Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego G-4-pirydylo)- tiydroimidazo-24-b] tiazolu i jego soli lub pochod¬ nej 5-tlenkowej, które to zwiazki sa silnymi regu¬ latorami odpornosci za posrednictwem komórki i maja aktywnosc antyartretyczna.Wytwarzany zwiazek przedstawiony jest wzorem na rysunku.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku tstosuje sie zwykle w postaci zasadowej jednak z takim samym skutkiem mozna stosowac dopusz¬ czalne farmaceutycznie 'kwasowe ssole addycyjne lub pochodne tlenkowe przy atomie S.Dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole ad¬ dycyjne zwiazku o wzorze przedstawionym na ry¬ sunku tworzy sie z mocnymi lub umiarkowanie mocnymi kwasami organicznymi lub nieorganicz¬ nymi w znany sposób. Jak widac z wzoru zwiazku jedno centrum zasadowe znajduje sie w pierscie¬ niu imidazolu a drugie w podstawniku 4-pirydy- lowym.Przykladowo, zwiazek w postaci zasadowej pod¬ daje sie reakcji z kwasem organicznym lub nieor¬ ganicznym w mieszajacym sie z woda rozpuszczal¬ niku*, takim jak etanol lub uzopropanol, a nastepnie oddziela sie sól przez usuniecie rozpuszczalnika albo w niemieszajacym sie z woda rozpuszczalniku, w którym kwas jest rozpuszczalny, takim jak eter etylowy lub chloroform, przy czym sól oddziela sie bezposrednio albo po usunieciu rozpuszczalnika. 10 15 20 25 20 Przykladowymi solami objetymi zakresem wyna¬ lazku sa: maleinian, fumaran, mleczan, szczawian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, winian, cytrynian, chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan i azotan. Jak wspomniano po¬ przednio, zwiazek w postaci zasadowej ma wlasci¬ wosci fizyczne równowazne wlasciwosciom zwiazku w postaci apll Pochodna sulfotlenkowa, czyli zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym wystepuje grupa 1-suifinylowa, otrzymuje sie przez utlenienie 2,3-dihydroimidazo {2,1-b] tiazolu, korzystnie jed¬ nym równowaznikiem kwasu m-chloronadbenzo- esowego w rozpuszczalniku, takim jak chlorek me¬ tylenu, lub podobnym srodkiem utleniajacym siar¬ ke, takim jak nadjodan sodu lub potasu, nadtlenek wodoru lub inne nadkwasy organiczne.Zwiazek sulfonowy, czyli zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym wystepuje grupa 1-sulfonylowa, otrzymuje sie przez utlenia¬ nie 2,3-dihydroimidazo [2,14)] tiazolu lub jego sul- fotlenkowej pochodnej, odpowiednio dwoma lub jednym równowaznikiem srodka Utleniajacego w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym.Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze przedsta¬ wionym na rysunku polega na alkilowaniu 4-{4-pl- rydyloM)H(4-fluorofenylo)-2-merkaptoimidazolu 1 £- dichlorowcoetanem zawierajacym reaktywny atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub Jodu, na przyklad l-bromo-2-chloroetanem, 1,,2-dibromo- 117 755117 755 3 etanem lub l-jodo-2-chloroetanem, w rozpuszczal¬ niku organicznym, w którym rozpuszczaja sie rea¬ genty.Jezeli uzyje sie kwasnych rozpuszczalników to alkilowanie — cyklizacja prowadza do otrzymania zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci chlorowcowodorku. Korzystnym rozpusz¬ czalnikiem jest lodowaty kwas octowy.Mozna stosowac równiez inne rozpuszczalniki po¬ larne, zwlaszcza w obecnosci reagenta zawieraja¬ cego atom metalu alkalicznego, zdolnego do two¬ rzenia pochodnej metalu alkalicznego grupy 2-mer- kaptanowej