PL83617B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL83617B1 PL83617B1 PL1970142706A PL14270670A PL83617B1 PL 83617 B1 PL83617 B1 PL 83617B1 PL 1970142706 A PL1970142706 A PL 1970142706A PL 14270670 A PL14270670 A PL 14270670A PL 83617 B1 PL83617 B1 PL 83617B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- thieno
- pyrimidine
- formula
- general formula
- morpholine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 description 44
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 12
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 8
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 7
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 7
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- AQECFYPZMBRCIA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorothieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2SC=CC2=N1 AQECFYPZMBRCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOQGDAKQSIGQJH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N,N-diethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)C=CS2)N(CC)CC VOQGDAKQSIGQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOUPRSFMQYKCOH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N1)C=CS2)NC UOUPRSFMQYKCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQMMFVPUIVBYII-UHFFFAOYSA-N 2-methylmorpholine Chemical compound CC1CNCCO1 LQMMFVPUIVBYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- PIZHAUJWNOWGDX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC(O)=C2SC(C)=CC2=N1 PIZHAUJWNOWGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXGDEBYBPGDLF-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1h-thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C(C)=CS2 XFXGDEBYBPGDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- DRGCXLJWMQGVJA-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CN=CN=C1 DRGCXLJWMQGVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOWJQMYIWBJNJ-UHFFFAOYSA-N 1-N-(4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound NC(CNC=1N=C(C2=C(N1)C=CS2)N2CCOCC2)C MIOWJQMYIWBJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOYDSMVHHCRAQ-UHFFFAOYSA-N 2-N-(3-aminopropyl)thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NCCCNC=1N=C(C2=C(N=1)C=CS2)N CXOYDSMVHHCRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUTWHQEJLDLEQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=NC(Cl)=NC2=C1SC=C2 KLUTWHQEJLDLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGASPHHTVSWLNM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=NC2=C1SC=C2 XGASPHHTVSWLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSJDKGNONPQOQ-UHFFFAOYSA-N 3-aminothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=CSC=1C(O)=O CQSJDKGNONPQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNKPGHAHWMALFH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morpholine Chemical compound C=12SC(C)=CC2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 RNKPGHAHWMALFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKQMXHKNXRNUCF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morpholine Chemical compound C=12SC=CC2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 HKQMXHKNXRNUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFIOBUYFSZTPKN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylsulfonylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morpholine Chemical compound C=12SC=CC2=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1N1CCOCC1 JFIOBUYFSZTPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVRVJDPNAMCUHN-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=NC(NCCCCN)=NC2=C1SC=C2 Chemical compound CN(C)C1=NC(NCCCCN)=NC2=C1SC=C2 ZVRVJDPNAMCUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NABGRUYVVFHVPO-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=NC(NCCCN)=NC2=C1SC=C2 Chemical compound CN(C)C1=NC(NCCCN)=NC2=C1SC=C2 NABGRUYVVFHVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VKUNIYXXLPDFOF-UHFFFAOYSA-N ClC(N=C1N2CCCCCC2)=NC2=C1SC=C2 Chemical compound ClC(N=C1N2CCCCCC2)=NC2=C1SC=C2 VKUNIYXXLPDFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIZAYEURQRAHQB-UHFFFAOYSA-N N'-(4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC=1N=C(C2=C(N1)C=CS2)N2CCOCC2 FIZAYEURQRAHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSHBWEPHHZUTBF-UHFFFAOYSA-N N'-(6-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pentane-1,5-diamine Chemical compound NCCCCCNC=1N=C(C2=C(N=1)C=C(S2)C)N1CCOCC1 GSHBWEPHHZUTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXSTBVBTBFBBE-UHFFFAOYSA-N N'-ethyl-N'-(4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN(CC)C=1N=C(C2=C(N1)C=CS2)N2CCOCC2 CBXSTBVBTBFBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZJBYKMFYGKFA-UHFFFAOYSA-N NCCCCCCNC=1N=C(C2=C(N=1)C=CS2)N(C)C Chemical compound NCCCCCCNC=1N=C(C2=C(N=1)C=CS2)N(C)C HRZJBYKMFYGKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCUITQFPRGARY-UHFFFAOYSA-N NCCNC=1N=C(C2=C(N=1)C=CS2)N(CC)CC Chemical compound NCCNC=1N=C(C2=C(N=1)C=CS2)N(CC)CC RZCUITQFPRGARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYRLPNLGSIHPT-UHFFFAOYSA-N NCCNC=1N=C(C2=C(N=1)C=CS2)NCCC Chemical compound NCCNC=1N=C(C2=C(N=1)C=CS2)NCCC IHYRLPNLGSIHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVJGYQUOOQTAW-UHFFFAOYSA-N Pyrimine Natural products OC(=O)C1CCC(C=2N=CC=CC=2)=N1 UJVJGYQUOOQTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diamine Chemical compound CC(N)C(C)N GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCN YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UCCHSYJXSFJNLU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3h-thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(N)CC=CS1 UCCHSYJXSFJNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVKMOPIFLCMZMI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(C)=CC=1N FVKMOPIFLCMZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- ISFDRJXUWTUUMS-UHFFFAOYSA-N