DE2742725A1 - 2,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazole und deren salze - Google Patents

2,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazole und deren salze

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DE2742725A1
DE2742725A1 DE19772742725 DE2742725A DE2742725A1 DE 2742725 A1 DE2742725 A1 DE 2742725A1 DE 19772742725 DE19772742725 DE 19772742725 DE 2742725 A DE2742725 A DE 2742725A DE 2742725 A1 DE2742725 A1 DE 2742725A1
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Description

u.Z.: M 366
Case: BENDER 1-2
SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pa., V.St.A.
"2,3-Dihydroimidazo/2#1-b7thiazole und deren Salze"
Die Erfindung betrifft 2,3-Dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazole der allgemeinen Formel I
(I)
in der K^ und Rp gleich oder verschieden sind und Phenylreste, die gegebenenfalls durch Chlor-, Fluor- oder Bromatome, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, 2,2,2-Trifluoräthoxy-, Allyloxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxy-, 3,4-Methylendioxy-, Trifluormethyl-, Amino-, N-nieder-Alkanoylamino-, Di-N,N-nieder-alkylamino-, N-nieder-Alkanoyl-N-nieder-
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alkylamino-, 4—nieder-Alkoxy-3-halogen- oder 4—nieder-Alkoxy-3-nieder-alkylreste substituiert sind, bedeuten, wobei mindestens einer der beiden Reste R^ und Rp einen substituierten Phenylrest bedeutet, oder einer der Reste R^ und Rp einen 3,4—Dinieder-alkoxyphenylrest bedeutet, und η den Wert 0, 1 oder 2 hat, sowie deren Salze mit Säuren, insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R* und Rp niedere Alkoxyphenylgruppen und in der die niederen Alkoxygruppen jeweils in p-Stellung stehen.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung weist die allgemeine Formel I auf, in der R^ und Rp p-Methoxyphenylgruppen bedeuten, d.h. 5»6-Bis-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung weisen die allgemeine Formel I auf, wobei R- und Rp beide p-Äthoxyphenyl-, p-Fluorphenyl- oder p-Methylthiophenylgruppen bedeuten. Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der η den Wert 0 oder 1 hat, insbesondere wenn R- und Rp die vorstehend angegebenen bevorzugten substituierten Ehenylreste bedeuten.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich gemäss nachstehendem Reaktionsschema folgendennassen herstellen:
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1°
CH-Br R2
Gemäss diesem Verfahren wird ein a-Bromdesoxybenzoin mit 2-Amino-5-dihydrothiazol umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wasserfreien polaren organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, oder einem niederen Alkanol, wie Methanol, oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, insbesondere in Acetonitril oder Dimethylformamid, bei Baumtemperatur in Gegenwart einer zugesetzten Base, wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin, durchgeführt.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich auch herstellen, indem man ein 4,5-Diphenyl-2-mercaptoimidazol mit einem Äthylen-1,2-dihalogenid in Dimethylformamid oder einem anderen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise bei der Bückflusstemperatur in Gegenwart einer schwach nukleophilen Base, wie Kaliumcarbonat, oder bei Baumtemperatur in Gegenwart von Kaliumhydrid, umsetzt. Die dazu erforderlichen ^^-Diphenyl^-mercaptoimidazole werden durch Kondensation eines Benzoins mit Thioharnstoff in einem hoch siedenden polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexanol ähnlich dem Verfahren von P. M. Kochergin, Zhur. öbshchei Khim., Bd. 31 O961), S. 1093 (Chem. Abs tr., Bd. 55, 23503 f) herstellen. Verbindungen der Erfindung, in denen die Phenylsubstituenten in B^ oder Bp niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, N-nieder-Alkanoylamino-, 3»4—Methylendioxy-,
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4-nieder-Alkoxy-3-halogen- oder 4~nieder-Alkoxy-3-nieder-alkylreste sind, werden gemäss dieser Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellt.
Sulfoxide, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat, werden durch Oxidation der 5,6--Diphenyl-2,3-dihydroimidazo/~2,'1-b_7thiazole, vorzugsweise mit Natriumperjodat, in wässrigem Methanol/Methylenchlorid gemäss dem Verfahren von N.J. Leonard und CR. Johnson, J. Qrg. Chem., Bd. (1962), S. 282, oder mit einem äquivalenten Oxidationsmittel, mit Wasserstoffperoxid oder einer organischen Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, hergestellt.
Sulfone, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 hat, erhält man durch Oxidation der entsprechenden 5,6-Diphenyl-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazole oder deren Sulfoxide mit überschüssiger m-Chlorperbenzoesäure in einem halogenierten Lösungsmittel oder mit einem Überschuss an 3Oprozentigem Wasserstoffperoxid in Aceton.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Sulfoxide und Sulfone besteht in der Oxidation der 2-Amino-4-,5-dihydrothiazole unter Verwendung der vorstehend angegebenen Oxidationsmittel, wobei man S-Oxide und S-Dioxide erhält, die anschliessend mit den α-Bromdesoxybenzoinen umgesetzt werden.
Weitere Verfahrensweisen, die sich für bestimmte Verbindungen der Erfindung als vorteilhaft erweisen können, sind in den
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Beispielen erläutert. Beispielsweise können die Hydroxyphenylverbindungen durch Demethylierung der entsprechenden Methoxyphenylverbindungen hergestellt werden.
Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zweckmässigerweise aus anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt. Die niederen Alkanoyloxy- und Allyloxyphenylverbindungen werden hergestellt, indem man die entsprechenden Hydroxyphenylverbindungen acyliert oder alkyliert. Die Aminophenylverbindungen lassen sich durch Hydrolyse der niederen Alkanoylaminophenylverbindungen herstellen. Die N-nieder-Alkanoyl-N-nieder-alkylaminophenylverbindungen werden durch Alkylierung der N-nieder-Alkanoylaminophenylverbindungen und die N,N-Dinieder-alkylaminophenylverbindungen durch Hydrolyse der N-nieder-Alkanoyl-N-nieder-alkylaminophenylverbindungen unter anschliessender Alkylierung der erhaltenen N-nieder-Alkylaminophenylverbindungen hergestellt.
Die Salze mit Säuren und insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich üblichen Verfahren mit starken oder massig starken organischen oder anorganischen Säuren hergestellt. Beispielsweise wird die Base mit einer organischen oder anorganischen Säure in einem wässrigen, mischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol, umgesetzt, wobei das Salz durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert wird, oder die Umsetzung wird in einem wässrigen, nicht mischbaren Lösungsmittel, sofern die Säure
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darin löslich ist, wie Diäthyläther, durchgeführt, wobei das gewünschte Salz direkt abgetrennt oder durch Entfernen des Lösungskittels isoliert wird. Beispiele für entsprechende Salze sind Maleate, Fumarate, Lactate, Oxalate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate, Tartrate, Citrate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und Nitrate.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten a-Bromdesoxybenzoine sind bekannt oder lassen sich durch Bromierung der entsprechenden Desoxybenzoine herstellen. Die Desoxybenzoine sind bekannt oder werden beispielsweise durch Umsetzung eines substituierten Benzonitrils mit einem substituierten Benzylmagnesiumchlorid hergestellt. Die Desoxybenzoine können auch durch Reduktion von Benzoinen, beispielsweise unter Verwendung von Zinn und Salzsäure, hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung von Benzoinen und Desoxybenzoinen sind bekannt; vgl. beispielsweise Organic Reactions, Bd. IV, Kapitel 5 "The Synthesis of Benzoins", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1948.
Die Verbindungen der Erfindung weisen eine antiarthritische Wirkung auf und sind wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung von rheumatoider Arthritis. Durch die nachstehenden Untersuchungen wird die pharmakologische Aktivität der Verbindungen der Erfindung erläutert.
Eine Hemmung von Adjuvans-induzierter Polyarthritis bei Ratten, wie sie sich durch die Verringerung von Rattenpfotenödemen
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messen lässt, wird durch Verabreichung der Verbindungen der Erfindung in täglichen oralen Dosen von etwa 12,5 bis 100 mg/kg hervorgerufen. Bei diesem Test wird die Adjuvans-Arthritis bei Batten durch eine einmalige intradermale Injektion von 0,75 Mycobacterium butyricum, suspendiert in weissem Paraffinöl, in den
der
Ballen/linkenHinterpfote hervorgerufen. Die injizierte Pfote entzündet sich (Volumenvergrösserung) und erreicht innerhalb von 3 bis 5 Tagen die maximale Grosse (Primärschädigung). Während der Anfangsperiode zeigen die Tiere eine Abnahme des Körpergewichts. Die Adjuvans-Arthritis (SekundärSchädigung) tritt nach etwa 10 Tagen auf und ist durch eine Entzündung der nicht injizierten rechten Hinterpfote, eine Abnahme des Körpergewichts und einen weiteren Anstieg des Volumens der injizierten Hinterpfote gekennzeichnet. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 17 Tage, beginnend am Tag nach der Adjuvans-Injektion mit Ausnahme der Tage 4, 5, "Ί und 12 verabfolgt. Die antiarthritische Aktivität zeigt sich an der Schutzwirkung gegen die Entwicklung von primären und sekundären Schädigungen der Adjuvans-Arthritis.