wyjsciowego zwiazku, takiego jak wo¬ dorki lub nizsze alkoholany sodu lub potasu. Roz¬ puszczalnikami sa dimetyloformamid, dimetyloace- tamid, dimetylosulfotlenek, acetylonitryl i heksa- metylofosforamid Reakcje prowadzi sie do zakonczenia w tempe¬ raturze od pokojowej do temperatury wrzenia mie¬ szaniny pod chlodnica zwrotna przy umiarkowa¬ nym ogrzewaniu. Otrzymana jako produkt addy¬ cyjna sól kwasowa, która jest mieszanina izome¬ rów polozenia w pozycjach 5,6 rozdziela sie na po¬ szczególne izomery znanymi metodami, na przy¬ klad metoda frakcjonowanej krystalizacji lub chro¬ matograficzna. Alternatywnie, otrzymana sól moz¬ na przeksztalcic w mieszana zasade, która nastep¬ nie rozdziela sie na poszczególne izomery, przy czym uzyskuje sie pozadany 6-(4-pirydylo)-6-(4-flu- orofenyloJ-fi^-dihydroiimidazo-^PJ-bltiazoil.Europejskie zgloszenie patentowe nr 363 (opu¬ blikowane 24 stycznia 1979 r.) dotyczy duzej girupy zwiazków pokrewnych zwiazkowi wytwarzanemu sposobem wedlug wynalazku.Zwiazek o budowie najbardziej zblizonej do za¬ strzezonego'w niniejszym zgloszeniu, zilustrowany w przykladzie VI zgloszenia na patent europejski, jest mieszanina izomerów 5(6M3-pirydylo)-6{5)-fe- nyloimidazo[2yl-b] dihydrotiazolu. Jednak kluczowe cechy strukturalne zastrzezonego zwiazku 4-fluoro- fenylo, 4-pirydylo i odpowiedniej budowy izome¬ rycznej nie zostaly ujawnione we wspomnianym opisie patentu europejskiego.Aktywnosc zwiazków otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku przydatna w leczeniu zapalenia stawów okresla sie nastepujaco.U szczurów wywoluje sie pomocniczo zapalenie wielostawowe i przez pomiar ograniczania obrzeku tylnej lapy okresla sie stopien hamowania wywo¬ lany podawaniem zwiazku wytwarzanego sposo¬ bem wedlug wynalazku w doustnych dawkach dziennych zawartych w zakresie 3^D2i5—^50 mg/kg obok preparatów kontrolnych, indometacyny i me- totreksatu. W badaniu tym pomocnicze zapalenie wywoluje sie u szczurów jednorazowym sródskór- nym wstrzyknieciem 0,75 mg Mycobacterium buty- ricum, w postaci zawiesiny w bialym oleju parafi¬ nowym, podawanym w poduszke stopy lewej tyl¬ nej lapy zwierzecia. W lapie zaszczepionej zawie¬ sina rozwija sie zapalenie objawiajace sie zwiek¬ szeniem objetosci konczyny. Lapa osiaga najwiek¬ sza objetosc w ciagu 3—6 dni (uszkodzenie pier¬ wotne). W pierwszym okresie zwierzeta traca na wadze. Wywolane pomocnicze zapalenie stawów 10 115 20 25 30 35 40 45 55 60 (uszkodzenie wtórne) rozwija sie po okolo 10 dniach i charakteryzuje sie zapaleniem nie zaszczepionej, tylnej prawej lapy, spadkiem wagi ciala i dalszym wzrostem objetosci lewej tylnej lapy, do której, wstrzyknieto Mycobacterium butyricum.Badany zwiazek podaje sie codziennie, poczaw¬ szy od dnia wstrzykniecia preparatu pomocniczego,, do 17 dnia po wstrzyknieciu preparatu z wyjatkiem, dni 4, 5, 11 i 12. Aktywnosc przeciwaortretyczna jest. zdolnoscia do ochrony zwierzat przed rozwinieciem, sie pierwotnego i wtórnego uszkodzenia wystepu¬ jacego w wywolanym pomocniczo zapaleniu sta¬ wów.W tym badaniu 5-(4-pirydylo)-6-(4-fluorofenylo)- 2,3-dihydroimidazo [2, 1-b] tiazol wykazal dodatnia aktywnosc w doustnych dawkach 6,25, 12,5, 25 i 50 mg/kg dajac doustne ED25 26^(15,6-54,4) mg/kg dzien objetosci lewej lapy w dniu 3, 10,4(5,3-19,0). mg/kg/dzien objetosci lewej lapy w dniu 16 i 7,5 (2,7-15,6) mg/kg/dzien objetosci