n'-(4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound C=12SC=CC2=NC(NCCN)=NC=1N1CCOCC1 ISFDRJXUWTUUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach n/Riss (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 2-aminoalkiloamino-tieno[3,2-d]pirymidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-aminoalkiloamino-tieno[3,2-d]pirymidyn o ogólnym wzorze 1 oraz ich dopuszczalnych farma¬ kologicznie soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Rt i R2 sa jednakowe lub rózne i niezalez¬ nie od siebie oznaczaja atom wodoru lub prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca 1—6 ato¬ mów wegla, przy czym R^ i R2 razem z laczacym je atomem azotu moga tworzyc 5—7-czlonowy, na¬ sycony, jednocykliczny pierscien heterocykliczny, który ewentualnie zawiera jeszcze atom tlenu lub nastepny atom azotu i/lub jest podstawiony grupa alkilowa lub grupa hydroksylowa, R3 oznacza atom wodoru lub prosta lub rozgaleziona grupe alkilo¬ wa, zawierajaca 1—6 atomów wegla, R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa w polozeniu 6 lub 7 i A oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa zawierajaca 2—10 atomów wegla w lancuchu.Wedlug wynalazku nowe 2-aminoalkiloamino-tie- no[3,2-d]-pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym A, Rj, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej po¬ dane, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Rj, R2 i R4 maja znacze¬ nie wyzej podane, Z oznacza atom chlorowca, pod¬ stawiona grupe merkapto lub grupe alkilosulfony- lowa z dwuamiha o wzorze 3, w którym R3 i A maja znaczenie wyzej podane, a X oznacza atom wodoru lub latwo odszczepialna grupe ochronna, np. acetylowa, benzoilowa lub p-toluenosulfonylo- wa, i ewentualnie odszczepienie grupy ochronnej X.W przypadku gdy Z oznacza atom chlorowca, po¬ zadana jest w osrodku reakcji obecnosc srodka wia¬ zacego kwas chlorowcowodorowy.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—200°C, w obecnosci rozpuszczalnika organicznego. Jako srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie nieor¬ ganiczne lub organiczne III-rzedowe zasady, przy czym jako akceptor kwasowy mozna, z co najmniej jednomolowym nadmiarem, stosowac bioraca udzial w reakcji dwuamine o wzorze 3, a przy wiekszym jeszcze nadmiarze dwuamina ta moze byc wyko¬ rzystana równiez jako rozpuszczalnik. W przypad¬ ku, gdy X oznacza grupe ochronna, to nastepnie odszczepia sie ja, np. hydrolitycznie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie przeksztalcac znanym sposobem w ich dopuszczal¬ ne farmakologicznie sole addycyjne z nieorganicz¬ nymi lub organicznymi kwasami. Do takich kwasów zalicza sie kwas solny, siarkowy, fosforowy, bur¬ sztynowy, winowy, cytrynowy, maleinowy lub fu¬ marowy.Sposób wytwarzania stosowanych jako substraty zwiazków o ogólnym wzorze 2 jest opisany w wy¬ lozonym opisie patentowym RFN nr 1470356. Pro¬ ces ten przeprowadza sie, poddajac kwas 3-amino- tiofenokarboksylowy-2 o ogólnym wzorze 4 lub je¬ go reaktywna pochodna reakcji z mocznikiem lub 83 61783 617 5 tiomocznikiem hib kwasem cyjanowym lub kwa¬ sem tiocyjanowym.Do reaktywnych pochodnych kwasu 3-aminotio- fenokarboksylowego-2 zalicza sie zwlaszcza jego estry i amidy. W reakcji tej powstaja zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym R4 ma znaczenie wy¬ zej podane, a B oznacza niepodstawione grupy: hydroksylowa lub merkapto. Jezeli mocznik lub kwas cyjanowy poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, to tworzy sie zwiazek o wzorze 5, w którym B oznacza niepodstawiona grupe hydroksy¬ lowa, natomiast jesli stosuje sie tiomocznik lub kwas tiocyjanowy, to otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym B oznacza niepodstawiona grupe merkapto.Reakcje te przeprowadza sie w podwyzszonej temperaturze zwlaszcza 20—200°C, ewentualnie w obecnosci wody, o ile stosuje sie kwas cyjanowy lub tiocyjanowy, albo w obecnosci obojetnego, wysoko- wrzacego rozpuszczalnika, np. toluenu, ksylenu lub czterowodoronaftalenu.W celu otrzymania zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym Z oznacza atom chlorowca, zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym B oznacza niepodsta¬ wiona grupe hydroksylowa, znana metoda np. przez ogrzewanie z halogenkiem fosforu, przeksztalca sie najpierw w zwiazki o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym Hal oznacza atom chlorowca. Zwiazki te pod¬ daje sie nastepnie reakcji ze zwiazkami o wzorze 7 w temperaturze pokojowej lub w nieco podwyzszo¬ nej temperaturze w rozpuszczalniku, np. w etanolu.W wyniku otrzymuje sie zwiazki wyjsciowe o wzo¬ rze 2, w którym Rt, R2 i R4 maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza atom chlorowca.W celu otrzymania zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym Z oznacza grupe alkilomerkapto lub grupe alkilosulfonylowa, zwiazki o wzorze 5, w którym B oznacza niepodstawiona grupe merkapto, znanymi metodami przez traktowanie srodkami al¬ kilujacymi, np. siarczanami dwualkilowymi lub ha¬ logenkami alkilu, przeksztalca sie w odpowiednie 2-alkilomerkapto-4-hydroksy-tieno[3,2-d]pirymidyny.Zwiazki te, znana metoda np. przez ogrzewanie z halogenkiem fosforu, przeksztalca sie w zwiazki o ogólnym wzorze 8, w którym Alki! oznacza dowol¬ na grupe alkilowa, a Hal oznacza atom chlorowca.Te zwiazki poddaje sie nastepnie reakcji ze zwiaz¬ kami o wzorze 7 w temperaturze pokojowej lub w nieco podwyzszonej temperaturze i w rozpuszczal¬ niku, np. w etanolu. W wyniku otrzymuje sie zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym Rlf B? i R3 maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza gru¬ pe alkilomerkapto. Tak otrzymane zwiazki o wzo¬ rze 2 mozna ewentualnie przeksztalcic nastepnie za pomoca srodków utleniajacych, np. chloru lub nad¬ manganianu potasowego, w takie zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym Z oznacza rodnik alkilosulfony- lowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym X ozna¬ cza grupe ochronna, np. grupe acetylowa, benzoilo- wa lub p-toluenosulfonylowa, wytwarza sie meto¬ dami znanymi w literaturze fachowej /porównaj Houben/Weyl, tom XI/1, strona 26 i nastepne/.