NO773296L - Fremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk aktive forbindelserInfo
- Publication number
- NO773296L NO773296L NO773296A NO773296A NO773296L NO 773296 L NO773296 L NO 773296L NO 773296 A NO773296 A NO 773296A NO 773296 A NO773296 A NO 773296A NO 773296 L NO773296 L NO 773296L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- mol
- bis
- thiazole
- dihydroimidazo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- -1 3,4-methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 22
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 16
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 16
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 16
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LVUHRKYFLHPLAF-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N2CCSC2=N1 LVUHRKYFLHPLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- BJCIJTYQFAOPCE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Br)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 BJCIJTYQFAOPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTXSGXZSACCJRN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-hydroxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)N2CCSC2=N1 OTXSGXZSACCJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- AEWSTPHDURNJOY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(4-acetamidophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(NC(C)=O)=CC=2)N2CCSC2=N1 AEWSTPHDURNJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOFZOFCSIFMCEB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)-2-phenylethanone Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 BOFZOFCSIFMCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQBQGLWXHMQGEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=2NC(NC=2C=2C=C3OCOC3=CC=2)=S)=C1 OQBQGLWXHMQGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFCBNIAUGCRXPR-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(SC)=CC=2)NC(S)=N1 PFCBNIAUGCRXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCYYVPJKGOTQBP-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-aminophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(N)=CC=2)N2CCSC2=N1 DCYYVPJKGOTQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPJBOYDHVYYELT-UHFFFAOYSA-N 5,6-diphenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical class S1CCN2C1=NC(C=1C=CC=CC=1)=C2C1=CC=CC=C1 LPJBOYDHVYYELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- QTYQKWQRBTWGBA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(4-acetamidophenyl)-2-sulfanylidene-1,3-dihydroimidazol-4-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(NC(C)=O)=CC=2)NC(S)=N1 QTYQKWQRBTWGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUGCKVLPUYBGOU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[4-[acetyl(ethyl)amino]phenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]-n-ethylacetamide Chemical compound C1=CC(N(C(C)=O)CC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(=CC=2)N(CC)C(C)=O)N2CCSC2=N1 SUGCKVLPUYBGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- SICBLYCPRWNHHP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 SICBLYCPRWNHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBBJRXQPTGJZMR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)-2-(3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=CC(CC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 KBBJRXQPTGJZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPQTMWYGMQUTH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)-2-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 USPQTMWYGMQUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVONNCNINLEUKH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CVONNCNINLEUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCCQUAVRRQQTLG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical class C1=CN=C2SCCN21 LCCQUAVRRQQTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMEPFMQBGKXQKU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1Cl VMEPFMQBGKXQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPWUXCSHXJVUKT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 BPWUXCSHXJVUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKZXADVHFFKWKQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,2-bis(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1OC CKZXADVHFFKWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZOPVKGENSIFOT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,2-bis(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C(=O)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 CZOPVKGENSIFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRRQSCPPOIUNGX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 LRRQSCPPOIUNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGWUTSLOZLPQK-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(3-fluorophenyl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound FC1=CC=CC(C2=C(NC(S)=N2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 DFGWUTSLOZLPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIDFBQLMHAXKGK-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(3-methylphenyl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=CC(C2=C(NC(S)=N2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 GIDFBQLMHAXKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNJAXNXHXXYAAS-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-methylsulfinylphenyl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)=O)NC(S)=N1 ZNJAXNXHXXYAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPVFCRUKTBYITA-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)NC(S)=N1 IPVFCRUKTBYITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTAWLUJHGIUPU-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound N1C(S)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 GMTAWLUJHGIUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1OC VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNROFLPIJHQDLT-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-hydroxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)N2CCSC2=N1 VNROFLPIJHQDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQDSNDDBTXXJO-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=2N=C3N(C=2C=2C=C4OCOC4=CC=2)CCS3)=C1 CTQDSNDDBTXXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQTJNTJIPDUVIM-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C2OCOC2=CC(C=2N3CCSC3=NC=2C2=CC=C3OCOC3=C2)=C1 FQTJNTJIPDUVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIDEFPXZDXRJN-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(2-chlorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)N2CCSC2=N1 IGIDEFPXZDXRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTSYUYKBZMZOFL-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(3-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound FC1=CC=CC(C2=C(N3CCSC3=N2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 NTSYUYKBZMZOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWWSYUQAIUOENF-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(3-methylphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound CC1=CC=CC(C2=C(N3CCSC3=N2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 LWWSYUQAIUOENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMACQCATLASAA-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(4-bromophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)N2CCSC2=N1 WHMACQCATLASAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAIZXQWCIZIPJW-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(4-butoxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OCCCC)=CC=2)N2CCSC2=N1 XAIZXQWCIZIPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMHJXQBTKLHNJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N2CCSC2=N1 ZZMHJXQBTKLHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQHBNRKHFFASMS-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(4-ethoxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OCC)=CC=2)N2CCSC2=N1 XQHBNRKHFFASMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUVLTSLHPXPUCI-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(4-ethylphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(CC)=CC=2)N2CCSC2=N1 FUVLTSLHPXPUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXXHOVXBQRTRY-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N2CCSC2=N1 BFXXHOVXBQRTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NATNMXOIFWIQQI-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N2CCSC2=N1 NATNMXOIFWIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWDBOMIJQKTTHF-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(4-methylphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(C)=CC=2)N2CCSC2=N1 LWDBOMIJQKTTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUAVOZQGBFSTAS-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(4-methylsulfanylphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(SC)=CC=2)N2CCSC2=N1 NUAVOZQGBFSTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZSAIAQVSBCMIK-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(4-methylsulfanylphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(SC)=CC=2)N2CCSC2=N1 WZSAIAQVSBCMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRNNWLIYCZZBU-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis[(2-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1=C(CC=2C(=CC=CC=2)OC)N2CCSC2=N1 PXRNNWLIYCZZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDWXOWYGCZURS-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis[(3-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound COC1=CC=CC(CC2=C(N3CCSC3=N2)CC=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 IXDWXOWYGCZURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVJUHXOMWBSNN-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(CCS2(=O)=O)C2=N1 QFVJUHXOMWBSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JULVVOVLVOQQFZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole 1-oxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(CCS2=O)C2=N1 JULVVOVLVOQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPRZUYMIIDXZKL-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N2CCSC2=N1 ZPRZUYMIIDXZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQKDAXDQFTXFFG-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N2CCSC2=N1 GQKDAXDQFTXFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEROKBXHPBBFIH-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N2CCSC2=N1 QEROKBXHPBBFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFBOTZUEYAZSS-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N2CCSC2=N1 RDFBOTZUEYAZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORHYEMLDXEDGU-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OCC(F)(F)F)=CC=2)N2CCSC2=N1 ZORHYEMLDXEDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJAWBATOWNDEA-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N2CCSC2=N1 VHJAWBATOWNDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZQUPRBQIGPICX-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C2N1CCS2 PZQUPRBQIGPICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCONSLVGGVYBSC-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C2N1CCS2 LCONSLVGGVYBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZLHRKGIGUIYSE-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C2N1CCS2 CZLHRKGIGUIYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAFJLMGHFIRCKS-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)N2CCSC2=N1 JAFJLMGHFIRCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSBNVLXNCBPSHB-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N=C2N1CCS2 KSBNVLXNCBPSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIGYSJNVGSYICI-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C=2C=CC=CC=2)N2CCSC2=N1 YIGYSJNVGSYICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241001591774 Illice Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRRNJQVXSZAZOC-UHFFFAOYSA-N [4-[5-(4-acetyloxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC(C)=O)=CC=2)N2CCSC2=N1 NRRNJQVXSZAZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AIXXFHBAIYTUNH-UHFFFAOYSA-M aluminum butanoate oxygen(2-) Chemical compound [O--].[Al+3].CCCC([O-])=O AIXXFHBAIYTUNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical class [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- DIQHKLDRKRODCS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[4-(2,2-dimethylpropanoylamino)phenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=2)N2CCSC2=N1 DIQHKLDRKRODCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIRVNGDMQBLKW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-[5-[4-(ethylamino)phenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]aniline Chemical compound C1=CC(NCC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(NCC)=CC=2)N2CCSC2=N1 YWIRVNGDMQBLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører hittil ukjente 2 ,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazoler, som i 5- og 6-stillingene har fenylgrupper, hvorav minst en er substituert. Disse forbindelser har antiarthritisk virkning og er særlig nyttige til behandling av rheuraa-toid arthritis.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den følgende formel:
1 2 hvor R og R som er like eller forskjellige er fenyl, som eventuelt er substituert med lavere alkoksy, lavere alkyl, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, klor, fluor, brom, 2,2,2-trifluoretoksy, allyloksy, hydroksy, lavere alkanoyloksy, 3,4-metylendioksy, trifluormetyl, amino, N-lavere alkanoylamino, di-N,N-lavere alkylamino, N-lavere alkanoyl-N-lavere alkylamino, 4-lavere alkoksy-3-halogen eller 4-1 2 lavere alkoksy-3-lavere alkyl, idet minst en av R og R er 1 2
nevnte substituerte fenyl, eller en av R oq R er 3,4-di-lavere alkoksyfenyl, og n er 0, 1 eller 2, samt farmasøy-tisk anvendelige syreaddisjonssalter derav.
Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen representeres av formelen I, hvor R 1 og R 2 er lavere alkoksyfenyl, og hvor de lavere alkoksygrupper hver er i parastilling.
