FI67373B - Foerfarande foer framstaellning av 6,7-bensomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av det luten isrande hormonet - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 6,7-bensomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av det luten isrande hormonet Download PDF

Info

Publication number
FI67373B
FI67373B FI803237A FI803237A FI67373B FI 67373 B FI67373 B FI 67373B FI 803237 A FI803237 A FI 803237A FI 803237 A FI803237 A FI 803237A FI 67373 B FI67373 B FI 67373B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
alkoxy
hydrogen
Prior art date
Application number
FI803237A
Other languages
English (en)
Other versions
FI803237L (fi
FI67373C (fi
Inventor
Antony Marie Akkerman
Hermanus Carolus Cathari Bakel
Roelof Christiaan Klaas Smit
Hendricus Bernardus Anto Welle
Magda Marko
Original Assignee
Acf Chemiefarma Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acf Chemiefarma Nv filed Critical Acf Chemiefarma Nv
Publication of FI803237L publication Critical patent/FI803237L/fi
Priority to FI833267A priority Critical patent/FI68224C/fi
Priority to FI833268A priority patent/FI68225C/fi
Priority to FI833269A priority patent/FI68226C/fi
Publication of FI67373B publication Critical patent/FI67373B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67373C publication Critical patent/FI67373C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22Bridged ring systems
    • C07D221/26Benzomorphans
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

1 67373
Menetelmä analgeettisina aineina, narkoottisten aineiden antagonisteina ja lutenisoivan hormonin erityksen inhibiittoreina käytettävien 6,7-bentsomorfäänien valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 6,7-bentso- morfaanin uusien johdannaisten valmistamiseksi.
5-hydroksi- ja 2 ',5-dihydroksi.-2-metyyli-6,7-foentso-morfaani samoin kuin ensiksi mainitun 5-asetoksi- ja 5-pro-pionyylioksijohdannaiset sekä jälkimmäisen 2',5-diasetoksi-10 johdannaiset ovat tunnettuja, esim. J. Med. Chem. 13, 1223 (1970) ja J. Med. Chem. 20, 11, 1413-1419 (1977). Neljällä näistä yhdisteistä on mainittu olevan heikko analgeettinen aktiivisuus, joka on alhaisempi kuin vastaavien 5-H johdannaisten aktiivisuus. On myös mainittu, että viidennellä yh-15 disteellä ei ole analgeettista aktiivisuutta.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti on nyt yllättäen todettu, että tietyt 5-oksi-substituoidut bentsomorfaanit, joilla on tertiäärinen tai kvaternäärinen hiiliatomi 9-ase-massa, omaavat arvokkaan farmakologisen aktiivisuuden, eri-20 tyisesti analgeettisen ja narkoottisesti antagonistisen samoin kuin keltarauhashormonin eritystä ehkäisevän aktiivisuuden .
Keksintö koskee erityisesti menetelmää kaavan I mukaisten 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten ja niiden happoaddi-25 tiosuolojen valmistamiseksi, / -R1 3 0 ^ ^ ^ I I 1 R (I) I jj I / 2 *4 ^ ck3 OR 3 67373 jossa kaavassa on hydroksi- ja/tai alkoksisubstituoitu C2_g-alkyyli tai C^g-sykloalkyyli-(C^_g)-alkyyli tai aryylihydroksi-(C^_g)-alkyyli, on vety tai metyyli, 5 on vety, _g-alkyyli, C2_g_alkenyyli, C2_g~alky- nyyli, aryyli-(C1_g)-alkyyli, hydroksi-(C1_g)-alkyyli tai C1 __g-alkoksi-(C^g)-alkyyli ja R^ on vety, hydroksi, C^_g-alkoksi tai C2_g-alke-nyylioksi, lisäksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä jokainen 10 hydroksyyliryhmä voidaan valinnaisesti asyloida.
R^ on edullisesti vety, alkyyli, alkenyyli, hydroksi-alkyyli, aralkyyli tai alkoksialkyyli.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä tyyctytetyt tai tyy-dyttymättömät hiilivetyketjut voivat olla haarautuneita tai 15 suoraketjuisia ja sisältävät korkeintaan kuusi hiiliatomia.
Kaksoissidokset on erotettu bentsomorfaaniytimestä vähintään kahdella hiiliatomilla. Sykloalkyyliryhmät sisältävät edullisesti korkeintaan kuusi hiiliatomia. Aryyli on edullisesti fenyyli.
20 Alkyyli- ja sykloalkyylialkyyliryhmät, kuten R^, ovat substituoituja, edullisesti mono- tai di-substituoituja, vielä edullisemmin mono-substituoituja, hydroksilla ja/tai alkoksilla. Hydroksi- ja alkoksi-substituentit on erotettu bentsomorfaaniytimestä vähintään kahdella hiiliatomilla.
25 Asyylijäännökset ryhmissä R^, R^ ja R^ ovat edullisesti fysiologisesti hydrolysoituvia esterijäännöksiä.
Alifaattiset R^-ryhmät sisältävät edullisesti korkeintaan kuusi hiiliatomia kokonaisuudessaan. Alifaattiset R^- ja R^-ryhmät sisältävät edullisesti kuusi hiiliatomia, 30 vielä edullisemmin neljä hiiliatomia kokonaisuudessaan. Ne R^- ja R^-ryhmien alifaattiset osat, jotka päättyvät aryyli-, sykloalkyyli- tai heterosykliseen ryhmään sisältävät edullisesti korkeintaan neljä, vielä edullisemmin kaksi, hiili-atomia. R^:ssä pääteryhmän ollessa sykloalkyyli, alifaatti-35 nen osa on edullisimmin metyleeni. R-^-ryhmässä alkoksi- 3 67373 substituentit sisältävät edullisesti korkeintaan kolme, edullisemmin kaksi hiiliatomia, metoksiryhmä on edullisin. Hyhmässä R^ alkoksisubstituentteina metoksi ja etoksi, erityisesti metoksi, ovat edullisia. Edullisia asyylijäännök-5 siä ovat feryylialkanoyyli, jossa alkanoyyli-osassa on korkeintaan neljä hiiliatomia, alkanoyyli, jossa on korkein-taa neljä hiiliatomia ja nikötinoyyli, erityisesti bentso-yyli, asetyyli ja propionyyli.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, 10 joissa R^ on C2_g-hydroksialkyyli, C2_g-(alkoksialkyyli), jossa alkyyliosa on valinnaisesti mono-substituoitu hyd-roksilla tai nietoksilla, C^_^/.Tl-hydroksisyklöalkyyli)-metyyljL/, C^_g-/.(l-metoksi-sykloalkyyli)-metyyli^ tai C^_j| g- (fenyylihydroksialkyyli) ; 15 R2 on vety tai metyyli,
Rg on vety, C^_^-alkyyli, C^^-hydroksialkyyli, Cg_4-alkenyyli, Cg_^-alkynyyli tai C^_g-(fenyylialkyyli) ja R^ on vety, hydroksi, C^_^-alkoksi tai Cg_^-alke-20 nyylioksi, lisäksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä jokainen hydrok-syyliryhmä voidaan valinnaisesti asyloida.
Hydroksi- ja alkoksi-substituentit alifaattisessa jäännöksessä R^ ovat edullisesti 2-asemassa. Edullisia 25 alkoksi-substituentteja ovat metoksi ja etoksi, metoksi on edullisin. Yllä mainitut hydroksi-substituentit voivat olla asyloituja, edullisia asyyliryhmiä ovat asetyyli, propionyyli ja bentsoyyli, asetyyli on edullisin.
Edullisia hydroksi- ja/tai alkoksi-substituoituja 30 R^-alkyyliryhmiä ovat 2-hydroksipropyyli, 2-hydroksibutyy- li, 2-hydroksi-2-metyylipropyyli, 2-hydroksi-2-metyylibutyy-li, 2-hydroksi-3-metoksipropyyli, 2-metoksietyyli, 2-metoksi-propyyli, 2,3-dimetoksipropyyli, 2-metoksibutyyli, 2-metoksi- 4 67373 2-metyylipropyyli, 2-metoksi-2-metyylibutyyli, 2-etoksietyy-li ja 2-isopropoksietyyli, erityisesti 2-hydroksi-2-metyyli-propyyli, 2-metoksietyyli, 2-metoksipropyyli ja 2-metoksi-2-metyylipropyyli, aivan erityisesti 2-hydroksi- ja 2-metok-5 si-2-metyylipropyyli. Edullisia R3 asyylioksialkyyliryhmiä ovat 2-asetoksi- ja 2-propionyylioksi-2-metyylipropyyli, ensiksi mainittu on edullisin.
voi olla esim. (1-hydroksisykloalkyyli)-metyyli, missä tapauksessa 1-hydroksiryhmä voidaan valinnaisesti asy-10 loida, asyyliryhmä on edullisesti asetyyli, propionyyli ja bentsoyyli ja erityisesti asetyyli. (1-hydroksisykloalkyyli)-metyylinä on edullisesti (1-hydroksisyklopropyyli)-, (1-hydroksisyklobutyyli)- tai (1-hydroksisyklopentyyli)-metyyli, edullisimmin (1-hydroksisyklopropyyli)- tai (1-hydrok-15 sisyklobutyyli)-metyyli. Kun R^ on (1-asyylioksisykloalkyyli)-metyyli, niin se on edullisesti (1-asetoksisyklopropyyli)-metyyli, (1-asetoksisyklobutyyli)-metyyli tai (1-asetoksi-syklopentyyli)-metyyli, mainituista kaksi ensimmäistä ovat edullisimpia.
20 Kun R^ on (1-metoksisykloalkyyli)-metyyli, niin se on edullisesti (1-metoksisyklopropyyli)-, (1-metoksisyklobutyy-1i)— tai (1-metoksisyklopentyyli)-metyyli, (1-metoksisyklopropyyli)- ja (1-metoksisyklobutyyli)-metyyli ovat edullisimmat .
25 Kun R-j^ on fenyylihydroksialkyyli, niin se on edulli- yf sesti -hydroksif enetyyli .
R2 voi olla vety tai metyyli. Edullisesti R2 on metyyli.
R^ voi olla vety. Kun R^ on alkyyli, niin se on edullisesti metyyli, etyyli, n-propyyli tai n-butyyli, edulli-30 semrain metyyli tai etyyli. Kun R^ on hydroksialkyyli, niin se on edullisesti 3-hydroksipropyyli tai 2-hydroksibutyyli.
Kun R^ on alkenyyli, niin se on edullisesti allyyli tai 2-butenyyli. Kun R^ on fenyylialkyyli, niin se on edullisesti bentsyyli. Kun R^O on hydroksi, se voidaan asyloida.
35 R3 on silloin edullisesti asetyyli, propionyyli tai bentsoyyli, edullisemmin asetyyli.
5 67373 voi olla vety tai hydroksi. Kun R^ on hydroksi, niin se voidaan asyloida. R^ on silloin edullisesti asetok-si, propionyylioksi tai bentsoyvlioksi, edullisemmin ase-toksi. Kun R^ on alkoksi, niin se on edullisesti metoksi, 5 etoksi tai n-propyylioksi, edullisemmin metoksi. Kun R^ on alkenyylioksi, niin se on edullisesti allyylioksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on muu kuin vety, ovat edullisia.
Erityisen mielenkiintoisia kaavan I mukaisia yhdis-10 teitä ovat ne, joissa toisistaan riippumatta: 1) R^ on a) monohydroksi- tai alkoksi-substituoitu alkyyli, ts. hydroksialkyyli tai alkoksialkyyli, erityisesti 2-hydr-oksi- tai 2-metoksialkyyli; ja/tai 15 b) (1-hydroksi.)-· tai (1-metoksisykloalkyyli)-metyyli, erityisesti (1-hydroksisyklopropyyli)-metyyli ja (1-hydroksi-syklobutyyli)-metyyli, lisäksi hydroksyyliryhmät R^:ssä voidaan valinnaisesti asyloida, edullisesti asetyyIillä tai propionyylillä, edulli-20 semmin asetyylillä.
2) R2 °n metyyli.
3) on vety tai alkyyli, erityisesti vety, metyyli tai etyyli.
4) R^ on hydroksi tai alkoksi, erityisesti hydroksi 25 tai metoksi.
Edelleen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on metyyli ja R^ on hydroksi ja joissa: a) R^ on 2-hydroksi-2-metyylipropyyli ja R^ on vety, metyyli tai etyyli, erityisesti vety tai metyyli, 30 b) R^ on 2-metoksipropyyli ja R^ on vety, metyyli, etyyli tai allyyli, c) R^ on 2-metoksi-2-metyylipropyyli ja R^ on vety, metyyli tai etyyli, d) R^ on (1-hydroksisyklopropyyli)-metyyli ja R^ on 35 vety, metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, allyyli, 2-bu- tenyyli tai bentsyyli, erityisesti vety, metyyli tai etyyli.
e) R on (-metoksisyklopropyyli)-metyyli ja R-. on 6 vety tai etyyli, 6737 3 f) on (1-hydroksisyklobutyyli)-metyyli ja R3 on vety, metyyli tai etyyli, g) on (1-metoksisyklobutyyli)-metyyli ja R3 on 5 etyyli, h) Rj^ on (1-hydroksisyklopentyyli)-metyyli ja R3 on vety tai metyyli, erityisesti metyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaiden emästen tai niiden happoadditiosuolojen muodossa, esimerkiksi 10 suoloina mineraalihappojen, kuten kloorivedyn, bromivedyn tai rikkihapon kanssa, tai suoloina orgaanisten happojen, kuten maleiini-, oksaali- tai viinihapon kanssa.
Kyseessä olevan 6,7-bentsomorfäänin rengasjärjestelmä sisältää kaksi asymmetristä hiiliatomia ja sekä, kun R3 .15 on vety, kolmannen asymmetrisen hiiliatomin Cg« Koska imino- etaanisilta atomien C. ja Cc välillä on kiinteästi cis-konfi- 1 5 guraatiossa (1,3-diaksiaalinen), niin C^- ja C^-atomien ollessa ainoat asymmetriset keskukset, muodostuu ainoastaan yksi rasemaatti. Tämä rasemaatti voidaan hajottaa optisiksi isomee-20 reiksi. Jos , C,- ja ovat ainoat asymmetriset hiiliatomit, niin yhdisteet esiintyvät kahtena diastereoisomeerinä, joilla on eriävä konfiguraatio asemassa Cg. Mayn ehdottaman 5,9-di-alkyyli-6,7-bentsomorfäänien nimistön mukaisesti /E.L. May, J. Org, Chem. 26, 188, 1621 (1961),/, jos Cg-metyyliryhmä on 25 transasemassa iminoetaanisiltaan nähden ja siten cis-asemassa substituentin OR3 suhteen, niin isomeeriä pidetään x -isomeerinä. Jos Cg-metyyliryhmä on cis-asemassa iminoetaanisiltaan nähden ja siten trans-asemassa OR.,:n suhteen, isomeeriä pide-
f , , , / J
taan r ’ -isomeerinä. ^ - ja/" -isomeerit voivat kumpikin olla 30 kahdessa optisesti aktiivisessa muodossa, ts. vasemmalle ja oikealle kiertävinä enantiomeereinä. Nämä voidaan myös hajottaa erillisiksi isomeereiksi. Mahdollisten stereoisomeeristen muotojen määrä kasvaa luonnollisesti, jos muita asymmetrisiä keskuksia on läsnä sivuketjuissa, ts. N-substituentissa.
35 On itsestään selvää, että keksinnön mukaiset kaavalla I esitetyt yhdisteet käsittävät vapaa emäs- ja happoadditio-suolamuotoja, samoin kuin niiden rasemaatteja ja erillisiä optisesti aktiivisia isomeerejä, esim. diastereomeeriset 7 67373 seokset, erilliset diastereomeerit, D,L-rasemaatit ja erilliset D- ja L-isomeerit. Kuitenkin farmakologisen aktiivisuuden kannalta vasemmalle kiertävät isomeerit ovat yleensä aktiivisempia.
5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että A) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa on vety ja ^2-Κ4 ovat samat kuin edellä, annetaan reagoida kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, 10 CH'C----- C (V) R6 jossa on vety, alkyyli, sykloalkyyli, alkoksi tai aryyli ja Rg on vety tai alkyyli tai jossa R^ ja Rg yhdessä niihin liittyvän hiiliatomin kanssa muodostavat sykloalkyyIin; ja 15 sen jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraa-vista vaiheista: B) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^O ja/tai R^ on hydroksiryhmä tai sisältää hydroksiryhmän, alkyloi-daan; 20 C) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3<0 tai R^ on alke- nyylioksi, hydrogenoidaan; D) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkenyyli, hyd-ratoidaan; E) suoritetaan eetterilohkaisu kaavan I mukaiselle yhdis- 25 teelle, jossa R^, R^O ja/tai R^ on alkoksi tai sisältää al- koksin; F) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^O ja/tai R^ on hydroksyyliryhmä tai sisältää hydroksyyliryhmän, asyloidaan; G) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^O ja/tai R^ on 30 asyylioksiryhmä tai sisältää asyylioksiryhmän, hydrolysoidaan tai sille suoritetaan pelkistävä lohkaisu; H) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksyvli, de-hydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, 35 ja tarvittaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muute taan happoadditiosuolakseen.
On ymmärrettävä, että edellä esitetyt reaktiot ja väli-muunnokset voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa järjestyksessä. Reaktioiden (B)-(H) suoritustapoja kuvataan yksityiskohtaisemmin jäljempänä.
8 67373
Menetelmä A suoritetaan mukavasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti alemmassa alkanolissa, jossa on 1-5 hiiliatomia, kuten metanolissa, tai liuottimien seoksessa, kuten dikloorimetaanin ja metanolin seoksessa. Pienien vesi-5 määrien läsnäolo saattaa olla edullista. Reaktio-olosuhteet määrittelee lähinnä kaavan V mukaisen epoksidin reaktiivisuus. Reaktio kestää yleensä useita tunteja ja suoritetaan edullisesti lämpötilassa 40-120°C. Epoksidin haihtuvuuden takia reaktio on edullista suorittaa suljetussa astiassa.
10 Menetelmät B-H voidaan suorittaa käyttämällä lähtöaineena kaavan I mukaista yhdistettä, joka on saatu FI-patenttihake-muksessa 833 269 kuvatun renkaan muodostamisreaktion mukaisesti, tai käyttämällä lähtöaineena kaavan I mukaista yhdistettä, joka on saatu minkä tahansa Fl-patenttihakemuksessa 833 267 15 tai 833 268 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Menetelmällä A valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety ja R^ on vety tai alkoksi, voidaan myös muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on alkyyli, alke-nyyli, alkynyyli tai aralkyyli, muuntamalla ne ensiksi alka-20 limetallialkoksideiksi, esimerkiksi natriumhydridillä ja antamalla alkalimetallialkoksidin reagoida alkyyli-, alkenyy-li-, alkynyyli- tai aralkyylihalogenidin kanssa (menetelmä B). Erityisen sopivia liuottimia molemmille reaktiovaiheille ovat aproottiset orgaaniset liuottimet, esim. tetrahydrofuraani, 25 dimetyyliformamidi tai tolueeni. Reaktio-olosuhteet riippu vat reagoivien aineiden reaktiivisuudesta. Yleensä lämpötila on välillä 15°C - liuottimien kiehumapiste ja reaktioaika on yleensä välillä 2-48 tuntia.
Reaktionopeus hidastuu, kun alkyloivan reagenssin molekyy-30 lipaino kasvaa. Sen tähden kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on n-propyyli- tai suurempi alkyyliryhmä, valmistetaan edullisesti katalyyttisestä hydraamalla vastaava yhdiste, jossa R^ on 2-alkenyyli (menetelmä C), koska jälkimmäinen saadaan nopeammin 2-alkenyylihalogenidien suuremman reaktiivi-35 suuden ansiosta.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on alkenyyli, voidaan edullisesti muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on hydroksialkyyli, hydratoimalla, esim. antamalla rea- 9 67373 goida ensin diboraanin, sitten vetyperoksidin/natriumhyd-roksidin kanssa (menetelmä D). Tällä tavalla voidaan esim.
5-allyylioksibentsomorfaanijohdannaiset muuntaa vastaaviksi 5-(3-hydroksi-propoksi)johdannaisiksi.
5 Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aralkyyli tai hvdroksialkyyli ja/tai on alkoksi, voidaan selektiivisellä eetterilohkai3u.il a muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on hydroksyyli (menetelmä E). Eetterin lohkaisua voidaan tehostaa käyttä-10 mällä esim. alkalimetalli-tioalkoksidia, esim. natriumtio- etoksidia, aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyylifor-mamidissa, lämpötilassa, joka on välillä 100°C - reaktio-seoksen kiehumapiste. Edellyttäen, että lähtöaineen R^O ryhmä kestää alumiinitrikloridin tai booritribromidin, esim.
15 kuten on alkoksin ollessa kyseessä, näitä reagensseja voi daan myös käyttää selektiiviseen eetterin lohkaisuun 2'-asemassa. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä booritri-bromidia dikloorimetaanin toimiessa liuottimena lämpötilassa, joka on välillä -10°C - reaktioseoksen kiehumapiste. Käytet-20 täessä lähtöaineita, joissa R^O on hydroksyyli, vieläkin voimakkaampia menetelmiä voidaan käyttää, esim. käyttämällä 47-%:ista bromivetyhappoa lohkaisuun.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^O ja R^ ovat samat ja molemmat ovat alkoksi tai asyylioksi, voidaan valmistaa 25 vastaavista yhdisteistä, joissa R^O ja R^ ovat hydroksyyli.
Sellaiset dialkoksiyhdisteet voidaan valmistaa, kuten edellä on esitetty menetelmän B mukaisesti. Alkyylihalogenidin sijasta voidaan käyttää alkenyylihalogenidia ja pelkistää saatu yhdiste, jossa R^O ja R^ molemmat ovat alkenyylioksi, me-30 netelmän I mukaisesti. Pelkistys suoritetaan edullisesti käyt tämällä palladium tai palladium/puuhiili katalyyttiä. Haluttaessa saadussa tuotteessa alkoksiryhmä R^ voidaan muuntaa hydroksyyliksi menetelmän E mukaisesti. Hydroksyyliryhmien R30 ja R^ asylointi (menetelmä F) voidaan suorittaa esim.
35 käyttämällä karboksyylihappoanhvdridiä tai happokloridia hap poa sitovan reagenssin, edullisesti trietyyliamiinin tai py-ridiinin, läsnäollessa. Sopivia liuottimia reaktiolle ovat esim. kloroformi, pyridiini tai dimetyyliformamidi. Reaktio-lämpötila on välillä 0°C - reaktioseoksen kiehumapiste.
67373 10
Asylointi käyttämällä karboksyylihappoanhydridiä suoritetaan kuitenkin edullisesti käyttämällä liuottimena itse anhydridiä ja lisäämällä ortofosforihappoa. Tässä tapauksessa reaktio-lämpötila on edullisesti noin 60°C.
5 Asyylioksiryhmät, kuten , voidaan suoraan valikoivasti hydrolysoida, esim. vesiliuoksessa ja tulokseksi saadaan vastaava kaavan I mukainen 2'-hydroksi-5-asyylioksi-yhdiste (Menetelmä G). 2'-hydroksiryhmän fenolisesta luonteesta johtuen se voidaan suoraan valikoivasti alkyloida tai asyloida 10 menetelmien B ja F mukaisesti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on hydroksyylin sisältävä substituentti , voidaan alkyloida ja tulokseksi saadaan vastaavat yhdisteet, joissa hydroksyyli on korvattu al-koksilla. Alkylointi suoritetaan mukavasti menetelmän B mu-15 kaisesti, kuten edellä on esitetty. Kun lähtöaine sisältää useamman kuin yhden hydroksyyliryhmän, esim. kun on hydroksyyli, niin nämä ryhmät muuttuvat yleensä yhtä aikaisesti alkoksiryhmiksi. Hydroksyyliryhmien erilaisesta reaktiivisuudesta asemissa 2', 5 ja N-substituentissa R^ johtuen hydr-20 oksyyliryhmät, kuten R1 tai molemmat, kuten R^ ja R^, voidaan haluttaessa alkyloida valikoivasti. Hydroksyyliryhmä R4 voidaan esimerkiksi alkyloida valikoivasti antamalla sen reagoida laimeassa alkalimetallin hydroksidiliuoksessa alkali-metallin suolan läsnäollessa ja sitten antamalla saadun yh-25 disteen reagoida dialkyylisulfaatin kanssa. Hydroksyyliryhmät R4 ja hydroksyyliryhmät R^:ssä voidaan myös alkyloida valikoivasti ottamalla huomioon hydroksyyliryhmien R^O ja R^:n ryhmien steeriset esteet, esim. varovasti alkyloimalla hydroksyyliryhmä R^ssä käyttämällä esim. laskettua alkylointi-30 agentin määrää.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on asyylioksiryhmä substituentissa R^, voidaan myös valmistaa vastaavista hyd-roksiyhdisteistä asyloimalla esim. menetelmän F mukaisesti, kuten edellä on esitetty. Hydroksyyliryhmät, esim. R^O ja R4 35 asyloituvat myös yleensä. Valikoiva asylointi, kuten alky lointi, on myös mahdollista ottamalla huomioon hydroksyyliryhmien vaihtelevat reaktiivisuudet.
11 67373
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ sisältää hydrok-syyliryhmän, voidaan valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa sisältää alkoksi-substituentin lohkaisemalla eetteri menetelmän E mukaisesti. Sopivia eetterin lohkaisu-5 aineita ovat bromivetyhappo ja Lewis-hapot, kuten booritri™ bromidi. Riippuen reagenssin valinnasta alkoksiryhmät, kuten R^O ja R^, voidaan myös muuntaa hydroksyyliksi. Aromaattisten eetteriryhmien selektiivinen lohkaisu voidaan suorittaa käyttämällä esim. alkalimetalli-tioalkoksideja, kuten 10 natriumtioetoksidia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ sisältää hydrok-syyliryhmän, voidaan myös valmistaa hydrolysoimalla vastaavat yhdisteet, joissa R^ sisältää asyylioksiryhmän, menetelmän G mukaisesti, esim. happo- tai emäshydrolyysillä, edul-15 lisesti vesi-, alkoholi- tai vesi-alkoholiliuoksessa. Sellai set asyylioksiryhmät voidaan myös poistaa pelkistävällä loh-kaisulla. Kun R30 ja R^ ovat asyyliokseja, niin ne yleensä yhtäaikaisesti muuttuvat hydroksyyliksi. Asyylioksiryhmät, kuten R^ , hydrolysoidaan valikoivasti, esim. käyttämällä lai-20 meaa kloorivetyhapon liuosta metanolissa tai etanolissa, käyt tämällä hyväksi sitä seikkaa, että nämä ovat vähemmän pysyviä yhdisteitä hydrolysoitaessa kuin asyylioksiryhmät R^:ssä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety, voidaan myös valmistaa dehydroksyloimalla vastaavat yhdisteet, joissa 25 R^ on hydroksyyli (menetelmä H), esim. antamalla niiden rea goida 1-fenyyli-5-klooritetratsolin tai disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa ja katalyyttisesti hydraamalla saadut reaktio-tuotteet /ks. W.J. Musliner ja J.W. Gates, J. Amer. Chem. Soc. 88, 4271 (1966), H.C. Beyerman et ai., Rec.trav.chim. 95,(1976) 30 ja E. Vowinkel ja C. Wolff, Chem. Ber. 107, 907 (1 974)7·
Menetelmistä A-H saadut tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuin tavoin, esim. kolonnikromatografisesti ennen kiteyttämistä, additiosuola tai vapaa emäs muodossa.
Diastereomeerit voidaan erottaa tunnetun tekniikan mukaises-35 ti, joka perustuu niiden vaihteleviin kemiallisiin ja fysikaa lisiin ominaisuuksiin esim. käyttämällä jakokiteytystä tai kolonnikromatografiaa.
67373 12
Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa lopputuotteelle tai aikaisemmassa vaiheessa synteesin aikana. Rasee-miset seokset voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi, esim. erottamalla niiden suolat sopivilla optisesti aktiivisilla 5 hapoilla, esim. kamferisulfonihapolla.
Edellä esitetystä kuvauksesta käy ilmi, että farmakologisen aktiivisuutensa lisäksi monet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia välituotteita muiden kaavan I mukaisten johdannaisten synteesissä.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia, erityisesti analgeettisinä aineina, narkoottisten ainaiden antagonisteina ja lutenisoivan hormonin erityksen inhibiittoreina, mikä käy ilmi seuraavista eläinkokeista: 15 Analgeettinen aktiivisuus 1. Hännän sisäänvetokyky rotalla. Menetelmä, jossa käytetään Wistar urosrottia, on esitetty julkaisussa Arzneim. Forsch. 13, 502 (1963), 15 sekunnin mittausaika on lyhennetty 10 sekuntiin. Tulokset on luokiteltu seuraavan asteikon 20 mukaisesti: A) Kohtalainen kivunpoistoaktiivisuus (MA):hännän sisäänvetoaika 6-10 sekuntia.
B) Ilmeinen kivunpoistoaktiivisuus (PA):ei hännän sisäänvetäytymistä 10 sekunnin aikana, mutta kevyt hännän 25 liike kuumassa vedessä, C) Kirurginen kivunpoistoaktiivisuus (SA):ei hännän sisäänvetäytymistä 10 sekunnin aikana ja ei liikettä kuumassa vedessä.
2. Kiemurtelemistesti rotalla. Testattava aine anne- 30 taan ihonalaisesti 30 minuuttia ennen tai suun kautta 45 minuuttia ennen kuin naaraspuolisiin Wistar rottiin, joiden keskipaino on 150-190 g, ruiskutetaan vatsakalvonsisäisesti 1 ml l:%:ista etikkahappoa ja seuraavien 25 minuutin aikana tapahtuvat kiemurtelut kirjataan. Tuloksia verrataan niihin 35 tuloksiin, jotka on saatu ruiskuttamalla vatsakalvonsisäi- sesi l-%:istä happoa käsittelemättömiin vertailueläimiin.
13 67373 Näin ollen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää analgeettisina aineina. Tätä tarkoitusta varten annostelu riippuu tietysti käytetystä yhdisteestä, annostelutavasta ja halutusta käsittelystä. Osoitettu päiväannos on noin 0,001-5 10 mg/eläimen ruumiinpaino kg, joka annetaan mukavasti jae tuissa erissä 2-4 kertaa päivässä tai jatkuvasti vapautuvassa muodossa. Osoitettu päivän kokonaisannos on noin 1-250 mg, edullisesti noin 10 mg, edullisemmin noin 10-100 mg, mukavasti suun kautta annosteltuna yksikköannosten muodossa, jotka 10 sisältävät noin 0,25-100 mg, edullisesti noin 2,5 mg, edullisemmin noin 2,5-50 mg kaavan I mukaista yhdistettä.
Narkoottisesti antagonistinen aktiivisuus
Fentanyylin antagonismitesti rotalla. 0,63 mg/kg fenta-nyyliä annetaan ihonalaisesti urospuolisille Wistar rotille, 15 jotta aikaansaataisiin hengityksen heikentyminen, oikaisu- refleksin häviäminen, lihasten jäykistyminen, kirurginen kivunpoisto ja sarveiskalvon ja korvanlehden refleksien estyminen. Testiyhdisteen narkoottisesti antagonistisen aktiivisuuden mittana pidetään kykyä antagonisoida mainittuja il-20 miöitä. 30 minuutin kuluttua fentanyylin antamisesta koe- eläimiin ruiskutetaan suonensisäisesti testattavaa yhdistettä ja pentatsosiinia tai nalorfiinia vertailuaineena.
Yllä olevan testin mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuvat käyttökelpoisiksi hoidettaessa narkootti-25 sen aineen, esim. morfiinin, liika-annostusta. Lisäksi testi osoittaa, että itse yhdisteet eivät ole ollenkaan tai vain hyvin vähän narkoottisesti aktiivisia. Osoitettu annostelu ja yksikköannosten muodot narkoottisesti antagonistiseen käyttöön ovat samat kuin edellä on esitetty analgeettiseen 30 käyttöön.
Keltarauhashormonin eritystä ehkäisevä aktiivisuus 1. Munasolun irtoamisen ehkäisy rotalla. Ivanova-kan-nan aikuisia naarasrottia, joista jokainen painaa 200-250 g. pidetään vakio-olosuhteissa /14 tuntia valoa (04.00 - 18.00), 35 24°C ja suhteellinen kosteus 55-60 %/ ja niiden annetaan mie- linmäärin päästä käsiksi ruokaan ja veteen. Eläimille, joilla 67373 14 on osoitettu, säännöllinen neljän päivän kiimakierto, annetaan testiyhdistettä joko ihonalaisesti tai suun kautta ennen kiimaa, annokset annetaan kello 13.00 ja taas kello 16.00. Kun 20 tuntia on kulunut ensimmäisestä annoksesta, rotat sur-5 mataan, munanjohtimet poistetaan ja munasolujen kokonaismäärä molemmissa putkissa lasketaan kahdesti leikkaavalla mikroskoopilla. Munasolun irtoamisen katsotaan olevan estynyt ainoastaan silloin, kun yhtään munasolua ei löydy. Yhteen määritykseen käytetään viisi rottaa.
10 2. Munasolun irtoamisen ehkäisy hamsterilla. Yllä esitetty menetelmä kerrataan käyttämällä aikuisia, naaraspuolisia kul-tahamstereita (Mesocricetus auratus, Fiillingsdorf) , jotka painavat noin 100 g ja testattavaa yhdistettä annetaan ihonalaisesti kolmena annoksena ennen kiimaa kello 11.00, 13.00 ja 15 16.00. Eläimet surmataan 22 tunnin kuluttua ensimmäisestä ruiskutuksesta.
3. Keltarauhashormoni-seerumi-tutkimus rotalla. Naaraspuolisilta Ivanova Wistar kannan rotilta poistetaan munasarjat Evipan nukutuksessa. 20 päivää parantumisen jälkeen testi-20 yhdistettä annetaan ihonalaisesti vaihtelevina annoksina.
Yksi tunti antamisen jälkeen rotat surmataan ja seerumin keltarauhashormonin määrä määritetään käyttäen radio-immunologista standarditekniikkaa. Annosta kohti käytetään viisi rottaa ja keskimääräinen eläimistä löydetty keltarauhashormoni-25 määrä ilmoitetaan prosentteina liuottimena käsitellyistä vertailueläimistä löydetystä keskiarvosta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siten osoittautuneet käyttökelpoisiksi hoidettaessa häiritsevän korkeaa keltarauhashormonin eritystä, erityisesti hoidettaessa häiriöitä, joiden 30 synty johtuu tai on yhteydessä liialliseen keltarauhashormonin eritykseen, esim. hoidettaessa vaihdevuosi-oireyhtymää tai eturauhasen liikakasvua.
Yhdisteen annostelumäärä keksinnön tämän kohdan mukaisesti vaihtelee jälleen riippuen esim. käytetystä nimenomaisesta 35 yhdisteestä, antamistavasta, hoito-olosuhteista ja halutusta hoidosta.
Tätä tarkoitusta varten osoitettu päiväannos on noin 0,001- 1,0 mg/kg, riippuen antamistavasta, esim. ihonalaisesti tai 15 67373 suun kautta, joka on kätevästi jaettu yksikköannosten muotoon, jotka annetaan 2-4 kertaa päivässä tai jatkuvasti vapautuvassa muodossa. Osoitettu päivittäinen kokonaisannos suun kautta on noin 0,1 - edullisesti noin 0,5 - 20 mg, edullisesti noin 4,0 5 mg, joka kätevästi annetaan yksikköannosten muodossa, jotka sisältävät noin 0,025, edullisesti noin 0,125 - 10, edullisesti noin 2 mg, kaavan I mukaista yhdistettä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaisten menetelmien määrittelemään käyttöön antaa vapaana emäksenä 10 tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, joilla suolamuodoilla on yleensä samaa luokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäksillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa optisesti aktiivisessa tai raseemisessa muodossa.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös sekoittaa tavan omaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien laimentimien tai kantaja-aineiden kanssa ja valinnaisesti muiden täyteaineiden kanssa ja antaa, esimerkiksi sellaisissa muodoissa kuin tabletit, kapselit, pulverit ja ruiskutettavat liuokset. Niitä voi-20 daan antaa yhdistettyinä valmisteina muiden analgeettisten ai neiden kanssa tai muiden aktiiviaineiden kanssa, kuten lievittävien aineiden, rauhoittavien aineiden ja unilääkkeiden kanssa.
Edellä esitetyn mukaisesti keksintö koskee myös (i) kivunlievitysmenetelmää tai keltarauhashormonin eritystä ehkäisevää 25 menetelmää (erityisesti hoidettaessa eturauhasen liikakasvua tai vaihdevuosi-oireyhtymää) kohteessa, joka tarvitsee mainittua hoitoa, joka menetelmä käsittää mainitulle kohteelle annettavan kaavan I mukaisen yhdisteen vaikuttavan määrän, samoin kuin farmaseuttisia valmisteita, jotka aktiiviaineena si-30 sältävät kaavan I mukaisen yhdisteen.
Esimerkki 1 a) 2',5-dihydroksi-9,9-dimetyyli-2-(2-hydroksi-2-metyyli-propyyli)-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi
Seosta, jossa on 20,0 g (85,8 mmol) 21,5-dihydroksi-9,9-di-35 raetyyli-6,7-bentsomorfaania (A) ja 15,3 ml (172 mmol)1,2-epok- si-2-metyylipropaania 150 ml:ssa metanolia, kuumennetaan autoklaavissa viisi tuntia lämpötilassa 100°C. Jäähdytyksen jälkeen liuos väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännös suodatetaan silikageelin läpi (300 g) käyttäen etyyliasetaattia eluenttina. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja 16 6 7 373 väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydro-kloridiksi ja kiteytetään metanoli/etyyliasetaatista, tulokseksi saadaan 23,3 g otsikkoyhdistettä, sp. 235-239°C (hajoaa). Seuraavat yhdisteet, joissa substituentit R2 , R^ ja R^ ovat 5 samat kuin lähtöaineissa, voidaan valmistaa vastaavasti: n:o Lähtöaine Tuotteen N-substi- Suola Sp. (°C) tuentti
OH
b A \ CH2“\| HC1 241-2 48
OH
c A HCl 245 (d)
OH
Vh d A CH2 \ HC1 227-230
OH
e B HC1 201-206 10 f C CH2C(OH)(CH3)9 HCl 207-210 g c CH2CH(OH)C6H5 Emäs 170-175
OH
h C CH2“^\ HC1 160-169
OH
i C CH2-\^^> HC1 231-234
OH
j c HCl 218-221 15 k D CH2C(OH) (CH3)2 HCl 197-200 OH 1 D CH2^\ 1IC1 225-229 6 7 3 7 3 17
Nro Lähtöaine Tuotteen N-substi- Suola Sp. (°C) tuentti
OH
m D HC1 22 8-2 34 n D CH^CH(OH)CH2OCH2 Emäs öljy 5 o F CH2C(OH)C(CH3)2 hc1 201-203 p G CH2C(OH)(CH3)2 hc1 208-212
OH
<3 H CH2~'<\ HC1 209-212 r I CH2C(OH)(CH3)2 HC1 193-195
OH
s 1 CH2~\ HCl 188-191 10 t J CH2C(OH)(CH3)2 HC1 203-205
OH
u J CK2"^\] HC1 203-205
v A CH2C(OH)CH2OCH3 *(Λ) Emäs ÖljyXX
w A CH_C(OH)CH_OCH_ *(B) Emäs 148-151°C
z Z
Diastereomeerit A ja B erotettu käyttäen ohutlevykromatogra-15 fiaa.
XX
Raakatuotteen annetaan reagoida suoraan · 67373 18 Lähtöaineet: A: 2' ,5-dihydroksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani B: 2 1 ,5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani C: 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-5-metoksi-6,7-bentsomorfaani 5 D: 9,9-dimetyyli-5-etoksi-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani E: 5-allyylioksi-9,9-dimetyyli-2'-metoksi-6,7-bentsomorfaani F: 5-allyylioksi-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani G: 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-5-propoksi-6,7-bentsomorfaani H: 5-butyylioksi-9,9-dimetvyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani 10 I: 5-(2-butenyylioksi)-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentso- morfaani J: 5-bentsyylioksi-9,9-dimetyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaani
Esimerkki 2 15 9,9-dimetyyli-2-(1-hydroksisyklopropyyli-metyyli)-5-metoksi- 6.7- bentsomorfaanin hydrokloridi.
Käyttäen lähtöaineena 9,9-dimetyyli-5-metoksi-6,7-bentso- morfaania ja menettelemällä esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti käyttäen oksaspiropentaania epoksidina, tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 193-195°C.
Esimerkki 3 5-asetoksi-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-hydroksi-2-me-tyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi.
Käyttäen lähtöaineena 2',5-diasetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-25 bentsomorfaania (vrt.FI-patenttihakemuksen 833 269 esimerkki 22) ja menettelemällä esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti käyttäen 1,2-epoksi-2-metyylipropaania ja edelleen hajottamalla 2'-asetoksi-ryhmä esimerkissä 6 esitetyn menetelmän mukaisesti, tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 201-203°C.
30 Esimerkki 4 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)- 5-propionyylioksi-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi. 2-bents-yyli-2'-bentsyylioksi-9,9-dimetyyli-5-hydroksi-6,7-bentsomorfaanin annetaan reagoida propionihappoanhydridin kanssa esi-35 merkissä 6 esitetyn nenetelmän mukaisesti ja tulokseksi saa daan 2-bentsyyli-2'-bentsyylioksi-9,9-dimetyyli-5-propionyyli-oksi-6,7-bentsomorfaani. Bentsyyliryhmien hydrolyysin jälkeen tulokseksi saadaan 9,9-dimetyyli-21-hydroksi-5-propionyylioksi- 6.7- bentsomorfaani. Tämän yhdisteen annetaan reagoida 1,2-epok-si-2-metyylipropaanin kanssa esimerkissä 1 esitetyn menetelmän 19 6 7 373 mukaisesti ja tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 197-198°C.
Esimerkki A
2',5-dimetoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi 5 a) 21,8 g (0,5 mol) 55-%:ista natriumhydridin disper siota öljyssä lisätään 52,2 g:aan (0,2 mol) 5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-bentsomorfaania, joka on liuotettu 500 ml:aan peroksidivapaata tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään pisaroittain yli 45 minuutin ajan 142 g (1,0 mol) 10 metyylijodidia ja seosta sekoitetaan neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Saatuun reaktioseokseen lisätään huolellisesti 9 ml vettä ja tetrahydrofuraani haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Kun jäännökseen on lisätty 250 ml vettä, niin se uutetaan kolme kertaa 250 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt klo-15 roformifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi, pestään tolueenilla parafiiniöljyn poistamiseksi ja kiteytetään metanoli/etyyliasetaatista. Tulokseksi saadaan 53,5 g otsikko-yhdistettä, sp. 212-214°C (hajoaa).
20 b) Lähtemällä 2’,5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7- bentsomorfaanista (vrt. FI-patenttihakemuksen 833 269 esimerkki 2) ja menettelemällä kohdan a) mukaisesti käyttäen kaksinkertainen määrä natriumhydridiä ja metyylijodidia saadaan jälleen 21,5-dimetoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomor-25 faanin hydrokloridi.
Esimerkki B
9,9-dimetyyli-21-hydroksi-5-metoksi-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi
Liuos, jossa on 285 ml etaanitiolia (3,86 mol) 570 30 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF), lisätään pisaroittain sus pensioon, jossa on 124,4 g (2,85 mol) natriumhydridiä (55 % suspensio öljyssä) 1 900 ml:ssa kuivaa DMF. Saatua suspensiota sekoitetaan 45 minuuttia ja siihen lisätään pisaroittain 49,6 g (190 mmol) 2',5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 35 (vrt. FI-patenttihakemuksen 833 269 esimerkki 11a) 190 ml:ssa kuivaa DMF yli 20 minuutin ajan. Alunperin muodostuneet haih- 20 6737 3 tuvat komponentit tislataan pois ja reaktioseosta kuumennetaan, kunnes DMF kiehuu. Kuuden tunnin palautusjäähdyttäen keittämisen jälkeen reaktioseos väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan tolueenia ja 2 000 5 ml:aan 2N suolahappoa. Hapan vesifaasi tehdään emäksiseksi 500 ml:11a 25-%:ista ammoniakkia ja uutetaan kolme kertaa 500 ml:lla kloroformi/butanolia (8:2). Orgaanisen faasin haihdutuksen jälkeen jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään isopropanolista ja tulokseksi saadaan 29,0 g 10 otsikkoyhdistettä (a), sp. 249-251°C (hajoaa).
Esimerkki 5
Menettelemällä esimerkissä A esitetyn menetelmän ja esimerkissä B esitetyn menetelmän kanssa analogisella tavalla, saadaan tulokseksi seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 15 n:o Lähtöaine Tuotteen N-substituentti Suola Sp.(°C) a 1 f CH2C(OCH3)(CH3)2 HC1 180-185 b 1 k CH2C(OCH3) (CH3)2 HCl 184-188 c In CH2CH(OCH3)CH2OCH3 HCl 188-192 1 i CHi° 20 HC1 226’23° e lm CH3°\ . HCl 211-220
»AO
CH-,0 25 f* 1 b J HCl 239-251
CH2"\J
g lv CH2CH(OCH3)CH2OCH3** HCl 190-193 * Huom. Esimerkin 5 f mukaisessa menetelmässä natriumhydridin ja metyylijodidin määrät on alennettu kahteen ekvivalenttiin, 30 jotta ryhmä 5-hydroksi jäisi koskemattomaksi.
** Isomeeri A.
Esimerkki 6 Käytetty menetelmä 2'-hydroksi-5-propionyylioksi- 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridille: 35 3,0 g (12 mmol) 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7- bentsomorfäänin hydrokloridia (vrt. FI-patenttihakemuksen 21 67373 833 269 esimerkki 2) kuumennetaan kolme tuntia seoksessa, jossa on 45 ml propionihappoanhydridiä ja 6 g ortofosfori-happoa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadetaan 100 g:aan jäävettä ja pH säädetään arvoon 8 lisäämällä laimeaa nat-5 riumhydroksidia. Vesifaasi uutetaan kolme kertaa 25 ml :11a kloroformia, yhdistetyt kloroformi-uutteet magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan kuivaan eetteriin ja huolellisesti hapotetaan lisäämällä isopropanoli/HCl. Saatu sakka suodatetaan ja pestään 10 eetterillä, tulokseksi saadaan 3,6 g 2'5-dipropionyylioksi- 2.9.9- trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridia, sp. 213-217°C.
3,6 g (9,1 mmol) tätä diesteriä liuotetaan 25 ml:aan isopropanolia, siihen lisätään 5 ml 5N isopropanoli/HCl:ää 15 ja saatua liuosta keitetään neljä tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännös käsitellään asetonilla ja saadut kiteet suodatetaan, tulokseksi saadaan 2,8 g otsikkoyhdistettä, sp. 227-230°C.
a) Käyttäen lähtöaineena 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi- 20 2-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-5-metoksi-6,7-bentsomorfaa nin hydrokloridia (vrt. esimerkki 1 f) ja menettelemällä edellä kuvatun menetelmän mukaisesti, tulokseksi saadaan 9.9- dimetyyli-5-metoksi-2'-propionyylioksi-2-(2-metyyli-2-propionyylioksipropyyli)-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, 25 sp. 96-102°C.
2'-propionyylioksi-ryhmän hydrolyysin jälkeen saadaan 9.9- dimetyyli-2'-hydroksi-5-metoksi-2-(2-metyyli-2-propionyy-lioksipropyyli)-6,7-bentsomorfaani, sp. 178-180°C.
b) Käyttäen lähtöaineena 5-etoksi-9,9-dimetyyli-2'- 30 hydroksi-2-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaa nin hydrokloridia (vrt. esimerkki 1 k) ja menettelemällä edellä kuvatun menetelmän mukaisesti, tulokseksi saadaan 9.9- dimetyyli-5-etoksi-21-hydroksi-2-(2-metyyli-2-propio-nyylioksipropyyli)-6,7-bentsomorfaani, sp. 160-163°C.
35 Esimerkki 7 a) 21asetoksi-5-hydroksi-2-(1-asetoksi-syklopropyyli-metyyli)-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 67373 22 60 g (19,8 mmol) 2',5-dihydroksi-2-(1-hydroksisyklo-propyylimetyyli)-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki Ib) keitetään palautusjäähdyttäen tunti 60 ml:ssa etikkahappoanhydridiä muutaman pyridiinipisaran läsnäollessa.
5 Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, vesi-liuos muutetaan emäksiseksi ammoniumhydroksidilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografioidaan SiC^slla käyttäen tolueeni/etyy-10 liasetaattia (1:1) eluenttina ja tulokseksi saadaan otsikko-yhdiste öljyn muodossa.
b) 2',5-dihydroksi-2-(1-asetoksi-syklopropyylimetyyli)- 9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfäänin oksalaatti a):ssa saatu diasetaatti liuotetaan 50 ml:aan metano-15 lia ja neutraloidaan IN suolahapolla. Lisätään katalyyttinen määrä (19 mg) p-tolueenisulfonihappoa ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan veteen. Kun se on huolellisesti muutettu emäksiseksi väkevällä ammonium-20 hydroksidilla, niin liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja kerätyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Kro-matografoinnin jälkeen Sienillä, eluentti tolueeni/etyyli-asetaatti (1:1), saatu emäs muutetaan oksalaatiksi ja tuote 25 uudelleen kiteytetään metanoli/etyyliasetaatista ja tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 196-198°C.

Claims (3)

  1. 2 3 67373 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia anal-5 geettisina aineina, narkoottisten aineiden antagonisteina ja lutenisoivan hormonin erityksen inhibiittoreina, ,_>/>- *> 10 ! | 2 (i) R4 CH3 0R3 15 jossa kaavassa on hydroksi- ja/tai alkoksi-substituoitu C2_6~alkyyli tai C.j_g-sykloalkyyli-(C^_g) alkyyli tai aryy-lihydroksi-{C^_g)alkyyli; R2 on vety tai metyyli; on vety, C^_g-alkyyli, C2_g-alkenyyli, C2_g~alky- 20 nyyli, aryyli-(C^_g)alkyyli, hydroksi-(C^_g)alkyyli tai C^_g-alkoksi-(C^_g)alkyyli; ja R^ on vety, hydroksyyli, C^_g-alkoksi tai C2_g-alke-nyylioksi, jolloin mainituissa yhdisteissä hydroksyyliryhmät voivat olla asyloituja, 25 sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Rj on vety ja R2_R4 ovat samat kuin edellä, annetaan reagoida kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, 30 / ^ C (V) CH2- \ R6 jossa Rj. on vety, alkyyli, sykloalkyyli, alkoksi tai aryyli ja Rg on vety tai alkyyli tai jossa R,- ja Rg yhdessä niihin 35 liittyvän hiiliatomin kanssa muodostavat sykloalkyylin; ja 24 67373 sen jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraa-vista vaiheista: B) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^O ja/tai on hydroksiryhmä tai sisältää hydroksiryhmän, alkyloi- 5 daan; C) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R30 tai R^ on alkenyylioksi, hydrogenoidaan; D) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkenyyli, hydratoidaan;
  2. 10 E) suoritetaan eetterilohkaisu kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R^, R^O ja/tai R^ on alkoksi tai sisältää alkoksin; F) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^O ja/tai R^ on hydroksyyliryhmä tai sisältää hydroksyyliryhmän, asy- 15 loidaan; G) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^O ja/tai R4 on asyylioksiryhmä tai sisältää asyylioksiryhmän, hydrolysoidaan tai sille suoritetaan pelkistävä lohkaisu; H) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydrok- 20 syyli, dehydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, ja tarvittaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen. 25 6 7 3 7 3 Förfarande för framställning av 6,7-bensomorfanderivat med formeln I, vilka är användbara som analgetiska medel, 5 antagonister för narkotiska medel och inhibitorer för sekretion av det luteniserande hormonet, “ > 10 f (I) Lr2 R4 CH3 or3 15 i vilken formeln R^ är en hydroxi- och/eller alkoxi-subs-tituerad C2_6~alkyl eller C^.g-cykloalkyl-(C^g)alkyl eller arylhydroxi-(C^_g) alkyl; R2 är väte eller metyl;
  3. 20 R3 är väte, C^g-alkyl, C2_g-alkenyl, C2_g-alkynyl, aryl-(C^_g)alkyl, hydroxi-(C^_g)alkyl eller C^_g-alkoxi-(C1_6)alkyl? och R^ är väte, hydroxyl, C^_g-alkoxi eller C2_g-alkenyl-oxi, varvid hydroxylgrupperna i de nämnda föreningarna kan 25 vara acylerade, samt för framställning av derassyraadditionssalter, kännetecknat därav, att man A) omsätter en förening med formeln I, där R^ är väte och R2-R4 desamma som ovan, med en förening med formeln V, 30 / R5 CH -C (V) ^R R6 35 där Rg är väte, alkyl, cykloalkyl, alkoxi eller aryl och Rg är väte eller alkyl eller där R^ och Rg tillsammans med
FI803237A 1979-10-23 1980-10-14 Foerfarande foer framstaellning av 6,7-bensomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av det luten isrande hormonet FI67373C (fi)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI833267A FI68224C (fi) 1979-10-23 1983-09-13 Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon
FI833268A FI68225C (fi) 1979-10-23 1983-09-13 Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteinise rigshormon
FI833269A FI68226C (fi) 1979-10-23 1983-09-13 Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7907800A NL7907800A (nl) 1979-10-23 1979-10-23 Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en de farmaceutische preparaten.
NL7907800 1979-10-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI803237L FI803237L (fi) 1981-04-24
FI67373B true FI67373B (fi) 1984-11-30
FI67373C FI67373C (fi) 1985-03-11

Family

ID=19834064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803237A FI67373C (fi) 1979-10-23 1980-10-14 Foerfarande foer framstaellning av 6,7-bensomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av det luten isrande hormonet

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4406904A (fi)
EP (1) EP0028717B1 (fi)
JP (1) JPS5686164A (fi)
AT (1) ATE8990T1 (fi)
AU (1) AU539310B2 (fi)
CA (1) CA1155840A (fi)
DE (1) DE3068961D1 (fi)
DK (1) DK435380A (fi)
ES (1) ES8106894A1 (fi)
FI (1) FI67373C (fi)
IE (1) IE50667B1 (fi)
IL (1) IL61324A (fi)
MY (1) MY8700184A (fi)
NL (1) NL7907800A (fi)
NZ (1) NZ195329A (fi)
PT (1) PT71949B (fi)
ZA (1) ZA806528B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4579950A (en) * 1982-08-20 1986-04-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Intermediates for spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4'-piperidine] compounds
KR890005104A (ko) * 1987-09-24 1989-05-11 도날드 알.토센 2,6-메타노피롤로-3- 벤즈아족신, 이의 제조방법, 제조시의 중간물질 및 이의 약제로서의 용도
DE4121821A1 (de) * 1991-07-02 1993-01-14 Boehringer Ingelheim Kg Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel
DE19528472A1 (de) * 1995-08-03 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan
AU9621598A (en) 1997-10-20 1999-05-10 Novo Nordisk A/S Luteinising hormone antagonists useful for treatment of estrogen deficiencies, or as a contraceptive
US6136980A (en) * 1998-05-01 2000-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane
CA2382547A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Stephen R. Hanson Methods and compositions for treating platelet-related disosders
US6495694B2 (en) * 2000-06-16 2002-12-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer
US20150210646A1 (en) 2012-05-11 2015-07-30 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan compounds as opioid receptors modulators
WO2014072809A2 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and the use thereof
US9056836B2 (en) * 2013-01-31 2015-06-16 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and the use thereof
JP6386088B2 (ja) 2014-05-06 2018-09-05 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ベンゾモルファン類似体及びその使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130089C (fi) 1963-11-07
US4087532A (en) 1974-03-09 1978-05-02 Boehringer Ingelheim Gmbh Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof
GB1513961A (en) * 1975-02-25 1978-06-14 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphans method for their preparation and intermediates
DE2716687A1 (de) 1977-04-15 1978-10-19 Boehringer Sohn Ingelheim 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7benzomorphane, deren saeureadditionssalze und diese enthaltende arzneimittel
US4202897A (en) * 1977-07-25 1980-05-13 Sandoz, Inc. Prolactin secretion inhibitors
IT8049377A0 (it) 1979-08-03 1980-07-30 Sandoz Ag Medicamento a base di composti triciclici per inibire la secrezione dell'ormone luteinizzante(caso 1005224)

Also Published As

Publication number Publication date
PT71949A (en) 1981-08-19
ES496167A0 (es) 1981-09-16
DK435380A (da) 1981-04-24
ES8106894A1 (es) 1981-09-16
JPS5686164A (en) 1981-07-13
AU539310B2 (en) 1984-09-20
AU6354080A (en) 1981-04-30
MY8700184A (en) 1987-12-31
FI803237L (fi) 1981-04-24
ZA806528B (en) 1982-06-30
IL61324A0 (en) 1980-12-31
FI67373C (fi) 1985-03-11
EP0028717B1 (en) 1984-08-15
DE3068961D1 (en) 1984-09-20
IE802188L (en) 1981-04-23
NL7907800A (nl) 1981-04-27
PT71949B (en) 1981-12-17
CA1155840A (en) 1983-10-25
US4425353A (en) 1984-01-10
US4406904A (en) 1983-09-27
NZ195329A (en) 1984-05-31
EP0028717A1 (en) 1981-05-20
IE50667B1 (en) 1986-06-11
ATE8990T1 (de) 1984-09-15
IL61324A (en) 1985-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0679642B1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US4912114A (en) Morphinan derivatives
FI67373B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6,7-bensomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av det luten isrande hormonet
CZ26396A3 (en) Novel perhydroisoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US4337341A (en) 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindines
US4374139A (en) Levorotatory N-substituted acylmorphinans useful as analgesic agents
HU176479B (en) Process for preparing new n-/methoxymethyl-furyl-methyl/-6,7-benzomorphans and -morphians further acid addition snlts thereof
KR20000021073A (ko) 콜레스테롤 생합성 저해제
JPS61271275A (ja) モルヒナン誘導体
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
WO1988007858A1 (en) Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US5834478A (en) Morphinan hydroxamic acid compounds
CA1099712A (en) Antihypertensive polyfluorohydroxyisopropyl bicyclic and tricyclic carbostryrils
KR900004148B1 (ko) 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체
GB1590155A (en) Cis-4a-phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines and pharmaceutical compositions containing them
IE55991B1 (en) Bicyclic benzo fused compounds
FI68224C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon
EP0004960B1 (en) 9.9-dimethyl-6.7-benzomorphan derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP0118565A1 (en) 1,4-methano-2-benzazepine derivatives
US5098925A (en) Spiro-dihydroisoindole compounds
KR870001742B1 (ko) 신규한 베르반 유도체와 그 염의 제조방법
US4278797A (en) Intermediates to phenylmorphans and method of preparation thereof
SK137597A3 (en) 1-£&#39;omega&#39;-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl| cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same
US4522946A (en) Dioxy hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3-de]isoquinoline derivatives useful as neuroleptic agents
IE903972A1 (en) New morpholine derivatives, the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: ACF CHEMIEFARMA NV