prawej lapy w dniu 16. ED25 oznacza wyliczona dawke powodujacy 25%. spadek w porównaniu z wartoscia kontrolna.W przeciwienstwie do tego izomer transpozycyj- ny, 6-(4-pirydylo)-5-<4-fluorofenylo)-2y3-dihydroimi- dazo [2,1 -b] tiazol, nie wykazuje aktywnosci w dawce 50 mg/kg/dzien, podobnie jak blisko spo¬ krewniony z nim analog 5,6-bis-'(4-pirydylo)-.2,3-di- hydroimidazo [2J-fo] tiazol.W badaniu obrzeku tylnej lapy szczura, który wywolany zostal carrageenanem aktywnosc prze¬ ciwzapalna wykazuje aktywny zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku w dawkach doust¬ nych 50 i 100 mg/kg.Ponadto, zwiazki wykazujace aktywnosc regulo¬ wania odpornosci sa korzystne przy leczeniu reu¬ matycznego zapalenia stawów. Stwierdzono, ze zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku wykazuje zdolnosc regulowania odpornosci, w któ¬ rej posredniczy komórka, co wykazano w standar¬ dowych badaniach, takich jak badanie wrazliwosci kontaktowej wywolywanej oksazolonem, w którym to badaniu mierzy sie lapy myszy. Badanie to zo¬ stalo opisane przez Griswolda i in. w Cellular Im- munology 11 :198—204(1974).W badaniu wrazliwosci na oksazolon 5-<4-piry- dylo)-6-i(4-fluorofenylo)-2^3-dihydroimidazo [2,1-bJ tiazol wykazuje znaczna aktywnosc przy podawa¬ niu doustnym.Dawka mg/kg 25 kontrola 10 1 | 0,1 Ikontrola Róznica w objetosci obrzeku 24^2± 7,8 il4,3± 2,4 25,3± 5$ 27,2±14,3 Mlj5± 1,9 ia,6± 3,8 % zmiana w stosunku f do zwierzat kontrol- I nych r +69 +86 +1100 +36 znaczna lv znaczna 1] znaczna [i nie¬ znaczna r Izomer transpozycyjny nie wykazuje istotnej aktywnosci w dawce doustnej 215 mg/kg.5 Dawka mg/kg 25 1 kontrola Róznica w objetosci obrzeku 16,0± 3,7 1|3,9± 3,0 % zmiana w stosunku do zwierzat kontrol¬ nych +15 niezna¬ czna | Równiez analog 5,6-dwu(2-pirydylowy) nie wyka¬ zuje zadnej istotnej aktywnosci przy doustnej daw¬ ce 25 mg/kg.I Dawka mg/kg 25 |kontrola Róznica w objetosci obrzeku iH5,3'± 3,5 16£± 3,8 % zmiana w stosunku do zwierzat kontrol¬ nych -7 nie¬ znaczna Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku ma przy doustnym podawaniu myszom LDs0 = 215,2 mg/kg w ciagu 14 dni.Poza posiadana uzytecznoscia w leczeniu reuma¬ tycznego zapalenia stawów srodki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wg wynalazku re¬ gulujace odpornosc sa potencjonalnie uzyteczne w terapii innych chorób, w których narazona jest na szwank odpornosc za posrednictwem komórki.Przykladami takich chorób sa ogólnoustrojowy to¬ czen rumieniowy i samouodpornieniowe zapalenie gruczolu tarczycowego.Równiez takie choroby jak przemieszczone zapa¬ lenie skóry, powracajace opryszczkowe owrzodze¬ nie sluzówki, nawroty infekcji górnych dróg odde¬ chowych u dzieci i grypa, rak sutka i pluc, przej- • sciowy spadek ilosci granulocytów we krwi i uczu¬ leniowe reakcje skóry, moga byc z dobrymi wyni¬ kami leczone levamizolem, który jest srodkiem odnawiajacym oslabiona reakcje odpornosciowa za posrednictwem komórki.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku o dzialaniu leczniczym podaje sie w konwencjonal¬ nych jednostkach dawkowania przygotowywanych przez polaczenie zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku w ilosci wystarczajacej do wywolania dzialania antyartretycznego lub regulujacego od¬ pornosc, w której posredniczy komórka, z nosnika¬ mi farmaceutycznymi, wykonane wedlug znanych sposobów postepowania.Postepowanie to polega na mieszaniu, granulo¬ waniu i prasowaniu lub rozpuszczaniu skladników preparatów w proporcjach odpowiednich dla kom¬ pozycji, która zamierza sie otrzymac.Jako nosnik farmaceutyczny mozna stosowac na przyklad cialo stale lub ciecz. Przykladami stalych nosników sa: laktoza, siarczan wapniowy (terra al¬ bo), sacharoza, talk, zelatyna, agar, pektyna, aka¬ cje, stearynian magnezu, kwas stearynowy i po¬ dobne.Przykladami nosników cieklych sa: syrop, olej z orzeszków ziemnych, olej z oliwek, woda i po¬ dobne. Nosnik lub rozcienczalnik moze zawierac równiez znana substancje przedluzajaca czas dzia¬ lania preparatu, taka jak monostearynian glicery- lu lub distearynian glicerolu. 755 6 Mozna stosowac wiele postaci farmaceutycznych preparatu. Tak wiec, jezeli uzywa sie stalego nos¬ nika, to lek moze miec postac tablektowana, moze byc zamkniety w twardych kapsulkach zelatyno- 5 wych, moze miec postac-proszku lub drazetek albo forme kolaczyków lub pastylek o ksztalcie rom¬ boidalnym. Ilosc stalego nosnika moze zmieniac sie w szerokim zakresie ale korzystnie wynosi od okolo 26 mg do okolo l g. io Jezeli stosuje sie nosnik ciekly, to preparat mo¬ ze miec postac syropu, emulsji, miekkich kapsulek zelatynowych, jalowych plynów do wstrzykiwania w formie ampulek lub niewodnych zawiesin ciek¬ lych. Najbardziej uzyteczne sa preparaty do poda- 15 wania doustnego.W celu otrzymania preparatu w postaci trwale¬ go roztworu wodnego dopuszczalna farmaceutycz¬ nie sól aktywnego zwiazku o wzorze przedstawioT nym na rysunku, korzystnie siarczan, rozpuszcza 20 sie w wodnym roztworze kwasu organicznego lub nieorganicznego, takim jak 0,3 M roztwór kwasu bursztynowego lub korzystnie kwasu cytrynowego.Poza siarczanem mozna stosowac inne rozpusz¬ czalne w wodzie sole aktywnego zwiazku takie 25 przykladowo jak metanosulfonian, fosforan i chlo¬ rowodorek.Kazda dawka jednostkowa zawiera korzystnie aktywny zwiazek w ilosci od okolo 25 mg do okolo 100 mg. 30 Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Do wodnego roztworu (75 ml) cyjanku sodu (19,6 g, 400 mmola) chlorku benzylo- trójetyloamoniowego (3.0 g, 13 mmola) dodaje sie 35 aldehyd izonikotynowy (10 g, 93 mmola) w 100 ml chlorku metylenu o temperaturze 0°C. Calosc mie¬ sza sie energicznie 15 minut i dodaje sie powoli roztwór chlorku benzoilu (14,0 g, 100 mmola 50 ml) w chlorku metylenu. Chlodzenie roztworu przery- 40 wa sie po trwajacej pól godziny reakcji i pozwala sie aby mieszanina osiagnela temperature otocze¬ nia.Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa 5% roztworem weglanu sodu i solanka, suszy i odpa- 45 rowuje do postaci oleju, który poddaje sie doklad¬ nej ekstrakcji eterem (4 1). Roztwór eterowy odpa¬ rowuje sie do objetosci okolo 500 ml i pozostawia sie do wykrystalizowania. Otrzymuje sie 5,0 g. o-benzoilocyjanohydryny aldehydu izonikotyno- 5i wego.Otrzymana cyjanohydryne (3,0 g, 12 mmoli) mie¬ sza sie w 50 ml alkoholu III. rzed.-hutylowego* z p-fluorobenzaldehydem (12 mmoli) i dodaje sie wodorek sodu (12 mmoli). Calosc miesza sie 1 i 1/2: 55 godziny w temperaturze pokojowej i ostroznie do¬ daje sie zawiesine wodorku potasu (zawiesina 24%,. 4 ml, 23 mmole) *w oleju mineralnym.Próbka mieszaniny reakcyjnej pobrana po 1 i 1/2; godziny i rozwinieta na chromatogramie cienko- 60 warstwowym wykazuje, ze tworzy sie jeden pro¬ dukt. Zawiesine reakcyjna chlodzi sie w 200 ml mieszaniny wody z lodem a nastepnie poddaje sie- oziebiona calosc ekstrakcji chloroformem.Wyciag chloroformowy odparowuje sie do posta- 65 ci krystalicznej pozostalosci, która poddaje sie dal-7 fizej krystalizacji przez dodanie eteru. Otrzymuje Sie krystaliczny produkt, który mozna ewentualnie oczyszczac przez krystalizacje z mieszaniny chlor¬ ku metylenu z eterem, co nie jest jednak potrzeb¬ ne dla uzyskania zadawalajacych wydajnosci.Hydroksyketon (9g0 g, 37 mmoli) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 140 ml dwume- tyloformamidu z tiomocznikiem (5,3 g, 70 mmoli).Po 4 godzinach reakcji zwiazków wyjsciowych nie mozna juz wykryc w mieszaninie reakcyjnej.Rozpuszczalnik odparowuje sie do polowy po¬ czatkowej objetosci w celu zapoczatkowania wy¬ tracania sie krystalicznego 2-merkaptoimidazolu.W iroztworze, który przechowuje sie przez noc w lodówce, krystalizacja jest zakonczona. Otrzymany zwiazek oczyszcza sie przez krystalizacje z etanolu.Otrzymuje sie 4^4-piiydylo)-6-(4MfluoFofenylo)-2- merkaptoimidazol z calkowita wydajnoscia wyno¬ szaca 40% surowego produktu, w stosunku do kon- - densacji benzoilocyjanohydryny ,o temperaturze topnienia 386—a88°C.Analiza: Obliczono 1/8 H*0 C 61,46; H 3,75; N ,15,39 Znaleziono C 61,58; H 4,21; N 115,11' Otrzymany 2-merkaptoimidazol (12,& mmola) za¬ wiesza sie w 100 ml ó^wumetyioformamidu i doda¬ je sie wodorek sodu (13,0 mmoli). Pozwala sie na tworzenie sali w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 1/2 godziny, dodajac w tym czasie z wkraplacza l-feromo-2-cfaloroetan, a nastepnie roztwór miesza sie przez noc w atmosferze argonu.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie staly bez¬ wodny weglan potasu (20,0 mmola) i rozpoczyna sie ogrzewanie pod chlodnica zwrotna trwajace 2 i 1/2 godziny. Rozcienczenie roztworu dwumetylo- iormamidowego mieszanina wody z lodem do obje¬ tosci 300 ml powoduje wytracenie sie oleistego pro¬ duktu.Oleista pozostalosc poddaje sie chromatografii na krzemionce stosujac technike suchej kolumny i mieszanine w stosunku 1:i ocetanu etylu i eteru.Zabieg ten pozwala na uwolnienie mieszaniny izo¬ merycznej od wszystkich zanieczyszczen. Izome¬ ry te oddziela sie nastepnie metoda cisnieniowej chromatografii cieczowej na krzemionce przy uzy¬ ciu mieszaniny w stosunku 1:2 izopropanolu i ete¬ ru. Przesuwajaca sie szybciej plamka (Rf = 0£6v krzemionka (izopropanol) po wyeluowaniu zostala poddana dalszemu oczyszczeniu na drodze krysta¬ lizacji z izopropanolu, przy czym otrzymano 0,75 g izomeru 5-(4Hfluoro£enylo-6^(4-pirydylo) o tempe¬ raturze topnienia 16S—rlG7°C.Analiza: Obliczono: O 64,63; H 4,07; N 14,10 Znaleziono: C 64,85; H 4^2; N 14,12.Przesuwajaca sie wolniej plamka, czyli korzyst¬ ny izomer 5-{4-pirydylo)- = 0,25, krzemionka) izopropanol) po wyeluowaniu . zostala poddana krystalizacji z izopropanolu, przy 17 755 8 _ czym otrzymano 0,62 g tego izomeru o temperatu¬ rze topnienia 186—H89°C.Analiza: 6 Obliczono: C 64,63; H 4,07; N 14,13.Znaleziono: C 64,27; H 4^10; N 14,06,.Otrzymany zwiazek przeksztalca sie w dopusz¬ czalne farmaceutycznie sole, takie jak dwuehloro- 10 wodorek, siarczan, metanosulfonian i inne w reak¬ cji zwiazku w postaci zasady z nadmiarem kwasu, w srodowisku takiego rozpuszczalnika organiczne¬ go, jak izopropanol. Chlorowodorek