EP0000353A2 - Bicyclische Thiadiazaverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte bei deren Herstellung, und Arzneimittel welche diese Verbindungen oder Zwischenprodukte enthalten - Google Patents

Bicyclische Thiadiazaverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte bei deren Herstellung, und Arzneimittel welche diese Verbindungen oder Zwischenprodukte enthalten Download PDF

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EP0000353A2
EP0000353A2 EP78100272A EP78100272A EP0000353A2 EP 0000353 A2 EP0000353 A2 EP 0000353A2 EP 78100272 A EP78100272 A EP 78100272A EP 78100272 A EP78100272 A EP 78100272A EP 0000353 A2 EP0000353 A2 EP 0000353A2
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EP
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phenyl
compounds
thiazole
imidazo
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Richard Dr. Göschke
Pier Giorgio Dr. Ferrini
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Ciba Geigy AG
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to new bicyclic thia-diaza compounds, in particular 1,3-diaza-cyclopent-2-eno [2,1-b] (1-thia-3-aza-cycloalkanes) of the general formula (I) whose 1,3-diaza-cyclopent-2-ene ring may have a further double bond,
  • Alk represents lower alkylene which separates the thia from the aza atom by 2-4 carbon atoms
  • Ar 1 and Ar 2 independently of one another optionally substituted phenyl, Pyridyl or thienyl and n is 0, 1 or 2, with the proviso that at least one of the radicals Ar 1 and Ar 2 is different from phenyl when alk ethylene and the 1,3-diaza-cyclopent-2-ene ring represents an imidazole ring, and their salts, and processes for their preparation, furthermore pharmaceutical preparations containing these compounds and their use, preferably in the form of pharmaceutical preparations.
  • radicals and compounds designated "lower" in connection with the present description preferably contain up to 7 and primarily up to 4 carbon atoms.
  • Lower alkylene alk is preferably unbranched, but also branched lower alkylene with 2-4 carbon atoms in the chain between the sulfur and the nitrogen atom.
  • Pyridyl is a 2-, 3- or 4-pyridyl and thienyl is a 3- or especially 2-thienyl.
  • Substituted phenyl, pyridyl or thienyl is e.g. single, double or multiple substituted.
  • Substituents, especially on the phenyl radical include Lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, lower alkylsulfonyl or nitro.
  • Substituents on the pyridyl or thienyl radical are preferably lower alkyl, halogen or trifluoromethyl.
  • Lower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore n-pentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl.
  • Lower alkylene is ethylene, and also 1,3-propylene, 1,4-butylene, but can also be 1,2-propylene, 1,2- or 2,3-butylene, 1,3- or 2,4-pentylene or 1, Be 4-pentylene.
  • Lower alkoxy is e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or tert-butyloxy.
  • Halogen is one with the atomic number up to and 35 and stands for fluorine or bromine, preferably for chlorine.
  • Lower alkylsulfonyl is e.g. for methylsulfonyl, ethylsulfonyl or n-propylsulfonyl.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties, in particular anti-inflammatory and anti-rheumatic effects, as can be shown in animal experiments. e.g. in the kaolin paw edema test (Helv. Physiol. Acta 25 (1967) 156) on the rat at a dose given from around 10 mg / kg or in the turpentine pleurisy test [Helv. Physiol. Acta 26 (1969) 287) given orally to the rat at a dose of 30 to 100 mg / kg, they show an anti-inflammatory or anti-exudative effect. In particular, the unsaturated compounds also show an excellent effect in the adjuvant arthritis test [Pharmacology 2 (1969) 288] on the rat at a oral dose of 10-30 mg / kg.
  • the new compounds are also analgesic, as shown in the phenyl p-benzoquinone test on the mouse (Proc. Soc. Exp. Biol. 95 (1957) 729) at doses of 30 to 100 mg / kg, given orally leaves.
  • the tetrahydro compounds additionally show a reinforcing effect in the pertussis edema test (Agents and Actions, vol. 6, 613, 1976) at 5-50 mg / kg / rat.
  • the new compounds can therefore be used as anti-inflammatory agents, for example for the treatment of rheumatic, arthritic and other inflammations Diseases in particular, rheumatoid arthritis or as analgesics, for example to treat painful conditions.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I in which Ar 1 and Ar 2 independently of one another are a phenyl radical which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl, a pyridyl such as a 2-, 3- or 4-pyridyl or thienyl , in particular represent a 2-thienyl radical, alk is a lower alkylene radical which connects the sulfur and nitrogen atoms via 2-3 carbon atoms, primarily an unbranched lower alkylene radical and n is especially 0, furthermore also 1 or 2, and their salts.
  • the invention relates primarily to compounds of the formula II in which Ar 1 and Ar 2 independently of one another represent a phenyl radical which is optionally substituted by lower alkoxy, such as methoxy or halogen, in particular chlorine, and m is primarily 1, furthermore also 2, and their salts.
  • the invention particularly relates to compounds of the formula III wherein Ar 1 and Ar 2 independently of one another, optionally by lower alkoxy, such as methoxy or halogen, ins special chlorine-substituted phenyl radical and m is primarily 1, furthermore also 2, and their salts.
  • the invention relates to the new compounds described in the examples.
  • the new compounds can be obtained by methods known per se.
  • Reactively esterified hydroxy is especially one with a strong inorganic acid, e.g. Hydrogen halide, especially hydrogen chloride, or sulfuric acid, or with a strong organic acid, such as with a lower alkanesulfonic acid, e.g. Methane or ethanesulfonic acid or a benzenesulfonic acid optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy or halogen, e.g. p-Toluenesulfonic acid or p-bromobenzenesulfonic acid esterified hydroxy group.