En fordelaktig forbindelse ifølge oppfinnelsen er forbindelsen
1 v 2
av formel I, hvor R og-R er p-metoksyfenyl, hvilken forbindelse er 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Andre fordelaktige forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbin-deiser av formel I, hvor R<1>og R 2begge er p-etoksyfenyl, p-fluorfenyl eller p-metyltiofenyl. Forbindelser av formel I, hvori n er 0 eller 1 foretrekkes også, særlig når R 1 og R<2>
er de fordelaktig substituerte fenylgrupper som er anført ovenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved følgende fremgang småter:
Ifølge ovenfornevnte fremgangsmåte bringes et a-bromdesoksybenzoin til å reagere med 2-amino-5-dihydrotiazol. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et vannfritt polart organisk oppløs-ningsmiddel, såsom acetonitril eller dimetylformamid eller en lavere alkanol, såsom metanol eller en blanding derav, fortrinnsvis utført i acetonitril eller dimetylformamid ved romtemperatur i nærvær av en tilsatt base, såsom kaliumkarbonat eller trietylamin.
Alternativt fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved alkylering av en 4,5-difenyl-2-merkaptoimidazol med et etylen-1,2-dihalogenid i dimetylformamid eller et annet polart opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis ved tilbakekjølingstemperatur og i nærvær av en liten nukleofil base, såsom kaliumkarbonat eller alternativt ved romtemperatur i nærvær av kaliumhydroksyd. De nødvendige 4,5-difenyl-2-merkaptomimidazoler fremstilles ved å kondensere et benzoin med tiourea i et høytkokende polart oppløsningsmiddel, såsom dimetylformamid eller heksanol i lik-, het med fremgangsmåten som er beskrevet av P.M. Kochergin, Zhur. Obshchei Khim., 31:1093 (1961), Chem. Abstr. 55:23503f. Forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvori fenylsubstituenten R eller R 2er lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, N-lavere alkanoylamino, 3,4-metylendioksy, 4-lavere alkoksy-3-halogen eller 4-lavere alkoksy-3-lavere alkyl femstilles ved denne alternative fremgangsmåte.
Sulfoksydforbindelsene, dvs. forbindelsene med formel I, hvori n er 1, fremstilles ved oksydering av 5,6-difenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolene, fortrinnsvis med natriumperiodat, i vandig metanol-metylenklorid i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge N.J. Leonard og CR. Johnson, J. Org. Chem. , 27:282 (1962), eller med en ekvivalent av enten hydrogenperoksyd eller en organisk persyre, såsom metaklorperbenzosyre.
Sulfonforbindelsene, dvs. forbindelsene av formel I, hvori n er 2, fås ved oksydasjon av de tilsvarende 5,6-difenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazoler eller deres sulfoksyddderivater med overskudd av metaklorperbenzosyre i et halogenert oppløs-ningsmiddel eller med overskudd av 30% hydrogenperoksyd i ace-ton .
Alternativt fremstilles sulfoksyd og sulfonforbindelsene ved oksydasjon av 2-amino-4,5-dihydrotiazolene under anvendelse av de ovenfor anførte oksydasjonsmidler til dannelse av S-oksyd og S-dioksydforbindelser og deretter reaksjon med a-bromdesoksy-benzoinene.
Andre fremgangsmåter til fremstilling som kan være å fore-trekke til visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er illu-strert i eksemplene. F.eks. kan hydroksyfenylforbindelsene fremstilles ved demetylering av de tilsvarende metoksyfenyl-forbindleser.
. Visse av forbindelsene av formel I fremstilles bekvemt av andre forbindelser av formelen I. De lavere alkanoyloksy og allyloksyfenylforbindelser fremstilles ved acylering eller alkylering av de tilsvarende hydroksyfenylforbindelser. Amino-fenylforbindelsene fremstilles ved hydrolyse av de lavere al-kanoylaminofenylforbindelser. N-lavere alkanoyl-N-lavere
alkylaminofenylforbindelsene fremstilles ved å alkylere N-lavere alkanoylaminofenylforbindelsene og N,N-di-lavere alkylaminofenylforbindelsene fremstilles ved hydrolyse av N-lavere alkanoyl-N-lavere alkylaminofenylforbindelsene etterfult av alkylering av de fremkomne N-lavere alkylaminofenylforbindelser.
De farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I dannes med sterke eller moderat, sterke organiske eller uorganiske syrer på i og for seg kjente måter. F.eks. bringes basen til å reagere med en organisk eller uorganisk syre i et med vann blandbart oppløsningsmiddel, såsom etanol, med isolering av saltet ved å fjerne oppløsningsmidlet eller i et med vann ublandbart oppløsningsmiddel, når syren er opp-løselig deri, såsom etyleter eller kloroform, idet det ønskede salt utskilles direkte eller isoleres ved fjernelse av oppløs-ningsmidlet. Eksempler på saltene ifølge oppfinnelsen er maleat, fumarat, laktat, oksalat, metansulfonat, etansulfonat, benzolsulfonat, tartrat, citrat, hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat og nitrat.
a-bromdesoksybenzoinutgangsmaterialene til den ovenfor be-skrevne fremgangsmåte ér velkjent eller fremstilles ved bromering av desoksybenzoinene. Desoksybenzoinene er velkjente eller fremstilles f.eks. ved å bringe et substituert benzo-nitril til å reagere med et substituert benzylmagnesiumklorid. Desoksybenzoinene kan også fremstilles ved r reduksjon av benzoiner, f.eks. ved anvendelse av tinn og saltsyre. Fremgangsmåter til fremstilling av benzoiner og desoksybenzoiner er velkjente, se f.eks. "Organic Reactions", bind IV, kapittel 5 "The Synthesis of Benzoins" (John Wiley&Sons, Inc.,
New York, 1948).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige til behandling
av arthritis. Denne virkning demonstreres ved følgende metoder..
Hemming av adjuvans indusert polyarthritis hos rotter som
målt ved reduksjon av rottepoteødem frembringes av forbindelser ifølge oppfinnelsen i daglige doser på ca. 12,5 - 100
mg/kg oralt. Ved denne forsøksmetode frembringes adjuvans
■ arthritis ved en enkelt intradermal injeksjon av 0, 75 mg Mycobacterium butyricum suspendert i hvit parafinolje i den venstrebakpotesåle. Den injiserte pote blir inflammert (for-øket volum) og når maksimal størrelse i løpet av 3 - 5 dager (primær lesjon). Dyre utviser et fall i legemsvekt i den første periode. Adjuvans arthritis (sekundær lesjon) opptrer etter ca. 10 dager og er karakteristisk ved inflammasjon av det ikke-injiserte høyre bakben. Forsøksforbindelser administreres daglig, begynnende på dagen for adjuvans injeksjon, i 17 dager deretter, eksklusiv dagene 4, 5, 11 og 12. Antiarthritisk virkning vises ved evnen til å beksytte dyrene mot utvikling av både primære og sekundære lesjoner av adjuvans arhtritis.
Ved den med carragenin induserte rottepoteødemprøve frembringes antiinflammatorisk virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i doser på ca. 25 - 100 mg/kg oralt.
Forbindelser som har immunregulerende virkning er dessuten nyttige til behandling av rheumatoid arthritis. Stiller med flere, Annals of Internal Medicine 82:405-410 (1975), Froland m.fl., Scandinavian J. Immunol. 3:223-228 (1974) og The Lan-cét, januar 11, 1975, side 111. Det har vist seg at forbindelser ifølge oppfinnelsen, særlig en foretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen, 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]tiazol, viser evne til å regulere celleformidelt immunitet som vist ved metoder, såsom den med oksazoloninduserte kontaktfølsomhetsprøve, ved hvilken det måles musepoter. Denne fremgangsmåte er beskrevet av Griswold m.fl., Cellular Immuno-logy 11:198-204 (1974). I motsetning til antiinflammatoriske midler, såsom indometacin, og immunundertrykkende midler, såsom metotreksat og cyklofosfamid som begge hemmer den oksazolon induserte reaksjon så hemmer ikke denne foretrukne forbindelse, i doser fra ca. 12,5 - 100 mg/kg oralt, men forøker den oksazoloninduserte reaksjon.
P.g.a. den farmakologiske profil av denne foretrukne forbindelse, dvs. den antiinflammatoriske antiarthritiske og immunregulerende virkning, forventes det at denne forbindelse vil ha samme virkning hos mennesker, som ikke steroide antiinflammatoriske midler (aspirin ), de legemidler, som frembringer bed- ring (gullnatriumtiomalat) og immunmodulatorer (levamisol).
Foruten å ha anvendelighet til rheumatoid arthritis har imraun-requlerende midler potensiell anvendeliqhet til andre svkdommer, hvor celleformidlet immunitet er i fare eller umulig. Eksempler på slike sykdommer er systemisk lupus erythrmatosus og autoimmun thyroidithis (Stiller m.fl., sitert ovenfor). Også. sykdommer, såsom atopisk dermatitis, tilbakevendende aphthus ulcerasjon, tilbakevendende infeksjoner i de øvre åndedrettsor-ganer hos barn og influensa, lunge- og brystkreft, forbigående graulocyklopenia og, allergiske hudreaksjoner er med godt resul-tat blitt behandlet med levamisol som er et middel som gjen-oppretter skadede celleformidlede immunreaksjoner (Symoens m.fl., Journal of the Reticuloendothelial Societyl, 21:175-221
(1977)).
