormethyl)-4-quinolinol, 2,5-bis(trifluormethyl)-4-quinolinol, 8-chlor-2-trifluormethyl-4-quinolinol, 7-chlor-2-trifluormethyl-4-quinolinol, 5- chlor-2-tri£luormethyl-4-quinolinol og 6- chlor-2-trifluormethy1-4-quinolinol.
Reduktionen af de epimere 4-[5(R)-ethyl(eller vinyl)-4(S)-quinuclidin-^-ylcarbonyl]quino liner med formlen V eller enantiomere eller racemater deraf til dannelse af a(R)-[5(R)-ethyl(eller vinyl)-4(S)-quinuclidin--2(S)-yl]-4-quinolinmethanol med formlen X eller en enantiomer eller et racemat deraf og til dannelse af α(S)-[5(R)-ethyl(eller vinyl)-4(S)--quinuclidin-2(R)-yl]-4-quinolinmethanol med formlen II eller en enantiomer eller et racemat deraf kan udføres efter i Og for sig kendte fremgangsmåder. Det er hensigtsmæssigt at udføre reduktionen under anvendelse af et stereoselektivt reduktionsmiddel,.f.eks. et dialkyl-aluminiumhydrid såsom diisobutylaluminiumhydrid. Reduktion·* en udføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur; der kan imidlertid også anvendes temperaturer over eller under stuetemperatur. Det foretrækkes at anvende en temperatur mellem 20 og 50'C. Reduktionen kan bekvemt udføres i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.éké. et carbonhydrid såsom benzen eller toluen eller en ether såsom diethyl-ether eller tetrahydrofuran.
Forbindelserne med den ovenfor anførte formel V og enantiomere og racemater deraf er hidtil tikendte forbindelser og kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en blanding af epimere 5(R)-éthyl(eller vinyl)--4(S)-quinuclidin-2ξ-carboxylsyre-alkylestere med den almene formel VIII
8 1A17 O O
R2 |]S VI11 R3OOC I N' 2 3 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og R betegner lavere alkyl,
eller enantiomer eller racemater deraf med en 4-quinolyllithium-forbindelse med den almene formel IV
Li
r1—μ TI IV
hvor R3· har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en blanding af epimere 4-[5(R)-ethyl(eller vinyl)-4(S)-quinuclidin-2C-ylcarbonyl]-quinoliner med formlen V.
4-Quinolyllithiumforbindelser med formlen IV omsættes hensigtsmæssigt i ækvimolære eller mere end ækvimolære andele med forbindelsen med formlen VIII. Fortrinsvis anvendes to molære andele af quinolylithium-forbindelsen. Omsætningen udføres bekvemt ved stuetemperatur eller under stuetemperatur, fortrinsvis i området mellem ca. O'C og ca. -70"C, hensigtsmæssigt i et inert opløsningsmiddel, f.eks. en ether såsom die-thylether, tetrahydrofuran, dioxan eller diglyme eller et carbonhydrid såsom benzen eller toluen. Omsætningen kan yderligere bekvemt udføres i nærværelse af kompleksdannende midler såsom l,4-diazabicyclo[2.2.2]-oefean eller tetramethylethylendiamin.
Forbindelserne med de ovenfor anførte formler IV og VIII er kendte forbindelser eller er analoge til kendte forbindelser og kan fremstilles efter i og for sig kendte metoder.
Hydroxyleringen af epimere 4-(a-[5(R)-ethyl(eller vinyl)-4 (S) --quinuclidin-2£-yl]-methyl)quinollner med formlen VI eller a£ enantiomers eller raeemater deraf til dannelse af a(R)-[5(R)-ethyl(eller vinyl)- 9 141700 -4 (S)-quinuclidin-2 (s) -yl]-4-quinolinmethanol irød formlen I eller en enantiomer eller et racemat deraf og til dannelse af a(S)-I5(R)--ethyl(eller vinyl)-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl)-4-quinolinmethanol med formlen II eller en enantiomer eller et racemat deraf kan udføres på i og for sig kendt måde. Hydroxyleringen udføres hensigtsmæssigt f.eks. i nærværelse af molekylært oxygen og et reduktionsmiddel såsom dimethylsulfoxid, pyridin, triphenylphosphin eller platinsort eller et trialkylphosphosphit såsom triethylphosphit i stærk basisk opløsning.
En velegnet base til den ovenfor beskrevne reaktion er f.eks. et alkalimetalalkoxid såsom kalium-tert.butoxid, natrium-tert.butoxid, natrium-isoamylat eller natriuramethoxid eller et alkalimetalamid såsom lithiumdiisopropylamid eller natriumamid. Det er bekvemt at anvende et opløsningsmiddel såsom dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylphosphoramid, pyridin, tert.butanol, et carbonhydrid såsom benzen eller toluen, en ether såsom tetrafuran eller dioxan eller blandinger deraf. Et foretrukket reaktionsmedium er en blanding af dimethylsulfoxid og tert.butanol i nærværelse af kalium-tert. butoxid.
Forbindelser med den ovenfor anførte formel VI og enantiomere og racemater deraf er hidtil ukendte forbindelser og kan fremstilles ifølge nedenstående reaktionsskema I: v-pOOR3 CH3 p « + fT'· x
// I
r2j ^ *4 r2J
Xj /j xi rXI1 B I fe
Ri-øcV ri~oc\ ^ ur 3 3 1A1700 10
Reaktions skema I fortsat: R2 *
If* (T^ ,αΑ vi
R1--I
^Α'Ν:ίΝ3?3 X 2 3 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, R betegner hydrogen 4 eller lavere alkyl, og R betegner hydrogen eller lavere alkanoyl.
I reaktionsskema I kondenseres forbindelser med den almene formel IX, som er kendte forbindelser eller analoge til kendte forbindelser, og som let fremstilles på kendt måde, med forbindelser med den almene formel X eller en antipode eller et racemat deraf i nærværelse af en base, f.eks. et alkalimetalhydrid såsom natriumhydrid, et alkalimetalalkoxid såsom natriummethoxid eller et lithiumdialkylamid såsom lithiumdiisopropylamid,til dannelse af en forbindelse med den almene formel XI eller en antipode eller et racemat deraf. Kondensationen udføres bekvemt ved stuetemperatur; der kan imidler-til anvendes temperaturer over eller under stuetemperatur. Kondonsa-tionen udføres fortrinsvis ved en temperatur i området mellem ca. -70 og ca. +50eC. Desuden kan kondensationen hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. ét carbonhydrid såsom benzen eller hexan, en ether såsom diethyl-ether, tetrahydrofuran eller dioxan, dimethylformamid eller hexamethylphosphoramid. En forbindelse med formlen XI eller en antipode eller et racemat deraf omdannes til en blanding af epimere forbindelser med den almene formel XII, deres antipoder eller racemater deraf ved simultan deacylering, om nødvendigt, og reduktion. Deacyleringen og reduktionen udføres bekvemt under anvendelse af et reduktionsmiddel, f.eks. diisobutylaluminiumhydrid eller natriumaluminiumhydrid, i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. et carbonhydrid såsom benzen eller toluen, ether eller tetrahydrofuran. Deacyleringen og reduktionen udføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur eller derunder, fortrinsvis ved en temperatur i området mellem ca. -70 og ca. +25°C.
11 141700
De epimere forbindelser med formlen XII eller antipoder eller racemater deraf cycliseres til dannelse af forbindelser med formlen VI eller antipoder eller racemater deraf. Denne cyclisering kan udføres under anvendelse af et cycliseringsmiddel, f.eks. en organisk syre såsom iseddike. Cycliseringen udføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur; der kan imidlertid anvendes temperaturer over eller under stuetemperatur. Det foretrækkes at anvende temperaturer i området mellem ca. 25 og ca. 100"C. Desuden kan cycliseringen bekvemt udføres i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. et carbonhydrid såsom benzen eller toluen eller en ether såsom diethylether eller tetrahydrofuran.
Cycliseringen af epimere 4-(3-[3(R)-ethyl(eller vinyl)-4(S)-piperidy]--1ξ,2C-oxapropyl)-quinoliner med formlen VII eller af enantiamere eller racemater deraf til dannelse af a(R)-[5(R)-ethyl(eller vinyl)-4(S)--quinuclidin-2(S)-yl]-4-quinolinmethanol med formlen I eller en enantiomer eller et racemat deraf og til dannelse af α(S)-[5(R)-ethyl(eller vinyl)-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-quinolinmethanol med formlen II eller en enantiomer eller et racemat deraf kan udføres på i og for sig kendt måde. Denne cyclisering udføres hensigtsmæssigt ved omsætning med en svag organisk eller uorganisk protonsyre, f.eks. vand, ammonium-chlorid, lavere alkanoler såsom methanol eller ethanol eller Lewis-syrer såsom aluminiumchlorid eller bortrifluorid. Omdannelsen udføres bekvemt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. carbondisulfid, carbonhydrider såsom benzen eller toluen, chlorerede carbonhydrider såsom dichlormethan, carbontetrachlorid eller chloroform og ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk. Den kan bekvemt ligge i området mellem ca. 0°C og omtrentlig reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Forbindelserne med den ovenfor anførte formel VII og enantioraere og racemater deraf er hidtil ukendte forbindelser og kan fremstilles ifølge nedenstående reaktionsskema II
141700 12 J ¥ R2w^\ . 4
Nj-R'4 N-R'
rH _► rV
/v * V^S, XI11 ø 0 “CXXCTj *OCX„,
•5 H
R ^ R2<
I N-R'4 fN-H
^ p/ii XIV VI1 \ CF, 3 3 N ^CF3 12 4 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, R' betegner lavere alkanoyl, og X betegner halogen.
I reaktionsskema II udføres omdannelsen af en forbindelse med den almene formel Xla eller af en antipode eller et racemat deraf til dannelse af en blanding af epimere forbindelser med den almene formel XIII under anvendelse af et halogeneringsmiddel såsom N-bromsuccinimid, N-chlorsuccinimid eller N-bromacetamid. Halogeneringen kan udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. et carbonhydrid såsom benzen eller toluen, et halogeneret carbon-hydrid såsom carbontetrachlorid eller en ether såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan. Omsætningen kan bekvemt initieres af en fri radikal-katalysator såsom dibenzoylperoxid eller ved bestråling med infrarødt lys. Temperaturen er ikke kritisk, men det foretrækkes imidlertid at udføre omsætningen ved en temperatur i området 1Λ1700 13 mellem omtrentlig stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur .
Omdannelsen af epimere forbindelser med den almene formel XIII eller enantiomerer eller racemater deraf til dannelse af forbindelser med den almene formel XIV eller enantiomere eller racemater deraf kan udføres under anvendelse af et reduktionsmiddel, f.eks. alkali-metalhydrider såsom natriumborhydrid, kaliumborhydrid eller lithium-tri-tert.butoxyaluminiumliydrid. Reduktionen udføres bekvemt i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. aliphatiske alkohol,er såsom methanol eller ethanol, ethere såsom diethylether, tetrahydro-furan eller dioxan, i et temperaturområde mellem ca. -70*C og reaktionsblandingens omtrentlige tilbagesvalingstemperatur.