  • a strong inorganic acid e.g. Hydrogen halide, especially hydrogen chloride, or sulfuric acid
  • a strong organic acid such as with a lower alkanesulfonic acid, e.g. Methane or ethanesulfonic acid or a benzenesulfonic acid optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy or halogen,
  • the ring closure is preferably carried out under acid-releasing conditions. This is done primarily in a low-boiling solvent, such as dimethylformamide or acetone, an alcohol, e.g. Methanol or ethanol, if desired, in the presence of a base, e.g. an inorganic base, such as an alkali or alkaline earth hydroxide, hydroxide or carbonate, primarily sodium hydride, sodium hydroxide or sodium carbonate, or an organic base, preferably a nitrogen base, such as tri-lower alkylamine, e.g. Trimethylamine, triethylamine, dimethylisopropylamine, or pyridine.
  • a base e.g. an inorganic base, such as an alkali or alkaline earth hydroxide, hydroxide or carbonate, primarily sodium hydride, sodium hydroxide or sodium carbonate, or an organic base, preferably a nitrogen base, such as tri-lower alkylamine, e.g. Trimethyl
  • the starting materials can be obtained if a corresponding diaza-2-mercapto compound is reacted with a dihydroxyalkylene in which at least one of the two hydroxyl groups has been reactively esterified, if appropriate the mercapto group is oxidized to the sulfinyl or sulfonyl group and then, if necessary, the second hydroxyl group reactively esterified.
  • the reactive esterified hydroxyl groups correspond to the above-mentioned conditions as well as the condensation conditions. In this reaction, in particular if both hydroxyl groups are esterified in a reactive manner, the starting materials of the formula IV can be obtained in situ, which are closed to form a ring in the same reaction.
  • the new compounds of the formula I which have a further double bond can also be obtained if compounds of the formula Va or Vb or ring-closes their tautomers and, if desired, in optionally obtained compounds in which n is 0, the thia atom is oxidized to the sulfinyl or sulfonyl group and / or, if desired, converts the free compounds obtained into their salts or salts obtained into the free ones Converting compounds and / or separating an isomer mixture obtained according to the process into the individual isomers.
  • the ring closure takes place under water-releasing conditions, such as by heating, e.g. from about 50 ° to about 150 °, preferably in the presence of a solvent such as acetonitrile or an alcohol, e.g. Methanol or ethanol.
  • a solvent such as acetonitrile or an alcohol, e.g. Methanol or ethanol.
  • the starting materials can be obtained if a compound of the formula VI with a compound of formula VII or their tautomers.
  • Reactively esterified hydroxy groups X are in particular the above.
  • this reaction is also carried out under water-releasing conditions, for example with heating in a solvent such as acetonitrile or an alcohol, the starting material of the formula Va or Vb can be obtained in situ, which closes under these reaction conditions.
  • a solvent such as acetonitrile or an alcohol
  • the oxidation of the thia atom to the sulfinyl or sulfonyl group can be carried out in a manner known per se, e.g. with peroxides such as hydrogen peroxide or peracids e.g. carry out an optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen or another carboxyl group, such as benzoperic acid itself or phthalmonoperacid, or an alkane percarboxylic acid such as peracetic acid or a periodate such as sodium periodate.
  • This reaction is usually carried out at low temperatures in a solvent such as glacial acetic acid or acetone.
  • the new compounds can be in the form of acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable, non-toxic salts, e.g. with organic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid, or with organic, such as aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carbon or sulfonic acid, e.g.
  • organic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid
  • organic such as aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carbon or sulfonic acid, e.g.
  • Salts of this type can e.g. can be obtained by treating the free compounds, with the acids or with suitable anion exchange resins.
  • the free compounds or the salts are also to be understood as meaningful and expedient, if appropriate, the corresponding salts or free compounds.
  • the new compounds can be present as isomer mixtures, such as racemates or diastereoisomer mixtures, or in the form of the pure isomers, such as optically active components.
  • the separation of isomer mixtures obtained into the pure isomers can be carried out by the known methods. Racemates can e.g. due to physico-chemical differences, e.g. Separate those of solubility, their diastereomeric salts, or by fractional crystallization from an optically active solvent, or by chromatography, in particular thin-layer chromatography, on an optically active carrier material, into the optically active antipodes.
  • the pharmacologically more effective or less toxic pure isomer is advantageously isolated, in particular the more effective or less toxic active antipode.
  • the process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with them, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction.
  • the invention also relates to the new compounds of the general formula Va or Vb obtainable as intermediates or. or their tautomers, where Alk is lower alkylene, which separates the thia from the aza atom by 2-4 carbon atoms, Ar 1 and Ar 2 independently of one another are optionally substituted phenyl, pyridyl or thienyl and n is 0, 1 or 2, and their Salts.
  • Alk is lower alkylene, which separates the thia from the aza atom by 2-4 carbon atoms
  • Ar 1 and Ar 2 independently of one another are optionally substituted phenyl, pyridyl or thienyl and n is 0, 1 or 2, and their Salts.
  • they are approximately as effective as the dihydro compounds of the formula I and can be used as anti-inflammatory agents, for example for the treatment of rheumatic arthritis.
  • the new compounds of the present invention can be used, for example, for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or contain organic, solid or liquid, pharmaceutically usable excipients which are suitable for enteral or parenteral administration.
  • tablets or gelatin capsules which contain the active ingredient together with diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycerol, and lubricants, for example silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate. and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g.
  • magnesium aluminum silicate starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colors, flavors and sweeteners.
  • disintegrants e.g. starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colors, flavors and sweeteners.
  • the new pharmacologically active compounds can be used in the form of injectable, for example intravenously administrable, preparations or infusion solutions.
  • Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these being able to be prepared, for example, from lyophilized preparations which contain the active substance on their own or together with a carrier material, for example mannitol.
  • the pharmaceutical preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries, for example preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers.
  • the present pharmaceutical preparations which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are produced in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, granulating, confectioning, dissolving or lyophilizing processes and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 50%, of lyophilisates up to 100% of the active ingredient.
  • the single dose for a warm-blooded animal weighing approximately 70 kg is between 0.1 and 0.75 g, the daily dose between 0.2 and 1.0 g.
  • a suspension of 7 ml of 1,2-dibromoethane, 7 g of sodium carbonate and 55 ml of isopropanol is stirred at room temperature and within one hour with the suspension of 4.7 g of 4,5-diphenyl-imidazolidin-2-thione in 110 ml of l, 5% sodium hydroxide solution added.
  • the reaction mixture is refluxed for 7 hours, then the isopropanol and the dibromoethane are removed on a rotary evaporator and the remaining suspension is extracted with toluene.
  • the toluene extract is washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel.
  • a suspension of 3.5 ml of 1,2-dibromoethane, 3.5 g of sodium carbonate and 30 ml of isopropanol is stirred in with the suspension of 3 g of 4,5-di-anisyl-2-mercapto-imidazole in at room temperature for one hour 50 ml of 1.5% sodium hydroxide solution are added.
  • the reaction mixture is refluxed for 6 hours, then the isopropanol and the dibromoethane are removed on a rotary evaporator and the remaining suspension is mixed with 10 ml of 20% potassium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with brine, dried with sodium sulfate and evaporated.
  • the starting material can e.g. are prepared: 2.5 g of sodium are dissolved in 220 ml of ethanol. 35 g of 4,5-dianisyl-imidazolin-2-thione are added. A suspension is obtained. For this purpose, 15.7 ml of 2-chloroethanol are added dropwise at room temperature (stirring). The mixture is stirred for 1 hour at 60 ° and 4 hours at reflux. The weak suspension is then evaporated to dryness. The residue is purified from acetone / water.
  • the starting material used can e.g. received as follows:
  • the 2-mercapto-4,5-di-p-chlorophenylimidazole with 2-chloroethanol is the 2- (2-hydroxyethylthio) -4,5-di-p-chlorophenylimidazole from F. 197-199 ° and from it by cyclization with thionyl chloride the 5,6-di-p-chlorophenyl-imidazo [2,1-b] dihydro-thiazole of mp 199-204 °.
  • the 5,6-di-p-methoxyphenyl-4H-imidazo [2,1-b] dihydro-thiazole can also be prepared analogously.
  • the hydrobromide of 5,6-di- (p-methoxyphenyl) imidazo [2, l-b] dihydro-thiazole can be obtained from the mother liquor, mp. 200-210 °.
  • the L-5,6-di-p-anisyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-imidazo [2,1-b] thiazole N-benzenesulfonyl L (+) - glutamate is filtered off with a little Washed water, suspended in water and decomposed with dilute sodium hydroxide solution. From this, the L-5,6-di-p-anisyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-imidazo [2,1-b] thiazole is extracted with ethyl acetate.
  • sucrose, calcium dihydrate and the active ingredient are mixed and granulated with a 10% gelatin solution.
  • the moist granules are sieved, dried, mixed with the starch, talc and stearic acid, sieved and compressed into tablets.

Abstract

Bicyclische Thia-diaza-verbindungen, insbesondere 1,3-Diaza-cyclopent-2-eno[2,1-b]-(1-thia-3-aza-cycloal- kane) der allgemeinen Formel
Figure imga0001
deren 1,3-Diaza-cyclopent-2-en-ring eine weitere Doppelbindung aufweisen kann, Alk Niederalkylen darstellt, welches das Thia- vom Aza-atom durch 2-4 Kohlenstoffatome trennt, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeuten und n 0, 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar1 und Ar2 von Phenyl verschieden ist. wenn Alk Äthylen und der 1,3-Diaza-cyclopent-2-en-ring einen Imidazolring darstellt, und deren Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen I und Zwischenverbindungen der Formel Va bzw. Vb besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue bicyclische Thia-diaza-verbindungen, insbesondere 1,3-Diaza-cyclopent-2-eno [2,1-b](1-thia-3-aza-cycloalkane) der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0001
    deren l,3-Diaza-cyclopent-2-en-ring eine weitere Doppelbindung aufweisen kann, Alk Niederalkylen darstellt, welches das Thia- vom Aza-atom durch 2-4 Kohlenstoffatome trennt, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeuten und n 0, 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar1 und Ar2 von Phenyl verschieden ist, wenn Alk Aethylen und der 1,3-Diaza-cyclopent-2-en-ring einen Imidazolring darstellt, und deren Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ferner pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und ihre Verwendung, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten.
  • Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung mit "nieder" bezeichneten Reste und Verbindungen enthalten vorzugsweise bis 7 und in erster Linie bis 4 Kohlenstoffatome.
  • Niederalkylen Alk ist vorzugsweise unverzweigtes, aber auch verzweigtes Niederalkylen mit 2-4 Kohlenstöffatomen in der Kette zwischen dem Schwefel- und dem Stickstoffatom.
  • Pyridyl ist ein 2-, 3- oder 4-Pyridyl und Thienyl ein 3- oder insbesondere 2-Thienyl.
  • Substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl ist z.B. einfach, zweifach oder auch mehrfach substituiert. Substituenten, insbesondere am Phenylrest sind u.a. Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkylsulfonyl oder Nitro. Substituenten am Pyridyl- oder Thienyl-rest sind vorzugsweise Niederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl.
  • Vorstehend wie nachfolgend können die Allgemeinbegriffe folgende Bedeutung haben:
  • Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner n-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl.
  • Niederalkylen ist Aethylen, sowie 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, kann aber auch 1,2-Propylen, 1,2- oder 2,3-Butylen, 1,3- oder 2,4-Pentylen oder 1,4-Pentylen sein.
  • Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder tert.-Butyloxy.
  • Halogen ist solches mit der Atomnummer bis und mit 35 und steht fUr Fluor oder Brom, vorzugsweise fUr Chlor.
  • Niederalkylsulfonyl steht z.B. für Methylsulfonyl, Aethylsulfonyl oder n-Propylsulfonyl.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere entzündungshemmende und antirheumatische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen zeigen lässt. z.B. im Kaolin-Pfotenoedem-Test (Helv. Physiol. Acta 25 (1967) 156) an der Ratte bei einer peroral gegebenen Dosis ab etwa 10 mg/kg oder im Terpentin-Pleuritis-Test [Helv. Physiol. Acta 26 (1969) 287) an der Ratte peroral gegeben bei einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg zeigen sie eine antiinflammatorische bzw. anti-exsudative Wirkung. Insbesondere die ungesättigten Verbindungen zeigen auch im AdjuvansArthritis-Test [Pharmacology 2 (1969) 288] an der Ratte bei einer peroralen Dosis von 10-30 mg/kg eine ausgezeichnete Wirkung.
  • Die neuen Verbindungen sind auch analgetisch wirksam, wie sich im Phenyl-p-benzochinon-Test an der Maus (Proc. Soc. Exp. Biol. 95 (1957) 729) bei Dosen von 30 bis 100 mg/kg, peroral gegeben, zeigen lässt.
  • Ferner ist die Hemmwirkung der neuen Präparate auf die Prostaglandin-Synthetase in vitro [Prostaglandins, 7 (1974) 123] in Konzentrationen von 0.05-20 µg/ml zu nennen. Ausserdem zeigen sie einen wertvollen antithrombotischen Effekt, nämlich einen Schutz vor tödlicher Lungenembolie am Kaninchen [Pharmacology 14 (1976) 522] in peroralen Dosen von 0.03-3 mg/kg.
  • Die Tetrahydro-verbindungen zeigen zusätzlich dazu im Pertussisoedem-Test (Agents and Actions, vol. 6, 613, 1976) bei 5-50 mg/kg/Ratte eine verstärkende Wirkung.
  • Die neuen Verbindungen können desshalb als Antiphlogistika z.B. zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen, mit EntzUndungen verbundenen Erkrankungen insbesondere, rheumatischer Arthritis oder als Analgetika, z.B. zur Behandlung von Schmerzzuständen, verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest, einen Pyridyl-, wie einen 2-, 3- oder 4-Pyridyl-,oder Thienyl-, ins besondere einen 2-Thienylrest darstellen, Alk einen Niederalkylenrest, der das Schwefel- und Stickstoffatom Uber 2-3 Kohlenstoffatome miteinander verbindet, in erster Linie einen unverzweigten Niederalkylenrest und n besonders 0, ferner auch 1 oder 2 bedeuten, und deren Salze.
  • Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel II
    Figure imgb0002
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy, wie Methoxy oder Halogen, insbesondere Chlor substituierten Phenylrest bedeuten und m in erster Line 1, ferner auch 2 ist, und ihre Salze.
  • Die Erfindung betrifft aber besonders auch Verbindungen der Formel III
    Figure imgb0003
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy, wie Methoxy oder Halogen, insbesondere Chlor substituierten Phenylrest bedeuten und m in erster Linie 1, ferner auch 2 ist, und ihre Salze.
  • Insbesondere betrifft uie Erfindung die neuen in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.
  • Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
  • So kann man z.B. Verbindungen der Formel IV
    Figure imgb0004
    worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, ringschliessen, und, wenn erwünscht, in gegebenenfalls erhaltenen Verbindungen, worin n 0 ist, das Thia - atom zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oxidieren, und/ oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführen oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandeln und/oder ein verfahrensmässig erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennen.
  • Reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist insbesondere eine mit einer starken anorganischen Säure, z.B. Halogenwasserstoff, insbesondere Chlorwasserstoff, oder Schwefelsäure, oder mit einer starken organischen Säure, wie mit einer Niederalkansulfonsäure, z.B. Methan- oder Aethansulfonsäure oder einer gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituierten Benzolsulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe.
  • Der Ringsschluss wird vorzugsweise unter Säureabspaltenden Bedingungen durchgeführt. Dabei arbeitet man in erster Linie in einem niedersiedenden Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, einem Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol, wenn erwünscht, in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie einem Alkali-oder Erdalkalihydrid, -hydroxyd oder -carbonat, in erster Linie Natriumhydrid, Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise einer Stickstoffbase, wie Triniederalkylamin, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethyl-isopropylamin, oder Pyridin.
  • Die Ausgangsstoffe lassen sich erhalten, wenn man eine ensprechende Diaza-2-mercapto-verbindung mit einem Dihydroxyalkylen, worin mindestens eine der beiden Hydroxygruppen reaktionsfähig verestert ist, miteinander umsetzt, gegebenenfalls die Mercaptogruppe zur Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe oxidiert und anschliessend, falls notwendig, die zweite Hydroxygruppe reaktionsfähig verestert. Die reaktionsfähig veresterten Hydroxygruppen entsprechen den obgenannten wie auch die Bedingungen der Kondensation. Bei dieser Reaktion können, insbesondere wenn beide Hydroxylgruppen reaktionsfähig verestert sind, die Ausgangsstoffe der Formel IV in situ erhalten werden, welche in der gleichen Reaktion zum Ring geschlossen werden.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I, die eine weitere Doppelbindung aufweisen, können auch erhalten werden, wenn man Verbindungen der Formel Va bzw. Vb
    Figure imgb0005
    oder ihre Tautomeren ringschliesst, und wenn erwünscht, in gegebenenfalls erhaltenen Verbindungen, worin n 0 ist, das Thia-atom zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oxidiert, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze uberführt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt und/oder ein verfahrensgemäss erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
  • Der Ringschluss erfolgt unter wasserabspaltenden Bedingungen, wie durch Erwärmen, z.B. von etwa 50° bis etwa 150°, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Acetonitril oder einem Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol.
  • Die Ausgangsstoffe lassen sich erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel VI
    Figure imgb0006
    mit einer Verbindung der Formel VII
    Figure imgb0007
    oder ihren Tautomeren umsetzt.
  • Reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppen X sind insbesondere die obgenannten.
  • Wird diese Umsetzung auch unter wasserabspaltenden Bedingungen vorgenommen, z.B. unter Erwärmen in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder einem Alkohol, kann der Ausgangsstoff der Formel Va bzw. Vb in situ erhalten werden, der sich unter diesen Reaktionsbedingungen ringschliesst.
  • Die Oxydation des Thia-atoms zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe lässt sich in an sich bekannter Weise z.B. mit Peroxyden, wie Wasserstoffperoxyd, oder Persäuren, z.B. einer gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder einer weiteren Carboxylgruppe substituierten Benzoepersäure, wie Benzoepersäure selbst oder Phthalmono- persäure,oder einer Alkanpercarbonsäure, wie Peressigsäure oder einem Perjodat, wie Natriumperjodat durchführen. Diese Reaktion wird meist bei tiefen Temperaturen in einem Lösungsmittel, wie Eisessig oder Aceton vorgenommen.
