NO150839B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 5-(4-pyridyl-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-tiazol - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 5-(4-pyridyl-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-tiazol Download PDFInfo
- Publication number
- NO150839B NO150839B NO793076A NO793076A NO150839B NO 150839 B NO150839 B NO 150839B NO 793076 A NO793076 A NO 793076A NO 793076 A NO793076 A NO 793076A NO 150839 B NO150839 B NO 150839B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridyl
- fluorophenyl
- dihydroimidazo
- thiazole
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- -1 4-FLUORPHENYL Chemical class 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- YOELZIQOLWZLQC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCSC2=N1 YOELZIQOLWZLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- QUSRTYDDDAFXMC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)NC(S)=N1 QUSRTYDDDAFXMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 2
- GLHFDXWSDZWRNN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N=C2N1CCS2 GLHFDXWSDZWRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 abstract description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 6
- SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N (4z)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)/N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTWWWQGSFTWWDL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-iodoethane Chemical compound ClCCI JTWWWQGSFTWWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UOUBLTAECJOCRS-UHFFFAOYSA-N 5,6-dipyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound S1CCN2C1=NC(C=1C=CN=CC=1)=C2C1=CC=NC=C1 UOUBLTAECJOCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000750690 Aptus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- MEAKVFFLYQLKPB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;oxalic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)C(O)=O MEAKVFFLYQLKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo(2,1-b)tiazol med formel I
eller et salt derav med sterk regulerende virkning på
cellebetinget immunitet og antiartritisk virkning.
De farmasøytisk anvendelig syreaddesjonssalter av forbindelsen
med formel I dannes med sterke eller middels sterke organiske eller uorganiske syrer på i og for seg kjent måte. Man ser tydelig at det er et basisk sentrum i imidazolringen og et annet i 4-pyridylsubstituenten.
F.eks. omsettes basen med en organisk eller uorganisk syre i et løsningsmiddel blandbart med vann, slik som etanol eller iso-
propanol under isolering av saltet ved at lsøningsmiddelet fjer-
nes eller i et med vann ublandbart løsningsmiddel når syren er oppløslig deri, så som etyleter eller kloroform, hvorved det øn-
skede salt utskilles direkte eller isoleres ved å fjerne løs-ningsmiddelet. Eksempler på saltene som omfattes av forbind-
elsen er maleat, fumarat, laktat, oksalat metansulfonat, etan-sulfonat, benzensulfonat, tartrat, citrat, hydroklorid, hydro-
bromid, sulfat, fosfat og nitrat. Som ovenfor nevnt har basen fysiske egenskaper som gjør dens anvendelse ekvivalent med an-vendelsen av salter derav.
Forbindelsen fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved
alkylering av 4-(4-pyridyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-merkaptoimidazol med et etylen-1,2-halogenid som har reaktive halogenatomer så
som jod, klor eller brom, f.eks. l-brom-2-kloretan, 1,2-dibrom-
etan eller 1-jod-2-kloretan i et organisk løsningsmiddel hvor reaktantene er oppløslige. Ved anvendelse av sure løsnings-
midler skjer alkylerings-cykliseringen under dannelse av hydro-
halogenidsaltet av forbindelse med formel I. Andre polare løs-ningsmidler kan også anvendes, spesielt i nærvær av et alkali-metallreagens som er i stand til å danne alkalimetallderivatet av 2-merkaptangruppen i utgangsmaterialet så som natrium eller kaliumhydrider eller lavere alkoksyder. Løsningsmiddelet er dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, heksametylfosforamid.
