PL116596B1 - Process for preparing novel/1,3-diazacyclopent-2-en/-/2,1-b//1-thia-3-azacycloalkanes/ - Google Patents

Process for preparing novel/1,3-diazacyclopent-2-en/-/2,1-b//1-thia-3-azacycloalkanes/ Download PDF

Info

Publication number
PL116596B1
PL116596B1 PL1978208253A PL20825378A PL116596B1 PL 116596 B1 PL116596 B1 PL 116596B1 PL 1978208253 A PL1978208253 A PL 1978208253A PL 20825378 A PL20825378 A PL 20825378A PL 116596 B1 PL116596 B1 PL 116596B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
salt
radical
salts
compound
thiazole
Prior art date
Application number
PL1978208253A
Other languages
English (en)
Other versions
PL208253A1 (pl
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of PL208253A1 publication Critical patent/PL208253A1/pl
Publication of PL116596B1 publication Critical patent/PL116596B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 10.11.1982 116596 Int. Cl.3 C07D 513/04 CZYTELNIA U^edo Patentowego Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych (l,3-diazacyklopenteno-2) [2,1-b] (l-tia-3-azacykloalkanów) Przedmdotem wynalazku j-asit sposób wytwarzania nowych /lv3Hdiazacylklo(pentenoH2'/ [2,1-lb] /l-itJLaJ3- ^aizacylkloallkanów/ o ogólnym wzorze 1, w którym pierscien ly3Hdiaizacylklopenltenowy-i2 moze zawLerac dailsze wiazanie podwójne, Allk otznaicza nizszy rod¬ nik alkilenowy oddzielajacy atoim .siarki od aito- mu azotiu 2 lub 3 atomami weg(l(a, Ari i Ar2 nie¬ zaleznie od siebie oznaczaja rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, nlizsza grupa alkoksylowa, atormem chlorowca lufo grupa taójfluorotmeltyllowa, rodnik piirydylowy luib tienylowy a n oznacza liliozfoe 0, 1 luib 2, prizy iCizym co najmniej jeden z podstawników Ajc± i Ar2 jest inny niiiz rodnik fenylowy jezeli Ajlik oznacza rodnik etylenowy a pierscien l,3Hddazacyklopentenowy-i2 stanowi pierscien imidazolowy, oraz ich soli.Rodniki, grupy i zwiazki poprzedzone okresle¬ niem ,jniiziszy (a)" zawieraja korzystnie dlo 7, a ziwdaisizoza do 4 atoimów wegla..Nizszym roidnikiem alkilenowyim Ailk jest ko¬ rzystnie nizjstzy rodnik alkilenowy o lonculchu pro¬ stym, jalk tez i rozgalezionym, zawierajacy 2 luib 3 atomy wegla w lancuchu pomiedzy atormeni siarki i atomem azotu.Roidndlkieim pirydylowym jest rodnik 2-, 3- luib 4-jpirydylowy a roidniikiiem tienylowyim j^eisit rodnik 3^luib zwlaiazjczia 2-ltienylowy. iPodstawionym rodnikiem fenylowyim jest np rodnik zawierajacy jieden, dlwa luib kilka podistaw- ndlków. PoidisJtawntikaima sa zwlaszcza nizszy rodnik 10 15 20 30 alkilowy, nizsiza grupa alikoksylowa, jalk równiez atoim cihlorowica.Pojecia ogólne, uzyte powyzej jalk i ponizej, mou ga imliec nastepujace znaczenie: ¦Nizszym rodnikiem alkilowym jesit np'. rodnik metylowy, etyllowy, n-propylowy, izopropyloiwy, n- -toultylowy, izofouitylowy, II-nz.4uitylowy luib Ill^rz. nbuitylowy, naistepmie nipentylowy, n-ihielksylowy, izoihelksylowy luib n-'heptylawy.Nizszym rodlnikiern allkilenowyim jest roidnik ety¬ lenowy, jak równiez lv,3ipropyilenowy a takze rod- mik 1^2^prqpyljenowy, 1,2- liuib 2,3-lbutyilenowy, 1,3- lub 2,4Hpemtylenowy.Nizsza grupa alkoksylowa jest np1. grupa me- itoksylowa, etoksylowa, n-rpropoksylowa, izopropo- ksylowa, n-ibutoksylowa lub Ill^rz.-ibutokisylowa.Atoimem chlorowca jest atom chlorowca o licz¬ bie atomowej do 35 wlacznie i jest to atom fluoru, bromu, a zwlaiszicza chloru.Zwiazki wytwarzane spoisobem wedlug wynalazkiu posiadaja cennie wlasnosci farmakologiczne. Wy¬ kazuja one zwlaszeiza dzialanie przeciwzapalne d przeciwreumatyczne, co potwierdzily doswiadcze¬ nia na zwierzetach. Na przyklad w tescie na kao- Itinowy obrzek lafl? [Helv. Physiol. Acta 25, 1156 <;1967)] u szczurów przy dawce per Ois okolo liO migyikg alibo w tescie 'na terpentynowe zapale¬ nie oplucnej [iHelv. Physiol. Aidta 26, 287 (1969)] u szczurów przy dawce per ois 30—dfliO mgytkg wy¬ kasuja one dzialanie przeciwzapalne wzglednie 1165963 116596 4 przeciwwysiejkowe. Szczególnie wybitne dzialanie- wykazuja zwiazki nienasycone takze w tescie na zapalenie stawów [iPiharniacology 2y288 (1960)] u szczurów przy dawce per os 1'0—Q0 rag/kg.Nowe zwiaizlki dzialaja równiez przeaiwbólowo, co wyikaizano w tescie fenyfloip^benzochiinonowym na myszach [Proc. Soc. E3qp. B^l. &5, 7129 (1957)] przy daiwkaich 30—^liOO mg/tog per os.Nowe zwiazki wywieraja wplyw hamujacy na syintetiazy prostaigliandynowe in vtitro [Prostaglan- diis, 7, 123 01974)] w stezeniach 0,05^20 iig/ml.- Po¬ nadto wykazuja one cenoe dzialanie przeciwza- krzepowe, miilanowtiicie chronia przed smiertelnym zatorem plujc ; "U jferólików [Pharmacology 14, 5i2(2 (1976)] w dawkach per os 0,03-^3 ing/kg.Zwiazki czterowodorowe wykazuja dodatkowo w tencie ,nia Jcrztu^iec (Agents amd Actions, vol. 6,613, W$& u sajc^iLTÓw wramocnione dzialanie przy daw- iilach 5-^50 mgflog: Nowe zwiazki moga ibyc wiec stosowane jako srodki przeciwzapalne np. do leczenia chorób reu¬ matycznych, artretycznych i innych, z/wiazanych z zapaleniami schorzen, zwlaszcza reumatycznego za¬ palenia stawów, albo jako srodki przeciwbólowe, zwlaszcza do leczenia stanów bólowych.Wyinailazek dotyczy szczególnie sposobu wytwa- rzaniia zwiazków o wzorze 1, w którym Ari i Ar 2 niezaleznie od siebie oznaczaja rodmik fenylowy ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alki¬ lowymi, nizsza grupa alkoksylowa, atomeim chlo- rowioa lub grupa trójfiluorometylowa, rodnik piry- dylowy, jak rodnik 2—, 3— luib 4-pirydylowy, albo rodnik tienyiowy, zwlaszcza 2-tienyilowy, Alk ozna¬ cza" nizszy rodnik allkilenowy laczacy atom siarki z atomem tlenu poprzez 2—3 atomy wegla, zwla¬ szcza nizszy rodnik alkilenowy o lancuchu pro¬ stym, a n oznacza zwlaszcza 0, nastepnie takze 1 luib 2, i ich soli.Wynalazek dotyczy przede wszystkim sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 2, w którym Ari i Ax2 niezaleznie od siebie oznaczaja rodnik fe¬ nylowy ewentualnie podstawiony nizsza grupa al¬ koksylowa, jak metoksyilowa, lub atomem chlo¬ rowca, zwlaszcza chloru, a m oznacza zwlaiszcza 1, nastepnie 2, i ich soli.Wynalazek dotyczy równiez zwlaszcza sposobu wytwarzania zwliajzków o wzorze 3, w którym Ari i Ar2 niezaleznie od siebie oznaczaja rodnik fe¬ nylowy ewentualnie podsftawiony nizsza grupa al- koksyiowa, jak metoksylowa, lufo atomem chlo¬ rowca, zwlaszcza chloru, a m oznacza zwlaszcza 1, nastepnie 2 i ich soli.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wy¬ twarzania zwiazków opisanych w przykladach.Nowe zwiazki Otrzymuje sie wedlutg znanych w zasadzie metodw Tak wiec zwiazki o wzorze 1, w którym Alk, Ari i Ar2 i n maja wyzej podane zna¬ czenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 4, w którym X oznacza reaktywnie zestry- fikowana grupe hydroksylowa a Alk, Ari, Ar2 i n maja wyzej podlane znaczenie, lub jego sól poiddlaje sie reakcja zanikniecia pierscienia w warunkach odszczepdania kwasu i ewentualnie w otrzymanym zwiazku, w którym n oznacza 0, utlenia sie atom siarki do grupy suilfinylowej liuJb sulfionylowej, i/lufo otrzymany woliny zwiajzek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwia¬ zek i/lulb otrzymana mieszanine izomerów rozdzie¬ la sie na poszczególne izomery. 