CS208153B2 - Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole - Google Patents

Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole Download PDF

Info

Publication number
CS208153B2
CS208153B2 CS796453A CS645379A CS208153B2 CS 208153 B2 CS208153 B2 CS 208153B2 CS 796453 A CS796453 A CS 796453A CS 645379 A CS645379 A CS 645379A CS 208153 B2 CS208153 B2 CS 208153B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
pyridyl
fluorophenyl
thiazole
dihydroimidazo
solvent
Prior art date
Application number
CS796453A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul E Bender
Ivan Lantos
Original Assignee
Smithkline Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Corp filed Critical Smithkline Corp
Publication of CS208153B2 publication Critical patent/CS208153B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Tento vynález se týká nové chemické sloučeniny . 5-(4-pyridyl) -6-( 4-fluorfenyl) -2,3-dihydiroimidazo[ -2,1-b] thiazolu a jeho kyselých adičních solí. Tyto látky mají antiartritickou účinnost a účinně ovlivňují buňkami zprostředkovanou imunitu.
Tato sloučenina má strukturní vzorec I
Sloučenina .podle vynálezu se obvykle používá ve formě volné báze, stejně lze však použít farmaceuticky - vhodných kyselých adičních solí nebo kyslíkatýoh derivátů na atomech dusíku nebo síry.
Farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli sloučenin .vzorce I se tvoří známými metodami se silně nebo středně kyselými organickými nebo anorganickými kyselinami. Je třeba si uvědomit, že jedno bazické centrum je na iim-dazolovéim kruhu a další na 4-pyridylovém substituentu.
Například se nechá báze reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou v prostředí rozpouštědla mísitelného is vodou, jako je ethancl nebo isopropanol a sůl se izoluje odstraněním rozpouštědla, nebo v prostředí s vodou nemísitelného rozpouštědla, jako' je ethylether nebo -chloroform, je-li kyselina v tomto rozpouštědle rozpustná s přímým- vysrážením soli nebo- se izoluje odstraněním rozpouštědla. Příklady těchto solí zahrnutých ve vynálezu jsou maleinan, fumaran, mléčnan, šťavelan, methan. sulfonan, ethansulfonan, benzensulfonan, vínan, -citran, hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan a -dusičnan. Jak je- uvedeno- výše, báze má fyzikální vlastnosti umožňující rovnocenné použití jako její adiční soli.
Sulfoxtdový -derivát sloučeniny vzorce I, obsahující 1-sulfiinylovou - skupinu se zísíká oxidací 2,3-dihydroimidazo [ 2,1-b ] thiazolu výhodně jedním ekvivalentem- m-chlorbenzoové kyseliny -ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, nebo- podobnou látkou oxidující - síru, jako Je jodistan -draselný, peroxid vodíku nebo jiné organické perkyseliny.
Sulfoncvý derivát sloučeniny vzorce I -obsahující - l-sulfonylovou -skupinu se získá buď oxidací 2,3-dihydroimidazo[ 2,1-b] -thiazolu dvěma ekvivalenty oxidačního -činidla nebo jeho sulfoxidového derivátu jedním ekviva208153 lelmteim oxidačního činidla ve vhodném organickém rozpoúštědle. N-Oxidový derivát na pyridylovém substituentu lze připravit použitím silnějších oxidačních podmínek.
Sloučenina podle vynálezu se připraví alky lácí 4- (4-pyridyl )-5-( 4-f luorf enyl) -2-rnerkaptoimidazolu 1,2-halogenovaným ethylenem obsahujícím reaktivní ha-logenatomy, jako je jod, chlor nebo brom, například 1-jod-2-chlorethan, ve vhodném organickém rozpouštědle, ve kterém jsou reagující látky rozpustné. Za použití kyselých rozpouštědel vede alkylační cyklizace к hydrohalogenidovým solím sloučeniny vzorce I. Mohou být také použita polární ‘rozpouštědla, zvláště v přítomnosti činidel na bázi alkalických kovů schopných tvořit deriváty alkalických kovů s 2-meTkaptoskupiinou výchozí látky, jako je hydrid sodný nebo draselný nebo nižší alkoxidy. Těmito rozpouštědly mohou být dimethylformamid, dimethylacetaimid, dimethylsulfoxid, acetonitril, hexamethylfoisfor tri amid.