Bei der Untersuchung an durch Carrageenan induzierten Rattenpfoten-Ödemen zeigt sich eine entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen der Erfindung in oralen Dosen von etwa 25 bis 100 mg Ag.
Verbindungen, die eine immunoregulatorische Aktivität aufweisen, erweisen sich bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis als
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vorteilhaft; vgl. Stiller und Mitarb., Annals of Internal Medicine, Bd. 82 (1975), S. 405 bis 410, Froland und Mitarb., Scandinavian J. Immunol., Bd. 3 (1977O* S. 223 bis 228 und The Lancet, 11. Januar 1975, S. 111. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Erfindung, insbesondere eine bevorzugte Verbindung der Erfindung, nämlich 5>6-Bis-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7-thiazol, in der Lage sind, die durch Zellen vermittelte Immunität, die sich beispielsweise beim mit Oxazolon induzierten Kontakt-Empfindlichkeitstest, bei dem die Mäusepfote gemessen wird, zeigt, zu regulieren. Dieses Verfahren wird von Griswold und Mitarb., Cellular Immunology, Bd. 11 (1974)1 S. 198 bis 204 beschrieben. Im Gegensatz zu entzündungshemmenden Mitteln, wie Indomethacin, und immunosuppressiv wirkenden Mitteln, wie Methotrexat und Cyclophosphamid, die beide die durch Oxazolon induzierte Reaktion hemmen, wirkt die bevorzugte Verbindung der Erfindung bei oralen Dosen von
pro kg
etwa 12,5 ^is 100 mg/nicht nur nicht hemmend, sondern verstärkt
sogar die durch Oxazolon induzierte Reaktion.
Aufgrund des pharmakologisehen Profils der genannten bevorzugten Verbindung der Erfindung, d.h. aufgrund der entzündungshemmenden, antiarthritisehen und immunoregulatorisehen Aktivität, ist anzunehmen, dass diese Verbindung gleichzeitig die Wirkung von entzündungshemmenden Mitteln auf Nichtsteroidbasis (Acetylsalicylsäure), remissionsinduzierenden Wirkstoffen (Goldnatriumthiomalat) und Immunomodulatoren (Levamisol) aufweist.
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Zusätzlich zu ihrer Verwendbarkeit bei rheumatoider Arthritis besteht die Möglichkeit immunoregulativ wirkende Mittel bei anderen Krankheiten einzusetzen, wo die durch Zellen vermittelte Immunität beeinträchtigt ist. Beispiele für derartige Erkrankungen sind systemischer Lupus erythematodes und autoimmune Thyroiditis (vgl. Stiller und Mitarb., a.a.O.). Auch Krankheiten, wie atopische Dermatitis, rezidivierende aphtöse Ulzeration, rezidivierende Infektionen des oberen Atmungstrakts bei Kindern und Grippe, Lungen- und Brustkrebs, vorübergehende Granulocylopenie und allergische Hautreaktionen wurden erfolgreich mit Levamisol, einem Mittel, das beeinträchtigte, durch Zellen vermittelte Immunreaktionen wiederherstellt, erfolgreich behandelt; vgl. Symoens und Mitarb., Journal of the Reticuloendothelial Society, Bd. 21 (1977), S. 175 bis 221.
Einige Verbindungen der Erfindung, beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R^ und Rp beide o-Methoxyphenyl- (o-Anisyl), m-Methoxyphenyl- (m-Anisyl), p-Butoxyphenyl-, p-Tolyl-, p-Trifluormethylphenyl- oder p-Acetamidophenylreste bedeuten, erweisen sich hauptsächlich beim Test auf die immunoregulative Aktivität als aktiv, d.h. sie verstärken die durch Oxazolon induzierte Reaktion. Weitere Verbindungen der Erfindung, beispielsweise solche, bei denen Rj und Ro beide p-Chlorphenyl- oder 3,4—Methylendioxyphenylreste bedeuten, erweisen sich hauptsächlich beim Test auf die Hemmung der Adjuvans-induzierten Polyarthritis bei Ratten als aktiv. Ferner zeigen weitere Verbindungen, wie die bevorzugte
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Verbindung 5»6-Bis-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo^~2,1-b7thiazol, eine Aktivität bei beiden vorgenannten Untersuchungen sowie auch beim Test mit durch Carrageenan induzierten Rattenpfotenödemen. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der IL1 und Rp beide p-Äthoxyphenyl-, p-Fluorphenyl- oder p-Methylthiophenyigruppen bedeuten, erweisen sich sowohl beim Test mit Adjuvans-
induzierter Polyarthritis und beim Oxazolontest als aktiv. Obgleich alle diese Verbindungen wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis sind, sind Verbindungen, die bei beiden Tests aktiv sind, zur Behandlung von Arthritis besonders vorteilhaft.
Die Verbindungen der Erfindung werden in üblichen Dosisformen, die durch Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einer zur Erzeugung einer antiartnritischen Aktivität ausreichenden Menge mit üblichen pharmakologisehen Trägern nach herkömmlichen Verfahren hergestellt worden sind, verabfolgt. Zu diesen Verfahren gehört Mischen, Granulieren und Verpressen oder Lösen der Bestandteile, je nach Art des gewünschten Präparats. Die dabei erhaltenen Arzneipräparate sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Als pharmakologisehe Trägerstoffe können beispielsweise feste oder flüssige Trägerstoffe dienen. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiurastearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Ferner können die Trägerstoffe oder Ver-
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-H*
dünnungsmittel bekannte, die Wirkstoffabgabe verzögernde Mittel enthalten, wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat gegebenenfalls zusammen mit einem Wachs.
Es können eine Reihe von verschiedenen Arzneiformen Anwendung finden. Beispielsweise können die Präparate bei Verwendung von festen Trägerstoffen tablettiert, in Pulver- oder Pelletform in Hartgelatinekapseln gefüllt oder in Form von Pastillen gebracht werden. Die Menge an festen Trägerstoffen kann stark variieren, beträgt aber vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs können die Präparate in Form von Sirups, Emulsionen, Weichgelatinekapseln, sterilen Injektionsflüssigkeiten, beispielsweise in Ampullen, oder nicht wässrigen flüssigen Suspensionen vorliegen.
Um eine wasserlösliche Form zu erhalten, wird ein pharroakologisch verträgliches Salze mit einer Säure, vorzugsweise ein Sulfat, einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einer wässrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure, wie einer 0,3 υ Lösung von Bernsteinsäure oder vorzugsweise Citronensäure, gelöst. Beispiele für weitere wasserlösliche Salze sind Methansulfonate, Phosphate und Hydrochloride.
Vorzugsweise enthalten die einzelnen Dosiseinheiten den Wirkstoff in einer Menge von etwa 25 mg bis etwa 200 mg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zur Erzielung einer antiarthritisehen Aktivität intern verabfolgt. Dabei werden
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die Verbindungen in solchen Mengen verabfolgt, die ausreichen, um die gewünschte antiarthritische Wirkung zu erzielen. Die Verabfolgung kann oral oder parenteral erfolgen. Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise etwa 75 bis etwa 600 -ng.
Selbstverständlich wird der Fachmann bei der Ermittlung der Wirkstoffmenge in den Arzneipräparaten der Erfindung die Aktivität des Wirkstoffs sowie Grosse und Gewicht der zu behandelnden Person bzw. des Tieres berücksichtigen.
Unter dem Ausdruck "niederer Alkylrest" und "niederer Alkoxyrest", sind vorzugsweise Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(a) 180 g Desoxy-p-anisoin werden in 1 Liter Benzol, das vorher durch Abdestillicren von 400 ml aus 1400 ml getrocknet worden ist, suspendiert. Sodann werden innerhalb von 15 Minuten g Brom zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 15 Minuten mit Stickstoff gespült und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus 100 ml Methylenchlorid und 200 ml Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält a-Bromdesoxy-p-anisoin.
(b) 10,2 g 2-Amino-4,5-dihydrothiazol in 50 ml Methanol werden
unter Stickstoff und unter Rühren zu einer Lösung von 33,5 g
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ZO
α-Bromdesoxy-p-anisoin in 230 ml Acetonitril gegeben. Nach 2 bis 3-tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird der Verteilung zwischen 200 ml Methylenchlorid und eine*· lOprozentigen wässrigen Natriumcarbonatiösung unterworfen. Die organische Lösung wird 2 mal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 2 mal aus Acetonitril unikristallisiert. Man erhält 5,6-Bis-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol vom F. 154-,5 bis 156,50C.
Eine Lösung der vorstehend hergestellten Base in 3 Teilen Methylenchlorid und 1 Teil wasserfreiem Äthanol wird mit einer äquimolaren Menge an Bromwasserstoff in wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Lösungsmittel wird aus diesem Gemisch abgestreift. Der Rückstand wird aus 95prozentigem Äthanol mit einem Gehalt an einer geringen Menge an 48prozentigem Bromwasserstoff umkristallisiert. Man erhält 5,6-Bis-(panisyl)-2,3-dihydroimidazo/"~2,1-b7thiazol-hydrobromid vom P. 2050C.
Nachstehend wird eine weitere und bevorzugte Ausführungsform zur Herstellung von 5,6-Bis-(p-anisyl)-2,5-dihydroimidazo/2", 1· b_7thiazol erläutert.
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(c) Eine Suspension von 145 g (0,433 Mol) oc-Bromdesoxy-p-anisoin, 88,36 g (0,865 Mol) fein pulverisiertem 2-Amino-4,5-dihydrothiazol und 179,5 g O>3 Mol) pulverisiertem Kaliumcarbonat in 1 Liter "siebgetrocknetem" Acetonitril wird 3 Tage bei 25°C unter Stickstoff gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid und einer 5Prozen"tigen wässrigen Natriumcarbonatiösung behandelt. Die organische Phase wird entfernt, 1 mal mit einer lOprozentigen wässrigen Natriumcarbonatlösung und 3 mal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Methylenchlorid wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Hexan versetzt. Der Niederschlag wird filtriert und aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 5,6-Bis-(p-anisyl)-2,3-d.ihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol.
Dieses Produkt lässt sich auch nach folgendem Verfahren herstellen.
(d) Eine Suspension von 108,8 g (0,4 Mol) p-Anisoin und 60,8 g (0,8 Mol) Thioharnstoff in 500 ml 1-Hexanol wird unter Rückfluss erwärmt, wobei gerührt und kontinuierlich durch azeotrope Destillation Wasser entfernt wird. Die erhaltene klare orangefarbene Lösung wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann auf 250C abgekühlt. Die Suspension
äther wird filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden mit Diäthyl/
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gewaschen. Aus der Mutterlauge scheidet sich eine zweite Ausbeute ab, die mit der ersten vereinigt wird. Das vereinigte Produkt wird in Äthanol erwärmt, abgekühlt und filtriert. Man erhält 4,5-Bis-(p-anisyl)-2-mercaptoimidazol vom F. 2700C.
Ein Gemisch aus 4 g (0,0128 Mol) des vorstehend erhaltenen Mercaptoimidazols, 2,4 g (0,0128 Mol) 1,2-Dibromäthan und 2,65 g (0,0192 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml siebgetrockneteni Dimethylformamid wird unter Stickstoff und unter Rühren mit einem Magnetrührer J Stunden auf die Rückflusstemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 550 ml Wasser zugesetzt und mit einer lOprozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung ein pH-Wert von 11 eingestellt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wird 8 mal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, 2 mal
unter vermindertem Druck mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und/eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril, Chlorcform/Hexan, Methylenchlorid/Hexan und wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält 5,6-Bis-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol.
Beispiel 2
g Brom werden tropfenweise bei Raumtemperatur zu 40 g ρ,ρ'-Dimethyldesoxybenzoin in 250 ml Benzol gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der verbleibende Peststoff in Hexan/Benzol gelöst, mit
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Aktivkohle behandelt, filtriert und abgekühlt. Man erhält PiP'-Dimethyl-oc-bromdesoxybenzoin vom F. 96 bis 97°C.
10 g ρ,ρ '-Dimethyl-oc-bromdesoxybenzoin und 3,4 g 2-Amino-4,5-dihydrothiazol in 60 ml Acetonitril werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,6-Bis-(p-tolyl)-2,3-dihydroimidazo /~2,1-b_7thiazol-hydrobi'omid vom F. 258 bis 2600C.
Beispiel 3
6,33 g (0,04 Mol) Brom werden tropfenweise zu 10,0 g (0,038 Mol) ρ,ρ'-Dichlordesoxybenzoin in 100 ml Benzol gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 25 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach Kristallisation des Rückstands aus Äthanol erhält man p,p'-Dichlor-a-bromdesoxybenzoin.
Eine Lösung von 10,0 g (0,03 Mol) des vorstehend hergestellten a~Brom-desoxybenzoins und 3,1 S (0,05 Mol) 2-Amino-4,5-<iihydrothiazol in Acetonitril wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und der Rückstand abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man das Hydrobromid von 5>6-Bis-(p-chlorphenyl )-2, 3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol vom F. 289 bis 2900C.
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Beispiel 4
ELn Gemisch aus 500 g (1,39 Mol) p-Bromphenylessigsäure und 663,8 g (5,58 Mol) Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Stickstoff auf die Rückflusstemperatur erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wird sodann unter vermindertem Druck entfernt. Ein Gemisch aus diesem Rückstand, 436,5 g (2,78 Mol) Brombenzol (destilliert) und 1 Liter siebgetrocknetem Methylenchlorid wird unter Rühren und unter Stickstoff portionsweise mit 222,4 g (1,67 Mol) Aluminiumchlorid behandelt. Das Gemisch wird 75 Minuten unter Rückfluss erwärmt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam zu wässriger Salzsäure gegeben. Anschliessend wird weiteres Methylenchlorid zugesetzt. Die organische Phase wird mit verdünnter wässriger Natriumcarbonatlosung und 2 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Man erhält p,p'-Dibromdesoxybenzoin vom F. I3I bis 137CC.
52,2 g (0,147 Mol) ρ,ρ'-Dibromdesoxybenzoin in 500 ml Benzol werden tropfenweise mit 23,56 g (0,147 Mol) Brom versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Das Material wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Man erhält a,p,p!-Tribromdesoxybenzoin.-
Ein Gemisch aus 22,21 g (0,0507 Mol) α,ρ,ρ'-Tribromdesoxybenzoin, 10,36 g (0,101 Mol) 2-Amino-4,5-dihydrothiazol und 21,02 g (0,152 Mol) Kaliumcarbonat wird 3 Tage bei Raumtemperatur in 150 ml Acetonitril unter Stickstoff gerührt. Nach Filtrieren
If
dieses Gemisches erhält man einen Peststoff, der mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird. 37 Prozent dieses Peststoffs werden in 100 ml Methanol unter inerter Atmosphäre gerührt und tropfenweise mit 8,9 g einer 45,1proζentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten unter Eückfluss erwärmt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Peststoff wird in heissem Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit Wasser behandelt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 11 eingestellt, gekühlt und filtriert. Man erhält 5i6-Bis-(p-bromphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol vom F. 208 bis 2100C.
Beispiel 5
Im Verfahren von Beispiel 1 werden anstelle von Desoxy-p-anisoin folgende Ausgangsprodukte eingesetzt: 3'-Methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon
2 *-Methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon
2'-Methyl-2-(m-tolyl)-acetophenon
4-'-Chlor-2-(o-chlorphenyl)-acetophenon 4-' -Chlor-2- (p-methoxyphenyl )-ace tophenon Man erhält folgende Produkte:
6-(m-Tolyl)- 5-(p-tolyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol 6-(o-Tolyl)-5-(p-tolyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol 6-(o-Tolyl)-5-(m-tolyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b/thiazol 5_(o-Chlorphenyl)-6-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol
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6-(p-Chlorphenyl )-5-(p-anisyl )-2,3-dihydroimidazo/"~2,1-b_7thiazol.
Beispiel 6
Die nachstehend aufgeführten substituierten Benzoine: ρ,ρ'-Diisopropylbenzoin,
m,m'-Dibrombenzoin,
n^m'-Dichlorbenzoin und
ο,ο'-Dichlorbenzoin
werden gemäss Beispiel 11 zu den entsprechenden Descxybenzoinen reduziert.
Bei Verwendung dieser Desoxybenzoine als Ausgangsprodukte im Verfahren von Beispiel 1 (a) sowie bei Verwendung der erhaltenen Bromdesoxybenzoine im Verfahren von Beispiel 1 (c) erhält man folgende Produkte:
5,6-Bis-(p-isopropylphenyl )-2,3-dihydroimidazo^2,1-b/rthiazol, 5,6-Bis-(m-bromphenyl )-2,3-dihydroimidazo/~*2,1-b7thiazol, 5,6-Bis-(m-chlorphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol und 5,6-Bis-(o-chlorphenyl )-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol.
Beispiel 7
11,2 g (0,07 Mol) Brom in 65 ml Benzol werden tropfenweise zu einer bei 00C gerührten Benzolaufschlämmung (65 ml) von 16,3 g (0,07 Mol) ρ,ρ-Difluordesoxybenzoin gegeben. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält ρ ,p ·-Dif luor-ot-bromde soxybenzoin.
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Eine Aufschlämmung von 14,3 g (0,07 NoI) ρ,ρ-Difluor-a-bromdesoxybenzoin, 11,2 g (0,06 Mol) 2-Amino-4,5-dihydrothiazol und 18,6 g (0,12 Mol) Natriumcarbonat in I50 ml Acetonitril wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der Niederschlag abfiltriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 5,6-Bis-(p-fluorphenyl)~2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol vom F. 159 "bis 1600C. Dieses Produkt wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Die Lösung wird abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden entfernt. Man erhält 5,6-Bis-(p-fluorpbenyl)-2,3-dihydroimidazo/2,1-b7-thiazol-hydrochlorid vom F. 280 bis 282°C.
Beispie. 1 8
Gemäss Beispiel 11 wird ρ,ρ-Diäthylbenzoin mit Zinn und Salzsäure zu ρ,ρ'-Diathyldesoxybenzoin reduziert. Durch Bromierung dieses Desoxybenzoins gemäss Beispiel 1 (a) erhält man p,p'-Diäthyl-a-bromde soxybenzoin.
Ein Gemisch aus ρ,ρ'-Diäthyl-α-bromdesoxybenzoin, 2-Ainino-4 ,5-dihydrothiazol, Kaliumcarbonat und Acetonitril wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeiten gemäss Beispiel 1 (c) erhält man 5i6-Bis-(p-äthylphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol.
Nach dem gleichen Verfahren werden als Ausgangsprodukte die Benzoine ρ,p-Di-sek.-butylbenzoin und p,p'-Dipropoxybenzoin eingesetzt.
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Vi
Als Produkte erhält man:
5,6-Bis-(p-sek.-butylphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol und 5,6-Bis-(p-propoxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol.
Beispiel 9
Eine Lösung von 5i6-Bis-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo/"~2,1-b7-thiazol in 3 Teilen Methylenchlorid und 1 Teil wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung mit einem Gehalt an einer äquimolaren Menge an Schwefelsäure, gelöst in wasserfreiem Äthanol, versetzt. Aus diesem Gemisch wird das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wird aus wasserfreiem Äthanol/Diäthyläther mit einem Gehalt an einer geringen Menge an Schwefelsäure umkristallisiert. Man erhält 5 ·>6-Bis-(p-anisyl )-2,3-dihydroiinidazo/~2,1 -b_7thiazol-sulfat vom F. 268 bis 273°C (Zers.).
Beispiel 10
Eine Lösung von 5,6-Bis-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7-thiazol in wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung einer äquimolaren Menge Weinsäure in Äthanol versetzt. Aus diesem Gemisch wird das Lösungsmittel abgestreift. Man erhält 5»6-Bis-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol-tatrat vom F. bis 2000C.
Nach dem gleichen Verfahren wird Methansulfonsäure anstelle von Weinsäure verwendet. Man erhält das Methansulfonat. Bei Verwendung von Phosphorsäure erhält man 5i6-Bis-(p-anisyl)-2,3- ' dihydroimidazo/~2,1-b/thiazol-phosphat.
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Beispiel 11
Nachstehend sind allgemeine Verfahren zur Herstellung der Benzoin-Ausgangsprodukte, die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung eingesetzt werden, angegeben.
0,56 Mol Benzaldehyd werden in I50 ml eines 1:1-Gemisches aus Äthanol und Wasser mit 0,07 Mol Kaliumcyanid unter Rückfluss erwärmt, bis sich durch Dünnschichtchromatographie oder Gas-Flüssig-Chromatographie keine weitere Reaktion mehr nachweisen lässt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser auf ein Volumen von 400 ml verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe Benzoin wird durch Destillation oder Umkristallisation gereinigt.
0,075 Mol des Benzoins werden in 80 ml Alkohol gelöst und mit 20 g Zinn (lichte Maschenweite 0,841 mm; 20 mesh) versetzt. Das Gemisch wird massig erwärmt und mit einer Lösung mit einem Gehalt an 28 ml konzentrierter Salzsäure, 0,8 g wasserfreiem Kupfer(ll)-sulfat und 0,5 nil Wasser versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erwärmt, bis sich dunnschichtchromatographisch kein Ausgangsprodukt mehr nachweisen lässt. Das Zinngranulat wird abfiltriert und das Filtrat zu einem öl eingedampft, das mit 400 ml Wasser verdünnt und sodann mit Chloroform extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit einer 5prozentigen wässrigen Natriumcarbonatlösung (3 mal 45 ml), mit Wasser (2 mal 45 ml) und
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mit Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man Desoxybenzoin.
Beispiel 12
5,2 g (0,020 Mol) p,p'-Diäthoxyd3SOxybenzoin werden in 80 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und langsam mit einer äquivalenten Menge (1,0 ml) Brom in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Sobald der Reaktionsverlauf zu langsam wird, wird die Umsetzung
lampe durch Bestrahlung mit einer 275 W Sonnenlicht/beschleunigt. Nach beendeter Bromzugabe wird die Lösung weitere 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ρ,ρ'-Diäthoxy-oc-bromdesoxybenzoin.
Gemäss Beispiel 1 wird das vorstehend hergestellte Broindesoxybenzoin mit 2-Amino-4,5-dihydrothiazol und Kaliumcarbonat in Acetonitril umgesetzt. Man erhält 5i6-Bis-(p-äthoxyphenyl)-2,3~ dihydroimidazo/~2,1-b7-thiazol (Sulfat F. 214 bis 215°C).
Beispiel 13
Gemäss Beispiel 11 wird o-Anisoin zu Desoxy-o-anisoin reduziert.
Gemäss Beispiel 12 wird Desoxy-o-anisoin zu a-Bromdesoxy-o-anisoin bromiert. Dieses Produkt wird gemäss Beispiel 1 (c) mit 2-Amino-4-,5-dihydrothiazol zu 5,6-Bis-(o-anisyl )-2,3-dihydr ο imidazo/~2,1-b7-thiazol umgesetzt (Kydrobromid F. 238 bis 2400C).
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Nach dem gleichen Verfahren erhält man unter Verwendung von m-Anisoin 5,6-Bis-(m-anisyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol (Hydrobromid F. 212 bis 213°C).
Beispiel 14
0,020 Mol der Benzoine m,m'-Dimethylbenzoin, m,m'-Difluorbenzoin,
und Bis-(4-methoxy-3-niethyl )-benzoin Bis-(3-fluor-4-methoxy)-benzoin/werden mit 0,040 Mol Thioharnstoff vermischt und 2 1/2 Stunden in 40 ml Dimethylformamid unter Rückfluss erwärmt. Das heisse Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4,5-Bis-(m-tolyl)-2-mercaptoiraidazol, 4,5-Bis-(m-fluorphenyl)-2-mercaptoimidazol, 4,5-Bis-(3-fluor-4-
2-methoxyphenyl)-/mercaptoimidazol bzw. 4,5-Bis-(4-methoxy-3-methyl-
phenyl)-2-mercaptoimidazol.
Jeweils 0,007 Mol der vorstehend erhaltenen Mercaptoimidazole werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,010 Mol 2-Chloräthylbromid versetzt. Die Lösung wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und mit 0,010 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Gemisch in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und umkristallisiert. Man erhält folgende Verbindungen:
5,6-Bis-(m-tolyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol,F. 118 bis
,6-Bis-(m-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol, . 145,5 bis 146,5°C,
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5,6-Bis-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-2,3-dihydroiinidazo/~2,1-b7-thiazol, F. 185 bis 187°C, bzw.
5,6-Bis-(4-methoxy-3-niethylphenyl )-2,3-dihydroimidazo/"*2,1-b7-thiazol (Perchlorat F. 221 bis 222°C).
Beispiel 15
38,15 g (0,23 Mol) p-Methoxyphenylessigsäure werden in 200 ml Thionylchlorid gerührt, bis sich keine Chlorwasserstoffentwicklung mehr feststellen lässt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Das restliche Säurechlorid wird bei 140 bis 150°C/10 Torr abdestilliert. Eine Lösung des Säurechlorids in 200 ml Methylenchlorid wird langsam zu 500 ml Benzol mit einem Gehalt an 100 g Aluminiumchlorid gegeben. Die Reaktionstemperatur wird durch periodisches Kühlen mit einem Eisbad kontrolliert. Nach Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch langsam mit 100 ml Wasser behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zu einem öl eingedampft. Das p'-Methoxydesoxybenzoin wird durch Destillation unter vermindertem Druck bei I50 bis 165°C/2,5 Torr isoliert.
0,020 Mol des Desoxybenzoins werden in 80 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und langsam mit einer äquivalenten Menge (1,0 ml) Brom in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Sobald die Reaktion sich verlangsamt, wird sie durch Bestrahlung mit einer Sonnenlichtlampe beschleunigt. Nach beendeter Bromzugabe wird die Lösung weitere 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel
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unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält p'-Methoxy-ocbromdesoxybenzoin.
Durch Umsetzung des vorstehend erhaltenen p'-Methoxy-a-bromdesoxybenzoins mit 2-Amino-4-,5-dihydrothiazol gemäss Beispiel 1 (c) erhält man 5-(p-Anisyl)-6-phenyl-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol (Hydrobromid F. 228 bis 2310C).
Beispiel 16
5,0 g (0,023 Mol) p-Hydroxydesoxybenzoin werden in 40 ml einer 5 η wässrigen Natriumcarbonatlosung gelöst. Die Lösung wird tropfenweise mit 10 ml Dimethylsulfat behandelt. Der pH-Wert der Lösung wird überwacht und durch Zusatz von Natriumcarbonat nach Bedarf oberhalb von 9 gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol zu p-Methoxydesoxybenzoin umkristallisiert. Gemäss Beispiel 12 wird dieses Desoxybenzoin bromiert und mit 2-Amino-4-,5-dihydrothiazol umgesetzt. Man erhält 6-(p-Anisyl )-5-phenyl-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol (Hydrobromid F. 273 bis 27^°C).
Beispiel 17
Eine Lösung von 50,0 g (0,199 Mol) Bortribromid in 200 ml siebgetrocknetem Methylenchlorid wird tropfenweise bei -600C unter Rühren und unter Stickstoff zu einem Gemisch aus 39,92 g (0,118 Mol) 5,6-Bis-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol und 500 ml viasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch tropfenweise mit 250 ml
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Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen. Das rohe Produkt wird abfiltriert und aus Methanol/ Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 5,6-Bis-(p-hydroxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol-hydrobromid vom F. 34-1 bis 3500C (Zers.).
Beispiel 18
2»5 E (8 mMol) 5»6-Bis-(p-hydroxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo-
werden in 25 ml Pyridin
^~2,1-b7thiazol/gelöst und mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt« Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in ein Gemisch aus Eis und 25 ml verdünnte Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wird nach etwa 25 bis 30 Minuten filtriert und an Siliciumdioxid unter Elution mit Diäthyläther chromatographiert. Man erhält 5»6-Bis-(p-acetoxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7-thiazol vom P-. 172 bis 1730C.
Beispiel 19
Durch Behandlung von 5»9 g p,p'-Dihydroxydesoxybenzoin mit 6>5 ml n-Butyljodid und 7,5 g Kaliumcarbonat unter anschliessender Behandlung mit 2,1 g Natriumhydrid und 5»0 ml Jodid erhält man Bis-(p-butoxy)-desoxybenzoin, das durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt wird.
Das vorstehend hergestellte Desoxybenzoin wird gemäss Beispiel 12 bromiert. Das erhaltene p,p-Dibutoxy-a-bromdesoxybenzoin wird gemäss Beispiel 1 mit 2-Amino-4-,5-dihydrothiazol und Kaliumcarbonat in Acetonitril umgesetzt. Man erhält 5>6-Bis-(p-butoxyphenyl)-
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2i3-dihydroimidazo^,1-b7thiazol (Sulfat F. 149 bis 151°C).
Beispiel 20
Eine Lösung von 10,0 g (0,03 Mol) 5,6-Bis-(p-an:.syl)-2,3-dihydroimidazol/~2,1-b_7thiazol in 294 ml Methanol und 147 ml Methylenchlorid wird bei 00C tropfenweise unter Rühren zu 60 ml einer wässrigen Lösung von 7,1 g (0,03 Mol) Natriumperjodet gegeben. Das Gemisch wird anscbliessend mehrere Tage bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einem gleichen Volumen Wasser behandelt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und an einer Aluminiumoxid-Trockensäule chromatographiort, wobei als Laufmittel ein 1:1 (Volumteile)-Gemisch aus Chloroform und Essigsäureäthylester verwendet wird. Das Produkt wird vom Aluminiumoxid mit Methanol extrahiert. Die Methanollösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des FiItrats erhält man 5,6-Bis-(p-anisyl)-2, 3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol-1-oxid vom F. 190 bis 191°C.
Beispiel 21
Eine Lösung von 8,0 g (0,0238 Mol) 5,6-Bis-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol in 80 ml Methylenchlorid und 80 ml Ä'thanol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 18,4 g 85prozentiger (0,091 Mol) m-Chlorperbenzoesäure in 160 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 470C gerührt und an-' schliessend filtriert. Das erhaltene feste Material wird mit
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Äthanol gewaschen und der Trocken-Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter ELution mit Tetrahydrofuran unterworfen. Anschliessend wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 5,6-Bis-(p-ani syl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol-1,1-dioxid vom F. 231 bis 232°C.
Beispiel 22
Ein Gemisch aus 90 g (0,276 Mol) p,p'-Diacetamidobenzoin und 42 g (0,553 Mol) Thioharnstoff i*Q 700 ml Hexanol wird 3 1/2 Stunden unter Stickstoff gerührt und unter Rückfluss erwärmt, wobei durch kontinuierliche azeotrope Destillation Wasser entfernt wird. Nach Abkühlen über Nacht auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Petroläther gewaschen, in kaltem Methanol suspendiert, wieder abfiltriert, mit Methanol und Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 4,5-Bis-(p-acetamidophenyl)-2-mercaptoimidazol vom F. 368 bis 3820C (Zers.).
Ein Gemisch aus 10,0 g (0,027 Mol) 4,5-Bis-(p-acetamidophenyl)-2-mercaptoimidazol und 4,9 g (0,034 Mol) 2-Chloräthylbromid in 80 ml siebgetrocknetem Dimethylformamid wird 75 Minuten unter Stickstoff gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann werden 3,8 g (0,027 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Suspension wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt und in 650 ml Wasser gewaschen. Das gebildete guramiartige Produkt wird abfiltriert und aus 50 ml heissem Methanol kristallisiert. Die Kristalle werden mit kaltem Methanol und Diäthyläther
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gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 5,6-Bis-(pacetamidophenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol vom F. 285 bis 29O°C.
Beispiel 23
Eine Suspension von 25 g (0,064 Mol) 5,6-Bis-(p-acetauiidophenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol, hergestellt gemäss Beispiel 22, in 25O ml 6 η Salzsäure wird 1,75 Stunden unter Stickstoff gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Diese Lösung wird gekühlt, mit einer lOprozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und filtriert. Der Niederschlag wird mit einer geringen Menge an Acetonitril gewaschen und unter Verwendung von Aktivkohle aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 5i&~Bis~(p~an)in°Pnenyl)-2,3-dihydj?oimidazo/~2,1-b7thiazol vom F· 2°5 bis 206,50C.
Beispiel 24
Ein Gemisch aus 3,2 g (0,0104 Mol) 5,6-Bis-(p-aminophenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol, 4,8 g (0,026 Mol) Pivalinsäureanhydrid und 3,18 g (0,031 Mol) Pivalinsäure wird 75 Minuten unter Stickstoff gerührt und bei 195 bis 2100C unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch in beissem Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer 5prozentigen wässrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol/ Diäthyläther und anschliessend aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 5,6-Bis-(p-pivalamidophenyl)-2,3-dinydroircidazo/~2,1-b_7-
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thiazol vom F. 210 bis 2150C.
Beispiel 25
Ein Gemisch aus 10,0 g (0,0256 Mol) 5>6-Bis-(p-hydroxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol-hydrobromid, 7,42 g (0,0614 Mol) Allylbromid und 3,69 g Natriumhydrid (50prozentige Dispersion in öl, 0,0768 Mol) in 100 ml siebgetrocknetem Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Stickstoff gerührt und auf 60 bis 750C erwärsat. Sodann wird die Suspension in 500 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit lOprozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 11 eingestellt und 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther zu einem kristallinen Feststoff verrieben. Dieser Peststoff wird an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Äther,Methylenchlorid und Petroläther (1:1:1) eluiert wird. Die Hauptfraktion wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert. Man erhält 5»6-Bis-(p-allyloxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol vom F. 135 t>is 137,5°C.
Beispiel 26
Eine Lösung von 52,6 g (0,312 Mol) Trifluormethansulfonylchlorid (frisch destilliert) in 65 ml Methylenchlorid (über Calciunhydrid destilliert) wird bei -58°C unter Rühren tropfenweise mit einem Gemisch aus 32,6 g (0,322 Mol) Triethylamin (über Kaiiumhydroxid getrocknet) und 32,2 g (0,322 Mol) Trifluoräthanol
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-5sl
(frisch destilliert) unter Stickstoff behandelt. Man lässt das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 5prozentiger Salzsäure und 3 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert. Das 2,2,2-Trifluoräthyl-trifluormethansulfonat vom Kp. 92 bis 93°C wird gewonnen.
Eine Lösung von 6,14 g Natriumhydrid /~5Oprozentige Dispersion in öl (0,128 MolJJin 150 ml Tetrahydrofuran (über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) wird bei 00C unter Stickstoff gerührt und mit 10,0 g (0,0256 Mol) 5,6-Bis-(p-hydroxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol-hydrobromid versetzt. Nach 30 Minuten werden 17,82 g (0,0768 Mol) 2,2,2-Trifluoräthyl-trifluormethansulfonat zugetropft, wobei die Temperatur unter 00C gehalten wird. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Suspension portionsweise unter Stickstoff zu 500 ml Eiswasser gegeben und 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Man erhält 5,6-Bis-/~p-(2,2,2-trifluoräthoxy)-phenyl7-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol vom F. 163 bis 164°C.
Beispiel 27
Eine Lösung von 15 g (0,042 Mol) p,p-Bis-(trifluormethyl)-aphenylzimtsäure und 60 ml Thionylchlorid in 100 ml Benzol wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile
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werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise unter Rühren bei 10 bis 150C mit einer Lösung von 2,7 g (0,042 Mol) Natriumazid in 20 ml Wasser versetzt. Nach 1 Stunde wird die kalte Lösung mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und die Säureazidlösung 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Das Benzol wird unter vermindertem Druck entfernt. Das restliche Säureisocyanat wird mit 7? ml einer 2:1-Lösung von Essigsäure und Wasser 1 Stunde bei 65°C behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält p,p'-Di-(trifluormethyi)-desoxybenzoin vom F. 113 bis 115°C.
Eine Lösung von 6,2 g (0,039 Mol) Brom in 20 ml Benzol wird tropfenweise zu 8,3 g (0,025 Mol) p,p'-Di-(trifluormethyl)-desoxybenzoin in 100 ml Benzol gegeben. Zur Einleitung der Bromierung wird anfangs eine Infrarotlampe verwendet. Nach 20 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält p,p l-Di-(trifluonnethyl)-cx--bromdesoxybenzoin vom F. 59 bis 600C (aus Hexan).
Das Bromdesoxybenzoin wird in 100 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit 2,6 g (0,025 Mol) 2-Amino-4,5-dihydrothiazol und 7,0 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat versetzt und 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 300 ml Chloroform gelöst.
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Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 6-Hydroxy-5,6-bis-(p-trifluormethylphenyl)-2,5,5,6-tetrahydroimidazol/~2,1-b7thiazol vom F. 175 bis 1770C
Eine Lösung von 2,9 g (6,7 mMol) 6-Hydroxy-5,6-bis-(p-trifluormethylphenyl)-2,3,5i6-tetrahydroimidazo/~2,1-b7thiazol in 200 ml Toluol wird unter kontinuierlicher azeotroper Destillation des erhaltenen Wassers unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit 48prozentiger wässriger Bromwasserstoff säure behandelt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und mit 40 ml heissem Benzol behandelt. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5»6-Bis-(4-trifluormethylphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazolhydrobromid vom F. 314 bis
Beispiel 28
42,8 g (0,32 Mol) Aluminiumchlorid werden in Portionen zu einer Lösung von 4-5,9 g (0,2 Mol) Hcmoveratrylchlorid und 25 ml Benzol in 300 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 11/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und in ein Gemisch aus 300 ml Eis, 100 ml Wasser und 225 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen' werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
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und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öl. Nach 2 maliger Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Essigsäureäthylester erhält man nach Behandlung mit Diäthyläther 3' ,4'-Dimethoxydesoxybenzoin vom F. 80 bis 810C.
15»^ g (0,06 Mol)3' ,4'-Dimethoxydesoxybenzoin in 50 ml Dimethylformamid werden zu einer Lösung von 7»8 g (0,07 Mol) Trimethylsilylchlorid und 14,6 g (0,14 Mol) Triäthylamin in 25 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 11 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und mit 200 ml Petroläther verdünnt. Anschliessend wird nacheinander mit 5prozentiger Natriumhydrogancarbonatlösung, 1,5 m Salzsäure und 5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Enoläther wird in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und auf 00C gekühlt. Sodann werden 5,8 g (0,036 Mol) Brom in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 31,4'-Dimethoxy-a-bromdesoxybenzoin als Rückstand. Dieser Rückstand wird in 40 ml Acetonitril gelöst und mit 0,5 g (0,09 Mol) Natriumcarbonat und 4,6 g (0,045 Mol) 2-Amino-4,5-dihydrothiazol versetzt. Nach Rühren über Nacht wird der erhaltene gelbe Feststoff gewonnen und mit Wasser gewaschen. Sodann wird in einer möglichst geringen Menge an Dimethylformamid gelöst, gekühlt und filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-
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phenyl-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol vom F. I76 bis 177»5°C. Die freie Base wird in Äthanol gelöst und mit 48prczentiger Bromwasserstoffsäure behandelt. Man erhält 5-(3>4~Dimethoxyphenyl)-6-phenyl-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol-hydrobromid vom F. 244 bis 245°C.
Beispiel 29
Eine Lösung von 6,7 g (0,02 Mol) 3,4-Dimethoxy-a-bromdesoxybenzoin und 9,2 g (0,09 Mol) 2-Amino-4,5-dihydrothiazol in 75 nil Acetonitril wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Methanol und 48prosentiger wässriger Bromwasserstoff säure gelöst. Nach dem Abkühlen erhält man 5-Phenyl-6-(3/+-diinethoxyphenyl)-2,3-dihydroimid.azo/~2,1-b7thiazol-hydrobromid vom F. 221 bis 2230C.
Beispiel 30
3OO ml einer Hexano]lösung von I5 g (0,2 Mol) Thioharnstoff und 29,3 g (0,1 Mol) ρ,ρ'-Di-(methylthio)-benzoin v/ird 3 Stunden unter Rückfluss und unter kontinuierlicher azeotroper Entfernung des V/assers erwärmt. Sodann wird die Lösung auf 00C gekühlt. Die erhaltenen gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 4,5-Bis-(p-methylthiophenyl)-2-mercaptoimidazol vom F. 2800C.
Ein Gemisch aus 19,5 g (0,06 Mol) 4,5-Bis-(p-methylthiophonyl)-2-mercaptoimidazol, 10,7 g (0,06 Mol) 1,2-Dibromäthan und 7,9 g
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(0,06 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Gemisch, in 1 Liter Eiswasser gegossen. Der gelbe Niederschlag wird gewonnen und mit Wasser gewaschen. Das Material wird sodann in Chloroform gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit Chloroform/Diäthyläther behandelt. Die gebildeten weissen Kristalle von 5i6-Bis-(p-methylthiophenyl)-2, J>-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol werden gewonnen. Dieses Produkt wird in Methanol gelöst und mit einer wässrigen Bromwasserstoffsäurelösung behandelt. Nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 5»6-Bis-(p-methylthiophenyl)-2,3-diky<iroimidazo/~2,1-b_7thiazol-hydrobromid vom F. 2700C.
Beispiel y\ Eine Hexanollösung(170 ml) von 10,9 S (0,036 Mol) Piperoin und 5i5 S (0,072 Mol) Thioharnstoff wird 4 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. und unter Entfernung des Wassers durch azeotrope Destillation /
Das Gemisch wird auf 00C abgekühlt. Der Feststoff wird gesammelt,
lather
mit Diäthy/gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man 4,5~Bis-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-mercaptoimidazol vom F. 282 bis 2830C.
Eine Aufschlämmung von 3,5 g (0,01 Mol) 4,5-Bis-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-mercaptoimidazol, 2,0 g (0,01 Mol) 1,2-Dibromäthan und 2 g (0,014 Mol) Kaliumcarbonat in 45 ml Dimethylformamid'wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann in 500 ml Eis-
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wasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach chromatographischer Behandlung (Aluminiumoxid/Chloroform) erhält man 5,6-Bis-(3,4-methylendioxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7thiazol. Dieses Produkt
und mit wässriger Bromwasserstoffsäure behandelt wird in Methanol gelöst/.Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 5,6-Bis-(3,4-methylendioxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b_7-thiazol-hydrobromid vom F. 278 bis 2800C.
Beispiel 32
Ein Gemisch aus 18,6 g (0,047 Mol) 5,6-Bis-(p-acetamidophenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol in 185 ml siebgetrocknetero Dimethylformamid wird bei -100C unter Stickstoff gerührt und mit 6,8 g Natriumhydrid (5Oprozentige Öldispersion, 0,142 Mol) behandelt. Sodann lässt man die Lösung erwärmen. Nach 1 Stunde bei 25°C wird die Lösung auf 50C gekühlt, mit einer Lösung von 11,4 g
(0,105 Mol) Bromäthan in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt und 1 Stunde bei 5°C geiührt. Anschließend wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die
Reaktion wird durch Zutropfen dieses Gemisches zu 1 Liter Ei.swassor abgebrochen, wobei unter Stickstoff gerührt wird. Die erhaltene
25Ο ml Methylenchlorid extrahiert Suspension wird 3 mal niit je / . Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid unter ELution mit Essigsäureäthylester und Chloroform (2:1) chromatographiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Produkts aus Essigsäureäthylester erhält man 5*6-Bis-(p-N-äthyl-
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acetamidophenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol-hämihydrat vom F. 170,5 bis 171,5OC.
Beispiel 33
Ein Gemisch aus 5,4 g (0,012 Mol) 5,6-Bis-(p-N-äthyl-acetamidophenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-Tb7thiazol-hämihydrat und 80 ml 6 η wässriger Salzsäure wird 3 Stunden unter Stickstoff gerührt und unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und mit einer lOprozentigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase v/ird über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,6-Bis-(p-N-äthylaminophenyl )-2,3-dihydroiinidazo^f"2,1 -b/thiazol.
Eine Lösung von 3,64 g (0,01 Mol) 5,6-Bis-(p-N-äthylaminophenyl)-2,3-dihydroimidazo/~2,1-b7thiazol, 20 ml Methanol und 2,84 g (0,02 Mol) Jodmethan wird in einem verschlossenen Gefäss unter Rühren auf 1000C erwärmt. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit einer lOprozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung behandelt. Sodann wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid unter Elution mit Chloroform und Methylenchlorid (1:1) chromatographiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 5,6-Bis-(p-N-methyl-N-äthylaminophenyl )-2,3-dihydroimidazo/~"2,1-b7thiazol.
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Beispiel 34-
Eine Chloroformlösung (400 ml) von 42 g (85 Prozent, 35,7 g, 0,21 Mol) m-Chlorperbenzoesäure wird tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 30,4 g (0,1 Mol) ρ,ρ'-Di-(methylthio)-benzoin in 500 ml Chloroform, deren Temperatur auf 00C gehalten wird, zugesetzt. Nach "beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und filtriert. Die Lösung wird 3 mal mit je 100 ml einer 5prozentigen wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man p,p'-Di-(methylsulf irjyl )-benzoin.
Eine Hexanollösung (I50 ml) von 9,0 g (0,12 Mol) Thioharnstoff und 20 g (0,06 Mol) p,p'-Di-(methylsulfinyl)-benzoin wird 3 Stunden unter kontinuierlicher azeotroper Entfernung des Wassers unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird die Lösung abgekühlt. Der Rückstand wird abfiltriert, mit Äthanol und dann mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach Umkristallisation aus einer möglichst geringen Menge an heissem Methanol erhält man 4,5-Bis-(p-methylsulfinylphenyl)-2-mercaptoimidazol vom F. 261 bis 262°C.
3 g einer Mineralölsuspension von 0,64 g (15»9 mMol) Kaliumhydrid wird mit 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid überschichtet und unter Rühren auf 00C gekühlt. Sodann wird eine Lösung von 3*0 S (7,9 mMol) 4,5-Bic-(p-methylsulfinylphenyl)-2-iaercaptoimidazol in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 15 Minuten
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werden 1,5 g (7»9 mMol) 1,2-Dibromäthan in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird über Nachtkühlgestellt, sodann auf Baumtemperatur erwärmt und in 600 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird 4 mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte weixLen 2 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Nach Trocken-Säulenchromatographie (Aluminiumoxid, Chloroform) erhält man 5,6-Bis-(p-methylsulfinylphenyl )-2,3-dihydroimidazol/~2, I-b_7-thiazol.
Beispiel 35 Bestandteile Menge
5,6-Bis-fp-anisyl)-2,3-dihydroimidazo2f2,1-b_7thiazol 50 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Lactose 100 rag
Die vorstehenden Bestandteile v/erden gesiebt, vermischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 36 Bestandteile Menge
5,6-Bi s-(p-anisyl)-2,3-dihydroimidazo/2,1-b_7thiaiol 100 mg
Calciumsulfat-Dihydrat 150 mg
Saccharose 20 mg
Stärke 10 mg
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Bestandteile Menge
Talkum 5 mg
Stearinsäure 3 mg
Die Saccharose, das Calciumsulfat-Dihydrat und das 5»6-Bis-(panisyl)-2,3-dihydroiraidazo/~2,1-b7thiazol werden vermischt und mit einer lOprozentigen Gelatinelösung granuliert. Das feuchte Granulat wird gesiebt, getrocknet, mit der Stärke, dem Talkuia und der Stearinsäure vermischt, gesiebt und zu Tabletten verpresst.
Beispiel 37 Bestandteile Mengre
5,6-Bis-(p-anisyl)-2,3-dihydro-
imidazo/2,1-b7thiazol-sulfat 50 mg
Magnesiumstearat 5
Lactose 75
Die vorstehenden Bestandteile v/erden gesiebt, vermischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt.
In ähnlicher Weise können gemäss den Beispielen 35 bis 37 die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu Arzneipräparaten verarbeitet werden.
Diese Arzneipräparate werden je nach der gewünschten antiarthritischen Aktivität in den vorstehend angegebenen Dosen auf oralem Wege verabfolgt.
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Claims (1)

  1. VOSSIUS VOSiUIS H I L Γ i.
    PATENTANWÄLTE
    StEUERTSTRASSE 4 - BOOO MÜNCHEN βό · PHONE: (Οβθ) 47 4O 75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 0-98403 VOPAT D
    u.Z.: M 366 10 3LP. 1977
    Case: BENDER 1-2
    SMITHKLINE CORPORATION
    Philadelphia, Pa., V.St.A.
    "2,3-Dihydroimidazo/2,1-b7thiazole und deren Salze"
    Priorität: 27. September 1976, V.St.A., Nr. 727 184 18. August 1977, V.St.A., Nr. 825 612
    Patentansprüche
    lIJ 2,3-Dihydroimidazo/2,1-b7thiazole der allgemeinen Formel I
    (D
    in der R1 und Rp gleich oder verschieden sind und Phenylreste,
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    ORIGINAL INSPECTED
    die gegebenenfalls durch Chlor-, Fluor- oder Bromatome, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, 2,2,2-Trifluoräthoxy-, Allyloxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxy-, 3»4-Methylendioxy-, Trifluormethyl-, Amino-, N-nieder-Alkanoylamino-, Di-N,N-nieder-alkylamino-, N-nieder-Alkanoyl-N-nieder-alkylamino-, 4~ nieder-Alkoxy-3-halogen- oder 4-nieder-Alkoxy-3-nieder-alkylreste substituiert sind, bedeuten, wobei mindestens einer der beiden Beete R1 und Ro einen substituierten Rienylrest bedeutet, oder einer der Reste R1 und Bo einen 3»4~Di-nieder-alkoxyphenylrest bedeutet, und η den Wert O, 1 oder 2 hat, sowie deren Salze mit Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und B9 gleich oder verschieden sind
    durch ^
    und/Chlor-, Fluor- oder Bromatome, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkylthioreste substituierte Phenylreste bedeuten und η den Wert O hat.
    3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R, und B2 niedere Alkoxyphenylreste bedeuten.
    M-. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die niederen Alkoxyreste jeweils in p-Stellung stehen.
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    5- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ILj und IL, p-Methoxyphenylgruppen bedeuten.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass It] und Rp beide p-Methoxyphenyl-, p-Äthoxyphenyl- oder ρ-Fluorphenylgruppen bedeuten und η den Wert 0 oder 1 hat.
    7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R- und Rp beide p-Methoxyphenylgruppen bedeuten und η den Wert 1 hat.
    8. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R^ und Rp beide p-Äthoxyphenyl grupp en bedeuten und η den Wert 0 hat.
    9. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R^ und Rp beide ρ-Fluorphenylgruppen bedeuten und η den Wert 0 hat.
    10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rx| und R2 beide p-Methylthiophenylgruppen bedeuten und η den Wert 0 hat.
    11. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dinydroimidazo/2", 1-b7thiazolen der allgemeinen Formel I
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    in der Rj und R^ gleich oder verschieden sind und Phenylreste, die gegebenenfalls durch Chlor-, Fluor- oder Bromatome, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, 2,2,2-Trifluoräthoxy-, Allyloxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxy-, 3*4—Methylendioxy-, Trifluormethyl-, Amino-, N-nieder-Alkanoylamino-, Di-NiN-nieder-alkylamino-, N-nieder-Alkanoyl-N-nieder-alkylamino-, 4—nieder-Alkoxy-3-halogen- oder 4-nieder-Alkoxy-3-nieder-alkylreste substituiert sind, bedeuten, wobei mindestens einer der beiden Reste R^ und Ro einen substituierten Phienylrest bedeutet, oder einer der Reste R1 und R2 einen 3,4-Di-nieder-alkoxyphenylrest bedeutet, und η den Wert O, 1 oder 2 hat, sowie deren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) ein oc-Bromdesoxybenzoin der allgemeinen Formel
    ^H-Br
    /
    R2
    in der R>j und R^ gleich oder verschieden sind und Hienylreste, die gegebenenfalls durch Chlor-, Fluor- oder Brom-
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    atome, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, 2,2,2-Trifluoräthoxy- oder Trifluormethylreste substituiert sind, bedeuten, wobei mindestens einer der Reste ILj und Rp einen substituierten Fhenylrest bedeutet, oder einer der Reste R1 und R2 einen 3,4-Di-nieder-alkoxyphenylrest bedeutet, mit 2-Amino-4,5-dihydrothiazol der Formel
    H2I
    umsetzt,
    b) ein 4-Ryp5-fip~^~^ercaP*'o:'"In:'-<*azC)-'-' wobei R^ und Rp mit Ausnahme eines niederen Alkanoyloxyphenylrests die vorstehend für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Äthylen-1,2-dihalogenid umsetzt,
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der der Phenylsubstituent 1) ein niederer Alkanoyloxy- oder Allyloxyrest ist, die entsprechenden Hydroxyphenylverbindungen acyliert oder alkyliert, 2) ein Aminorest ist, die entsprechenden N-nieder-Alkanoylaminoverbindungen hydrolysiert, 3) ein N-nieder-Alkanoyl-N-nieder-alkylaminorest ist, die entsprechenden N-nieder-Alkanoylaminoverbindungen alkyliert oder 4) ein Di-N,N-nieder-alkylaminorest ist, die entsprechenden N-nieder-Alkanoyl-N-nieder-alkylaminoverbindungen hydrolysiert und anschliessend die N-nieder-Alkylaminoverbindungen alkyliert und
    d) zur Herstellung von Verbindungen, in denen η den Wert 1 hat, Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den
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    Wert O hat, oxidiert und zur Herstellung von Verbindungen, in denen η den Wert 2 hat, Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 0 oder 1 hat, oxidiert, und
    gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer saure in ein Salz überführt.
    12. Verfahren nach Anspruch 11 a), dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem wasserfreien polaren organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur in Gegenwart einer zugesetzten Base durchgeführt wird.
    13. Verfahren nach Anspruch 11 a), dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Acetonitril oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt wird.
    14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R^ und Ro beide p-Methoxyphenyl-, p-Äthoxyphenyl- oder p-Fluorphenylreste bedeuten und η den Wert O oder 1 hat.
    15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 beide p-Methylthiophenylgruppen bedeuten und η den Wert O hat.
    16. Verfahren nach Anspruch 11, 12 oder 13» dadurch gekennzeichnet, dass R^ und R2 beide p-Methoxy-
    609813/0918
    phenylgruppen bedeuten und η den Wert O hat. 27A272 5
    17· Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 zur Behandlung von Polyarthritis.
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DE19772742725 1976-09-27 1977-09-22 2,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazole und deren salze Withdrawn DE2742725A1 (de)

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US72718476A 1976-09-27 1976-09-27
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SE (1) SE7710762L (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000353A2 (de) * 1977-07-07 1979-01-24 Ciba-Geigy Ag Bicyclische Thiadiazaverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte bei deren Herstellung, und Arzneimittel welche diese Verbindungen oder Zwischenprodukte enthalten
EP0011111A1 (de) * 1978-09-27 1980-05-28 Smithkline Beckman Corporation 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-thiazol, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung
EP0013561A1 (de) * 1979-01-05 1980-07-23 Ciba-Geigy Ag Neue linksdrehende bicyclische Thia-diaza-Verbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
EP0231622A2 (de) * 1985-12-12 1987-08-12 Smithkline Beecham Corporation Hemmung von Stoffwechselweg von 5-Lipoxygenasen

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5687553A (en) * 1979-11-23 1981-07-16 Sandoz Ag Improved alkylation
US4444770A (en) * 1980-05-29 1984-04-24 Bayer Aktiengesellschaft New imidazoazole-alkenoic acid amide compounds, intermediate products for their production, their production, and their medicinal use
JPS59172328A (ja) * 1983-03-16 1984-09-29 Hitachi Ltd スラリ−連続圧送装置
US5145858A (en) * 1985-12-12 1992-09-08 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US5134150A (en) * 1985-12-12 1992-07-28 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
US5002941A (en) * 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4751310A (en) * 1985-12-12 1988-06-14 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
US4719218A (en) * 1985-12-12 1988-01-12 Smithkline Beckman Corporation Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor
US4794114A (en) * 1986-08-19 1988-12-27 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages
JP2816224B2 (ja) * 1990-03-16 1998-10-27 株式会社日立製作所 多筒式水ピストン型流体圧送装置
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
US5935978A (en) * 1991-01-28 1999-08-10 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US5679696A (en) * 1992-07-28 1997-10-21 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
CN109748831A (zh) * 2018-12-17 2019-05-14 南通正达农化有限公司 一种三氟甲磺酸三氟乙酯的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1900974A1 (de) * 1968-01-09 1969-07-31 Rhone Poulenc Sa Neue Imidazo[2,1-b]thiazolderivate und deren Herstellung

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2969369A (en) * 1959-10-23 1961-01-24 Searle & Co Derivatives of 3-phenyl-5, 6-dihydroimidazo-[2. 1-b] thiazoles
NL129432C (de) * 1964-02-29
NL131034C (de) * 1964-05-11
US4059588A (en) * 1965-07-19 1977-11-22 Ici Australia Limited Process for preparing 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole
US3455924A (en) * 1967-02-08 1969-07-15 Upjohn Co Dianisylimidazoles
US3732215A (en) * 1971-02-08 1973-05-08 Squibb & Sons Inc Imidazole derivatives
HU169255B (de) * 1973-06-20 1976-10-28
US3895021A (en) * 1973-09-04 1975-07-15 Smithkline Corp N-heterocyclic pulvinic acid amides
FR2271213A1 (en) * 1974-05-16 1975-12-12 Aries Robert Tetramisole anthelmintics prepn. - by reaction of ethylene thiourea with vinyl halide and base
GB1541321A (en) * 1976-03-10 1979-02-28 Metabio 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1900974A1 (de) * 1968-01-09 1969-07-31 Rhone Poulenc Sa Neue Imidazo[2,1-b]thiazolderivate und deren Herstellung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem.Abstract, Bd.80, (1974), Ref.3449r *
Pharmazie, 34, 1979, S.5 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000353A2 (de) * 1977-07-07 1979-01-24 Ciba-Geigy Ag Bicyclische Thiadiazaverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte bei deren Herstellung, und Arzneimittel welche diese Verbindungen oder Zwischenprodukte enthalten
EP0000353A3 (en) * 1977-07-07 1979-06-13 Ciba-Geigy Ag Bicyclic thiadiaza compounds, process and intermediates for their preparation, and medicaments containing these compounds or the intermediates
EP0011111A1 (de) * 1978-09-27 1980-05-28 Smithkline Beckman Corporation 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-thiazol, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung
EP0013561A1 (de) * 1979-01-05 1980-07-23 Ciba-Geigy Ag Neue linksdrehende bicyclische Thia-diaza-Verbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
EP0231622A2 (de) * 1985-12-12 1987-08-12 Smithkline Beecham Corporation Hemmung von Stoffwechselweg von 5-Lipoxygenasen
EP0231622A3 (en) * 1985-12-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway

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Publication number Publication date
GR63698B (en) 1979-11-30
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SE7710762L (sv) 1978-03-28
FR2365572B1 (de) 1980-11-28
PL201082A1 (pl) 1978-12-18
AU2882977A (en) 1979-03-22
IT1143693B (it) 1986-10-22
ES462445A1 (es) 1978-07-16

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