5 Reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa jest szczególnie grupa hydroksylowa zelsltrylfilkowa- na mocnym kwasem nieorganicznym, np. kwasem chllorowicowodorowym, zwlaszcza chlorowodorowym, lufo siarkowym, albo mocnym kwasem onganicz- *o nym, jak nizszym kwasem alkanósuHfonowym, np. kwaisem metano- lub etanoisuilfonowym, luib kwa¬ sem benzenosudifonowym ewentualnie podstawio¬ nym nizszym rodnikiem alkilowym, grupa ailkoksy • Iowa lab altomem chlorowca, .np. kwaisem p-toiue- 15 nosulfonowym luib p-foronTofoenzenosulfioaiowyim .Reakcje zamkniecia pierscienia przeprowadza sie w warunkach odseiczepiania kwaisu, przede wszy¬ stkim w niiskowrzacym rozpuszczallmiku, jak dwu- metyloformamid lub aceton, w alkoholu np. me- 20 tanolu lub etanolu w razie potrzeby, w obecnosci zasady, np. zasady nieorganicznej, jak wodorek, wo¬ dorotlenek, luib weglan metalu alkalicznego lufo me¬ talu ziem alkalicznych, przede wszystkim wodorek sodowy, wodorotlenek sodowy luib wegllan sodowy, 25 albo zasady organicznej, korzystnie zasady zawie¬ rajacej azot, jak nizsza trójalkMoamina, np. trój- metyloamina, trójetyloamina, dwumetyio-izopropy- loamina^ lub pirydyna.Zwiazki wyjsciowe otrzymiude sie droga reakcji 30 odpowiedniego diaza i2-imerkaptOHZwiazku z dwu- hydroksyailkiiem, w którym co najmniej jedna lub obie grupy hydroksylowe sa reaktywnie zestryfi- kowane, ewentualnie grupe merkaptanowa utlenia sie do grupy sulfinyiowej lufo suilfonylowej i, w 35 razie potrzeby ,druga grupe hydroksylowa estryfi- ikuije sie. Realktywnie zestryfikowane grupy hy- drofcsyilow odpowiadaja wyzej okreslonym warun¬ kom jak równiez warunkom kondensacji. Przy tej reakcji, zwlaszcza gdy obie grupy hydroksylowe sa 40 realktywnie zestryflikowane, mozna otrzymac in saltu zwiazki o wzorze 4, które nastepnie ulegaja rea¬ kcji zamkniecia pierscienia.Nowe zwiazki o wzorze 1, które zawieraja dalsze 'wiazanie podwójne w polozeniu 4 (15) pierscienia 45 lr3ndliazacykilopentenowego-2 a Alk, Ar^ Ar2 i n maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie rów¬ niez w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 5a, w któ¬ rym Alk, ATi i Arf i n maja wyzej podane zna¬ czenie, luib jego taultomery luib jego sól poddaje 50 sie reakcji zamkniecia pierscienia w warunkach odiszczepiania wody i ewentualnie w otrzymanym zwiazku uitlenia sie atom siarki do grupy sulffiny- lowej luib sulfonylowej, i/lub otrzymany wolny zwiajzek przeprowadza sie w sól lufo otrzymana W sól przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lufo otrzy¬ mana miesziaruine izomerów rozdziela sie na po¬ szczególne izomery.Reakcje zamkniecia pierscienia prowadzi sie w warunkach odsziczepiania wody, na przyklad ogrze- 60 wajac np. od okolo 50° do Okolo 150°C, korzystnie w obecmsci rzpuiszczalndka, jak acetoniitryl, lub al¬ kohol, np. metanol luib etanol.Zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie w znany spo- isób droga reakcji zwiazku o wzorze 6, w którym 05 X oznacza reaktywnie zestryfikowana grupe hy-116596 6 dirofcisylowa, zie zwiazkiem o wzorze 7 lub jego tautomerami.Reaktywnie zestryfilkowanymi grupaimi X sa zwlaiszcza wyzej Okireslnoe grupy. Jezeli te reakcje prowiadizi sie w warunkach odszczepiania wody, 5 np. podczas ogrzewania w rozpuszczalniku jak ace- toniltiryl lub alkoholu, mozna otrzymac iin situ zwia¬ zek wyjsciowy o wzorze 5a, który w tych warun- kaoh reakcji ulega reakcji zaimikniecia pierscienia.W analogiczny sposób wytwarza sie równiez 10 zwiazki o wzorze 1, które w piersicieniu 1,3-diaza- cyiklopentenowym-2 zawieraja tylko jedno wiaza¬ nie podwójne, tan. w polozeniu 4 (5) zawieraja wia¬ zanie pojedyncze, a Alk, Asr^ Ar2 i n m«aja wyzej podane znaiozenie, zwlaszcza takie, gdzie Ari i Ar2 15 oznaczaja rodniki pnmetokisyfenylowe albo jeden z rjódlstawnifców Asr1 i Ar2 oznacza rodnik feny- lowy a drugi oznacza rodnik chlorofenylowy, Alk oznacza rodnilk etylenowy a n oznacza 0. Sposób ten polega na tym, ze zwiazefle o wzorze 5(b, w kttó- » ryni Ailk, Art, Airt i n maja wyzej podane zna¬ czenie, luib jego sol poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia w warunkach odlszczepiania wody.Reakcje zamUaniepia pierscienia przeprowadea sie np. dizialajac kwaisem minerailnym, jak kwaisem fo- 25 siforowyim luib siarkowym.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5ib otrzymuje sie droga redulkcji grupy ketto w zwiazkach o wzorze 5a, np. dzialajac borowodorkiem sodowym.Utlenianie atomu siarki do grupy sulfinyflowej 30 lufo sulfonylowej prowadzi sie w znany sposób, np. przy uzyciu naditflemków, jak nadtlenek wodoru, luib kwasów nadtlenowych, np. kwasm nadlbenzoe- sowego ewentualnie pocMawionego nizlszyim rod¬ nikiem aMlowym, niizsza grupa allkofcsyflowa, a/to- 35 mem chlorowca lub dailsza grupa karboksyflowa, jak sani kwais nadfbenzoesowy luib kwais jetimomad- ftallowy, lufo nadtlenowych kwasów ailkanofcarbo- ksylowych jak kwas nadoctowy, albo nadjodianu, jak naidijodan sodowy. Reakcje te najczesciej paro- 40 wadzi sie w nisikicih temperaturach w rozpuszczal¬ niku, jak lodowaty kwas ootowy lub aceton.Nowe zwiazki moga wystepowac w postaci soli addycyjnych z kwasami, zwlaszcza odpowiednich do sltosowamia w farmacji, nietoksycznych soli, np. 45 z kwasami nieorigamiicznymii, jak kwas chlorowodo¬ rowy, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, adibo z kwasaimi organicznymi, jak alifatyczne, cy- kfloalidliatyczne, cykloaliiftyczno-aliflatyczne, aroma¬ tyczne, anallifitaltyczne, heterocykliczne luib hetero- 50 cykliczno-alifatyczne kwasy karboksylowe albo sul¬ fonowe, np. kwais octowy, propionowy, bunsztyno- wy, gllilkolowy, mlekowy* jablkowy, winowy, cy¬ trynowy, askonbinowy, maleinowy, ienylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, anitranidowy, 4- 55 -hydrotasybenzoetsowy, sailicylowy, aminosalicylowy ernlbonowy lufo nikotynowy, jak równiez metano- sulfonowy, etanosulfonowy, 2nhydirokisyetan03Uilif6- nowy, etylosuflffonowy, toenzenosuifonowy,, p^tokie^ nosuMonowy, nafltailenosuMonowy, sulfani/lowy lub 60 cykloheksydosulfaminowy. Sole tego rodzaju otrzy¬ muje sie np. poddajac wolne zwiazki dzialaniu kwa¬ sów luib odpowiednich zywicowych wymieniaczy anionowych.Wskutek scislego zwiazku miedzy nowymi zwiaz- 66 kaimi w wolnej postaci i w postaci ich soli, pod uzywanym powyzej i ponizej okreslieniem — wol¬ ine zwiazki lub sole — nalezy rozumiec ewentual¬ nie takze odpowiednie sole wzglednie wolne zwliazki.Nowe zwiazki moga wystepowac jako mieszani¬ ny izomerów, jak raicemiaty luib mieszaniny diaiste- reoizomerów, allbo w postaci czystych izomerów, jak optycznie czynne skladniki. Otrzymane mie¬ szaniny izomerów rozdziela sie na czyste izomery wedlug znanych metod. Racematy mozna rozdzie¬ lic na optycznie czynne antypody na podlstawie róznic fizyko-ichiemiicznyoh, jak np. rozpuszczalno¬ sci, ich diaislterieoizomerycznych soli, lub przez frakcjonowana krystalizacje z optycznie czynnego rozpuszczalnika, luib droga chromatografii, zwla¬ szcza chromaltogiratfii cienkowarstwowej na optycz¬ nie czynnym nosniku. Wyodrebnia sie przy tym korzystnie farmakologicznie bardziej czynny lufo mniej toksyczny czysty izomer, zwlaszcza bardziej czynne luib moiej toksyczne, antypoda.Powyzisze reakcje prowadzi sie w zwykly sposób w obecnosci lub nieobecnosci rozcienczalników, srodków kondenisu\jacyoh i/lufo katalizujacych, jezeli potrzeba, w obnizonej lub podwyzszonej tempera¬ turze, w zaimknietym naczyniu i/fluib w atmosferze gazu obojetnego.(Korzystnie stosuje sie takie zwiazki wyjsciowe i tak dobiera warunki reakcji aby otrzymac zwiaz¬ ki okreslone jako szczególnie korzystne. iNowe zwiazki wyttwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku stosuije sie do wytwarzania preparatów farmlaceultycznyich, które zawieraja skuteczna daw¬ ke subistancji czynnej ewentualnie w mieszaninie z nieorganicznymi lub organicznymi, stalymi luib plynnymi nosnikami stosowanymi w fanmacji, od¬ powiednimi do podawania dojelitowego lub poza¬ jelitowego. Sltosuje sie tabletki lub kapsulki zela¬ tynowe, które zawieraja substancje czynna i roz¬ cienczalniki, np. laktoze, dekistroze, sacharoze, iman- nitroi, isorbitol, celuloze i/lulb gliceryne, i srodki smarne, np. krzemionke, talk, kwas stearynowy, lub jego sole, jak stearynian magnezowy lub wap¬ niowy, i/lufo glikol polietylenowy; tabletki zawie¬ raja takze srodki wiazace, np. krzemian maignezo- wo-glinowy, skrobie, jak skrobia kukurydziana, pszeniczna, ryzowa luib skrobia z korzeni strzalki wodnej, zelatyne, tragant, metyloceluioze, sól so¬ dowa karibokisymetyioceiluilozy i/lufo poliwdnyflopiro- lidon, i w razie potrzeby, srodki rozkruiszajace, jak skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sole, jak algonian sodowy, i/lufo mieszaniny musujace, luib srodki adsorfoujace, barwiace, smakowe i slodzace.Nowe farmakologicznie czynne zwiajzki mozna równiez stosowac w postaci do iniekcji, np. dozyl¬ nie podawanych preparatów luib roztworów intfu- zyjnych. Takimi roztworami sa korzystnie izoto- niczne wodne rozltwory lub sulspenisje, przy czym sporzajdza sie je przed uzyciem z liofilizowanych preparatów, kftóre zawieraja substancje czynna sa¬ ma lub razem z nosnikiem, np. mannitem. Prepa¬ raty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub moga zawierac srodki pomocnicze, np. srodki kon¬ serwujace, stafoiiizujace, zwilzajace i/lub emuilgu- jace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole do re-116596 8 gulowlania diisoianla osmotycznego i/Hulb bufory.Preparaty farmaceutyczne, które moga zawierac dalsze farmakologicznie cenne substancje, wytwa¬ rza sie w znany sposób, njp. droga konwencjonal¬ nego mieszania, granulowania, drazetkowania, roz- 5 puszczania lufo liofillizaioji. Zawieraja one od okolo O^/o do 100%, zwlaszcza od okolo 1% do okolo 501%, a liofilaizaty do 1-00% substancji czynnej.Dawka jednorazowa dHa cieplokrwistych o wadze okolo 70 kg wynosi od 0,1 do 0,76 g, a dawka 10 dzienna od 0y2 do 1,<0 g. iWynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. Mieszanine 5 g oHbromo-dezokisy- 15 anizoiny, 3 g 2-aiminotiazoiiny i 30 md etanolu mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 60°, a nastepnie iw 'Ciagiu 2 godzin pod chlodnica zrwiroltna a potem jeszcze w ciajgu 12 godzin w temperatu¬ rzepokojowej. 20 Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa etar nolem i eterem dwuetylowym. Otrzymuje sie su- rowy 5,6ndwu-/pHmetokisyfenylo/ H2,3*dwuwodoro- imidazo Rjl-lb] tilazol. Temperatura .topnienia., po przekrysilMizowaniu z mieszaniny toulen-eter na- 25 ftowy wynosi' 15i2-Hl54°. moetanu, 7 g weglanu, sodowego i 55 mi izopropa- noiu, mieszajac w temperaturze pokojowej, dodaje sie w ciagu 1 godziny zawiesine 4,7 g 4,5-dWufe- 30 nyidiniidiazoliidynottkniuH2 w 110-ml 1,5% roztworu lulgu sodowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ giu 7 godzin, nastejpnie odpedza sie izopropanol i dwufoiromoetan w wyparce rotacyjnej a pozostala 35 zawiesine ekstrahuje sie touienem. Ekstrakt touie- nowy przemywa sie .solanka, osusza nad siarezaneim sodowym i odparowuje.Pozostalosc poddJaje sie chromatografii ma zeflu krzemionkowym. Po oddzieleniu za pomoca octanu *o etylu niepolarnych zanieczyszczen efluuje sie mie¬ szanina octan etylu^metainol (99 :1) 5,16-dwufenyilo- -i2, 3, 5, 6-cz'terowodoroimidazo [i2„l-ib] tiazoi jako bezbarwny olej. Krystalizuje on samorzulbnie dajac biale kryszitaly o temperaturze topnienia llliO—^1^13° 45 (temperatura /spiekania 103°). Produkt ten mozna dalej oczyscic; rozprowtaidiza sie go w octanie etylu, przemywa 2 n kwaisem solnym, neultraOiizuje- wo- dorowejgiLamem sodowym, sulszy, odparowuje i prze- krystalizowuje z mieszaniny chlorek metylenu-eter, w Otrzymujac substancje o temperaiturze topnienia Przyklad' HI. Do zawiesiny 3y5 ml 1,12-dwu- bromoetanu, 3*5 g weglanu sodowego i 30 ml izo- propanoflu, mieszaja© w temperalturze pokojowej, M dodaje sie w oiaigu 1 godziny zawiesine 3 g 4,5- -dwuan'izyioH2-inierkaptoimidiazolu w 50 ml 1;5% roztworu lugu sodowego.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w sitanie wrzemia pod chloldtndca zwrotna w ciajgu 6 godzin, *° nastepnie odpedza sie izopropanol i dwu/bromoetan w wypairoe rotacyjnej a pozostala zawiesine zadaje sie. 10 ml 20% roztworu lugu potaisowego i ekstra¬ huje octanem etylu. Fazy orgianiiczne przemywa sie solanka, osusza nad siarczanem sodowym i odpa- -w rowuje. Z pozostalosci, po przefcrystalizowaniu z mieszaniny touien-eter naftowy, otrzymuje sie 5,6- -dwu- /p^metokisyfenylo/ -,2.y3Hdwuwodoro»imiidlazo [24-(b] tiazoi o temperaturze 1(52—il54°.Przyklad IV. 14^8 g 4^5Hdiwu-^p^metoksy[fe- nylo/-i2-P-lhydroksye^ylomerkap1xim!idazoau w 50 ml absolutnej pirydyny wkrapla ,sie dk roztworu 15,8 g chlorku benzenoisulfonylu w GO ml absolutnej pi¬ rydyny, utrzymujac wewnatrz temperature —6° i mieszajac, po czym roztwór miesza sie w ciagu 60 igodzin w temperaturze 0°.Mieszanine reakcyjna wylewa sie na wode z lo¬ dem, i ekstrahuje dWucMorometanem. Przemyte trzykrotnie woda polaczone eklstrakty osusza sie nad siarczaniem sodowym i od|parowuje do sucha.Lepiki olej krystalizuje sie z mieszaniny toluen- -eter naftowy. Tak otrzyimiany 5,6-ldwur-((p-^metollosy- fenyio/-2y3-dwuwodoroimidlazo [24-fb] tiazoi ma tem¬ perature topnienia 1(5(2—(1154°.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco': 2y5 g sodu rozpuszcza sie w 2(20 ml eftanolu i do otrzymanego roztworu dodaje sie 35 g 4,5-dwuaini- zyioimidazoOinotionu^. Do uzyskanej zawiesiny, mieszajac w temperaturze pokojowej, wkrapla sie w oiaigu 2 mtaut 1'5,7 ml 2-jchloroetanoluu Zawie¬ sine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 60° i w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwroitna, po czym odparowuje sie ja do sucha. Pozostalosc oczyszcza sie krystalizujac z mieszaniny acefcon- -wodia.Przyklad V. Mieszanine 60 g N-etyio-dwurizo- propyloaminy, 70 g 2-aminodwuwodorotiazolu, 1150 g a-ibromodezokisyanizoiny i 800 ml acetoniltryUu mie¬ sza sie w -ciagiu 48 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Powstajacy przy tym 5j6ndwu-i/tp- nylo/-i2v3-dwuwodoroiimiidazo [i2,14)] tiazoi odlsajcza ;sie i przemywa, sie aoetoniltrylem. Przez odparowa¬ nie przesaczu i rozdzielenie tak uwolnionej od rozpuszczalnika pozostalosci pomiedzy octanem ety¬ lu i wode otrzymuje sie dalsze 50 g surowego produktu. Po przekrystalizowaniu surowego pro^ duktu z toulenu otrzymuje sie 5,6Hdwu-/p-imeto- ksyfenylo/-2;3-dWiUWOdorotaidaizo [2,1nb] tiazoi o temperaturze topnienia 1|52—<154°.Przyklad VI. Do roztworu 23 g chlorku p- -toulenosulfonylu w 80 ml pirydyny, mieszajac w temperaturze 0°, dodaje sie roztwór 20 g 2- -2/2-hydroksyetylotio/ -4(5) -3 -pirydylo^5(4) -fe- nylo^imidazolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1(6 godzin w temperaturze 0°, wylewa na wode z lodem i ekstrahuje eterem.Ekstrakty etetenowe przemywa sie woda, osu¬ sza nad siarczanem sodowym, odparowuje, a po¬ zostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym przy uzyciu toluenu i octanu etylu. Po przekrystalizowaniu odpowiednich fra¬ kcji z octanu etylu otrzymuje sie mieszanine izo¬ merów 5/6/T/3^pdrydylo/-0/5/-fenyl(c-2,3^wuwiodoro- imidaeo [2,1-fo] tiazolu jako biale krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 150—151 °.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: Mieszanine 10,8 g ketonu ibezylowo-pirydiylowe- go (3), 40 ml pirydyny i roztworu 8 g chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy w 15 ml pirydyny mie¬ sza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 100°C.116596 9 10 Mieszanine reakcyja wylewa sie na wode z lo¬ dem i miesza w ciagu 15 minut. Wytracone kry¬ sztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy pod wysoka próznia. Otrzymuj sie oksym ketom ben¬ zylowe-^pirydylowego (3) o temperaturze topnie- 5 nia 122—d26°.Do roztworu 8,5 g oksymu ketonu bezylowo- -pirydylowego (3) w 20 ml pirydyny, mieszajac w temperaturze —10°, wkrapla sie roztwór 7,7 g chlorku p-toluenosulfonylu w 15 mi pirydyny. io Mieszanine reakcyja przechowuje sie 24 godziny w lodówce, po czym wylewa na wode z lodem.Po dluzszym mieszani/u i rozcieraniu olej krzep¬ nie dajac krysztaly, które odsacza sie, przmywa woda i suszy pod wysoka próznia. 15 Otrzymuje sie l\lfi g 'surowego produUctu o tem¬ peraturze topnienia 87^—9J2°, który po chromato¬ grafii cienkowarstwowej zawiera jednak jeszcze eduklt. Produkt ten stosuje sie bezposrednio w nastepnymetapie. 20 Dcl zatwfctsmy lil$ g surowego produkltu (esiter p- -Itoluieriósudlfto^ ketonu benzyilowoHpiry- dyiowego /30 w £0 mSL absolutnego etanolu, mie¬ szajac w temperaturze 09^wtorapfla sie roztwór 3,7 g IllHrz.-jbutanolanu potasowego- go etainodu<. Mieszanine^ reakcyjna mdelsza sde w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze 0°. Zawiesine sajczy sie a prizesaioz ozywa sde natychmiast w naistejpnyim etapie. 3,i6 g 'tiocyjaindanu sodowego rozpuszcza sie w 60 30 ml etanolu a roztwór zadaje sde 4,5 ml stezonego kwasu solnego. Zawiesine saczy sde a przesacz la¬ cznie z alkoholowym roztworem ketonu a-atmimo- banzyflowo-plrydyflowego (3) utrzymuje sie w cdajgu I18 godzin pod chlodnica ziwrotna. Z rndeszanikiy rea_ 35 kcyjnej, po ocihilodzen&i i odsaczeniu, otrzymuje sie 2fi g surowego 4^fienylo-5npirydyao (3) ^2Hmerkiapto- imidazolu. Przesacz zawiera diaUsze ilosci tego pro¬ duktu. Po przeltaryistaddzowaniu z mieszaniny dwu- metykformaimlid!-woda produkt topi sde w tempe- 40 naturze 290—3'0O°.Ofi g sodu rozpuszicza sde w 200 ml etanodu. Roz¬ twór zadaje sie 8 g lnfenylo 5-ipiirydyllo (|3) -fiHmer. kaptoiimdidiazolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna.Gdy roztwór stanie sie iklairowny wkrapila, sie do 45 niego 2,3 md 2-chdoroetanoiu i mlielszanine reakcyj¬ na ultrzyimuje sie w sitande wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciaigu 1^6 godzin. iRozpuiszczadntik odparowuje sie pod próznia a po¬ zostalosc rozidiziiela sde pomdedzy wode i octan etyki. 50 Faizy organiczne przemywa sde woda i solanka, osu¬ sza nad siarczanem sodowym i odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie krystaliczny 2-/12-lhydro^ ksyeltyaotio/^5/^/3-pkydyio/-i5/4/-ifenyao-4niidiazo(l. Po przekrysitaiiiEOwaniu z mdeszaniny octan etydu^eta- w noil topi sde on w temperaturze 1(57—1159°.W podobny sposób, wychodzac z odpowfiedniiich substancji wyjsciowych, wytwarza :sie nastepujace zwdajzki: 5,6-dlwu-y|p-nielty11ofenylo/-2, 3, 5, 6-cztero- wodoroimidazo [2,,l- nia 114^-illl,50, 5,6HdWu/|p^MorO'fenyfloAi2, 3, 5, 6- ^cziterowodorodimiidiazo [zal-tb] tiazol o temperaturze topnienia lt40—^ll41p i 6,7-dwu^pHmetoiksyienyflo/H2, 3, 4, 5, 6, 7-&zesiciowodoro.imidazo [2,,lwb] tiazyne; o temperaturze topnienia 189—(194°. ©5 Przyklad VII. 14,3 g 3-,[ly2-ibis/p^me'toktsyfeny- lo/-2-hydroiksyieltyQo]-fi-dm^ rozpuszcza sde w 24,3 md stezonego kwaisu siarkowego i otrzy¬ many roztwór miesza so.e w cdajgu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wyllewa sie na lód, doprowadza do odczynu ailkailicznego przy uzyciu 2 n roztworu sody i ekstrahuje octa- nem etylu. F\azy organiczne przemywa sde woda, osusza nad siarczanem sodowym i odparowuje. Z pozostalloscd, po przekrysta^iizowandu z mdeszaniny toulen-eter nadftowy, otrzymuj esie 5,6-DL-trans- -ibdis-/pHmetoksyifenyilo/^2, 3, 5, 6-czterowodoro-4H- -iimddazo [2ylHb] tiazol o temperaturze topnienia 1'25—)126°.Stosowany zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie na¬ stepuj aico: Do zawtjesdny 45 g bromo-dezofesyanlzodny w 170 mil acetondltryilu dodaje sie 23 mil N-etydo-dwuizo- propyloaminy i 15,4 g 2-2minotiazodiiny. Zawiesine mdesza sie w oiagu 2 godzin w temperaturze po¬ kojowej, sajczy a osad przemywa sde niewielka ilo¬ scia octanu etydai. Otrzymuje sie 2^imdno'-3- [1^- ^biis-^pHmeltoikisyfenylo/H2-ketoeitylo] Jtiazolidyne o tempedr^^rae topnienia^ 95—98°.W podobny sposób otrzymuje sde 2-imdno-5-me- tyflOH3- [il^2-(bdjs-4-metokisyfenytlo/ -*2^ketoetylo] -tia- zoiiidyne: luft) jaj taufcomery, 2^to^ [il^z-Ws-^-irnetoteytfenyfa/ -.2Hketoetylo]... tiazodadyne lub jaj tautomery, 2Htafe0M3^1r2-fb#9^nydl^ etyilo/-Tjiazolidyne luib-jeji tauftomery o temperaturze topnienia 121.—di2i30 i 2-imcno^3- [l,2-jfadisW|p-metokisy- f«nydo/ -,2-ketoetyiIo] -icizfterowodoro-4H^tdazyne ^luto jej taultomery. "31„5 g 3- [il^z-lbis-^HH^*^ 2-imino-ttiazol'iidyny luto jej izomerów rozpuszcza.«ie w 350 md metanoilu i do roztworu dodaje sie porcja¬ mi 4;26 g borowodorku sodowego. Zawiesine mde- sraa sie w cdagu 2 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, nastepnie saczy a osad przemywa meltanolem.Otrzymuje sie 3- [1^2-*)iB-lp-mertokisyi'enylo/-<2-fliy-r drotesyetyilo] ^2-dmdno-tdazolidyne o temperaiturze topnienia 1"85—il®7°. ¦ .(Przyklad Vmn, Do- zaiwiesdny 2 g 5^6-/bdjsA)- ^metokisyifenyilo/ -2y3-dwuwodoro-4H-irnddazo [2^1-(b] tiazoau w 3i3 mi eltanolu dodlaje sie w ciagu 5 mi¬ nut 7,91 mi 30fyo nad^tlenltou wodoru. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciajgu M mdnaJt pod chikKlmca- zwrotna, oohUiadiza, wydewa ma 200 ml wody z lodem i ekstrahuje octanem eityliu, Fazy or,gianiiczn!e przemywa isie woda* osuisza nad siarczanem sodowym i odparowuje. Z pozostalosci po przekrystalliElowandu otrzymiuije sde S^^bdis-jfe-me- toksytfenydo/^^^JwiuwOdoroimddla-zo [2Jl-.-(b] tiazolo- sullfoltllenek' o temperaturze topnlendia l?!*)—\177°. iPrzytklad IX. 0,69 g sodu rozpuszcza sie w 60 ml etanolu i do roztworu dodaje 9^36 g 2-mer- kiapto^^-dwu^p-metotosytfenydo-dm.ida^ Miesza- ndne reakcyjna mlieisza sie w ciajgu 30 minut, do¬ daje sde 3,1 g 3^chilorop(ropanolu-ll, uitrzymaije sie w ciajgu 2 godzin pod ohftodnica zwroltna, ocihftia- dza, saczy i odparowuje do .sucha. Pozostalosc, su¬ rowy 2-/3-ihydrokisypropyilotio/ -4r'5^dwu-p-meto(kisy- fenylo-dmddazol, w 50 md chlorku tionyilu utrzy¬ muje sie. w ciajgu 30 mamut pod chlodnica zwrotna.Nadmdiar chiloTku tionydu odparowuije sie i dopejdiza11 116591 12 przez oddestylowanie dodanego jaszcze chloroformu w ilosci lOO mil a pozostalosc razem ze 1'00 mil eta¬ nolu i 50 md 40*/o lugu potasowego utrzymuje sie w oia@u 4 gadzim pod chlodnica zwrotna. Miesza¬ ninie reakcyjna od(pa nej, zadaije woda z lodem i efcstorathuje octanem etyflu. Fazy organiczne przemywa sie woda, osusza i odparowuje. Pozostalosc poddaje sie chromato¬ grafii na zelu krzemionkowym przy uzyciu ukladu ro2jpusziczlal]m:ików toluen-octain etylu 41 :1). Po prze- krystaOiizowaniu odjpowiedniich frakcji z acetonu otrzymuje sde 6,7^is~/pHme^^sytfem#lo/-2, 3, 4, 5- -^erowodoroiimfiidazo [2,l^b] /ly3/-ftialzyne o tempe¬ raturze topnienia, 109—tH9\l°. iP r z y Ik lad X. W podobny sposób jak 'Opisano w przykladzie IX, z 2^m.en1toaplto-4y5Hdwuip-*chloro- fenyao-Jimddaizofliii i 2-cMoroetianollui wyfbwarza sie 2 . /2^hyd!rotesyetylotio-4y5-dwiu-(^-olilOrO!fenyao -imi- dazol o tecnperatourze topnienia 187—fl99° a z nie¬ go, przez cykililzacje pnzy uizyciU' chflorku tionylu, ofcrzymuije sde 5,6-foris~!te^hilorojfen3^^^ doroiimidazo [2Jlnb] tiazol o terópeiiaturzej topnienia l®9-^204°. lAmalogiiczmie wyltwarza sde równiez 5fi-tel^/&-irfite- toksytoyfl6/-l2j3-idwuw^ [2^1-Ib] tla- zoa:; ! ~- Przyklad Xi. Do aafwdesdlny 0,5 g 5,6-lbis-/lp- ^eXWto^myM*2$-4m^ [d,i-(b] tiaizofti w 1J5u-nrfl' lodowatego kwalsu octowego do- (Jalje sie fy9 ml -30Vf rifeicflflentou wodoru. Meszani'- na reakcyjna rhiesza sie wyciagu 7 godzin w tern- periaftuarae GO01* po czym wyllewa na wode z lodem i ekistraihulje octanem etylu.Fazy organiczne przemywa sie lh lugiem sodo¬ wym^ az ekteltraW osiagnie odczyn zasadowy, na- srteixrtie przemywa sie woda i solanka do odiczynu o1xjetne©ó, osmsza nad siarczanem isodowym i od¬ parowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu ety¬ lu7 a przefcrystallizowuje z mieszaniny octan etylu — eter nadltowy/OtrayimaiiJe sie 5,6-(biiSH njio/ -2^3-^dwiuwodoroimlidtoo [flylnb] tiazolo-suilfon o temperaturze topnienia 1196—Ili87°.Przyklad XII. 35 g 3- [l,24is-A)-metoksyife- nylo/^ketoetylo] 2-tamotiazolidyny flporówmaj przyklad VII) razem z <2l5t0 imfl izopropanoflu i 1 rnl 48% bromowodoru uitrzymoiije sie w oiagu 2 godzin, pod chftodmica zwrotna.Prriez ochlodzenie w kaneli lodowtf i -odsaczenie produktu *rtrzymuije sie, 5,6-ibiis-^p-meltokisytfienyao/- w2y3-dwiiwodoro1madiaizolo [i2,l-(b] tiazol o tempera¬ turze topnienia H55^-iK56^ Z roztworu macierzyste¬ go otrzymuje .sie bromowodoirek 5,6^dwu-4)-meito- ksyfenytto/-«midazo [2,11-fo] dntfurwodorottiazolu o tem- peralturze "topmleinlia 200—t21(0Q.Przyklad! Xliii Do zawiesdaly Mya g 5,6-bis- -AHmetolksyfenylo/ -2, 3, 5, 6-cz!terowodOTo-4H4imi- dazo f2,l-ib] tiazolai w 30 mil wody dodaje sie 17 mil In kwaism soilai^gi©-i 5 g kwias-u N-lbenizemosuMo- nyaoMW+ZHgilutaari-kiOwiego. Podczas ogrzewania otmzyimiuje sie roeffiwor- Mory przez ochlodzenie do- iprowadiza sie do kryistalhaiaGJli.N^)en/zeinosti!ltfonydOML/4T/H9la^ IiH5^bliis- -^-imeltOlkisytfenyao/^2, 3, 5j 6- daatf f244] itiazollu odisacza sie i przemywa nie- wi«3ka iloscia wody. SporzaKtoa sie jego zawdeSine w wodzie i podidiaje rozklladowi paizy uizyciu lugu sodowego, po czym eksitrathiuje sie octameim etylu L- wodoro-4H^imidiazo [i2;Hb] tiazoi. 5 Przyklad XIV. 2i5^2 g N-etyao-dwuizopropylo- amiimy, 33,8 g 2-amiinodwuwodorotl!azodo»uil]fonu' i 58 g a-ibromo-dezoikisyainiao-iny rozpuiszcza sie w 300 mil acetomitrytllu. Rozitwór miesza sie w ciagu 48 godzim w temperaltuirae 229. Powstajjajcy przy tym 10 5v6Hdtwu^pHm-eitOk]syifemydo/-imddiazo [2;lr-ib] dwuwo- dorotiazoi]o-iSiuHfon odsacza sie i przemywa aceito- niltryflem.Przeisaicz odparowuje si^ a uwodniona od rozpu¬ szczalnika pozosltialoisc rozdaiela sie pomiedzy ocitan 15 etylu i wode otrzymujac dafllszy surowy produkt.PO przekrystedliizowamiiu surowego produktu z tolu¬ enu o^trzymuije sie 5,6-idwui-^pHme(toksyfenylio/-2,3- ndwuwodoroimildazo [2^1nb] itiazolonsulfoin o tem- iperaturze topnienia 196—^187°. 20 Przyklad XV. il,l g 2^amimotiiazodu, 1^8,4 g N- ^ty(lCHdiwu»izc^)ropyiloamiiiny i 30y6 g bromowodorku ik^tóhu a-lfarorniobenzydopirydyllowego (j3) rozpuiszcza sie w 1(90 ml acetonditrylu i miesza w ciagu 25 go¬ dzin* w temperartfllirae pokojowej. Po odsaczeniu i 25 ikillkalkrdtnym pa^e*iry(sftialiizowamiu z toluenu otrzy- muije sie 5/6/-^enyfl)o-6i/l5/-/3-tpkydyik)^/^^^^ ro-imiidazo [M-b] tiazol o temjperaturze topnieniia li5fl°.Zwiazek wyjsciowy Otrzymuje sde nasjtejpujajco: *° 200 g ketonu be»nzylo-pirydyllowego (3) rozpuszcza sie w 2000 mil kwiasu octowego i zadaje, wkrapia- jaic, rozltworeffn 170 g bromu w 1'5000 ml kwasu octowego. Wytracony bromoiwodorek ketonu a-bro- mobenlzyao-pirydyloweigo (3) odsaiciza sie i suszy w 35 susizarce próizniowiej.Przyklad XVI. W podoibny sposób jak w iprzykladzie III, poddajac odpowiedni tion, w tym przypadku 4^5^dwu-^meitoksyifiemylo/-4m^ tion-B, ten. 2-marlkapto-4j5-(bis-'4pHmetoklsytfenyilo/- 40 -iimtildlazolfidyine, reakcji z dwulbromoeitaneim otrzy¬ muje sie DL-itrairis^.^dwu^/pHmetokisyfenyilk/-fi, 3, 5, O^zterowodoroimiidazo [i2rl- turze topnienia li2i—tl<26°.Zwiazek wyjsciowy Otrzymujje sie nastepujaco: 45 67,7 g mezo-ll,2-bils^^meitoksyto amiimy, o temperaturze topmiienia 1I511—Hll5120, otrzy- mianej przez uwodornienie p-amizoinodioksyny w obecnosci paUladu na wegilu, rozpuszcza -sie w 1400 rml etanolu, zadaje 27 mil dwusiarczku wegia 50 i ogrizewa w ciagu 16 godizin mlieszaijac, w tempe¬ raturze wrzenia • pod cliiodnica zwrotna. iWyltraicone krysztaly odlsacza sie, rozprowadza w K2(M) m/l etanolu i ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna {okolo 30 godzim) aiz do 55 ustania wywiazywania sie siarlkowodoru. Otrzymu¬ je sie cis^,5Mbite-/pHmetotasytfeny^ o teimperalturze topnienia 226^H227°.Z aistrze zenia patentowe 60 i. Sposób wytwarzania nowych (l,,i3^diazacykilo- pentenoM2/ D2vl-lb] yntia-3-azacykfloaakanów/ o ogól¬ nym wzorze 1, w których pierscien l^dia^zacyklo- penitenowy-2 moze zawierac dailsze wiazanie po- * dwójne, Allk oznaciza' nAzszy rodnik ailkiilenowy od13 116596 14 dzielajacy atom siarki od atomu azotu 2 Lufo 3 atomami wegla, Asr± i Ar2 niezaflJeznie od siebie oznaczaja rodnik fenylowy ewentuailniie podstawie- ny nizszym rodnikiem alikfllowym, nizsza grupa al- koksylowa, atomem chlorowca lufo grupa trójfiluo- romidtyilowa, roidhilk pirydynowy Mb tienylowy a n oznacza liczbe 0, 1 liufo 2, przy czyim co najmniej jedein z podstawników ArL i Ar2 jest inny ndiz rod- nilk fenylowy jezeli Alk oznacza rodnik etylenowy a pderscin l,3-diaizacyklopentenowy^2 stanowi pier¬ scien imidazolowy, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym X ozna¬ cza reaktywnie zasitryfikowana grupe hydroksyOio- wa a Ailk, Ar1} Ar2 i n mlaija wyzej podane zna¬ czenie, kiib jego sól poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia w warunkach odsEiczepianiai kwasu i ewentualtoie w otrzymanym zwiazku, w którymi n oznacza 0, lufo utlenia sie altom siarki do. grupy suilifiinyilowej lulb sullifonylowej i/Lulb otrzymany wol¬ ny zwiazek przeprowadza sie w sól lufo otrzymana sól pirzeprowadEa sie w wolny zwiazek ii/lufo otrzy¬ mana miasziainlilne izomerów rozdzieda siie na Po- szczegóflhe izomery.... 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5,6-dwufenylo-2/ 3, 5. 6Hczterowodoroimiidazo [24-Ib] ttiazolu i jego soli jako sulbstrat stosuije sd<| 2-X^etylo-4v5Hdwuifenyio- imidazoline luib jej sól, gdzlie X ma znaczenie po-* dane w zastrz. U. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5,6Hdwu-/p^metyloffieny- lo/n2, 3, 5, 6HCzterowodoroimidazo [2;l-/b] tiazolu i jego sold jako suibstrat .stosuje isie 2-X-^etylo-4,5- ^Ms-^nnieftylofienylo/jimlidazoiline lufo jej sól, gdzie X ma znaiazemiie podane w zalsltrz.1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5,6ndlwiu-/p- k/^2, 3, 5, 6nczterowodoroiimiidazo [2,il-ib] tiazoliu i jego soli jako sufoistrat stosuje sie 2-X-eltyilo-4i5- ^bis-Zp-idwucMorofienylo/^iimiidazoline lufo jej sól, •gdzie X ima znaczenie podane w zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku . wytwarzania 5,6-dw'u-/p-nieltok!syfe- nylo/-2, 3, 5, 6 czterowodoroimidazo [&(l-ib] tiazolu i jego soli jako sulbstrat stosuje sie 2-X-etylo-4,6- bis-A)-nietok»syfenylo/imidazoline lufo ijeij sól, .gdzie X ma znaczenie podatne w zaistrz. 1. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6,7-tdwu-yipHmertdksytfeny- lo/-2, 3, 4, 5, 6, 7nszesioiowodoroinii)dazo [J2;l-(b] tia- zyny i jej soli jako suibstralt stosuje ,sie 2i-/^-X-{pa: py11o/^,5nbis/pnmel1x)tosy!feny1]icVtalMazo^ luib jej sól, gdizie X ma znaczenie podane w zastrz. 1. 7. Spoisób wedlug zaistnz. 1, znamienny tym, ze w .przypadku wytwarzania 5^Hdwur-^p^meitoksyfeny- iWndwuwodoroiimidazo [i2jl-ib] tiiazolu i jego soli ja¬ ko suibstralt stosuje sie 2-X-e,tylo-4^^bis-/p-ime(to- ksyfenyilo/imiidazol lufo jego sól, gdzie X ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5/6/V3-pirydylo/-i(Vl5/-ife- nyao^wuwodoroimtiidaizo [2,1-fo] tiiazolu i jego soli jako sulbstrat stosuje isie 2-X-etylOH4-fenylo-6-^3- ¦jpirydylo/^imidaizol luib jego sól, gdzie X ma zna¬ czenie podane w zaistrz. 1. 9. Sjposób wedfliug < zaistrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania LH5,6-.tranis-".5»i6-Jbiis-yip- -metokisyfenylló/-2, 3, 5, 6^czl1^owodoroiimidlazo- [24-fo] tiazolu i jego soli jako sulbstrat stosuje sie 2-X^tyao^j5HbiisVp^etoksy^nyaoi/limidazoline lufo jej sól, gdzie X m znaczenie podane w zaistrz. 1 i otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na skladniki i wyodrebnia sie L-tramis izomer. 1 penteno-,2/ [124-fo] /l-tia-3 azacylkloailkanów/ o ogól¬ nym wzorze 1, w którym pierscien l;3-diazacyklo- pentenowy-fi zawiera dalsze wiazanie podwójne w .polozeniu 4 (i5), AJlfc ozniacza nizszy rodinik ailddiile- nowy oddzielajacy atom siarki od1 atomu azotu 2 lufo 3 atomami wegUa,, ArL i.Ar2 niezaleznie od .sie¬ bie oznaczaja rodnik fenylowy ewentualnie pod- sitiawiony nizszym rodnikiem afukiidowym, nizsza gru¬ pe alkokisyilowa, a(tomiem chlorowca lufo grupa trój- fluorometyllowa, rodnik pirydylowy lufo taenydowy a n oznaieza liczbe 0, 1 luib- 2, przy czym co naj¬ mniej jeden z podstawników Ara i Ar2 jest inny niz niepodistatwiony rodndik fenyilowy jetzelii Allk oznacza ^rodnik etyllenowy a n oznacza 0, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5a, w którym Allk, Ar^ Ar2 i n maja wyzej poda¬ ne znaczenie, lufo jego sól ipoddajje sie reakcji zam¬ kniecia pierscienia w warumkaioh odszczepiania wo¬ dy i ewenituaOnie w otrzyrmanym zwiazku, w któ¬ rym n oznacza 0, u-tdenia sie altom siarki do grupy suilfinylowiej luib sulifonylowej, i/Uufo otrzymany wol¬ ny zwiazek przeprowadza sie w sól lufo otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lufo otrzy¬ mana miieszamine izomerów rozdzielila sie na po¬ szczególne izomery. ill. S|posób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5;6-d|wu-/p-meto;kisyfeny- lo/^2,3-dwuwodoro'imidlazo [i2^Hb] tiazolu i jego, soli jako suit^strat stosuje sie 3^[i2^1Hbli]s-4)^me!toklsyf'eny- lo/-24cetodtylo]^-iimiinotiaizoillidyne lufo jej .sól. 1:2. Sjposób wedluig zastrz. ltO, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5/l6/-/3-(piryd,yllo/H6yi5/-fe- nyloH2y3Hdwuwodoroimiidaizo [2^1-ib] tiazolu i jego soli jako suibistralt stosuje sie 3V!2- Hpirydyloetylo/- wizgl^dnie. 3^2^ketoH2-tfenyao-il-(pi- rydylo/-^-limiinotiazoilidyne lufo jej sól. 13. Spoisób wytwarzania nowych /ilyS^dilazacyikOo- penteno-2/ [2Jl-ib] /l-itia-i3Hazacykloailkanów/ o ogól¬ nym wzorze 1, w którym pierscien 1,'3-idi'aizacykilo- pentenowyn2 zawiera jedno wiajzaniie podwójne, Allk ozniacza nizszy rodnlik aJlikilenowy oddaielajajcy atom sianki od atomu azotu 2 lub 3 atomami wejgla, ATj i Ar2 niezialezniie od siebie oznaczaja rodnik feny¬ lowy ewentualnie podstawiony nizszym rodnaktfeim alkilowym, ninsza girupa alkoksylowa, atomem chlo¬ rowca lulb grupa trójfiluorom-eltyllowa, rodndjk piry¬ dylowy lufo tienylowy a n oznacza liiczfoe 0, 1 hifo 2, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 9b, w którym Ailk, Arx, Ar2 i n maja wyzej podane znaczenie lulb jego sól poddaje sie reaklciji zamkniecia pierscienia w warumkacih od- szozepiania wody i ewentualnie w oltrzymanym zwiazku, w ^którym n oznacza 0, utlenia sie atom siarki do grupy sulfinyllowiej lufo sulfonylowej i/lufo otrzymany wodny zwiazek przeprowadza sie w sól lufo otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwia- 10 15 ao 25 30 35 40 45 50 55 6015 116596 16 zek i/iu'b otrzyimJaina miasizaindine izomerów rozidiziie- la sie na poszczególnie izoimery. 14. Sposób wedlug ziaistnz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wyitwarzamila 5,64jis-/p- lo/i2, 3, 5, enczterodoroimidiazo [2,1-fc] tiazolu i jego soli jako suibstrat sitoismje sie 3-dr2-biis-/p metokisy- fe-nylo]-2-hydroiksyetylo-l2- iimimotiazolidyne liulb jej sól. 16. Sposób wedluig zaistrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania L-trairns-i5,6-ibis-/pjmeto- klsy£enyao'/-2, 3, 5, 6-cz'terawodotrodimidaEO [2,1-b] tia- zoliu i jego soli jako su-bsitrat stosuje sie 3-[ly2-jbiis- -/(pnm^eltoiksyifeinylo/ -2-'hydroiksye'tylo- 2-imrijnotiazo- lidyine luib jej sól i o-trzyimana miesiza/niine izame- rów rozidizieila sie na skladinikii i wyodrebnia L^trains izomer.S(0)n Wzór 1 Ar, 0 HN Ar2' S(0)n -N-Alk Wzór 5a Ar< Ar: /—n-icHj) rn Wzór 2 N—(CHJ 2'm Wzór 3 Ar, Ar? (0)n '\, An.Ar2- .OH HN^/S(0)n N-Alk m / X Alk Wzór 4 Wzór 5k Ar2^X WzórG H2N S(0)n N-Alk Wzór 7 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, 251/82 Cena 100 zl PL PL PL

Claims (9)

1. Z aistrze zenia patentowe 60 i. Sposób wytwarzania nowych (l,,i3^diazacykilo- pentenoM2/ D2vl-lb] yntia-3-azacykfloaakanów/ o ogól¬ nym wzorze 1, w których pierscien l^dia^zacyklo- penitenowy-2 moze zawierac dailsze wiazanie po- * dwójne, Allk oznaciza' nAzszy rodnik ailkiilenowy od13 116596 14 dzielajacy atom siarki od atomu azotu 2 Lufo 3 atomami wegla, Asr± i Ar2 niezaflJeznie od siebie oznaczaja rodnik fenylowy ewentuailniie podstawie- ny nizszym rodnikiem alikfllowym, nizsza grupa al- koksylowa, atomem chlorowca lufo grupa trójfiluo- romidtyilowa, roidhilk pirydynowy Mb tienylowy a n oznacza liczbe 0, 1 liufo 2, przy czyim co najmniej jedein z podstawników ArL i Ar2 jest inny ndiz rod- nilk fenylowy jezeli Alk oznacza rodnik etylenowy a pderscin l,3-diaizacyklopentenowy^2 stanowi pier¬ scien imidazolowy, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym X ozna¬ cza reaktywnie zasitryfikowana grupe hydroksyOio- wa a Ailk, Ar1} Ar2 i n mlaija wyzej podane zna¬ czenie, kiib jego sól poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia w warunkach odsEiczepianiai kwasu i ewentualtoie w otrzymanym zwiazku, w którymi n oznacza 0, lufo utlenia sie altom siarki do. grupy suilifiinyilowej lulb sullifonylowej i/Lulb otrzymany wol¬ ny zwiazek przeprowadza sie w sól lufo otrzymana sól pirzeprowadEa sie w wolny zwiazek ii/lufo otrzy¬ mana miasziainlilne izomerów rozdzieda siie na Po- szczegóflhe izomery....
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5,6-dwufenylo-2/ 3, 5. 6Hczterowodoroimiidazo [24-Ib] ttiazolu i jego soli jako sulbstrat stosuije sd<| 2-X^etylo-4v5Hdwuifenyio- imidazoline luib jej sól, gdzlie X ma znaczenie po-* dane w zastrz. U.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5,6Hdwu-/p^metyloffieny- lo/n2, 3, 5, 6HCzterowodoroimidazo [2;l-/b] tiazolu i jego sold jako suibstrat .stosuje isie 2-X-^etylo-4,5- ^Ms-^nnieftylofienylo/jimlidazoiline lufo jej sól, gdzie X ma znaiazemiie podane w zalsltrz.1.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5,6ndlwiu-/p- k/^2, 3, 5, 6nczterowodoroiimiidazo [2,il-ib] tiazoliu i jego soli jako sufoistrat stosuje sie 2-X-eltyilo-4i5- ^bis-Zp-idwucMorofienylo/^iimiidazoline lufo jej sól, •gdzie X ima znaczenie podane w zastrz. 1.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku . wytwarzania 5,6-dw'u-/p-nieltok!syfe- nylo/-2, 3, 5, 6 czterowodoroimidazo [&(l-ib] tiazolu i jego soli jako sulbstrat stosuje sie 2-X-etylo-4,6- bis-A)-nietok»syfenylo/imidazoline lufo ijeij sól, .gdzie X ma znaczenie podatne w zaistrz. 1.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6,7-tdwu-yipHmertdksytfeny- lo/-2, 3, 4, 5, 6, 7nszesioiowodoroinii)dazo [J2;l-(b] tia- zyny i jej soli jako suibstralt stosuje ,sie 2i-/^-X-{pa: py11o/^,5nbis/pnmel1x)tosy!feny1]icVtalMazo^ luib jej sól, gdizie X ma znaczenie podane w zastrz. 1.
7. Spoisób wedlug zaistnz. 1, znamienny tym, ze w .przypadku wytwarzania 5^Hdwur-^p^meitoksyfeny- iWndwuwodoroiimidazo [i2jl-ib] tiiazolu i jego soli ja¬ ko suibstralt stosuje sie 2-X-e,tylo-4^^bis-/p-ime(to- ksyfenyilo/imiidazol lufo jego sól, gdzie X ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5/6/V3-pirydylo/-i(Vl5/-ife- nyao^wuwodoroimtiidaizo [2,1-fo] tiiazolu i jego soli jako sulbstrat stosuje isie 2-X-etylOH4-fenylo-6-^3- ¦jpirydylo/^imidaizol luib jego sól, gdzie X ma zna¬ czenie podane w zaistrz. 1.
9. Sjposób wedfliug < zaistrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania LH5,6-.tranis-".5»i6-Jbiis-yip- -metokisyfenylló/-2, 3, 5, 6^czl1^owodoroiimidlazo- [24-fo] tiazolu i jego soli jako sulbstrat stosuje sie 2-X^tyao^j5HbiisVp^etoksy^nyaoi/limidazoline lufo jej sól, gdzie X m znaczenie podane w zaistrz. 1 i otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na skladniki i wyodrebnia sie L-tramis izomer. 1 penteno-,2/ [124-fo] /l-tia-3 azacylkloailkanów/ o ogól¬ nym wzorze 1, w którym pierscien l;3-diazacyklo- pentenowy-fi zawiera dalsze wiazanie podwójne w .polozeniu 4 (i5), AJlfc ozniacza nizszy rodinik ailddiile- nowy oddzielajacy atom siarki od1 atomu azotu 2 lufo 3 atomami wegUa,, ArL i.Ar2 niezaleznie od .sie¬ bie oznaczaja rodnik fenylowy ewentualnie pod- sitiawiony nizszym rodnikiem afukiidowym, nizsza gru¬ pe alkokisyilowa, a(tomiem chlorowca lufo grupa trój- fluorometyllowa, rodnik pirydylowy lufo taenydowy a n oznaieza liczbe 0, 1 luib- 2, przy czym co naj¬ mniej jeden z podstawników Ara i Ar2 jest inny niz niepodistatwiony rodndik fenyilowy jetzelii Allk oznacza ^rodnik etyllenowy a n oznacza 0, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5a, w którym Allk, Ar^ Ar2 i n maja wyzej poda¬ ne znaczenie, lufo jego sól ipoddajje sie reakcji zam¬ kniecia pierscienia w warumkaioh odszczepiania wo¬ dy i ewenituaOnie w otrzyrmanym zwiazku, w któ¬ rym n oznacza 0, u-tdenia sie altom siarki do grupy suilfinylowiej luib sulifonylowej, i/Uufo otrzymany wol¬ ny zwiazek przeprowadza sie w sól lufo otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lufo otrzy¬ mana miieszamine izomerów rozdzielila sie na po¬ szczególne izomery. ill. S|posób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5;6-d|wu-/p-meto;kisyfeny- lo/^2,3-dwuwodoro'imidlazo [i2^Hb] tiazolu i jego, soli jako suit^strat stosuje sie 3^[i2^1Hbli]s-4)^me!toklsyf'eny- lo/-24cetodtylo]^-iimiinotiaizoillidyne lufo jej .sól. 1:2. Sjposób wedluig zastrz. ltO, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5/l6/-/3-(piryd,yllo/H6yi5/-fe- nyloH2y3Hdwuwodoroimiidaizo [2^1-ib] tiazolu i jego soli jako suibistralt stosuje sie 3V!2- Hpirydyloetylo/- wizgl^dnie. 3^2^ketoH2-tfenyao-il-(pi- rydylo/-^-limiinotiazoilidyne lufo jej sól. 13. Spoisób wytwarzania nowych /ilyS^dilazacyikOo- penteno-2/ [2Jl-ib] /l-itia-i3Hazacykloailkanów/ o ogól¬ nym wzorze 1, w którym pierscien 1,'3-idi'aizacykilo- pentenowyn2 zawiera jedno wiajzaniie podwójne, Allk ozniacza nizszy rodnlik aJlikilenowy oddaielajajcy atom sianki od atomu azotu 2 lub 3 atomami wejgla, ATj i Ar2 niezialezniie od siebie oznaczaja rodnik feny¬ lowy ewentualnie podstawiony nizszym rodnaktfeim alkilowym, ninsza girupa alkoksylowa, atomem chlo¬ rowca lulb grupa trójfiluorom-eltyllowa, rodndjk piry¬ dylowy lufo tienylowy a n oznacza liiczfoe 0, 1 hifo 2, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 9b, w którym Ailk, Arx, Ar2 i n maja wyzej podane znaczenie lulb jego sól poddaje sie reaklciji zamkniecia pierscienia w warumkacih od- szozepiania wody i ewentualnie w oltrzymanym zwiazku, w ^którym n oznacza 0, utlenia sie atom siarki do grupy sulfinyllowiej lufo sulfonylowej i/lufo otrzymany wodny zwiazek przeprowadza sie w sól lufo otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwia- 10 15 ao 25 30 35 40 45 50 55 6015 116596 16 zek i/iu'b otrzyimJaina miasizaindine izomerów rozidiziie- la sie na poszczególnie izoimery. 14. Sposób wedlug ziaistnz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wyitwarzamila 5,64jis-/p- lo/i2, 3, 5, enczterodoroimidiazo [2,1-fc] tiazolu i jego soli jako suibstrat sitoismje sie 3-dr2-biis-/p metokisy- fe-nylo]-2-hydroiksyetylo-l2- iimimotiazolidyne liulb jej sól. 16. Sposób wedluig zaistrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania L-trairns-i5,6-ibis-/pjmeto- klsy£enyao'/-2, 3, 5, 6-cz'terawodotrodimidaEO [2,1-b] tia- zoliu i jego soli jako su-bsitrat stosuje sie 3-[ly2-jbiis- -/(pnm^eltoiksyifeinylo/ -2-'hydroiksye'tylo- 2-imrijnotiazo- lidyine luib jej sól i o-trzyimana miesiza/niine izame- rów rozidizieila sie na skladinikii i wyodrebnia L^trains izomer. S(0)n Wzór 1 Ar, 0 HN Ar2' S(0)n -N-Alk Wzór 5a Ar< Ar: /—n-icHj) rn Wzór 2 N—(CHJ 2'm Wzór 3 Ar, Ar? (0)n '\, An. Ar2- .OH HN^/S(0)n N-Alk m / X Alk Wzór 4 Wzór 5k Ar2^X WzórG H2N S(0)n N-Alk Wzór 7 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, 251/82 Cena 100 zl PL PL PL
PL1978208253A 1977-07-07 1978-07-07 Process for preparing novel/1,3-diazacyclopent-2-en/-/2,1-b//1-thia-3-azacycloalkanes/ PL116596B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU77703A LU77703A1 (de) 1977-07-07 1977-07-07 Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL208253A1 PL208253A1 (pl) 1979-06-04
PL116596B1 true PL116596B1 (en) 1981-06-30

Family

ID=19728633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978208253A PL116596B1 (en) 1977-07-07 1978-07-07 Process for preparing novel/1,3-diazacyclopent-2-en/-/2,1-b//1-thia-3-azacycloalkanes/

Country Status (18)

Country Link
EP (3) EP0000353A3 (pl)
JP (1) JPS5416470A (pl)
AR (2) AR222309A1 (pl)
AU (1) AU3778878A (pl)
DD (2) DD145538A5 (pl)
DK (1) DK305578A (pl)
ES (4) ES471458A1 (pl)
FI (1) FI782132A (pl)
GR (1) GR64978B (pl)
IL (1) IL55086A0 (pl)
IT (1) IT8149647A0 (pl)
LU (1) LU77703A1 (pl)
NO (1) NO782357L (pl)
NZ (1) NZ187789A (pl)
PL (1) PL116596B1 (pl)
PT (1) PT68246A (pl)
SU (4) SU873886A3 (pl)
ZA (1) ZA783898B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2963572D1 (en) * 1978-04-11 1982-10-21 Ciba Geigy Ag Mercapto-imidazole derivatives, their preparation, mercapto-imidazole derivatives for the treatment of inflammatory diseases and their pharmaceutical compositions
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4175127A (en) * 1978-09-27 1979-11-20 Smithkline Corporation Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles
FI800004A (fi) * 1979-01-05 1980-07-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av en ny hoegervridande bicyklisk tiadiazafoerening och dess salter
US4636516A (en) * 1981-02-19 1987-01-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds
IL78834A (en) * 1985-05-23 1992-07-15 Smithkline Beckman Corp 2,3-dihydro-5-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-6-phenylimidazo(2,1-b)thiazoles and 6,7-dihydro-3-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-2-phenyl-5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines and their use as intermediates in a process for preparing the corresponding pyridyl-substituted imidazo(2,1-b)thiazoles and 5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines
US5008390A (en) * 1985-05-23 1991-04-16 Smithkline Beckman Corporation Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines
US4803279A (en) * 1985-05-23 1989-02-07 Smithkline Beckman Corporation 1.4-dihydro-4-pyridyl-substituted imidazo (2,1-b) thiazoles and the corresponding thiazines.
ZW24186A1 (en) * 1985-12-12 1987-07-08 Smithkline Beckman Corp Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
US4719218A (en) * 1985-12-12 1988-01-12 Smithkline Beckman Corporation Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor
CA2060309A1 (en) * 1989-06-13 1990-12-14 Alison M. Badger Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
GB9005966D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
GB9019838D0 (en) * 1990-09-11 1990-10-24 Smith Kline French Lab Compounds
CA2063865A1 (en) * 1992-03-24 1993-09-25 Karoly Lempert 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2981739A (en) * 1958-01-27 1961-04-25 Diamond Alkali Co Certain alpha-haloaldehyde addition products of ethylenethioureas and process
NL131034C (pl) * 1964-05-11
US3297708A (en) * 1965-10-06 1967-01-10 American Cyanamid Co Method of preparing thiazolidines
US3455924A (en) * 1967-02-08 1969-07-15 Upjohn Co Dianisylimidazoles
NL164285C (nl) * 1968-01-09 1980-12-15 Rhone Poulenc Sa Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, dat een imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat bevat, de gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze voor het bereiden van dit imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat.
BE788792A (fr) * 1971-09-30 1973-03-13 Ici Ltd Procedes et compositions a usage anti-bacterien
US3842097A (en) * 1973-01-22 1974-10-15 Searle & Co 2-(phenoxyalkylthio)imidazoles and congeners
SE428686B (sv) * 1975-08-11 1983-07-18 Du Pont Forfarande for framstellning av antiinflammatoriskt aktiva imidazoler
GB1541321A (en) * 1976-03-10 1979-02-28 Metabio 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation
US4064260A (en) * 1976-07-29 1977-12-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory diarylimidazothiazoles and their corresponding S-oxides
US4263311A (en) * 1976-09-27 1981-04-21 Smithkline Corporation 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
PT68246A (en) 1978-08-01
EP0020858A1 (de) 1981-01-07
IL55086A0 (en) 1978-09-29
EP0000353A2 (de) 1979-01-24
AR224381A1 (es) 1981-11-30
EP0019688A1 (de) 1980-12-10
PL208253A1 (pl) 1979-06-04
ES478296A1 (es) 1979-05-16
SU873886A3 (ru) 1981-10-15
AU3778878A (en) 1980-01-10
LU77703A1 (de) 1979-03-26
ES484327A1 (es) 1980-05-16
SU893134A3 (ru) 1981-12-23
AR222309A1 (es) 1981-05-15
GR64978B (en) 1980-06-11
ZA783898B (en) 1979-07-25
SU873887A3 (ru) 1981-10-15
DD138212A5 (de) 1979-10-17
DK305578A (da) 1979-01-08
ES484033A1 (es) 1980-04-16
FI782132A (fi) 1979-01-08
DD145538A5 (de) 1980-12-17
IT8149647A0 (it) 1981-11-06
SU850007A3 (ru) 1981-07-23
JPS5416470A (en) 1979-02-07
ES471458A1 (es) 1979-10-01
NZ187789A (en) 1981-03-16
NO782357L (no) 1979-01-09
EP0000353A3 (en) 1979-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL116596B1 (en) Process for preparing novel/1,3-diazacyclopent-2-en/-/2,1-b//1-thia-3-azacycloalkanes/
US5679678A (en) Thienithiazine derivatives
SE461733B (sv) Foerfarande foer framstaellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider
PL142272B1 (en) Process for preparing novel derivatives of thieno/3,2-c/-pyridines
PL145159B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of alpha-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-thieno(3,2-c)pyridil-5/-phenylacetic acid
NO156385B (no) Anordning for laasing av dreibare maskinelementer.
US4560693A (en) [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles
PL92053B1 (pl)
NO762729L (pl)
JPS628433B2 (pl)
US3969358A (en) Process for the preparation of thieno [3,2-c] pyridine and thieno [2,3-c] py
PL81827B1 (pl)
PL144341B1 (en) Method of obtaining new heterocyclic compounds
PL78658B1 (pl)
NO861802L (no) Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling.
CA1217187A (en) Thiazine derivatives
DE4306506A1 (de) Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CS268191B2 (en) Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production
GB2039882A (en) Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments
SE455096B (sv) 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo /5,4-c/-pyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat
CS250248B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
PL84879B1 (en) Lysergic acid derivatives[gb1410349a]
CA1135704A (en) Antiinflammatory 2-substituted-1h- phenanthro[9,10-d]-imidazoles
US3471483A (en) 1 - substituted - 2,3,3a - 4 - tetrahydro - 1h-pyrrolo(2,1 - c)(1,2,4)benzothiadiazine,5,5-dioxide
Dunn et al. Sulphur Analogues of Deoxyvasicinone