HU176479B

HU176479B - Process for preparing new n-/methoxymethyl-furyl-methyl/-6,7-benzomorphans and -morphians further acid addition snlts thereof

Info

Publication number: HU176479B
Application number: HU74BO1521A
Authority: HU
Inventors: Herbert Merz; Adolf Langbein; Gerhard Walther; Klaus Stockhaus
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1973-10-27
Filing date: 1974-10-25
Publication date: 1981-03-28
Also published as: IL45938A; RO65656A; RO65658A; DE2354002A1; PH11894A; AT335634B; FI314174A; CS171194B2; SU508192A3; FI62079C; YU285274A; BG27901A3; YU285474A; SU511005A3; RO65659A; YU36950B; CS171195B2; YU285374A; ATA828974A; CA1056377A

Description

Szabadalmas:

dr. Merz Berbert vegyész, dr. Langbein Adolf vegyész, Ingclheim am Rhein, C.H.Boehringer Sohn cég, Ingelheim am dr. Walthcr Gerhard vegyész, dr. Stockhaus Klaus orvos, Bingen am Rhein, Rhein, Német Szövetségi Köztársaság

Német Szövetségi Köztársaság

Eljárás új N-(metoximetil-furil-metil)-6,7-benzomorfánok és -morfinánok, valamint savaddiciós sóik előállítására

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új N-(metoximetil-furil-metil)-6,7-benzomorfánok és -morfinánok, valamint savaddiciós sóik előállítására. Az I általános képletben R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 —3 szénatomos alkilcsoportot, és R³ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent (benzomorfánok), vagy R¹ és R²együtt 1,4-butilénláncot és R³ hidrogénatomot (morfinánok) jelent, R⁴ [a] vagy [b] részképletű metoximetil-furil-csoportot és R⁵ hidrogénatomot, metil- vagy acetilcsoportot jelent.

Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R^s hidrogénatom és R¹ -R⁴ a fenti jelentésű.

A benzomorfánokban az R¹ és R² szubsztituensek, ha alkilcsoportot jelentenek, cisz-helyzetűek, tehát a-benzomorfánok.

Az I általános képletű vegyieteknek sztereoizomer módosulataik vannak, és a találmány felöleli a racemátokat és az optikailag aktív antipódokat, előnyösen a (-)-formákat is.

A találmány szerint az I általános képletű új vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:

a) Egy II általános képletű norbenzomorfánt vagy normorfinánt - ebben a képletben R¹, R², R³ és R^s a fenti jelentésű - egy III általános képletű vegyülettel alkilezünk — ebben a képletben R⁴ a fenti jelentésű, és Y nukleofil eltávolítható csoportot, előnyösen halogénatomot, elsősorban klór-, bróm- vagy jódatomot vagy arilszulfoniloxi-, aralkilszulfoniloxi-, alkilszulfoniloxi- vagy trialkilammónium-csoportot jelent

A III általános képletű alkilezőszert számított mennyiségben vagy feleslegben használjuk, és célszerűen savmegkötőszer, például trietilamin, diciklohexiletilamin, nátrium- vagy kalciumkarbonát, kalciumoxid vagy előnyösen nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében dolgozunk. Előnyös a reakciót iners oldószerben, például kloroformban, metilénkloridban, benzolban, acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban végezni, de oldószerkeverékben is dolgozhatunk, és előnyös a tetrahídrofurán és dimetilformamid elegyének használata. A reakcióhőmérséklet tág határok között mozoghat. Előnyös 0 °C és az alkalmazott oldószer, illetve oldószerelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozni.

b) Egy IV általános képletű karbonamidot, illetve tioamidot redukálunk - ebben a képletben R* -R⁴ a fenti jelentésű, R⁶ hidrogénatomot, metil- vagy acilcsoportot és Z oxigén- vagy kénatomot jelent —.

A karbonamidok redukcióját — azok a IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z oxigénatomot jelent - különböző módszerekkel végezhetjük. Különösen alkalmas a redukciót nagy redukcióképességű komplex hidridekkel, elsősorban lítiumalumíniumhidriddel végezni. A hidridet számított mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen a számított mennyiség kétszeresében alkalmazhatjuk. A reakciót célszerűen iners oldódszerben, előnyösen dietiléterben, diizopropiléterben és elsősorban tetrahidrofuránban végezzük. A reakcióhőmérséklet tág határok között lehet, és előnyösen 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.

Olyan IV általános képletű O-acil-származékokat, ahol Z oxigénatomot jelent, komplex fémhidridekkel, például lítiumalumíniumhidriddel redukálva a karbonilcsoport redukciója mellett egyidejűleg az O-acilcsoport is reduktívan lehasad, és olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R⁵hidrogénatomot képvisel.

A tioamidok, azaz olyan IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z kénatomot jelent, redukciója lényegesen egyszerűbb, mint a karbonamidoké. Ezt a redukciót komplex hidridekkel vagy naszcens hidrogénnel, például cinkkel és sósavval, cinkkel és ecetsavval vagy alumíniumamalgámmal és vízzel végezhetjük, de lehetséges Raney-nikkellel kénteleníteni, és a redukciót elektrokémiai úton végrehajtani. Erősebb redukálószerek alkalmazása esetén az O-acil-csoportok reduktívan lehasadhatnak, és így olyan I általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek képletében R⁵ hidrogénatomot képvisel.

c) Egy V általános képletű vegyületet redukálunk — ebben a képletben R¹ -R^s és Z a fenti jelentésű, és R⁷ 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot és A<~) szervetlen vagy szerves sav anionját jelenti -.

A redukciót különböző módszerekkel hajthatjuk végre. Például a tiokarbonamidok redukciójánál megadott módszerek szerint dolgozhatunk, és korlátozást az V általános képletű vegyületek bomlékonysága és mellékreakciók iránti hajlamuk (például hidrolízis, aminolízis) jelenthet. Előnyösnek bizonyult az V általános képletű vegyületeket izolálás nélkül rögtön továbbreagáltatni. Célszerű csökkentett redukcióképességű komplex fémhidridek, például nátriumbórhidrid használata. Lehetséges a redukciót naszcens hidrogénnel vagy hidrogénnel hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében befolyásolni. A reakciókörülményektől függően az O-acilcsoportokat a redukció során lehasíthatjuk.

d) Egy VI általános képletű kvaterner ammónium-vegyületet Hofmann-féle lebontásnak vetünk alá — ebben a képletben R¹-R^s és a fenti jelentésűek, és R⁸ Hofmann-féle lebontással eltávolítható csoportot, például β-feniletil-, naftiletilvagy 1,2-difeniletil-csoportot jelent -.

A reakciót bázisoknak a kvaterner sókkal történő reagáltatásával végezzük, és a legkülönfélébb módon hajtható végre. A Hofmann-féle lebontás körülményei között az O-acetil-csoportokat is lehasíthatjuk, és így olyan I általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek képletében R⁵ hidrogénatom

e) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁵ metil- vagy acetilcsoportot jelent, egy VII általános képletű vegyületet metilezünk - ebben a képletben R’-R³ és

R^s a fenti jelentésű, és R⁹ [c] vagy [d] képletű hidroximetil-furil-csoportot jelent —.

