PL92053B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-(metoksymetylofurylometylo)-6, 7- -benzomorfanów i -morfinanów o ogólnym wzorze 1, którym R1 i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa (w benzomorfanie), albo R1 i R2 razem itworza lancuch 1,4-butylenowy a R3 oznacza atom wodoru (w morfinanie), R4 oznacza rodnik metoksymetylofurylowy o czastko¬ wym wzorze 10 lub 11, a R5 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub acetylowa, oraz ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami.Korzystnymi sa zwiazki o wzorze 1, w którym R5 .oznacza atom wodoru a rodniki R1—R4 maja wy¬ zej podane znaczenie. W benzomorfanach grupy R1 i R2, oznaczajace grupy alkilowe, przyjmuja konfiguracje-cis; a zatem sa to a-benzomorfany.Zwiazki o wzorze 1 wystepuja w postaciach ste- neoiizomerycznych. Sposób iwedlug wynalazku do¬ tyczy wytwarzania zarówno racematów jak i op¬ tycznie czynnych enanejomerów, korzystnie (—od¬ mian zwiazku o wzorze 1.Sposób wytwarzania noiwych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej poda¬ ne znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1—R5 i Z maja wyzej podane znaczenie, R7 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, korzy¬ lo stnie rodnik metylowy, a A(—) oznacza anion kwa¬ su nieorganicznego lub organicznego.Redukcje mozna przeprowadzic rozmaitymi spo¬ sobami. Mozna np. stosowac wszystkie srodki po¬ dane przy omawianiu redukcji tiokarbonamidów; 'ograniczenie jest okreslone rozkladalnoiscia zwiaz¬ ków o wzorze 2 i ich sklonnoscia do reakcji ubo¬ cznych (np. hydrolizy czy aminolizy). Korzystnie okazalo sie wprowadzenie zwiazków o wzorze 2 bezposrednio w dalsza reakcje bez ich wyodre¬ bniania. Odpowiednie jest stosowanie komplekso¬ wych wodorków metali o zmniejszonej mocy re¬ dukcyjnej, np. bromowodorku sodowego. Nadto mozliwe jest dzialanie wodorem in statu nascendi lub wodorem w obecnosci katalizatora uwodornie¬ nia, np. niklu Raney'a, w (reakcji redukcji. W za¬ leznosci od warunków reakcji mDga podczas re¬ dukcji byc odszczepiane grupy O-acylowe.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie na drodze reakcji zwiazków o wzorze 3, w którym R1—R4 maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub rodnik acylowy, a Z oznacza atom tlenu lub siarki, ze srodkami alkilu¬ jacymi.Karbonamidy o ogólnym wzorze 3 otrzymuje sie na drodze reakcji nor-zwiazków o wzorze 4, w którym R1—R3 i R5 maja wyzej podane znaczenie, z chlorkami kwasów metoksymetylo-furanokarbo- ksylowych. Chlorek kwasu 3-metcksymetylofurano- karboksylowego-2 mozna wytwarzac z wyjsciowego 92 0534ZÓ5S 2-etoksykarbonylo-3-metylofuranu o wzorze 5 na drodze reakcji wedlug schematu przedstawionego na rysunku, przy czym podany w schemacie skrót NBS oznacza N-bromosukcynunid, a produkty w poszczególnych etapach otrzymuje sie z wydajno¬ scia podana w tablicy 1.Tablica 1 Zwia¬ zek 0 wzo¬ rze 6 7 8 9 ' \Wy- daj- nosc (•/•) 65 88 86" 89 Tempera tura top¬ nienia (°C) 147-148 Temperatura wrzenia (°C) pod cisnieniem (mm Hg) 70—77°/0,3 mm Hg 117—120°/16 mm Hg 111—112°/16 mm Hg Izometryczny chlorek kwasu 2-metoksymetylofu- ranokairboksylowego-3 o temperaturze wrzenia 106—'106°C/14 mm Hg jest dostepny na drodze iden¬ tycznej syntezy w ireakoji ktwasu 2-metoksymety- lofurainiolkarboksylowego-3 z chlorkiem tionylu.Z odpowiednich karbonamidów o wzorze 3 mo¬ zna na drodze reakcji z pieciosiarczikiem dwufosfo- ru wytwarzac odpowiednie tiokarbonamidy.Wytlworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz- kli o ogólnym wzorze 1 sa zasadami i moga byc w znany sposób przeksztalcone w ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.W celu otrzymania soli odpowiednimi kwasami sa np. kwasy mineralne, takie jak kwas solny, bro- " mowodorowy, jodowiodorowy, fluoroiwodaroiwy, siar¬ kowy, fosforowy, azotowy, albo k|wasy organiczne, takie jak kwas octowy, propionowy, maslowy, wa¬ lerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, pirogronowy, winowy, cytrynowy, jabl¬ kowy, benzoesowy, p-hydrcfcsybenzoesowy, salicy¬ lowy, p-aminobenzoesowy, ftalowy, cynamonowy, askorbinowy, nadto 8jchloroteofilina, kwas meta- nosulfonowy, etanofosforowy itp.Wyltworzoine sposobem iwedlug wynalazku zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 uraz ich siode addycyjne z kwasami wywieraja terepeutycznie pozyteczne oddzialywanie na centralny uklad nerwowy. Nowe zwiazki stanowia silne srodki przeciwbólowe, a ich wiekszosc w rozmaitych testach farmakologicznych (test Haffner'a, test Hot-plate, test Writhing'a na myszach) osiaga lub nawet przewyzsza moc dzia¬ lania morfiny. Od morfiny róznia sie one jednak nie wykazywaniem typowego dla morfiny obrazu dzialania (takiego jak morfinowy objaw ogonowy wg Straube'go, ruch manezowy u myszy). Brak tych ubocznych dzialan morfinowych pozwala równiez wnioskowac o braku innych niepozadanych dzia¬ lan wlasciwych morfinie, takich jak wywolywanie nalogu narkotycznego u ludzi. Zaleznosc miedzy ogonowym objawem wg Straube'go u myszy a po¬ tencjalem nalogu jest opisana w literaturze, np. przez I. SehemanO i H. Wendel: A Rapid Screening Test for Fofbential Addiction LiaJbiliity of New Anal- 40 45 50 55 60 65 gesic Agents; Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 334-333 (1964).Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zlwiaz- ki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami moga byc podawane dojelitowo i poza- jelitowo. Dawkowanie w podawaniu dojelitowym i pozajelitowym wynosi okolo 10—300 mg, korzy¬ stnie 25—75 mg. Zwiazki o wzorze 1 lub dioh sole addycyjne z kwasaimi mozna mieszac z innymii srodkami usmierzajacymi lub z substancjami czyn¬ nymi innego rodzaju, .takimi jak srodki kojace, uspokajajace lub nasenne. % Odpowiednimi postaciami preperatów farmace¬ utycznych sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roz¬ twory, zawiesiny, zasypki i emulsje, przy czym do ich sporzadzenia mozna stosowac znane farmace¬ utyczne substancje pomocnicze, nosniki rozkrusza- jaoe, smarujace lub substancje umozliwiajace osia¬ gniecie zdeponowanego dzialania. Otrzymywanie tego rodzaju postaci preparatów farmaceutycznych nastepuje w znany sposób wedlug znanych metod sporzadzania.Tabletki moga skladac sie z kilku warstw. Od¬ powiednio mozna tez sporzadzac drazetki powleka¬ jace, wytworzone analogicznie jak tabletki, rdze¬ nie drazetek znanymi srodkami stosowanymi w otoczkach drazetek, takimi jak poliwinylopirolidon, szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier.W celu osiagniecia efektu zdeponowanego dziala¬ nia lub w celu unikniecia niezgodnosci skladników moze rdzen skladac sie równiez z kilku warstw.Podobnie do tego i otoczki drazetek w celu osia¬ gniecia efektu zdeponowanego dzialania moga byc zbudowane z kilku warstw, przy czym mozna sto¬ sowac substancje pomocnicze wspomniane przy omawianiu tabletek.Syropy zawierajace substancje czynna, wytwo¬ rzona sposobem wedlug wynalazku, lub kompozy¬ cje substancji czynnych, moga dodatkowo zawierac jeszcze srodki slodzace, takie jak sacharyna, cykla- mat, gliceryna lub cukier, oraz srodki polepszajace smak, takie jak substancje aromatyzujace, np. wa¬ nilina lub ekstrakt pomaranczowy. Nadto moga one zawierac substancje ulatwiajace sporzadza¬ nie zawiesin lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, dalej srodki zwilzajace, np. produkty kondensacji wyzszych al¬ koholi alifatycznych z tlenkiem etylenu, lub srod¬ ki zabezpieczajace, takie jak p-hydroksybenzoesa- ny.Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie w znany sposób, np. dodajac srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, albo stabilizatory, takie jak kompleksony (zwiazki organiczne tworzace z jona¬ mi metali zwiazki zespolone) i napelnia sie nimi flakony do wstrzykiwan lub ampulki.Kapsulki zawierajace substancje czynne lub kom¬ pozycje substancji czynnych mozna sporzadzac w ten sposób, ze substancje czynna miesza sie z obo¬ jetnymi nosnikami, takimi jak laktoza lub sorbit i kapsulkuje mieszanine w kapsulkach zelatyno¬ wych.Odpowiednie czopki sporzadza sie np. mieszajac przeznaczone do tego celu substancje czynne lub92053 C kompozycyje substancji czynnych ze znanymi nos¬ nikami, takimi jak obojetne tluszcze, glikol polie¬ tylenowy lub jego pochodne.Przyklad I. Metanosulfonian 5,9 a-dwumety- lo-2'-hydroksy-2-[2-metoksymetylofurylo-(3)-mety- lo]-6,7-benzomorfanu. a) 5,9 a-dwumetylo-2^(2-metoksymetylo-3-furoi- lo)-2'-(2-metoksymetylo-3-furoilokBy)-6,7-benzomo- rfan Do zawiesiny 3,26 g {0,015 mola) 5,9 c^dwumety-* lo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu w 33 ml absolut¬ nego chlorku metylenu i 6 ml trójetyloaminy mie¬ szajac wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór 5,75 g chlorku 2-metoksymetylo-3-furoilu, po czym calosc ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie calosc chlodzi sie i w obecnosci lodu kolejno przemywa dwukrotnie porcjami po 30 ml 2n HOl i trzykrot¬ nie porcjami po 30 ml wody. Po isuszemiiu nad siar¬ czanem sodowym roztwór w chlorku (metylenu za- teza sie pod próznia. Pozostalosc (7,7 g) sklada sie z 5,9 a-dwumeitylo-2j(2-metoksymetylo-3-fiuroilo)- -2'-;(2jmetoksymetylo-3-furoiloksy)-6,7-benzomorfa- nu, który w najblizszym etapie poddaje sie dalszej reakcji. b) 5,9 a-dwumetylo-2-(2-metoksymetylo-3-tiofuro- ilo)-2/-<2-metoksymetylo-3-furoiloksy)-6,7-benzo- morfanu.Pozostalosc po odparowaniu z poprzedniego eta¬ pu (7,7 g) rozpuszcza sie w 75 ml absolutnej piry¬ dyny a roztwór po dodaniu 1,95 g pieciosiarczku dwufosforu mieszajac ogrzewa sie w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze wrzenia -pod chlodnica zwrot¬ na. Po ochlodzeniu substancje zywiczne oddekan- towuje sie a roztwór zateza sie pod próznia. Pozo¬ stalosc wytrzasa sie ze 120 ml chlorUu metylenu i 75 ml wody. Po oddzieleniu warstw w rozdziela¬ lo czu, warstwe wodna ekstrahuje sie ponownie 75 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie kolejno 60 ml wody, 70 ml 1 n HC1 i trzykrotnie porcjami po 60 ml wody, kazdorazowo w obecnosci lodu. Wyciag suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia, otrzymujac okolo 7,5 g pozostalosci. c) Metanosulfonian 5,9 a^dwumetylo-2-[metoksy- metylofurylo-i(3)-metylo]-6,7-benzomorfanu. g otrzymanego jak wyzej tioamidu rozpuszcza sie w 25 ml absolutnego acetonu a roztwór po dodaniu 3,14 ml jodku metylu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czyim zateza sie go pod próznia a po¬ zostalosc rozpuszcza w 10 ml absolutnego cztero- wodorofuranu. Roztwór mieszajac wkrapla sie do roztworu 2 g borowodorku sodowego w 20 ml wo¬ dy i 40 ml etanolu. Po zakonczonym wkraplaniu calosc miesza sie nadal w ciagu. 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 50 ml 2n HC1 (najpierw ostroznie kroplami) i w ciagu minut ogrzewa sie calosc w temperaturze wrzer nia pod chlodnica zwrotna, po czym etanol odde- stylowuje sie pod próznia a z roztworu wodnego uwalnia sie zasade stezonym amoniakiem. Ekstra¬ huje sie ja trzykrotnie chloroformem, polaczono ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, po czym suszy na siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc oczyszcza sie na drodze chro¬ matografii na zelu krzemionkowym (170 g) a oczy¬ szczona zasade krystalizuje sie w postaci metano- sulfonianu. Otrzymuje sie 1,1 g produktu o tempe¬ raturze topienia 219°C. Po przekrystalizowanioi z ukladu metanol/eter substancja wykazuje tempe¬ rature topnienia 224^225°C.Analogicznie jak w przykladzie I niozna wytwa¬ rzac zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja znaczenie podane w tablicy 2.Przy¬ klady | 1 II III IV V VI VII VIII Ri 2 CH3 C2H5 CH3 n-C3H7 CH3 <-)CH3 <+)CH3 R2 3 CH3 C2H5 H H CH3 CH3 CH3 Tablica R3 4 H H H H H H H 2 R4 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 R5 6 CH3 H H H H H Temperatura topnienia (°C) 7 142—144 chlorowodorek 173—175 metanosulfonian 160^163 metanosulfonian 189—191 metanosulfonian 161 158 chlorowodorek L«] 5 =-95° i(c = 1, metanol) 158 chlorowodorek M » =+95° i(c = 1, metanol) l92053 l S 1 1 y IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII xix ¦ ^x XXI XXII XXIII XXIV xxv 2 (—)CH3 (+)CH3 CHS C2H5 CH3 C2H5 n-C3H7 -CH2-(CH2)2-CH2 <—)-CH2-(CH2)2- CH2- i(+)-CH2-f(CH2)2- CH2- CH2 C2H5 -CH2-i(CH2)2-CH2- (—)-CH2-(CH2)2- CH2- CH8 CH8 (+)CH3 3 CH3 CH3 C2H5 CH3 H H H H C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 4 H H H " H H H H H H H H H H H CH3 H H 1 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór lfc* Wzór 10 Wzór 10 6 H H H H H H H H H H H H H H H CH3 COCH3 [ 7 220—221 chlorowodorek W d =-72,2° (C = 1, metanol) 220—221 chlorowodorek [a] d = +72° (c = 1, metanol) 224 chlorowodorek _ 128^129 186—187 chlorowodorek 197—198 ¦ . . chlorowodorek 212 szczawian 163 138—139 lewoskretny 138—139 prawoskretny 236—238 chlorowodorek 104—106 chlorowodorek 128—130 116—118 lewoskretny 202—204 163 chlorowodorek 86—88 szczawian prawoskretny | PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.