soli produktu otrzymanego w tym przykladzie ma temperature 15 topnienia 254—2i5r7°C.Przykjad II. Do ochlodzonego do temperatur ry lazni lodowej roztworu 1,9 g 6-l(4-(fluprofenylo)? -M4-pirydylo)-2^-dmydroimkfazo [2*1-b] tiazolu^ 25 chlorku metylenu dodaje sie 1,36 kwasu m-chlo- 20 ronadbenzoesowego i calosc miesza sie 1 godzine, a nastepnie roztwór rozciencza sie chlorkiem me¬ tylenu i przemywa mieszanine: w stosunku 1:15* roztworze weglanu sodu i solanki; Dzialanie siarczanu magnezu, saczenie i odparo- 25 wanie rozpuszczalnika daje 2,il g l^tlenku M4-flu- orofenylo)-M4-pirydylo{-2#-dmydroimidazo [2,1-bJ tiazolu, który po rozpuszczeniu w eterze, krystali¬ zacji, odsaczeniu i wysuszeniu daje 1,8) g produktu o temperaturze topnienia 229—231°C. x 30 Analiza: Obliczono: C 61,33; H 3,86; N 13.41 Znaleziono: C 8M1; H 4/L8; N 13,46. 35 Dzialanie na zwiazek wyjsciowy 2,72 g kwasu m-chloronadbenzoesowego daje pochodna 14-dwu- tlenkowa.Przyklad III. Do 50 ml lodowatego kwasu 40 octowego dodaje sie 1,0 g 4-(4-pirydylo)-iM4-fluoro- fenylo)-2-merkaptoimidazolu i Q,7 g dibromoetanu.Metny roztwór staje sie przezroczysty po 1-godzin¬ nym ogrzewaniu do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. W tym czasie dodaje sie dalsze 2,1 g dibromo- 45 etanu i ogrzewanie calosci do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna kontynuuje sie przez dalsze 3 go¬ dziny.Kwas octowy odpedza sie pod obnizonym cisnie¬ niem a pozostalosc dzieli sie miedzy chlorek me- 50 tylenu i SN roztwór weglanu sodu. Wyciag orga¬ niczny przemywa sie SN roztworem weglanu sodu i solanka a nastepnie zadaje sie siarczanem mag¬ nezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostaje mieszanina 6-4^(fluorofenylo)-5H(4-pirydylo)-2,3-di- 55 hydroimidazo [2,1-b] tiazolu i 5-(4-filuorofenylo)-6- (4-pirydylo)-2,3-dihydroimidazo [2^1-b] tiazolu, któ¬ ra rozdziela sie w opisany poprzednio sposób.Otrzymana mieszanina w postaci oleju wykazuje -, takie same wartosci Rf jak wartosci Hf dla dwóch w izomerów z przykladu I.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 5-<(4-pirydylo)-6- 65 (4-fluorofenylo)-2,3-dihydroimidazo [2,1-bl tiazolu, i117 755 10 jego soli lub pochodnej S-tlenkowej, znamienny tym, ze 4-(4-pkydylo-5H(4-{fluorofenylo)-2-merkapto- imidazol lub ewentualnie jego sól joddaje sie re¬ akcji z 1,2-dichlorowcoetanem, w którym chloro¬ wiec stanowia atomy chloru, bromu lub jodu, w rozpuszczalniku organicznym, w którym rozpusz¬ czaja sie wymienione reagenty i otrzymana mie¬ szanine 5-i(-4-pirydylo)-6-(4-fluoxofenylo)-2,3-dihy- droimidazo [2,1-b] tiazodu i 5-i(4-fluOirofenylo)-6-i(4- -pirydylo)-2,3-dihydroimidazo [2,,1-b] tiazolu roz¬ dziela sie na drodze frakcjonowanej krystalizacji lub metoda chromatograficzna a nastepnie ewen¬ tualnie odpowiedni izomer przeprowadza sie w kwasowa sól addycyjna lub w pochodna S-tlen- kowa. 10 15 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako dihalogenek etylenu stosuje sie 1,2-dibromo- etan. 3. Sposób wedlug zastrz. 1„ znamienny tym, ze jako dihalogenek etylenu stosuje sie l-taromo-2- chloroetan. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie lodowaty kwas octowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze jako srodowisko rozpuszczalnikowe stosu¬ je sie dimetyloformamid w obecnosci wodorku sodu. o hsPCU PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL