Opis patentowy opublikowano: 10.11.1982 116596 Int. Cl.3 C07D 513/04 CZYTELNIA U^edo Patentowego Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych (l,3-diazacyklopenteno-2) [2,1-b] (l-tia-3-azacykloalkanów) Przedmdotem wynalazku j-asit sposób wytwarzania nowych /lv3Hdiazacylklo(pentenoH2'/ [2,1-lb] /l-itJLaJ3- ^aizacylkloallkanów/ o ogólnym wzorze 1, w którym pierscien ly3Hdiaizacylklopenltenowy-i2 moze zawLerac dailsze wiazanie podwójne, Allk otznaicza nizszy rod¬ nik alkilenowy oddzielajacy atoim .siarki od aito- mu azotiu 2 lub 3 atomami weg(l(a, Ari i Ar2 nie¬ zaleznie od siebie oznaczaja rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, nlizsza grupa alkoksylowa, atormem chlorowca lufo grupa taójfluorotmeltyllowa, rodnik piirydylowy luib tienylowy a n oznacza liliozfoe 0, 1 luib 2, prizy iCizym co najmniej jeden z podstawników Ajc± i Ar2 jest inny niiiz rodnik fenylowy jezeli Ajlik oznacza rodnik etylenowy a pierscien l,3Hddazacyklopentenowy-i2 stanowi pierscien imidazolowy, oraz ich soli.Rodniki, grupy i zwiazki poprzedzone okresle¬ niem ,jniiziszy (a)" zawieraja korzystnie dlo 7, a ziwdaisizoza do 4 atoimów wegla..Nizszym roidnikiem alkilenowyim Ailk jest ko¬ rzystnie nizjstzy rodnik alkilenowy o lonculchu pro¬ stym, jalk tez i rozgalezionym, zawierajacy 2 luib 3 atomy wegla w lancuchu pomiedzy atormeni siarki i atomem azotu.Roidndlkieim pirydylowym jest rodnik 2-, 3- luib 4-jpirydylowy a roidniikiiem tienylowyim j^eisit rodnik 3^luib zwlaiazjczia 2-ltienylowy. iPodstawionym rodnikiem fenylowyim jest np rodnik zawierajacy jieden, dlwa luib kilka podistaw- ndlków. PoidisJtawntikaima sa zwlaszcza nizszy rodnik 10 15 20 30 alkilowy, nizsiza grupa alikoksylowa, jalk równiez atoim cihlorowica.Pojecia ogólne, uzyte powyzej jalk i ponizej, mou ga imliec nastepujace znaczenie: ¦Nizszym rodnikiem alkilowym jesit np'. rodnik metylowy, etyllowy, n-propylowy, izopropyloiwy, n- -toultylowy, izofouitylowy, II-nz.4uitylowy luib Ill^rz. nbuitylowy, naistepmie nipentylowy, n-ihielksylowy, izoihelksylowy luib n-'heptylawy.Nizszym rodlnikiern allkilenowyim jest roidnik ety¬ lenowy, jak równiez lv,3ipropyilenowy a takze rod- mik 1^2^prqpyljenowy, 1,2- liuib 2,3-lbutyilenowy, 1,3- lub 2,4Hpemtylenowy.Nizsza grupa alkoksylowa jest np1. grupa me- itoksylowa, etoksylowa, n-rpropoksylowa, izopropo- ksylowa, n-ibutoksylowa lub Ill^rz.-ibutokisylowa.Atoimem chlorowca jest atom chlorowca o licz¬ bie atomowej do 35 wlacznie i jest to atom fluoru, bromu, a zwlaiszicza chloru.Zwiazki wytwarzane spoisobem wedlug wynalazkiu posiadaja cennie wlasnosci farmakologiczne. Wy¬ kazuja one zwlaszeiza dzialanie przeciwzapalne d przeciwreumatyczne, co potwierdzily doswiadcze¬ nia na zwierzetach. Na przyklad w tescie na kao- Itinowy obrzek lafl? [Helv. Physiol. Acta 25, 1156 <;1967)] u szczurów przy dawce per Ois okolo liO migyikg alibo w tescie 'na terpentynowe zapale¬ nie oplucnej [iHelv. Physiol. Aidta 26, 287 (1969)] u szczurów przy dawce per ois 30—dfliO mgytkg wy¬ kasuja one dzialanie przeciwzapalne wzglednie 1165963 116596 4 przeciwwysiejkowe. Szczególnie wybitne dzialanie- wykazuja zwiazki nienasycone takze w tescie na zapalenie stawów [iPiharniacology 2y288 (1960)] u szczurów przy dawce per os 1'0—Q0 rag/kg.Nowe zwiaizlki dzialaja równiez przeaiwbólowo, co wyikaizano w tescie fenyfloip^benzochiinonowym na myszach [Proc. Soc. E3qp. B^l. &5, 7129 (1957)] przy daiwkaich 30—^liOO mg/tog per os.Nowe zwiazki wywieraja wplyw hamujacy na syintetiazy prostaigliandynowe in vtitro [Prostaglan- diis, 7, 123 01974)] w stezeniach 0,05^20 iig/ml.- Po¬ nadto wykazuja one cenoe dzialanie przeciwza- krzepowe, miilanowtiicie chronia przed smiertelnym zatorem plujc ; "U jferólików [Pharmacology 14, 5i2(2 (1976)] w dawkach per os 0,03-^3 ing/kg.Zwiazki czterowodorowe wykazuja dodatkowo w tencie ,nia Jcrztu^iec (Agents amd Actions, vol. 6,613, W$& u sajc^iLTÓw wramocnione dzialanie przy daw- iilach 5-^50 mgflog: Nowe zwiazki moga ibyc wiec stosowane jako srodki przeciwzapalne np. do leczenia chorób reu¬ matycznych, artretycznych i innych, z/wiazanych z zapaleniami schorzen, zwlaszcza reumatycznego za¬ palenia stawów, albo jako srodki przeciwbólowe, zwlaszcza do leczenia stanów bólowych.Wyinailazek dotyczy szczególnie sposobu wytwa- rzaniia zwiazków o wzorze 1, w którym Ari i Ar 2 niezaleznie od siebie oznaczaja rodmik fenylowy ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alki¬ lowymi, nizsza grupa alkoksylowa, atomeim chlo- rowioa lub grupa trójfiluorometylowa, rodnik piry- dylowy, jak rodnik 2—, 3— luib 4-pirydylowy, albo rodnik tienyiowy, zwlaszcza 2-tienyilowy, Alk ozna¬ cza" nizszy rodnik allkilenowy laczacy atom siarki z atomem tlenu poprzez 2—3 atomy wegla, zwla¬ szcza nizszy rodnik alkilenowy o lancuchu pro¬ stym, a n oznacza zwlaszcza 0, nastepnie takze 1 luib 2, i ich soli.Wynalazek dotyczy przede wszystkim sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 2, w którym Ari i Ax2 niezaleznie od siebie oznaczaja rodnik fe¬ nylowy ewentualnie podstawiony nizsza grupa al¬ koksylowa, jak metoksyilowa, lub atomem chlo¬ rowca, zwlaszcza chloru, a m oznacza zwlaiszcza 1, nastepnie 2, i ich soli.Wynalazek dotyczy równiez zwlaszcza sposobu wytwarzania zwliajzków o wzorze 3, w którym Ari i Ar2 niezaleznie od siebie oznaczaja rodnik fe¬ nylowy ewentualnie podsftawiony nizsza grupa al- koksyiowa, jak metoksylowa, lufo atomem chlo¬ rowca, zwlaszcza chloru, a m oznacza zwlaszcza 1, nastepnie 2 i ich soli.