Reaksjonen får løpe helt ut ved romtemperatur eller under mode-rat oppvarming slik som tilbakeløpstemperatur. Det dannede syreaddi<s>j<o>nssalt som er en blanding av isomere i 5,6 stil-ling, oppspaltes i de enkelte isomere på i og for seg kjent måte, f.eks. fraksjonert krystallisering eller kromatografi. Alternativt overføre saltet til den frie baseblanding som så adskilles til den enkelte isomere, den ønskede 5-(4-pyridyl)
-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
En europeisk patentsøknad nr. 353 ble offentliggjort den 24. januar 1979 og beskriver en bred gruppe forbindelser beslektet med den her foreliggende. Den forbindelse hvis struktur ligger nærmest den foreliggende, og som er eksemplifisert i eksempel 6 i ovennevnte europeiske patenansøkning er blandingen av isomere 5(6)-(3-pyridyl)-6(5)-fenylimidazo[2,1-b]dihydrotiasol.
De viktigste strukturelle trekk ved forbindelsen som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, nemlig 4-fluorfenyl-gruppen, 4-pyridylgruppen og den riktige isomere struktur, er ikke beskrevet i den europeiske patentansøkningsbeskrivelse.
Den aktivitet som oppnås ved behandling av artritis bestemmes ved følgende metoder: Hemning av adjuvant indusert polyartritis hos rotter målt ved reduksjon av rottepoteødem, frembringes med forbindelsen ifølge oppfinnelsen i daglig dose fra ca. 3,125 opp til 50 mg/kg oralt med indometacin og metotreksat som kontroller. Ved denne for-søksmetode tilveiebringes adjuvant artritis hos rotter med en enkel intradermal injeksjon av 0,75 mg mykobakterium butyrikum oppslemmet i hvit parafinolje i venstre bakpotefotsåle. Den injiserte pote blir inflammert (øket volum) og når maksimal størrelse i løpet av 3 til 5 dager (primær lesjon). Dyrene har et fall i legemsvektøkning i den første perioden. Adjuvant artritis (sekundær lesjon) forekommer etter ca. 10 dager og er karakterisert ved inflammasjon av det ikke injiserte høyre bakben, fall i legemsvekt og ytterligere økning av volumet til det injiserte venstre bakben. Forsøksforbindelsen gis daglig fra og med dagen for adjuvantinjeksjon i 17 dager deretter eksklusive dagene 4,5,11 og 12. Antiartritisk aktivitet vises ved evnen til å beskytte dyrene mot utvikling av både primære og sekundære leksjoner av adjuvant artritis.
Ved denne prøve viste 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihy-droimidazo[2,1-b]tiazol positiv aktivitet ved 6,25, 12,5, 25
og 50 mg pr. kg oralt og gav en oral på 26,4 (15,6-54,4)
mg pr. kg pr. dag venstre benvolum på dag 3, 10,4 (5,3-19,0)
mg pr. kg dag venstre benvolum på dag 16 og 7,5 (2,7-15,6) mg pr. kg pr. dag høyre benvolum på dag 16. (ED25 refererer til den beregnede dosis som tilveiebringer en 25% reduksjon i forhold til kontrollverdiene.
Derimot hadde den omdannede isomer 6-(4-pyridyl)-5-(4-fluor-fenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol ingen aktivitet ved 50
mg pr. kg pr. dag. Det hadde heller ikke en nær beslekted ana-log 5,6-bis-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol (50 mg /kg/dag).
Ved den karragen induserte rottepoteødemprøve tilveiebringes antiimflammatorisk virkning av den aktive forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i doser på 50 og 100 mg/kg oralt.
Dessuten er forbindelser som har immunoregulerende virkning anvendelige ved behandling av reumatoidartritis. Det har vist seg at den fremstilte forbindelse har evne til å regu-lere cellebetinget immunitet som påvist ved standardmetoder,
så som den oksazoloninduserte kontaktfølsomhetsprøve, ved hvilken musepote måles. Denne metode er beskrevet av Griswold m.fl., Cellular Immunology 11:198-204 (1974).
Ved oksazolonfølsomhetsprøven hadde 5-(4-pyridyl-6-(4-fluorfenyl)
-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol signifikant virkning etter oral administrering.
Den fremstilte forbindelse hadde en oral LD^q på 214,2 mg/kg oralt hos mus over 14 dager.