A metilezést különböző módszerekkel végezhetjük. Metilezőszerként dimetilszulfátot, metiljodidot, diazometánt vagy feniltrimetilammóniumhalogenidet használhatunk. A VII általános képletű alkohol helyett előnyösen a megfelelő alkoholátot alkalmazzuk, amelyet nem kell elkülöníteni, hanem célszerűen keletkezése után metilezzük. Alkoholátok előállítására különösen a nátriumhidrid vált be. A reakciót célszerűen alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, előnyös 0 és 100 °C között dolgozni.

Ha olyan VII általános képletű vegyületből indulunk ki, amelynek képletében R^s hidrogénatomot jelent - szabad fenolos hidroxilcsoport akkor az N-szubsztituensen az alkoholos hidroxilcsoport metileződése mellett a fenolos hidroxilcsoport is metiieződik.

f) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^s hidrogénatomot jelent, egy VIII általános képletű vegyületről az észtercsoportot lehasítjuk - ebben a képletben RL-R⁴ a fenti jelentésűek, és R¹⁰ szervetlen vagy szerves sav acilcsoportját jelenti -. Gyakorlati jelentőségük elsősorban a kevés szénatomos alifás vagy egyszerű aromás és heterociklusos acilcsoportoknak vannak, elsősorban az acetil-, propionil-, benzoil-, 2-metoximetil-3-furoil- és 3-metoximetil-2-furoil-csoportnak.

A lehasítást különböző módszerekkel végezhetjük. Legegyszerűbb a savas vagy lúgos hidrolízis, amelyet vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatban végzünk. A reakcióhőmérséklet tág határok között lehet, előnyös 20 és 100 °C között dolgozni.

Az O-acilcsoportot reduktív úton is lehasíthatjuk. Az alkalmazható módszerek közül elsősorban a komplex hidridekkel, például lítiumalumíniumhidriddel történő redukció vált be. Ebben az esetben a karbonsavamidok redukciójánál ismertetett módon járunk el. Előnyös az amid- és fenolészter-csoport egyidejű redukciója.

g) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁵ acetilcsoportot jelent, egy I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^s hidrogénatomot jelent, acetilezünk.

Az acetilezést aktivált ecetsavszármazékokkal, például acetilhalogeniddel, előnyösen acetilkloriddal vagy ecetsavanhidriddel végezhetjük. Iners oldószerben vagy elsősorban ecetsavanhidrid használata esetén oldószerként a reagens feleslegében dolgozhatunk. Alkalmas oldószer vagy oldószeradalék a piridin. Reakcióhőmérsékletként 20 és 150 °C, előnyösen 50 és 90 °C közötti hőmérsékletet használhatunk.

h) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁵ metilcsoportot jelent, egy I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁵ hidrogénatomot jelent, metilezünk.

-furánból kiindulva a [B] reakciósémában feltüntetett módon állíthatjuk elő, és a reakció mennyiségi adatait a következő táblázat szemlélteti:

A metilezést különböző módszerekkel végezhetjük, de a metilezőszert és a reakciókörülményeket előnyösen úgy választjuk meg, hogy a nitrogénatomon kvatemereződés ne történjen. Különösen alkalmas a diazometánnal vagy feniltrimetilammóniumhidroxiddal végzett reakció. Ezenkívül dimetilszulfátot vagy metiljodidot is használhatunk. Alkalmas iners oldószerben, diazometán használata esetén előnyösen tetrahidrofurán és dietiléter elegyében, szobahőmérsékleten és feniltrimetilammóniumhidroxid használata esetén dimetilformamidban, magasabb hőmérsékleten dolgozunk.

A kapott reakcióterméket a reakciókeverék ismert módszerekkel történő feldolgozásával izoláljuk. Adott esetben a nyers terméket például oszlopkromatografálással tisztíthatjuk. A legtöbb esetben a reakciótermék közvetlen kristályosítása és átkristályosítással történő tisztítása is lehetséges.

A fenti eljárásváltozatokban használt kiindulási vegyületek többsége ismert. Például a II általános képletű norvegyületeket az irodalomban több helyen is leírták.

Az elkilezéshez használt III általános képletű alkilezőszerek újak. Például a következő módon állíthatók elő:

A IX képletű 2-metil-3-etoxikarbonil-furánból (Organic Synlhesis. Collectiv Volume IV. 649) kiindulva az [A] reakciósémában feltüntetett többlépéses szintézissel jutunk a III képletű 2-metoximetil-3-klórmetil-furánhoz. (A sémában az NBS rövidítés N-bróm-szukcinimidet jelent.) Az eljárás mennyiségi adatait szemlélteti a következő táblázat:

Vegyület	Kitermelés, %	Olvadáspont °C	Forráspont, °C/Torr
X	80		94-96/0,3 i 106-109/14
XI	85
XII	90	80-83
XIII	75		122-124/14
III	59		96-103/14

Analóg módon a XIV képletű 2-etoxikarbonil-3metilfuránból [J. Am. Chem. Soc. 82, 1433 (1950)] kiindulva állíthatjuk elő a megfelelő 2-klórmetil-3-metoximetil-furánt.

A megfelelő klórmetil-vegy öletekből Finkelstein-féle átrendeződéssel a megfelelő brómmetil-vegyületek állíthatók elő. A halogénmetil-vegyületeknek szulfonsavak sóival való reakciójával állíthatók elő a megfelelő szulfonsavészterek. A halogénmetil-vegyületek és tercier-aminok reakciójával a megfelelő kvatemer ammóniumsókhoz juthatunk.

A IV általános képletű karbonamidokat a II általános képletű norvegyületek és metoximetil-furán-karbonsavkloridok reakciójával állíthatjuk elő. Az eddig nem ismert 3-metoximetil-2-furán-karbonsavkloridot a XIV képletű 2-etoxikarbonil-3-metfl-

5 Vegyület	Kitermelés, %	Olvadáspont °C	Forráspont, °C/Torr
XV	65		70-77/0,3
0 XVI	88		117-120/16
XVII	86	147-148
5 XVIII	89		111-112/16

Azonos módon állítható elő az izomer 2-metoximetil-3-furán-karbonsavklorid a XII képletű 2-metoximetil-3-furán-karbonsav és tionilklorid reakciójával, 77%-os kitermeléssel és 14 Torr nyomáson 105-106°C olvadásponttal.

A megfelelő IV általános képletű karbonamidokból foszforpentaszulfiddal reagáltatva állíthatók elő a megfelelő tiokarbonamidok.

Az V általános képletű vegyületeket IV általános képletű vegyületek alkilezésével állíthatjuk elő.

A VI általános képletű vegyületek előállítására a II általános képletű norvegyületeket j3-feniletilkloriddal, naftiletilkloriddal vagy 1,2-difeniletilkloriddal reagáltatjuk, majd a tercier aminokat III általános képletű vegyületekkel kvaternizáljuk.

Az e) eljárásváltozatban használt kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a II általános képletű norvegyületeket X és XV általános képletű etoxikarbonil-halogénmetil-furánokkal N-(etoxikarbonil-furil-metil)-benzomorfánokká, illetve -morfinánokká alakítjuk, majd lítiumalumíniumhídriddel redukálva a megfelelő hidroximetil-furil-származékokká alakítjuk.

A VIII általános képletű kiindulási vegyületeket O-acii-norbenzomorfánoknak, illetve -normorfinánoknak a III általános képletű alkilezőszerekkel történő' reakciójával állíthatjuk elő.

A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek bázisok, és ismert módon fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatók át. A sóképzéshez alkalmas savak például az ásványisavak, amilyen a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy szerves savak, amilyen az ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, pivalinsav, kapronsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, piroszőlősav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, ρ-hidroxibenzoesav, szalicilsav, p-aminobenzoesav, ftálsav, fahéjsav, aszkorbinsav, 8-klórteofillin, metánszulfonsav, etánfoszfonsav stb,

A találmány szerint előállított 1 általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak a központi idegrendszerre való gyógyászatilag értékes hatásuk van. Az új vegyületeknek erős fájdalomcsillapító hatásuk van, amely különböző farmakológiai vizsgálatokban (Haffner-teszt, „hot-plate”-teszt, „writhing”-teszt) a morfin hatáserősségét eléri vagy felülmúlja. A morfintól azonban a tipikus morfín3

-hutás hiányában különböznek (Straub-féle morfin•f.ifkjelenség, egerek „manézs” viselkedése). Az említett morfin-mellékhatások hiánya egyéb nem-kívánatos morfinhatások hiányára enged következtetni, például embereknél a szenvedély kialakulására. Ege- 5 reken a Straub-féle farokjelenség és a szenvedéllyé válás közötti kapcsolatról az irodalomban például I. Schemano és H. Wendel: A Rapid Screening Test fór Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents, Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 334—339 10 (1964) számol be.

A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat enterálisan vagy parenterálisan lehet felhasználni. Az enterális vagy parenterális adag körülbelül 10—300 mg, elő- 15

i.yösen 25—75 mg. Az 1 általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat egyéb fájdalomcsökkentő szerekkel vagy más hatóanyagokkal, például nyugtátokkal, csillapítókkal, altatókkal kombinálhatjuk. Alkalmas galenikus gyógyszerkészítmények 20 például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, porok, emulziók, ezek előállítására a •zokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő vagy csúsztatószerek vagy depóhatást kiváltó szerek alkalmazhatók. A készítmények előállítása 25 ismert módon történik.

A tabletták több rétegből állhatnak. Drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magoknak a szokásos drazsébevonatokkal, például polivinilpirrolidonnal, sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán- 30 dioxiddal vagy cukorral történő bevonásával állíthatunk elő.

Depóhatás érdekében vagy összeférhetetlenség elkerülésére a mag több rétegből állhat. Hasonló okokból a drazsébevonat is több rétegből épülhet 35 fel, és ehhez a tablettáknál ismertetett segédanyagokat használhatjuk.

A találmány szerinti hatóanyagok, illetve hatóanyagkombinációk oldatai édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, to- 40 vábbá ízesítőszereket, például aromaanyagokat, amilyen a vanília- vagy narancskivonat, tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpenziós segédanyagokat vagy töltőanyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, példáulzsíralkoholok 45 és etilénoxid kondenzátornak vagy tartósítószereket, például ρ-hidroxibenzoátot tartalmazhatnak.

Injekciós oldatokat ismert módon, például kon'.erválószerek, amilyen a p-hidroxibenzoát vagy sta- 50 jilizái ószerek, amilyenek a komplexonok, hozzáadásával készíthetünk, és injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük.

A hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulákat például úgy állíthat- 55 juk elő, hogy a hatóanyagok iners hordozókkal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük.

Kúpok előállítására a hatóanyagokat például a szokásos hordozóanyagokkal, amilyenek a semleges 60 zsírok vagy polietilénglikol, illetve származékaik, összekeverjük.

A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 65

1. példa

5,9a-Dimetil-2-(2-metoximetil-furil-3-metil))-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán-metánszulfonát [a) eljárásváltozat]

1,63 g (7,5 mmól) 5,9a-dimetil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfánt 1 g nátriumhidrogénkarbonáttal és

1,31 g (8,25 mmól) 3-klórmetil-2-metoximetil-furánnal 10 ml vízmentes dimetilformamidban és 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután rotációs -bepárlóban vákuum alatt bepároljuk, és a maradékot 35 ml kloroformmal és 35 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázis elválasztása után a vizes oldatot még 2 ízben 15-15 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat 30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék a reakciótermék nyers bázis alakjában, amelyet metánszulfonsawal a megfelelő metánszulfonáttá átalakítunk. Ebből a célból a fenti maradékot körülbelül 10 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot 0,72 g (7,5 mmól) metánszulfonsavval megsavanyítjuk. Az oldathoz vízmentes étert adunk, amíg a cím szerinti vegyület kristályosodása zavarosodással megindul. A kristályosodás teljessé tétele érdekében az oldatot éjszakán át hűtés közben állni hagyjuk. Ezután leszívatjuk, és körülbelül 5 ml 1 : 2 arányú metanol-éter-eleggyel, majd 10 ml éterrel mossuk. A kristályos anyagot először levegőn, majd 80°-on megszárítjuk. Kitermelés 2,9 g (88,5%). Olvadáspont 220-225°. Metanol és éter_ elegyéből átkristályosítva a termék olvadáspontja 224-225°.

2. példa

5,9a-Dimetil-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-2’-metoxi-6,7-benzomorfán-hidroklorid (a) eljárásváltozat]

2,68 g (0,01 mól) 5,9a-dimetil-2’-metoxi-6,7-benzomorfán-hidrokloridot 1,75 g (0,011 mól) 3-klórmetil-2-metoxi-metil-furánnal és 2,1 g nátriumhidrogénkarbonáttal 15 ml dimetilformamidban és 25 ml tetrahidrofuránban 4 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket az 1. példával analóg módon feldolgozzuk, és a reakcióterméket hidrokloridként kristályosítjuk. Ehhez a kloroformos kivonat bepárlási maradékát körülbelül 10-15 ml vízmentes etanolban feloldjuk, az oldatot 4 ml 2,5 n etanolos sósavval megsavanyítjuk, és enyhe zavarosodásig kevés vízmentes étert adunk hozzá. A hidroklorid kikristályosodását éjszakán át hűtőszekrényben tartva segítjük elő. Ezután leszívatjuk, először 1 :2 arányú etanol-éter-eleggyel, majd éterrel mossuk. Levegőn, majd szárítószekrényben 80 °C-on szárítva 2,5 g (66%), cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 140-142°. Etanol és éter elegyéből átkristályosftva olvadáspontja 142—144°.

3. példa

5,9a-Dietil-2’-hidroxi-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-6,7-benzomorfán-metánszulfonát (a) eljárásváltozat]

1,83 g (7,5 mmól) 5,9a-dietil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfánból és 1,32 g 2-metoximetil-3-klórmetil-furánból kiindulva az 1. példával analóg módon eljárva 2,8 g (80%), cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 172—174°. 90%-os metanol és éter elegyéből átkristályosítva 173-175°-on olvad.

4. példa

2’-Hidroxi-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-5-metil-6,7-benzomorfán-metánszulfonát (a) eljárásváltozat]

1,52 g 2’-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfánból és 1,32 g 2-metoximetil-3-klórmetil-furánból kiindulva és az 1. példával analóg módon eljárva 1,8 g (57%), cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 160-163°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva nem változik.

5. példa

2’-Hidroxi-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-5-(n-propil)-6,7-benzomorfán-metánszulfonát [a) eljárásváltozat]

1,73 g (7,5 mmól) 2’-hidroxi-5-(n-propil)-6,7benzomorfánból és 1,32 g 2-metoximetil-3-klórmetil-furánból kiindulva és az 1. példával analóg módon eljárva 2,8 g (82,5%), cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 187—190°. Etanol és éter elegyéből átkristályosítva 189—191°-on olvad.

6. példa

5,9a-Dimetil-2-(3-metoximetil-furfuril)-2’-hidroxi-6,7 -benzomorfán [b) eljárásváltozat]

a) 5,9a-Dimetil-2-(3-metoximetil-

-2-furoil)-2 ’-hidroxi-6,7 -benzomorfán

2,17 g (0,01 mól) 5,9a-dimetil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfánt melegítés közben feloldunk 70 ml metanolban. Az oldat lehűlése után erőteljes keverés közben hozzáadunk 2,5 g káliumkarbonátot 4 ml vízben. A kiindulási vegyület és a karbonát szuszpenziójához erőteljes keverés közben 20-25°on 30 perc alatt 5 részletben hozzáadunk 1,92 g (0,011 mól) 3-metoximetil-2-furoilkloridot. A reak ciókeveréket még 1 óra hosszat kevegük, majd a metanolt vákuumban bepárolva eltávolítjuk. A bepárlási maradékot 50 ml kloroformmal és 50 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, és még 2 ízben 25—25 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, és 20 ml 2n sósavval, majd 2 ízben 20-20 ml vízzel mossuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradék 5,9a-dimetil-2-(3 -metoximetil-2-furoil)-2’-hidroxi-6,7 -benzomorfán, amelyet kristályosítás nélkül a következő redukcióhoz használunk fel.

b) 5,9a-Dimetil-2-(3-metoximetil-furfuril)-

-2 ’-hidroxi-6,7 -benzomorfán

Az előző reakciólépésben kapott bepárlási maradékot feloldjuk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 0,76 g (0,02 mól) lítiumalumíniumhidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött és erőteljesen kevert szuszpenziójához. Ezután keverés közben a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután jégfürdőn lehűtjük, és keverés közben hozzácsepegtetünk 1,5 ml vizet, majd 75 ml telített ammóniumtartarát-oldatot. Az oldatot választótölcsérben erőteljesen összerázzuk, és a fázisokat hagyjuk szétválni. A felső tetrahidrofurános réteget elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A vizes réteget 3 ízben 25—25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatban a tetrahidrofurános fázis bepárlási maradékát feloldjuk, és az oldatot 2 ízben 25-25 ml vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 20 ml etanolból kristályosítjuk. A kristályos anyagot éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd leszívatjuk, kevés hideg etanollal mossuk, levegőn, majd 80°-on szárítjuk. Kitermelés 2,4 g (70,5%). Olvadáspont 160°, 70%-os metanolból átkristályosítva 161°.

7. példa (-)-5,9a-Dimetil-2-(3-metoximetil-furfuril)-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán-hidroklorid [b) eljárásváltozat]

a) (-)-5,9a-Dimetil-2-(3-metoximetil-2-

-furoil)-2’-(3-metoximetil-2-furoiloxi)-6,7-benzomorfán

2,17 g (0,01 mól) (-)-5,9a-dimetiI-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán 22 ml vízmentes metilénkloriddal és 4 ml trietilaminnal készült szuszpenziójához keverés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 3,84 g (0,022 mól) 3-metoximetil-2-furoilkloridot. Ezután 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és jég jelenlétében 2 ízben 20-20 ml 2n sósavval, majd 3 ízben 20-20 ml vízzel mossuk. Nátriumszulfáton történő szárítás után a metilénkloridos oldatot vákuumban bepároljuk. A maradék (-)-5,9a-dimetil-2-(3-metoxiraetil-2-furoil)-2’- (3-metoximetil-2-furoiloxi)-6,7-benzomorfán, amelyet kristályosítás nélkül a következő redukcióhoz felhasználunk.

b) (-)-5,9a-Dimetil-2-(3-metoximetil-furfuril)-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán-hidroklorid

Az a) lépésben kapott maradékot feloldjuk 40 ml tetrahidrofuránban, és a 3. példa b) pontja szerint eljárva 1,2 g lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk. A kloroformos kivonat bepárlási maradékaként kapott bázist célszerűen alumíniumoxidon kromatografálva tisztítjuk. A nyers bázis 25 ml kloroformmal készült oldatát 40 g alumíniumoxiddal töltött kromatográfiás oszlopra (III aktivitású, semleges) visszük, és kloroform és metanol 95 : 5 arányú elegyével eluáljuk. 20 ml-es frakciókat gyűjtünk, és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után a tiszta anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk. A tisztított bázist tartalmazó bepárlási maradékot a 2. példával analóg módon hidrokloriddá átalakítjuk és kristályosítva

2,5 g (66%), cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 158°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva változatlan. [a]i^s =-95° (c=l, metanolban).

8. példa (+)-5,9a-Dimetil-2-(3-metoximetil-furfuril)-2’-hidroxi-6,7 -benzomorfán-hidroklorid [b) eljárásváltozat]

2,17 g (0,01 mól (+)-5,9a-dimetil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfánból és 3,84 g 3-metoximetil-2-furoilkloridból kiindulva és a 7. példával analóg módon eljárva, majd a terméket 1,2 g lítiumalumíniumhidriddel redukálva 2,1 g (55,5%), cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 158°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva változatlan, [a]^⁵ =+95° (c = 1, metanolban).

9. példa

5,9a-Dimetil-2-(2-metoxime til -furil-3 -metil )-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán-metánszulfonát [b) eljárásváltozat]

6,5 g (0,03 mól) 5,9ft-dimetil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfánt 5,75 g 2-metoximetil-3-furoilkloriddal a 6. példával analóg módon reagáltatva, majd a terméket 2,3 g lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti bázist kapjuk. Ezt célszerűen kovasavgélen kromatografálással tisztítjuk. A bázist 75 ml kloroformban feloldjuk, és az oldatot 450 g kovasavgélből és 90:10:0,5 (ml) arányú kloroform-metanol-tömény ammónia-elegyből készült oszlopra visszük. A megadott eleggyel eluálunk és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után a tiszta anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradék tiszta bázis, amelyet az 1. példával analóg módon metánszulfonáttá alakítunk, majd kristályosítjuk. Kitermelés 10 g (83,5%), Olvadáspont 224—225°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva változatlan.

10. példa (-)-5 _;9a-Dimetil-2’-hidroxi-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid [b) eljárásváltozat]

6,5 g (0,03 mól) (—)-5,9a-dimetil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfánt 5,75 g 2-metoximetil-3-furoilkloriddal reagáltatva a 6. példával analóg módon, majd a reakcióterméket 2.3 g lítiumalumíniumhidriddel reagáltatva a cím szerinti bázist kapjuk. Ezt a 6. példában leírt módon kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, majd a 2. példával analóg módon hidrokloridként kristályosítjuk. Kitermelés 7,1 g (63,2%). Olvadáspont 218-220°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva 220-221°.

[a] ²)⁵ = -72,2° (c = 1, metanolban).

11. példa (+)-5,9a-Dimetil -2’-hidroxi-2-(2 -metoximetil-furil-3-metil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid [b) eljárásváltozat]

2,17 g (0,01 mól (+)-5,9a-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfánt a 6. példával analóg módon 1,92 g 2-metoximeűl-3-furoilkloriddal reagáltatunk, majd a terméket 0,76 g lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti vegyület bázisát kapjuk. Ezt a

2. példával analóg módon hidrokloriddá átalakítjuk, és kristályosítjuk. Kitermelés 2,4 g (63.8%). Olvadáspont 220-221°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva nem változik, [a]²⁵ =+72° (c = l, metanolban).

12. példa

9a-Etil-2’-hidroxi-2-(3-metoximetil-furoil )-5-metil-6,7-benzomorfán-hidroklorid [b) eljárásváltozat]

2,31 g (0,01 mól) 9a-etil-2’-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfánt a 6. példával analóg módon 1,92 g 3-metoximetil-2-furoilkloriddal reagáltatva, majd a terméket 0,76 g lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti vegyület bázisát kapjuk, amelyet 50 ml metanolból és 25 ml vízből kristályosítunk (3,0 g, op. 171°). Ezt a 2. példával analóg módon hidrokloriddá átalakítjuk. Kitermelés 3,2 g (81,5%). Olvadáspont 224°, 50 ml etanol, 5 ml víz és 300 ml éter elegyéből átkristályosítva változatlan.

13. példa

5-Etil-2’hidroxi-2-(3-metoximetil-furfuril)-9a-metil-6,7 -benzomorfán [b) eljárásváltozat]

2,31 g (0,01 mól) 5-etil-2’-hidroxi-9a-metil-6,7-benzomorfánt a 6. példával analóg módon 1,92 g 3-metoximetil-2-furoilkloriddal reagáltatva, majd a terméket 0,76 g lítiumalumíniumhidriddel redukálva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet vizes metanolból kristályosítunk. Olvadáspont 128—129°, változatlan 30 ml metanol és 15 ml víz elegyéből átkristályosítva.

14. példa

2’-Hidroxi-2-(3-metoximetil-furfuril)-5-metil-6,7-benzomorfán-hidrokIorid [b) eljárásváltozat]

2,03 g (0,01 mól) 2’-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfánt a 6. példával analóg módon 1,92 g 3-metoximetil-2-furoilkloriddal reagáltatva, majd a terméket lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti vegyület bázisát kapjuk, amelyet a 2. példával analóg módon hidrokloridjává átalakítunk. Kitermelés 2,0 g (55%). Olvadáspont 185-186°, 20 ml etanol és 30 ml éter elegyéből átkristályosítva 186-187°.

15. példa

5-Etil-2'-hidroxi-2-(3-metoximetil-furfuril)-6,7-benzomorfán-hidroklorid [b) eljárásváltozat]

2,17 g <0,01 mól) 5-etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfánt a 6. példával analóg módon 1,92 g 3-metoximetil-2-furoilkloriddal reagáltatva, majd a reakcióterméket 0,76 g lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti vegyület bázisát kapjuk, amelyet 50 ml metanolból és 25 ml vízből kristályosítunk (2,1 g, op. 170-171°). A bázist a 2. példával analóg módon hidrokloriddá alakítjuk át. Kitermelés 2,3 g (60,8%). Olvadáspont 197—198°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva változatlan.

16. példa

2’-Hidroxi-2-(3-metoximetil-furfuril)-5-(n-propil)-6,7rbenzomorfán-oxalát ]b) eljárásváltozat]

2,31 g (0,01 mól) 2’-hidroxi-5-(n-propil)-6,7-benzomorfánt a 6. példával analóg módon 1,92 g 3-metoximetil-2-furoilldoriddal reagáltatva, majd a reakcióterméket 0,76 g lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti vegyület bázisát kapjuk. Ezt a 7. példa b) pontjával analóg módon alumínium- oxidon kromatografálva tisztítjuk, majd oxaláttá átalakítjuk. A tiszta bázist kevés etanolban feloldjuk, és etanolos oxálsav-oldattal megsavanyítjuk. Az oldathoz a zavarosodás megindulásáig étert adunk, 5 mire az oxalát kikristályosodik. Kitermelés 1,75 g (39,5%). Olvadáspont 212°, 30 ml etanolból, 2 ml vízből és 40 ml éterből átkristályosítva változatlan.

17. példa

3-Hidroxi-N-(3-metoximetil-furfuril)-morfínán [b) eljárásváltozat]

2,43 g (0,01 mól) 3-hidroxi-morfinánt a 6. példával analóg módon 1,92 g 3-metoximetil-2-furoilkloriddal reagáltatva, majd a reakcióterméket lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti 20 vegyületet kapjuk, amelyet metanol és víz elegyéből kristályosítunk. Kitermelés 3,1 g (84,3/). Olvadáspont 163°, 40 ml metanol és 15 ml víz elegyéből átkristályositva változatlan.

18. példa (-)-3 -Hidroxi-N-(3-metoximetil-furfuril )-morfinán [b) eljárásváltozat]

2,43 g (0,01 mól) (-)-3-hidroxi-morfinánt a 6. példával analóg módon 1,92 g 3-metoximetil-2-furoilkloriddal reagáltatva, majd a reakcióterméket 35 lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet metanol és víz elegyéből kristályosítunk. Kitermelés 3,2 g (87%). Olvadáspont 135—136°. 20 ml metanol és 10 ml víz elegyéből átkristályositva 138-139°-on olvad.

19. példa (+)-3-Hidroxi-N-(3-metoximetil-furfuril)-morfinán ₄₅ [b) eljárásváltozat]

2,43 g (0,01 mól (+)-3-hidroxi-morfinánt a 6. példával analóg módon 1,92 g 3-metoximetil-2-furoilkloriddal reagáltatva, majd a reakcióterméket _5Q lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet metanol és víz elegyéből kristályosítunk. Kitermelés 3,6 g (97,7%). Olvadáspont 137-138°. 25 ml metanolból és 10 ml vízből átkristályositva a termék 138-139°-on ol-

20. példa

9a-Etil-2’-hidroxi-2-(2-metoximetil-fi’ril60 -3-metil)-5-metil-6,7 benzomorfán-hidroklorid ]b) eljárásváltozat]

2,31 g (0,01 mól) 9a-etil-2’-hidroxt-5-metil-6,7-

-benzomorfánt a 6. példában leírtakkal analóg módon 1,92 g 2-metoximetil-3-furoilkloriddal. reagáltatva, majd a reakcióterméket (7,76 g lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti vegyület bázisát kapjuk, amelyet a 9. példával analóg módon kovasavgélen kromatografálva tisztítunk. A bázist éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk (1,4 g, olvadáspont 151-152°). A bázist a 2. példával analóg módon átalakítjuk hidrokloriddá. Kitermelés

1,5 g (39,3%). Olvadáspont 236-238°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva változatlan.

21. példa

5-Etil-2’-hidroxi-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-9a-metil-6,7-benzomorfán-hidroklorid [b) eljárásváltozat]

2,31 g (0,01 mól) 5-etil-2’-hidroxi-9a-metil-6,7-benzomorfánt a 6. példával analóg módon 1,92 g 2-metoximetil-3-furoilkloriddal reagáltatunk, majd a reakcióterméket 0,76 g lítiumalumíniuinhidriddel redukálva a cím szerinti vegyület bázisát kapjuk. Ezt a 9. példával analóg módon kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. A tiszta bázist a 2. példával analóg módon hidrokloriddá átalakítjuk. Kitermelés 1,9 g (48,5%). Olvadáspont 104—106°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva változatlan.

22. példa

3-Hidroxi-N-(2-metoximetil-furil-3-metil)-morfinán [b) eljárásváltozat]

2,43 g (0,01 mól) 3-hidroxi-morfínánt a 6. píldával analóg módon 1,92 g 2-metoximetil-3-furoilkloriddal reagáltatva, majd a reakcióterméket 0,76 g lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet benzol és petroléter elegyéből kristályosítunk. Kitermelés 2,4 g (65,2%). Olvadáspont 128-130°, benzol és pecroíéter elegyéből kristályosítva változatlan.

23. példa (—)-3-Hidroxi-N-(2-metoximetil-furil-3-metil)-morfínán (b) eljárásváltozat]

2,43 g (0,01 mól) (-)-3-hidroxi-morfinánt a 6. példával analóg módon 1,92 g 2-metoximetil-3-furoilkloriddal reagáltatva, majd a reakcióterméket 0,76 g lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet éter és petroléter elegyéből kristályosítunk. Kitermelés 1,6 g (43,5%). Olvadáspont 115-116°. Éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 116-118°-on olvad.

24. példa

2’-Hidroxi-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfán-metánszulfonát [b) eljárásváltozat]

1,16 g (5 mmól) 2’-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfánt a 6. példával analóg módon 0,96 g 2-metoximetil-3-furoilkloriddal reagáltatva, majd a reakcióterméket 0,38 g lítiumalumíniumhidriddel redukálva a cím szerinti vegyület bázisát kapjuk, amelyet az 1. példával analóg módon metánszulfonáttá átalakítunk. Kitermelés 1,5 g (66,5%). Olvadáspont 202-204°, etanol és éter elegyből átkristályosítva változatlan.

25. példa

5,9a-Dimetil-2’-hidroxi-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-6,7-benzomorfán-metánszulfonát [b) eljárásváltozat]

a) 5,9a-Dimetil-2-(2-metoximetil-3-furoil)-2’-(2-metoximetil-3-furoiloxi)-6,7-benzomorfán

3,26 g (0,015 mól) 5,9a-dimetil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán 33 ml vízmentes metilénkloriddal és 6 ml trietilaminnal készült szuszpenziójához keverés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 5,75 g 2-me(.oximetil-3-furoilkloridot. Ezután 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, és jeges hűtés közben 2 ízben 30—30 ml 2 n sósavval és 3 ízben 30—30 ml vízzel mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás után a metilénkloridos oldatot vákuumban bepároljuk. 7,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a következő reakciólépésben felhasználunk.

b) 5,9a-Dimetil-2-(2-metoximetil-3-tiofuroil)-2’-(2-metoximetil-3-furoiloxi)-6,7-benzomorfán

Az előző reakciólépésben bepárlási maradékként kapott 7,7 g terméket feloldjuk 75 ml vízmentes piridinben, majd az oldatot 1,95 g foszforpentaszulfid hozzáadása után 3 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a gyantaszerű anyagot dekantáiással elválasztjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 120 ml metilénkloriddal és 75 ml vízzel kirázzuk. A fázisokat választótölcsérben szétválasztjuk, majd a vizes réteget 75 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatot jeges hűtés közben 60 ml vízzel, 75 ml n sósavval és 3 ízben 60—60 ml vízzel mossuk, nátriumezulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Körülbelül 7,5 g maradékot kapunk.

c) 5,9o-Dimetil-2-(2-metoximetil-

-furil-3-metil)-6,7-benzomorfán-metánszulfonát

2,5 g előző reakciólépésben kapott bepárlási maradékot feloldunk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldathoz a tioamid redukciójához keverés közben hozzácsepegtetjük 0,6 g lítiumalumíniumhidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és jéggel hűtött szuszpenzióját. A terméket a 6. példa b) pontjával analóg módon feldolgozzuk, majd a nyersterméket 150g kovasavgélen a 9. példával analóg módon kromatografálva tiszta bázist kapunk, amelyet az 1. példával analóg módon metánszulfonátként kristályosítunk. Kitermelés 0,7 g (33%), a felhasznált norvegyületre három reakciólépésen keresztül vonatkoztatva. Olvadáspont 212°. Metanol és éter elegyéből átkristályosítva a termék 224-225°-on olvad.

26. példa

5,9a-Dimetil2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán-metánszulfonát [c) eljárásváltozat] metil-furánnal 30 ml vízmentes aceton és 30 ml vízmentes nitrometán elegyében 10 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a kvaterner-sót vízmen₅ tes éterrel leválasztjuk. A terméket leszívatjuk, vízmentes éterrel mossuk, és vákuumexszikkátorban szárítjuk. Kitermelés 1,4 g.

b) 5,9a-Dimetil-2’-hidroxi-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-6,7-benzomorfán-metánszulfonát

Az előző pontban kapott 1,4 g kvaterner-sót ₁₅ 50 ml 3 n nátriumhidroxid-oldattal 2 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és tömény ammóniával meglúgosítjuk. Ezután 3 ízben kloroformmal extraháljuk, az egyesített klorofor₂₀ mos kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a 9. példával analóg módon kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, majd az 1. példával analóg módon metánszulfonátként kristályosítjuk. 0,6 g, cím sze₂₅ rinti vegyületet kapunk, amely az a) és b) lépések figyelembevételével 25%-os kitermelést jelent.

g tioamidot [25. példa b) pontja] feloldunk 25 ml vízmentes acetonban, és az oldatot 3,14 ml ₃θ metiljodid hozzáadása után 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 2 g nátriumbórhidrid 20 ml vízzel és ₃₅40 ml etanollal készült oldatához. Hozzáadás után még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd kezdetben cseppenként hozzáadunk 50 ml 2 n sósavat, és 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, ₄θ és a vizes oldatból a bázist tömény ammóniával felszabadítjuk. Az oldatot 3 ízben kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 170g kovasav- ₄₅gélen a 9. példával analóg módon kromatografálva tisztítjuk, és a tiszta bázist az 1. példával analóg módon eljárva metánszulfonátként kristályosítjuk. Kitermelés 1,1 g. Olvadáspont 219°, metanol és éter elegyéből átkristályosítva a termék 224-225°- _5Q-on

27. példa

5,9a-Dimetil-2’-hidroxi-2-(2-metoximetil- ₅₅

-furil-3-metil)-6,7-benzomorfán-metánszulfonát [d) eljárásváltozat]

a) 5,9a-Dimetil-2’-hidroxi-2-03-feniletil)- 60

-6,7-benzomorfán kvaternerezése 2-metoximetil-3 -klórmetil-furánnal

1,6 g (5 mmól) 5,9a-dirnetil-2’-hidroxi-2-(/3-feniletil)-6,7-benzomorfánt 0,9 g 2-metoximetil-3-klór- 65

28. példa

5,9a-Dimetil-2’-metoxi-2-(3-metoximetil-furfuril)-6,7-benzomorfán-hidroklorid [e) eljárásváltozat]

a) 2-(3-Etoxikarbonil-furfuril)-5,9a-dimetil-

-2’-metoxi-6,7-benzomorfán

2,66 g (0,01 mól) 5,9a-dimetil-2’-metoxi-6,7-benzomorfán-hidrokloridot 2,1 g nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében tetrahidrofurán és dimetilformamid elegyében 2,6 g (0,011 mól) 2-brómmetil-furán-3-karbonsav-etilészterrel 4 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 ml kloroformmal és 50 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist választótölcsérben elválasztjuk, és 25 ml kloroformmal ismét extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, 40 írd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék a cím szerinti vegyület, amelyet a következő reakcióhoz felhasználunk.

b) 5,9a-Dimetil-2-(3-hidroximetil-furfuril)-2 ’-métoxi-6,7 -benzomorfán-hidroklorid

Az előző reakciólépésben kapott benáriási maradékot a 6. példa b) pontjában leírt módon 1,2 g lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk, és a reakcióterméket az ott leírtak szerint elkülönítjük, majd a

2. példával analóg módon hidrokloridként kristályosítjuk. Kitermelés 3,3 g, (87,5%), mindkét reakciólépésre vonatkoztatva. Olvadáspont 191°, etanol és éter elegyéből kristályosítva nem változik.

c) 5,9a-Dimetil-2’-metoxi-2-(3-metaximetil-furfuril)-6,7-benzomorfán-hidroklorid

1,0 g (2,6 mmól), előző lépésben kapott kristályos terméket 25 ml kloroformmal, 25 ml vízzel és 5 ml 2 n ammóniaoldattal kirázunk. A kloroformos fázist választótölcsérben elválasztjuk, és a vizes fázist még egyszer 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatot 25 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék a felhasznált hidrokloridnak megfelelő bázis. Ezt 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 0,24 g 50%-os olajos nátriumhidrid-szuszpenziót. A reakciókeveréket 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 2,84 g metiljodidot. Ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot 25 ml kloroformmal és 25 ml vízzel kirázzuk. Ezután választótölcsérben szétválasztjuk, és a vizes fázist még egyszer 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot a 9. példával analóg módon 140 g kovasavgélen kloroform, metanol és ammónia 95 :5 :0,1 arányú elegyével kromatografálva tisztítjuk. A tisztított bázist hidrokloridként kristályosítjuk. Kitermelés 0,5 g (48,5%). Olvadáspont 163°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva változatlan.

29. példa

N-(3-Metoximetil-furfuril)-3-hidroxi-morfinán [f) eljárásváltozat]

1,0 g N-(3-metoximetil-furfuril)-3-benzoiloxi-morfinánt 20 ml metanollal és 20 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután vízzel hígítjuk, és hozzáadunk 50 ml 2 n ammóniumklorid-oldatot. A keveréket 3 ízben 50—50 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített kloroformos kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a 17. példával analóg módon vizes metanolból kristályosítjuk. Kitermelés 0,65 g. Olvadáspont 163°.

30. példa (+)-2 ’-Acetoxi-5,9a-dimetil-2-(3 -metoximetil-furfuril)-6,7-benzomorfán-oxalát fg) eljárásváltozatj

0,7 g 5,9a-dimetil-2’-hidroxi-2-(3-metoximetil-furfuril)- 6,7-benzomorfán-hidrokloridot (8. példa) összerázunk 25 ml vízzel, 5 ml 2 n ammóniaoldattal és 25 ml kloroformmal. A kloroformos réteget választótölcsérben elválasztjuk, és a vizes réteget 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot vízzel· mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék a felhasznált hidrokloridnak megfelelő bázisból áll.

Acetilezéshez a bepárlási maradékot 5 ml ecetsavanhidriddel 30 percig forró vízfürdőn melegítjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml vízzel és 20 g jéggel 3 percig keverjük, majd ₅ 50 ml étert adunk hozzá, és jég jelenlétében 2n ammóniával meglúgosítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist ismét éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A θ maradékot kevés vízmentes etanolban oldjuk, az oldatot oxálsawal megsavanyítjuk. Az oldathoz zavarosodásig vízmentes étert adunk. Az oxalát kikristályosodik, amelyet leszívatunk, 1 :1 arányú etanol-éter-eleggyel, majd éterrel mossuk. 80°-on ₅ .szárítva 0,4 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 86-88°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva változatlan.

31. példa

5,9a-Dimetil-2’-metoxi-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid [h) eljárásváltozat]

3,4 g (0,01 mól) 5,9a-dimetil-2’-hidroxi-2-(2-metoximetil-furil- . 3-metil)-6,7-benzomorfánt vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 80 ml (0,015 mól) éteres diazometán-oldat-fe0 lesleget adunk. A reakciókeveréket 5 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a diazometán elbontására 5 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml kloroformmal feloldjuk, és az oldatot 2 ízben 20 ml 2 n 5 káliumhidroxid-oldattal, majd 3 ízben 20 ml vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot a

2. példával analóg módon hidrokloriddá átalakítjuk, és az ott megadottak szerint kristályosítjuk. Kiter0 melés 2,7 g (69%). Olvadáspont 141-143°, átkristályosítva 143-144°.

Gyógyszerkészítmények

A) példa

Tabletták

Egy tabletta tartalmaz:

5,9a-dimetil-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán-metánszulfonát 50mg tejcukor 95 kukoricakeményítő 45mg kolloid kovasav 2mg magnéziumsztearát 3mg oldható keményítő 5mg

200 mg

Előállítás

A hatóanyagot a segédanyagok egy részével összekeverjük, és az oldható keményítő vizes olda10 tával granuláljuk. A granulátum szárítása után a E) példa segédanyagokat hozzákeverjük, és a keveréket tablettákká préseljük. Cseppek

B) példa

Drazsék

Egy drazsémag tartalma:

5,9a-dimetil-2-(3-metoximetil-furfuril)-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán 75mg tejcukor 100mg kukoricakeményítő 65mg kolloid kovasav 2mg magnéziumsztearát 3mg oldható keményítő 5mg

250 mg

100 ml cseppoldat tartalmaz:

(-)-5,9a-dimetil-2’-hidroxi-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-6,7-benzomorfán-
10 -hidroklorid	0,70 g
p-hidroxibenzoesav-metilészter	0,07 g
p-hidroxibenzoesav-propilészter	0,03 g
ioncserélt vízzel kiegészítve	100,00 ml-re.

₁₅ Előállítás:

A hatóanyagot és a tartósítószert a vízben feloldjuk, az oldatot szűrjük, és 100 ml-es palackokba töltjük.

Előállítás:

Claims

Szabadalmi igénypontok: A hatóanyagot és a segédanyagokat az A) példában leírt módon tabletta-magokká préseljük, majd cukorral, talkummal és arabmézgával ismert módon drazsírozzuk.

1. NaOK

2. HCI

LÍAIH4 ^CH2 ^Cl

Cl·^ -OCH^

XIII

III

Nemzetközi osztályozás:

C 07 D 405/06

5/

XIV

NBS NaOCH₃ ^^cooc₂ h₅ ^COOC₂ H5 XIV XV

ch₂-och₃

INoOH .

1,7 g-ra.

Előállítás:

A hatóanyagot és a tejcukrot összekeverjük, és a keveréket a megolvasztott kúpalapanyagba egyenletesen szuszpendáljuk. A szuszpenziót hűtött kúpformákba öntjük. Egy kúp súlya 1,7 g, hatóanyagtartalma 50 mg.

D) példa

Ampullák

Egy ampulla tartalma:

(-)-5,9a-dimetil-2’-hidroxi-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid nátriumklorid kétszer desztillált vízzel kiegészítve

Előállítás:

mg mg ml-re.

A hatóanyagot és a nátriumkloridot feloldjuk a kétszer desztillált vízben, és az oldatot sterilen szűrjük, és ampullákba töltjük.

t>5

R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, hidrogénatomot vagy metilcsoportot (benzomorfánok), vagy R¹ és R² együtt 1,4-butilén-láncot és R³hidrogénatomot (morfilánok),

R⁴

R³ [a] vagy [b] részképletű metoximetil-furil-csoportot és hidrogénatomot, inetil- vagy acetilcsoportot jelent azzal jellemezve, hogy

R^s

a) egy II általános képletű norbenzomorfánt vagy normorfinánt - ebben a képletben R¹, R², R³ és R^s a fenti jelentésű - egy III általános képletű vegyülettel alkilezünk - ebben a képletben R⁴ a fenti jelentésű, és Y nukleofil eltávolítható csoportot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot, arilszulfoniloxi-, aralkilszulfoniloxi-, alkilszulfoniloxi- vagy trialkilammónium-csoportot jelent - vagy

b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R⁵ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, egy IV általános képletű karbonamídot, illetve tioamidot - előnyösen valamely komplex fémhidriddel - redukálunk - ebben a képletben R¹, R², R³, R⁴ a fenti jelentésű, R⁶hidrogénatomot, metil- vagy acilcsoportot és Z oxigén- vagy kénatomot jelent - vagy

c) egy V általános képletű vegyületet - előnyösen valamely komplex fémhidriddel - redukálunk - ebben a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és Z a fenti jelentésűek, és R⁷ 1-4 szénatomos alkiicsoportot, előnyösen metilcsoportot és A<~> egy szervetlen vagy szerves sav anionját jelenti - vagy

d) egy VI általános képletű kvaterner ammónium-vegyületet - ebben a képletben R¹, R², R³, R⁴, R^s és A<-> a fenti jelentésű, és R⁸ Hofmann11 féle lebontással eltávolítható csoportot, előnyösen β-feniletil-, naftiletil- vagy 1,2-difeniletil-csoportot jelent - erős bázisokkal reagáltatunk, vagy

e) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁵ metil- vagy acetilcsoportot jelent, egy Vll általános képletű vegyületet metilezünk - ebben a képletben R¹, R², R³és R⁵ a fenti jelentésű, és R⁹ [c] vagy [d] részképletű hidroximetil-furil-csoportot jelent vagy

f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁵ hidrogénatomot jelent, egy Vili általános képletű vegyületet - ebben a képletben R‘, R², R , R⁴ a fenti jelentésű, és R¹⁰ egy szervetlen vagy szerves savból levezethető acilcsoportot jelent észterhasításnak vetünk alá, vagy

g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁵ acetilcsoportot jelent, egy I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁵ hidrogénatomot jelent, acetilezünk, vagy

h) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^s metilcsoportot jelent, egy I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁵ hidrogénatomot jelent, metilezünk, és kívánt esetben a kapott I általános képletü vegyületet fiziológiailag elviselhető savaddiciós sójává átalakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciókat oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük.

3. Az 1. igénypont a), e), g), vagy h) eljárásváltozatának vagy a 2. igénypont szerinti eljárásnak a foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az hlvagy O-acilezést vagy az N-alkilezést savmegkötőszer jelenlétében végezzük.

4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése hatóanyagként 1 általános képletű N-(metoximetil-furil-metil)-6,7-benzomorfánt vagy -morfinánt, illetve savaddiciós sóikat ebben a képletben R*, R², R³, R⁴ és R⁵ az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésűek -- tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő-, csúsztató- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.

lap képletekkel

814157 - Zrínyi Nyomda, Budapest

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

Nemzetközi ocztílyozás:

C 07 D 405/06

Nemzetközi osztályozás:

C 07 D 405/06

v.

IV

Nemzetközi osztályozás:

C 07 D 405/06 hoh₂c

Nemzetközi osztályozás:

C 07 D 405/06

IX cooc₂ h₅ uas.......

CH, o

^cooc₂ h₅

N0OCH3

1. Eljárás az I általános képletű N-(metoximetil-furil-metil)-6,7-benzomorfánok és -morfinánok, valamint savaddiciós sóik előállítására — ebben a képletben

C) példa

Kúpok

Egy kúp tartalma :

(-)-5, 9a-dimetil-2-(3-metoxime til-furfuril)-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán-hidroklorid tejcukor kúpalapanyaggal kiegészítve mg

200 mg

2.HCI

COOC^ Híj·

XVI

XVIII