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja cenne (Wlasciwosci 4 farmakologiczne; oddzialuja one czesciowo na naczynia wiencowe i/lub dzialaja uspokajajaco, zwlaszcza jednak zapobiegaja aglomeracji trombo- cytów. '...'• 5 Czynnosc hamujaca aglomeracje trombocytów bada sie metoda K. Breddin'a, Schweiz, Med. Wschr. 95, 655—660 /1965/. Ludzkie osocze krwi obfite w trombocyty po dodaniu substancji czynnej powoli wiruje sie w kapieli wodnej. 10 Powleczone silikonem mikroskopowe szkielko przedmiotowe pokrywa sie warstwa przygotowane¬ go jak wyzej osocza krwi, przemywa, utrwala i zabarwia. Stopien aglomeracji trombocytów okres¬ la sie na drodze mikroskopowej. w Inna metoda okreslania czynnosci hamujacej a- glomeracje trombocytów podano w publikacji Born'a i Cross'a /J. Physiol. 170, 397 [1964]/. W metodzie tej aglomeracje okresla sie w obfituja¬ cym w krwinki plytkowe /trombocyty/ osoczu 20 zdrowych osobników doswiadczalnych. W tym ce¬ lu mierzy sie i rejestruje fotometrycznie przebieg spadku gestosci optycznej w zawiesinie krwinek plytkowych po dodaniu dwufosforanu adenozyny (10-5 mola/litr). 25 W kazdym badaniu substancje czynna dodaje sie na 10 minut przed dodaniem dwufosforanu adeno¬ zyny. Aglomeracje trombocytów mozna nastepnie okreslac wedlug metody Morris^a /l. Miedzynaro- , dowe Sympozjum. Przemiana materii i przenikal- * nosc przeponowa erytrocytów i trombocytów. Wie¬ den 1968. E. Deutsch, E. Gerlach, K. Mosser; Georg Thieme-Verlag Stuttgart/. Cytrynian ludzkiej krwi pozostawia sie w stycznosci z 1 g szklanych pere¬ lek w ciagu 30 sekund. Po tym zetknieciu krew 35 odstawia sie na 1 godzine, aby umozliwic dezaglo- meracje odwracalnych aglomerów.W obfitujacym w krwinki plytkowe osoczu, pod¬ danym tej próbie, okresla sie pod mikroskopem liczbe krwinek plytkowych przed i po zetknieciu ze 4i szklanymi perelkami.Dobra czynnosc zapobiegajaca aglomeracji trom¬ bocytów, stwierdzona wedlug poprzednio wymienio¬ nych 3 metod testowych, wykazuja juz w stezeniu 10~5 mola/litr np. nastepujace zwiazki: dwuchloro- 45 wodorek 2-[/5-aminopentylo/-etylo-amino]-4-morfo- lino-tieno[3,2-d]pirymidyny, dwuchlorowodorek 2- ^[/5-aminopentylo/-metyloamino]-4-morfolino-tie- no[3,2-d]-pirymidyny, dwuchlorowodorek 2-[/3-ami- nopropylo/-etyloamino]-4-morfolino-tieno)[3,2-d]pi- 50 rymidyny, dwuchlorowodorek 2-[/2-aminoetylo/-ety- loamino]-4-morfolinoJtieno[3,2^d]pirymidyny, dwu¬ chlorowodorek 2-/2-aminoetyloamino/-4-morfolino- -tienoi[3,2-d}pirymidyny, dwuchlorowodorek 2-/3- -aminopropyloamino/-4- 55 midyny, dwuchlorowodorek 2-/4-aminobutyloami- no/-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny, dwuchloro¬ wodorek 2^[/2-aminoetylo/-metyloamino]-4-morfo- lino-tieno[3,2-d]pirymidyny i dwuchlorowodorek 2- -/2-aminopropylo-amino/-4-morfolino-tieno[3,2-d]pi- rymidyny.Nizej podane sa tytulem przykladu sposoby wy¬ twarzania substancji wyjsciowych /A—G/.A. 1,6 g (0,01 mola) estru metylowego kwasu 3- w '-aminotiofenokaiiboksylowego i 3 g (0,05 mola)88 6 5 mocznika miesza sie razem i ogrzewa w tempera¬ turze 200°C w ciagu 2 godzin. Powstaje przezro¬ czysty brazowy stop, który krzepnie podczas chlo¬ dzenia, a nastepnie rozpuszcza sie go w 1 n lugu sodowym, odbarwia weglem aktywnym i zakwasza 5 2n kwasem solnym.Wytracona, krystaliczna 2,4^dwuhydroksy-tie- no[3,2-d]pirymidyne odsacza sie na nuczy i prze¬ krystalizowuje z wody. Temperatura topnienia 300°C. Wydajnosc 1,2 g równa 72f/« wydajnosci 10 teoretycznej.C«H4Nf02S 7168,18/ Obliczono: C 42,84 H 2,40 N 16,66 Znaleziono: C 42,75 H 2,57 N 16,82 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace 15 zwiazki: a/ 2,4-dwuhydroksy-6-metylo-tieno(3,2-d]pirymi- dyne z estru metylowego kwasu 3-amino-5-metylo- tiofeno-2^karboksylowego-2 i mocznika. Tempera¬ tura topnienia 320°C; a b/ 2,4-dwuhydroksy-7-metylo-tieno[3,2-d]pirymi- dyne z estru metylowego kwasu 3-amino-4-mety- lotiofeno-2Hkariboksylowego-2 i mocznika. Tempe¬ ratura topnienia 300°C.B. 8,4 g /0,05 mola/ 2,4-dwuhydToksy-ticno[3,2- » -djpirymidyny i 100 ml tlenochlorku.fosforu ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 10 godzin, przy czym powstaje przezroczysty roz¬ twór.Nadmiar tlenochlorku fosforu usuwa sie pod -30 próznia, a otrzymany olej poddaje sie rozkladowi w wodzie z lodem i ekstrahuje chloroformem.Warstwe organiczna przemywa sie woda do od¬ czynu obojetnego i suszy nad siarczanem sodowym.Stala pozostalosc otrzymana po odpedzeniu roz- ¦'* puszczalnika przekrystalizowuje sie z etanolu. O- trzymana 2,4-dwuchloro-tieno[3,2-d]pirymidyna wy¬ kazuje temperature topnienia 141—142°C. Wydaj¬ nosc 7,6 g równa 72% wydajnosci teoretycznej.CeHaCljNiS/205,08/ * Obliczono: C 35,13 H 0,98 Cl 34,58 Znaleziono: C 35,25 H 1,02 Cl 34,68 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a/ 2,4-dwxichiloro-6-metylo-tieno£3^-dJpiryiiiidyne tó z 2,4-dwuhydmksy^6-metylo-tieno[3,2-d]pirymidyny i tlenochlorku fosforu. Temperatura topnienia 150°C /z etanolu/.Ib/ 2,4^wiicMoro-7-rnetylo-tieno/3^- z 2,4-dwuhydroksy-7-metylo-tieno[3,2-d]pirymidyay W i tlenochlorku fosforu. Temperatura topnienia 186°C /z etanolu/.C. 5,1 g /0,025 mola/ 2,4-dwuchlorotieno[3,2-d]pi- rymidyny zadaje sie 200 ml absolutnego etanolu.Do otrzymanej zawiesiny silnie mieszajac i chlo¬ dzac do temperatury 20°C, dodaje sie 4,8 g /0,055 mola/ morfoliny. Powstaje przezroczysty roztwór, z którego po chwili wytraca sie krystaliczna substan¬ cja. .60 Mieszanine -reakcyjna miesza sie jeszcze w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Otrzymana 2-chloro-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyne odsa¬ cza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i etanolem i przekrystalizowuje z metyloety- ^ e loketonu. Temperatura topnienia 196^-198°C. Wy¬ dajnosc 5,75 g równa 90Vo wydajnosci teoretycznej.C^oHioClNaOS /255,74/ Obliczono: C 46,97 H 3,95 N 16,44 Znaleziono: C 47,10 H 4,03 N 16,30 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: .