Omdannelsen af en forbindelse med den almene formel XIV eller en enantiomer eller et racemat deraf til dannelse af forbindelser med den almene formel VII eller enantiomere eller racemater deraf kan'udføres under anvendelse af et deacyleringsmiddel, f.eks. alkalimetalhydroxider såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, eller et reducerende deacyleringsmiddel, f.eks. et dialkylaluminiumhydrid såsom diisobutyl-aluminiumhydrid eller et alkalimetalaluminiumhydrid såsom lithium-aluminiumhydrid eller natriumaluminiumhydrid. Deacyleringen udføres bekvemt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. lavere alkanoler såsom methanol eller ethanol, carbonhydrider såsom toluen eller ethere såsom diethylether eller tetrahydrofuran. Deacy leringstemperaturen er ikke kritisk. Den kan bekvemt ligge i området mellem ca. -70*C og reaktionsblandingens omtrentlige tilbagesval ingstemperatur.
Når der er dannet en forbindelse med den almene formel I eller II, 2 hvor R er en vinylgruppe, kan denne vinylgruppe reduceres til en ethylgruppe. Reduktionen kan udføres ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af f.eks. et ædelmetal såsom palladium eller platin. Hydrogeneringen udføres bekvemt i et inert opløsningsmiddel, f.eks. i vand, i en alkanol såsom methanol eller ethanol eller i en organisk eller uorganisk syre såsom eddikesyre eller saltsyre, eller blandinger deraf. Hydrogeneringen udføres endvidere hensigtsmæssigt ved stuetemperatur; der kan imidlertid anvendes temperaturer over eller under stuetemperatur. Alternativt kan omdannelsen udføres ved kemisk reduktion i nærværelse af oxygen under anvendelse uizao 14 af hydrazinhydrat og et cuprisalt såsom cupri sulfat som katalytisk middel. Reduktionen udføres hensigtsmæssigt i et polært opløsningsmiddel, f.eks. vand eller en lavere alkanol såsom methanol eller ethanol, fortrinsvis ved en temperatur i området mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogetemperatur.
Når forbindelser med de almene formler I og IX er dannet i deres racemiske form, kan dette racemat opspaltes efter kendte metoder såsom fraktioneret krystallisation af salte med optisk aktive syrer.
Forbindelserne med formlerne I og II og enantiomere og racemater deraf danner farmaceutisk tolerable syreadditionssalte, og sådanne salte er omfattet af opfindelsen. Således danner de ovenfor anførte forbindelser farmaceutisk tolerable additionssalte med f.eks. både farmaceutisk tolerable organiske og uorganiske syrer såsom eddikesyre, ravsyre, myresyre, methansulfonsyre, p-toluensulfon-syre, saltsyre, salpetersyre, phosphorsyre og svovlsyre.
Forbindelserne med formlerne I og II og deres farmaceutisk tolerable syreadditionssalte har antimalariavirkning og kan derfor anvendes som antimalariamidler.
Den farmakologisk anvendelige antimalariaaktivitet af de ovenfor anførte forbindelser påvises på varmblodede dyr under anvendelse af standardteknik. F.eks. kan forsøgsforbindelsen administreres til albinomus i varierende mængder. Albinomus podes med ca. 10 millioner røde celler, som er inficeret med P. Berghei. Behandlingen startes den første dag efter podningen, og medikamentet administreres peroralt i 4 på hinanden følgende dage. På den 7. dag efter infektionen foretages udstrygningsprøver, som farves med giemsa og undersøges mikroskopisk for P.Berghei.
Når racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)-dihydrocinchonidin og racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)-dihydrocinchonin, som har vist en LD^Q-værdi i området 800 - 900 mg/kg intraperitonealt, anvendes som testforbindelse i doser i området mellem 6 mg/kg og ca. 25 mg/kg, viser den mikroskopiske undersøgelse af blodudstrygningsprøverne, at de er fri for P.Berghei (negativ).
1C 141700 15
De her omhandlede forbindelser indeholdende en trifluormethylSub-stituent 1 2-stllling 1 quinolindelen er mere aktive og mindre toxiske end de tilsvarende forbindelser, der er beskrevet i danske patentansøgninger nr. 1266/71 og 83/72, og som er usubstitueret i 2-stilling i quinolindelen. Det har således vist sig, at race-misk 2*,7'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin, et af produkterne ifølge eksempel 1, er omtrent dobbelt så aktiv som antimalaria-middel og mere end fire gange mindre toxisk end 7'-trifluorme thyldihydrocinchonin, et af produkterne med formlen X i dansk patentansøgning nr. 1266/71 og nævnt i eksempel 1 i dansk patentansøgning nr. 83/72, og på grund af disse særlig gode farmakologiske egenskaber går en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ud p&, at der fremstilles 21,71-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
Fremstilling af racemisk 2',7'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin og racemisk 2',7'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin.
Til 500 ml vandfri ether sættes 55 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium i hexan. Den resulterende opløsning afkøles til -70"C, og under omrøring tilsættes 30 g 2,7-bis(trifluormethyl)-4-bromquino-lin opløst i 200 ml vandfri ether under atmosfære af nitrogen med en sådan hastighed, at en temperatur på -70*C bibeholdes. Omrøring af opløsningen indholdende 2,7-bis(trifluormethyl)-4-quinolyllithium, .-i som dannes, fortsættes ved denne temperatur i 30 minutter, hvorefter der tilsættes 15,17 g racemisk 4,5-erythro-5-ethylquinuclidin-2C--carboxaldehyde opløst i 100 ml vandfri ether. Reaktionsblandingen omrøres ved -70°C i yderligere 3 1/2 time. Derefter standses reaktionen med vand, der fortyndes med 500 ml ether, og blandingen lades antage stuetemperatur. Den etheriske opløsning vaskes 2 gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der fås 44,4 g råprodukt. Adskillelse og rensning udføres ved søjle- 141700 16 chromatografering (indre diameter 60 mm) på 2 kg silicagel med chloroform-acetone-triethylamin i forholdet 5:4:1 som flydende fase. Der opsamles fraktioner på 150 ml, og chromatograferingens frem-adskriden vises ved tyndtlagschromatografi på silicagel med samme opløsningsmiddelblanding. De samlede fraktioner inddampes til tørhed. Efter et i begyndelsen indholdsløst forløb på 2550 ml giver de næste 750 ml 14,5 g af et olieagtigt fast stof (hovedsagelig uomsatte udgangsmaterialer) efterfulgt af 6,7 g af en blanding af 9-e-pi-derivater af racemisk 2',7'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin og racemisk 2',7'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin (af 2,7 1). Efter tomme fraktioner på i alt 2,4 liter giver fortsat chromatografering 4 g af et hvidt fast stof af de næste 4,1 liter. Ved omkrystallisation af ethanol fås analyserent racemisk 2',7'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin med smeltepunkt 201 - 203'C.
Analyse:
Beregnet for C2iH22F6N20: C 58,34, H 5,13, N 6,48, F 26,35 Fundet: C 58,51, H 5,05, N 6,44, F 26,58
Efter yderligere 1,2 liter indeholdende en blanding af racemisk 2 *,7 *-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin og racemisk 2',7'-bis-(trifluormethyl)dihydrocinchonin fås af de sidste 7 liter 6,8 g af et næsten hvidt fast stof. Ved omkrystallisation af ethanol fås 1,4 g rent racemisk 2' ,7'-bis (trifluormethyl) dihydrocinchonidin med smeltepunkt 221 - 222eC.
Analyse:
Beregnet for C2iH22F6N2° : C 58,34, H 5,13, N 6,48, F 26,35 Fundet: C 58,36, H 5,02, N 6,52, F 26,29 2,7-Bis(trifluormethyl)-4-bromquinolin fremstilles på følgende måde: a) Fremstilling af 2,7-bis(trifluormethyl)-4-quinolinol og 2,5-bis-(trifluormethyl)-4-quinolinol.
17 141700
Til en opløsning af 60 g af ethyl~4,4,4-trifluoracetoacetat i 200 ml polyphosphorsyre, forud opvarmet til 100eC, sættes dråbevis 52,7 g 3-trifluormethylanilin. Efter tilsætningen opvarmes blandingen til 140 - 150°C i 2 timer. Efter henstand ved stuetemperatur natten over hældes reaktionsblandingen ud i 1 liter isvand under kraftig omrøring. Det udfældede stof isoleres ved filtrering og vaskes grundigt med vand. Det tørrede stof optages i ether. Dopløselige bestanddele fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes efter tørring over natriumsulfat til tørhed under reduceret tryk, hvorved der fås 62,7 g af en blanding af 2,7-bls(trifluormethyl)-4-quinolinol og 2.5- bis(trifluotmethyl)-4-quinolinol. En del af dette materiale omkrystalliseres flere gange af ethanol, hvorved der fås analysérent 2.5- bis(trifluormethyl)-4-quinolinol i form af hvide nålekrysfcaller mecTsmeltepunkt 314 - 315‘C.
Analyse:
Beregnet for C^^H^FgNOs C 46,99, H 1,79, N 4,98, F 40,55 Fundet: C 47,19, H 1,70, N 5,05, F 40,66
Moderluden fra krystallisationen af 2,5-bis(trifluormethyl)-4--quinollnol inddampes til tørhed, og en del af remanensen sublimeres ved 150 - 160"C og et tryk på 0,1 mm Hg. Sublimatet omkrystalliseres af acetone, hvorved der fås rent 2,7-bis(trifluormethyl)-4-quinolinol med smeltepunkt 184 - 185eC.
Analyse:
Beregnet for cllH5F6N°: C 46,99, H 1,79, N 4,98, F 40,55 Fundet: C 47,03, H 2,00, N 5,05, F 40,56 b) Fremstilling af 2,7-bis(trifluormethyl)-4-bromquinolin og 2.5- bis(trifluormethyl)-4-bromquinolin.
Til en opslæmning af 27 g af en blanding af 2,5-bis(trifluormethyl)--4-quinolinol og 2,7-bis(trifluormethyl)-4-quinolinol og 40 ml phosphortribromid, forud opvarmet til 70eC, sættes 27 ml phosphoroxy-bromid. Blandingen opvarmes til 140"C i 4 timer. Derefter afkøles 18 T41700 blandingen til stuetemperatur, sættes forsigtigt til 2 liter kraftigt omrørt knust is og indstilles på alkalisk reaktion ved tilsætning af ION natriumhydroxidopløsning. Det dannede bundfald skilles fra den vandige fase ved dekantering og optages i dichlormethan. Uopløselige bestanddele fjernes ved filtrering. Filtratet tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den lysebrune faste remanens (24,6 g) chromatograferes på 1 kg silicagel med hexan/benzen i forholdet 8:2 som eluent. Der opsamles fraktioner på 200 ml, og chromatograferingens fremadskriden vises ved tyndtlagschromatografi (silicagel, hexan/benzen (8:2)). Fraktionerne 6 - 17 sammenhældes, og efter fjernelse af opløsningsmidlet fås 13,5 g af et hvidt fast stof, 2,7-bis(trifluormethyl)-4-bromquinolin med smeltepunkt 100 - 101°C.