Reakce probíhá při teplotách od teploty místnosti nebo s mírným zahříváním, například při teplotě zpětného toku. Vzniklá kyselá adiční sůl, která je směsí isomerů na substituentech 5,6 se dělí na jednotlivé isomery zínámýimi způsoby, například frakční rekrystalizaci nebo chromatoigraifií. Alternativně se sůl převede na Směs volných bází, ze kterých se pak oddělí (požadovaný isomer, 5- (4-pyridyl) -6- (4-f luorfeinyl) -2,3-dihydroimidaizo[.2,l-b ] thiazol.
Evropská patentová přihláška č. 353, zveřejněná 24. ledna 1979, uvádí širokou skupinu látek blízkých látkám podle vynálezu. Látka, která je strukturálně nejblíže к látce podle vynálazu, která je doložena v příkladu 6 evropského patentu, je směsí isomerů 5(6)-( 3-pyridyl) -6 (5) -f enylimidazo [2,1-bjdihydrothiaizolu. Klíčové strukturální rysy látek tvořících předmět vynálezu, 4-fluorfenyl, 4-pyridyl a správná isomerní struktura, nejsou uvedeny v evropské přihlášce.
Účinnost při léčení artritidy je stanovena následujícími testy:
Inhibice indukované polyartiritidy u krys měřená redukcí otoku krysí tlapky je docilována látkaími podle vynálezu při denních orálních dávkách 3,125 až 50 mg/kg za kontroly indomethacinem a methotrexátem. Při tomto postupu je adjuvanční poilyartritida u krys vyvolána jednotlivou intradermální injekcí 0,75 mg Mycobacterium butyricum suspendovaných v bílém parafino vém oleji do levé zadní tlapky. Injektovaná tlapka se zanítí (zvětší objem) a dosahuje maximální velikosti během tří a pěti dnů (primární lése). U zvířat se projevuje snížení přírůstku tělesné hmotnosti během počáteční periody.
Sekundární projevy adjuvantní polyartritidy se objevují asi po deseti dnech a jsou c h ar ak t er i z o v án у zanícen ím n e i n j ekt ován é pravé zadní tlapky, snížením tělesné hmotnosti a dalším zvětšením objemu otoku injektované levé zadní tlapky. Testované sloučeniny jsou podávány denně počínajíc dnem podání adjuvantní injekce .mimo 4, 5, 11 a 12. den po podání injekce. Antiartritická účinnost se projevuje schopností chránit zvířata vůči vývoji jak primárních, tak sekundárních projevů adjuvantní artritidy.
V tomto teistu prokázal 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluoirfenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiaizol účinnost při orálních dávkách 6,25, 12,5, 25 a 50 mg/kg s ED25 rovným 26;4 (15,6 až 54,4) mg/kg/den pro otok levé tlapky třetí den, 10,4 (5,3 -- 19,0) mg/kg/den pro objem levé tlapky 16. den, 7,5 (2,7 — 15,6) mg/kg/den pro otok pravé tlapky 16. den. (ED25 znamenají vypočtené dávky, které poskytují 25% snížení otoku vůči kontrolním hodnotám.)
Opačně transponovaný isomer 6-(4-pyridyl)-5-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[ 2,1-b] thiazol nevykázal v dávce 50 mig/kg/ /den žádnou účinnost. Stejně tak nevykázala žádnou účinnost analogická sloučenina 5,6-bis-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[ 2,1-b] thiazol (50 mg/kg/den).
V otokovém testu krysí tlapky indukovaném karageninem vykazuje aktivní látka podle tohoto vynálezu protizánětlivou účinnost v orálních dávkách 50 a 100 mg/kg.
Mimoto, sloučeniny, které mají imunoregul-ační účinnost jsou použitelné pro· léčení revimatoidní artritidy. Zjistilo se, že látky podle tohoto vynálezu mají schopnost regulovat buňkami zprostředkovanou imunitu, což se ukázalo při standardních postupech, jako je oxazolonem indukovaný kontaktní senzitivní test, ve kterém se měří myší tlapka. Tento postup je popsán v práci Griswolda a spol., Cellular Immunology 11, 198 až 204 (1974).