-¦¦¦' a/ 2-chloro-6-metylo-4-morfolino-tieno[3,2-d]pi- rymidyny z 2,4-dwuchloro-6-mei;ylo-tieno[3,2-dlpi- rymidyny i morfoliny. Temperatura topnienia 180— —181°C /z acetonu/; b/ 2-cbloro-4-/2-metylomorfolino/-tieno[3,2-d]pi- rymidyne z 2,4^dwuchloro-tienoI3,2-dIpirymidyny i 2-metylomorfoliny. Temperatura topnienia 169— —171°C /z etanolu/; c/ 2-chloro-4-/4-hydroksypiperydyno/-tieno[3,2- -d]pirymidyne z 2,4-dwuchloro-tieno{3,2-d]pirymi- dyny i 4-hydroksypiperydyny. Temperatura topnie¬ nia 17^178°C /z butanolu/; d/ 2-chloro-4-/4-metylopiperazyno/-tieno[3,2-d]pi- rymidyne z 2,4-dwuchloro-tiena{3,2-d]pirymidyny i 4-metylopiperazyny. Temperatura topnienia 118— ^120°C /z etanolu/; e/ 2-chloro-4-pirolidyno-tieno[3,2-dlpirymidyne z 2,4-dwuchloro-tienóf3,2-d]pirymidyny i pirolidyny.Temperatura topnienia 179—180°C /z etanolu/; f/ 2-chloro-4-szesciometylenoimino-tieno[3,2-d]pi- rymidyne z 2,4-dwuchloro-tieno[3,2-d]pirymidyny i szesciometylenoiminy. Temperatura topnienia 89— —90°C /z etanolu/; g/ 2-chloro-4-amino-tieno[3,2-d]pirymidyne z 2,4- -dwuchlorotieno[3,2-d]pirymidyny i amoniaku. Tem¬ peratura topnienia 273—275°C /z etanolu/; h/ 2-chloro-4-/n-pentyloamino/-tieno(3,2-d]piTy- midyne z 2,4-dwucMoro-tieno[3,2-d]pirymidyny i n-pentyloaminy. Temperatura topnienia 206—208°C /z absolutnego etanolu/; i/ 2-chloro-4-dwuetyloamino-tieno[3,2-d]pirymldy- ne z 2,4-dwuchloro-tieno[3,2-d]pirymidyiiy i dwu- etyloaminy. Temperatura topnienia 104—105°C /z eteru naftowego/; j/ 2-chloro-4-piperydyno-tieno[3,2-d]pirymidyne z 2,4-dwuchloTo-tieno(3,2-dJpirymidyny i piperydyny.Temperatura topnienia 127^128°C /z etanolu/; fc/ 2-chloro-4-dWTimetyloamino-tieno(3^-d]piry- midyne z 2,4-dwuchloro-tieno[3^-d]pirymldyny i dwumetyloaminy. Temperatura topnienia 163QC /z acetonu/; 1/ 2-chloro-4-metyloamino-tieno[3^-d]pirymidy- ne z 2,4-dwuchloro-tieno[3,2-d]prrymidyny i mety- loaminy. Temperatura topnienia 253°C /z ukladu aceton/etanol 1:1/; m/ 2nmloiX)-4-n^propyloairuno-tieno(3,2-d]piTy- midyne z 2,4-dwuchloro-tieno(3^-d]pirymid3niy i n-propyioaminy. Temperatura topnienia 96°C /z ukladu benzyna/octan etylu10:1/; ' n/ 2-chloro-7-metylo-4-morfolino-tieno[392-d]pi- rymidyne z 2,4-dwucm'oro-7-metylo-tieno[3,2-d]pi- rymidyny i morfoliny. Temperatura topnienia 128°C /z etanolu/.D. Do ogrzanego do temperatury 70°C roztworu 15,7 g 70,1 mola/ estru metylowego kwasu 3-amino- tiofeno-2-karbo!ksylowego-2 w 150 ml 8f/o kwasu solnego mieszajac wkrapla sie w ciagu 30 minut83 617 19,4 g /0,2 tmola/ tiocyjanianu potasowego rozpusz¬ czonego w 20 ml wody. Z roztworu wytracaja sie natychmiast biale krysztaly.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie jeszcze w cia¬ gu 2,5 godziny w temperaturze 95°C, po czym od¬ sacza sie na nuczy a otrzymana substancje krysta¬ liczna rozpuszcza sie na goraco w 250 ml 2n lugu sodowego. Podczas zakwaszania ochlodzonego roz¬ tworu lodowatym "kwasem octowym wytraca sie 2- -merkapto-4-hydrokBy-tiena[3,2-d]pirymidyna o stopniu czystosci do analizy. Odsacza sie ja na nuczy, przemywa woda i suszy. Temperatura top¬ nienia 300°C. Wydajnosc 14,9 g równa 81a/o wy¬ dajnosci teoretycznej.C6H4N2OS2 /184,25/ Obliczono: C 39,12 H 2,19 Znaleziono: G 39,20 H 2,21 E. Roztwór 10,0 g /0,055 mola/ 2-merkapto-4-hy- droksy-tieno(3,2-d]pirymidyny w 50 ml lugu sodo¬ wego mieszajac zadaje sie powoli w temperaturze 50°C 30 g /0,275 mola/ bromku etylu.Nastepnie ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, powoli chlodzi i klarow¬ ny roztwór zakwasza lodowatym kwasem octowym.Wytraca sie krystaliczna 2-etylomerkapto-4-hydro- ksyrtieno[3,2-d]pirymidyna, która po odsaczeniu na nuczy i po przemyciu woda przekrystalizowuje sie z etanolu. Temperatura topnienia 201—203°C. Wy¬ dajnosc 9,0 g równa 77ft/« wydajnosci teoretycznej.C8H3N2OS2 /212,30/ Obliczono: C 45,26 H 3,80 S 30,21 Znaleziono: C 45,40 H 3,85 S 30,13 F. 2-metylomerkapto-4-morfolino-tieno[3,2-d]pi-, rymidyna 2,16 g /0,01 mola/ 2-metylómerkapto-4-morfolino- -tieno[3,2-d]pirymidyny /wytworzonej z 2-metylo- meikapto-4-hydroksy-tieno[3,2-d]pirymidyny i tle¬ nochlorku fosforu, temperatura topnienia 71—73°C zadaje sie 30 ml absolutnego etanolu. Do utworzo¬ nej zawiesiny dodaje sie, energicznie mieszajac i chlodzac do temperatury 20°C 1,74 g /0,02 mola/ imorfoliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej przez 3 godziny. Odciaga sie wytracony produkt na nuczy przemywa woda i eta¬ nolem i krystalizuje z etanolu. Wydajnosc: 2,05 g /77°/o wydajnosci teoretycznej/, temperatura topnie¬ nia: 138^140°C.CnHjjjNaOSg /267,38/ Wyliczono: C 49,44 H 4,90 N 15,72 Znaleziono: C 49,21 H 4,95 N 15,84 G. 2-metylosulfonylo-4-morfolino-tieno[3,2-d]pi- rymidyna ' Do roztworu 2,67 g /0,01 mola/ 2-metylomerkapto- -4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny w 25 ml lodo¬ watego kwasu octowego wkrapla sie w temperatu¬ rze 25°C w ciagu 15 minut 3,5 g /0,022 mola/ nad¬ manganianu potasu, rozpuszczonego w 25 ml wo¬ dy, pó czym miesza mieszanine reakcyjna przez 2 i 3/4 godziny w temperaturze i25°C.Odbarwia sie roztworem wodorosiarczynu sodo¬ wego, zadaje lugiem sodowym do reakcji alkalicz¬ nej i kilkakrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu.Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Wydaj¬ nosc: 1,84 g /62% wydajnosci teoretycznej/, tempe¬ ratura topnienia: 191—193°C.CnH^N*03S2 /299,38/ Wyliczono: C 44,12 H 4,38, N 14,03 5 Znaleziono: v C 44,19 H 4,45 N 13,90 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek, nie ograniczajac jego zakresu Przyklad I. 5,12 g /0,02 mola/ 2-chloro-4- -morfolino-tieno{3,2-d]pirymidyny i 20 ml 1,2-dwu- 10 aminoetanu ogrzewa sie w temperaturze 120°C w ciagu 30 minut.Po ochlodzeniu roztwór reakcyjny wlewa sie do wody z lodem, roztwór wodny silnie alkalizuje sie 30% lugiem sodowym i wielokrotnie ekstrahuje 15 chlorkiem metylenu.Zlaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Niekrysta- liczna pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie chro¬ matograficznej /sorbent: zel krzemionkowy do chro- 20 matografii kolumnowej, o ziarnie 0,2—0,5 mm, fir¬ my Merck; eluent: aceton/metanol=7:3/.Zlaczone frakcje eluatu odparowuje sie. Otrzy¬ mana, nie krystaliczna 2-/2-aminoetyloamino/-4- -morfolino-tieno-[3,2-d]pirymidyne rozpuszcza sie w 25 absolutnym eterze i za pomoca eterowego roztwo¬ ru kwasu solnego wytraca sie dwuchlorowodorek 2-/2-aminoetyloamino/-4-morfolino-tieno[3,2-d]-pi- rymidyny, który nastepnie odsacza sie na nuczy, przemywa eterem i przekrystalizowuje z absolut- 30 nego etanolu. Temperatura topnienia 282—283°C /z rozkladem/. Wydajnosc 4,5 g równa 64°/o wydaj¬ nosci teoretycznej.C12H17N5OS-2HCl /352,30/ Obliczono: C 40,91 H 5,44 N 19,88 Cl 20,19 35 Znaleziono: C 40,90 H 5,49 N 19,79 Cl 20,05 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a/ 2-/2-aminoetyloamino/-6-metylo-4-morfolino- -tieno/[3,2-d]pirymidyne z 2-chloro-6-metylo-4-mor- 4° folino-tieno[3,2-d]pirymidyny i 1,2-dwuaminoetanu.Dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnie¬ nia 309—311?C z rozkladem /z metanolu/; b/ 2-[/2-amindetylo/-metyloamino]-4-morfolino- -tieno[3,2-d]-pirymidyne z 2-chloro-4-morfolino- 45 -tieno[3,2-d]pirymidyny i 2-metyloaminoetyloaminy.Dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnie¬ nia 275°C z rozkladem /z etanolu/; c/ 2-/2-aminopropyloamino/-4-morfolino-tieno[3,2- -d]pirymidyne z 2-chloro-4-morfolino-tieno[3,2-d]pi- 50 rymidyny i 1,2-dwuaminopropanu. Dwuchlorowo¬ dorek wykazuje temperature topnienia 214-^216°C z rozkladem /z etanolu/; d/ 2-/2-amino-l-metylopropyloamino/-4-morfoli- no-tieno-[3j2-d]pirymidyny z 2-chloro-4-morfolino- 55 -tieno[3,2-d] pirymidyny i 2,3-dwuaminobutanu.Dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnienia 185°C z rozkladem/z izoprópanolu/; e/ 2-/3-aminopropyloamino/-4-morfolino-tieno[3,2- -d]pirymidyne z 2-chloro-4-morfolino-tieno[3,2-d]pi- rymidyny i 1,3-dwuaminopropanu. Dwuchlorowodo¬ rek wykazuje temperature topnienia 255—258°C z rozkladem /z etanolu/; il 2-/4-aminobutyloamino/-4-morfolino-tieno[3,2- OT -d]pirymidyne z 2-chloro-4-morfolino-tieno(3,2-d]pi- 6083617 10 rymidyny i 1,4-dwuaminobutanu, Dwuchlorowodo- rek wykazuje temperature topnienia 245—247°C z rozkladem /z ukladu metanol/keton metylowoety- lowy=2:l/; %l 2-/6-aminoheksyloamino/-4-morfolino-tieno[3,2- -d]pirymidyne z 2-chloro-4-morfolino-tieno[3,2-d]pi- rymidyny i 1,6-dwuaminoheksanu. Dwuchlorowodo- rek wykazuje temperature topnienia 280—282°C z rozkladem /z ukladu etanol/aceton 1:1/; h/ 2-/10-aminodecyloamino/-4-morfolino-tieno[3,2- -djpirymidyne z 2-chloro-4^morfolino-tieno[3,2-d]pi- rymidyny i 1,10-dwuaminodekanu. Dwuchlorowodo¬ rek wykazuje temperature topnienia 184—186°C z rozkladem /z izopropanolu/acetonu=l:2/; i/ 2-/3-aminopropyloamino/-4-amino-tieno[3,2- -d]pirymidyne z 2-chloro-4-amino-tieno([3,2-d]piry- mldyny i 1,3-dwuaminopropanu. Temperatura top¬ nienia 129—130°C /z etanolu/; k/ 2-^/l2-aminoetyloaini2io/-4-peinityloamino-tie- no[3,2-d]pirymidyne z 2-chloro-4Hpentyloamino-tie- no[3,2-d]pirymidyny i 1,2-dwuaminoetanu. Dwu- chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 273-^275°C z rozkladem /z etanolu/; 1/ 2-/4Taminolbutyloamino/-4-njpropyloamino-tie- , no[3,2-d]pirymidyne z 2-chloro-4-n-propyloamino- -tieno(3,2-d]plirymidyny i 1,4-dwuaminobutanu.Dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnie¬ nia 216—217°C /z ukladu etanol/aceton 1:3/; m/ 2-/2-aminoetyloamino/-4-/2-metylomorfolino/- -tieno[3,2-d]-pirymidyne z 2-chloro-4-/2-metylo- morfolino/-tienol[3,2-d]pirymidyny i 1,2-dwuamino¬ etanu. Dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnienia 276—276°C z rozkladem /z etanolu/; n/ 2-/2-aminoetyloamino/-4-/4-metylopiperazyno/- -tieno(3,2-d]-pirymidyne z 2-chloro-4-/4-metylopi- perazyno/-tieno[3,2-d]-pirymidyny i 1,2-dwuamino¬ etanu. Trójchlorowodorek wykazuje temperature topnienia 183—186°C z rozkladem /z metanolu/; o/ 2-/2-aminoetyloamino/-4-/4-hydroksypiperydy- no/-tienoH[3,2-d]pirymidyne z 2-chloro-4-/4-hydro- ksypiperydyno/-tieno-[3,2-d]pirymidyny i 1,2-dwu¬ aminoetanu. Dwuchlorowodorek wykazuje tempe¬ rature topnienia 247—249fiC z rozkladem /z eta¬ nolu/; p/ 2-/4-aminobutyloamino/-4-szesciometylenoimi- no-tieno[3,2-d]pirymidyne z 2-chloro-4-szesciome- tylenoimino-tienoH[3,2-d]pirymidyny i 1,4-dwuami¬ nobutanu. Dwuchlorowodorek wykazuje temperatu¬ re topnienia 123—125°C z rozkladem /z etanolu/; q/ 2-/2-aminoetyloamino/T4-piperydyno-tieno[3,2- -d]pirymidyne z 2-chloro^4-piperydyno-tieno[3,2- -d]pirymidyny i 1,2-dwuaminoetanu. Dwuchlorowo¬ dorek wykazuje temperature topnienia 275—277°C /z ukladu etanol/aceton 1:5/; r/ 2-/4-aminobutyloamino/-4-piperydyrio-tieno[3,2- -djpirymidyne z 2-chloro-4-piperydyno-tieno[3,2- -d]pirymidyny i 1,4-dwuaminobutanu. Dwuchloro¬ wodorek wykazuje temperature topnienia 219°C /z ukladu etanol/aceton 1:5/; s/ 2-/6-ammphefcsyloamino/-4-piperydyno-tie- no[3,2-d]pirymidyne z 2-chloro-4-piperydyno-tie- moi[3,2-d]pirymidyny i 1,6-dwuaminoheksanu. Dwu¬ chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 28l—283°C /z ukladu etanol/aceton 1:5/; 20 30 t/ 2-/3-aminopropyloamino/-4-dwumetyloamino- -tieno[3,2-d]-pirymidyne z 2-chloro-4-dwuetyloami- no-tieno[3,2-d]pirymidyny i 1,3-dwuaminopropanu.. Dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnie- • nia 169-h271°C /z -metanolu/; u/ 2-/4-aminobutyloamino/-4-dwumetyloamino- -tieno[3,2-d]pirymidyne z 2-chloro-4-dwumetyloami- no-tieno[3,2-d]pirymidyny i 1,4-dwuaminobutanu.Dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnie- 10 nia 280°C /z etanolu/; v/ 2-/6-aminoheksyloamino/-4-dwumetyloamino- -tieno[3,2-d]pirymidyne z 2-chloro-4-dwumetylb- amino-tieno[3,2-d]pirymidyny i 1,6-dwuaminohek¬ sanu. Dwuchlorowodorek wykazuje temperature 15 topnienia 265-^266°C /z ukladu etanol/aceton/; w/ 2-/4-aminobutyloamino/-6-metylo-4-morlolino- -tieno[3,2-d]-pirymidyne z 2-chloro-6-metylo-4-mor- folino-tieno[3,2-d]pirymidyny i 1,4-dwuaminobuta¬ nu. Dwuchlorowodorek wykazuje temperature top¬ nienia 315—316°C /z etanolu/; x/ 2-/5-aminopentyloamino/-6-metylo-4-morfoli- no-tieno[3,2-d]pirymidyne z 2-chloro-6-metylo-4- -morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny i 1,5-dwuamino- pentanu. Dwuchlorowodorek wykazuje temperatu¬ re topnienia 302—305°C /z etanolu/; y/ 2-/2-aminoetyloamino/-7-metylo-4-morfolino- -tieno[3,2-d]-pirymidyne z 2-chloro-7-metylo-4- -morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny i l,2-dwuam}no- etanu. Dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnienia 290°C z rozkladem /z metanolu/; z/ 2-/5-aminopentyloamino/-7-metylo-4-morfoli- no-tieno[3,2-d]-pirymidyne z 2-chloro-7-metylo-4- -morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny i 1,5-dwuamino- pentanu. Dwuchlorowodorek wykazuje temperature. 35 topnienia 250°C /z etanolu/; aa/ 2-/2-aminoetylo,amino/-4-metyloamino-tie- no[3,2-d]pirymidyne z 2-chloro-4-metyloamino-tie- no[3,2-d]pirymidyny i 1^-dwuaminoetanu. Dwuchlo- rowodorek wykazuje temperature topnienia 28Ó°C z rozkladem /z ukladu etanol/aceton 1:3/; bb/ 2-/4-aminolbutyloamino/-4-metyloamino-tie- no[3,2-d]pirymidyne z 2-chloro-4-metyloamino-tie- no[3,2-d]pirym!idyny i 1,4-dwuaminobutanu. Dwu¬ chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 45 300°C z rozkladem /z ukladu etanol/aceton/; cc/ 2-/6-aminoheksyloamino/-4-metyloamino-tie- no[3,2-d]pirymidyne z 2-chloro-4-metyloamino-tie- no3,2-d]pirymidyny i 1,6-dwuaminoheksanu. Dwu¬ chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 50 241°C/z ukladu etanol/aceton/; dd/ 2-/2-aminoetyloamino/-4-n-propyloamino~-tie- no[3,2-d]-pirymidyne z 2-chloro-4-n-propyloamiho- -tieno[3,2-d]-pirymidyny i 1,2-dwuaminoetanu.Dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnie¬ nia 246-h247°C /z ukladu etanol/aceton 1:3/; ee/ 2-/^-aminoetyloamino/-4-dwuetyloamino-tie- no[3,2-d]pirymidyne, z 2-chloro-4-dwuetyloamino- -tieno[3,2-d]pirymidyny i 1,2-dwuaminoetanu. Dwu¬ chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 165^166°C z rozkladem /z ukladu metanol/aceton -1:*/.Przyklad II. 2,67 g /0,01 mola/ 2-metylomer- kapto-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny, 65 ml 1,2-dwuaminoetanu i 65 ml lodowatego kwasu oc- 6083 617 11 towegó ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody, wodny roztwór, alkalizuje sie 30% lugiem sodowym i kil¬ kakrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu.Zlaczone ekstrakty przemywa sie wóda i odparo¬ wuje. '- Otrzymana pozostalosc stanowiaca mieszanine 2- -/2-aminoetyloamino/-4-morfolino-tieno[3,2-d]piry- midyny i 2-/2-acetyloaminoetyloamino/-4^morfoli- no-tieno[3,2-d}p'irymddyny zadaje sie 30 ml stezone¬ go kwasu solnego i ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 8 godzin.Roztwór reakcyjny chlodzi sie, alkalizuje 30% lugiem sodowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Nastepnie suszy sie nad siarczanem sodowym, od¬ parowuje, pozostalosc ekstrahuje sie eterem, przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego wytraca sie dwuchlorowodorek 2-/2-aminoetyloamino/-4- -morfolinjO-tieno[3,2-d}pirymidyny, który przekry- stalizowuje sie z etanolu. Temperatura topnienia 282—283°C z rozkladem. Wydajnosc: 1,6 g równa 45% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. 2,99 g /0,01 mola/ 2-metylo- sulfonylo-4-morfolinoJtieno[3,2-d]pirymidyny i 25 ml 1,2-dwuaminoetanu ogrzewa sie w temperatu¬ rze 80°C w ciagu 30 .minut.Roztwór reakcyjny zateza sie pod próznia do po¬ lowy objetosci, wlewa do wody z lodem, wodny roztwór silnie alkalizuje 30% lugiem sodowym i kilkakrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu.Zlaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozosta¬ losc oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej.Otrzymana 2-/2-aminoetyloamino/-4-morfolino- -tieno[3,2-d]pirymi nym eterze, eterowym roztworem kwasu solnego wytraca sie dwuchlorowodorek 2-/2-aminoetyloaiiii- no/-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny, który prze- krystalizowuje sie z absolutnego etanolu.Temperatura topnienia 282—283°C z rozkladem.Wydajnosc 2,9 g równa 82% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad IV. 2,56 g /0,01 mola/ 2-chloro-4- -morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny i 4,08 g /0,04 mo¬ la/ l-acetyloamino-2-aminoetanu ogrzewa sie w temperaturze lfiO^C w ciagu 2 godzin.Po ochlodzeniu roztwór reakcyjny wlewa sie do wody z lodem. Nastepnie ekstrahuje sie kilkakrot¬ nie chloroformem, zlaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje. Otrzymana 2-/2-acetylo-aminoetyloamino/-4- -morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyne przekrystalizo- wuje sie z izopropanolu. Temperatura topnienia 174-^176°C. Wydajnosc 2,5 g równa 78% wydajnosci teoretycznej. 1,6 g /0,005 mola/ 2-/2-acetyloaminoetyloamino/- -4-moTfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny i 15 ml stezo¬ nego kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin.Roztwór reakcyjny po ochlodzeniu wylewa sie na lód, silnie alkalizuje 30% lugiem sodowym i ekstra¬ huje kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Zlaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodowym, od- 12 parowuje, nie krystaliczna pozostalosc ekstrahuje sie absolutnym eterem i przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego wytraca sie dwuchloro¬ wodorek 2-/2-aminoetyloamino/-4-morfolino-tie- s no[3,2-d]pirym'idyny, który przekrystalizowuje sie z absolutnego etanolu.Temperatura topnienia 282—283°C /z rozkladem/.Wydajnosc 0,7 g równa 40% wydajnosci teoretycz- - nej. 10 Przyklad V. 2,56 g /0,01 mola/ 2-chloro-4- -morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny i 7,68 g /0,03 mola/ 2-/p-toluenosulfonamido/-etyloetyloaminy o- grzewa sie w temperaturze 140°C w ciagu 6 godzin.Po ochlodzeniu jasnozólty roztwór wlewa sie do 15 wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje do sucha.Metoda chromatografii kolumnowej /zel krze¬ mionkowy; ibenzen/aceton/metanol 60:25:15+1% 2a amoniaku/ pod oddestylowaniu eluentu wyodrebnia sie zadana, krystaliczna 2-[2-/p-toluenosulfonami- dó/-etyloetyloamino]-4-morfolino-tieno[3,2-d]piry- midyne. Temperatura topnienia 123^125°C /z me¬ tanolu/. Wydajnosc 4,0 g równa 87% wydajnosci z5 teoretycznej.Po zadaniu metanolowym roztworem kwasu sol¬ nego otrzymuje sie chlorowodorek tej pirymidyny.Temperatura topnienia 249—251QC /z metanolu/.C21H28CW50&2 /498,08/ J0 Obliczono: C 50,64 H 5,67 N 14,06 Cl 7,12 S 12,8/ Znaleziono: C 50,85 H 5,74 N 13,95 Cl 7,19 S 12,60 4,6 g /0*01 mola/ 2-[2-/p-toluenosulfonamido/- j5 -etyloetyloamino]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidy- ny ogrzewa sie z 50 ml 40% roztworu bromowodo- ru w lodowatym kwasie octowym i z 1,8 g /0,02 mola/ fenolu w temperaturze 60°C w ciagu 6 go¬ dzin. Nastepnie rozpuszczalnik oddestyiowuje sie M pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje sie woda i silnie zakwasza kwasem solnym. Po ekstrakcji eterem etylowym, faze wodna chlodzac alkalizuje sie weglanem potasowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie nad siar- 45 czanem sodowym i odpedza rozpuszczalnik.Oleista pozostalosc przez dodanie metanolowego roztworu kwasu solnego przeksztalca sie w krysta¬ liczny dwuchlorowodorek 2-[/2-aminoetylo/-etylo- amino]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny. Tempe- M ratura topnienia 284^-285°C /z etanolu/. Wydajnosc 1,2 g równa 32% wydajnosci teoretycznej C14H28G^N5OS /380,27/ Obliczono: N 18,45 CI 18,65 S 8,42 Znaleziono: N 18,25 Cl 18,40 S 8,23 9S W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a/ dwuchlorowodorek 2-[/2-aminoetylo/-metylo- ammo]-6-me1ylo-4-moTfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny z 2-[2-/p-tolueno-sulfonoamido/-etylometyloamino]- it -6-metyló-4-morfolino-tieno[3,2-d]-pirymidyny /o temperaturze topnienia 270^273°C/ i bromowodoru w lodowatym kwasie octowym. Temperatura top¬ nienia 293—295°C /z etanolu/; u b/ dwuchlorowodorek 2-[/2-aminoetylo/-nHpropy-13 83 617 14 loamino]-4-morfolino-tieiK)[3,2-dJpirynudyny z 2-[2- -/p-toluenosulfonamido]-etyIo-n-propyloamino/-4- -morfolino-tiei^o[3,2-d]pirymidyny /o temperaturze topnienia 21B-h222°C/ i bromowodorku w lodowa¬ tym kwasie octowym. Temperatura topnienia 273— ^275^, /z metanolu/; c/ dwuchloTowodorek 2-[/2-aminoetylo/-izopropy- loamino]-4-morfolinp-tieno[3,2-dJpirymidyny z 2-[2- -/p-toluenosulfonamido/-etyloizopropyloamino]-4- -morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny /o temperaturze topnienia 228—^30°C/ i bromowodorku w lodowa¬ tym kwasie octowym. Temperatura topnienia 278— -^280°C /z etanolu/; d/ dwuchlorowodorek 2-[/2-aminoetylo/-n-butylo- amino]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny z 2-[2- -/p-toluenosulfonamido/-etyloHiHbutyloamino]-4- -morfolino-tieno[3,!2-d]pirymidyny /o temperaturze topnienia 214—215°C/ i bromowodorku w lodowa¬ tym kwasie octowym. Temperatura topnienia 271— —274°C /z etanolu/;, j e/ dwuchlorowodorek 2-[/3-aminopropylo/-etylo- aminol^-morfolino-tienots^^dlpirymidyny z 2-[3- -/p-toluenosulfonamido/-propyloetyloamirio]-4-mor- folino-tieno[3,2-d]pirymidyny /o temperaturze top¬ nienia 118—120°C/ i bromowodoru w lodowatym kwasie octowym. Temperatura topnienia 280°C /z etanolu/; f/ dwuchlorowodorek 2-[/3-aminopropylo/-n-pro- pyloamino]-4-morfolino-tieno[3,2^d]pirymidyny z 2- -[3-/p-toluenosulfonamido]-propylo-nHpropyloami- no]-4-morfolino-tieno[3,2-d]-pirymidyny /o tempe¬ raturze topnienia 111°C i bromowodoru w lodowa¬ tym kwasie octowym. Temperatura topnienia 291— —293°C /z etanolu/; g/ dwuchlorowodorek 2-[/3-aminopropylo/^mety- loamino]-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirymidyny z 2- -/3-benzamidopropylo/-metyloamino]-4-morfolino- -tieno[3,2-d]pirymidyny przez hydrolize stezonym kwasem solnym podczas ogrzewania do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Temperatura topnienia 245— —248°G /z ukladu etanol/aceton 1:5/. Wydajnosc równa 34% wydajnosci teoretycznej.CUH23OJS5OS /380,35/ Obliczono: C 44,20 H 6,09 S 8,43 Znaleziono: C 43,95 H 6,18 S 8,14 PL PL
Claims (9)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-aminoalkiloami- no-tieno[3,2-d]-pirymidyn 6 wzorze ogólnym 1, w którym Rj i R2 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub proste albo rozgalezione grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla, przy czym Rt i Ra razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu moga równiez tworzyc nasycony 5- lub 7-czlomowy monocyMiczny, heterocyklicz¬ ny pierscien, ewentualnie zawierajacy atom tlenu lub dalszy atom azotu i/lufb podstawiony gru¬ pa alkilowa albo hydroksylowa, R8 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub 5 proste albo rozgalezione grupy alkilowe o 1—6 a- tomach wegla i A oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy o 2—10 atomach wegla, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rly Rj i R4 maja wyzej podane znaczenie io i Z oznacza atom chlorowca lub podstawiona gru¬ pe merkapto poddaje sie reakcji z dwuamina o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i A maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom wodoru i o- trzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przepro- 15 wadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub orga¬ nicznym kwasem.
2. Spoaób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ie re¬ akcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Z oznacza atom chlorowca prowadzi sie w obecnosci 20 srodka wiazacego chlorowcowodór. 3. Sposób wedlug zastrz. ii, znamienny tym, ze ja¬ ko srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie nad¬ miar dwuaminy o wzorze ogólnym
3.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re- ai akcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tempera¬ turze 20—200°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania latwolotnego skladnika, re¬ akcje prowadzi sie w zamknietym naczyniu. 30
6. Sposób wytwarzania nowych 2-aminoaHriloami- no-tieno[3,2-d}pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i R? oraz A maja znaczenie podane w zastrz. 1, R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a &+n. oznacza grupe metylowa w polozeniu 6 lub 7, zna-- 35 mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rly R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe alkilosulfonylowa poddaje sie reakcji z dwuamina o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R3 i A maja wyzej podane znaczenie, a K 40 oznacza latwo odszczepialna grupe ochronna, taka jak grupa acetylowa, benzoilowa lub p-toluenosift- fonylowa i ewentualnie nastepnie odszczepia te grupe ochronna i otrzymany zwiazek o wzorze 1 i ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z nie- « organicznym lub organicznym kwasem.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze odszczepienie grupy ochronnej X, jak grupy acy- lowej przeprowadza sie na drodze hydrolizy, w o- becnosci kwasów lub zasad. m
8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ie reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tempe¬ raturze 20-H200°C.
9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w przypadku stosowania latwolotnego skladnika, M ; reakcje prowadzi sie w zamknietym naczyniu.83 617 -:57C-MSz R- H2N-A-NTCqjK N R1 R2 Wzór 1 M R/ N / \ R1 R2 Wzór XHN-A-N -H Wzór 3 H2N- HOOC- 1 R U Wiór U B- X N^.S1~R^ OH Wzór 5 Hal—r^S 0-R/ fW^ * Hal Wzór 6 H-N /R1 Wzór 7 Alkil-S Hal Wzór 8 Bltk 860/76 r. 105 egz. A4 Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691940572 DE1940572A1 (de) | 1969-08-08 | 1969-08-08 | Neue 2-Aminoalkylamino-thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL83617B1 true PL83617B1 (pl) | 1975-12-31 |
Family
ID=5742362
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1970142706A PL83617B1 (pl) | 1969-08-08 | 1970-08-07 | |
| PL1970175151A PL84258B1 (pl) | 1969-08-08 | 1970-08-07 | |
| PL1970175153A PL84246B1 (pl) | 1969-08-08 | 1970-08-07 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1970175151A PL84258B1 (pl) | 1969-08-08 | 1970-08-07 | |
| PL1970175153A PL84246B1 (pl) | 1969-08-08 | 1970-08-07 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG17969A3 (pl) |
| DE (1) | DE1940572A1 (pl) |
| PL (3) | PL83617B1 (pl) |
| RO (2) | RO60600A (pl) |
| SU (2) | SU428607A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA705482B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004052862A1 (ja) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
| JP5021624B2 (ja) | 2005-04-21 | 2012-09-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症性疾患の治療用新規化合物 |
| EP1847543A1 (de) | 2006-04-19 | 2007-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| WO2009050242A2 (de) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocyclus-substituierte piperazino-dihydrothienopyrimidine |
| CA2702518A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New piperazino-dihydrothienopyrimidine derivatives |
| US8754073B2 (en) | 2007-10-19 | 2014-06-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines |
| US9802954B2 (en) | 2011-08-24 | 2017-10-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma |
| US20130059866A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-03-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma |
-
1969
- 1969-08-08 DE DE19691940572 patent/DE1940572A1/de active Pending
-
1970
- 1970-07-21 BG BG17335A patent/BG17969A3/xx unknown
- 1970-07-28 RO RO69223A patent/RO60600A/ro unknown
- 1970-07-28 RO RO69224A patent/RO60647A/ro unknown
- 1970-07-30 SU SU1669420A patent/SU428607A3/ru active
- 1970-07-30 SU SU701469618D patent/SU419032A3/ru active
- 1970-08-07 PL PL1970142706A patent/PL83617B1/pl unknown
- 1970-08-07 ZA ZA705482A patent/ZA705482B/xx unknown
- 1970-08-07 PL PL1970175151A patent/PL84258B1/pl unknown
- 1970-08-07 PL PL1970175153A patent/PL84246B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL84258B1 (pl) | 1976-03-31 |
| SU428607A3 (pl) | 1974-05-15 |
| ZA705482B (en) | 1971-05-27 |
| PL84246B1 (pl) | 1976-03-31 |
| BG17969A3 (pl) | 1974-03-05 |
| RO60647A (pl) | 1976-08-15 |
| DE1940572A1 (de) | 1971-02-11 |
| SU419032A3 (ru) | 1974-03-05 |
| RO60600A (pl) | 1976-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1340856C (en) | N-phosphonylmethoxyalkyl pyrimidines and purines and therapeutic application thereof | |
| Brookes et al. | 766. The alkylation of guanosine and guanylic acid | |
| AU2001239414B2 (en) | 4-amino-5-cyano-2-anilino-pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of cell-cycle kinases | |
| EP0556310B1 (en) | Quinazolines derivatives for enhancing antitumor activity | |
| US4036840A (en) | 2-Substituted-s-triazolo[1,5a]pyrimidines | |
| DE60119775T2 (de) | Pyrazolverbindungen als proteinkinasehemmer | |
| PL93115B1 (pl) | ||
| AU2007258435A1 (en) | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors | |
| CA2932175A1 (en) | 3,5-(un)substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine, 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and 5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine dual itk and jak3 kinase inhibitors | |
| AU2002212249B2 (en) | 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives | |
| EP1768984A1 (en) | Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors | |
| EP0150469B1 (en) | Thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives and salts thereof | |
| PL83617B1 (pl) | ||
| US5583137A (en) | Heterocyclic compounds for enhancing antitumor activity | |
| WO2009107767A1 (ja) | Ｈ４受容体アンタゴニスト作用を有する新規２環性ピリミジン誘導体 | |
| CA2286909A1 (en) | 5,7-disubstituted 4-aminopyrido¬2,3-d|pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors | |
| CA1224460A (en) | ANTI-LEUKEMIC .beta.-GLYCOSYL C-NUCLEOSIDES | |
| IE64915B1 (en) | Pyrimidine derivatives for enhancing antitumor activity | |
| EP0177287A2 (en) | Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition of the same | |
| Hecht et al. | Structure determination of the N-methyl isomers of 5-amino-3, 4-dicyanopyrazole and certain related pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines | |
| CN114478537B (zh) | 环酰胺并环化合物及其医药用途 | |
| PT1648899E (pt) | Imidazo-pirimidinas e triazolo-pirimidinas: ligandos do receptor de benzodiazepina | |
| EP3475286B1 (en) | Substituted pyrrolo [2, 3-d]pyridazin-4-ones and pyrazolo [3, 4-d]pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors | |
| Ferrarini et al. | Synthesis of 1, 8-naphthyridine derivatives: Potential antihypertensive agents–Part VIII | |
| Schaeffer et al. | Enzyme Inhibitors. VI. Studies on the Bulk Tolerance of Adenosine Deaminase for 6-Substituted Amino-9-(3-hydroxypropyl) purines1 |