  • Die neuen Verbindungen können in Form von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen, z.B. mit organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder mit organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäure, z.B. Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, 'Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Aethansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, vorliegen. Salze dieser Art können z.B. durch Behandeln der freien Verbindungen, mit den Säuren oder mit geeigneten Anionenaustauscherharzen erhalten werden.
  • Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
  • Die neuen Verbindungen können als Isomerengemische, wie Racemate oder Diastereoisomerengemische, oder in Form der reinen Isomeren, wie optisch aktiven Komponenten, vorliegen. Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann nach den bekannten Methoden geschehen. Racemate lassen sich z.B. auf Grund physikalisch-chemischer Unterschide, wie z.B. solchen der Löslichkeit, ihrer diastereomeren Salze, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere DUnnschichtchromatographle, an einem optisch aktiven Trägermaterial, in die optisch aktiven Antipoden auftrennen. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere oder weniger toxische reine Isomere, insbesondere den wirksameren oder weniger toxischen aktiven Antipoden.
  • Die obigen Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von VerdUnnungs-, Kondensations-und/oder katalytischen Mitteln, falls notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
  • Das Verfahren umfasst auch diejenigen AusfUhrungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
  • Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
  • Die Erfindung betrifft auch die als Zwischenprodukte erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Va bzw. Vb
    Figure imgb0008
    bzw.
    Figure imgb0009
    oder ihre Tautomeren, worin Alk Niederalkylen darstellt, welches das Thia- vom Aza-atom durch 2-4 Kohlenstoffatome trennt, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeuten und n 0, 1 oder 2 ist, und deren Salze. In den oben erwähnten biologischen Testanordnungen sind sie ungefähr gleich wirksam wie die Dihydroverbindungen der Formel I und können als Antiinflammatorika, z.B. zur Behandlung von rheumatischer Arthritis, verwendet werden.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwUnscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwUnscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahrcn, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die Einzeldosis fUr einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen 0,1 und 0,75 g, die Tagesdosis zwischen 0,2 und 1,0 g.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
    • Beispiel 1
  • Eine Mischung aus 5 g a-Brom-desoxyanisoin, 3 g 2-Aminothiazolin und 30 ml Aethanol wird 4 Stunden bei 60°, danach 2 Stunden am RUckfluss und anschliessend noch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und mit Aethanol und Diäthyläther nachgewaschen. Man erhält so rohes 5,6-Di-(p-methoxy-phenyl)-imidazo[2,1-b]dihydro-thiazol. F. nach dem Umkristallisieren aus Toluol-Petroläther 152-1540
    • Beispiel 2
  • Eine Suspension von 7 ml 1,2-Dibromäthan, 7 g Natriumcarbonat und 55 ml Isopropanol wird bei Raumtemperatur gerührt und innert einer Stunde mit der Suspension von 4,7 g 4,5-Diphenyl-imidazolidin-2-thion in 110 ml l,5%-iger Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden am RUckfluss gekocht, dann werden das Isopropanol und das Dibromäthan am Rotationsverdampfer entfernt und die verbleibende Suspension wird mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert. Nach dem Abtrennen unpolarer Verunreinigungen mit Aethylacetat wird das cis-5,6-Dipheny1-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazol mit einem Gemisch aus Aethylacetat:Methanol = 99:1 als farbloses Oel eluiert. Es kristallisiert spontan zu weissen Kristallen vom Smp. 110-113° (Sinterpunkt 103°)
    • Beispiel 3
  • Eine Suspension von 3,5 ml 1,2-Dibromäthan, 3,5 g Natriumcarbonat und 30 ml Isopropanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur während einer Stunde mit der Suspension von 3 g 4,5-Di-anisyl-2-mercapto-imidazol in 50 ml 1,5%-iger Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am RUckfluss gekocht, dann werden das Isopropanol und das Dibromäthan am Rotationsverdampfer entfernt und die verbleibende Suspension wird mit 10 ml 20%-iger Kalilauge versetzt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach dem Umkristallisieren aus Toluol-Petroläther das 5,6-Di-(p-methoxy-phenyl)-imidazo[2,1-b]dihydro-thiazol vom F. 152-154°.
    • Beispiel 4
  • 14,8 g 4,5-Di-(p-Methoxy-phenyl)-2-ß-hydroxy- äthylmercapto-imidazol werden in 50 ml absolutem Pyridin gelöst und unter Rühren bei ca -5° Innentemperatur zu einer Lösung von 15,8 g Benzolsulfochlorid in 60 ml absolutem Pyridin getropft. Anschliessend rührt man 60 Stunden bei 0° aus. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die mit Wasser 3-mal gewaschenen und vereinigten Dichlormethanextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das viskose Oel wird aus Toluol-Petroläther kristallisiert. Das so erhaltene 5,6-Di-(p-methoxyphenyl)-imidazo(2,1-b]dihydro-thiazol vom F. 152-154°.
  • Das Ausgangsmaterial kann z,B. hergestellt werden: 2,5 g Natrium werden in 220 ml Aethanol gelöst. Dazu gibt man 35 g 4,5-Dianisyl-imidazolin-2-thion. Man erhält eine Suspension. Innerhalb 2 Minuten werden dazu bei Raumtemperatur (RUhren) 15,7 ml 2-Chloräthanol getropft. Man rührt 1 Stunde bei 60° und 4 Stunden am RUckfluss weiter. Anschliessend wird die schwache Suspension zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/ Wasser gereinigt.
    • Beispiel 5
  • Ein Gemisch aus 60 g N-Aethyl-diisopropylamin, 70 g 2-Aminodihydrothiazol, 150 g a-Brom-desoxyanisoin und 800 ml Acetonitril wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerUhrt. Das dabei entstandene 5,6-Di-(p-methoxyphenyl)-imidazo[2,1-b)dihydro-thiazolin wird abgenutscht und mit Acetonitril nachgewaschen. Durch Eindampfen des Filtrates und Verteilen des so vom Lösungsmittel befreiten Rückstandes zwischen Aethylacetat und Wasser erhält man weitere 50 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Toluol erhält man 5,6-Di-(p-methoxyphenyl)-imidazo[2.1-b]dihydro-thiazol vom F. 152-154°.
    • Beispiel 6
  • Zu einer Lösung von 23 g p-Toluolsulfochlorid in 80 ml Pyridin wird bei 0° unter Rühren die Lösung von 20 g 2-(2-Hydroxy-äthyl-thio)-4(5)-3'-pyridyl-5(4)-phenyl-imidazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 0° gerührt, auf Eis-Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Aus den Aetherextrakten erhält man nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat einen Eindampfrückstand der nach dem Chromatographieren auf Silicagel mit Toluol und Essigester und nach dem Umkristallisieren der entsprechenden Fraktionen aus Essigester das Isomerengemisch 5(6)-(3-Pyridyl)-6(5)-phenyl-imidazo-[2,1-b]-dihydro-thiazol als weisse Kristalle vom F. 150-151° ergibt.
  • Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten:
    • 10,8 g Benzyl-pyridyl(3)-keton werden zusammen

    mit 40 ml Pyridin und einer Lösung von 8 g Hydroxylaminhydorchlorid in 15 ml Pyridin während 6 Stunden bei 100° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Wasser gegossen und 15 Minuten weitergerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Benzyl-pyridyl(3)-keton-oxim vom F. 122-126°.
  • Zu einer bei -10° gerührten Lösung von 8,5 g Benzyl-pyridyl(3)-keton-oxim in 20 ml Pyridin wird innert 5 Minuten die Lösung von 7,7 g p-Toluolsulfochlorid in 15 ml Pyridin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden im Eisschrank aufbewahrt und dann auf Eis/Wasser gegossen. Nach längerem Rühren und Verreiben erstarrt das ausgefallene Oel zu Kristallen. Diese werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 11,6 g eines Rohproduktes vom F. 87-92°, welches nach Dünnschichtchromatographie jedoch noch Edukt enthält. Es wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
  • 11,6 g Rohprodukt (Benzyl-pyridyl(3)-keton-oxim- p-toluolsulfoester) werden in 90 ml absolutem Aethanol suspendiert und bei 0° unter Rühren die Lösung von 3,7 g Kalium-tert.-butylat in 30 ml absolutem Aethanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0° gerührt. Die Suspension wird abgenutscht und das Filtrat sofort in der nächsten Stufe eingesetzt.
  • 3,6 g Natriumthiocyanat werden in 60 ml Aethanol gelöst und mit 4,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Suspension wird abgenutscht und das Filtrat wird zusammen mit der alkoholischen Lösung des erhaltenen a-Amino- benzyl-pyridyl(3)-keton während 18 Stunden am RUckfluss gehalten. Nach dem Abkühlen lässt sich aus dem Reaktionsgemisch 2,8 g rohes 4-Phenyl-5-pyridyl(3)-2-mercapto- imidazol abnutschen. Das Filtrat enthält weitere Mengen des Produktes. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser schmilzt es bei 290-300°.
  • 0,8 g Natrium werden in 200 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit 8 g l-Phenyl-5-pyridyl(3)-2-mercapto- imidazol versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, werden 2,3 ml 2-Chloräthanol zugetropft und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden am RUckfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird am Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man kristallines 2-(2-Hydroxy-äthyl-thio)-4(5)-3'-pyridyl-5(4)-phenyl-imidazol. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Aethanol bei 157-159°C.
  • In analoger Weise, ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffe lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
    • das 5,6-Di-(p-methyl-phenyl)-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2,1-b]thiazol,
    • das 5,6-Di-(p-chlor-phenyl)-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2,1-b]thiazol,
    • das 5,6-Di-(m-chlor-phenyl)-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2,1-b]thiazol,
    • das 5,6-Di-(p-methoxy-phenyl)-3-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo(2,1-b]thiazol oder
    • das 6,7-Di-(p-methoxy-phenyl)-2,3,4,5,6,7-hexa- hydro-imidazo(2,1-b]thiazin.
    Beispiel 7
  • 14,3 g 2-[N-(1,2-Bis-p-methoxy-pheny1-2-hydroxyäthyl]-amino-thiazolin werden in 24,3 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit 2-n Sodalösung alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisieren aus Toluol-Petroläther das 5,6-trans-Di-(p-methoxyphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-4H-imidazol[2,1-b]thiazol vom F. 125-126°.
  • Das verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z.B. wie folgt erhalten:
  • 45 g Brom-desoxy-anisoin werden in 170 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird mit 23 ml N-Aethyl-diisopropylamin und mit 15,4 g 2-Aminothiazolin versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgenutscht und das Nutschgut mit wenig Essigester nachgewaschen. Kan erhält so das 2-[N-(1,2-Bis-p-methoxyphenyl-2-oxo-äthyl)-aminothiazolin bzw. das 2-Imino-3-(l,2-bis-p-methoxy-phenyl-2-oxo-äthyl)-thiazolin vom F. = 95-98°.
  • In analoger Weise erhält man
    • das 2-(N-(1,2-Bis-p-methoxyphenyl-2-oxo-äthyl)-amino-5-methyl-thiazolin bzw. 2-Imino-5-methyl-3-(1,2-Bis-p-methoxyphenyl-2-oxo-äthyl)-thiazolin oder deren Tautomeren,
    • das 2-[N-(1,2-Bis-p-methoxyphenyl-2-oxo-äthyl)-amino-4-methyl-thiazolin bzw: 2-Imino-4-methyl-3-(1,2-bis- p-methoxyphenyl-2-oxo-äthyl)-thiazolin oder deren Tautomeren,
    • das 2-[N-(1,2-Bis-phenyl-2-oxo-äthyl)-aminothiazolin bzw. 2-Imino-3-(1,2-bis-phenyl-2-oxo-äthyl)-thiazolin oder deren Tautomeren vom F. 121-123°, oder
    • das 2-[N-(1,2-Bis-p-methoxyphenyl-2-oxo-äthyl)-amino-5,6-dihydro-4H-thiazin bzw. 2-Imino-3-(1,2-bis-p-methoxyphenyl-2-oxo-äthyl)-5,6-dihydro-4H-thiazin oder deren Tautomeren.
  • 31,5 g 2-[N-(1,2-Bis-p-methoxyphenyl-2-oxo- äthyl)-amino-thiazolin oder dessen Isomeren werden in 350 ml Methanol gelöst und portionsweise mit 4,26 g Natriumborhydrid versetzt. Die Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann abgenutscht und mit Methanol nachgewaschen. Man erhält so das 2-[N-(l,2-Bis-p-methoxyphenyl-2-hydroxy-äthyl)-amino-thiazolin vom F. 185-187°.
  • Ausgehend von den entsprechenden Thiazolinverbindungen lassen sich in analoger Weise die folgenden Verbindungen erhalten:
    • das 5-Phenyl-6-p-chlorphenyl-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2,1-b]thiazol,
    • das 6-Phenyl-5-p-chlorphenyl-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2,1-b]thiazol,
    • das 5,6-Di-(p-methoxyphenyl)-2-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazol oder
    • das 5,6-Di-(p-methoxyphenyl-3-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo(2,1-b]thiazol.
    Beispiel 8
  • 2 g 5,6-Di-p-methoxyphenyl-2,3-dihydro-4H-imida- zo[2,1-b] thiazol werden in 33 ml Aethanol suspendiert und innert 5 Minuten mit 7,91 ml 30%-igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten am RUckfluss gehalten, abgekühlt, auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Aus dem EindampfrUckstand der mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten organischen Phasen erhält man durch Umkristallisieren das 5,6-Di-p-methoxyphenyl-imidazo[2,1-b]2,3-dihydro-thiazol-sulfoxid vom F. 176-177°.
    • Beispiel 9
  • 0,69 g Natrium werden in 60 ml Aethanol gelöst und mit 9,36 g 2-Mercapto-4,5-di-p-methoxyphenyl-imidazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, mit 3,1 g 3-Chlor-l-propanol versetzt, 2 Stunden am Rückfluss gehalten, abgekühlt, klar-filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, das rohe 2-(3-Hydroxy-propyl- thio)-4,5-di-p-methoxyphenyl-imidazol wird in 50 m1 Thionylchlorid 30 Minuten am RUckfluss gehalten. Das Uberschüssige Thionylchlorid wird abgedampft, durch Abdestillieren von 100 ml noch zugesetztem Chloroform abgetrieben und der Rückstand zusammen mit 100 ml Aethanol und 50 ml 40%-iger Kalilauge 4 Stunden am RUckfluss gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingedampft, mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol:Essigester 1:1 auf Silicagel chromatrographiert. Durch Umkristallisieren der entsprechenden Fraktionen aus Aceton erhält man das 6,7-Di-p-methoxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-imidazo[2,1-b] (1,3)-thiazin vom 189-191°.
    • Beispiel 10
  • Analog Beispiel 9 wird aus dem 2-Mercapto-4,5-di-p-chlorphenyl-imidazol mit 2-Chloräthanol das 2-(2-Hydroxy-äthyl-thio)-4,5-di-p-chlorphenyl-imidazol vom F. 197-199° hergestellt und daraus durch Cyclisation mit Thionylchlorid das 5,6-Di-p-chlorphenyl-imidazo[2,1-b]dihydro-thiazol vom F. 199-204°.
  • Analog kann auch das 5,6-di-p-Methoxyphenyl-4H-imidazo[2,1-b]dihydro-thiazol hergestellt werden.
    • Beispiel 11
  • 0,5 g 5,6-Di-p-Methoxyphenyl-2,3-dihydro-4H-imidazo[2,1-b]thiazol werden in 1,5 ml Eisessig suspendiert und mit 0,9 ml 30%-igem Wasserstoffperoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei 50° gerührt, dann auf Eis-Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 1-n Natronlauge gewaschen bis die Extrakte basisch bleiben, dann mit Wasser und Sole neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der RUckstand wird aus Essigester kristallisiert, und aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 5,6-di-p-Methoxyphenyl-imidazo[2,1-b]dihydro-thiazol-sulfon vom F. 186-187°.
    • Beispiel 12
  • 35 g 2-[N-(1,2-Bis-p-methoxypheny 1-2-oxo-äthyl)-aminothiazolin (vgl. Beispiel 7) werden zusammen mit 250 ml Isopropanol und 1 ml Bromwasserstoff (48%-ig) 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Durch Abkühlen im Eisbad und Abnutschen des Produktes erhält man das 5,6-Di-(p-methoxyphenyl)-imidazol [2,1-b]dihydro-thiazol vom F. 155-156°.
  • Aus der Mutterlauge lässt sich das Hydrobromid des 5,6-Di-(p-methoxyphenyl)-imidazo[2,l-b]dihydro-thia- zols gewinnen, Smp. 200-210°.
    • Beispiel 13
  • Zu einer Suspension von 11,8 g 5,6-di-p-Anisyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-imidazo [2,1-b]-thiazol in 30 ml Wasser werden 17 ml 1-n Salzsäure und 5 g N-Benzolsulfo- nyl-L(+)-glutaminsäure zugegeben. Das Gemischwird durch Erwärmen gelöst und durch Abkühlen zur Kristallisation gebracht. Das L-5,6-di-p-Anisyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-imidazo [2,1-b]thiazol N-benzol-sulfonyl L(+)-glutamat wird abgenutscht, mit wenig Wasser gewaschen, in Wasser suspendiert und mit verdünnter Natronlauge zerlegt. Daraus wird das L-5,6-di-p-Anisyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-imidazo[2,1-b]thiazol mit Aethylacetat extrahiert.
    • Beispiel 14
  • Figure imgb0010
  • Diese Bestandteile werden gesiebt, gut gemischt und die Mischung in Hargelatinekapseln gefüllt.
    • Beispiel 15
  • Figure imgb0011
  • Die Saccharose, das Calzium-dihydrat und der Wirkstoff werden gemischt und mit einer 10%-ige Gelatinelösung granuliert. Das feuchte Granulat wird gesiebt, getrocknet, mit der Stärke, dem Talkum und der Stearinsäure vermischt, gesiebt und zu Tabletten verpresst.

Claims (15)

1. 1,3-Diaza-cyclopent-2-eno(2,1-b](1-thia-3-aza- cycloalkane) der allgemeinen Formel I
Figure imgb0012
deren 1,3-Diaza-cyclopent-2-en-ring eine weitere Doppelbindung aufweisen kann. Alk Niederalkylen darstellt, welches das Thia- vom Aza-atom durch 2-4 Kohlenstoffatome trennt, Arl und Ar2 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeuten und n 0, 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar1 und Ar2 von Phenyl verschieden ist, wenn Alk Aethylen und der 1,3-Diaza-cyclopent-2-en-ring einen Imidazolring darstellt, und deren Salze.
2. Verbindungen der-Formel I, worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander einen gegebenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituierter.Phenylrest, einen Pyridyl oder Thienylrest darstellen, Alk ein Niederalkylenrest, der das Schwefel- und Stickstoffatom über 2-3 Kohlenstoffatome miteinander verbindet und n 0, 1 oder 2 bedeutet und ihre Salze.
3. Verbindungen der Formel II
Figure imgb0013
worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy, wie Methoxy oder Halogen, insbesondere Chlor, substituierten Phenylrest bedeuten und m in erster Linie 1, ferner auch 2 ist, und ihre Salze.
4. 5,6-Diphenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b] thiazol und dessen Salze.
5,6-Di-(p-methyl-phenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imi- dazo [2,1-b]thiazol und dessen Salze.
5,6-Di-(p-chlor-phenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imi- dazo [2,1-b]thiazol und dessen Salze.
5,6-Di-(m-chlor-phenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imi- dazo [2,1-b]thiazol und dessen Salze.
5,6-Di-(p-methoxy-phenyl)-2- oder 3-methyl-2,3, 5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazol und dessen Salze.
5,6-Di-(p-methoxy-phenyl)-3-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo [2,1-b]thiazol und dessen Salze.
5. 5,6-Di-(p-methoxy-phenyl)-2,3.4,5,6,7-hexahydro- imidazol [2,1-b]thiazin und dessen Salze.
6. Verbindungen der Formel III
Figure imgb0014
worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy, wie Methoxy oder Halogen, insbesondere Chlor, substituierten Phenylrest bedeuten und m in erster Linie 1, ferner auch 2 ist, und ihre Salze.
7. 5,6-Di-(p-methoxy-phenyl)-imidazo [2,1-b] dihydro-thiazol und dessen Salze.
8. 5(6)-(3-Pyridyl)-6(5)-phenyl-imidazol [2,1-b] dihydro-thiazol und dessen Salze.
9. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Diaza-cyclo- pent-2-eno [2,1-b] (1-thia-3-aza-cycloalkane) der allgemeinen Formel I
Figure imgb0015
deren 1,3-Diaza-cyclopent-2-en-ring eine weitere Doppelbindung aufweisen kann. Alk Niederalkylen darstellt, welches das Thia- vom Aza-atom durch 2-4 Kohlenstoffatome trennt, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeuten und n 0, 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar1 und Ar2 von Phenyl verschieden ist, wenn Alk Aethylen und der 1,3-Diaza-cyclopent-2-en-ring einen Imidazolring darstellt, und deren Salze. dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV
Figure imgb0016
worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, ringschliesst, oder dass man Verbindungen der Formel Va bzw. Vb
Figure imgb0017
bzw.
Figure imgb0018
ringschliesst, und, wenn erwünscht, in gegebenenfalls erhaltenen Verbindungen, worin n 0 ist, das Thiaatom zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oxidiert, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt und/oder ein verfahrensgemäss erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
10. Verbindungen der Formel Va bzw. Vb
Figure imgb0019
bzw.
Figure imgb0020
oder ihre Tautomeren, worin Alk Niederalkylen darstellt, welches das Thia- vom Azaatom durch 2-4 Kohlenstoffatome trennt, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeuten und n 0, 1 oder 2 ist und deren Salze.
11. Verbindungen der in Anspruch 10 gezeigten Formel Va bzw. Vb oder ihre Tautsmeren, worin Alk ein Niederalkylenrest ist, der das Schwefel- und Stickstoffatom über 2-3 Kohlenstoffatome miteinander verbindet, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Halogen substituierten Phenylrest und n 0, 1 oder 2 bedeutet, und deren Salze.
12. 2-[N-(1,2-Bis-p-methoxyphenyl-2-oxo-äthyl)-ami- no-thiazolin bzw. 2-Imino-3-(1,2-bis-p-methoxy-phenyl-2-oxo-äthyl)-thiazolin oder deren Tautomere.
2-[N-(1,2-Bis-phenyl-2-oxo-äthyl)-amino-thiazo-1in bzw. 2-Imino-3-(l,2-bis-phenyl-2-oxo-äthyl)-thiazolin oderen deren Tautomere.
2-[N-(1,2-Bis-p-methoxyphenyl-2-oxo-äthyl)-amino-5,6-dihydro-4H-thiazin bzw. 2-Imino-3-(l,2-bis-p-mcthoxy- phenyl-2-oxo-äthyl)-5,6-dihydro-4H-thiazin oder deren Tautomere.
13. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 1-8 und 10-12 genannten Verbindungen.
14. Verwendung einer der in den Ansprüchen 1-8 und 10-12 beanspruchten Verbindungen oder eines ihrer therapeutisch verwendbaren Salze zur Herstellung eines Arzneimittels auf nicht-chemischem Wege.
15. Eine der in den Ansprüche 1-8 und 10-12 beanspruchten Verbindungen oder eines ihrer therapeutisch verwendbaren Salze als Arzneimittel.
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