Analyse:
Beregnet for cllH4BrF6N: C 38,40 H 1,17 N 4,07 F 33,13
Fundet: C 38,37 H 1,10 N 4,15 F 33,05
Efter opsamling af 3 fraktioner indeholdende en blanding af bromider, giver eluering med 4 liter opløsningsmiddel 7,7 g af en klar gul olie, som størkner ved henstand. Ved krystallisation af hexan fås rent 2,5-bis(trifluormethyl)-4-bromquinolin med smeltepunkt 48 — 50"C.
Analyse:
Beregnet for C^^H^BrFgH: C 38,40 H 1,17 N 4,07 F 33,13
Fundet: C 38,43 H 1,06 N 4,11 F 33,03
Det racemiske 4,5-erythro-5-ethylquinuclidin-2ξ-carboxaldehyd, som anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde:
Fremstilling af racemisk 4,5-erythro-5-ethylquinuclidin-2 -carbox-aldehyd.
En opløsning indeholdende 13,8 g af en blanding af isomere l,l-dichlor-3-[3-ethyl-4-piperidinyl]propan-2 -ol-hydrochlorider i 125 ml vand hældes sammen med 1250 ml benzen. Den omrørte blanding 19 141700 afkøles på isbad, og der tilsættes langsomt 81 ml af en 1,85N kaliumhydroxidopløsning. Omrøring ved stuetemperatur fortsættes under nitrogenatmosfære i 20 timer. Den vandige fase fraskilles og ek-straheres med benzen. De samlede organiske faser vaskes en gang med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk ved 30"C. Ved destillation af remanensen ved en badtemperatur på 80 *C og et tryk på 0,1 mm Hg fås 5,37 g flydende racemisk, epimert 4,5-erythro-5-ethylquinuclidin-2£-carboxaldehyd.
En analyseren prøve af racemisk, epimert 4,5-erythro-5-ethylquinu-clidin-2C-carbonxaldehyd fremstilles på følgende måde: Den vundne remanens fra omsætning af 5,45 g af propanolderivatet med kaliumhydroxid som ovenfor anført opløses i 100 ml vandfri ether. Opløsningen sættes til 2,5 g natriumbisulfit i 8 ml vand. Opløsningsmidlerne fjernes under reduceret tryk, og remanensen opløses i 10 ml vand. Ved tilsætning af ethanol efterfulgt af tilsætning af ether udfældes 3,4 g af et fast additionsprodukt. Dette produkt sættes til 50 ml af en mættet vandig opløsning af natriumcarbonat og opvarmes til 40°C. Efter opløsning af altmaterialet holdes opløsningen ved 40“C i yderligere 5 minutter. Blandingen afkøles og ekstraheres 3 gange med ether. De samlede etherekstrakter tørres over kaliumcarbonat og inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorved der fås 950 mg flydende, racemisk 4,5-erythro-5-ethylqui-nuclidin-2ξ-carboxaldehyd. Ved destillation ved 60 - 85*C (oliebad temperatur) under et tryk på 0,4 mm Hg fås 648 mg analyserent racemisk 4,5-erythro-5-quinuclidin-2ξ-carboxaldehyd.
Analyse:
Beregnet for C^gH^^NO: C 71,81 H 10,25 N 8,38 Fundet: C 71,91 H 10,02 N 8,58
Eksempel 2.
Fremstilling af racemisk 8,-chlor-2,-trifluormethyldihydrocinchoni-din og racemisk 8,-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonin.
Til 600 ml vandfri ether sættes 87 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium i hexan. Den resulterende opløsning afkøles til -70*C, 20 T4170 0 og under omrøring tilsættes 39 g 4-brom-8-ch.lor-2-trifluormeth.yl-quinolin opløst i 200 ml vandfri ether under nitrogenatmosfære med en sådan hastighed, at en temperatur på -70“C bibeholdes. Omrøring af opløsningen indeholdende 8-chlor-2-trifluormethyl-4-quinolyl-lithium fortsættes ved denne temperatur i 30 minutter, hvorefter der tilsættes 23,2 g racemisk 4,5-erythro-5-ethylquinuclidin-2ξ--carboxaldehyd opløst i 100 ml vandfri ether. Reaktionsblandingen omrøres ved -70“C natten over. Reaktionen standses med vand, hvorefter den fortyndes med 500 ml ether, og blandingen lades antage stuetemperatur. Den etheriske opløsning vaskes 2 gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der fås 52,5 g af et brunt skumagtigt materiale. Råproduktet renses ved søjlechromatografering (indre diameter 60 mm) på silicagel. Efter det indledende indholdsløse forløb på 5 liter (opløsningsmiddel: chloroform-acetone-triethylamin i forholdet 7:2ri) ændres · forholdet til 4:5:1, og der opsamles fraktioner på 150 ml. Chramatogra-feringens fremadskriden vises ved tyndtlagschromatografi på silicagel med samme opløsningsmiddelblanding. Sammenhældte fraktioner inddampes, og remanensen opløses i dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes med vand. Den vandige fase vaskes med dichlormethan, og de samlede organiske opløsninger tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Efter 17 indholdsløse fraktioner (2,5 liter) giver de næste 750 ml 7,9 g af en brun olie (hovedsagelig uomsatte udgangsmaterialer) efterfulgt af 20,3 g af en blanding af 9-epi-derivater af racemisk 8'-chlor-2'-trifluormethyldihydro-cinchonidin og racemisk 8'-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonin (af 2,25 1). Efter et yderligere interval indholdsløse fraktioner på i alt 5,5 liter eluerer de næste 6 liter af det ovenfor anførte opløsningsmiddel og 4,5 liter acetone-triethylamin i forholdet 9:1 15,3 g af en blanding af racemisk 8'-chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonidin og racemisk 8'-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonin. Ved krystallisation af benzen-petroleumsether fås 6,1 g racemisk 8'-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonidin med smeltepunkt 234 - 236°C efter 2 omkrystallisationer af acetone.
Analyse:
Beregnet for C2CH22C1F3N20: C 60,20 H 5,56 N 7,01 F 14,29
Fundet: C 60,22 H 5,51 N 7,03 F 14,49 21 141700
Ved inddampning af moderluden fås 4,5 g racemisk 8'-chlor-2'-tri-fluormethyl-dihydrocinchonin med smeltepunkt 194 - 196"C efter 2 omkrystallisationer af acetone.
Analyse:
Beregnet for ^20^22^^3^2^: C 60,20 H 5,56 N 7,02 F 14,29 Fundet: C 60,24 H 5,50 N 7,03 F 14,52 4-Brom-8-chlor-2-trifluormethylquinolin, som anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde:
Til en opslæmning af 35 g 8-chlor-2-trifluormethyl-4-quinolinol i 70 ml phosphortribromid, som i forvejen er opvarmet til 70*C, sættes 35 ml phosphoroxybromid. Reaktionsblandingen opvarmes til 140“C i 4 timer under lejlighedsvis manuel omrøring. Blandingen afkøles til stuetemperatur og sættes forsigtigt til 2 liter kraftigt omrørt knust is. Den vandige suspension indstilles på alkalisk reaktion ved tilsætning af 10N natriumhydroxidopløsning, og temperaturen holdes nede ved tilsætning af mere is, når det er nødvendigt. Bundfaldet isoleres ved filtrering og vaskes grundigt med vand. Den lufttørrede filterkage (48 g) sublimeres ved 100'C og et tryk på 0,5 mm Hg, hvorved der fås 40,2 g hvidt 4-brom-8--chlor-2-trifluormethylquinolin, som ved amkrystallisation af ethanol giver analyserent 4-brom-8-chlor-2-trifluormethylquinolin med smeltepunkt 62 - 64°C.
Analyse:
Beregnet for C^gH4BrClF3N: C 38,68 H 1,30 N 4,51 F 18,35 Fundet: C 38,53 H 1,23 N 4,60 F 18,06
Eksempel 3.
Fremstilling af racemisk 7'-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonidin og racemisk 7'-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonin.
141700 22
Til 75 ml vandfri ether sættes 12,5 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium i hexan. Den resulterende opløsning afkøles til -70“C, og under omrøring og under nitrogenatmosfære tilsættes 5,3 g 4-brom-7-chlor-2-trifluormethylquinolin opløst i 50 ml vandfri ether med en sådan hastighed, at en temperatur på -70°C bibeholdes. Omrøring af opløsningen indeholdende 7-chlor-2-trifluormethyl-4--quinolyllithium fortsættes ved denne temperatur i 30 minutter efterfulgt af en tilsætning af 3,3 g racemisk 4,5-erythro-5-ethylquinuclidin--2ξ-carboxaldehyd opløst i 50 ml vandfri ether. Reaktionsblandingen omrøres ved -70"C i yderligere 5 timer, hvorefter den hydrolyseres med vand, fortyndes med 100 ml ether og lades antage stuetemperatur.
Den etheriske opløsning vaskes 2 gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der fås 6,1 g af en gul olie. Dette stof hældes på en silicagelsøjle (500 g silicagel, indre diameter af søjlen 20 mm) og elueres først med chloroform--acetone-triethylamin i forholdet 5:4:1 (opløsningsmiddel A) (2,5 liter), efterfulgt af chloroform-acetone-triethylamin i forholdet 4:6:1. Der opsamles fraktioner på 50 ml, og chromatograferingens fremadskriden vises ved tyndtlagschromatografi på silicagel med opløsningsmiddel A som den flydende fase. De samlede fraktioner inddampes til tørhed, og remanensen opløses i dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes med vand, den vandige fase vaskes med dichlormethan, og de samlede organiske opløsningsmidler tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Efter et forløb på 750 ml giver de næste 300 ml 1,9 g af en rå blanding af 9-epi-derivaterne af racemisk 7,-chlor-2*-trifluormethyldihydro-Cinchonidin og racemisk 7'-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonin. Fraktionerne 29 - 44 giver 0,5 g racemisk 1'-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonin. Ved 2 omkrystallisationer af acetone fås analyserent racemisk 7'-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonin med smeltepunkt 203 - 205°C efter tørring ved 100“C under reduceret tryk.
Analyse:
Beregnet for C20H22ClF3N3O: C 60,22 H 5,56 N 7,04 F 14,29
Fundet: C 60,28 H 5,52 N 7,04 F 14,23 23 141700
Ved fortsat chromatograf ering fås af fraktionerne 45 - 70 1,2 g racemisk 7'-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonidin. Krystallisation af acetone efterfulgt af omkrystallisation af ether-petroleums*· ether giver rent racemisk 7-chlor-2-trifluormethyldihydrocinchonidin med smeltepunkt 178 - 180"C.