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wy¬ twarzania zwiazków opisanych w przykladach.Nowe zwiazki Otrzymuje sie wedlutg znanych w zasadzie metodw Tak wiec zwiazki o wzorze 1, w którym Alk, Ari i Ar2 i n maja wyzej podane zna¬ czenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 4, w którym X oznacza reaktywnie zestry- fikowana grupe hydroksylowa a Alk, Ari, Ar2 i n maja wyzej podlane znaczenie, lub jego sól poiddlaje sie reakcja zanikniecia pierscienia w warunkach odszczepdania kwasu i ewentualnie w otrzymanym zwiazku, w którym n oznacza 0, utlenia sie atom siarki do grupy suilfinylowej liuJb sulfionylowej, i/lufo otrzymany woliny zwiajzek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwia¬ zek i/lulb otrzymana mieszanine izomerów rozdzie¬ la sie na poszczególne izomery. 5 Reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa jest szczególnie grupa hydroksylowa zelsltrylfilkowa- na mocnym kwasem nieorganicznym, np. kwasem chllorowicowodorowym, zwlaszcza chlorowodorowym, lufo siarkowym, albo mocnym kwasem onganicz- *o nym, jak nizszym kwasem alkanósuHfonowym, np. kwaisem metano- lub etanoisuilfonowym, luib kwa¬ sem benzenosudifonowym ewentualnie podstawio¬ nym nizszym rodnikiem alkilowym, grupa ailkoksy • Iowa lab altomem chlorowca, .np. kwaisem p-toiue- 15 nosulfonowym luib p-foronTofoenzenosulfioaiowyim .Reakcje zamkniecia pierscienia przeprowadza sie w warunkach odseiczepiania kwaisu, przede wszy¬ stkim w niiskowrzacym rozpuszczallmiku, jak dwu- metyloformamid lub aceton, w alkoholu np. me- 20 tanolu lub etanolu w razie potrzeby, w obecnosci zasady, np. zasady nieorganicznej, jak wodorek, wo¬ dorotlenek, luib weglan metalu alkalicznego lufo me¬ talu ziem alkalicznych, przede wszystkim wodorek sodowy, wodorotlenek sodowy luib wegllan sodowy, 25 albo zasady organicznej, korzystnie zasady zawie¬ rajacej azot, jak nizsza trójalkMoamina, np. trój- metyloamina, trójetyloamina, dwumetyio-izopropy- loamina^ lub pirydyna.Zwiazki wyjsciowe otrzymiude sie droga reakcji 30 odpowiedniego diaza i2-imerkaptOHZwiazku z dwu- hydroksyailkiiem, w którym co najmniej jedna lub obie grupy hydroksylowe sa reaktywnie zestryfi- kowane, ewentualnie grupe merkaptanowa utlenia sie do grupy sulfinyiowej lufo suilfonylowej i, w 35 razie potrzeby ,druga grupe hydroksylowa estryfi- ikuije sie. Realktywnie zestryfikowane grupy hy- drofcsyilow odpowiadaja wyzej okreslonym warun¬ kom jak równiez warunkom kondensacji. Przy tej reakcji, zwlaszcza gdy obie grupy hydroksylowe sa 40 realktywnie zestryflikowane, mozna otrzymac in saltu zwiazki o wzorze 4, które nastepnie ulegaja rea¬ kcji zamkniecia pierscienia.Nowe zwiazki o wzorze 1, które zawieraja dalsze 'wiazanie podwójne w polozeniu 4 (15) pierscienia 45 lr3ndliazacykilopentenowego-2 a Alk, Ar^ Ar2 i n maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie rów¬ niez w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 5a, w któ¬ rym Alk, ATi i Arf i n maja wyzej podane zna¬ czenie, luib jego taultomery luib jego sól poddaje 50 sie reakcji zamkniecia pierscienia w warunkach odiszczepiania wody i ewentualnie w otrzymanym zwiazku uitlenia sie atom siarki do grupy sulffiny- lowej luib sulfonylowej, i/lub otrzymany wolny zwiajzek przeprowadza sie w sól lufo otrzymana W sól przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lufo otrzy¬ mana miesziaruine izomerów rozdziela sie na po¬ szczególne izomery.Reakcje zamkniecia pierscienia prowadzi sie w warunkach odsziczepiania wody, na przyklad ogrze- 60 wajac np. od okolo 50° do Okolo 150°C, korzystnie w obecmsci rzpuiszczalndka, jak acetoniitryl, lub al¬ kohol, np. metanol luib etanol.Zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie w znany spo- isób droga reakcji zwiazku o wzorze 6, w którym 05 X oznacza reaktywnie zestryfikowana grupe hy-116596 6 dirofcisylowa, zie zwiazkiem o wzorze 7 lub jego tautomerami.Reaktywnie zestryfilkowanymi grupaimi X sa zwlaiszcza wyzej Okireslnoe grupy. Jezeli te reakcje prowiadizi sie w warunkach odszczepiania wody, 5 np. podczas ogrzewania w rozpuszczalniku jak ace- toniltiryl lub alkoholu, mozna otrzymac iin situ zwia¬ zek wyjsciowy o wzorze 5a, który w tych warun- kaoh reakcji ulega reakcji zaimikniecia pierscienia.W analogiczny sposób wytwarza sie równiez 10 zwiazki o wzorze 1, które w piersicieniu 1,3-diaza- cyiklopentenowym-2 zawieraja tylko jedno wiaza¬ nie podwójne, tan. w polozeniu 4 (5) zawieraja wia¬ zanie pojedyncze, a Alk, Asr^ Ar2 i n m«aja wyzej podane znaiozenie, zwlaszcza takie, gdzie Ari i Ar2 15 oznaczaja rodniki pnmetokisyfenylowe albo jeden z rjódlstawnifców Asr1 i Ar2 oznacza rodnik feny- lowy a drugi oznacza rodnik chlorofenylowy, Alk oznacza rodnilk etylenowy a n oznacza 0. Sposób ten polega na tym, ze zwiazefle o wzorze 5(b, w kttó- » ryni Ailk, Art, Airt i n maja wyzej podane zna¬ czenie, luib jego sol poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia w warunkach odlszczepiania wody.Reakcje zamUaniepia pierscienia przeprowadea sie np. dizialajac kwaisem minerailnym, jak kwaisem fo- 25 siforowyim luib siarkowym.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5ib otrzymuje sie droga redulkcji grupy ketto w zwiazkach o wzorze 5a, np. dzialajac borowodorkiem sodowym.Utlenianie atomu siarki do grupy sulfinyflowej 30 lufo sulfonylowej prowadzi sie w znany sposób, np. przy uzyciu naditflemków, jak nadtlenek wodoru, luib kwasów nadtlenowych, np. kwasm nadlbenzoe- sowego ewentualnie pocMawionego nizlszyim rod¬ nikiem aMlowym, niizsza grupa allkofcsyflowa, a/to- 35 mem chlorowca lub dailsza grupa karboksyflowa, jak sani kwais nadfbenzoesowy luib kwais jetimomad- ftallowy, lufo nadtlenowych kwasów ailkanofcarbo- ksylowych jak kwas nadoctowy, albo nadjodianu, jak naidijodan sodowy. Reakcje te najczesciej paro- 40 wadzi sie w nisikicih temperaturach w rozpuszczal¬ niku, jak lodowaty kwas ootowy lub aceton.Nowe zwiazki moga wystepowac w postaci soli addycyjnych z kwasami, zwlaszcza odpowiednich do sltosowamia w farmacji, nietoksycznych soli, np. 45 z kwasami nieorigamiicznymii, jak kwas chlorowodo¬ rowy, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, adibo z kwasaimi organicznymi, jak alifatyczne, cy- kfloalidliatyczne, cykloaliiftyczno-aliflatyczne, aroma¬ tyczne, anallifitaltyczne, heterocykliczne luib hetero- 50 cykliczno-alifatyczne kwasy karboksylowe albo sul¬ fonowe, np. kwais octowy, propionowy, bunsztyno- wy, gllilkolowy, mlekowy* jablkowy, winowy, cy¬ trynowy, askonbinowy, maleinowy, ienylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, anitranidowy, 4- 55 -hydrotasybenzoetsowy, sailicylowy, aminosalicylowy ernlbonowy lufo nikotynowy, jak równiez metano- sulfonowy, etanosulfonowy, 2nhydirokisyetan03Uilif6- nowy, etylosuflffonowy, toenzenosuifonowy,, p^tokie^ nosuMonowy, nafltailenosuMonowy, sulfani/lowy lub 60 cykloheksydosulfaminowy. Sole tego rodzaju otrzy¬ muje sie np. poddajac wolne zwiazki dzialaniu kwa¬ sów luib odpowiednich zywicowych wymieniaczy anionowych.Wskutek scislego zwiazku miedzy nowymi zwiaz- 66 kaimi w wolnej postaci i w postaci ich soli, pod uzywanym powyzej i ponizej okreslieniem — wol¬ ine zwiazki lub sole — nalezy rozumiec ewentual¬ nie takze odpowiednie sole wzglednie wolne zwliazki.Nowe zwiazki moga wystepowac jako mieszani¬ ny izomerów, jak raicemiaty luib mieszaniny diaiste- reoizomerów, allbo w postaci czystych izomerów, jak optycznie czynne skladniki. Otrzymane mie¬ szaniny izomerów rozdziela sie na czyste izomery wedlug znanych metod. Racematy mozna rozdzie¬ lic na optycznie czynne antypody na podlstawie róznic fizyko-ichiemiicznyoh, jak np. rozpuszczalno¬ sci, ich diaislterieoizomerycznych soli, lub przez frakcjonowana krystalizacje z optycznie czynnego rozpuszczalnika, luib droga chromatografii, zwla¬ szcza chromaltogiratfii cienkowarstwowej na optycz¬ nie czynnym nosniku. Wyodrebnia sie przy tym korzystnie farmakologicznie bardziej czynny lufo mniej toksyczny czysty izomer, zwlaszcza bardziej czynne luib moiej toksyczne, antypoda.Powyzisze reakcje prowadzi sie w zwykly sposób w obecnosci lub nieobecnosci rozcienczalników, srodków kondenisu\jacyoh i/lufo katalizujacych, jezeli potrzeba, w obnizonej lub podwyzszonej tempera¬ turze, w zaimknietym naczyniu i/fluib w atmosferze gazu obojetnego.(Korzystnie stosuje sie takie zwiazki wyjsciowe i tak dobiera warunki reakcji aby otrzymac zwiaz¬ ki okreslone jako szczególnie korzystne. iNowe zwiazki wyttwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku stosuije sie do wytwarzania preparatów farmlaceultycznyich, które zawieraja skuteczna daw¬ ke subistancji czynnej ewentualnie w mieszaninie z nieorganicznymi lub organicznymi, stalymi luib plynnymi nosnikami stosowanymi w fanmacji, od¬ powiednimi do podawania dojelitowego lub poza¬ jelitowego. Sltosuje sie tabletki lub kapsulki zela¬ tynowe, które zawieraja substancje czynna i roz¬ cienczalniki, np. laktoze, dekistroze, sacharoze, iman- nitroi, isorbitol, celuloze i/lulb gliceryne, i srodki smarne, np. krzemionke, talk, kwas stearynowy, lub jego sole, jak stearynian magnezowy lub wap¬ niowy, i/lufo glikol polietylenowy; tabletki zawie¬ raja takze srodki wiazace, np. krzemian maignezo- wo-glinowy, skrobie, jak skrobia kukurydziana, pszeniczna, ryzowa luib skrobia z korzeni strzalki wodnej, zelatyne, tragant, metyloceluioze, sól so¬ dowa karibokisymetyioceiluilozy i/lufo poliwdnyflopiro- lidon, i w razie potrzeby, srodki rozkruiszajace, jak skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sole, jak algonian sodowy, i/lufo mieszaniny musujace, luib srodki adsorfoujace, barwiace, smakowe i slodzace.Nowe farmakologicznie czynne zwiajzki mozna równiez stosowac w postaci do iniekcji, np. dozyl¬ nie podawanych preparatów luib roztworów intfu- zyjnych. Takimi roztworami sa korzystnie izoto- niczne wodne rozltwory lub sulspenisje, przy czym sporzajdza sie je przed uzyciem z liofilizowanych preparatów, kftóre zawieraja substancje czynna sa¬ ma lub razem z nosnikiem, np. mannitem. Prepa¬ raty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub moga zawierac srodki pomocnicze, np. srodki kon¬ serwujace, stafoiiizujace, zwilzajace i/lub