Noen av forbindelseneifølge oppfinnelsen, f.eks. de forbindelser av formelen I, hvori R 1 og R 2 begge er o-metoksyfenyl (o-anisyl), m-metoksyfenyl (m-anisyl), p-butoksyfenyl, p-tolyl, p-trifluormetylfenyl eller p-acetamidofenyl utviser først og fremst virkning ved prøven for immunregulerende virkning, dvs. at de forøker oksazolonindusert reaksjon. Andre av forbindel-
1 2 sene ifølge oppfinnelsen, f.eks. de; hvori R og R begge er p-klorfenyl eller 3,4-metylendioksyfenyl, utviser først og fremst virkning ved prøven for hemming av adjuvans indusert polyarthritis hos rotter. Dessuten viser andre forbindelser, såsom den foretrukne forbindelse, 5,6-bis-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[ 2 ,1-b]tiazol, virkning ved begge disse undersø-kelsesmetoder og også ved den med carragenininduserte rotte-1 2 poteødemprøve. Forbindelsene med formel I, hvori R og R begge er p-etoksyfenyl, p-fluorfenyl eller p-metyltiofenyl utviser også virkning både ved undersøkelsesmetoden for adjuvans-indusert polyarthritis og oksazolonprøven. Selv om alle disse forbindelser er nyttige til behandling av arthrir tis er forbindelser som har virkning ved begge prøver sær-
lig fordelaktige til behandling av arthrtis.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i konvensjonelle doseringsformer'fremstilt ved å forbinde en forbindelse av formel I i en tilstrekkelig mengde til å gi antiarthritisk virkning med standard farmasøytiske bærere på konvensjonelle måter. Disse måter kan innebære blanding, granulering og sam-mentrykning eller oppløsning av bestanddelene til detønskede preparat. De fremkomne farmasøytiske midler er også gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.
Den anvendte farmasøytiske bærer kan f.eks. være enten fast eller flytende. Eksempeler på faste bærere er laktose, terra alba, sakkarose, talk, gelatin, agar, pektin, akaciegummi, magnesiumstearat, stearinsvre o.l.. Eksempler på flytende bærere er sirup, jordnøttolje, olivenolje, vann o.l.. På lignende måte kan bæreren eller fortynningsmidlet inneholde tids-forhalende materiale av velkjent art, såsom glyserylmonostea-rat eller glyseryldistearat alene eller sammen med en voks-art.
Mange forskjellige farmasøytiske former kan anvendes. Hvis det således anvendes en fast bærer kan preparatet være tablet-tert, anbrakt i en hard gelatinkapsel i pulver eller pille-form eller i form av en pastill eller sugetablett. Mengden av fast bærer vil variere meget, men vil fortrinnsvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Hvis det anvendes en flytende bærer vil preparatet være i form av en sirup, emulsjon, bløt gelatinkapsel, steril injiserbar væske, såsom en ampulle eller en ikke-vandig flytende suspensjon.
For å få en stabil vannoppløselig doseringsform blir et farmasøytisk anvendlig syreaddisjonssalt, fortrinnsvis sulfat, av en forbindelse I oppløst i en vandig oppløsning av en organisk eller uorganisk syre, såsom en 0,3 M oppløsning av ravsyre eller fortirnnsvis sitronsyre. Foruten sulfat er eksempler på andre vannoppløselige salter metansulfonat, fosfat og hydroklorid.
Fortrinnsvis vil hver doseringsenhet inneholde den aktive bestanddel i en mengde fra ca. 25 mg til ca. 200 mg. Fremgangsmåte til frembringelse av antiarthritisk virkning ved intern administrering til et dyr av en forbindelse av formel I er også gjenstand for den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsen av formelen I administreres i en mengde tilstrekkelig til å frembringe antiarthritisk virkning. Administrasjonsveien kan være oral eller parenteral. Det daglige doseringsnivå er fortrinnsvis fra ca. 75 mg til ca. 600 mg. Når fremgangsmåten utføres som ovenfor beskrevet frembringes antiarthritisk virkning.
En fagmann vil erkjenne at ved bestemmelse av mengdene av ak-tiv bestanddel i midlene/ og som anvendt i fremgangsmåtene, tas både aktiviteten av den kjemiske bestanddel og størrelsen av vertsdyret i betraktning.
Uttrykkene "lavere alkyl" og "lavere alkoksy" anvendt i den foreliggende beskrivelse betegner grupper som fortrinnsvis har 1-4 karbonatomer.
Oppfinnelsen illustreres nærmere, men begrenses ikke av føl-gende eksempler.
Eksempel 1
(a) 180 g desoksy-p-anisoin ble suspendert ill benzen (forut tørket ved avdestillering av 400 ml fra 1400 ml). 113 g brom ble tilsatt i løpet av 15 min.. Reaksjonsblandingen ble så skylt med nitrogen i 15 min. og inndampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert med 100 ml metylenklorid og 200 ml eter til dannelse av a-bromdesoksy-p-anisoin. (b) 10,2 g 2-amino-4,5-dihydrotiazol i 50 ml metanol ble tilsatt en omnørt oppløsning av 33,5 g a-bromdesoksy-p-anisoin i 200 ml acetonitril i en nitrogenatmosfære. Etter 2-3 dager ved romtemperatur ble oppløsningen inndampet i vakuum. Resten ble skilt mellom 200 ml metylenklorid og 10% vandig natri-umkarbonatoppløsning. Den organiske oppløsning ble vasket to ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert to ganger av acetonitril til dannelse av 5,6-bis (p-anisyl)-2 , 3-dihydroimidazo [2,1-b] tiazol, smeltepunkt 154 ,5 156,5 °C.
Til en oppløsning av den ovenfor fremstilte base i 3 deler metylenklorid og 1 del absolutt etanol ble det satt en ekvimolar mengde hydrogenbromid i absolutt etanol. Blandingen ble ved destillasjon befridd for oppløsningsmiddel, og resten ble omrkystallisert av 95% etanol inneholdende en liten mengde 48% hydrogenbromid til dannelse av 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-hydrobromid, smeltepunkt 205°C.
Alternativt og fortrinnsvis fremstilles 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol på følgende måte.
(c) En suspensjon av 145 g (0,433 mol) a-bromdesoksy-p-anisoin, 88,36 g (0,865 mol) fint pulverisert 2-amino-4,5-di-hydrotiazol og 179,5 g (1,3 mol) pulverisert kaliumkarbonat i 1,0 1 siktetørket acetonitril under nitrogen ble omrørt ved 25°C i 3 dager. Oppløsningsmidlet'ble avdampet i vakuum, og resten behandlet med metylenklorid og 5% vandig natriumkarbonat. Den organiske fase ble fjernet, vasket én gang med
10% vandig natriumkarbonat, 3 ganger med vann, tørket over kaliumkarbonat, filtrert og inndampet i vakuum. En oppløsning av resten oppløst i metylenklorid ble behandlet med trekull, filtrert og det ble tilsatt heksan. Bunnfallet ble filtrert og
omkrystallisert av metylenklorid til dannelse av 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Dette produkt fremstilles også ved følgende alternative metode. (d) En suspensjon av 103,8 g (0,4 mol) p-anisoin og 60,8 g (0,8 mol) tiourea i 500 ml 1-heksanol ble oppvarmet under til-' bakekjøling og omrøring med kontinuerlig azeotropisk fjernelse av vann. Det fremkom en klar, orange oppløsning som ble oppvarmet under tilbakekjøling i 2 1/2 time og derpå fikk lov å avkjøle til 25°C. Suspensjonen ble filtrert og krystallene vasket med eter. Modervæsken avsatte et annet utbytte som ble forenet med det første oppvarmet i etanol, avkjølt og filtrert til dannelse av 4,5-bis(p-anisyl)-2-merkaptoimidazol, smeltepunkt 2 70°C.
En blanding av 4 g (0,0128 mol) av ovenfor fremstilte merkap-toimidazol 2,4 g (0,0128 mol) 1,2-dibrometan og 2,65 g (0,0192 mol) kaliumkarbonat i 50 ml siktetørket dimetylformamid ble oppvarmet under nitrogen til tilbakekjøling med magnetisk om-røring i 3 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 550 ml vann, og pH-verdien ble brakt til 11 med 10% vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og opp-løst i metylenklorid. Den organiske fase ble vasket 8 ganger med vann, tørket over kaliumkarbonat, filtrert, avfarget 2 ganger med trekull og filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert av acetonitril, kloroform-heksan, metylenkloridheksan og vandig metanol til dannelse av 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
. Eksempel 2
30 g brom ble dråpevis satt til 40 g p,p'-dimetyldesoksybenzoin
i 250 ml benzen ved romtemperatur. Etter omrøring i 20 min. ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og det fremkomne faste
stoff ble oppløst i heksan-benzen, behandlet med aktivert trekull, filtrert og avkjølt til dannelse av p,p<1->dimetyl-a-bromdesoksybenzoin, smeltepunkt 96 - 97°C 10 g p,p'-dimetyl-a-bromdesoksybenzoin og 3,4 g 2-amino-4,5-dihydrotiazol i 60 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Det fremkomne bunnfall ble fjernet ved filtrering, vasket med eter, tørket og omkrystallisert av etanol til dannelse av 5,6-bis(p-tolyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolhydro-bromid, smeltepunkt 258 - 260°C.
Eksempel 3
6,33 g (0,04 mol) brom ble dråpevis tilsatt 10,0 g (0,038 mol) p,p-diklordesoksybenzoin i 100 ml benzen omrørt ved romtemperatur. Etter 25 min. ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Krystallisasjon av resten av etanol ga p, p1--diklor-a-bromdesoksybenzoin..
En oppløsning av 10,0 g (0,03 mol) av ovenfor fremstilte a-bromdesoksybenzoin og 3,1 g (0,03 mol) 2-amino-4,5^dihydrotia-zol i acetonitril ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Blandingen ble avkjølt og bunnfallet fjernet ved filtrering. Omkrystallisasjon av metanol ga hydrobromidet av 5,6-bis(p-klorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, smeltepunkt 289 - 290°C.