Analyse:
Beregnet for ^20^22^11^ 3N20: C 60,22 H 5,56 N 7,02 F 14,29
Fundet: C 60,22 H 5,60 N 7,03 F 14,49 4- Brom-7-chlor-2-trifluormethyl-quinolin, som anvendes som udgangs-materiale, fremstilles på følgende måde: a) Fremstilling af 7-chlor-2-trifluormetbyl-4-quinolinol og 5- chlor-2-trifluormethyl-4-quinolinol.
Til en opløsning af 60 g ethyl“4,4,4-trifluoracetoacetat i 200 ml polyphosphorsyre, som i forvejen opvarmes til 100*C, sættes dråbevis 42 g 3-chloranilin. Efter tilsætningen omrøres blandingen ved 140 - 150°C i 2 timer. Efter henstand ved stuetemperatur natten over hældes reaktionsblandingen ud i 500 ml isvand under kraftig omrøring. Bundfaldet isoleres ved filtrering og vaskes grundigt med vand. For at sikre tørhed suspenderes filterkagen gentagne gange i ethanol--benzen efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Det tørrede råprodukt ekstraheres 3 gange med hver gang 1 liter varm ether. Ekstrakterne sammenhældes og giver efter fjernelse af opløsningsmidlet 76 g af en blanding af 7-chlor-2-trifluormethyl-4--quinolinol og 5-chlor-2-trifluormethyl-4-quinolinol. Ved krystallisation af denne blanding af ethanol fås et lysegult fast stof. Ved fraktioneret krystallisation af ethylacetat fås 7-chlor-2-trifluor-methyl-4-quinolinol i bundter af små hvide krystalnåle med smeltepunkt 310 - 312°C.
Analyse:
Beregnet for C10H5C1F3NO: C 48,51 H 2,03 N 5,66 F 23,02
Fundet: C 48,51 H 2,03 N 5,66 F 23,02 24 141700
Ved inddampning af moderluden fra krystallisationen af 7-chlor-2-tri-fluormethyl-4-quinolinol fås 5-chlor-2-trifluormethyl-4-quinolinol i form af farveløse krystalterninger med smeltepunkt 242 - 244“C efter adskillige omkrystallisationer af ethylacetat.
Analyse:
Beregnet for C10H5ClF3NO: C 48,51 H 2,03 N 5,66 F 23,02 Fundet: C 48,33 H 1,97 N 5,77 F 23,21 b) Fremstilling af 4-brom-7-chlor-2-trifluormethyl-quinolin og 4-b rom-5-ch lor-2-trifluormethylquinolin.
Til en opslæmning af 50 g af en blanding af 7-chlor-2-trifluor-methyl-4-quinolinol og 5-chlor-2-trifluormethyl-4-quinolinol i 100 ml phosphortribromid, som i forvejen er opvarmet til 70“C, sættes på én gang 50 ml phosphoroxybromid. Blandingen opvarmes til 140 °C i 4 timer. Blandingen afkøles til stuetemperatur og sættes forsigtigt til 2 liter kraftigt omrørt knust is. Den vandige suspension indstilles på alkalisk reaktion ved tilsætning af 10N natriumhydroxidopløsning, og temperaturen holdes lav ved tilsætning af mere is, når det er nødvendigt. Det brune bundfald isoleres ved filtrering, vaskes grundigt med vand og lufttørres. Ved sublimering ved 110eC og et tryk på 0,1 mm Hg fås 50 g af en blanding af 4-brom-7-chlor-2-trifluor-methylquinolin og 4-brom-5-chlor-2-trifluormethylquinolin. Adskillelsen udføres ved chromatografaring på silicagel (1 kg, søjlens indre diameter 60 mm) med hexan-benzen i forholdet 8:2 som den flydende fase. Der opsamles fraktioner på 200 ml, og chromatograferingens frem-adskriden vises ved tyndtlagschromatografi (silicagel, hexan-benzen 8:2). Efter et indholdsløst forløb på 1,2 liter sammenhældes fraktionernes 7 - 12, og ved fjernelse af opløsningsmidlet fås 13,1 g 4-brom-7-chlor-2-trifluormethylquinolin med smeltepunkt 68 - 70*C efter omkrystallasition af ethanol.
Efter opsamling af 600 ml indeholdende 7 g af en blanding af 4-brom-7-chlor-2-trifluormethylquinolin og 4-brom-5-chlor-2--trifluormethylquinolin giver eluering med 4,4 liter 27,3 g 4-brom-5-chlor-2-trifluormethylquinolin med smeltepunkt 98 - 100°C efter omkrystallisation af ethanol.
På analog måde som ovenfor beskrevet kan fremstilles de nedenfor anførte forbindelser: 25 141700
Rac.-5'-chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonidinj smeltepunkt 175 - 176eC, rac.- 51-chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonin; smeltepunkt 192 - 193’C (sønderdeling).
Eksempel 4.
Fremstilling af racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin og racemisk 2',8’-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin.
Til 200 ml vandfri ether sættes 20 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium i hexan. Den resulterende opløsning afkøles til -70“C, og under omrøring og under nitrogenatmosfære tilsættes 11,0 g 2,8-bis (trif luormethyl)-4-bromquinolin opløst i 200 ml vandfri ether med en sådan hastighed, at der bibeholdes en lav reaktionstemperatur. Omrøringen fortsættes ved -70°C i yderligere 15 minutter 1 efterfulgt af tilsætning af 5,35 g racemisk 4,5-erythro-5-ethy1--quinuclidin-2ξ-carboxaldehyd opløst i 100 ml vandfri ether. Reaktions-blandingen omrøres i yderligere 1 1/2 time, hvorefter den afbrydes med 10 ml vand, fortyndes med 500 ml ether og lades antage stuetemperatur. Den etheriske opløsning vaskes med 100 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk, hvorved der fås 14,2 af en olie. Den samme omsætning udføres under identiske betingelser med 9,35 2,8-bis(trifluormethyl)-4-bromquinolin og 4,53 g racemisk 4,5-θΓγ^Γθ-5-β·ϋψ^ηίηησ1ΐάϊη-2ξ-03Λοχ3^βϊ^, hvorved der fås 13 g råprodukt. Begge produkterne sammenhældes og chroma-tograferes på 2 kg (søjle med indre diameter 60 mm) silicagel med chloroform-acetone-triethylamin i forholdet 5:4:1 som opløsningsmiddel. Der opsamles fraktioner på 125 ml. Chromatograferingens frem-adskriden vises ved tyndtlagschromatografi på silicagel med samme opløsningsmiddel. De samlede fraktioner inddampes og remanensen opløses i dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes med vand, den vandige fase vaskes med dichlormethan, og de samlede organiske opløsninger tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk.
Efter et i starten indholdsløst forløb på 1125 ml giver de næste 1250 ml 5,9 g af en orangefarvet olie (hovedsagelig uomsatte udgangsmaterialer) efterfulgt af 10,1 g af en gul olie fra 26 U1700 4,25 liter. Ved krystallisation af dette stof af ether fås 3 g hvidt pulveragtigt racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)-9-epi-dihydro- cinchonin med smeltepunkt 166 - 168°C.
Analyse:
Beregnet for C21H22F6N20: C 58,34 H 5,13 N 6,48 F 26,35 Fundet: C 58,16 H 5,11 N 6,43 F 26,40
Moderluden fra krystallisationen af racemisk 2*,8'-bis(trifluormethyl)--9-epi-dihydrocinchonin inddampes, og den olieagtige remanens opløses i ethanolisk saltsyre, og opløsningen fortyndes med ether.
Den udfældede olie krystalliserer ved henstand, hvorved der fås 2,4 g af et hvidt fast stof med smeltepunkt 249 - 252°C. 0,2 g af dette materiale behandles med IN natriumhydroxidopløsning, og den frie base ekstraheres i dichlormethan. Ekstrakten tørres over natriumsulfat, og ved fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk fås en gul olie. Ved krystallisation af benzen-petroleumsether (kogeinterval 30 - 60°C) fås 78 mg racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)--9-epi-dihydrocinchonidin med smeltepunkt 149 - 150eC.
Analyse:
Beregnet for C21H22F6N2^: C 58,34 H 5,13 N 6,48 F 26,35
Fundet: C 58,30 H 5,03 N 6,49 F 26,30
Ved fortsættelse af chromatograferingen fås efter indholdsløse fraktioner på i alt 6,2 liter 4,3 g af en gul olie fra de næste 11,9 liter. Råproduktet giver ved krystallisation af chloroform 2,2 g af et hvidt fast stof med smeltepunkt 208 - 210“C, som ved omkrystallisation af chloroform-ether giver rent racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)-dihydrocinchonin med smeltepunkt 213 - 215eC efter tørring ved 100°C i 20 timer i højvakuum.
Analyse:
Beregnet for C21**22F6^20: C 58,34 H 5,13 N 6,48 F 26,35
Fundet: C 58,21 H 5,13 N 6,34 F 26,41 27 141700
Efter yderligere 15,6 liter indeholdende 1,2 g af en blanding af racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin og racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin giver de sidste 12,5 liter 2,6 g råprodukt. Ved krystallisation af ether fås 1,9 g af et hvidt fast stof med smeltepunkt 217 - 219°C, som ved omkrystallisation af methanol giver rent racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)-dihydrocinchonidin med smeltepunkt 225 - 226*C.
Analyse:
Beregnet for 1 C 58,34 H 5,13 N 6,48 F 26,35 Fundet: C 58,09 H 5,06 N 6,45 F 26,22 2,8-Bis(trifluormethyl)-4-bromquinolin, som anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde:
En suspension af 25,5 g af 2,8-bis(trifluormethyl)-4-hydroxyquinolin i 50 ml phosphortribromid opvarmes til 70"C. På én gang tilsættes 70 g (25 ml) phosphoroxybromid. Temperaturen hæves til 140"C, og blandingen holdes ved denne temperatur i 4 timer. Efter afkøling af blandingen til stuetemperatur tilsættes 1 liter knust is forsigtigt under kraftig omrøring. Der tilsættes yderligere is, når det er nødvendigt, indtil den exotherme reaktion er ophørt. Opløsningen indstilles på alkalisk reaktion ved tilsætning af 12N natrium-hydroxidopløsning, og der tilsættes igen is for at afkøle. Det gule faste bundfald isoleres ved filtrering og lufttørres natten over.
Ved sublimering ved 50*C og et tryk på 0,2 mm Hg fås 28,6 g (92% af det teoretiske) 2,8-bis(trifluormethyl)-4-bromquinolin med smeltepunkt 57 - 58"C. Til analyseformål omkrystalliseres 1 g af det sublimerede materiale af 95%'s ethanol, hvorved der fås 0,7 g analyserent 2,8-bis (trif luormethyl)-4-bromquinolin med smeltepunkt 59 - 60*C.
Analyse:
Beregnet for C^H^BrFgN: C 38,40 H 1,17 N 4,07 F 33,13
Fundet: C 38,45 H 1,05 N 4,15 F 33,34 141700 28
Eksempel 5.
Fremstilling af den enantiomere af 2',8'-bis(trifluormethy1)di-hydrocinchonidin og den enantiomere af 2',8'-bis(trifluormethyl)-dihydrocinchonin.
Til 150 ml vandfri ether sættes 27,5 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium i hexan. Denne opløsning hældes ved -70°C under nitrogenatmosfære sammen med en opløsning af 15,5 g 2,8-bis(trifluor-methyl)-4-bromquinolin i 150 ml vandfri ether med en sådan hastighed, at den lave temperatur bibeholdes. Efter endt tilsætning omrøres blandingen indeholdende 2,8-bis(trifluormethyl)-4-quinolyllithium i yderligere 30 minutter. Derefter tilsættes 7,1 g epimere 5(S)- -ethyl-4(R)-quinuclidin-2?-carboxaldehvder opløst i 100 ml vandfri ether. Efter omrøring natten over ved -70°C standses reaktionen med vand og fortyndes med 300 ml ether. Den etheriske opløsning vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen (19,6 g) chromatograferes på 2 kg silicagel (søjle med indre diameter 60 mm) med chloroform-acetone--triethylamin i forholdet 5:4:1 som opløsningsmiddel. Der opsamles fraktioner på 150 ml. Chromatdgraferingens fremadskriden vises ved tyndtlagschromatografi på silicagel med samme opløsningsmiddel.
O
Sammenhældte fraktioner inddampes og remanensen opløses i dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes med vand, den vandige opløsning vaskes med dichlormethan, og de samlede organiske opløsninger tdrres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Efter et forløb på 4 liter indeholdende i hovedsagen uomsatte udgangsmaterialer giver fraktionerne 27 — 45 8,4 g af en blanding af de enantiomere af 2',8'-bis(trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonidin og 2',8'-bis-(trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonin. Fraktionerne 133 - 205 giver efter oparbejdning 4,2 g af en olie, som krystalliserer ved henstand, og efter 2 omkrystallisationer af ether fås den analyserene enantiomere af 2',8'-bis(trifluormethy1)dihydrocinchonin med smeltepunkt 205 - 206°C efter tørring ved 100“C natten over under reduceret tryk; [a]^ = -122,17° (c = 1,1157 i methanol).
Analyse:
Beregnet for C21H22F6N2° (^olvægt 432,36): C 58,34 H 5,13 N 6,48 F 26,35
Fundet: C 58,32 H 5,06 N 6,53 F 26,24 141700 29
Ved fortsættelse af chromatograferingen med opløsningsmiddelsystemet ændret til chloroform-methanol-triethylamin i forholdet 7:2:1 kan isoleres 2,8 g af et gult fast stof fra fraktionerne 216 - 260.
Ved 2 omkrystallisationer af dette materiale af ether fås den analyserene enantiomere af 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin med smeltepunkt 229 - 230eC efter tørring ved 100 "C natten over under reduceret tryk# [ct]^ = +57,06"(c = 1,020 i methanol).
Analyse:
Beregnet for C2iH22F6N2° (riolvagt 432,36): C 58,34 H 5,13 N 6,48 F 26,35 Fundet: C 58,03 H 4,89 N 6,39 F 26,49
De epimere 5(5)-θϋ^1-4(Η)-φΐ1ηηο11{ϊ1η-2ξ-θ3Γΐ3θΧ3^β1^άβΓ, som anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde:
En opløsning indeholdende 1,34 g l,l-dichlor-3-[3(S)-ethyl-4(R)--piperidinyl]propan-2(S)-ol-hydrochlorid i 10 ml vand hældes sammen med 150 ml benzen. Den omrørte blanding afkøles i et isbad, og der tilsættes langsomt 8,7 ml 1,68N kaliumhydroxidopløsning. Omrøring ved stuetemperatur fortsættes under nitrogenatmosfære i 20 timer.
Den vandige fase isoleres og ekstraheres med benzen. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk ved 30"C. Ved destillation af remanensen fås 500 mg flydende epimere 5 (S) -ethyl-4 (R) ^υ1ηησϋά1η-2ξ-ο3Λοχ3^βί^<3βΓ med kogepunkt 90‘C ved 0,1 mm Hg; [a]^ “ -85,56"(c = 1,0682 i methanol).
Analyse:
Beregnet for C^gH^^NO: C 71,81 H 10,25 N 8,38 Fundet: C 71,55 H 10,29 N 8,65
Eksempel 6.
Fremstilling af 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin og 2',8’-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin.
161700 30 65 ml af en 1,6M opløsning af n-butyllithium i hexan opløst i 250 ml vandfri ether og 35,7 g 2,8-bis(trifluormethyl)-4-bromguinolin opløst i 150 ml vandfri ether sammenhældes under omrøring under nitrogenatmosfære med en sådan hastighed, at der bibeholdes en temperatur på -70°C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen af blandingen indeholdende 2,8-bis(trifluormethyl)-4-quinolyllithium i yderligere 30 minutter, hvorefter der tilsættes 17 g epimere 5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin--2ξ-carboxaldehyder opløst i 150 ml vandfri ether. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved -70°C, hvorefter den standses med vand og fortyndes med 500 ml ether. Efter opvarmning til stuetemperatur vaskes den etheriske opløsning med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen (52,3 g) chromatograferes på 2 kg silicagel (Merck 60, indre diameter af kolonnen 60 mm) med chloroform-acetone-triethylamin i forholdet 5:4:1 som opløsningsmidlet. Der opsamles fraktioner på 150 ml. Chroma-tograferingens fremadskriden vises ved tyndtlagschromatografi på silicagel med samme opløsningsmiddel. Sammenhældte fraktioner inddampes, og remanensen opløses i dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes med vand, den vandige fase vaskes med dichlormethan, og de samlede organiske opløsninger tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk.
Efter et indholdsløst forløb på 2,1 liter giver de næste 7 fraktioner 8,3 g uomsat quinolin efterfulgt i de næste 17 fraktioner af 22,3 g af en olie bestående hovedsageligt af uomsat aldehyd, 2',8'-bis(trifluormethyl) -9-epi-dihydrocinchonidin og 2',8'-bis(trifluorme-thyl)-9-epi-dihydrocinchonin. Fraktionerne 128 - 202 giver 14,3 g af et hvidt fast stof, som efter to omkrystallisationer af ether-petro-leumsether (kogeinterval 30 - 60cC) giver analyserent 2',8'-bis(trifluormethyl) dihydrocinchonin med smeltepunkt 205 - 206°C efter 25 tørring ved 100r-C natten over under reduceret tryk; aD = +124,38" (c = 1,008 i methanol).
Analyse:
Beregnet for C21H22F6N2° (m°lvæ9t 432,36) C 58,34 H 5,13 N 6,48 F 26,35 Fundet: C 58,15 H 5,21 N 6,47 F 26,43 31 U1700 1,1 g af en blanding af 2', 8 '-bis (trif luormethyl) dihydrocinchonin og 2' ,8 '-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin fås. fra fraktio-erne 203 - 219.
Efter udskiftning af opløsningsmiddelsystemet efter fraktion 210 til chloroform-methanol-triethylamin i forholdet 7:2:1 giver fraktionerne 220 - 280 5,3 g af et hvidt fast stof. Ved to omkrystalli-sationer af ether-petroleumsether (kogeinterval 30 - 60^0) fås analyserent 2' ,8'-bis(trifluormethyl) dihydrocinchonidin i form af hvide krystaller med smeltepunkt 229 - 230 *Cefter tørring ved 100°C natten over under reduceret tryk; [aj^5 * -57,06“ (c = 1,076 i methanol) .
Analyse:
Beregnet for C2iH22F6N2° imolv®9t 432,36): C 58,34 H 5,13 N 6,48 F 26,35 Fundet: C 58,16 H 5,20 N 6,46 F 26,27
De epimere 5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin-2g-carboxaldehyder, samer anvendt som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde: a) En opløsning indeholdende 1,14 g l,l-dichlor-3-[3 (R)-ethyl- -4(S)-piperidinyl]propan-2(S)-ol-hydrochlorid i 20 ml vand hældes sammen med 450 ml benzen. Den omrørte blanding afkøles i isbad, og der tilsættes langsomt 7,4 ml af en 1,68N kaliumhydroxidopløsning. Omrøring ved stuetemperatur fortsættes under nitrogenatmosfære i 20 timer. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres med benzen. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk ved 30°C. Remanensen giver ved destillation ved 80©C og et tryk på 0,1 mm Hg 283 mg flydende epimer 5{R)-ethyl--4(S)-quinuclidin-2ξ-carboxaldehyd.
Analyse:
Beregnet for C^qH^^NO: C 71,81 H 10,25 N 8,38 Fundet: C 71,75 H 9,97 N 8,44 b) Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde giver 32 1*1700 en blanding af 1,94 g 1,l-dichlor-3-[3 (RJ-ethyl-4(S)-piperidinyl)-propan-2 (S)-ol-hydrochlorid og 1,1-dichlor-3_ Γ3 (R) -ethyl-4 (S) -piperi-dinyl]propan-2(R)-ol-hydrochlorid efter destillation ved 80 C og et tryk på 0,3 mm Hg 538 mg epimere 5(R)-ethyl-4(S)-quinuclidin--2C-carboxaldehyder: [α]^5 » +102,61’ (c = 1,168 i methanol).
Eksempel 7.
Fremstilling af 2* ,8'-bis(trifluormethyl)cinchonidin og 2',8'--bis(trifluormetbyl)cinchonin.
Til 150 ml vandfri ether, sættes 17,6 ml af en 2,04M opløsning af n-butyllithium i hexan. Den resulterende opløsning afkøles til -70°C, og under omrøring og under nitrogenatmosfære tilsættes 12,7 g 2,8-bis (trifluormethyl) -4-bromquinolin opløst i 150 ml vandfri ether med en sådan hastighed, at en temperatur på -70°C bibeholdes. Omrøring af opløsningen indeholdende 2,8-bis(trifluormethyl)-4-qui-nolyllithium fortsættes ved denne temperatur i 30 minutter, hvorefter der dråbevis tilsættes 5,6 g epimere 5(R)-vinyl-4(S)-qui-nuclidin-2£-carboxaldehyder opløst i 50 ml vandfri ether. Reaktionsblandingen omrøres ved -70°C natten over, hydrolyseres med vand og lades antage stuetemperatur. Den etheriske opløsning vaskes to gange med vand, tørres over natriumsulfater og inddampes til tørhed, hvorved der fås 17,6 g råt materiale. Denne remanens chromatografe-res på 2 kg silicagel (Merck 60) med chloroform-acetone-triethyl-amin i forholdet 5:4:1 som opløsningsmiddel. Der opsamles fraktioner på 150 ml. Chromatograferingens fremadskriden vises ved tyndtlagschromato-grafi på silicagel med samme opløsningsmiddel. De samlede fraktioner inddampes, og remanensen opløses i dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes med vand, den vandige fase vaskes med dichlormethan, og de samlede organiske opløsninger tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Efter et forløb på 2,7 liter indeholdende i hovedsagen uomsatte udgangsmaterialer eluerer de næste 1,8 liter 6,8 g af en rå blanding af 2',8'-bis(trifluormethyl)--9-epi-cinchonin og 2',8'-bis(trifluormethyl)-9-epi-cinchonidin. Fraktionerne 73 - 120 giver efter oparbejdning 1,7 g af et gult fast stof. Ved to omkrystallisationer af ether-petroleumsether (kogeinterval 30 - 60°C) fås analyserent 2',8'-bis(trifluormethyl)cinchonin med smeltepunkt 199 - 200oc efter tørring ved 100°C natten over under reduceret tryk; [a]p5 = +136,19° (c = 1,1308 i methanol).
141700 33
Analyse:
Beregnet for C2iH20F6N2° (molvægt 430,39): C 58,61 H 4,68 N 6,51 F 26,48 Fundet: C 58,73 H 4,87 N 6,55 F 26,41
Fortsat chromatografaring med opløsningsmiddelsystemet ændreit til chlo- roform-methanol-triethylamin i forholdet 7:2:1 resulterer i isolering af 2,1 g af et hvidt fast stof fra fraktionerne 121 - 175. Efter to omkrystallisationer af ether fås analyserent 2',8'-bis(trifluorome- thy1)cinchonidin med smeltepunkt 225 - 226°C efter tørring i 20 tim- '25 er ved 100°C under reduceret tryk; [α]β * -67,79* (c * 1,1137 i methanol) .
Analyse:
Beregnet for C2iH20F6N2° 430/39) C 58,61 H 4,68 N 6,51 F 26,48 Fundet: C 58,73 H 4,84 N 6,44 F 26,61.
De epimere 5(Κ)-ν1ηγ1-4(3)-ςρι1ηησϋΰ1η-2ξ-α0£Γΐ3θχη3£βΙιγύθΓ som anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde:
En opløsning indeholdende 2,36 g af en blanding af l,l-dichlor-3--[3(R)-vinyl-4(S)-piperidinyl]propan-2(S)-ol-hydrochlorid og 1,1-di-chlor-3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidinyl]propan-2(R)-ol-hydrochlorid i 35 ml vand hældes sammen med 850 ml benzen. Den omrørte blanding afkøles i et isbad, og 15,4 g 1,6βΝ kaliumhydroxidopløsning tilsættes langsomt under nitrogenatmosfære. Omrøring ved stuetemperatur fortsættes i 16 timer. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres med benzen. De samlede organiske faser vaskes mød vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk ved 30°C. Ved destillation af remanensen fås 767 mg flydende epimere 5(R)-vinyl--4(S)-quinuclidin-2£-carboxaldehyder med kogepunkt 60°C ved 0,05 rom Hg; = +154,85* {c = 0,8957 i chloroform).
141700 34
Eksempel 8.
Fremstilling af racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)-dihydrocinchonidin og racemisk 2', 8'-bis(trifluormethyl)-dihydrocinchonin.
En blanding af 11,0 g racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)-dihydrocin-chonidinon og racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)-dihydrocinchoninon opløses i 100 ml vandfrit toluen, og til den iskolde opløsning sættes i løbet af 1 time 16,5 ml af en 1,5M opløsning af diisobutylalu-miniumhydrid i toluen under en atmosfære af tørt nitrogen. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter den standses ved tilsætning af 10 ml vand-methanol i forholdet 1:1. Bundfaldet isoleres ved filtrering gennem Celite som filterhjælpemiddel.
Den klare opløsning vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Det rå produkt (11 g) renses ved søjlechromatografsring på silicagel (300 g.- Merck 60). Efter et i starten indholdsløst forløb på 1,4 liter (opløsningsmiddel: benzen) ændres opløsningsmidlet til benzen-methanol i forholdet 1:1, og der opsamles fraktioner på 200 ml. Fraktionerne 5-13 sammenhældes, og ved inddampning fås 2,2 g af en olie. Ved krystallisation af ether-benzen fås 1,8 g af en blanding af racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl) dihydrocinchonidin og racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl )dihydrocinchonin. Ved chromatografaring på silicagel med chloro-form-acetone-triethylamin i forholdet 5:4:1 som opløsningsmiddel fås racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin med smeltepunkt 225 - 2260C efter omkrystallisation af methanol og racemisk 2',8'--bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin med smeltepunkt 113 - 115°C efter omkrystallisation af cholroform-ether.
Det racemiske 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidinon og det racemiske 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchoninon, som anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde: a) Fremstilling af racemisk ethyl-4,5-erythro-5-ethyl-quinuclidin--2C-carboxylat.
35 U17D0
Til en opløsning af 8,3 g isomere erythro-l,l-dlchlor-3-(3-ethyl--4-piperidinyl) propan^-ol-hydrochlor ider i 600 ml methanol, afkølet til 0°C, sættes dråbevis under omrøring en opløsning af 5,04 g kaliumhydroxid i 23,4 ml methanol. Efter endt tilsætning lades blandingens temperatur stige til stuetemperatur, og omrøringen fortsættes natten over. Uopløseligt materiale fjernes ved filtrering, og opløsningen sættes til en blanding af 11,7 g sølvnitrat og^4,8 g natriumhydroxid i 200 ml vand. Reaktionsblandingen filtreres efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur gennem Celite-filterhjælpemiddel, og filtratet mættes med hydrogensulfid. Bundfaldet fjernes ved filtrering gennem Celite-filterhjælpemiddel, og filtratet inddampes til tørhed. Fuldstændig tørhed fås ved;at sætte en etfaanol-benzen-op-løsningsmiddelblanding til remanensen efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlerne under reduceret tryk. Denne fremgangsmåde gentages tre gange. Remanensen behandles med 500 ml ethanol, og blandingen koges vunder tilbagesvaling i 3 timer. Efter filtrering gennem Celite-filterhjælpemiddel mættes filtratet med vandfrit hydrogen-chlorid og koges vinder tilbagesvaling natten over. Bundfaldet fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed. Den vundne gule olie behandles med 300 ml af en mættet vandig opløsning af na-triumcarbonat og ekstraheres fem gange med ether. De samlede ether-ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen destilleres ved 70 - 75^0 (oliebad) under et tryk på 0,3 mm Hg, hvorved der fås 3,81 g (60% af det teoretiske) flydende racemisk β^γ1-4,5-βΓγ^Γθ-5-β!Ιιγ1<|α1ηιΚϊ11ά1η-2ξ-03Γΐχ^-lat. Til analyseformål redestilleres en prøve ved 101°C og 0,5 mm Hg.
Analyse:
Beregnet for ci2H21N02: C 68,21 H 10,02 N 6,63 Fundet: C 68,19 H 9,84 N 6,88
Ved gasfasechromatografi vises, at materialet består af to isomere i et forhold på 1:1. Adskillelse af de to isomere fås ved præparativ gasfasechramatografering.
b) En opløsning af 18,1 ml n-butyllithium (1,6M i hexan) i 150 ml vandfri ether afkøles til -70°C. Under omrøring og under nitrogenatmosfære tilsættes i løbet af 30 minutter 10 g 2,8-bis(trifluor-methyl)-4-bromquinolin opløst i 100 ml vandfri ether. Derefter sættes 36 141700 en opløsning af 6,15 g racemisk ethyl-4,5-erythro-5-ethylquinuclidin--2ξ-carboxylat i 100 ml vandfri ether langsomt til blandingen indeholdende 2,8-bis(trifluormethyl)-4-quinolyllithium. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 3 timer ved -70°C. Reaktionen afbrydes ved tilsætning af vand, og blandingen lades antage stuetemperatur . Den organiske opløsning vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorved der fås 16,1 g af en blanding indeholdende racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl) dihydrocinchonidinon og racemisk 2', 8 '-bis (trifluormethyl)di-hydrocinchoninon. Dette materiale renses ved chromatografering på sili-cagel med benzen-ethylacetat i forholdet 1:1 som opløsningsmiddel. Chro-matograferingens fremadskriden vises ved tyndtlagschromatografi på silicagel med samme opløsningsmiddelblanding. Fraktioner indeholdende det ønskede materiale sammenhældes og inddampes til tørhed. Remanensen behandles med ethanolisk hydrogenchlorid, og det resulterende faste stof omkrystalliseres først af benzen-ether og derefter af acetone-ether, hvorved der fås en epimerblanding af racemisk 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidinon-hydrocholrid og racemisk 2',8’-bis(trifluormethyl)dihydrocinchoninon-hydrocholrid i form af hvide krystaller med smeltepunkt 245 - 247’C efter tørring ved 100°C i 20 timer under reduceret tryk.
Analyse:
Beregnet for C2-LH2gFgN2O.5H2O.HCl C 53,01 H 4,66 N 5,89 F 23,95 Fundet: C 53,03 H 4,41 N 5,92 F 23,42.
Eksempel 9.
På analog måde som beskrevet i eksempel 8 kan fremstilles de nedenfor anførte forbindelser: rac.-2’,7'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin; smeltepunkt 221 - 222°C, rac.-2',7'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin; smeltepunkt 201 - 203°C, rac.-81-chlor-21-trifluormethyl-dihydrocinchonidin; smeltepunkt 234 - 236°C, rac.-81-chlor-21-trifluormethy1-dihydrocinchonin; smeltepunkt 194 - 196°C, 37 141700 rac.-7'-chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonidin; smeltepunkt 178 - 180"C, rac.-7'chlor-21-trifluormethyl-dihydrocinchonin; smeltepunkt 203 - 205*C, rac.-5'-chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonidin ; smeltepunkt 175 - 176*C, rac.-5'-chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonin; smeltepunkt 193*C, rac.-2',8'-bis(trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonidin; smeltepunkt 149 - 150"C, rac.-2',8'-b is(trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonin; smeltepunkt 166 - 168"C, den enantiomere af 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin; smeltepunkt 229 - 230"C, den enentiomere af 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin; smeltepunkt 205 - 206aC, 2", 81-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin; smeltepunkt 229 - 230aC, 2',8 *-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin; smeltepunkt 205 - 206°C, 2' ,8 '-bi s(trifluormethyl)Cinchonidin; smeltepunkt 225 - 226*C , og 2', 8'-bis(trifluormethyl)cinchonin; smeltepunkt 199 - 200*C.
Eksempel 10.
Fremstilling af 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin og 2', 8 '-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin.
Reaktionen udføres i en 3-halset' kolbe forbundet med en glasburette og forsynet med et gasafledningsrør, en Erlenmeyer-kolbe forbundet ved hjælp af et stykke gummislange og en magnetisk omrører.
En opløsning af en blanding af 2',8'-bis(trifluormethylJdesoxydihy-drocinchonidin og 2', 8'-bis(trifluormethyl)-desoxydihydrocinchonin i fyrre dele vandfrit dimethylsulfoxid-tert.butanol i forholdet 4:1 omrøres først under en atmosfære af tørt oxygen ved 20"C i flere minutter, hvorefter der på én gang tilsættes et 50%'s overskud af fast 1417αθ 38 kalium-tert.butoxid. Den resulterende rødlige opløsning omrøres, og optagelsen af oxygen males. Efter forbrug af 1,1 - 1,2 ækvivalenter oxygen standses reaktionen ved tilsætning af en ringe mængde vand, og pH-værdien indstilles på ca. 7 ved tilsætning af eddikesyre. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen optages i ti dele dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes tre gange med hver gang én del 7,5%’s natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under reduceret tryk. Råproduktet chromatograferes på silicagel med chloroform-acetone-triethylamin i forholdet 5:4:1 som opløsningsmidlet, hvorved der fås 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin med smeltepunkt 229 - 230°C efter omkrystallisation af ether og 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin med smeltepunkt 205 - 206eC efter omkry.stallisation af ether.
2’,8'-Bis(trifluormethyl)desoxydihydrocinchonidinet og 2',8'-bis(tri-fluormethyDdesoxydihydrocinchoninet, som anvendes som udgangsmaterialer, fremstilles på følgende måde: a) Fremstilling af 2,8-bis(trifluormethyl)lepidin.
Til en blanding af 51 g l,l,l-trifluor-2,4-pentandion i 200 ml poly-phosphorsyre, i forvejen opvarmet til 80°C, sættes dråbevis 54 g 2-trifluormethylanilin. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen ved 120°C i 10 timer, hvorefter den henstilles ved stuetemperatur i yderligere 10 timer. Blandingen hældes derefter ud i 1 liter vand under kraftig omrøring. Den vandige blanding ekstraheres med dichlormethan, den samlede organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk, hvorved der fås 54,6 g af en mørk olie. Dette stof renses ved to successive søjlechro-matograferinger på silicagel (2 kg silicagel hver gang; Merck 60) med benzen som opløsningsmiddel i den første og hexan-benzen i forholdet 8:2 i den anden. Under den sidste chromatografering opsamles fraktioner på 500 ml. Efter et indholdsløst forløb på 6 liter giver de næste 6 liter efter inddampning 24 g af et lysegult fast stof. Ved omkrystallisation af absolut ethanol og derefter af petroleumsether (kogeinterval 30 - 60°C) fås analyserent 2,8-bis(trifluormethyl)lepidin med smeltepunkt 94 - 96°C efter tørring ved stuetemperatur i 20 timer under reduceret tryk.
b) Fremstilling af 2,8-bis (trif luorme thyl)-4- (3- [3 (R) -ethyl-4 (S) -piper idyl] -2-oxopropyl)quinolin.
141700 39
Til tyve ækvivalenter n-butyllithium i hexan (ca. 1,6M) sættes ved -70’C under nitrogenatmosfære et 20%'s overskud af dilsopropylamln.
Til det således fremstillede lithiumdiisopropylamid sættes i løbet af 30 minutter under omrøring en opløsning af atten ækvivalenter 2',8,-bis(trifluormethyl)lepidin i vandfrit tetrahydrofuran (1:4).
Den brunlige blanding indeholdende 2',8'-bis(trifluormethyl)lepidyl-lithium omrøres ved -70*C i yderligere 30 minutter, hvorefter der dråbevis i løbet af 30 minutter tilsættes ti æfcvivalenter methyl-3(R)-ethy1-4(S)-piperidin-acetat opløst i et otte gange så stort rumfang vandfrit tetrahydrofuran. Omrøringen fortsættes 2 timer ved -70’C og derefter ved -25*C i 3 timer. Der tilsættes eddikesyre for at indstille pH-værdien i opløsningen på 6 efterfulgt af tilsætning af 5 g ka-liumhydrogencarbonat. Efter henstand natten over filtreres blandingen, og det faste stof vaskes grundigt med methanol. Filtratet inddampes, og chloroformopløsningen af remanensen vaskes successivt med lige store mængder 3N kaliumhydroxydopløsning og vand. Den organske fase tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Råproduktet kan renses ved chromatografering på silicagel med chloroform-methanol-ammo-niumhydroxid i forholdet 89:10:1 som opløsningsmiddelblanding, hvorved der fås 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-[3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl]-2--oxopropyl)quinolin.
c) Fremstilling af en epimerblanding af 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-- [3 (R) -ethyl-4 (S) -piperidyl] -2ξ-1^ΓθχγρΓοργ1)ςριίηό11ηθΓ.
Til en iskold opløsning af 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-[3(R)-ethyl--4(S)-piperidyl]-2-oxopropyl)quinolin i 30 dele 95%'s ethanol sættes et 10%'s overskud af natriumborhydrid. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur tilsættes yderligere 0,3 ækvivalenter natriumborhydrid, og omrøringen fortsættes i 1 time. Overskydende mængde reduktionsmiddel sønderdeles ved tilsætning af eddikesyre. Blandingen fortyndes med 15 dele vand og indstilles på basisk reaktion ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand. Ethanolet fjernes ved destillation under reduceret tryk, og pH-værdien i opløsningen indstilles på 11 ved tilsætning af 3N kaliumhydroxidopløsning. Den vandige blanding ekstrahe-res derefter tre gange med chloroform. Den samlede organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved der fås en epimerblanding af 2, 8-bis (trifluormethyl) -4- (3- [3 (R) -ethyl--4(S)-piperidyl]-2C-hydroxypropyl)quinolinér.
d) Fremstilling af en epimerblanding af 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3--[3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl]-2C-acetoxypropyl)quinoliner.
40 U,70°
Til opløsningen af en epimerblanding af 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-- [3 (Ε)-β^γ1-4(3)-ρχρβΓΪάγ1]-2ξ-1ιγ<1:!:οχγρ:ι:οργ1^ηΐηο1χηβΓ (i del) i 40 dele iseddike sættes 4 dele bortrifluorid-etherat. Den homogene reaktionsblanding holdes ved 50*C i 17 timer. Opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, og 15 dele is sættes til remanensen. pH-Vær-dien i blandingen indstilles på 8 ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand, og blandingen ekstraheres tre gange med dichlormethan.
Den samlede ekstrakt tørres over natriumsulfat, filtreres og koncentreres under reduceret tryk, hvorved der fås rå epimerblanding af 2,8--bis(trifluormethyl)-4-(3-[3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl]-2?-acetoxypro-py1)quinoliner.
e) Fremstilling af 2',8'-bis(trifluormethyl)desoxydihydrocinchonidin og 2',8'-bis(trifluormethyl)desoxydihydrocinchonin.
Blandingen af 1 del rå epimere 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-[3(R)--ethyl-4(S)-piperidyl]-25-acetoxypropyl)quinoliner, 3 dele iseddike og 10 dele natriumacetat-trihydrat i 65 dele benzen koges under tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i 16 timer. Til den afkølede blanding sættes 40 dele is. Efter indstilling af pH-værdien på 8 ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand fraskilles den vandige fase og ekstraheres tre gange med methylenchlorid. Ekstrakterne sammenhældes med benzenfasen og vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen renses, derefter ved søjlechromaco-grafering på silicagel (1:40) med chloroform-triethylamin i forholdet 9:1 som opløsningsmiddelblanding, hvorved der fås en blanding af 2',8'-bis(trifluormethyl)desoxydihydrocinchonidin og 2',8'-bis(tri-fluormethyl)desoxyd ihydrocinchonin.
Eksempel 11.
På analog måde som beskrevet i eksempel 10 kan fremstilles de nedenfor anførte forbindelser: 2',8'-bis(trifluormethyl)cinchonidin; smeltepunkt 225 - 226°C, 2',8'-bis(trifluormethyl)cinchonin; smeltepunkt 199 - 200°C, rac.-2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin; 4i 141700 smeltepunkt 225 - 226*0/ rac.-2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchoninj smeltepunkt 213 - 215‘C, rac.-2',7*-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin* smeltepunkt 221 - 222*0/ rac.-2',7'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchoninj smeltepunkt 201 - 203*0, rac.-8'-chlor-2'-trifluormethyl-dihydroclnchonidinj smeltepunkt 234 - 236*C, rac.-8'-chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchoninj smeltepunkt 194 - 196*0, rac.-7'-chlor-2 *-trifluormethyl-dihydrocinchonidinf smeltepunkt 178-180*0, rac.-71-chlor-2'-trifluormethyl-dihydrocinchonini smeltepunkt 203 - 205*C/ den enantiomere af 2'»e'-bisttrifluormethyDdihydrocinchonidia» smeltepunkt 229 - 230*0, den enantiomere af 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchoninj smeltepunkt 205 - 206*0, rac.-2',8'-bis(trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonidinj smeltepunkt 149 - 150*C, og rac.-2',8'-bis(trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinohoninj smeltepunkt 166 - 168*C.
Eksempel 12.
Fremstilling af 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrooinchonldin og 2', 8' -bis (trifluormethyDdihydrooinchonin.
En opløsning af 1 del diastereomere 2,8-bis(triffluormethyl)-4-(3--[3(R)-ethyl-4(S5-piperidyl]-U,2C-oxapropyl)qulnoliner i ISO dele toluen og 6 dele ethanol opvarmes under forsigtig tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen absorberes p& sili-cagel. Ved eluerlng med chloroform-acetone-triethylamin i forholdet 51411 fis først en blanding af 2' »e'-bieitrifluormethyU-S-epi-dihy-drocinchonin og 21,8'-bis(trifluormethyl)-9-epi-dihydreeinohonidin og derefter 2'/e'-blsitrifluormethyUdihydroolnohonin med smeltepunkt 205 - 206‘c efter omkrystallisation af ether-petroleumsether (kogeinterval 30 - 60*0· Ved yderligere eluering med ehloroform-methanel--triethylamin i forholdet 7i2il ffis 2'#8'-bis(trifluormethyl)dihydro-cinchonidin med smeltepunkt 229 - 230*0 efter omkrystallisation af ether.
42 1417 00
De diastereomere 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-[3(R)-ethyl-4(s)--piperidyl]-1ξ,2ξ“οχηρΓοργ1)quinoliner, som anvendes som udgangsmaterialer, fremstilles på følgende måde: a) Fremstilling af epimere 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-[1-benzoyl--3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropyl)quinoliner.
Til et ækvivalent lithiumdiisopropylamid (fremstillet i en atmosfære af tørt nitrogen ved tilsætning af et 10%’s overskud af diiso-propylamin i 1 del toluen til en opløsning af et ækvivalent af en 2,4M opløsning af n-butyllithium i hexan ved -70”C) sættes dråbevis i løbet af 10 minutter under omrøring en opløsning af et 10%'s overskud af 2,8-bis(trifluormethyl)lepidin i 12 dele tetrahy-drofuran. Blandingen omrøres ved -70?C i 30 minutter, hvorefter en opløsning af 0,5 ækvivalenter af N-benzoylcincholoipon-ethylester i 15 dele tetrahydrofuran tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter.
Efter yderligere omrøring i 30 minutter ved -70“C fjernes kølebadet, og omrøringen fortsættes i yderligere 30 minutter. Der tilsættes vand, og den vandige fase neutraliseres ved tilsætning af eddikesyre og ek-straheres udtømmende med ether. Den organiske opløsning vaskes med vand, tørres og inddampes under reduceret tryk. Efter rensning ved chrc-matografering på neutralt aluminiumoxid med aktivitetstrin II giver remanensen 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-[l-benzoyl-3(R) -ethyl-4(S)--piperidyl]-2-oxopropyl)quinolin.
b) Fremstilling af epimere 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-[l-benzoyl-3 (R)-ethyl-4(S)-piperidyl]-lg-brom-2-oxopropyl)quinoliner.
Til en opløsning af 1 del 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-[i-benzoyl--3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropyl)quinolin i 100 dele tørt carbontetrachlorid i en Pyrex-kolbe sættes et 50%'s overskud af fast N-bromsuccinimid og en katalytisk mængde dibenzoylperoxid. Blandingen bestråles derefter ved hjælp af et 250-watt iR-varmelampe under omrøring. Efter bestråling i 90 minutter afkøles blandingen, som koger under tilbagesvaling, og den filtreres, filterkagen vaskes med carbontetrachlorid, og de samlede filtrater inddampes til tørhed, hvorved der fås en rå blanding af epimere 2,8-bis(trifluormethyl)--4- (3-[l-benzoyl-3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl]-Ιξ-brom-2-oxopropyl)quinoliner .
c) Fremstilling af diastereomere 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-[1--benzoyl-3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl]-1ξ,2ξ-oxapropyl)quinoliner.
141700 43
Til en opløsning af 1 del af de rå epimere 2,8-bis(trifluormethyl)--4-(3-[l-benzoyl-3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl]-15-brom-2-oxopropyl)quino-liner i 100 dele methanol sættes et overskud af natriumborhydrid. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, der tilsættes 15 dele vand, og omrøringen fortsættes i yderligere 12 timer. Methano-let afdampes, og den vandige remanens ekstraheres udtømmende med di-chlormethan. Den samlede organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres og inddampes under reduceret tryk. Remanensen giver efter rensning ved chromatografering på neutralt aluminiumoxid, aktivitetstrin II, en blanding af de diastereomere 2,8-bis(trifluarmethyl)-4-(3-[l-benzoyl--3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl]-1ξ,2ξ-oxapropyl)quinoliner.
d) Fremstilling af diastereomere 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-[3(R)--ethyl-4(S)-piperidyl]-1ξ,2C-oxapropyl)quinoliner.
Til en omrørt opløsning af 1 del diastereomere 2,8-bis(trifluorme thyl )—4—(3—[l-benzoyl-3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl]-1ξ,2ξ-οχβ-propyDquinoliner i 100 dele tørt toluen under nitrogenatmosfære ved -70°C sættes et 50%'s overskud af en ca. 1,5M opløsning af diisobutyl-^ aluminiumhydrid i toluen. Omrøringen fortsættes ved denne lave temperatur i 45 minutter, hvorefter der tilsættes 5 dele methanol-vand i forholdet 1:1, og blandingen omrøres ved 20”C i 90 minutter. Bundfaldet isoleres ved filtrering og vaskes med methanol, og de samlede filtrater koncentreres under reduceret tryk. Råproduktet renses ved chromatografering på silicagel, hvorved der fås en blanding af de diastereomere 2,8-bis(trifluormethyl)-4-(3-[3(R)-4(S)-piperidyl]--1ξ,25~oxapropyl)quinoliner.
Eksempel 13.
På analog måde som beskrevet i eksempel 12 fremstilles de nedenfor anførte forbindelser: 2’,8'-bis(trifluormethyl)cinchonidin; smeltepunkt 225 - 226°C, 2',8'-bis(trifluormethyl)cinchonin? smeltepunkt 199 - 200eC, rac.-2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin* smeltepunkt 225 - 226eC, rac.-2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchoninj

Claims (2)

  1. 44 141700 smeltepunkt 213 - 215°C, rac. - 2' , 8'-bis (tr ifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonidin; smeltepunkt 149 - 150°C, rac.-2',8 *-bis(trifluormethyl)-9-epi-dihydrocinchonin; smeltepunkt 166 - 168“C, rac.-2',71-bis (trifluormethyl)dihydrocinchonidin; smeltepunkt 221 - 222°C, rac.-2',1'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin; smeltepunkt 201 - 2 0 3 ° C , rac.-7r-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonidin; smeltepunkt 178 - 180"C, rac.-7'-chlor-21-trifluormethyldihydrocinchonin; smeltepunkt 203 - 205°C, rac.-8'-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonidin; smeltepunkt 234 - 236°C, rac.-81-chlor-2'-trifluormethyldihydrocinchonin; smeltepunkt 194 - 196°C, den enantiomere af 2',81-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonidin; smeltepunkt 229 - 230°C, den enantiomere af 2',8'-bis(trifluormethyl)dihydrocinchonin; smeltepunkt 205 - 206°C, rac.-5'-chlor-2’-trifluormethyldihydrocinchonidin; smeltepunkt 175 - 176°C, Qg rac.-5r-chlor-21-trifluormethyldihydrocinchonin; smeltepunkt 192 - 193°C (sønderdeling). Patentkrav.
  2. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cinchonin- eller cincho-nidinderivater med de almene formler I og II HO H H"'* H R"CClcF3 1 11 141700 45 hvor R^· betegner halogen eller trifluormethyl, og R2 betegner ethyl eller vinyl, eller enantiomere eller racemater deraf eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel III ^ y OHC H 2 hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller en enantiomer eller et racemat deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel IV hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller b) en forbindelse med den almene formel V -i IJ H tJ ^CF3 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller en enantiomer eller et racemat deraf behandles med reduktionsmiddel, eller c) en forbindelse med den almene formel VI
DK637674AA 1973-12-07 1974-12-06 Analogifremgangsmåde til fremstilling af cinchonin- eller cinchonidinderivater. DK141700B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42264573A 1973-12-07 1973-12-07
US42264573 1973-12-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK637674A DK637674A (da) 1975-07-28
DK141700B true DK141700B (da) 1980-05-27
DK141700C DK141700C (da) 1980-12-08

Family

ID=23675777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK637674AA DK141700B (da) 1973-12-07 1974-12-06 Analogifremgangsmåde til fremstilling af cinchonin- eller cinchonidinderivater.

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS5088076A (da)
AT (2) AT339310B (da)
BE (1) BE823023A (da)
BR (1) BR7410249A (da)
CA (1) CA1039283A (da)
CH (1) CH605916A5 (da)
DE (1) DE2458146A1 (da)
DK (1) DK141700B (da)
FR (1) FR2292476A1 (da)
GB (1) GB1441519A (da)
IL (1) IL46181A (da)
KE (1) KE2718A (da)
MY (1) MY7700239A (da)
NL (1) NL7415931A (da)
PH (1) PH10837A (da)
SE (1) SE415100B (da)
ZA (1) ZA747664B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2381044A1 (fr) * 1977-02-17 1978-09-15 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de mefloquine
HU191508B (en) * 1982-12-02 1987-02-27 Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing new chloromethyl-quinoline derivatives
HU188235B (en) * 1982-12-11 1986-03-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu Process for producing fluoro-methyl-quinoline derivatives
AU9740998A (en) * 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
JP2002360830A (ja) * 2001-06-04 2002-12-17 Heiwa Corp 球貯蔵入賞装置

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1217427A (en) * 1967-12-21 1970-12-31 America Home Products Corp Cinchona alkaloid derivatives
CH590274A5 (da) * 1970-03-16 1977-07-29 Hoffmann La Roche
CH565792A5 (da) * 1971-01-07 1975-08-29 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
BR7410249A (pt) 1976-06-29
KE2718A (en) 1977-07-15
AT339310B (de) 1977-10-10
AU7559274A (en) 1976-05-27
DK637674A (da) 1975-07-28
AT353792B (de) 1979-12-10
DE2458146A1 (de) 1975-06-12
NL7415931A (nl) 1975-06-10
BE823023A (fr) 1975-06-06
CA1039283A (en) 1978-09-26
ATA24577A (de) 1979-05-15
MY7700239A (en) 1977-12-31
SE7415160L (da) 1975-06-09
ATA977974A (de) 1977-02-15
PH10837A (en) 1977-09-09
GB1441519A (en) 1976-07-07
FR2292476A1 (fr) 1976-06-25
IL46181A (en) 1978-03-10
CH605916A5 (da) 1978-10-13
ZA747664B (en) 1976-01-28
FR2292476B1 (da) 1979-05-18
DK141700C (da) 1980-12-08
JPS5088076A (da) 1975-07-15
SE415100B (sv) 1980-09-08
IL46181A0 (en) 1975-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3119753B1 (en) 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation
US4399134A (en) Pyrroloquinoline and benzoquinolizine compounds and antimicrobial compositions
NO150839B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 5-(4-pyridyl-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-tiazol
Snyder et al. Some Substituted 1, 10-Phenanthrolines1
EA011359B1 (ru) Замещенные хинолины и их применение в качестве микобактериальных ингибиторов
NO178149B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer
JP6423423B2 (ja) Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター
DK141700B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af cinchonin- eller cinchonidinderivater.
Wentland et al. Synthesis and bacterial DNA gyrase inhibitory properties of a spirocyclopropylquinolone derivative
US4560692A (en) 4-Piperidino-2-phenylquinolines
FR2557570A1 (fr) Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CN115466212B (zh) 一种2-三氟甲基喹啉类化合物及其合成方法和应用
Chupp et al. Heterocycles from substituted amides. VI. A new carbostyril synthesis from alpha‐substituted acetamides and the vilsmeier reagent
JPH0324073A (ja) ジベンゾ［１，５］ジオキソシン―５―オン誘導体類、薬物におけるそれらの使用およびそれらの調製方法
Hagen et al. Synthesis of 5‐methyl‐4‐oxo‐quinolinecarboxylic acids
JPH0368554A (ja) ４―フェニルメチル―１ｈ―インドールの誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物
JPS62277392A (ja) スルフエンアミド誘導体およびその製造法
JPS6368568A (ja) ｐ−アミノフエノ−ル誘導体
Jinbo et al. Synthesis and antibacterial activity of thiazolopyrazine-incorporated tetracyclic quinolone antibacterial agents. 2
RU2155765C2 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров
US20040248849A1 (en) 3-Aryl-A-oxy substituted propanoic acids and a process for their preparation
RU2295521C2 (ru) Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства
WO2007060685A1 (en) An improved process for the synthesis of quinoline derivatives
CH641801A5 (fr) Octahydro-2h-pyrrolo(3,4-g)quinoleines.
JPH09176166A (ja) ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法