emuilgu- jace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole do re-116596 8 gulowlania diisoianla osmotycznego i/Hulb bufory.Preparaty farmaceutyczne, które moga zawierac dalsze farmakologicznie cenne substancje, wytwa¬ rza sie w znany sposób, njp. droga konwencjonal¬ nego mieszania, granulowania, drazetkowania, roz- 5 puszczania lufo liofillizaioji. Zawieraja one od okolo O^/o do 100%, zwlaszcza od okolo 1% do okolo 501%, a liofilaizaty do 1-00% substancji czynnej.Dawka jednorazowa dHa cieplokrwistych o wadze okolo 70 kg wynosi od 0,1 do 0,76 g, a dawka 10 dzienna od 0y2 do 1,<0 g. iWynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. Mieszanine 5 g oHbromo-dezokisy- 15 anizoiny, 3 g 2-aiminotiazoiiny i 30 md etanolu mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 60°, a nastepnie iw 'Ciagiu 2 godzin pod chlodnica zrwiroltna a potem jeszcze w ciajgu 12 godzin w temperatu¬ rzepokojowej. 20 Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa etar nolem i eterem dwuetylowym. Otrzymuje sie su- rowy 5,6ndwu-/pHmetokisyfenylo/ H2,3*dwuwodoro- imidazo Rjl-lb] tilazol. Temperatura .topnienia., po przekrysilMizowaniu z mieszaniny toulen-eter na- 25 ftowy wynosi' 15i2-Hl54°. moetanu, 7 g weglanu, sodowego i 55 mi izopropa- noiu, mieszajac w temperaturze pokojowej, dodaje sie w ciagu 1 godziny zawiesine 4,7 g 4,5-dWufe- 30 nyidiniidiazoliidynottkniuH2 w 110-ml 1,5% roztworu lulgu sodowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ giu 7 godzin, nastejpnie odpedza sie izopropanol i dwufoiromoetan w wyparce rotacyjnej a pozostala 35 zawiesine ekstrahuje sie touienem. Ekstrakt touie- nowy przemywa sie .solanka, osusza nad siarezaneim sodowym i odparowuje.Pozostalosc poddJaje sie chromatografii ma zeflu krzemionkowym. Po oddzieleniu za pomoca octanu *o etylu niepolarnych zanieczyszczen efluuje sie mie¬ szanina octan etylu^metainol (99 :1) 5,16-dwufenyilo- -i2, 3, 5, 6-cz'terowodoroimidazo [i2„l-ib] tiazoi jako bezbarwny olej. Krystalizuje on samorzulbnie dajac biale kryszitaly o temperaturze topnienia llliO—^1^13° 45 (temperatura /spiekania 103°). Produkt ten mozna dalej oczyscic; rozprowtaidiza sie go w octanie etylu, przemywa 2 n kwaisem solnym, neultraOiizuje- wo- dorowejgiLamem sodowym, sulszy, odparowuje i prze- krystalizowuje z mieszaniny chlorek metylenu-eter, w Otrzymujac substancje o temperaiturze topnienia Przyklad' HI. Do zawiesiny 3y5 ml 1,12-dwu- bromoetanu, 3*5 g weglanu sodowego i 30 ml izo- propanoflu, mieszaja© w temperalturze pokojowej, M dodaje sie w oiaigu 1 godziny zawiesine 3 g 4,5- -dwuan'izyioH2-inierkaptoimidiazolu w 50 ml 1;5% roztworu lugu sodowego.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w sitanie wrzemia pod chloldtndca zwrotna w ciajgu 6 godzin, *° nastepnie odpedza sie izopropanol i dwu/bromoetan w wypairoe rotacyjnej a pozostala zawiesine zadaje sie. 10 ml 20% roztworu lugu potaisowego i ekstra¬ huje octanem etylu. Fazy orgianiiczne przemywa sie solanka, osusza nad siarczanem sodowym i odpa- -w rowuje. Z pozostalosci, po przefcrystalizowaniu z mieszaniny touien-eter naftowy, otrzymuje sie 5,6- -dwu- /p^metokisyfenylo/ -,2.y3Hdwuwodoro»imiidlazo [24-(b] tiazoi o temperaturze 1(52—il54°.Przyklad IV. 14^8 g 4^5Hdiwu-^p^metoksy[fe- nylo/-i2-P-lhydroksye^ylomerkap1xim!idazoau w 50 ml absolutnej pirydyny wkrapla ,sie dk roztworu 15,8 g chlorku benzenoisulfonylu w GO ml absolutnej pi¬ rydyny, utrzymujac wewnatrz temperature —6° i mieszajac, po czym roztwór miesza sie w ciagu 60 igodzin w temperaturze 0°.Mieszanine reakcyjna wylewa sie na wode z lo¬ dem, i ekstrahuje dWucMorometanem. Przemyte trzykrotnie woda polaczone eklstrakty osusza sie nad siarczaniem sodowym i od|parowuje do sucha.Lepiki olej krystalizuje sie z mieszaniny toluen- -eter naftowy. Tak otrzyimiany 5,6-ldwur-((p-^metollosy- fenyio/-2y3-dwuwodoroimidlazo [24-fb] tiazoi ma tem¬ perature topnienia 1(5(2—(1154°.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco': 2y5 g sodu rozpuszcza sie w 2(20 ml eftanolu i do otrzymanego roztworu dodaje sie 35 g 4,5-dwuaini- zyioimidazoOinotionu^. Do uzyskanej zawiesiny, mieszajac w temperaturze pokojowej, wkrapla sie w oiaigu 2 mtaut 1'5,7 ml 2-jchloroetanoluu Zawie¬ sine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 60° i w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwroitna, po czym odparowuje sie ja do sucha. Pozostalosc oczyszcza sie krystalizujac z mieszaniny acefcon- -wodia.Przyklad V. Mieszanine 60 g N-etyio-dwurizo- propyloaminy, 70 g 2-aminodwuwodorotiazolu, 1150 g a-ibromodezokisyanizoiny i 800 ml acetoniltryUu mie¬ sza sie w -ciagiu 48 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Powstajacy przy tym 5j6ndwu-i/tp- nylo/-i2v3-dwuwodoroiimiidazo [i2,14)] tiazoi odlsajcza ;sie i przemywa, sie aoetoniltrylem. Przez odparowa¬ nie przesaczu i rozdzielenie tak uwolnionej od rozpuszczalnika pozostalosci pomiedzy octanem ety¬ lu i wode otrzymuje sie dalsze 50 g surowego produktu. Po przekrystalizowaniu surowego pro^ duktu z toulenu otrzymuje sie 5,6Hdwu-/p-imeto- ksyfenylo/-2;3-dWiUWOdorotaidaizo [2,1nb] tiazoi o temperaturze topnienia 1|52—<154°.Przyklad VI. Do roztworu 23 g chlorku p- -toulenosulfonylu w 80 ml pirydyny, mieszajac w temperaturze 0°, dodaje sie roztwór 20 g 2- -2/2-hydroksyetylotio/ -4(5) -3 -pirydylo^5(4) -fe- nylo^imidazolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1(6 godzin w temperaturze 0°, wylewa na wode z lodem i ekstrahuje eterem.Ekstrakty etetenowe przemywa sie woda, osu¬ sza nad siarczanem sodowym, odparowuje, a po¬ zostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym przy uzyciu toluenu i octanu etylu. Po przekrystalizowaniu odpowiednich fra¬ kcji z octanu etylu otrzymuje sie mieszanine izo¬ merów 5/6/T/3^pdrydylo/-0/5/-fenyl(c-2,3^wuwiodoro- imidaeo [2,1-fo] tiazolu jako biale krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 150—151 °.