Eksempel 4
En blanding av 300 g (1,39 mol) p-bromfenyleddiksyre og 663,8 g (5,58 mol) tionylklorid ble oppvarmet under tilbakekjøling under nitrogen i 1 time. Overskudd av tionylklorid ble fjernet i vakuum. En omrørt blanding av denne rest, 436,5 g (2,78 mol) brombenzen (destillert) og 1 1 siktetørket metylenklorid under en nitrogenatmosfære ble behandlet porsjonsvis med 222,4 g (1,67 mol) aluminiumklorid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 75 min., fikk lov å avkjøle til romtemperatur og ble langsomt tilsatt vandig saltsyre. Ytterligere metylenklorid ble tilsatt og det organiske lag ble vasket med fortynnet vandig natriumkarbonat, 2 ganger med vann, tørket over kaliumkarbonat og inndampet i vakuum. Resten ble om krystallisert av metylenklorid-heksan til dannelse av p,p'-dibromdesoksybenzoin, smeltepunkt 131 - 137°C.
Til 52,2 g (0,147 mol) p,p<1->dibromdesoksybenzoin i 500 ml benzen ble dråpevis tilsatt 23,56 g (0,147 mol) brom. Oppløsnin-gen ble omrørt i 1 time og inndampet i vakuum. Materialet ble omkrystallisert av benzen-heksan til dannelse av a,p,p'-tribromdesoksybenzoin.
En blanding av 22,21 g (0,0507 mol) a,p,p'-tribromdesoksybenzoin, 10,36 g (0,101 mol) 2-amino-4,5-dihydrotiazol og 2.1,02 g
(0,152 mol) kaliumkarbonat ble omrørt i 3 dager i 150 ml acetonitril under nitrogen ved romtemperatur. Filtrering av denne blanding ga et fast stoff som ble vasket med vann og lufttør-ket. 37% av dette fast stoff ble omrørt i 100 ml metanol under en indifferent atmosfære, og 8,9 g av en 45,1% oppløsning av metanolisk hydrogenklorid ble tilsatt dråpevis. Oppløs-ningen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 30 min. og deretter inndampet i vakuum. Det tilbakeblevne faste stoff ble oppløst i varm metanol, behandlet med trekull, filtrert, behandlet med vann, innstilt til pH 11 med vandig natriumhydroksyd, avkjølt og filtrert til dannelse av 5,6-bis(p-bromfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, smeltepunkt 208 - 210°C.
Eksempel 5
Ved fremgangsmåten i eksempel 1, men ved i stedet for desoksy-p-anisoin å anvende følgende:
3'-metyl-2-(p-tolyl)acetofenon
2<1->metyl-2-(p-tolyl)acetofenon
2'-metyl-2-(m-toly1)acetofenon
4'-klor-2-(o-klorfenyl)acetofenon
4'-klor-2-(p-metoksyfenyl)acetofenon
fås hensholdsvis: 6-(m-tolyl)-5-(p-tolyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol 6-(o-tolyl)-5-(p-tolyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol 6-(o-tolyl)-5-(m-tolyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol
5- (o-klorfenyl) -6- (p-klorf enyl*) -2 , 3-dihydroimidazo [2 ,1-b] tiazol 6- (p-klorfenyl)-5-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Eksempel 6
Følgende substituerte benzoiner:
p,p'-diisopropylbenzoin
m,m'-dibrombenzoin
m,m<1->diklorbenzoin
o,o'-diklorbenzoin
ble redusert ved fremgangsmåten i eksempel 11 til dannelse av de tilsvarende desoksybenzoiner.
Ved å anvende disse desoksybenzoiner som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten i eksempel l(a) og de fremkomne bromdesoksyben-zoiner ved fremgangsmåten i eksempel l(c), fås følgende pro-dukter: 5,6-bis(p-isopropylfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol 5,6-bis(m-bromfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol 5,6-bis(m-klorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol 5,6-bis(o-klorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Eksempel 7
11,2 g (0,07 mol) brom i 65 ml benzen ble dråpevis tilsatt en benzenoppslemming (65 ml) av 16,3 g (0,07 mol) p,p-diflu-ordesoksybenzoin omrørt ved 0°C. Oppløsningsmidlet ble så fjernet ved redusert trykk til dannelse av p,p<1->difluor-a-bromdesoksybenzoin.
En oppslemming av 14,3 g (0,07 mol).p,p-difluor-a-bromdesoksybenzoin, 11,2 g (0,06 mol) 2-amino-4,5-dihydrotiazol og 18,6 g (0,12 mol) natriumkarbonat i 150 ml acetonitril ble omrørt natten over ved romtemperatur. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble så vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk til av 5,6-bis(p-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazol, smeltepunkt 159 - 160°C. Denne ble så oppløst i etanol, og det ble tilsatt eterisk hydrogenklorid. Oppløsningen ble avkjølt, og dé fremkomne krystaller fjernet til dannelse av 5,6-bis(p-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolhydroklorid, smeltepunkt 280 - 282°C.
Eksempel 8
Ved fremgangsmåten i eksempel 11 reduseres p,p-dietylbenzoin med tinn og saltsyre til dannelse av p,p'-dietyldesoksybenzoin. Bromering av denne desoksybenzoin ved fremgangsmåten i eksempel l(a) gir p,p<1->dietyl-a-bromdesoksybenzoin.
En blanding av p,p<1->dietyl-a-bromdesoksybenzoin, 2-amino-4,5-dihydrotiazol, kaliumkarbonat og acetonitril omrøres ved romtemperatur i 72 timer. Opparbeidelse som i eksempel l(c) gir 5,6-bis(p-etylfenyl)-2,4-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Ved samme fremgangsmåte under anvendelse som utgangsmaterialer av følgende benzoiner:
p,p-di-sek-butylbenzoin
p,p'-dipropoksybenzoin
er produktene henholdsvis: 5,6-bis(p-sek-butylfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol 5,6-bis(p-propoksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Eksempel 9
Til en oppløsning av 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo-[ 2,1-b]tiazol i 3 deler metylenklorid og 1 del absolutt etanol settes en oppløsning inneholdende en ekvimolar mengde svovelsyre oppløst i absolutt etanol. Blandingen befris ved destillasjon for oppløsningsmiddel, og resten omkrystalli-seres av absolutt etanol-eter inneholdende en liten mengde tilsatt svovelsyre og gir 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo [2,1-b]tiazol-sulfat, smeltepunkt 268 - 273°C under dekomponering.
Eksempel 10
Til en oppløsning av 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol i absolutt etanol settes en oppløsning inneholdende en ekvimolar mengde vinsyre oppløst i etanol. Blandingen befris ved destillasjon for oppløsningsmiddel og gir 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazoltartrat, smeltepunkt 193 - 200°C.
Ved samme fremgangsmåte, men med anvendelse av metansulfon-syre i stedet for vinsyre, fremstilles metansulfonatsaltet.
På samme måte under anvendlese av fosforsyre fremstilles 5,6-bis-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-fosfat.
Eksempel 11
Det følgende er generelle fremgangsmåter til fremstilling
av benzoinutgangsmaterialene ved fremgangsmåtene til fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Benzaldehydet (0,36 mol) ble oppvarmet under tilbakekjøling i 150 ml av en blanding i forholdet 1:1 av etanol og vann med kaliumcyanid (0,07 mol), inntil det ikke lenger kunne ses noe forløp av reaksjonen, f.eks. ved tynnsjiktskromatografi eller gass-væskekromatografi. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann til 400 ml og ble ekstrahert med kloroform. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, mettet saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet ved redusert trykk til dannelse av det rå benzoin som ble renset ved destillasjon eller omkrystallisasjon.
Benzoinet (0,075 mol) ble oppløst i 80 ml alkohol, og det
ble tilsatt 20 g tinn (20 mesh). Blandingen ble forsiktig oppvarmet, og det ble tilsatt en oppløsning inneholdende 28
ml konsentrert saltsyre, 0,8 g vannfritt kuprisulfat og 0,5
ml vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbake-kjøling, inntil tynnsjiktskromatografi ikke lengar påviste tilstedeværelse av utgangsmateriale. Det kornede tinn ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til en olje, som ble fortynnet med vann til 400 ml og ble ekstrahert med
kloroform. Det organiske ekstrakt ble. vasket med 5% vandig natriumkarbonatoppløsning (45 ml x 3), med vann (45 ml x 2)
og med saltvann. Den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til dannelse av desoksybenzoin.
Eksempel 12
p,p'-dietoksydesoksybenzoin (5,2 g, 0,020 mol) ble oppløst i 80 ml karbontetraklorid, og en ekvivalent mengde brom (1,0 ml)
ble tilsatt langsomt i 30 ml karbontetraklorid. Når som helst reaksjonen syntes å forløpe langsomt, ble den fremskyndet ved bestråling med en 275 watt sollampe. Etter endt bromtilsetning, fikk oppløsningen lov å cmrøre i ytterligere 30 min., og oppløsningsmidlet ble inndampet ved redusert trykk til dannelse av p,p'-dietoksy-a-bromdesoksybenzoin.
Ved fremgangsmåten i eksempel 1 ble det ovenfor fremstilte bromdesoksybenzoin brakt til å reagere med 2-amino-4,5-di-hydrotiazol og kaliumkarbonat i acetonitril til dannelse av 5,6-bis(p-etoksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol (smeltepunkt av sulfat 214 - 215°C).
Eksempel 13
o-anisoin ble redusert til desoksy-o-anisoin ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.
Ved fremgangsmåten i eksempel 12 ble desoksy-o-anisoin bromert til dannelse av a-bromdesoksy-o-anisoin, og denne ble brakt til å reagere med 2-amino-4,5-dihydrotiazol ved fremgangsmåten i eksempel l(c) til dannelse av 5,6-bis(o-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol (hydrobromid, smeltepunkt 238 - 240°C).
Ved samme fremgangsmåte, men under anvendelse av m-anisoin,
ble fremstilt 5,6-bis(m-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazol (hydrobromid, smeltepunkt 212 - 213°C).
Eksempel 14
Følgende benzoiner (0,020 mol):
m,ra'-dimetylbenzoin
m,m'-difluorbenzoin
bis(3-fluor-4-metoksy)benzoin
bis(4-metoksy-3-metyl)benzoin
ble blandet med tiourea (0,040 mol) og oppvarmet under tilbake-kjøling i 40 ml dimetylformamid i 2,5 timer. Den varme reak-. sjonsblanding ble helt i isvann. Bunnfallet ble frafiltrert og omrkystallisert av isopropanol til dannelse av henholdsvis: 4,5-bis(m-tolyl)-2-merkaptoimidazol
4,5-bis(m-fluorfenyl)-2-merkaptoimidazol
4,5-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-merkaptoimidazol 4.5- bis(4-metoksy-3-metylfenyl)-2-merkaptoimidazol.
De ovenfor fremstilte merkaptoimidazoler (0,007 mol) ble opp-løst i 50 ml dimetylformamid, og det ble tilsatt 2-kloretylbromid (0,010 mol). Oppløsningen ble oppvarmet under tilbake-kjøling i 1 1/2 time, fikk lov til å avkjøle, og det ble tilsatt vannfritt kaliumkarbonat (0,010 mol), og den fremkomne blanding ble oppvarmet under tilbakekjøling i 2 timer. Blandingen ble helt i isvann, og bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert til dannelse av: 5.6- bis(m-tolyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, smeltepunkt 118 - 119°C
5,6-bis(m-fluorfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, smelte- . punkt 145,5 - 146.5°C
5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo f 2,1-b]tiazol. smeltepunkt 185 - 187°C
5,6-bis(4-metoksy-3-metylfenyl)-2,3-dihydroimidazq[2,1-b]tiazol (perklorat, smeltepunkt 221 - 222°C).
Eksempel 15
p-metoksyfenyleddiksyre (38,15 g, 0,23 mol) ble omrørt i 200 ml tionylklorid, inntil hydrogenkloridutviklingen ikke lenger kunne iakttas. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved redusert trykk, og resterende syreklorid ble destillert ved 140 - 150°/ 10 mm Hg. En metylenkloridoppløsning (200 ml) av syrekloridet ble langsomt tilsatt 500 ml benzen inneholdende 100 g aluminiumklorid. Reaksjonstemperaturen ble regulert ved intermitterende avkjøling i et isbad. Etter reaksjon natten over ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen langsomt behandlet med 100 ml vann, og det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og inndampet til en olje. p<1->metoksydesoksybenzoinet ble isolert ved vakuumdestillasjon ved 150 - 165°C/2,5 mm Hg.
Desoksybenzoinet (0,020 mol) ble oppløst i 80 ml karbontetraklorid, og en ekvivalent mengde brom (1,0 ml) ble langsomt tilsatt i 30 ml karbontetraklorid. Når reaksjonen synes å forløpe langsomt ble den fremskyndet ved bestråling med en sollampe. Etter endt bromtilsetning ble oppløsningen omrørt i ytterligere 30 min., og oppløsningsmidlet ble inndampet ved redusert trykk til dannelse av p<1->metoksy-a-bromdesoksybenzoin.
Reaksjon av det ovenfor fremstilte p'-metoksy-a-bromdesoksybenzoin med 2-amino-4,5-dihydrotiazol ved fremgangsmåten i eksempel l(c) gir 5-(p-anisyl)-6-fenyl-2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]tiazol (hydrobromid, smeltepunkt 228 - 231°C).
Eksempel 16
p-hydroksydesoksybenzoin (5,0 g, 0,023 mol) ble oppløst i 5N vandig natriumkarbonatoppløsning (40 ml). Oppløsningen ble behandlet med 10 ml dimetylsulfat dråpevis. Oppløsningens pH-verdi ble styrt og holdt over 9 ved tilsetning av natriumkarbonat etter behov. Bunnfallet ble filtrert og omkrystallisert av metanol til dannelse av p-metoksydesoksybenzoin. Ved fremgangsmåten i eksempel 12, ble dette desoksybenzoin bromert og behandlet med 2-amino-4,5-dihydrotiazol til dannelse av 6-(p-anisyl)-5-fenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol (hydrobromid, smeltepunkt 273 - 274°C).
Eksempel 17
En oppløsning av 50,0 g (0,199 mol) bortribromid i 200 ml sikte-tørket metylenklorid ble dråpevis tilsatt en blanding av 39,92 g (0,118 mol) 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol og 500 ml tørr metylenklorid ved -60°C under nitrogen under omrø-ring. Etter omrøring natten over ved romtemperatur ble det dråpevis tilsatt 250 ml vann, og reaksjonsblandingen ble helt i 500 ml vann. Det rå produkt- ble frafiltrert og omrkystallisert av métanol-eter til dannelse av 5,6-bis(p-hydroksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-hydrobromid, semltepunkt 341 - 3 50°C under dekomponering.
Eksempel 18
2,5 g (8 mmol) 5,6-bis(p-hydroksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]tiazol ble oppløst i 25 mol pyridin, og det ble tilsatt 5 ml eddiksyreanhydrid. Oppløsningen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og ble helt i en blanding av is og
25 ml fortynnet saltsyre. Bunnfallet ble filtrert etter ca.
25 - 30 min. og ble kromatografert på silika under eluering med eter til dannelse av 5,6-bis(p-acetoksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo [ 2 , 1-b] tiazol , smeltepunkt 172 - 173°C.
Eksempel 19
Behandling av p,p'-dihydroksydesoskybenzoin (5,9 g) med n-butyljodid (6,5 ml) og kaliumkarbonat (7,5 g) etterfulgt av behandling i rekkefølge med 2,1 g natriumhydrid og 5,0 ml jodid ga bis(p-butoksy)desoksybenzoin som ble renset ved omkrystallisasjon av metanol.
Ovenfor fremstilte desoksybenzoin ble bromert ved fremgangsmåten i eksempel 12, og det fremkomne p,p-dibutoksy-a-bromdesoksybenzoin ble brakt til å reagere med 2-amino-4,5-di-hydrotiazol og kaliumkarbonat i acetonitril ved fremgangsmåten i eksempel 1 til dannelse av 5,6-bis(p-butoksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo [ 2 , 1-b] tiazol (sulfat, smeltepunkt 149 - 151°C).
Eksempel 20
En oppløsning av 10,0 g (0,03 mol) 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-di-hydroimidazol[2,1-b]tiazol i 294 ml metanol og 147 ml metylenklorid ble dråpevis under omrøring tilsatt 60 ml av en vandig oppløsning av 7,1 g (0,03 mol) natriumperjodat ved 0°C. Blandingen ble så-omrørt i flere dager ved romtemperatur. Blandingen ble behandlet med et likt volum vann og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Ekstraktet ble konsentrert og kromatografert på en tørr søyle av aluminiumoksyd og fremkalt med en blanding i volumforholdet 1:1 av kloroform og etylacetat. Produktet ble ekstrahert av aluminiumoksydet med metanol, og métanoloppløsningen ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet inndampet til dannelse av 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-l-oksyd, smeltepunkt 190 - 191°C.
Eksempel 21
Til en oppløsning av 8,0 g (0,0238 mol) 5 , 6-bis (p-.anisyl) - 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol i 80 ml metylenklorid og 80 ml etanol ble dråpevis under omrøring tilsatt en oppløsning av 18,4 g 85% (0,091 mol) m-klorperbenzosyre i 160 ml etanol. Blandingen ble omrørt ved 4 7°C i 2 timer og derpå filtrert.
Det fremkomne faste materialet ble vasket med etanol og renset ved tørr søylekromatografi på aluminiumoksyd eluert med tetrahydrofuran og deretter omkrystallisert av acetonitril til dannelse av 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazol-1,1-dioksyd, smeltepunkt 231 - 232°C.
Eksempel 2 2
En omrørt blanding av 90 g (0,276 mol) p,p'-diacetamidobenzoin og 42 g (0,553 mol) tiourea i 700 ml heksanol ble oppvarmet under tilbakekjøling under kontinuerlig azeotropisk fjernelse av vann i 3 1/2 time under nitrogen. Etter avkjøling til romtemperatur natten over ble bunnfallet frafiltrert, vasket med petroleumseter, suspendert i kald metanol, filtrert igjen, vasket med metanol og petroleumseter og lufttørket til dannelse av 4,5-bis(p-acetamidofenyl)-2-merkaptoimidazol, smeltepunkt 368 - 382°C under dekomponering.
En blanding av 10,0 g (0,027 mol) 4,5-bis(p-acetamidofenyl)-2-merkaptoimidazol og 4,9 g (0,034 mol) 2-kloretylbromid i 80 ml siktetørket dimetylformamid ble oppvarmet under tilbakekjøling og omrøring under nitrogen i 75 min.. 3,8 g kaliumkarbonat (0,027 mol) ble tilsatt, og suspensjonen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 2 timer, fikk derpå lov å avkjøle til romtemperatur og ble helt i 650 ml vann. Gummien, som ble dannet, ble frafiltrert og krystallisert av 50 ml varm metanol. Krystallene ble vasket med kald metanol og eter og lufttørket til dannelse av 5,6-bis(p-acetamidofenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazol, smeltepunkt 28 5 - 290°C.
Eksempel 23
En suspensjon av 25 g (0,064 mol) 5,6-bis(p-acetamidofenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, fremstilt som i eksempel 22,
i 250 ml 6N saltsyre ble oppvarmet under tilbakekjøling og omrøring under nitrogen i 1,7 5 time. Denne oppløsning ble avkjølt, gjort alkalisk med 10% vandig natriumhydroksyd og filtrert. Bunnfallet ble vasket med en liten mengde acetonitril og omkrystallisert av acetonitril med trekull til dannelse av 5,6-bis(p-aminofenyl)-2,3-dihydroimidazo [2 ,1-b]-tiazol, smeltepunkt 205 - 206r5°C.
Eksempel 24
En omrørt blanding av 3,2 g (0,0104 mol) 5,6-bis(p-amino-fenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, 4,8 g (0,026 mol) pivalinsyreanhydrid og 3,18 g (0,031 mol) pivalinsyre ble oppvarmet under tilbakekjøling til 195 - 210°C under nitro-
gen i 75 min.. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen oppløst i varm klorform. Denne oppløsning ble vasket méd 5% vandig natriumkarbonat og vann, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert av metanol-eter og derpå av kloroform til dannelse av 5,6-bis(p-pivalamidofenyl)-2,3-dihydroimidazo [ 2 , 1-b] tiazol , smeltepunkt 210 - 215°C.
Eksempel 25
En blanding av 10,0 g (0,0256 mol) 5,6-bis(p-hydroksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-hydrobromid, 7,42 g (0,0614 mol) allylbromid og 3,69 g natriumhydrid (50% dispersjon i olje, 0,0768 mol) i 100 ml siktetørket dimetylformamid ble oppvarmet til 60 - 75°C i 1 time under omrøring og under nitrogen. Suspensjonen ble helt i 500 ml vann. Blandingen ble innstilt til pH .11 med. 10% vandig natriumhydroksyd og ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. Den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørket over kaliumkarbonat, inndampet, og resten ble tri-turert med petroleumseter til dannelse av et krystallinsk fast stoff. Dette faste stoff ble kromatografert på aluminiumoksyd og eluert med en blanding av eter, metylenklorid og petroleumseter (1:1:1), og den største fraksjon konsentrert i vakuum. Resten ble omkrystallisert av metylenklorid og heksan. til dannelse av 5,6-bis(p-allyloksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazol, smeltepunkt 135 - 137,5°C.
Eksempel 2 6
En omrørt oppløsning av 52,6 g (0,312 mol) triflurometansul-fonylklorid (frisk destillert) i 65 ml metylenklorid (destillert framkal siumhydr id) ved -58°C ble behandlet dråpevis med en blanding av 32,6 g (0,3 22 mol) trietylamin (tørket over kaliumhydroksyd) og 32,2 g (0,322 mol) trifluoretanol (frisk destillert) under nitrogen og fikk lov å komme opp på romtemperatur natten over. Metylenkloridoppløsningen ble vasket én gang med 5% saltsyre og 3 ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og destillert. 2,2,2-trifluretyltrifluormetan-sulfonatet ble oppsamlet, kokepunkt 92 - 93°C.
Til en omrørt suspensjon av 6,14 g natriumhydrid [50% dispersjon i olje, (0,128 mol)] i 150 ml tetrahyarofuran (destillert fra litiumaluminiumhydrid) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt 10,0 g (0,0256 mol) 5,6-bis(p-hydroksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazolhydrobromid. Etter 30 min. ble det dråpevis tilsatt 17,82 g (0,0768 mol) 2,2,2-trifluoretyl-trifluormetansulfonat, idet temperaturen ble holdt under 0°C. Etter omrøring natten over ved romtemperatur ble suspensjonen satt porsjonsvis til 500 ml isvann under nitrogen og ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over kaliumkarbonat og konsentrert i vakuum. Resten ble omkrystallisert av metylenklorid-heksan til dannelse av 5,6-bis[p-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]tiazol, smeltepunkt 163 - 164°C.
Eksempel 27
En oppløsning av 15 g (0,042 mol) p,p-bis(trifluormetyl)-a-fenylkanelsyre og tionylklorid (60 ml) i 100 ml benzen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 2 timer. De flyktige materialer ble fjernet ved redusert trykk, og resten oppløst i ace-ton (50 ml). Acetonoppløsningen ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 2,7 g (0,042 mol) natriumazid i 20 ml vann ved 10 - 15°C. Etter 1 time ble den kalde opp-løsning ekstrahert med benzen, benzenekstraktet vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og den sure azidoppløsning oppvarmet under tilbakekjøling i 30 min.. Benzenet ble fjernet ved redusert trykk, og det tilbakeværende sure isocyanat behandlet med 75 ml av en 2:1 eddiksyre-vannoppløsning ved 65°C i 1 time. Det fremkomne bunnfall ble samlet, vasket med vann og omkrystallisert av etanol til dannelse av p,p'-di(trifluormetyl)desoksybenzoin, smeltepunkt 113 - 115°C.
En oppløsning av 6,2 g (0,039 mol) brom i 20 ml benzen ble dråpevis tilsatt 8,3 g (0,025 mol) p,p<1->di(trifluormetyl)-desoksybenzoin i 100 ml benzen. En infrarød lampe ble anvendt til å begynne med for å indusere bromering. Etter 20 min.
ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk til dannelse av p,p'-di(trifluormetyl)-a-bromdesoksybenzoin, smeltepunkt 59 - 60°C (av heksan).
Bromdesoksybenzoinet ble oppløst i 100 ml acetonitril som
ble tilsatt 2,6 g (0,025 mol) 2-amino-4,5-dihydrotiazol og 7,0 g (0,05 mol) kaliumkarbonat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og resten oppløst i kloroform (300 ml).
Kloroformoppløsningen ble vasket med vann, tørket over kaliumkarbonat, og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk til dannelse av 6-hydroksy-5,6-bis(p-trifluormetylfenyl)-2,3,4,6-tetrahydroimidazol[2,1-b]tiazol, smeltepunkt 175 - 177°C.
En oppløsning av 2,9 g (6,7 mmol) 6-hydroksy-5,6-bis(p-trifluor-metylf enyl ) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahydorimidazo [ 2 , 1-b] tiazol i 200 ml toluen ble oppvarmet under tilbakekjøling under kontinuerlig azeotropisk destillasjon av det fremkomne vann. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved redusert trykk og resten oppløst i etanol og behandlet med 48% vandig hydrobromsyre. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og behandlet med 40 ml varm benzen. Filtrering av det faste stoff og tørking ga 5,6-bis(4-trifluor-metylf enyl )-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-hydrobrbmid, smeltepunkt 314 - 315°C.
Eksempel 28
42,8 g (0,32 mol) aluminiumklorid ble porsjonsvis tilsatt en oppløsning av 45,9 g (0,2 mol) homoveratrylklorid og benzen (25 ml) i metylenklorid (300 ml). Blandingen ble så oppvarmet under tilbakekjøling i 1 1/2 time, avkjølt og helt i en blanding av 300 ml is, 100 ml vann og 225 ml konsentrert saltsyre. Den organiske fase ble fraskilt, og det vandige
lag ekstrahert med kloroform. De forenede organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk til dannelse av en olje. Kromatografi ( 2 ganger) over aluminiumoksyd (etylacetat) etterfulgt av behandling med eter ga 3',4<1->dimetoksy-desoksybenzoin, smeltepunkt 80 - 81°C.
15,4 g (0,06 mol) 3<1>,4<1->dimetoksydesoksybenzoin i 50 ml dimetylformamid ble tilsatt en oppløsning av 7,8 g (0,07 mol) trimetylsilylklorid og 14,6 g (0,14 mol) trietylamin i 25 ml dimetylformamid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakekjø-ling i 11 timer, avkjølt og fortynnet med petroleumseter
(200 ml). Denne ble så ekstrahert i rekkefølge med 5% natriumbikarbonat, 1,5 M saltysre og 5% natriumbikarbonat og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble oppløsnings-midlet fjernet ved redusert trykk til dannelse av enoleteren.
Denne ble oppløst i karbontetraklorid (40 ml) og avkjølt til 0°C. 5,8 g (0,036 mol) brom i 40 ml karbontetraklorid ble så tilsatt.dråpevis, og de flyktige materialer ble fjernet ved redusert trykk til dannelse som rest av 3<1>,4'-dimetoksy-a-bromdesoksybenzoin. Dette ble oppløst i 40 ml acetonitril og det ble tilsatt 0,5 g (0,09 mol) natriumkarbonat, og 4,6 g (0,045 mol) 2-amino-4,5-dihydrotiazol. Etter omrøring natten over ble det fremkomne gule- stoff oppsamlet og vasket med vann. Det ble oppløst i en minimal mengde dimetylformamid, avkjølt, filtrert og krystallene vasket med eter til dannelse av 5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-6-fenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, smeltepunkt 176 - 177 ,5°C. Den frie base ble oppløst, i etanol og behandlet med 4 8% vandig hydrobromsyre til dannelse av 5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-6-fenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-hydrobromid, smeltepunkt 244 - 245°C.
Eksempel 29
En oppløsning av 6,7 g (0,02 mol) 3,4-dimetoksy-a-bromdesoksybenzoin og 9,2 g (0,09 mol) 2-amino-4,5-dihydrotiazol i 75 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløs-ningsidlet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble oppløst i metanol, og det ble tilsatt 48% vandig hydrobromsyre til dannelse etter avkjøling av 5-fenyl-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-hydrobromid, smeltepunkt 221 - 223°C.
Eksempel 30
En heksanoloppløsning (300 ml) av 15 g (0,2 mol) tiourea og 29,3 g (0,1 mol) p,p'-di(metyltio)benzoin ble oppvarmet under tilbakekjøling i 3 timer ved kontinuerlig azeotropisk fjernelse av vann. Oppløsningen ble så avkjølt til 0°C, og de fremkomne gule krystaller ble fjernet ved filtrering, vasket med etanol og lufttørket til dannelse av 4,5-bis(p-metyltiofenyl)-2-merkaptoimidazol, smeltepunkt 280°C.
En blanding av 19,5 g (0,06 mol) 4,5-bis(p-metyltiofenyl)-2-merkaptoimidazol, 10,7 g (0,06 mol) 1,2-dibrometan og 7,9 g (0,06 mol) kaliumkarbonat i 2 50 ml dimetylformamid ble opp varmet under tilbakekjøling i 3 timer. Blandingen ble så helt. ill isvann, og det gule bunnfallet oppsamlet og vasket med vann. Dette materialet ble så oppløst i kloroform, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Resten ble så behandlet med kloroform-eter, og det hvite krystaller av 5,6-bis(p-metyltiofenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol ble oppsamlet. De ble så oppløst i metanol og behandlet med vandig hydrobromsyre. Filtrering og omkrystallisasjon av metanol ga 5,6-bis(p-metyltiofenyl)-2,3-dihydroimidazo [2,1-b]tiazol-hydrobromid, smeltepunkt 270°C.
Eksempel 31
En heksanoloppløsning (170 ml) av 10,9 g (0,036 mol) piperoin og 5,5 g (0,072 mol) tiourea ble oppvarmet under tilbakekjøling i 4 timer med kontinuerlig azeotropisk fjerning av vann. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og det faste stoff oppsamlet, vasket med eter og tørket. Omkrystallisasjon av dimetylformamid ga 4,5-bis(3,4-metylendioksyfenyl)-2-merkaptoimidazol, smeltepunkt 282 - 283°C.
En oppslemming av 3,5 g (0,01 mol) 4,5-bis(3,4-metylendioksyfenyl)-2-merkaptoimidazol, 2,0 g (0,01 mol) 1,2-dibrometan og 2 g (0,014 mol) kaliumkarbonat i dimetylformamid (45 ml) ble oppvarmet under tilbakekjøling i 2 1/2 time og deretter helt i 500 ml isvann. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Kromatografi (aluminiumoksyd/kloroform) ga 5,6 bis(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazol. Denne ble oppløst i metanol og behandlet med vandig hydrobromsyre. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten omkrystallisert av metanol til dannelse av 5,6-bis(3,4-metylen-dioksyf enyl) -2,3-dihydroimidazo[ 2,1-b]tiazol-hydrobromid, smeltepunkt 278 - 280°C.
Eksempel 3 2
En omrørt blanding av 18,6 g (0,047 mol) 5,6-bis(p-acetamidofenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol i 185 ml siktetørket dimetylformamid ved -10°C under en nitrogenatmosfære ble behandlet med 6,8 g natriumhydrid (50% oljedispersjon, 0,142 mol) og fikk lov å oppvarme. Etter 1 time ved 2 5°C ble opp- løsningen avkjølt til 5°C, og en oppløsning av 11,4 g (0,105 mol) brometan i 10 ml tørr dimetylformamid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time. Blandingen fikk lov å oppvarme til romtemperatur, ble omrørt i 2 timer og avkjølt ved dråpevis tilsetning av denne blanding til 1 1 isvann under omrøring og under nitrogen. Den fremkomne suspensjon ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 250 ml) og den organiske fase ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert på aluminiumoksyd under eluering med etylacetat og kloroform (2:1). Opp-løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og materialet ble omkrystallisert av etylacetat til dannelse av 5,6-bis(p-N-ety1-acetamidofenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-hemihydrat, smeltepunkt 170,5 - 171,5°C.
Eksempel 3 3
En blanding av 5,4 g (0,012 mol) 5,6-bis(p-N-etyl-acetamidofenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-hemihydrat og 80 ml 6N vandig saltsyre ble oppvarmet under tilbakekjøling under nitrogen og omrøring i 3 timer, avkjølt og gjort alkalisk med en 10% oppløsning av natriumhydroksyd. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og den organiske fase tørket over vann-frittkaliumkarbonat, filtrert og inndampet i vakuum til danr neise av 5,6-bis(p-N-etylaminofenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-bl-tiazol.
En omrørt oppløsning av 3,64 g (0,01 mol) 5,6-bis(p-N-etyl-aminof enyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, 20 ml metanol og 2,84 g (0,02 mol) jodmetan oppvarmes i en lukket beholder til 100°C. Etter 24 timer avdampes oppløsningsmidlet i vakuum, og resten behandles med 10% vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, og den organiske fase tørkes overvannfritt kalkumkarbonat, filtreres og inndam-pes i vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoksyd og elueres med kloroform og metylenklorid (1:1) og gir etter av-damping av oppløsningsmidlet i vakuum 5,6-bis(p-N-metyl-N-etylaminofenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
Eksempel 3 4
En kloroformoppløsning (400 ml) av 42 g (85%, 35,7 g, 0,21 mol) metaklorperbenzosyre ble satt dråpevis til en oppslemming av 30,4 g (0,1 mol) p,p'-di(metyltio)benzoin i 500 ml kloroform, som ble holdt ved 0°C. Etter endt tilsetning fikk blandingen lov å oppvarme til romtemperatur og ble filtrert. Oppløsnin-gen ble vasket med 5% vandig natriumkarbonat (3 x 100 ml), tør-ket over magnesiumsulfat, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk til dannelse av p,p'-di(metylsul-finyl)benzoin.
En heksanoloppløsning (150 ml) av 9,0 g (0,12 mol) tiourea og 20 g (0,06 mol) p,p'-di(metylsulfinyl)benzoin ble oppvarmet under tilbakekjøling i 3 timer med kontinuerlig azeotropisk fjernelse av vann. Oppløsningen ble avkjølt og bunnfallet fjernet ved filtrering, vasket med metanol, derpå eter og luft-tørket. Omkrystallisasjon av en minimal mengde varm metanol ga 4,5-bis(p-metylsulfinylfenyl)-2-merkaptdimidazol, smeltepunkt 261 - 262°C.
En mineraloljesuspensjon (3 g) av 0,64 g (15,9 mmol) kalium-hydrid ble dekket med vannfri dimetylformamid (20 ml) og av-kjølt under omrøring til 0°C. En oppløsning av 3,0 g (7,9 mmol) 4,5-bis(p-metylsulfinylfenyl)-2-merkaptoimidazol i di-metylf ormamid (20 ml) ble tilsatt etterfulgt etter 15 min. av tilsetning av 1,5 g (7,9 mmol) 1,2-dibrometan i 10 ml dime-tylf ormamid. Blandingen ble holdt kaldt natten over, ble oppvarmet til romtemperatur og helt i 600 ml isvann. Den fremkomne blanding ble ekstrahert med metylenklorid (4 x 50 ml), og de forenede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og oppløsnings-midlet fjernet ved redusert trykk. Tørr søylekromatografi (aluminiumoksyd, kloroform) ga 5,6-bis(p-metylsulfinylfenyl)-2,3-dihydroimidazol[2,1-b]tiazol.
Eksempel 3 5
Ovenstående bestanddeler siktes, blandes og fylles i en hard gelatinkapsel.
Eksempel 3 6
Sakkarosen, kalsiumsulfatdihydratet og 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol blandes og granuleres med 10% ge-latinoppløsning. De våte kornene siktes, tørkes, blandes med stivelsen, talk og stearinsyre, siktes og sammentrykkes til en tablett.
Eksempel 37
Ovenstående bestanddeler siktes, blandes og fylles i en hard gelatinkapsel.
På lignende måte kan andre forbindelser av formel I sammenset-tes til farmasøytiske midler ved fremgangsmåtene i eksemplene 35 - 37.
Disse farmasøytiske midler administreres oralt til et individ, som.har behov for antiarthritisk virkning i de ovenfor anførte dosisintervaller
Claims (6)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R 1 og R 2 som er like eller forskjellige er fenyl, som eventuelt er substituert med lavere alkoksy, lavere alkyl, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, klor, fluor, brom, 2,2,2-trifluoretoksy, allyloksy, hydroksy, lavere alkanoyloksy, 3,4-metylendioksy, trifluormetyl, amino, N-lavere alkanoylamino, di-N,N-lavere alkylamino, N-lavere alkanoyl-N-lavere alkylamino, 4-lavere alkoksy-3-halogen eller 4-lavere alkoksy-3-lavere alkyl, idet minst en av R 1 og R <2> 1 2 er nevnte substituerte fenyl, eller en av R og R er 3,4-
di-lavere alkoksyfenyl og n er 0, 1 eller 2, eller et farma-søytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav, karakterisert veda) reaksjon av et a-bromdesoksybenzoin med formelen:
1 2
hvor R og R som er like eller forskjellige er fenyl som
eventuelt er substituert med lavere alkoksy, lavere alkyl, klor, fluor, brom, 2,2,2-trifluoretoksy, trifluormetyl, idet minst en av R 1 og R 2 er nevnte substituerte fenyl, eller én av R 1 og R 2 er 3,4-di-lavere alkoksyfenyl, med 2-amino-4,5-dihydrotiazol med formelen:
eller
12 1 b) reaksjon av en 4-R -5-R -2-merkaptoimidazol, hvor R og R 2er som definert i formel I, unntatt lavere alkanoyloksy-fenyl, med et etylen-1 ,:2-dihalogenid, og
c) til fremstilling av forbindelser av formel I, hvor fenylsubstituenten er 1) lavere alkanoyloksy eller allyloksy, acylering eller alkylering av de tilsvarende hydroksyfenylforbindelser, 2) amino, hydrolyse av de N-lavere alkanoylaminoforbindelser, 3) N-lavere alkanoyl-N-lavere alkylamino, alkylering av de N-lavere alkanoylaminoforbindelser, 4) di-N-N-lavere alkylamino, hydrolyse av N-lavere alkanoyl-N-lavere alkylaminoforbindelser etterfulgt av alkylering av de N-lavere alkylaminoforbindelser, og
s d) til fremstilling av forbindelsene, hvori n er 1, oksydasjon av forbindelsene av formel I, hvori n er 0, og til fremstilling av forbindelsene, hvori n er 2, oksydasjon av forbindelsene av formel I, hvori n er 0 eller.1 og eventuelt omdannelse av produktet til et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav la), karakterisert ved at reaksjonen utføres i et vannfritt polart organisk oppløsningsmiddel ved romtemperatur i nærvær av en tilsatt base. ■
3. Fremgangsmåte ifølge krav la), karakterisert ved at reaksjonen utføres i acetonitril eller dimetylformamid ved romtemperatur i nærvær av kaliumkarbonat.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri-
1 2
sert ved at R og R begge er p-metoksyfenyl, p-etoksyfenyl eller p-fluorfenyl, og n er 0 eller 1.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R 1 og R 2 begge er p-metyltiofenyl, og n er 0.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, k a r a k -
1 2
terisert ved at R og R begge er p-metoksyfenyl, og n er 0.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72718476A | 1976-09-27 | 1976-09-27 | |
US05/825,612 US4263311A (en) | 1976-09-27 | 1977-08-18 | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO773296L true NO773296L (no) | 1978-03-29 |
Family
ID=27111468
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO773296A NO773296L (no) | 1976-09-27 | 1977-09-26 | Fremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4263311A (no) |
JP (1) | JPS5340797A (no) |
AU (1) | AU2882977A (no) |
DD (1) | DD132587A5 (no) |
DE (1) | DE2742725A1 (no) |
DK (1) | DK406077A (no) |
ES (1) | ES462445A1 (no) |
FI (1) | FI772829A (no) |
FR (1) | FR2365572A1 (no) |
GR (1) | GR63698B (no) |
IT (1) | IT1143693B (no) |
LU (1) | LU78172A1 (no) |
NL (1) | NL7710528A (no) |
NO (1) | NO773296L (no) |
NZ (1) | NZ185169A (no) |
PL (1) | PL201082A1 (no) |
PT (1) | PT67046B (no) |
SE (1) | SE7710762L (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
US4175127A (en) * | 1978-09-27 | 1979-11-20 | Smithkline Corporation | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
FI800005A (fi) * | 1979-01-05 | 1980-07-06 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av en ny vaenstervridande bicyklisk tiadiazafoerening och dess salter |
JPS5687553A (en) * | 1979-11-23 | 1981-07-16 | Sandoz Ag | Improved alkylation |
NO811630L (no) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Bayer Ag | Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel |
JPS59172328A (ja) * | 1983-03-16 | 1984-09-29 | Hitachi Ltd | スラリ−連続圧送装置 |
US4751310A (en) * | 1985-12-12 | 1988-06-14 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
ZW24186A1 (en) * | 1985-12-12 | 1987-07-08 | Smithkline Beckman Corp | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
US5002941A (en) * | 1985-12-12 | 1991-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
US4719218A (en) * | 1985-12-12 | 1988-01-12 | Smithkline Beckman Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor |
US5145858A (en) * | 1985-12-12 | 1992-09-08 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
US5134150A (en) * | 1985-12-12 | 1992-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
US4794114A (en) * | 1986-08-19 | 1988-12-27 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages |
JP2816224B2 (ja) * | 1990-03-16 | 1998-10-27 | 株式会社日立製作所 | 多筒式水ピストン型流体圧送装置 |
GB9311281D0 (en) * | 1993-06-01 | 1993-07-21 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Novel composition of matter |
US5698711A (en) | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
US5935978A (en) * | 1991-01-28 | 1999-08-10 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
US5679696A (en) * | 1992-07-28 | 1997-10-21 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group |
US5552422A (en) * | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
CN109748831A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-05-14 | 南通正达农化有限公司 | 一种三氟甲磺酸三氟乙酯的制备方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2969369A (en) * | 1959-10-23 | 1961-01-24 | Searle & Co | Derivatives of 3-phenyl-5, 6-dihydroimidazo-[2. 1-b] thiazoles |
NL129432C (no) * | 1964-02-29 | |||
NL131034C (no) * | 1964-05-11 | |||
US4059588A (en) * | 1965-07-19 | 1977-11-22 | Ici Australia Limited | Process for preparing 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole |
US3455924A (en) * | 1967-02-08 | 1969-07-15 | Upjohn Co | Dianisylimidazoles |
NL164285C (nl) * | 1968-01-09 | 1980-12-15 | Rhone Poulenc Sa | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, dat een imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat bevat, de gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze voor het bereiden van dit imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat. |
US3732215A (en) * | 1971-02-08 | 1973-05-08 | Squibb & Sons Inc | Imidazole derivatives |
HU169255B (no) * | 1973-06-20 | 1976-10-28 | ||
US3895021A (en) * | 1973-09-04 | 1975-07-15 | Smithkline Corp | N-heterocyclic pulvinic acid amides |
FR2271213A1 (en) * | 1974-05-16 | 1975-12-12 | Aries Robert | Tetramisole anthelmintics prepn. - by reaction of ethylene thiourea with vinyl halide and base |
GB1541321A (en) * | 1976-03-10 | 1979-02-28 | Metabio | 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation |
-
1977
- 1977-08-18 US US05/825,612 patent/US4263311A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-12 NZ NZ185169A patent/NZ185169A/xx unknown
- 1977-09-13 DK DK406077A patent/DK406077A/da unknown
- 1977-09-15 AU AU28829/77A patent/AU2882977A/en active Pending
- 1977-09-17 ES ES462445A patent/ES462445A1/es not_active Expired
- 1977-09-19 PT PT67046A patent/PT67046B/pt unknown
- 1977-09-22 DE DE19772742725 patent/DE2742725A1/de not_active Withdrawn
- 1977-09-22 FR FR7728627A patent/FR2365572A1/fr active Granted
- 1977-09-23 IT IT27901/77A patent/IT1143693B/it active
- 1977-09-23 LU LU78172A patent/LU78172A1/xx unknown
- 1977-09-26 SE SE7710762A patent/SE7710762L/xx unknown
- 1977-09-26 GR GR54426A patent/GR63698B/el unknown
- 1977-09-26 NO NO773296A patent/NO773296L/no unknown
- 1977-09-26 FI FI772829A patent/FI772829A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-09-27 JP JP11654177A patent/JPS5340797A/ja active Granted
- 1977-09-27 NL NL7710528A patent/NL7710528A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-27 DD DD7700201224A patent/DD132587A5/xx unknown
- 1977-09-27 PL PL20108277A patent/PL201082A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2882977A (en) | 1979-03-22 |
NL7710528A (nl) | 1978-03-29 |
SE7710762L (sv) | 1978-03-28 |
ES462445A1 (es) | 1978-07-16 |
FR2365572B1 (no) | 1980-11-28 |
LU78172A1 (no) | 1978-01-24 |
JPS6247875B2 (no) | 1987-10-09 |
DK406077A (da) | 1978-03-28 |
GR63698B (en) | 1979-11-30 |
US4263311A (en) | 1981-04-21 |
PL201082A1 (pl) | 1978-12-18 |
DE2742725A1 (de) | 1978-03-30 |
PT67046A (en) | 1977-10-01 |
IT1143693B (it) | 1986-10-22 |
DD132587A5 (de) | 1978-10-11 |
FR2365572A1 (fr) | 1978-04-21 |
NZ185169A (en) | 1979-10-25 |
FI772829A (fi) | 1978-03-28 |
PT67046B (en) | 1979-02-16 |
JPS5340797A (en) | 1978-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO773296L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser | |
CA1128947A (en) | 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorophenyl)-2,3- dihydroimidazo¬2,1-b|thiazole | |
US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
EP0050326B1 (en) | Benzo(b)thiophenes | |
JPH0314315B2 (no) | ||
JPH0146514B2 (no) | ||
KR900005836B1 (ko) | 1,2,4-트리아조로[4,3-c]피리미딘 | |
EP0120558B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
US4153706A (en) | 6-Hydroxy-5,6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazoles | |
EP0147915B1 (en) | New azulene derivatives useful as anti-ulcerative and anti-flammatory agents | |
US4623648A (en) | 1-azaxanthone for use as therapeutic agent as an antipyretic, analgesic, anti-inflammatory and bronchodilator | |
Faull et al. | Some reactions of ethyl 2-anilino-4-oxo-4, 5-dihydrothiophen-3-carboxylate | |
DK156222B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thiazolooe3,2-aaapyrimidiner eller salte eller isomere eller isomerblandinger heraf | |
GB2047698A (en) | 6-substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals | |
US3886161A (en) | 2-Piperazino-3-cyano-5-phenyl-pyridines | |
US4496568A (en) | Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives | |
US3709888A (en) | Aryl-substituted-pyrido(2,3-d)pyrimidin-2-ones | |
KR920000271B1 (ko) | 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법 | |
US4426522A (en) | Hexahydro-1,2,4-triazine-3,5 dione derivatives | |
US4031103A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
CA1230123A (en) | 3-alkyl-8-chloro-5,6-dihydrofuro-¬3,2-f|-1,2- benzisoxazole-6-carboxylic acids | |
US3826839A (en) | Anti-arthritic compositions comprising ester derivatives of pulvinic acid and methods of producing anti-arthritic activity | |
CA1051891A (en) | Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives | |
US4521599A (en) | Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones | |
US4495349A (en) | 6-Aryluracils |