SU419032A3

SU419032A3 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-А!\\ИНО- АЛ КИЛАМИ НОТИЕНО-[3,2сг]-ПИРИЛ1ИДИ НА

Info

Publication number: SU419032A3
Application number: SU701469618D
Authority: SU
Original assignee: Ппостранцы Эберхард Войтун, Бертольд Нарр , Вольфганг Шретер; Иностранна фирма; Карл Томэ ГмбХ
Priority date: 1969-08-08
Filing date: 1970-07-30
Publication date: 1974-03-05
Also published as: PL84246B1; DE1940572A1; PL83617B1; ZA705482B; BG17969A3; SU428607A3; PL84258B1; RO60600A; RO60647A

Description

1

Изобретение относитс к способу получени новых соединений-производных пиримидина, фармакологическа активность которых выпю, чем у соединений с аналогичной структурой.

Основанный на известной реакции взаимодействи галоидпроизводных пиримидина с диамином предлагаемый способ получени производных 2-аминоалКиламинотиено- 3,2-й пиримидина общей формулы

А - Go - Gio-алкилен с пр мой или разветвленной цепью, или их солей заключаегс в том, что соединени обшей формулы

,N

|-в,

N

10

В.

R Реакцию обычно провод т при 20-200°С, предпочтительно в органическом растворителе . В качестве акцептора кислоты можно примен ть избыток исходного диамина, неорганическое или третичное органическое основание. Защитную грутпу X, например ацил, можно отщепл ть путем гидролиза в присутствии кислот или оснований. Пример 1. 2,4 - Диокситиено - 3,2-d -miримидин . 1,6 г (0,01 моль) метилового эфира 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты и 3 г (0,05 моль) мочевины тщательно перемещивают и нагревают 2 час до 200°С. Образуетс прозрачный коричневый сплав, который при охлаждении твердеет. Его раствор ют в теплом 1 н. едком натре, обесцвечивают углем и подкисл ют 2 н. сол ной кислотой. Продукт отсасывают на нутче и перекристаллизовывают из воды. Т. пл. 300°С. Выход 1,2 г (72%). Вычислено, %: С 42,84; Н 2,40; -N 16,66. C6H4N2O2S (166,18). Найдено, %: С 42,75; Н 2,57; N 16,82. Аналогично получают при обработке мочевиной 2,4-диокси-6-метилтие Ю- 3,2-с -пиримидин из Метилового эфира З-амино-5-метилтпофен-2-карбоновой кислоты, т. пл. -320°С, и 2,4-диокси-7 - метилтиено-.3,2-й(-пиримидин из метилового эфира 3-амино-4-мет.илтиофен-2карбоновой кислоты, т. пл. 300°С. Пример 2. 2,4-Дихлортиено- 3,2- -пиримидин . 8,4 г (0,5 моль) 2,4-диокситиено- 3,2-й -пиримидина и 100 мл хлорокиси фосфора нагревают 10 час с обратным холодильником, от образующегос прозрачного раствора в вакууме отгон ют избыток хлорокиси фосфора, масл нистый остаток разлагают лед ной водой и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают до нейтрализации , сушат над сульфатом натри , упаривают и перекристаллизовывают твердый остаток из этанола. Т. пл. 141 -142°С. Выход 7,6 г (74%). Вычислено, %: С 35,13; Н 0,08; С1 34,58. СбН2С12)Ы25 (205,08). Найдено, %: С 35,25; Н 1,02; С1 34,68. Аналогично получают при использовании хлорокиси фосфора 2,4-дихлор-6-метилтиено 3 ,2- -пиримидип из 2,4-диокси-6 - метилтиено 3 ,2-й -пиримидина, т. пл. 150°С (этанол), и 2,4-дихлор-7 - метилтиено- 3,2- -пиримидин из 2,4-диокси-7 - метилтиено- 3,2-йг - пиримидина, т. пл. 186°С (этанол). Пример 3. 2-Хлор-4 - морфолинотиено 3 ,2- -пиримидин. К суспензии 5,1 г (0,025 моль) 2,4-дихлортиено- 3 ,2-йГ|-пиримидина в 200 мл абсолютного этанола при интенсивном размешивании и охлаждении до 20°С добавл ют 4,8 г (0,055 моль) морфолина и перемешивают 2 час ,при комнатной темлературе. Продукт отсасывают, промывают водой и этанолом и перекристаллизовывают из метилэтилкетона . Т. пл. 196 198°С. Выход 5,75 г (90%). Вычислено, %: С 46,97; Н Зу95; N 16,44. CioHioClNsOs (255,74). Найдено, %: С 47,10; Н 4,03; N 16,30. Аналогичным образом, использу 2,4-дихлортиено- 3 ,2-аГ -пиримидин и различные амины , получают соединени общей формулы BI 2 константы которых перечислены в табл. 1. Таблица 1

Т. пл. гидрохлорида.

Кроме того, из морфолина и 2,4-дихлор-бметил- и 2,4-дихлор-7-метилтиено- 3,2-сГ|-пиримидинов получают 2-хлор-6-метил- и 2-хлор7 - метилтиено - 3,2-сГ|-пиримидины с т. пл. 180-18РС (ацетон) и т. пл. 128°С (этанол) соответственно.

Пример 4. 2- Меркапто - 4 - окситиено 3 ,2-йГ -пиримидин.

К нагретому до 70°С раствору 15,7 г (0,1 моль) метилового эфира 3-аминотиофен2-карбоновой кислоты в 150 мл 8%-ной сол ной кислоты в течение 30 мин нри размешивании прикапывают 19,4 г (0,2 моль) тиоцианата кали , растворенного в 20 мл воды, наблюда выделение белых кристаллов.

Реакционную смесь нагревают 2,5 час до 95°С, отсасывают на нутче и кристаллическую массу при нагревании раствор ют в 250 мл 2 и. едкого натра. При подкислении охлажденного раствора лед ной уксусной кислотой выпадают кристаллы, которые Отсасывают на нутче, промывают водой и высушивают, т. пл. 300°С, выход 14,9 г (81%).

Вычислено, %: С 39,12; Н 2,19.

C6H4N2OS2 (184,25).

Найдено, %: С 39,20; Н 2,21.

Пример 5. 2-Этилмеркапто-4-окситиено 3 ,2- -пиримидин.

К раствору 10,0 г (0,055 -моль) 2-маркапто4-окситиено-: 3 ,2-йГ -пиримидина в 50 мл едкого натра медленно при перемешивании ,и температуре 50°С добавл ют 30,0 г (0,275 моль) этилбромида, нагревают 2 час с обратным холодильником , охлаждают, подкисл ют лед ной уксусной кислотой, осадок отсасывают на нутче, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 201-203°С; выход 9,0 г (77%).

Вычислено, %: С 45,26; Н 3,80; S 30,21.

CBHgNsOSs (212,30).

Найдено, %: С 45,40; Н 3,85; S 30,13.

Пример 6. 2-Метилмеркапто-4-морфолинотиено- 3 ,2-сГ|-пиримидин.

К суспензии 2,16 г (0,01 моль) 2-метилмерка пто-4-хлортиено- 3 ,2-с -пир1имидина (лолучен из 2-метилмеркапто-4 - окситиено- 3,2-с(-пиримидина и хлорокиси фосфора, т. пл. 71-73°С) в 30 мл абсолютного этанола лри интенсивном размешивании и охлаждении до 20°С добавл ют 1,74 г (0,02 моль) морфолина, перемешивают 3 час при комнатной температуре, отсасывают осадок, промывают водой и этанолом и перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 138-140°С, выход 2,05 г (77%).

Вычислено, %: С 49,44; Н 4,90; N 15,72.

OnHuNsOSs (267,38).

Найдено, %: С 49,21; Н 4,95; N 15,84.

Пример 7. 2-Метилсульфонил-4-морфолинотиено- 3 ,2-й -пиримидин.

В раствор 2,67 г (0,01 моль) 2-метилмеркапто-4-морфолннотиено- 3 ,2- -пиримидина в

25 мл лед ной уксусной кислоты при 25°С в течение 15 мин прикапывают 3,5 г (0,022 моль) перманганата кали , растворенного в 25 мл воды, размешивают 165 мин при 25°С, обесцвечивают раствором бисульфита натри , добавл ют едкий натр до ш,елочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натри и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1,84 г (62%) целевого продукта, т. пл. 191-193°С.

Вычислено, %: С 44,12; Н 4,38; N 14,03.

СиН1зНзОз52 (299,38).

Найдено, %: С 44,19; Н 4,45; N 13,90.

Дигидрохлорид 2-(2-аминоПример морфолинотиено- 3,2-й) - пириэтиламино )-4 мидина.

5,12 г (0,02 моль) 2-хлор-4-морфолинотиено 3 ,2- -пиримидина и 20 мл 1,2-диаминоэтана нагревают 30 мин до 120°С, охлаждают, выливают в лед ную воду, сильно подщелачивают 30%-ным едким натром и экстрагируют метиленхлоридом .

Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натри и выпаривают . Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (размер частиц 0,2-0,5 мм) в системе ацетон - метанол (7:3).

Однородные фракции упаривают, выделенный 2- (2-аминоэтиламино) -4-морфолинотиено 3 ,2-сг -пиримидин раствор ют в абсолютном эфире, добавл ют эфирный раствор сол ной кислоты, отсасывают дигидрохлорид на нутче , промывают эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола, т. пл. 282- 283°С (разл.); выход 4,5 г (64%).

Вычислено, %: С 40,91; Н 5,44; N 19,88;

С1 20,13.

Ci2Hi7N5OS-2HCl (352,30).

Найдено,%: С 40,90; Н 5,49; N19,79; С1 20,05.

45

ИСпользу различные

диамины и соединени обшей формулы

50

RQ

55

и провод опыт, как указано

выше, получают вещества общей формулы

60

65 константы которых приведены в табл. 2.

Т. пл. основани . Т. ил. тригидрохлорпда.

Кроме того, из 2-хлор-6-метил-4-морфолинотиено- 3,2-(|-пиримидина и различных диаминов получают соединени общей формулы

HaN-A-N-/

которые перечислены в табл. 3

Таблица 2

Подобным образом из 2-хлор-7-метил-4-морфолииотиено- 3 ,2-сГ|-пиримидина и 1,2-диаминоэтана или 1,5-диаминопентана получают 2-(2-аминоэтиламино)- или 2-(5-аминопентиламино )-7-метил-4 - морфолинотиено- 3,2- -ииримидин с т. пл. дигидрохлорида 290°С (разл., метаиол) или 250°С (этанол) соответственно.

Пример 9. Дигидрохлорид 2-(2-аминоэтиламино ) - 4 - морфолинотиено- 3,2-й -пиримидина .

2,67 г (0,01 моль) 2-метилмеркапто-4-морфолинотиено- (3,2-сГ1-пиримидина, 65 мл 1,2-диаминоэтана и 65 мл лед ной уксусной кислоты нагревают 24 час с обратным холодильником, выливают в воду, подщелачивают 30%-ным едким натром и экстрагируют метиленхлоридом .

Объединенные экстракты промывают водой, выпаривают, остаток разбавл ют 30 мл концентрированной сол ной кислоты и нагревают 8 час с обратным холодильником.

После охлаждени подщелачивают 30%-ным едким натром, экстрагируют метиленхлоридом , высушивают экстракт над сульфатом натри , выпаривают, раствор ют остаток в эфире, добавл ют эфирный раствор сол ной кислоты и перекристаллизовывают целевой продукт из этанола, т. пл. 282-283°С (раз .); выход 1,6 г (45%).

Пример 10. Дигидрохлорид 2-(2-аминоэтилами«о )-4 - морфолинотиено - 3,2-d -ниpимидинa .

2,99 г (0,01 моль) 2-метилсульфонил-4-морфолинотиено- 3 ,2-сГ1пПиримидина и 25 мл 1,2-диаминоэтана нагревают в течение 30 мин до 80°С, упаривают в вакууме почти наполовину , выливают в лед ную воду, водный раствор подщелачивают 30%-ным едким натром и экстрагируют метиленхлоридом.

Объединенные экстракты промывают водой, высущивают над сульфатом натри , выпаривают и хроматографируют остаток.

Полученный 2- (2 - аминоэтиламино) -4-морфолинотиено- 3 ,2-йГ|-пиримидин раствор ют в абсолютном эфире, добавл ют эфирный раствор сол ной кислоты и перекристаллизовывают Дигидрохлорид из абсолютного этанола, т. пл. 282-283°С (разл.); выход 2,9 г (82%).

Пример 11. Дигидрохлорид 1-(2-аминоэтиламино )-4 - морфолинотиено-,3, - пиримидина .

2,56 г (0,01 моль) 2-хлор-4- морфолинотиено 3 ,2-й(-пиримидина и 4,08 г (0,04 моль) 1-ацетиламино-2-аминоэтана нагревают 2 час до

Таблица 3

120°С, охлаждают, выливают в лед ную воду,

экстрагируют хлороформом, объединенные

экстракты промывают водой, высушивают над

сульфатом натри и выпаривают. 2-(2-Ацетиламиноэтиламино )-4 - морфолинотиено - 3,2-(i пиримидин перекристаллизовывают из изопропанола , т. пл. 174-176°С; выход 2,5 г

(78%).

1,6 г (0,005 моль) 2-(2-ацетиламиноэтиламино )-4 - морфолинотиено- 3,2-сГ|-пиримидина и 15 мл концентрированной сол ной кислоты нагревают 8 час с обратным холодильником, охлаждают, выливают на лед, подщелачивают 30%-ным едким натром и экстрагируют метиленхлоридом .

Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натри , выпаривают, некристаллический остаток раствор ют в абсолютном эфире , добавл ют эфирный раствор сол ной кислоты и перекристаллизовывают дигидрохлорид из абсолютного этанола, т. пл. 282-285°С (разл.); выход 0,7 г (40%).

Пример 12. 2,56 г (0,01 моль) 2-хлор4-морфолинотиено- 3 ,2-с(-пиримидина и 7,68 г

(0,03 моль) 2-(«-толуолсульфонамидо)-этил этиламина нагревают 6 час до 140°С, охлаждают , светло-желтый раствор выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт высущивают сульфатом натри , упаривают

досуха и хроматографируют остаток на силикагеле в системе бензол - ацетон - метанол, 50:25:15 с 1% аммиака. После отгонки элюента получают-кристаллы (/г-толуолсульфонамидо )-этил) - этиламино -4-морфолинотиено 3 ,2- -пиримидина, т. пл. 123-125°С (метанол; ) выход 4,0 г (87%).

При обработке метанольным раствором сол ной кислоты получают гидрохлорид, т. пл. 249-251°С (метанол).

Вычислено, %: С 50,64; Н 5.67; N 14.06; С1 7,12; S 12.87.

CziHssClNgOsSs (498,08). Найдено. %: С 50.85; Н 5,74; N 13,95; С1 7,19; S 12,60.

4,6 г (0,01 моль) (п-толуолсульфонамидо )-этил -этиламино}-4 - морфолинотиено 3 ,2-й -пиримидина, 50 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в лед ной уксусной кислоте и 1,8 г (0,02 моль) фенола нагревают

6 час до 60°С, упаривают в вакууме, разбавл ют остаток водой и добавл ют сол ную кислоту до сильнокислой реа.кции. После экстракции диэтиловым эфиром водную фазу при охлаждении подщелачивают карбонатом кали