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: Mieszanine 10,8 g ketonu ibezylowo-pirydiylowe- go (3), 40 ml pirydyny i roztworu 8 g chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy w 15 ml pirydyny mie¬ sza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 100°C.116596 9 10 Mieszanine reakcyja wylewa sie na wode z lo¬ dem i miesza w ciagu 15 minut. Wytracone kry¬ sztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy pod wysoka próznia. Otrzymuj sie oksym ketom ben¬ zylowe-^pirydylowego (3) o temperaturze topnie- 5 nia 122—d26°.Do roztworu 8,5 g oksymu ketonu bezylowo- -pirydylowego (3) w 20 ml pirydyny, mieszajac w temperaturze —10°, wkrapla sie roztwór 7,7 g chlorku p-toluenosulfonylu w 15 mi pirydyny. io Mieszanine reakcyja przechowuje sie 24 godziny w lodówce, po czym wylewa na wode z lodem.Po dluzszym mieszani/u i rozcieraniu olej krzep¬ nie dajac krysztaly, które odsacza sie, przmywa woda i suszy pod wysoka próznia. 15 Otrzymuje sie l\lfi g 'surowego produUctu o tem¬ peraturze topnienia 87^—9J2°, który po chromato¬ grafii cienkowarstwowej zawiera jednak jeszcze eduklt. Produkt ten stosuje sie bezposrednio w nastepnymetapie. 20 Dcl zatwfctsmy lil$ g surowego produkltu (esiter p- -Itoluieriósudlfto^ ketonu benzyilowoHpiry- dyiowego /30 w £0 mSL absolutnego etanolu, mie¬ szajac w temperaturze 09^wtorapfla sie roztwór 3,7 g IllHrz.-jbutanolanu potasowego- go etainodu<. Mieszanine^ reakcyjna mdelsza sde w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze 0°. Zawiesine sajczy sie a prizesaioz ozywa sde natychmiast w naistejpnyim etapie. 3,i6 g 'tiocyjaindanu sodowego rozpuszcza sie w 60 30 ml etanolu a roztwór zadaje sde 4,5 ml stezonego kwasu solnego. Zawiesine saczy sde a przesacz la¬ cznie z alkoholowym roztworem ketonu a-atmimo- banzyflowo-plrydyflowego (3) utrzymuje sie w cdajgu I18 godzin pod chlodnica ziwrotna. Z rndeszanikiy rea_ 35 kcyjnej, po ocihilodzen&i i odsaczeniu, otrzymuje sie 2fi g surowego 4^fienylo-5npirydyao (3) ^2Hmerkiapto- imidazolu. Przesacz zawiera diaUsze ilosci tego pro¬ duktu. Po przeltaryistaddzowaniu z mieszaniny dwu- metykformaimlid!-woda produkt topi sde w tempe- 40 naturze 290—3'0O°.Ofi g sodu rozpuszicza sde w 200 ml etanodu. Roz¬ twór zadaje sie 8 g lnfenylo 5-ipiirydyllo (|3) -fiHmer. kaptoiimdidiazolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna.Gdy roztwór stanie sie iklairowny wkrapila, sie do 45 niego 2,3 md 2-chdoroetanoiu i mlielszanine reakcyj¬ na ultrzyimuje sie w sitande wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciaigu 1^6 godzin. iRozpuiszczadntik odparowuje sie pod próznia a po¬ zostalosc rozidiziiela sde pomdedzy wode i octan etyki. 50 Faizy organiczne przemywa sde woda i solanka, osu¬ sza nad siarczanem sodowym i odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie krystaliczny 2-/12-lhydro^ ksyeltyaotio/^5/^/3-pkydyio/-i5/4/-ifenyao-4niidiazo(l. Po przekrysitaiiiEOwaniu z mdeszaniny octan etydu^eta- w noil topi sde on w temperaturze 1(57—1159°.W podobny sposób, wychodzac z odpowfiedniiich substancji wyjsciowych, wytwarza :sie nastepujace zwdajzki: 5,6-dlwu-y|p-nielty11ofenylo/-2, 3, 5, 6-cztero- wodoroimidazo [2,,l- nia 114^-illl,50, 5,6HdWu/|p^MorO'fenyfloAi2, 3, 5, 6- ^cziterowodorodimiidiazo [zal-tb] tiazol o temperaturze topnienia lt40—^ll41p i 6,7-dwu^pHmetoiksyienyflo/H2, 3, 4, 5, 6, 7-&zesiciowodoro.imidazo [2,,lwb] tiazyne; o temperaturze topnienia 189—(194°. ©5 Przyklad VII. 14,3 g 3-,[ly2-ibis/p^me'toktsyfeny- lo/-2-hydroiksyieltyQo]-fi-dm^ rozpuszcza sde w 24,3 md stezonego kwaisu siarkowego i otrzy¬ many roztwór miesza so.e w cdajgu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wyllewa sie na lód, doprowadza do odczynu ailkailicznego przy uzyciu 2 n roztworu sody i ekstrahuje octa- nem etylu. F\azy organiczne przemywa sde woda, osusza nad siarczanem sodowym i odparowuje. Z pozostalloscd, po przekrysta^iizowandu z mdeszaniny toulen-eter nadftowy, otrzymuj esie 5,6-DL-trans- -ibdis-/pHmetoksyifenyilo/^2, 3, 5, 6-czterowodoro-4H- -iimddazo [2ylHb] tiazol o temperaturze topnienia 1'25—)126°.Stosowany zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie na¬ stepuj aico: Do zawtjesdny 45 g bromo-dezofesyanlzodny w 170 mil acetondltryilu dodaje sie 23 mil N-etydo-dwuizo- propyloaminy i 15,4 g 2-2minotiazodiiny. Zawiesine mdesza sie w oiagu 2 godzin w temperaturze po¬ kojowej, sajczy a osad przemywa sde niewielka ilo¬ scia octanu etydai. Otrzymuje sie 2^imdno'-3- [1^- ^biis-^pHmeltoikisyfenylo/H2-ketoeitylo] Jtiazolidyne o tempedr^^rae topnienia^ 95—98°.W podobny sposób otrzymuje sde 2-imdno-5-me- tyflOH3- [il^2-(bdjs-4-metokisyfenytlo/ -*2^ketoetylo] -tia- zoiiidyne: luft) jaj taufcomery, 2^to^ [il^z-Ws-^-irnetoteytfenyfa/ -.2Hketoetylo]... tiazodadyne lub jaj tautomery, 2Htafe0M3^1r2-fb#9^nydl^ etyilo/-Tjiazolidyne luib-jeji tauftomery o temperaturze topnienia 121.