V oxazolonovém senzitivním testu vykázal 5- (4-pyridyl) -6- (4-f luorfeny 1) -2,3-dihydroimidazo [ 2,1-b ] thiazol významnou účinnost po orálním podání.
Dávka mg/kg
Změny v objemu otoku % odchylka od kontroly kontrola
0,1 kontrola
24.2± 7,8
14.3± 2,4
25.3± 5,9
27,2 ±14,3
18.5± 1,9
13.6± 3,8
-|- 69 významná
-I- 86 významná
100 významná
- 36 nevýznamná
208133
8
Transponovaný isomer nevykázal žádnou významnou účinnost .při orální dávce 25 mg/ /kg.
1.6,0 ± 3,7 -115 nevýznamná kontrola 133,5 ± 33,0
Také 1,6-di[ 2-pyridyl) - derivát nevykázal žádnou významnou účinno-st při orální dávce 25 . mg/kg.
2'5 15,3 ± 3,1 ......./nevýznamná kontrola 16),5 - 3,8
Sloučenina podle tohoto vynálezu vykázala orální LDso 214,2 mg/kg u myší do 14 dnů.
Kromě uplatnění při léčbě -revmatoidní artritidy mají látky s imunoregulačním účiinikeim potenciální možnost uplatnění při léčbě dalších chorob, u kterých je porušena buňkami zprostředkovaná imunita. Příklady takových chorob jsou systémový lupus erythematoisus a autoímumií thyroiditis. Také choroby, jako· atopické dermatosy, opakující se ulcerosní alty, opakující se infekce horních cest dýchacích a chřipky, plicní rakovina a rakovina prsu, přechodné granuloicytopenie a alergické kožní projevy byly úspěšně léčeny levamisolem, což jo látka obnovující porušení buňkami zprostředkované imunitní odezvy.
Farmaceuticky účinné látky podle tohoto vynálezu se podávají v běžných dávkových formách připravených kombinací sloučenin vzorce I v množství nutném k vyvolání antiartritické účinnosti nebo k regulaci buňkami zprostředkované imunity, s běžnými farmaceutickými přídavnými látkami podle obvyklých postupů. Tyto- - postupy mohou zahrnovat míšení, granulaci a lisování, nebo· rozpouštění složek, podle druhu (požadovaného- přípravku.
Použité farmaceutické přídavné látky mohou být například bud pevné nebo- kapalné. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, bílá hlinka, sacharóza, talek, želatina, agar, .pektiin, arabská guma, stearan horečnatý, kyselina stearová a .podobně. Příklady kapalných .nosičů jsou sirup, arašídový nebo olivový olej, voda a podobně. Podobně, pomocné látky nebo ředidla - mohou obsahovat obecně známé látky zpožďující uvolňování, jako je glycerimnorn^^^^st^i^^^jrát nebo glycerindistearát -samotné nebo s voskem.
Mohou být použity -různé lékové formy. Je-li použit pevný nosič, může být přípravek ve formě tablet, tvrdých želatinových tobolek obsahujících - prášek -nebo- pelety, trochejí -nebo- lozengů. Množství pevných nosičů široce kolísá, výhodné je množství od asi 25 mg do 1 g. Použije-li se kapalný nosič, bude přípravek - ve formě sirupu, emulze, některých želatinových kapslí, -sterilních injekčních kapalin jako ampulí nebo nevodných kapalných suspenzí. Nejvhodnější jsou orální dávkové formy.
Pro získání stabilních ve vodě rozpustných lékových forem se rozpustí farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl sloučeniny vzorce I, -výhodně síran, -ve -vodném roztoku organické nebo -anorganické -kyseliny, jako je 0,3 M roztok kyseliny jantarové nebo -výhodně kyseliny citrónové. - Mimo síran jsou příklady dalších ve vodě -rozpustných solí mothansulfonát, fosforečnan a hydroclhlorid.
Výhodně bude - každá dávková jednotka obsahovat účinnou látku v -množství od. asi 25 mg do asi 100 mg.
Následující - příklady vynález objasňují, aniž by jej jakkoliv omezovaly. Teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
Příklad 1 :
K 75 ml vodného - roztoku obsahujícímu 19,6 g kyanidu sodného [400 mmo-lj a 3,0 g benztИriethylamoniumchloridu [13 mmol) se - přidá 10 g isornkotinaldehydu [93 mmol) ve 100 ml nethylenchloridu při teplotě 0°. Intenzívně se míchá po dobu 15 minut a pomalu -se přidá 14 g bentoyl·chloridu [100 mfmol) - v -methylenchloiridovéim roztoku [50 mililitrů). Po -půlhodinové -reakční době se chlazení přeruší a- směs -se -ponechá dosáhnout teploty okolí. Organická vrstva se oddělí, promyje 5% roztokem uhličitanu sodného a vysolí, vysuší a odpaří na olejovitý zbytek, který -se důkladně extrahuje 4 1 etheru. Etherový roztok se za-husití asi na 500 ml a nechá se vykrystalizovat za vzniku 5 g isonikotinaildehyd-O-benzoyllkyanhydrinu. 3 g tohoto kyanhydrinu [12 mimiol) se míchají v 50 ml terciárního butylalkoholu s p-tluαrbentaldehydem [12 mmol) -a přidá se hydrid -sodný [12 mni^^c^]l). V míchání se pokračuje 1 — 1/2 hodiny při teplotě mís-tnosti. Opatrně se přidají 4 ml 24% suspenze hybridu draselného -v minerálním oleji [23 mmol). Chromatografie alikvótmhb podílu reakční směsi na tenké vrstvě ukazuje tvorbu jediného- produktu po 1 — 1/2 hodinách. Reakční směs se potom- prudce -ochladí - -smícháním -s 200 mil ledové vody a dále se extrahuje - chlor ofor m em. C hlorof ormov ý extrakt se odpaří a krystalický zbytek se nechá dále krystalizovat z etheru. Získaný krystalický produkt se může popřípadě dále čistit -krystalizaci ze směsi methylenchloridether; tato· krystalizace však není pro- uspokojivý výtěžek nezbytná.
9,0 g tohoto hydroxyketonu [37 mimo!) se refluxuje ve 140 ml dimethylfar^mamidu s 5,3 g thiornočoviny [70 mmol). Výchozí látka není - po 4 hodinách reakce -dále detekována. Rozpouštědlo se zahustí na polovinu původního -objemu k vyvolání srážení krystalického 2-merkaptoimidazolu, uchováním v chladničce přes noc se krystalizace uikončí. Tato sloučenina se čistí krystaiizací z e-thanolu.
4- [ 4-Pyir idy 1 )-5- [ 4-f luorf enyl) l2lme,гik·apl 'toimidazol vzniká ve 40% výtěžku surového materiálu vztaženo na benzoylkyanhydírinovou kondenzaci. Teplota tání 386 až 388°.
Elementární analýza:
Vypočteno 1/8 H2O:
61,46 % C, 3,78 o/o H, 15,39 % N; Nalezeno:
61,58 % C, 4,21 % H, 15,11 0/0 N.
Tento merkaptoimidazoil (12,5 щто!) se suspenduje ve 100 ml dimethylforimamidu a přidá :se 13 mimol hydíridu sodného. Tvorba soli probíhá při teplotě místnosti po dobu půl hodiny a pak se z injekční stříkačky přidá l-brom-2-iChloirethan a roztok se míchá přes noc pod argonovou atmosférou.
iPřidá se 20,0 mimol uhličitanu draselného a refluxuje se 2 1/2 hodiny. Dimethylfoirmaimidový roztok se pak zředí ledovou vodou na 300 ml a tím se oddělí olejovitý produkt.
Olejovitý zbytek se chromatografuije na silikagelu metodou suché kolony za použití ethylacetátu a etheru v poměru 1:1. Tím se oddělí směs isam-eirů od všech nečistot. Tyto iisoimeiry se potom oddělí středotlakou kapalinovou chrcmatografií na silikagelu za použití isoplropanolu a etheru v poměru 1:2. Rychlejší látka (Rř = 0,55, siliikagel, isopropanol] se po eluci dále čistí krystalizaci z isdpiropainolu, získá se 0,75 g 5-(4-fluorfenyl )-6-( 4-pyridyl )iisoimeru o teplotě tání 165 až 167°.
Elementární analýza:
Vypočteno:
64,63 % C, 4,07 0/0 H, 14,13 % N; Nalezeno:
64,85 % C, 4,12 % H, 14,12 o/0 N.
Pomalejší látka, požadovaný 5-(4jpyridyl)-6-(4-fluorfeinyl) isomer (Rř = 6,2'5; silikagel, isopropanoí) se po eluci nekrystalizuje z isopropanolu, teplota tání 186 až 189 °C, výtěžek 0,62 g.
Elementární analýza:
Vypočteno:
64,63 % C, 4,07 0/0 H, 14,13 % N; Nalezeno:
64,27 % C, 4,10 % H, 14,05 o/0 N.
Tato sloučenina se převede na svou farmaceuticky vhodnou kyselou adiční sůl jako je dihydírochlorid, síran, methansulfonát a další reakcí báze s přebytkem kyseliny v organickém rozpouštědle, například isopropanolu.
Příklad 2
К 1,9 g 6-(4-fluo>rfenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[ 2,1-b Jthiazolu ve 25 robmethylenchloTidu ochlazeného na teplotu ledové lázně se přidá 1,36 g kyseliny m-chlorpelrbenzoové. V míchání se pokračuje 1 hodinu a pak se roztok zředí methylenchloridem a promyje směsí 5% uhličitanu sodného a solanky v poměru 1:1. Po přidání síranu horečnatého, filtraci a odstranění rozpouštědla vzniká 2,1 g 6-(4-fluorfenyl)-5- (4-pyridyl) -2,3-dihydroimidaizo [ 2,1-b ]ťhiazol-l-oxidu, který se trituruje etherem, filtruje a suší za vzniku 1,8 g produktu o teplotě tání 229 až 2'31 °C.
Elementární analýza:
Vypočteno:
61,33 o/0 C,
Nalezeno:
61,61 % C,
3,86 % H, 13,41 % N;
4,18 % H,
13,46 % N.
Působením 2,72 g kyseliny m-chlorperbemzoové na výchozí látku vzniká její 1-dioxid.
Příklad 3
К 5'9 ml ledové kyseliny octové se přidá 1,0 g 4- (4-pyridyl )-5-( 4-f luorf enyl) -2-merkaptoimidazolu a 0,7 g dibromethanu. Mléčný roztok ,se vyčeří po lhodinoivém vairu pod zpětným chladičem. V tomto okamžiku se přidá dalších 2,1 g dibromethanu a v réfiluxování se pokračuje další 3 hodiny. Kyselina octová se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozdělí me;zi methylenchlorid a 5 N roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se promyje 5 N roztokem uhličitanu sodného a solankou, pak se suší síranem horečnatým. Odstraněním rozpouštědla vzniká zbytek obsahující směs 6- (4-fluorfeny 1) -5- (4-pyridyl) -2,3-dihydroimidazo[ 2,1-b ] thiaizolu a 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-(pyridyl)-2,3-dihydroimiidazo[2,1-bJthiazolu, které se se-’ párují tak, jak je uvedeno výše.
Příklad 4
Složení
5- (4-pyridyl) -6- (4-f luorf enyl) -2,3-diihydroimidazo[2,l-b]thiazol stearan horečnatý lalktoisa množství
100 mg mg mg
Výše uvedené látky se prošijí, smíchají a plní do- tvrdých želatinových kapslí. Kapsle se podají pacientům orálně při léčbě artritidy nebo regulace buňkami zprostředkované imunity 1 až 6krát denně.

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby 5-[4-pyridyl ]-6-(4-fluorfenylj -2,3-dihydroimidazo [ 2,1-b ] ttiiazolu, nebo jeho· soli nebo Oxidu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4- (4-pyridyl) -5-^-fluorfenylJ^-merkapDtoimidazol s 1,2-dihhlogenethainem, ve kterém každý halogenový atom může být chlor, brom nebo· jod, za vzniku směsi 5-( 4-pyridyl]-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dlaydr-oimidazoÍ 2,1-b jthlazolu a 5- (4-fluoirf enyl )-6-( 4-pyridyi) -2,3-diihydroimida:zoj2,1-bjtliiazolu, s následujícím· dělením: směsi trakční krystalizací nebo· chromatografií, načež se popřípadě převede vzniklá sloučenina na svoji kyselou adíční sůl nebo oxidový derivát požadovaného isomeru.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že použitým dihalogenidem je 1,2-dlbrom ethan.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že použitým· dihalogenidem je l-brom-2-chlorethan.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 nebo 2 vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo píro počáteční reakci se použije ledová kyselina octová.
  5. 5. Způsob podle bodů 1 nebo 3 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo· použije dimethylf.orimamid za přítomnosti hydridu sodného·.
CS796453A 1978-09-27 1979-09-24 Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole CS208153B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/946,260 US4175127A (en) 1978-09-27 1978-09-27 Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208153B2 true CS208153B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=25484215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS796453A CS208153B2 (en) 1978-09-27 1979-09-24 Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4175127A (cs)
EP (1) EP0011111B1 (cs)
JP (1) JPS5545700A (cs)
AT (1) ATE1587T1 (cs)
AU (1) AU523815B2 (cs)
CA (1) CA1128947A (cs)
CS (1) CS208153B2 (cs)
DD (1) DD146293A5 (cs)
DE (1) DE2963737D1 (cs)
DK (1) DK146339C (cs)
EG (1) EG14013A (cs)
ES (1) ES484450A1 (cs)
FI (1) FI65435C (cs)
GR (1) GR69989B (cs)
HU (1) HU182595B (cs)
IE (1) IE49077B1 (cs)
IL (1) IL58309A (cs)
IN (1) IN152859B (cs)
IT (1) IT1123753B (cs)
MX (1) MX6186E (cs)
NO (1) NO150839C (cs)
NZ (1) NZ191632A (cs)
PH (1) PH14326A (cs)
PL (1) PL117755B1 (cs)
PT (1) PT70209A (cs)
RO (1) RO77750A (cs)
SU (1) SU940649A3 (cs)
YU (1) YU40761B (cs)
ZA (1) ZA794045B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004648B1 (de) * 1978-04-11 1982-08-25 Ciba-Geigy Ag Neue Mercaptoimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Mercaptoimidazolderivate zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FI800004A (fi) * 1979-01-05 1980-07-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av en ny hoegervridande bicyklisk tiadiazafoerening och dess salter
IL78834A (en) * 1985-05-23 1992-07-15 Smithkline Beckman Corp 2,3-dihydro-5-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-6-phenylimidazo(2,1-b)thiazoles and 6,7-dihydro-3-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-2-phenyl-5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines and their use as intermediates in a process for preparing the corresponding pyridyl-substituted imidazo(2,1-b)thiazoles and 5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines
US5008390A (en) * 1985-05-23 1991-04-16 Smithkline Beckman Corporation Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines
US4803279A (en) * 1985-05-23 1989-02-07 Smithkline Beckman Corporation 1.4-dihydro-4-pyridyl-substituted imidazo (2,1-b) thiazoles and the corresponding thiazines.
US5002941A (en) * 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
US5134150A (en) * 1985-12-12 1992-07-28 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
ZW24186A1 (en) * 1985-12-12 1987-07-08 Smithkline Beckman Corp Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
US4719218A (en) * 1985-12-12 1988-01-12 Smithkline Beckman Corporation Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor
US4751310A (en) * 1985-12-12 1988-06-14 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
US5145858A (en) * 1985-12-12 1992-09-08 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4794114A (en) * 1986-08-19 1988-12-27 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages
US4780470A (en) * 1986-08-19 1988-10-25 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages
MY103766A (en) * 1987-09-02 1993-09-30 Smithkline Beckman Corp Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
AU6355190A (en) * 1989-06-13 1991-01-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
US5656644A (en) * 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
ES2053401B1 (es) * 1992-01-13 1995-03-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol y procedimientos para su prepacion.
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6426360B1 (en) * 1994-07-28 2002-07-30 G D Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US20030050330A1 (en) * 1997-01-10 2003-03-13 G.D. Searle & Co. 4,5-subtstituted imdazolyl compounds for the treatment of inflammation
NZ501714A (en) 1997-06-12 2001-09-28 Rhone Poulenc Rorer Ltd Imidazolyl-cyclic acetal derivatives, resins and intermediates thereof and use as TNF inhibitors
US6040320A (en) * 1997-06-30 2000-03-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
CN103764655B (zh) * 2011-07-13 2017-04-12 Sk化学公司 作为alk5和／或alk4抑制剂的经2‑吡啶基取代的咪唑

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1488271A (fr) * 1966-03-21 1967-07-13 Chimetron Sarl Nouveaux anthelminthiques imidazothiazoliques
FR1488322A (fr) * 1966-04-28 1967-07-13 Chimetron Sarl Dérivés pyridiniques de l'imidazo [2, 1-b] thiazole
GB1541321A (en) * 1976-03-10 1979-02-28 Metabio 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation
US4064260A (en) * 1976-07-29 1977-12-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory diarylimidazothiazoles and their corresponding S-oxides
US4263311A (en) * 1976-09-27 1981-04-21 Smithkline Corporation 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles
LU77703A1 (de) * 1977-07-07 1979-03-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
HU182595B (en) 1984-02-28
NO793076L (no) 1980-03-28
DK146339B (da) 1983-09-12
IE791833L (en) 1980-03-27
IN152859B (cs) 1984-04-21
JPS5545700A (en) 1980-03-31
IL58309A0 (en) 1979-12-30
PT70209A (en) 1979-10-01
NO150839B (no) 1984-09-17
IT1123753B (it) 1986-04-30
EP0011111A1 (en) 1980-05-28
DD146293A5 (de) 1981-02-04
CA1128947A (en) 1982-08-03
AU523815B2 (en) 1982-08-19
ZA794045B (en) 1980-09-24
JPS6157833B2 (cs) 1986-12-09
SU940649A3 (ru) 1982-06-30
PH14326A (en) 1981-05-27
EP0011111B1 (en) 1982-09-22
AU5111779A (en) 1980-04-03
YU231679A (en) 1983-01-21
DK400879A (da) 1980-03-28
IL58309A (en) 1984-03-30
PL117755B1 (en) 1981-08-31
MX6186E (es) 1984-12-11
ATE1587T1 (de) 1982-10-15
IE49077B1 (en) 1985-07-24
ES484450A1 (es) 1980-05-16
DK146339C (da) 1984-02-20
PL218526A1 (cs) 1980-06-16
RO77750A (ro) 1981-11-24
NZ191632A (en) 1981-03-16
EG14013A (en) 1983-03-31
YU40761B (en) 1986-06-30
IT7926051A0 (it) 1979-09-27
FI65435C (fi) 1984-05-10
US4175127A (en) 1979-11-20
DE2963737D1 (en) 1982-11-04
NO150839C (no) 1985-01-09
FI65435B (fi) 1984-01-31
FI792969A (fi) 1980-03-28
GR69989B (cs) 1982-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS208153B2 (en) Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
NO152091B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener
JPH0499768A (ja) ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
US4871745A (en) 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents
CS226021B2 (en) Method of presparing piperidine propylderivatives
CS262491A3 (en) 4-substituted dihydropyrido/4,3-d/pyrimidines, process of their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR910005854B1 (ko) 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 이미다조 퀴놀린 유도체의 제조방법
HUT68733A (en) Novel thienothiazine derivatives and process for preparing them
US4187303A (en) Thiazine derivatives
US3886161A (en) 2-Piperazino-3-cyano-5-phenyl-pyridines
US3842087A (en) 1,8-naphthyridine compounds
GB2039882A (en) Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
CS250248B2 (en) Method of imidazole's tricyclic derivatives production
US4965266A (en) Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US4233301A (en) Novel imidazoazines and imidazodiazines
JPH0327363A (ja) チオウラシル誘導体
US4256753A (en) 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives
US4065617A (en) 2-(2,2,2,-Trifluoroethyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridines
IE47794B1 (en) Process for the preparation of thieno(2,3-c)-and(3,2-c)-pyridines
US4128648A (en) Substituted pyrano[4,3-d]-thiazolo[3,2-a]pyrimidines
KR830000711B1 (ko) 5-(4-피리딜)-6-(4-플루오로페닐)-2, 3-디하이드로이미다조-[2, 1-b]티아졸의 제조방법
US4031103A (en) 1,8-Naphthyridine compounds