I foreliggende tilfelle dreier det seg ikke om at en ren optisk isomer er bedre enn en annen, men at det er tale om to stillings-isomerer, nemlig, at den 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-substituerte forbindelse er bedre enn en annen stillings-isomer, nemlig den 6-(4-pyridyl)-5-(4-fluorfenyl)-substituerte forbindelse. Slike uventede forhold synes ikke å være tidligere kjent innenfor medisinsk kjemi.
Av de etterfølgende dato fremgår at den fremstilte forbindelse har et bredere aktivitetsspektrum enn standardfor-bindelsen på markedet, som er "Indomethocin". Det skal på-pekes at den fremstilte forbindelse har en betydelig aktivitet ved prøver som viser immuno-regulerende aktivitet, mens "Indomethocin" ikke har dette. Den fremstilte forbindelse som er angitt med SK&F nr. 86 002, har en betraktelig aktivitet i doser på 1 og 10 mg/kg, mens "Indomethocin ikke har noen virkning i doser på 2,5 og 10 mg/kg. 1 de etterfølgende tabeller er "Indomethocin" angitt med SK&F nr. 19056.
FORSØKSUTFØRELSE:
Kontaktsensitivitet fremkalles ved å påføre 0,1 ml 5% oksazolon (4-etoksymetylen-2-fenyloksazolon, Gallard-Schelessinger Chemical Manufacturing, Long Island, N.Y.) i absolutt alkohol på fastspent bakkropp av mus. Sensitiviser ing en får vare i.i 2 dager, hvoretter venstre bakben pensles med 5% oksazolon på en bomullsapplikator. Et anatomisk, referansepunkt marke-res på dyrenes baklemmer med Indiablekk for å lette målingen av leggvolumet. Den frembragte ødem måles plethysmografisk som beskrevet for Adjuvant- Induced Arthritis Test (Protocol Reference 0280), bortsett fra bruken av en mindre kvikksølv-kopp. Dataene er uttrykt i ødem (forskjell i volum mellom oksazolon-angrepet venstre bakben og det ubehandlede høyre bakben).
DEFINISJON AV SIGNIFIKANT AKTIVITET;
En statistisk signifikant aktivitet bestemmes ved å bruke studentenes "t" test. Resultatene er sammenfattet i den følgende tabell.
OKSAZOLON- INDUSERT KONTAKTSENSITIVITET
Forsøksresultater:
Foruten å være anvendelig ved reumatoid artritis kan immuno-regulerende midler anvendes ved andre sykdommer hvor cellebetinget immunitet bringes i fare. Eksempler på slike sykdommer er systemisk lupus erytematosus og autoimmun tyroiditis. Også sykdommer så som atopisk dermatitis, periodisk aptus ul-cerasjon, periodisk infeksjon av de øvre åndedrett organer hos barn og influensa, lunge og brystkreft, forbigående granulocylo-penia og allergiske hudreaksjoner er med godt resultat blitt behandlet med levamisol, som er et middel, som gjenoppretter skadet cellebetinget immunreaksjon.
De farmasøytisk virksomme forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen gis
i vanlig enhetsdoseringsformer som fremstilles ved blande forbindelsen med formel I i en tilstrekkelig mengde til å gi antiartrisk virkning eller regulering av cellebetinget immunitet med standard farmasøytiske bærere på vanlige måter.
Fortrinnsvis inneholder hver enhetsdose den aktive bestanddel
i en mengde fra ca. 25 mg til ca. 100 mg.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen på ikke begrens-.... o„
ende måte. Temperaturer er angitt i C.
EKSEMPEL 1
En vandig oppløsning (75 ml) av natriumcyanid (19,6 g, 400 mm)
og bensyltrietylammoniumklorid (3,0 g, 13 mm) ble tilsatt isonikotinaldehyd (10 g, 93 mm) i 100 ml metylenklorid ved 0°c. Man rørte kraftig i 15 minutter og tilsatte langsomt en metylen-kloridoppløsning av benzoylklorid (14,0 g, 100 mm, 50 ml). Kjøling ble avbrutt etter en halv times reaksjon og blandingen fikk nå stuetemperatur. Det organiske skjiktet ble skilt fra og vasket med 5 % natriumkarbonat og saltvann, tørket og inndampet til en olje, som ble grundig ekstrahert med eter (4 liter). Eteroppløsningen ble konsentrert til ca. 500 ml og fikk krys-tallisere hvilket ga 5,0 g isonikotinaldehyd-O-benzoylcyanhydrin Cyanhydrinet (3,0 g, 12 mm) ble rørt i 50 ml tertiær butylalko-hol med p-fluorbenzaldehyd (12 mm) og natriumhydrid (12 mm) ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 1 1/2 time ved romtemperatur. En mineraloljesuspensjon av kaliumhydrid (24 % suspensjon, 4
ml, 23 mmol) ble tilsatt forsiktig. En tynnskjiktkromatografisk undersøkelse av en del av reaksjonsblandingen etter 1 1/2 time viste dannelse av et enkelt produkt. Dette ble opparbeidet ved at suspensjonen ble helt i 200 ml is/vann blanding og deretter ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble inndampet til en krystallinsk rest som ytterligere ble krystallisert ved tilsetning av eter. Man fikk et krystallinsk produkt som eventuelt kunne renses ved krystallisering fra blandinger av metylenklorid og eter. Dette var ikke nødvendig for å oppnå til-fredsstillende utbytter.
9,0 g (37 mmol) av hydroksyketonene ble oppvarmet under til-bakeløpskoking i 14 0 ml dimetylformamid med 5,3 g (70 mmol) tiourea. Utgangsmaterialet var ikke lenger påviselig etter 4 timers reaksjon. Oppløsningsmiddelet ble konsentrert til halvparten av det opprinnelige volum for å starte utfelling av det krystallinske 2-merkaptoimidazol. Krystalliseringen ble fullført natten over i kjoleskap. Den erholdte forbindelse ble renset ved krystallisering fraetanol.
4-(4-pyridyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-merkaptoimidazol erholdtes i et samlet utbytte på 40 % råprodukt beregnet på benzoylcyanhy-drinkondensasjon, smeltepunkt 386 - 388°C.
Elementæranalyse. Beregnet : 1/8 H00: C 61,46 H 3,78 N 15,39
Funnet : C 61,58 H 4,21 N 15,11
2-merkaptoimidazolet (12,5 mm) ble oppslemmet i 100 ml dimetylformamid og natriumhydrid (13,0 mm) ble tilsatt- Saltdannelsen fikk forgå ved stuetemperatur i 1/2 time, hvorpå man tilsatte l-brom-2-kloretan fra en hypodermisk sprøyte og oppløsningen ble rørt natten over under argonatmosfære.
Nesten vannfritt kaliumkarbonat (20,0 mm) ble satt til reaksjonsblandingen og tilbakeløpskoking ble utført i 2 1/2 time. Fortynning av dimetylformamidoppløsningen med en blanding av
is og vann til 300 ml forårsaket utfelling av et oljeaktig produkt.
Den oljeaktige rest ble kromatografert over kiselgel under anvendelse av en tørr søyleteknikk med 1:1 etylacetat/eter. Dette skilte den isomere blanding fra alle forurensninger. Isomerene ble så separert ved middeltrykks væskekromatografi på kiselgel med isopropanol/eter (1:2). Den hurtiggående flekk (Rf:0,55 kiselgel)isopropanol) etter eluering ble ytterligere renset ved krystallisering fra isopropanol, smeltepunkt 165 - 167°C,utbytte 0,75 g 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-isomeren.
Elementæranalyse: Beregnet: C 64,63 H 4,07 N 14,13
Funnet: C 64,85 H 4,12 N 14,12
Den langsomt gående flekk, den foretrukne 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)isomer (R^: 0,25 kiselgel/isopropanol) etter eluering ble omkrystallisert fra isopropanol, smeltepunkt 186 til 189°C,0,62 g.
Elementæranalyse: Beregnet: C 64,63 H 4,07 N 14,13
Funnet: C 64,27 H 4,10 N 14,05
Denne forbindelse overføres til sine farmasøytiske anvendelige syreaddisjonssalter så som dihydrokloridet, sulfatet, metan-sulfonatet og andre ved omsetning av basen med et overskudd av syre i et organisk løsningsmiddel så som isopropanol.
EKSEMPEL 2
1,9 g 6-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo=[2,1-b] tiazol i 25 ml metylenklorid ved isbadtemperatur ble tilsatt 1,36 g m-klorperbenzosyre. Omrøring ble fortsatt i 1 time, og deretter ble oppløsningen fortynnet med metylenklorid og vasket med 1:1 blanding av 5 % natriumkarbonat og saltvann. Behandling med magnesiumsulfat, filtrering og avdestillering ga 2,1 g 6-4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-1 -oksyd som ble revet med eter, filtrert og tørket under dannelse av 1,8 g produkt, smeltepunkt 229 til 231°C.
Elementæranalyse: Beregnet: C 61,33 H 3,86 N 13,41
Funnet: C 61,61 H 4,18 N 13,46
Behandling av utgangsmaterialet med 2,72 g m-klorperbenzosyre gir 1-dioksydderivatet.
EKSEMPEL 3
50 ml iseddik ble tilsatt 1,0 g 4-(4-pyridyl)-5-(4-fluorfenyl) -2-merkaptoimidazol og 0,7 g dibrometan. Den melkeaktige opp-løsning ble klar etter tilbakeløpskoking i 1 time. På dette tidspunkt ble ytterligere 2,1 g dibrometan tilsatt og tilbake-løpskokingen opprettholdt i ytterligere 3 timer. Eddiksyren ble avdestillert i våkum. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og 5N natriumkarbonatoppløsning. Det organiske eks-traktet ble vasket med 5N natriumkarbonatoppløsning og saltvann og deretter behandlet med magnesiumsulfat. Avdamping av løsningsmiddelet levnet en blanding av 6-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol og 5-(4-fluorfenyl) -6-(4-pydidyl)-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]tiazol som ble separert som ovenfor beskrevet.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 5-(4-pyridyl)-6- (4-£luorfenyl)-2,3-dihydroimidazo(2,1-b)tiazol med formel eller et salt derav med sterk regulerende virkning på cellebetinget immunitet og antiartritisk virkning,karakterisert ved at man omsetter 4-(4-pyridyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-merkaptoimidazol med 1,2-di-halogenetan hvor halogen er klor, brom eller jod, hvilket gir en blanding av 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol og 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, fra hvilken blanding den ønskede forbindelse isoleres ved fraksjonert krystallisering eller kromatografi, eventuelt etterfulgt av overføring i et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/946,260 US4175127A (en) | 1978-09-27 | 1978-09-27 | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO793076L NO793076L (no) | 1980-03-28 |
| NO150839B true NO150839B (no) | 1984-09-17 |
| NO150839C NO150839C (no) | 1985-01-09 |
Family
ID=25484215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO793076A NO150839C (no) | 1978-09-27 | 1979-09-25 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 5-(4-pyridyl-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-tiazol |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4175127A (no) |
| EP (1) | EP0011111B1 (no) |
| JP (1) | JPS5545700A (no) |
| AT (1) | ATE1587T1 (no) |
| AU (1) | AU523815B2 (no) |
| CA (1) | CA1128947A (no) |
| CS (1) | CS208153B2 (no) |
| DD (1) | DD146293A5 (no) |
| DE (1) | DE2963737D1 (no) |
| DK (1) | DK146339C (no) |
| EG (1) | EG14013A (no) |
| ES (1) | ES484450A1 (no) |
| FI (1) | FI65435C (no) |
| GR (1) | GR69989B (no) |
| HU (1) | HU182595B (no) |
| IE (1) | IE49077B1 (no) |
| IL (1) | IL58309A (no) |
| IN (1) | IN152859B (no) |
| IT (1) | IT1123753B (no) |
| MX (1) | MX6186E (no) |
| NO (1) | NO150839C (no) |
| NZ (1) | NZ191632A (no) |
| PH (1) | PH14326A (no) |
| PL (1) | PL117755B1 (no) |
| PT (1) | PT70209A (no) |
| RO (1) | RO77750A (no) |
| SU (1) | SU940649A3 (no) |
| YU (1) | YU40761B (no) |
| ZA (1) | ZA794045B (no) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0004648B1 (de) * | 1978-04-11 | 1982-08-25 | Ciba-Geigy Ag | Neue Mercaptoimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Mercaptoimidazolderivate zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| FI800004A (fi) * | 1979-01-05 | 1980-07-06 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av en ny hoegervridande bicyklisk tiadiazafoerening och dess salter |
| IL78834A (en) * | 1985-05-23 | 1992-07-15 | Smithkline Beckman Corp | 2,3-dihydro-5-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-6-phenylimidazo(2,1-b)thiazoles and 6,7-dihydro-3-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-2-phenyl-5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines and their use as intermediates in a process for preparing the corresponding pyridyl-substituted imidazo(2,1-b)thiazoles and 5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines |
| US5008390A (en) * | 1985-05-23 | 1991-04-16 | Smithkline Beckman Corporation | Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines |
| US4803279A (en) * | 1985-05-23 | 1989-02-07 | Smithkline Beckman Corporation | 1.4-dihydro-4-pyridyl-substituted imidazo (2,1-b) thiazoles and the corresponding thiazines. |
| US5002941A (en) * | 1985-12-12 | 1991-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
| US5134150A (en) * | 1985-12-12 | 1992-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| ZW24186A1 (en) * | 1985-12-12 | 1987-07-08 | Smithkline Beckman Corp | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US4719218A (en) * | 1985-12-12 | 1988-01-12 | Smithkline Beckman Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor |
| US4751310A (en) * | 1985-12-12 | 1988-06-14 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US5145858A (en) * | 1985-12-12 | 1992-09-08 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US4794114A (en) * | 1986-08-19 | 1988-12-27 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages |
| US4780470A (en) * | 1986-08-19 | 1988-10-25 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages |
| MY103766A (en) * | 1987-09-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beckman Corp | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| AU6355190A (en) * | 1989-06-13 | 1991-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages |
| US5656644A (en) * | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
| ES2053401B1 (es) * | 1992-01-13 | 1995-03-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de imidazol y procedimientos para su prepacion. |
| IL104369A0 (en) * | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
| US5916891A (en) | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
| US5620999A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| US6426360B1 (en) * | 1994-07-28 | 2002-07-30 | G D Searle & Co. | 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| US5552422A (en) * | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
| US6046208A (en) * | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| US20030050330A1 (en) * | 1997-01-10 | 2003-03-13 | G.D. Searle & Co. | 4,5-subtstituted imdazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| NZ501714A (en) | 1997-06-12 | 2001-09-28 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Imidazolyl-cyclic acetal derivatives, resins and intermediates thereof and use as TNF inhibitors |
| US6040320A (en) * | 1997-06-30 | 2000-03-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
| CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
| CN103764655B (zh) * | 2011-07-13 | 2017-04-12 | Sk化学公司 | 作为alk5和／或alk4抑制剂的经2‑吡啶基取代的咪唑 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1488271A (fr) * | 1966-03-21 | 1967-07-13 | Chimetron Sarl | Nouveaux anthelminthiques imidazothiazoliques |
| FR1488322A (fr) * | 1966-04-28 | 1967-07-13 | Chimetron Sarl | Dérivés pyridiniques de l'imidazo [2, 1-b] thiazole |
| GB1541321A (en) * | 1976-03-10 | 1979-02-28 | Metabio | 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation |
| US4064260A (en) * | 1976-07-29 | 1977-12-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Anti-inflammatory diarylimidazothiazoles and their corresponding S-oxides |
| US4263311A (en) * | 1976-09-27 | 1981-04-21 | Smithkline Corporation | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
| LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
-
1978
- 1978-09-27 US US05/946,260 patent/US4175127A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-08-04 IN IN559/DEL/79A patent/IN152859B/en unknown
- 1979-08-06 ZA ZA00794045A patent/ZA794045B/xx unknown
- 1979-09-16 EG EG570/79A patent/EG14013A/xx active
- 1979-09-21 NZ NZ191632A patent/NZ191632A/xx unknown
- 1979-09-21 PT PT70209A patent/PT70209A/pt unknown
- 1979-09-24 FI FI792969A patent/FI65435C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-24 PH PH23055A patent/PH14326A/en unknown
- 1979-09-24 YU YU2316/79A patent/YU40761B/xx unknown
- 1979-09-24 AU AU51117/79A patent/AU523815B2/en not_active Ceased
- 1979-09-24 CS CS796453A patent/CS208153B2/cs unknown
- 1979-09-25 IL IL58309A patent/IL58309A/xx unknown
- 1979-09-25 RO RO7998759A patent/RO77750A/ro unknown
- 1979-09-25 DK DK400879A patent/DK146339C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 GR GR60107A patent/GR69989B/el unknown
- 1979-09-25 NO NO793076A patent/NO150839C/no unknown
- 1979-09-26 SU SU792818061A patent/SU940649A3/ru active
- 1979-09-26 EP EP79103659A patent/EP0011111B1/en not_active Expired
- 1979-09-26 HU HU79SI1723A patent/HU182595B/hu unknown
- 1979-09-26 DD DD79215827A patent/DD146293A5/de unknown
- 1979-09-26 ES ES484450A patent/ES484450A1/es not_active Expired
- 1979-09-26 PL PL1979218526A patent/PL117755B1/pl unknown
- 1979-09-26 DE DE7979103659T patent/DE2963737D1/de not_active Expired
- 1979-09-26 AT AT79103659T patent/ATE1587T1/de active
- 1979-09-26 IE IE1833/79A patent/IE49077B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-09-26 CA CA336,397A patent/CA1128947A/en not_active Expired
- 1979-09-27 IT IT26051/79A patent/IT1123753B/it active
- 1979-09-27 MX MX798409U patent/MX6186E/es unknown
- 1979-09-27 JP JP12524079A patent/JPS5545700A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO150839B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 5-(4-pyridyl-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-tiazol | |
| SU1424732A3 (ru) | Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей | |
| US7951802B2 (en) | Use of 7-azaindoles in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase | |
| NO152091B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener | |
| NO136459B (no) | ||
| NO773296L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser | |
| EP0171739B1 (en) | Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| SU419032A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-А!\\ИНО- АЛ КИЛАМИ НОТИЕНО-[3,2сг]-ПИРИЛ1ИДИ НА | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| HUT68733A (en) | Novel thienothiazine derivatives and process for preparing them | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| JPS5839668A (ja) | １，５−ジフエニルピラゾリン−３−オン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗アレルギ−作用を有する医薬品 | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| KR900004694B1 (ko) | 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법 | |
| US5236926A (en) | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| NO176050B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye basiske substituerte 5-halogentienoisoltiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd | |
| US4031103A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| KR830000711B1 (ko) | 5-(4-피리딜)-6-(4-플루오로페닐)-2, 3-디하이드로이미다조-[2, 1-b]티아졸의 제조방법 | |
| EP0011854A1 (en) | 4-(2'-Pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use | |
| NO851399L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylidol-derivater. | |
| CS221844B2 (en) | Method of making the 5-substituted dialuric acids | |
| US4347369A (en) | 8-Hydroxy-hexahydronaphth[1',2':4,5]imidazo[2,1-b]thiazole and its derivatives | |
| CA1130298A (en) | Anti-inflammatory agents including 2-carbonyl-3-hydroxy-2-alkenonitriles | |
| US4089864A (en) | 4-(10,11-Dihydro-cis and trans-10,11-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-piperidines |