—di2i30 i 2-imcno^3- [l,2-jfadisW|p-metokisy- f«nydo/ -,2-ketoetyiIo] -icizfterowodoro-4H^tdazyne ^luto jej taultomery. "31„5 g 3- [il^z-lbis-^HH^*^ 2-imino-ttiazol'iidyny luto jej izomerów rozpuszcza.«ie w 350 md metanoilu i do roztworu dodaje sie porcja¬ mi 4;26 g borowodorku sodowego. Zawiesine mde- sraa sie w cdagu 2 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, nastepnie saczy a osad przemywa meltanolem.Otrzymuje sie 3- [1^2-*)iB-lp-mertokisyi'enylo/-<2-fliy-r drotesyetyilo] ^2-dmdno-tdazolidyne o temperaiturze topnienia 1"85—il®7°. ¦ .(Przyklad Vmn, Do- zaiwiesdny 2 g 5^6-/bdjsA)- ^metokisyifenyilo/ -2y3-dwuwodoro-4H-irnddazo [2^1-(b] tiazoau w 3i3 mi eltanolu dodlaje sie w ciagu 5 mi¬ nut 7,91 mi 30fyo nad^tlenltou wodoru. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciajgu M mdnaJt pod chikKlmca- zwrotna, oohUiadiza, wydewa ma 200 ml wody z lodem i ekstrahuje octanem eityliu, Fazy or,gianiiczn!e przemywa isie woda* osuisza nad siarczanem sodowym i odparowuje. Z pozostalosci po przekrystalliElowandu otrzymiuije sde S^^bdis-jfe-me- toksytfenydo/^^^JwiuwOdoroimddla-zo [2Jl-.-(b] tiazolo- sullfoltllenek' o temperaturze topnlendia l?!*)—\177°. iPrzytklad IX. 0,69 g sodu rozpuszcza sie w 60 ml etanolu i do roztworu dodaje 9^36 g 2-mer- kiapto^^-dwu^p-metotosytfenydo-dm.ida^ Miesza- ndne reakcyjna mlieisza sie w ciajgu 30 minut, do¬ daje sde 3,1 g 3^chilorop(ropanolu-ll, uitrzymaije sie w ciajgu 2 godzin pod ohftodnica zwroltna, ocihftia- dza, saczy i odparowuje do .sucha. Pozostalosc, su¬ rowy 2-/3-ihydrokisypropyilotio/ -4r'5^dwu-p-meto(kisy- fenylo-dmddazol, w 50 md chlorku tionyilu utrzy¬ muje sie. w ciajgu 30 mamut pod chlodnica zwrotna.Nadmdiar chiloTku tionydu odparowuije sie i dopejdiza11 116591 12 przez oddestylowanie dodanego jaszcze chloroformu w ilosci lOO mil a pozostalosc razem ze 1'00 mil eta¬ nolu i 50 md 40*/o lugu potasowego utrzymuje sie w oia@u 4 gadzim pod chlodnica zwrotna. Miesza¬ ninie reakcyjna od(pa nej, zadaije woda z lodem i efcstorathuje octanem etyflu. Fazy organiczne przemywa sie woda, osusza i odparowuje. Pozostalosc poddaje sie chromato¬ grafii na zelu krzemionkowym przy uzyciu ukladu ro2jpusziczlal]m:ików toluen-octain etylu 41 :1). Po prze- krystaOiizowaniu odjpowiedniich frakcji z acetonu otrzymuje sde 6,7^is~/pHme^^sytfem#lo/-2, 3, 4, 5- -^erowodoroiimfiidazo [2,l^b] /ly3/-ftialzyne o tempe¬ raturze topnienia, 109—tH9\l°. iP r z y Ik lad X. W podobny sposób jak 'Opisano w przykladzie IX, z 2^m.en1toaplto-4y5Hdwuip-*chloro- fenyao-Jimddaizofliii i 2-cMoroetianollui wyfbwarza sie 2 . /2^hyd!rotesyetylotio-4y5-dwiu-(^-olilOrO!fenyao -imi- dazol o tecnperatourze topnienia 187—fl99° a z nie¬ go, przez cykililzacje pnzy uizyciU' chflorku tionylu, ofcrzymuije sde 5,6-foris~!te^hilorojfen3^^^ doroiimidazo [2Jlnb] tiazol o terópeiiaturzej topnienia l®9-^204°. lAmalogiiczmie wyltwarza sde równiez 5fi-tel^/&-irfite- toksytoyfl6/-l2j3-idwuw^ [2^1-Ib] tla- zoa:; ! ~- Przyklad Xi. Do aafwdesdlny 0,5 g 5,6-lbis-/lp- ^eXWto^myM*2$-4m^ [d,i-(b] tiaizofti w 1J5u-nrfl' lodowatego kwalsu octowego do- (Jalje sie fy9 ml -30Vf rifeicflflentou wodoru. Meszani'- na reakcyjna rhiesza sie wyciagu 7 godzin w tern- periaftuarae GO01* po czym wyllewa na wode z lodem i ekistraihulje octanem etylu.Fazy organiczne przemywa sie lh lugiem sodo¬ wym^ az ekteltraW osiagnie odczyn zasadowy, na- srteixrtie przemywa sie woda i solanka do odiczynu o1xjetne©ó, osmsza nad siarczanem isodowym i od¬ parowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu ety¬ lu7 a przefcrystallizowuje z mieszaniny octan etylu — eter nadltowy/OtrayimaiiJe sie 5,6-(biiSH njio/ -2^3-^dwiuwodoroimlidtoo [flylnb] tiazolo-suilfon o temperaturze topnienia 1196—Ili87°.Przyklad XII. 35 g 3- [l,24is-A)-metoksyife- nylo/^ketoetylo] 2-tamotiazolidyny flporówmaj przyklad VII) razem z <2l5t0 imfl izopropanoflu i 1 rnl 48% bromowodoru uitrzymoiije sie w oiagu 2 godzin, pod chftodmica zwrotna.Prriez ochlodzenie w kaneli lodowtf i -odsaczenie produktu *rtrzymuije sie, 5,6-ibiis-^p-meltokisytfienyao/- w2y3-dwiiwodoro1madiaizolo [i2,l-(b] tiazol o tempera¬ turze topnienia H55^-iK56^ Z roztworu macierzyste¬ go otrzymuje .sie bromowodoirek 5,6^dwu-4)-meito- ksyfenytto/-«midazo [2,11-fo] dntfurwodorottiazolu o tem- peralturze "topmleinlia 200—t21(0Q.Przyklad! Xliii Do zawiesdaly Mya g 5,6-bis- -AHmetolksyfenylo/ -2, 3, 5, 6-cz!terowodOTo-4H4imi- dazo f2,l-ib] tiazolai w 30 mil wody dodaje sie 17 mil In kwaism soilai^gi©-i 5 g kwias-u N-lbenizemosuMo- nyaoMW+ZHgilutaari-kiOwiego. Podczas ogrzewania otmzyimiuje sie roeffiwor- Mory przez ochlodzenie do- iprowadiza sie do kryistalhaiaGJli.N^)en/zeinosti!ltfonydOML/4T/H9la^ IiH5^bliis- -^-imeltOlkisytfenyao/^2, 3, 5j 6- daatf f244] itiazollu odisacza sie i przemywa nie- wi«3ka iloscia wody. SporzaKtoa sie jego zawdeSine w wodzie i podidiaje rozklladowi paizy uizyciu lugu sodowego, po czym eksitrathiuje sie octameim etylu L- wodoro-4H^imidiazo [i2;Hb] tiazoi. 5 Przyklad XIV. 2i5^2 g N-etyao-dwuizopropylo- amiimy, 33,8 g 2-amiinodwuwodorotl!azodo»uil]fonu' i 58 g a-ibromo-dezoikisyainiao-iny rozpuiszcza sie w 300 mil acetomitrytllu. Rozitwór miesza sie w ciagu 48 godzim w temperaltuirae 229. Powstajjajcy przy tym 10 5v6Hdtwu^pHm-eitOk]syifemydo/-imddiazo [2;lr-ib] dwuwo- dorotiazoi]o-iSiuHfon odsacza sie i przemywa aceito- niltryflem.Przeisaicz odparowuje si^ a uwodniona od rozpu¬ szczalnika pozosltialoisc rozdaiela sie pomiedzy ocitan 15 etylu i wode otrzymujac dafllszy surowy produkt.PO przekrystedliizowamiiu surowego produktu z tolu¬ enu o^trzymuije sie 5,6-idwui-^pHme(toksyfenylio/-2,3- ndwuwodoroimildazo [2^1nb] itiazolonsulfoin o tem- iperaturze topnienia 196—^187°. 20 Przyklad XV. il,l g 2^amimotiiazodu, 1^8,4 g N- ^ty(lCHdiwu»izc^)ropyiloamiiiny i 30y6 g bromowodorku ik^tóhu a-lfarorniobenzydopirydyllowego (j3) rozpuiszcza sie w 1(90 ml acetonditrylu i miesza w ciagu 25 go¬ dzin* w temperartfllirae pokojowej. Po odsaczeniu i 25 ikillkalkrdtnym pa^e*iry(sftialiizowamiu z toluenu otrzy- muije sie 5/6/-^enyfl)o-6i/l5/-/3-tpkydyik)^/^^^^ ro-imiidazo [M-b] tiazol o temjperaturze topnieniia li5fl°.Zwiazek wyjsciowy Otrzymuje sde nasjtejpujajco: *° 200 g ketonu be»nzylo-pirydyllowego (3) rozpuszcza sie w 2000 mil kwiasu octowego i zadaje, wkrapia- jaic, rozltworeffn 170 g bromu w 1'5000 ml kwasu octowego. Wytracony bromoiwodorek ketonu a-bro- mobenlzyao-pirydyloweigo (3) odsaiciza sie i suszy w 35 susizarce próizniowiej.Przyklad XVI. W podoibny sposób jak w iprzykladzie III, poddajac odpowiedni tion, w tym przypadku 4^5^dwu-^meitoksyifiemylo/-4m^ tion-B, ten. 2-marlkapto-4j5-(bis-'4pHmetoklsytfenyilo/- 40 -iimtildlazolfidyine, reakcji z dwulbromoeitaneim otrzy¬ muje sie DL-itrairis^.^dwu^/pHmetokisyfenyilk/-fi, 3, 5, O^zterowodoroimiidazo [i2rl- turze topnienia li2i—tl<26°.Zwiazek wyjsciowy Otrzymujje sie nastepujaco: 45 67,7 g mezo-ll,2-bils^^meitoksyto amiimy, o temperaturze topmiienia 1I511—Hll5120, otrzy- mianej przez uwodornienie p-amizoinodioksyny w obecnosci paUladu na wegilu, rozpuszcza -sie w 1400 rml etanolu, zadaje 27 mil dwusiarczku wegia 50 i ogrizewa w ciagu 16 godizin mlieszaijac, w tempe¬ raturze wrzenia • pod cliiodnica zwrotna. iWyltraicone krysztaly odlsacza sie, rozprowadza w K2(M) m/l etanolu i ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna {okolo 30 godzim) aiz do 55 ustania wywiazywania sie siarlkowodoru. Otrzymu¬ je sie cis^,5Mbite-/pHmetotasytfeny^ o teimperalturze topnienia 226^H227°.Z aistrze zenia patentowe 60 i. Sposób wytwarzania nowych (l,,i3^diazacykilo- pentenoM2/ D2vl-lb] yntia-3-azacykfloaakanów/ o ogól¬ nym wzorze 1, w których pierscien l^dia^zacyklo- penitenowy-2 moze zawierac dailsze wiazanie po- * dwójne, Allk oznaciza' nAzszy rodnik ailkiilenowy od13 116596 14 dzielajacy atom siarki od atomu azotu 2 Lufo 3 atomami wegla, Asr± i Ar2 niezaflJeznie od siebie oznaczaja rodnik fenylowy ewentuailniie podstawie- ny nizszym rodnikiem alikfllowym, nizsza grupa al- koksylowa, atomem chlorowca lufo grupa trójfiluo- romidtyilowa, roidhilk pirydynowy Mb tienylowy a n oznacza liczbe 0, 1 liufo 2, przy czyim co najmniej jedein z podstawników ArL i Ar2 jest inny ndiz rod- nilk fenylowy jezeli Alk oznacza rodnik etylenowy a pderscin l,3-diaizacyklopentenowy^2 stanowi pier¬ scien imidazolowy, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym X ozna¬ cza reaktywnie zasitryfikowana grupe hydroksyOio- wa a Ailk, Ar1} Ar2 i n mlaija wyzej podane zna¬ czenie, kiib jego sól poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia w warunkach odsEiczepianiai kwasu i ewentualtoie w otrzymanym zwiazku, w którymi n oznacza 0, lufo utlenia sie altom siarki do. grupy suilifiinyilowej lulb sullifonylowej i/Lulb otrzymany wol¬ ny zwiazek przeprowadza sie w sól lufo otrzymana sól pirzeprowadEa sie w wolny zwiazek ii/lufo otrzy¬ mana miasziainlilne izomerów rozdzieda siie na Po- szczegóflhe izomery.... 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5,6-dwufenylo-2/ 3, 5. 6Hczterowodoroimiidazo [24-Ib] ttiazolu i jego soli jako sulbstrat stosuije sd<| 2-X^etylo-4v5Hdwuifenyio- imidazoline luib jej sól, gdzlie X ma znaczenie po-* dane w zastrz. U. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5,6Hdwu-/p^metyloffieny- lo/n2, 3, 5, 6HCzterowodoroimidazo [2;l-/b] tiazolu i jego sold jako suibstrat .stosuje isie 2-X-^etylo-4,5- ^Ms-^nnieftylofienylo/jimlidazoiline lufo jej sól, gdzie X ma znaiazemiie podane w zalsltrz.1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5,6ndlwiu-/p- k/^2, 3, 5, 6nczterowodoroiimiidazo [2,il-ib] tiazoliu i jego soli jako sufoistrat stosuje sie 2-X-eltyilo-4i5- ^bis-Zp-idwucMorofienylo/^iimiidazoline lufo jej sól, •gdzie X ima znaczenie podane w zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku . wytwarzania 5,6-dw'u-/p-nieltok!syfe- nylo/-2, 3, 5, 6 czterowodoroimidazo [&(l-ib] tiazolu i jego soli jako sulbstrat stosuje sie 2-X-etylo-4,6- bis-A)-nietok»syfenylo/imidazoline lufo ijeij sól, .gdzie X ma znaczenie podatne w zaistrz. 1. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6,7-tdwu-yipHmertdksytfeny- lo/-2, 3, 4, 5, 6, 7nszesioiowodoroinii)dazo [J2;l-(b] tia- zyny i jej soli jako suibstralt stosuje ,sie 2i-/^-X-{pa: py11o/^,5nbis/pnmel1x)tosy!feny1]icVtalMazo^ luib jej sól, gdizie X ma znaczenie podane w zastrz. 1. 7. Spoisób wedlug zaistnz. 1, znamienny tym, ze w .przypadku wytwarzania 5^Hdwur-^p^meitoksyfeny- iWndwuwodoroiimidazo [i2jl-ib] tiiazolu i jego soli ja¬ ko suibstralt stosuje sie 2-X-e,tylo-4^^bis-/p-ime(to- ksyfenyilo/imiidazol lufo jego sól, gdzie X ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5/6/V3-pirydylo/-i(Vl5/-ife- nyao^wuwodoroimtiidaizo [2,1-fo] tiiazolu i jego soli jako sulbstrat stosuje isie 2-X-etylOH4-fenylo-6-^3- ¦jpirydylo/^imidaizol luib jego sól, gdzie X ma zna¬ czenie podane w zaistrz. 1. 9. Sjposób wedfliug < zaistrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania LH5,6-.tranis-".5»i6-Jbiis-yip- -metokisyfenylló/-2, 3, 5, 6^czl1^owodoroiimidlazo- [24-fo] tiazolu i jego soli jako sulbstrat stosuje sie 2-X^tyao^j5HbiisVp^etoksy^nyaoi/limidazoline lufo jej sól, gdzie X m znaczenie podane w zaistrz. 1 i otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na skladniki i wyodrebnia sie L-tramis izomer. 1 penteno-,2/ [124-fo] /l-tia-3 azacylkloailkanów/ o ogól¬ nym wzorze 1, w którym pierscien l;3-diazacyklo- pentenowy-fi zawiera dalsze wiazanie podwójne w .polozeniu 4 (i5), AJlfc ozniacza nizszy rodinik ailddiile- nowy oddzielajacy atom siarki od1 atomu azotu 2 lufo 3 atomami wegUa,, ArL i.Ar2 niezaleznie od .sie¬ bie oznaczaja rodnik fenylowy ewentualnie pod- sitiawiony nizszym rodnikiem afukiidowym, nizsza gru¬ pe alkokisyilowa, a(tomiem chlorowca lufo grupa trój- fluorometyllowa, rodnik pirydylowy lufo taenydowy a n oznaieza liczbe 0, 1 luib- 2, przy czym co naj¬ mniej jeden z podstawników Ara i Ar2 jest inny niz niepodistatwiony rodndik fenyilowy jetzelii Allk oznacza ^rodnik etyllenowy a n oznacza 0, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5a, w którym Allk, Ar^ Ar2 i n maja wyzej poda¬ ne znaczenie, lufo jego sól ipoddajje sie reakcji zam¬ kniecia pierscienia w warumkaioh odszczepiania wo¬ dy i ewenituaOnie w otrzyrmanym zwiazku, w któ¬ rym n oznacza 0, u-tdenia sie altom siarki do grupy suilfinylowiej luib sulifonylowej, i/Uufo otrzymany wol¬ ny zwiazek przeprowadza sie w sól lufo otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lufo otrzy¬ mana miieszamine izomerów rozdzielila sie na po¬ szczególne izomery. ill. S|posób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5;6-d|wu-/p-meto;kisyfeny- lo/^2,3-dwuwodoro'imidlazo [i2^Hb] tiazolu i jego, soli jako suit^strat stosuje sie 3^[i2^1Hbli]s-4)^me!toklsyf'eny- lo/-24cetodtylo]^-iimiinotiaizoillidyne lufo jej .sól. 1:2. Sjposób wedluig zastrz. ltO, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5/l6/-/3-(piryd,yllo/H6yi5/-fe- nyloH2y3Hdwuwodoroimiidaizo [2^1-ib] tiazolu i jego soli jako suibistralt stosuje sie 3V!2- Hpirydyloetylo/- wizgl^dnie. 3^2^ketoH2-tfenyao-il-(pi- rydylo/-^-limiinotiazoilidyne lufo jej sól. 13. Spoisób wytwarzania nowych /ilyS^dilazacyikOo- penteno-2/ [2Jl-ib] /l-itia-i3Hazacykloailkanów/ o ogól¬ nym wzorze 1, w którym pierscien 1,'3-idi'aizacykilo- pentenowyn2 zawiera jedno wiajzaniie podwójne, Allk ozniacza nizszy rodnlik aJlikilenowy oddaielajajcy atom sianki od atomu azotu 2 lub 3 atomami wejgla, ATj i Ar2 niezialezniie od siebie oznaczaja rodnik feny¬ lowy ewentualnie podstawiony nizszym rodnaktfeim alkilowym, ninsza girupa alkoksylowa, atomem chlo¬ rowca lulb grupa trójfiluorom-eltyllowa, rodndjk piry¬ dylowy lufo tienylowy a n oznacza liiczfoe 0, 1 hifo 2, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 9b, w którym Ailk, Arx, Ar2 i n maja wyzej podane znaczenie lulb jego sól poddaje sie reaklciji zamkniecia pierscienia w warumkacih od- szozepiania wody i ewentualnie w oltrzymanym zwiazku, w ^którym n oznacza 0, utlenia sie atom siarki do grupy sulfinyllowiej lufo sulfonylowej i/lufo otrzymany wodny zwiazek przeprowadza sie w sól lufo otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwia- 10 15 ao 25 30 35 40 45 50 55 6015 116596 16 zek i/iu'b otrzyimJaina miasizaindine izomerów rozidiziie- la sie na poszczególnie izoimery. 14. Sposób wedlug ziaistnz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wyitwarzamila 5,64jis-/p- lo/i2, 3, 5, enczterodoroimidiazo [2,1-fc] tiazolu i jego soli jako suibstrat sitoismje sie 3-dr2-biis-/p metokisy- fe-nylo]-2-hydroiksyetylo-l2- iimimotiazolidyne liulb jej sól. 16. Sposób wedluig zaistrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania L-trairns-i5,6-ibis-/pjmeto- klsy£enyao'/-2, 3, 5, 6-cz'terawodotrodimidaEO [2,1-b] tia- zoliu i jego soli jako su-bsitrat stosuje sie 3-[ly2-jbiis- -/(pnm^eltoiksyifeinylo/ -2-'hydroiksye'tylo- 2-imrijnotiazo- lidyine luib jej sól i o-trzyimana miesiza/niine izame- rów rozidizieila sie na skladinikii i wyodrebnia L^trains izomer.S(0)n Wzór 1 Ar, 0 HN Ar2' S(0)n -N-Alk Wzór 5a Ar< Ar: /—n-icHj) rn Wzór 2 N—(CHJ 2'm Wzór 3 Ar, Ar? (0)n '\, An.Ar2- .OH HN^/S(0)n N-Alk m / X Alk Wzór 4 Wzór 5k Ar2^X WzórG H2N S(0)n N-Alk Wzór 7 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, 251/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL