FI68225C - Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteinise rigshormon - Google Patents

Description

68225

Menetelmä 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina, narkoottisten aineiden antagonisteina ja lutenisoivan hormonin eritvksen inhibiittoreina 5

Jakamalla erotettu FI-hakemuksesta nro 803237

Esillä oleva keksintö koskee 6,7-bentsomorfäänin uusia johdannaisia.

10 5-hydroksi- ja 2',5-dihydroksi-2-metyyli-6,7- bentsomorfaani samoin kuin ensiksi mainitun 5-asetoksi-ja 5-propionyylioksijohdannaiset sekä jälkimmäisen 2', 5-diasetoksijohdannaiset ovat tunnettuja, esim. J. Med. Chem. 13, 1223 (1970) ja J. Med. Chem. 20, 11, 1413-1419 (1988).

15 Neljän näistä yhdisteistä sanotaan omaavan heikon analgeet-tisen aktiivisuuden, joka on alhaisempi kuin vastaavien 5-H johdannaisten aktiivisuus. Ilmoitetaan, että viidennellä yhdisteellä ei ole analgeettista aktiivisuutta.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti on nyt yllättäen 20 todettu, että tietyt 5-oksi-substituoidut bentsomorfaanit, joilla on tertiäärinen tai kvaternäärinen hiiliatomi 9-asemassa, omaavat arvokkaan farmakologisen aktiivisuuden, erityisesti analgeettisen ja narkoottisesti vastavaikut-teisen samoin kuin keltarauhashormonin eritystä ehkäise- 25 vän aktiivisuuden.

Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, >V?<r· Ri ,o AA. \ " CH..

0*3 35 joissa on valinnaisesti alkoksisubstituoitu alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyylialkyyli, alkenyylioksi-alkyyli, aralkyyli, aralkenyyli tai tetrahydrofuryylialkyyli 68225 tai valinnaisesti alkyyli-substituoitu furyylialkyyli tai isoksatsolyylialkyyli, R2 on vety tai metyyli, on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aralkyyli, 5 hydroksialkyyli tai alkoksialkyyli ja R^ on vety, hydroksi, alkoksi tai alkenyylioksi, lisäksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä jokainen hydroksyy-liryhmä voidaan valinnaisesti asyloida.

Yllä määritelty R^ on edullisesti valinnaisesti alkok-10 si-substituoitu alkyyli, alkenyyli, alkynyyli tai syklo- alkyylialkyyli,aralkyyli, tai tetrahydrofuryylialkyyli tai valinnaisesti alkyyli-substituoitu furyylialkyyli. R^ on edullisesti vety, alkyyli, alkenyyli, hydroksialkyyli, aralkyyli tai alkoksialkyyli.

15 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä tyydytetyt tai tyy- dyttymättömät hiilivetyketjut voivat olla haarautuneita tai suoraketjuisia ja sisältävät edullisesti korkeintaan kuusi hiiliatomia. Kaksoissidokset on erotettu bentsomorfaani-ytimestä vähintään kahdella hiiliatomilla. Sykloalkyyli-20 ryhmät sisältävät edullisesti korkeintaan kuusi hiiliatomia. Aryyli on edullisesti fenyyli.

Alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, ja sykloalkyyli-alkyyliryhmät, kuten R^, voidaan substituoida, edullisesti mono- tai di-substituoida, vielä edullisemmin mono-substi-25 tuoida, alkoksilla. Alkoksi-substituentit on erotettu bent-somorfaaniytimestä vähintään kahdella hiiliatomilla. Asyyli-jäännökset ja R^tssä ovat edullisesti fysiologisesti hydrolysoituvia esterijäännöksiä.

Alifaattiset R^-ryhmät sisältävät edullisesti kor-30 keintaan kuusi hiiliatomia kokonaisuudessaan. Alifaattiset R^~ ja R^-ryhmät sisältävät edullisesti kuusi hiiliatomia, vielä edullisemmin neljä hiiliatomia kokonaisuudessaan. Ne R.j- ja R-j-ryhmien alifaattiset osat, jotka päättyvät aryyli-, sykloalkyyli- tai heterosykliseen ryhmään sisältävät edulli-35 sesti korkeintaan neljä, vielä edullisemmin kaksi, hiiliatomia.

11 3 68225

Reessä pääteryhmän ollessa sykloalkyyli tai heterosykli-alifaattinen osa on edullisimmin metyleeni. R1-ryhmässä alkoksisubstituentit sisältävät edullisesti korkeintaan kolme, edullisemmin kaksi, hiiliatomia, metoksiryhmä on 5 edullisin. Alkyyli-substituentit furyylialkyyli- tai iso-ksatsolyylialkyyliryhmässä R^ ovat edullisesti metyyli ja mainitut ryhmät ovat edullisesti mono-substituoituja. Ryhmässä R^ alkoksisubstituentteina metoksi ja etoksi, erityisesti metoksi, ovat edullisia. Edullisia asyylijäännök-10 siä ovat fenyylialkanoyyli, jossa alkanoyyli-osassa on korkeintaan neljä hiiliatomia, alkanoyyli, jossa on korkeintaan neljä hiiliatomia ja nikotinoyyli, erityisesti bentsoyyli, asetyyli ja propionyyli.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, jois-15 sa R^ on _g-alkyyli, C2_g~(alkoksialkyyli), jossa alkyyli-osa on valinnaisesti mono-substituoitu nietoksilla, Cg_g-alkenyyli, Cg_g-alkynyyli, C4_7~(sykloalkyylimetyyli), C4_7/"( 1 -hydroksisykloalkyyli) -metyyli/, (1 -metoksi- sykloalkyyli)-metyyli/, C7_^q-(fenyylialkyyli), C7_^q-20 (fenyylihydroksialkyyli), tetrahydrofuryylimetyyli tai fu-ryylimetyyli valinnaisesti rengas-substituoitu metyylillä, R2 on vety tai metyyli,

Rg on vety, _4~alkyyli, _4~hydroksialkyyli, Cg_4- alkenyyli, C^_4-alkynyyli tai C7_g-(fenyylialkyyli) ja 25 R^ on vety, hydroksi, C^_4~alkoksi tai C^_4-alkenyyli- oksi, lisäksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä jokainen hydroksyy-liryhmä voidaan valinnaisesti asyloida.

Kun kaavan I mukaisissa yhdisteissä R^ on alkyyli, 30 niin se on edullisesti metyyli, etyyli, n-propyyli, n-bu- tyyli, isobutyyli, sek-butyyli tai n-heksyyli, edullisemmin metyyli, etyyli tai n-butyyli ja edullisimmin metyyli.

Alkoksi-substituentit alifaattisessa jäännöksessä R^ ovat edullisesti 2-asemassa. Edullisia alkoksi-substituent-35 teja ovat metoksi ja etoksi, metoksi on edullisin.

4 68225

Edullisia alkoksi-substituoituja -alkyyliryhmiä ovat 2-metoksietyyli, 2-metoksipropyyli, 2,3-dimetoksi-propyyli, 2-metoksibutyyli, 2-metoksi-2-metyylipropyyli, 2-metoksi-2-metyylibutyyli, 2-etoksietyyli ja 2-isopro-5 poksietyyli, erityisesti 2-metoksietyyli, 2-metoksipro-pyyli ja 2-metoksi-2-metyylipropyyli, aivan erityisesti 2- metoksi-2-metyylipropyyli.

Kun on alkenyyli tai alkynyyli, niin se on edullisesti allyyli, 3-metyyli-2-butenyyli, propargyyli tai 10 3-butynyyli, edullisimmin 3-butynyyli. Kun R^ on syklo-alkyylimetyyli, niin se on edullisesti syklopropyylime-tyyli tai syklobutyylimetyyli.

Kun R^ on (1-metoksisykloalkyyli)-metyyli, niin se on edullisesti (1-metoksisyklopropyyli)-, (1-metoksisyklo-15 butyyli)- tai (1-metoksisyklopentyyli)-metyyli, (1-metoksi syklopropyyli )- ja (1-metoksisyklobutyyli)-metyyli ovat edullisimmat.

Kun R^ on fenyylialkyyli, niin se on edullisesti bentsyyli tai fenyyli. Kun R^ on tetrahydrofuryylimetyyli 20 tai furyvlimetyyli valinnaisesti rengas-substituoituna metyylillä, niin se on edullisesti tetrahydrofurfuryyli, fur-furyyli, 3-furyylimetyyli, 3-metyylifuryyli tai 2-metyyli- 3- furyylimetyyli, edullisemmin tetrahydrofurfuryyli, fur-furyyli ja 3-metyylifurfuryyli ja edullisimmin tetrahydro- 25 furfuryyli.

R2 voi olla vety tai metyyli. Edullisesti R2 on metyyli.

R^ voi olla vety. Kun R^ on alkyyli, niin se on edullisesti metyyli, etyyli, n-propyyli tai n-butyyli, edulli-30 semmin metyyli tai etyyli. Kun R^ on hydroksialkyyli, niin se on edullisesti 3-hydroksipropyyli tai 2-hydroksibutyyli. Kun R^ on alkenyyli, niin se on edullisesti allyyli tai 2-butenyyli. Kun R^ on fenyylialkyyli, niin se on edullisesti bentsyyli. Kun R^O on hydroksi, se voidaan asyloida. 35 R^ on silloin edullisesti asetyyli, propionyyli tai bentso- yyli, edullisemmin asetyyli.

li 5 68225 R4 voi olla vety tai hydroksi. Kun on hydroksi, niin se voidaan asyloida. R^ on silloin edullisesti asetok-si, propionyylioksi tai bentsoyylioksi edullisemmin asetoksi. Kun R^ on alkoksi, niin se on edullisesti metoksi, etoksi 5 tai n-propyylioksi, edullisemmin metoksi. Kun R^ on alkenyy-lioksi, niin se on edullisesti allyylioksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on muu kuin vety, ovat edullisia.

Erityisen mielenkiintoisia kaavan I mukaisia yhdis-10 teitä ovat ne, joissa riippumattomina: 1) R1 on a) monoalkoksi-substituoitu alkyyli, erityisesti 2-hydroksi- tai 2-metoksialkyyli, b) alkenyyli tai alkynyyli, erityisesti alkynyyli, 15 erityisemmin 3-butynyyli, ja/tai c) (1-metoksisykloalkyyli)-metyyli, 2) R2 on metyyli.

3) Rj on vety tai alkyyli, erityisesti vety, metyyli tai etyyli.

20 4) R^ on hydroksi tai alkoksi, erityisesti hydroksi tai metoksi.

Edelleen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on metyyli ja R^ on hydroksi ja joissa: a) R1 on metyyli ja R^ on vety, metyyli, etyyli, n- 25 propyyli, allyyli tai 2-butenyyli, b) R^ on allyyli ja R^ on metyyli, c) R1 on 3-metyyli-2-butenyyli ja R^ on metyyli tai etyyli, d) R^ on syklopropyylimetyyli ja R^ on metyyli, 30 e) R^ on syklobutyylimetyyli ja R^ on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai allyyli, f) R^ on 2-metoksipropyyli ja R^ on vety, metyyli, etyyli tai allyyli, g) R1 on 2-metoksi-2-metyylipropyyli ja R^ on vety, 35 metyyli tai etyyli, h) R^ on (1-metoksisyklopropyyli) -metyyli ja R^ on vety tai etyyli, 68225 i) R^ on (1-metoksisyklobutyyli)-metyyli ja R^ on etyyli, j) R^ on tetrahydrofurfuryyli ja on metyyli tai etyyli, erityisesti metyyli tai 5 k) R-^ on 3-butynyyli ja R^ on vety tai metyyli.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaiden emästen tai niiden happoadditiosuolojen muodossa, esimerkiksi suoloina mineraalihappojen, kuten kloorivedyn , bromivedyn tai rikkihapon kanssa, tai suoloina orgaanisten happojen, 10 kuten maleiini-, oksaali- tai viinihapon kanssa.

Kyseessä olevan 6,7-bentsomorfäänin rengasjärjestelmä sisältää kaksi asymmetristä hiiliatomia ja sekä, kun R^ on vety, kolmannen asymmetrisen hiiliatomin Cg. Koska iminoetaanisilta atomien C. ja Cc välillä on kiinteästi cis-15 konf iguraatiossa (1,3-diaksiaalinen) , niin C-^ ja atomien ollessa ainoat asymmetriset keskukset, tulee olemaan ainoastaan yksi rasemaatti. Tämä rasemaatti voidaan hajottaa optisiksi isomeereiksi. Jos C^, C,- ja Cg ovat ainoat asymmetriset hiiliatomit, niin yhdisteet ovat kaksina diastereoiso-20 meereinä, joilla on eriävä konfiguraatio asemassa Cg. Mayn ehdottaman 5,9-dialkyyli-6,7-bentsomorfäänien nimistön mukaisesti /E.L. May, J. Org. Chem. 26, 188, 1621 (1961 )J, jos Cg metyyliryhmä on transasemassa iminoetaanisiltaan nähden ja siten cis-asemassa substituentin OR^ suhteen, niin iso-25 meeriä pidetään <X-isomeerinä. Jos Cg metyyliryhmä on cis-asemassa iminoetaanisiltaan nähden ja siten transasemassa OR^in suhteen, isomeeriä pidetään /3-isomeerinä. <£- ja /J-isomeerit voivat kumpikin olla kahdessa optisesti aktiivisessa muodossa, ts. vasemmalle ja oikealle kiertävinä enan-30 tiomeereinä. Nämä voidaan myös hajottaa erillisiksi isomeereiksi. Mahdollisten stereomeeristen muotojen määrä kasvaa luonnollisesti, jos muita asymmetrisiä keskuksia on läsnä sivuketjuissa, ts. N-substituentissa.

On itsestään selvää, että keksinnön mukaiset kaaval-35 la I esitetyt yhdisteet käsittävät vapaa emäs- ja happoaddi-tiosuola-muotoja, samoin kuin niiden rasemaatteja ja erillisiä optisesti aktiivisia isomeerejä, esim. diastereomeeriset 7 68225 seokset, erilliset diastereomeerit, D,L-rasemaatit ja erilliset D- ja L-isomeerit. Kuitenkin farmakologisen aktiivisuuden kannalta vasemmalle kiertävät isomeerit ovat yleensä aktiivisempia.

5 Esillä oleva keksintö koskee myös kaavan I mu kaisten yhdisteiden valmistusmenetelmää,- jossa A) pelkistetään kaavan III mukainen yhdiste, 10 N-CO-R*1 ^R2 {III) 15 0R3 jolloin R^11:11a on sellainen merkitys, että -CH^-R*11 on edellä määritelty ryhmä R1 ja R2“R4 ovat saK,at kuin edellä/ ja sen jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi 20 seuraavista vaiheista: B) kaavan I mukainen yhdiste, jossa RjO ja/tai R^ on hydroksiryhmä tai sisältää hydroksiryhmän, alkyloidaan; C) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O tai R^ on alkenvy-25 lioksi, hydrataan; D) kaavan I mukainen yhdiste, jossa on alkenyyli, hyd-ratoidaan; E) suoritetaan eetterilohkaisu kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R·^, R^O ja/tai R^ on alkoksi tai sisältää 30 alkoksin; F) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O ja/tai R^ on hydroksyyliryhmä tai sisältää hydroksyyliryhmän, asyloi-daan; G) kaavan I mukainen yhdiste, jossa r n -ia^tai R on 3' ' 4 35 asyylioksiryhmä tai sisältää asyylioksiryhmän, hydrolysoidaan tai sille suoritetaan pelkistävä lohkaisu; ja/tai 8 68225 H) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksyyli, de-hydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vety, ja tarvittaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen.

5 On ymmärrettävä, että edellä esitetyt reaktiot ja välimuunnokset voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa järjestyksessä. Reaktioiden (B)-(H) suoritustapoja kuvataan yksityiskohtaisemmin jäljempänä.

Menetelmässä A pelkistys suoritetaan sopivasti 10 käyttämällä diboraania tai suuren pelkistyskapasiteetin omaavaa kompleksihydridiä, kuten litium-alumiinihydridiä. Hydridiä voidaan käyttää ekvimolaarisesti tai ylimääräisestä. Pelkistys suoritetaan edullisesti inertissä liuot-timessa, erityisesti tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa 15 välillä 0°C - liuottimen kiehumapiste.

Tässä menetelmässä käytetyt kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R. on vety, reagoida kaavan VIII

^ II

mukaisen asyylihalidin kanssa R. -CO-Hal (VIII), jossa II 1 20 R1 on sama kuin edellä ja Hai on halogeeni, edullisesti kloori, tai vastaavan karboksyylihappoanhydridin kanssa. Asylointi suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, erityisesti trimetyyliamiinin tai pyridii-nin. Sopivia liuottimia ovat esim. kloroformi, pyridiini 25 tai dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila on yleensä välillä 0°C - reaktioseoksen kiehumapiste. Jos asylointi suoritetaan käyttämällä karboksyylihappoanhydridiä orto-fosforihapon läsnäollessa, läsnäolevat hydroksyyliryhmät, kuten ja R^O asyloituvat, ilman asylointia 2-asemassa.

30 Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan myös valmis taa antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R. on vety,reagoida kaavan R^ -CQ-OH (IX) yhdisteen, jossa R^ on sama kuin edellä, kanssa esim. disykloheksyylihiilidi-imidin läsnäollessa käyttämällä liuottimena edullisesti 35 kloroformia.

On selvää, että menetelmä A ei sovellu kaikille , Rj ja R4 substituenteille. Siten R*1 lähtöaineissa, esim.

Il 68225 9 kaavan IX mukaisissa, joita käytetään kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, ei saisi 'sisältää hydr-oksyyliryhmiä. Kaavan III mukaiset hydroksyyliryhmiä sisältävät yhdisteet noidaan kuitenkin valmistaa käyttämällä 5 vastaavia lähtöaineita, joissa hydroksyyliryhmä on kofvat-tu asyylioksilla ja hydrolysoimalla nämä saadussa tuotteessa. Jos kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R. on asyy- II 4 lioksi ja/tai Rj^ sisältää asyylioksiryhmän, pelkistetään, niin nämä tavallisesti muuttuvat hydroksyyliryhmäksi.

10 Menetelmät B-H voidaan suorittaa käyttämällä läh töaineena kaavan I mukaista yhdistettä, joka on saatu ren-kaanmuodostamisreaktion mukaisesti, joka on kuvattu Fl-pa-tenttihakemuksessa n:o 803237 tai käyttämällä lähtöaineena kaavan I mukaista yhdistettä, joka on saatu käyttäen me-15 netelmää, joka on kuvattu FI-patenttihakemuksissa nro 803237, 833267 ja 833269.

Menetelmällä A valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety ja R^ on vety tai alkoksi, voidaan myös muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on alkyyli, 20 alkenyyli, alkynyyli tai aralkyyli, muuntamalla ne ensiksi alkalimetallialkosideiksi, esimerkiksi natriumhydridillä ja antamalla alkalimetallialkoksidin reagoida alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai aralkyylihalogenidin kanssa (menetelmä B). Erityisen sopivia liuottimia molemmille 25 reaktiovaiheille ovat aproottiset orgaaniset liuottimet, esim. tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi tai tolueeni. Reaktio-olosuhteet riippuvat reagoivien aineiden reaktiivisuudesta. Yleensä lämpötila on välillä 15°C - liuottimen kiehumapiste ja reaktioaika on yleensä välillä 2-48 tuntia. 30 Reaktionopeus hidastuu, kun alkyloivan aineen mole- kyylipaino kasvaa. Sentähden kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on n-propyyli- tai suurempi alkyyliryhmä, valmistetaan edullisesti katalyyttisestä hydraamalla vastaava yhdiste, jossa R^ on 2-alkenyyli (menetelmä C), koska jäl-35 kimmäinen saadaan nopeammin 2-alkenyylihalogenidien suuremman reaktiivisuuden ansiosta.

10 68225

Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on alkenyyli, voidaan edullisesti muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa on hydroksialkyyli, hydratoimalla, esim. antamalla reagoida ensin diboraanin, sitten vety-5 peroksidin/natriumhydroksidin kanssa (menetelmä D). Tällä tavalla voidaan esim. 5-allyylioksibentsomorfaanijohdannaiset muuntaa vastaaviksi 5-(3-hydroksi-propoksi)-johdannaisiksi.

Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on 10 alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aralkyyli tai hydroksialkyyli ja/tai on alkoksi, voidaan lohkaisemalla selektiivisesti eetteri muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on hydroksyyli (menetelmä E). Eetterin lohkaisua voidaan tehostaa käyttämällä esim. alkalimetalli-tioalkoksidia, 15 esim. natriumtioetoksidia, aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on välillä 100°C - reaktioseoksen kiehumapiste. Edellyttäen, että lähtöaineen R^O ryhmä kestää alumiinitrikloridin tai boo-ritribromidin, esim. kuten on alkoksin ollessa kyseessä, 20 näitä reagantteja voidaan myös käyttää selektiiviseen eetterin lohkaisuun 2'-asemassa. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä booritribromidia dikloorimetaanin toimiessa liuottimena lämpötilassa, joka on välillä -10°C -reaktioseoksen kiehumapiste. Käytettäessä lähtöaineita, 2 5 joissa R3<3 on hydroksyyli, vieläkin voimakkaampia menetelmiä voidaan käyttää, esim. käyttämällä 47 %:sta bromivety-happoa lohkaisuun.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^O ja R^ ovat samat ja molemmat ovat alkoksi tai asyylioksi, voidaan 30 valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa R^O ja R^ ovat hydroksyyli. Sellaiset dialkoksiyhdisteet voidaan valmistaa, kuten edellä on esitetty menetelmän B mukaisesti. Alkyylihalogenidin sijasta voidaan käyttää alkenyylihaloge-nidia ja pelkistää saatu yhdiste, jossa R^O ja R4 molem-35 mat ovat alkenyylioksi, menetelmän C mukaisesti. Pelkistys suoritetaan edullisesti käyttämällä palladium tai palla-

II

68225 dium/puuhiili katalyyttiä. Haluttaessa saadussa tuotteessa alkoksiryhmä R^ voidaan muuntaa hydroksyyliksi menetelmän E mukaisesti. Hydroksyyliryhmien R^O ja asylointi (menetelmä F) voidaan suorittaa esim. käyttämällä karboksyyli-5 happoanhydridiä tai happokloridia happoa sitovan aineen edullisesti trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa. Sopivia liuottimia reaktiolle ovat esim. kloroformi, pyri-diini tai dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila on välillä 0°C - reaktioseoksen kiehumapiste. Asylointi käyttämällä 10 karboksyylihappoanhydridiä suoritetaan kuitenkin edullisesti käyttämällä liuottimena itse anhydridiä ja lisäämällä ortofosforihappoa. Tässä tapauksessa reaktiolämpötila on edullisesti noin 60°C.

Asyylioksiryhmät, kuten R^, voidaan suoraan valikoi-15 vasti hydrolysoida, esim. vesiliuoksessa ja tulokseksi saadaan vastaava kaavan I mukainen 2'-hydroksi-5-asyylioksi-yhdiste (menetelmä G). 2'-hydroksiryhmän fenolisesta luonteesta johtuen se voidaan suoraan valikoivasti alkyloida tai asyloida menetelmien B ja F mukaisesti.

20 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 on vety, voi daan myös valmistaa dehydroksyloimalla vastaavat yhdisteet, joissa R4 on hydroksyyli (menetelmä H), esim. antamalla niiden reagoida 1-fenyyli-5-klooritetratsolin tai disykloheks-yylikarbodi-imidin kanssa ja katalyyttisesti hydraamalla saa-25 dut reaktiotuotteet ^ks. W.J.Musliner ja J.W.Gates, J. Amer. Chera. Soc. 88, 4271 (1966), H.C. Beyerman et ai., Rec. trav. chim. 95, (1976) ja E. Vowinkel ja C. Wolff, Chem. Ber. 107, 907 (1974)7.

Menetelmistä A-H saadut tuotteet voidaan eristää ja 30 puhdistaa tunnetuin tavoin, esim. kolonnikromatografisesti ennen kiteyttämistä, additiosuola tai vapaa emäs muodossa.

Diastereomeerit voidaan erottaa tunnetun tekniikan mukaisesti, joka perustuu niiden vaihteleviin kemiallisiin ja fysikaalisiin ominaisuuksiin esim. käyttämällä jakokiteytys-35 tä tai kolonnikromatografiaa.

Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa lopputuotteelle tai aikaisemmassa vaiheessa synteesin aikana. Raseemiset seokset voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi, esim. erotta- 12 68225 maila niiden suolat sopivilla optisesti aktiivisilla hapoilla, esim. kamferisulfonihapolla.

Edellä esitetystä selostuksesta käy ilmi, että farmakologisen aktiivisuutensa, jota jäljempänä selostetaan, li-5 säksi monet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia välituotteita muiden kaavan I mukaisten johdannaisten synteesissä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia, erityisesti analgeettisina aineina ja narkoottis-10 ten aineiden antagonisteina, samoin kuin keltarauhashormonin erityksen inhibiittoreina, kuten käy ilmi seuraavista eläinkokeista .

Analgeettinen aktiivisuus 1. Hännän sisäänvetokyky rotalla. Menetelmä, jossa käy-15 tetään Wistar urosrottia, on esitetty julkaisussa Arzneim.

Forsch. 13, 502 (1963), 15 sekunnin mittausaika on lyhennetty 10 sekuntiin. Tulokset on luokiteltu seuraavan asteikon mukaisesti : A) Kohtalainen kivunpoistoaktiivisuus (MA): hännän si- 20 säänvetoaika 6-10 sekuntia, B) Ilmeinen kivunpoistoaktiivisuus (PA): ei hännän si-säänvetäytymistä 10 sekunnin aikana, mutta kevyt hännän liike kuumassa vedessä, C) Kirurginen kivunpoistoaktiivisuus (SA): ei hännän 25 sisäänvetäytymistä 10 sekunnin aikana ja ei liikettä kuumassa vedessä.

2. Kiemurtelemistesti rotalla. Testattava aine annetaan ihonalaisesti 30 minuuttia ennen tai suun kautta 45 minuuttia ennen kuin naaraspuolisiin Wistar-rottiin, joiden 30 keskipaino on 150-190 g, ruiskutetaan vatsakalvonsisäisesti 1 ml 1-%:ista etikkahappoa ja seuraavien 25 minuutin aikana tapahtuvat kiemurtelut kirjataan. Tuloksia verrataan niihin tuloksiin, jotka on saatu ruiskuttamalla vatsakalvonsisäisesti 1-%:ista happoa käsittelemättömiin vertailueläimiin.

35 Näin ollen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää analgeettisina aineina. Tätä tarkoitusta varten annostelu riippuu tietysti käytetystä yhdisteestä, annostelutavasta ja 68225 halutusta käsittelystä. Osoitettu päiväannos on noin 0,001-10 mg/eläimen ruumiinpainon kg, joka annetaan mukavasti jaetuissa erissä 2-4 kertaa päivässä tai jatkuvasti vapautuvassa muodossa. Osoitettu päivän kokonaisannos on noin 1-5 250 mg, edullisesti noin 10 mg, edullisemmin noin 10-100 mg, mukavasti suun kautta annosteltuna yksikköannosten muodossa, jotka sisältävät noin 0,25-100 mg, edullisesti noin 2,5 mg, edullisemmin noin 2,5-50 mg kaavan I mukaista yhdistettä.

Narkoottisesti vastavaikutteinen aktiivisuus 10 Fentanyyli-vastavaikutustesti rotalla. 0,63 mg/kg fentanyyliä annetaan ihonalaisesti urospuolisille Wistar-rotille, jotta aikaansaataisiin hengityksen heikentyminen, oikaisurefleksin häviäminen, lihasten jäykistyminen, kirurginen kivun poisto ja sarveiskalvon ja korvanlehden reflek-15 sien estyminen. Testiyhdisteen narkoottisesti vastavaikut-teisen aktiivisuuden mittana pidetään kykyä vastavaikuttaa mainittuihin ilmiöihin. 30 minuutin kuluttua fentanyylin antamisesta koe-eläimiin ruiskutetaan suonen sisäisesti testattavaa yhdistettä ja pentatsoniinia tai nalorfiinia vertailu-20 aineena.

Yllä olevan testin mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuvat käyttökelpoisiksi hoidettaessa narkoottisen aineen, esim. morfiinin, liika-annostusta. Lisäksi testi osoittaa, että itse yhdisteet eivät ole ollenkaan tai 25 vain hyvin vähän narkoottisesti aktiivisia. Osoitettu annostelu ja yksikköannosten muodot narkoottisesti vastavaikuttei-seen käyttöön ovat samat kuin edellä on esitetty kivun tun-nottomuuskäytölle.

Keltarauhashormonin eritystä ehkäisevä aktiivisuus 30 1. Munasolun irtoamisen ehkäisy rotalla. Ivanova-kan- nan aikuisia naarasrottia, joista jokainen painaa 200-250 g, pidetään vakio-olosuhteissa ,/*14 tuntia valoa (04.00-18.00), 24°C ja suhteellinen kosteus 55-60 %J ja niiden annetaan mie-linmäärin päästä käsiksi ruokaan ja veteen. Eläimille, joil-35 la on osoitettu, säännöllinen neljän päivän kiimakierto, annetaan testiyhdistettä joko ihonalaisesti tai suun kautta ennen kiimaa, annokset annetaan kello 13.00 ja taas kello 16.00.

14 68225

Kun 20 tuntia on kulunut ensimmäisestä annoksesta, rotat surmataan, munanjohtimet poistetaan ja munasolujen kokonaismäärä molemmissa putkissa lasketaan kahdesti leikkaavalla mikroskoopilla. Munasolun irtoamisen katsotaan olevan esty-5 nyt ainoastaan silloin, kun yhtään munasolua ei löydy. Yhteen määritykseen käytetään viisi rottaa.

2. Munasolun irtoamisen ehkäisy hamsterilla. Yllä esitetty menetelmä kerrataan käyttämällä aikuisia, naaraspuolisia kultahamstereita (Mesocricetus auratus, Fiillingsdorf) , 10 jotka painavat noin 100 g ja testattavaa yhdistettä annetaan ihonalaisesti kolmena annoksena ennen kiimaa kello 11,00, 13.00 ja 16.00. Eläimet surmataan 22 tunnin kuluttua ensimmäisestä ruiskutuksesta.

3. Keltarauhashormoni-seerumi-tutkimus rotalla. Naa-15 raspuolisilta Ivanova Wistar kannan rotilta poistetaan munasarjat Evipan-nukutuksessa. 20 päivää parantumisen jälkeen testiyhdistettä annetaan ihonalaisesti vaihtelevina annoksina. Yksi tunti antamisen jälkeen rotat surmataan ja seerumin keltarauhashormonin määrä määritetään käyttäen radioimmuno- 20 logista standarditekniikkaa. Annosta kohti käytetään viisi rottaa ja keskimääräinen eläimissä löydetty keltarauhashor-monimäärä ilmoitetaan prosentteina liuotinkäsitellyistä ver-tailueläimistä löydetystä keskiarvosta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siten osoittautuneet 25 käyttökelpoisiksi hoidettaessa häiritsevän korkeaa keltarauhashormonin eritystä, erityisesti hoidettaessa häiriöitä, joiden synty johtuu tai on yhteydessä liialliseen keltarauhashormonin eritykseen, esim. hoidettaessa vaihdevuosi-oireyhtymää tai eturauhasen liikakasvua.

30 Yhdisteen annostelumäärä keksinnön tämän kohdan mukai sesti vaihtelee jälleen riippuen esim. käytetystä nimenomaisesta yhdisteestä, antamistavasta, hoito-olosuhteista ja halutusta hoidosta.

Tätä tarkoitusta varten osoitettu päiväannos on noin 35 0,001-1,0 mg/kg, riippuen antamistavasta, esim. ihonalaises ti tai suun kautta, joka on kätevästi jaettu yksikköannosten muotoon, jotka annetaan 2-4 kertaa päivässä tai jatkuvasti 15 68225 vapautuvassa muodossa. Osoitettu päivittäinen kokonaisannos suun kautta on noin 0,1-edullisesti noin 0,5-20 mg, edullisesti noin 4,0 mg, joka kätevästi annetaan yksikköannosten muodossa, jotka sisältävät noin 0,025, edullisesti noin 0,125-5 10, edullisesti noin 2 mg, kaavan I mukaista yhdistettä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolana, joilla suolamuodoilla on yleensä samaa luokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäksillä.

10 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa opti sesti aktiivisessa tai raseemisessa muodossa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös sekoittaa tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien laimentimien tai kantaja-aineiden kanssa ja valinnaisesti muiden täyte-15 aineiden kanssa ja antaa esimerkiksi sellaisissa muodoissa kuin tabletit, kapselit, pulverit ja ruiskutettavat liuokset. Niitä voidaan antaa yhdistettyinä valmisteina muiden kivun tunnottomuusaineiden kanssa tai muiden aktiiviaineiden kanssa, kuten lievittävien aineiden, rauhoittavien aineiden ja 20 unilääkkeiden kanssa.

Esimerkki 1 2-syklobutyylimetyyli-2',5-dihydroksi-9,9-dimetyyli- 6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi 3 g (25 mmol) syklobutyylikarbonyylikloridia liuotet-25 tuna 15 ml:aan dikloorimetaania lisätään pisaroittain 10 minuutin aikana liuokseen, jossa on 2,33 g (10 mmol) 2',5-di-hydroksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 70 ml:ssa dikloorimetaania ja 8 ml:ssa trietyyliamiinia. Neljän tunnin palautus jäähdyttäen keittämisen jälkeen reaktioseoksen annetaan 30 jäähtyä ja se pestään kolme kertaa 25 ml:11a vettä ja kerran 25 ml:11a 1N suolahappoa. Orgaaninen faasi väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan kuivaa tet-rahydrofuraania. Liuos lisätään pisaroittain suspensioon, jossa on 1,5 g (44,1 mmol) litiumaluraiinihydridiä 25 ml:ssa tet-35 rahydrofuraania. Viiden tunnin palautusjäähdyttäen keittämisen jälkeen liuos jäähdytetään ja siihen lisätään varovasti 7,5 g natriumsulfaattia. Saatu sakka suodatetaan, pestään tetrahydro- 16 68225 furaanilla ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa.

Kun jäännös on muutettu hydrokloridiksi ja kiteytetty me-tanoli/etyyliasetaatista, tulokseksi saadaan 2,5 g otsikko-yhdistettä, sp. 260-262°C.

5 Seuraavat yhdisteet valmistetaan vastaavasti käyttä en sopivia karboksyylihappoklorideja (substituentit R2, ja tuoteyhdisteissä ovat samat kuin lähtöyhdisteissä):

10 Nro Lähtöaine N-substituentti Suola Sp °C

Rl b A CH2CH2OCH2CH3 HC1 245-250 c A CH2CH(OCH3)CH3 HC1 235-238 d A CH0C(CH,),OCH, HC1 234-238 15 l 3 i 3 17 68225

Nro Lähtöaine N-substituentti Suola Sp. (°C) _(Rl)_ e B Emäs Öljy \/ f C CH0CH0CH HCl 220-222 g C CH2CH2CH2CH3 HCl 212-214 5 h . C HCl 238-240 i C CH2CH(OCH3)CH3 HCl 219-224* j C CH„CH_C,H, HCl 224-229 l 2 6 8 k C CH,-\ } HCl 197-200

O

CH - 3 ! 1 C CH.A 7 Oksalaatti 186-190

- V

10 m D CH2-^^ HCl 229-231 n D CH2CH(OCK3)CH3 HCl 210-213 O D CH2CH2OCH2CH3 HCl 214-216 p D ‘ CH2CH2OCH{CU 3)2 HCl 198-202 q D CI!2CH(OCH3)CH2CH3 HCl 210-213 15 r E CH2-<^^ Emäs öljy s F CH2CH(OCH3)CH3 HCl 214-216 t G CH2CH(OCH3)CH3 HCl 219-222 u I H CH2CH2OCH3 HCl 164-167 18 68225 xDiastereoisomeerinen seos erotetaan jakokiteyttämällä X-.iso-meerin (HCl-suola) sp. 226-227°C, Y-isomeerin {metaar.isulf o-nihapon suola) sp. 183-186°C.

5 Lähtöaineet: A: 2 ' ,5-dihydroksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani B: 2',5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani 10 C: 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-5-metoksi-6/7-be.ntsomorf aani D: 9,9-dimetyyli-S-etoksi-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani E: 5-allyylioksi-9,9-dimetyvli-2’-metoksi-6,7-15 bentsomorfaani F: 5-allyylioksi-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi- 6.7- bentsomorfaani G: 9,9-dimetvyli-2'-hydroksi-5-propoksi-6,7-bentsomorfaani 20 H: 5-butyylioksi-9,9-dimetyyli-21-hydroksi- 6.7- bentsomorfaani Esimerkit 2-8

Analogisesti esimerkeissä la)-lg) kuvatun menetelmän kanssa valmistetaan myös seuraavat yhdisteet: 25 19 68225

Nro Lähtöaine N-substituentti Suola Sp °C

_^_ 2 A CH^ emäs 161 3 B CH3 HC1 212-214 (hajoaa) 4 E CH3 HC1 207-209 5a) C CH3 emäs 183-185 b) G CH3 HCl 243-246 c) F CH3 HCl 227-232 (hajoaa) 6a) C CH2"O HC1 225-227 b) F CH2"0 HC1 223-228 7a) C CH2C(OCH3)(CH3)2 HCl 180-185 b) D CH2C(OCH3) (CH3)2 HCl 184-188 c) D CH2CH(OCH3)CH2OCH3 HCl 188-192 CH3° d) D CH2 -X<I HCl 226-230 CH3° e) D CH2\^/ HCl 211-220 CH3° f* A CH2-^<^ HCl 239-251 g) A CH2CH(OCH3)CH2OCH3X HCl 190-193 8 D CH2C(CH3)OCOC3H7 emäs 160-163 20 68225

Esimerkki 9 5-hydroksi-21-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentso- morfaanin hydrokloridi 316 g natriumhydroksidia lisätään liuokseen, jossa 5 on 49,4 g (0,2 mol) 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania 1500 ml:ssa vettä, minkä jälkeen liuokseen lisätään 135 g (1,07 mol) dimetyylisulfaattia pisa-roittain yli 45 minuutin ajan lämpötilassa 80-85°C. Viiden tunnin kuumennuksen jälkeen lämpötilassa noin 80°C, reak-10 tioseos jäähdytetään ja uutetaan kahdesti 500 ml:11a kloroformia. Kerätyt kloroformifaasit kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metyyli- ja etyyliasetaattien seoksesta ja tulokseksi saadaan 46,4 g 15 otsikkoyhdistettä. Tuotteen sulamispiste on 233-236°C (haj).

Esimerkki 10 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani

Liuosta, jossa on 31,1 g (0,1 mol) 2',5-dimetoksi- 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridia (vert.

20 esimerkki 2) 150 ml:ssa 47 %:sta bromivetyhappoa, keitetään puoli tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytyksen jälkeen liuos laimennetaan 150 ml:11a vettä ja kaadetaan 450 g:aan jäätä ja 150 ml:aan 25 %:sta ammoniakkia. Saadut kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyh-25 jössä. Näin saadaan 24,4 g otsikkoyhdistettä, sp. 174-177°C. Kiteet sisältävät yhden moolin kidevettä.

Esimerkki 11 2',5-dimetoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi 30 a) 21,8 g (0,5 mol) 55 %:sta natriumhydridin disper siota öljyssä lisätään 52,2 g:aan (0,2 mol) 5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-bentsomorfaania (vrt FI-patent-tihakemuksen nro 803237 esimerkki 5), joka on liuotettu 500 ml:aan peroksidivapaata tetrahydrofuraania, minkä jäl-35 keen lisätään pisaroittain yli 45 minuutin ajan 142 g (1,0 mol) metyylijodidia ja seosta sekoitetaan neljä tun- 21 68225 tia huoneen lämpötilassa. Saatuun reaktioseokseen lisätään huolellisesti 9 ml vettä ja tetrahydrofuraani haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Kun jäännökseen on lisätty 250 ml vettä, niin se uutetaan kolme kertaa 250 5 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi, pestään tolueenilla parafiiniöljyn poistamiseksi ja kiteytetään metanoli/ etyyliasetaatista. Tulokseksi saadaan 53,5 g otsikkoyh- 10 distettä, sp. 212-214°C (hajoaa).

b) Lähtemällä 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfäänistä (vrt esimerkki 2) ja menettelemällä esimerkin 11a mukaisesti käyttäen kaksinkertainen määrä natriumhydridiä ja metyylijodidia saadaan jälleen 2',5-di- 15 metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi.

c) Toistamalla esimerkki 11b käyttäen etyylijodidia metyylijodidin sijasta ja suorittamalla reaktio kiehuma-lämpötilassa huoneen lämpötilan sijasta, tulokseksi saadaan asetoni/metanolista (9:1) uudelleenkiteyttämisen jäl- 20 keen 25-dietoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi, sp. 2Q6-208°C.

d) Menettelemällä esimerkin 11c mukaisesti käyttäen allyylibromidia etyylijodidin sijasta ja kuuden tannin reaktioaikaa, tulokseksi saadaan 2',5-diallyylioksi- 25 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani ei-kiteisen emäksen muodossa.

e) Menettelemällä esimerkin 11c mukaisesti käyttäen 5-hydroksi-21-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentso-morfaania (vrt FI-patenttihakemuksen nro 833 269 esim. la), 30 tulokseksi saadaan 5-etoksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfaani ei-kiteisen emäksen muodossa.

f) Menettelemällä esimerkin lld mukaisesti käyttäen 5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomor-faania (vrt FI-patenttihakemuksen nro 803237 esimerkki 5), 35 tulokseksi saadaan 5-(allyylioksi)-2'-metoksi-2,9,9-trimet-yyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 207-209°C.

22 682 2 5 g) Menettelemällä esimerkin llf mukaisesti käyttäen 2-butenyylibromidia allyylibromidin sijasta, tulokseksi saadaan 5-(2-butenyylioksi)-2'-metoksi-2,9,9-tri-metyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 210-212°C.

5 h) Menettelemällä esimerkin llf mukaisesti käyt täen bentsyylibromidia allyylibromidin sijasta, tulokseksi saadaan 5-bentsyylioksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 185-189°C.

Esimerkki 12 10 21,5-di-n-propoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomor faanin hydrokloridi a) 2,98 g (9,1 mmol) 2',5-diallyylioksi-2,9,9-tri-metyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt esimerkki lld) liuotettuna 70 ml:aan absoluuttista etanolia hydrataan huoneen 15 lämpötilassa normaalipaineessa käyttäen 300 mg Pd/C (5 %) katalyyttina. Lasketun vetymäärän sitoutumisen jälkeen katalyytti suodatetaan ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metanoli/asetonista (1:9). Tulokseksi saadaan 2,1 g 20 otsikkoyhdistettä,sp. 190-193°C (hajoaa).

Seuraavassa taulukossa osoitetut 2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfaanin johdannaiset saadaan vastaavasti:

Nro Esimerkin 2'-subst. 5-subst. Suola Sp °C

mukainen saatu tuote 2 5__lähtöaine__ b llf 0CH3 OC^H^(n) emäs öljy c llg OCH3 OC3H9(n) HCl 213-216

Esimerkki 13 30 -- 2'-hydroksi-5-(3-hydroksipropoksi)-2,9,9-trimetyy- li-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi a) 24 ml IM diboraaniliuosta tetrahydrofuraanissa lisätään pisaroittain yli kahden tunnin ajan lämpötilassa 35 -10°C liuokseen, jossa on 2,02 g (6 mmol) 5-allyylioksi- 2’-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydroklo- 23 68225 ridia (vrt esimerkki Ilf) liuotettuna 25 ml:aan tetra-hydrofuraania. Neljän tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa, lisätään varovasti pisaroittain 16 ml IN natriumhydroksidiliuosta ja 2 ml 30 %:sta vetyperoksidia.

5 Tunnin reaktion jälkeen huoneen lämpötilassa, lisätään 30 ml IN suolahappoa ja seosta keitetään vielä tunti palautus jäähdyttäen . Tetrahydrofuraani tislataan pois alennetussa paineessa, hapan vesifaasi muutetaan emäksiseksi 25 Itsellä ammoniakilla ja uutetaan kolme kertaa 25 mltlla 10 kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Kun jäännös on muutettu hydrokloridiksi ja kiteytetty metanoli/ etyyliasetaatista, tulokseksi saadaan 1,15 g otsikkoyhdis-tettä, sp. 187-193°C.

15 b) Lähtemällä 5-(2-butenyylioksi)-2'-metoksi-2,9,9- trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridista (vrt esimerkki llg), tulokseksi saadaan 5-(2-hydroksibutoksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani vapaan emäksen muodossa. Tämä voidaan johtaa reaktioon ilman puh-20 distusta.

Esimerkki 14 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-5-metoksi-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi(lähtöyhdisteen III lähtöaine =H) Menetelmä 1 25 Liuos, jossa on 285 ml etaanitiolia (3,86 mol) 57Q ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF), lisätään pisaroittain suspensioon,jossa on 124,4 g (2,85 mol) natriumhydri-diä (55 % suspensioöljyssä) 1900 ml:ssa kuivaa DMF. Saatua suspensiota sekoitetaan 45 minuuttia ja siihen lisä-30 tään pisaroittain 49,6 g (190 mmol) 2',5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 190 ml:ssa kuivaa DMF yli 20 minuutin ajan. Alunperin muodostuneet haihtuvat komponentit tislataan pois ja reaktioseosta kuumennetaan, kunnes DMF kiehuu. Kuuden tunnin palautusjäähdyttäen keittä-35 misen jälkeen reaktioseos väkevöidään alennetussa paineessa 24 68225 ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan tolueenia ja 2000 ml:aan 2N suolahappoa. Hapan vesifaasi tehdään emäksiseksi 500 ml: 11a 25 %:sta ammoniakkia ja uutetaan kolme kertaa 500 ml: 11a kloroformi/hutanolia (8:2). Orgaanisen faasin haihdu-5 tuksen jälkeen jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään isopropanolista ja tulokseksi saadaan 29,0 g otsik-koyhdistettä (a), sp. 249-251°C (hajoaa).

Menetelmä 2 40 ml (352 mmol) booritribromidia liuotettuna 250 10 ml:aan dikloorimetaania, lisätään pisaroittain yli 45 minuutin ajan huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa on 59,5 g (200 mmol) 2',5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaanin hydrokloridia (vrt FI-patenttihakemuksen 833 269 esimerkki la) 1000 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Kolmen 15 tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa, reaktio-seos kaadetaan 500 ml:aan eetteriä. Yhden vesilitran lisäämisen jälkeen seos muutetaan emäksiseksi lisäämällä noin 150 ml 25 %:sta ammoniakkia ja uutetaan viisi kertaa klo-roformi/butanolilla (8:2). Yhdistetyt orgaaniset faasit 20 väkevöidään alennetussa paineessa, jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metanoli/etyyliasetaatista ja tulokseksi saadaan 48,8 g samaa otsikkoyhdistettä kuin aikaisemmin, sp. 249-252°C (hajoaa).

Menetelmä 3 25 11,4 g (38,3 mmol) 2',5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7- bentsomorfaanin hydrokloridia (vrt FI-patenttihakemuksen S3j 269 esimerkki la) lisätään annoksittain seokseen, jossa on 14,4 g (115,3 mmol) alumiinitrikloridia, 14,5 ml nitrobentseeniä ja 250 ml bentseeniä. Kahdeksan tunnin pa-30 lautusjäähdyttäen keittämisen ja lämpötilaan 10°C jäähdytyksen jälkeen saatu aluraiinikloridi-kompleksi uutetaan 250 ml:11a jääkylmää 2N suolahappoa, lämpötila pidetään alle 4Q°C. 30 minuutin sekoituksen jälkeen vesifaasi erotetaan ja muutetaan emäksiseksi lisäämällä 25 %:sta ammo-35 niakkia. Seisotettaessa muodostuu sakka, joka suodatetaan, pestään kloroformi/butanolilla (8:2). Suodos uutetaan kolme 68225 kertaa kloroformi/butanolilla (8:2) ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 300 g emäksistä alumiinioksidia ja kloroformi/me-tanolia (19:1) eluenttina. Haluttua tuotetta sisältävät 5 jakeet väkevöidään alennetussa paineessa, jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metanoli/etyyliase-taatista ja tulokseksi saadaan 2,7 g otsikkoyhdistettä, sp. 246-249°C (hajoaa).

Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on metyyli ja on hydroksi, valmistetaan vastaavasti menetelmien 1 ja 2 mukaisesti (yhdisteen K kohdalla alunperin saadun tuotteen 2’-metoksi-ryhmä poistetaan käsittelemällä 47 %:sella bromivetyhapolla esimerkin 10 mukaisesti r menetelmä 4) 15 Nro Lähtöaine R1 *3 ”e"e: Su°la SP· <°C)

Saatu Tuote_telma_ a Ub CH3 CH3 2 emäs 183-185 b 11c CH3 C2H5 2 oksalaatti 216-218 c 12a CH3 n-C3H7 2 HG1 243-246 20 d llf CH3 allyyli 1 HC1 227-232(d) e 13a CH3 3-hydroksi- 1 HC1 170(d) propyvli f llg CH3 2-butenyyli 1 HC1 238-241 25 g 12c CH3 n-C4Hg 1 HC1 255-257 h 13b CH3 2-hydroksi- -| HC1 243-246 butyyli i llh CH3 bentsyyli 1 HC1 237-240 j bx H H 4 HBr 280-2S3(d) k fx H C-H,. 2 emäs 208-210

30 Δ D

1 gx H allyyli 1 emäs 228-230 m hx H n-C3H? 1 HC1 232-236 n ix H 2-butenyyli 1 emäs öljy o jx H n“C4H9 2 emäs öljy n kx H. bentsyyli 1 emäs öljy 35 y x) FI-patenttivaatimuksen 833 269esimerkin 11 mukainen yhdiste. (esimerkit 14 j-p kuvaavat lähtöyhdisteiden III lähtöaineen valmistusta, R^_H) 26 68225

Esimerkki 15 a) Käyttäen lähtöaineena 2-syklobutyylimetyyli-2', 5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania (esimerkki le) ja menetellen esimerkin 14, menetelmä 1, mu- 5 kaisesti, tulokseksi saadaan 2-syklobutyylimetyyli-9,9-di-, metyyli-2'-hydroksi-5-metoksi-6,7-bentsomorfäänin hydro-klondi, sp. 225-227°C.

b) Käyttäen lähtöaineena 2',5-dimetoksi-9,9-dime-tyyli-2-(3-metyyli-2-butenyyli)-6,7-bentsomorfaanin hydro- 10 kloridia ja menettelemällä esimerkin 14, menetelmä 2, mukaisesti, tulokseksi saadaan 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(3-metyvli-2-butenyyli)-5-metoksi-6,7-bentsomorfaanin oksalaatti, sp. 206-207°C (hajoaa).

c) Käyttäen lähtöaineena 5-allyyliokso-2-syklobu-15 tyylimetyyli-9,9-dimetyyli-2’-metoksi-6,7-bentsomorfaania (esimerkki lr) ja menettelemällä esimerkin 14 menetelmä 1, mukaisesti, tulokseksi saadaan 5-allyylioksi-2-syklobutyylimetyyli-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 223-228°C.

20 > Esimerkki 16 2-syklobutyylimetyyli-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-5- propoksi-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi Käyttäen lähtöaineena 5-allyylioksi-2-svklobutyyli-metyyli-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaanin hyd-25 rokloridia (esimerkki 17c) menettelemällä esimerkin 9a mukaisesti tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 221-225°C.

Esimerkki 17

Menettelemällä esimerkissä 11b esitetyn menetelmän ja esimerkin 14, menetelmä 1, mukaisesti, tulokseksi saa-30 daan seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 27 68225

Nro Lähtöaine Tuotteen N-substi- Suola Sd. (°c) xxx) ' ____tuenttl_ 5 Λ 7 f CH2c(OCH„) (CH3)2 HCl 180-185 b 7 k CH2C(OCH3) (CH3)2 HCl 184-183 c 7 n CH2CH(OCH3)CH2OCH3 HCl 188-192 CH3° 10 S d 71 CH2~^\j HCl j 228-230 I i I ch3o I 6 7 m CH2-^/^> HCl 211-22 0 15 CH,0 f 7 b CH2-\^ HCl 239-251 9 7 v cH2CH(OCH3)CH2OCH3** HCl 190-193 20 x^Huom. Esimerkin 17f mukaisessa menetelmässä natrium-hydridin ja metyylijodidin määrät on alennettu kahteen ekvivalenttiin, jotta ryhmä 5-hydroksi jäisi koskemattomaksi .

25 l

XK'Isomeeri A

**x)Viitattu FI-patenttihakemuksen 833 267 esimerkkeihin. Esimerkki 18 a) 2'-hydroksi-5-propionyylioksi-2,9,9-trimetyyli-30 6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi 3,0 g (12 mmol) 21,5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli- 6,7-bentsomorfaanin hydrokloridia (vrt esimerkki 2) kuumennetaan kolme tuntia seoksessa, jossa on 45 ml propioni-happoanhydridiä ja 6 g ortofosforihappoa. Jäähdytyksen jäl-35 keen reaktioseos kaadetaan 100 g:aan jäävettä ja pH säädetään arvoon 8 lisäämällä laimeaa natriumhydroksidia. Vesi-faasi uutetaan kolme kertaa 25 ml:11a kloroformia, yhdistetyt kloroformi- 28 68225 uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-dään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan kuivaan eetteriin ja huolellisesti hapotetaan lisäämällä isopro-panoli/HCl. Saatu sakka suodatetaan ja pestään eetterillä, 5 tulokseksi saadaan 3,6 g 2',5-dipropionyylioksi-2,9,9-tri-metyyli-6,7-bent soine r f äänin hydrokloridia, sp. 213-217°C.

3,6 g (9,1 mmol) tätä diesteriä liuotetaan 25 ml:aan isopropanolia, siihen lisätään 5 ml 5N isopropanoli/HCl:ää ja saatua liuosta keitetään neljä tuntia palautusjäändyt- 10 täen. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännös käsitellään asetonilla ja saadut kiteet suodatetaan, tulokseksi saadaan 2,8 g otsikkoyhdistettä, sp. 227-230°C.

b) Menettelemällä vastaavasti, mutta käyttäen etik-kahappoanhydridiä propionihappoanhydridin sijasta ja ilman 15 välituotteen eristämistä, tulokseksi saadaan 5-asetoksi-2 ' -hydroksi-2,9,9-trimetyyli~6,7--bentsomorfaani, sp. 158-160°C.

c) Käyttäen lähtöaineena 21,5-dihydroksi-9,9-dimetyy- li-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 14k) ja menettele- 20 mällä esimerkin 13b) mukaisesti, tulokseksi saadaan 2',5-diasetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani(lähtcyhdiste). Tämän annetaan edelleen reagoida ilman puhdistusta.

d) Käyttäen lähtöaineena 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2- (2-hydroksi.-2-metyylipropyyli) -5-metoksi-6,7-bentsomor- 25 faanin hydrokloridia (vrt FI-patenttihakemuksen 833 267 esimerkki 7 f) je menette lenkillä esimerkin 18a mukaisesti, tulokseksi saadaan 9,9-dimetyyli-5-metoksi-2’-prcpio-nyylioksi-2-(2-metyyli-2-propionyylioksirpopyyli)-6,7-bentsomorfaanin hydrokioridi, sp. 96-102°C.

30 2'-propionvylioksi-ryhmän hydrolvysin jälkeen saa daan 9,9-diruetyyli-2 ’ -hydroksi~5-:netoksi-2- (2-metyyli-2-propionyylioksipropyyli)-6,7-bentsomofraani, sp. 178-180°C.

e) Käyttäen lähtöain.eena 5-e toksi-9,9-dimetyyli-2 ' - 35 hydroksi-2-(2~hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomor- 29 68225 fäänin hydrokloridia (vrt. esimerkki 7k) ja menettelemällä esimerkin 18a mukaisesti, tulokseksi saadaan 9,9-dime-tyyli-5-etoksi-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-2-propionyylioksi-propyyli)-6,7-bentsomorfaani, sp. 160-163°C.

* Esimerkki 19 a) 5-hydroksi-2,9,9-trimetyyli-6, 7-bentsomorfäänin hydrokloridi

Seosta, jossa on 3,7 g (15 mmol) 21,5-dihydroksi- 2.9.9- trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 2), 3 g (16,5 mmol) 5-kloori-l-fenyy]itetratsolia ja 5 g kal-siumkarbonaattia 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, kuumennetaan lämpötilassa 100°C viisi tuntia. Jäähdytyksen jälkeen suola suodatetaan ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan 25 ml:11a asetonia 15 ja 25 ml:11a eetteriä. Saadut kiteet suodatetaan ja kuivataan, tulokseksi saadaan 3,3 g 2’-(l-fenyyli-5-tetratso-lyylioksi-5-hydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaa-nia, sp. 158-164°C.

3,12 g (8 mmol) tätä tuotetta liuotettuna 250 ml: 2 0 aan etanolia hydrataan käyttäen 500 ml palladiumia aktii-vipuuhiilessä (5 %) katalyyttinä. Kun teoreettinen määrä vetyä on sitoutunut, niin katalyytti suodatetaan pois ja liuotin väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan tolueenia ja uutetaan kahdesti 25 ml:11a 2 5 IN suolahappoa. Hapan vesifaasi muutetaan emäksiseksi 25 %:sella ammoniakilla ja uutetaan kahdesti 25 ml :11a kloroformia. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös rruutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään asetonista, tulok-30 seksi saadaan 1,0 g otsikkoyhdistettä, sp. 250-252°C.

b) Käyttäen lähtöaineena 2'-hydroksi-5-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomofraania (vrt. esimerkki 5a) ja menettelemällä vastaavasti, tulokseksi saadaan 5-metoksi- 2.9.9- trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp.

35 218-223°C.

30 68225 c) Käyttäen lähtöaineena 9,9-dimetyyli-5-etoksi-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania (vrt. FI-patenttihakemuksen nro 833 267 esimerkki 5 1) ja menettelemällä vastaavasti, tulokseksi saadaan 9,9-dimetyyli-5-etoksi-5 6,7-bentsomorfaani ei-kiteisenä aineena.

Esimerkki 20 5-asetoksi-2,9,9-trimetyy.li-6,7-bentsomorfaanin hyd- rokloridi Käyttäen lähtöaineena 5-hydroksi-2,9,9-trimetyyli-10 6,7-bentsomorfaanin hydrokloridia (vrt esimerkki 19a) ja menettelemällä esimerkin 18b mukaisesti, tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 225-227°C.

Esimerkki 21 a) 2’-asetoksi-5-hydroksi-2-(1-asetoksi-syklopropyy- 15 limetyyli)-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 60 g (19,8 mmol) 2',5-dihydroksi-2-(1-hydroksisyklo-propyylimetyyli)-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt FI-patenttihakemuksen nro 833 267 esimerkki 7b) keitetään palautusjäähdyttäen tunti 60 ml:ssa etikkahappoan-20 hydridiä muutaman pyridiinipisaran läsnäollessa. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, vesi-liuos muutetaan emäksiseksi ammoniumhydroksid.i.lla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa 25 paineessa. Jäännös kromatografoidaan SiC^lla käyttäen tolueeni/etyyliasetaattia (1:1) eluenttina ja tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste öljyn muodossa.

b) 21,5-dihydro-2-(1-asetoksi-syklopropyylimetyyli)- 9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanin oksalaatti 30 a):ssa saatu diasetaatti liuotetaan 50 ml:aan metan- olia ja neutraloidaan IN suolahapolla. Lisätään katalyyttinen määrä (19 mg) p-tolueenisulfonihappoa ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 35 veteen. Kun se on huolellisesti muutettu emäksiseksi väke- 3i 6 8225 väliä ammoniumhydroksidilla, niin liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja kerätyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Kromatografoinnin jälkeen SiC^rlla, 5 eluentti tolueeni/etyyliasetaatti (1:1), saatu emäs muutetaan oksalaatiksi ja tuote uudelleenkiteytetään me-tanoli/etyyliasetaatista ja tulokseksi saadaan otsikko-yhdiste, sp. 196-198°C.

Esimerkki 22 10 (+) ja (-)-5-hydroksi-2’-metoksi-2,9,9-trimetyyli- 6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi 13,0 g (50 mmol) (+)-5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-tri-metyyli-6,7-bentsomorfaania 125 mlrssa etanolia lisätään liuokseen, jossa on 11,6 g (50 mmol) d-kamferisulfoni-15 happoa 125 ml:ssa vettä. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 125 ml metanolia, 250 ml etyyliasetaattia ja 250 ml eetteriä ja tulokseksi saadaan kiteinen (++)-suola. Suola kiteytetään kahdesti metanoli/etyyliasetaatista, kunnes vakiosulamispiste 20 225-229°C ja vakiorotaatio = +76° on saavutettu.

Saanto 4,2 g. Lisäksi emäliuoksesta saadaan 3 g kevyen haihdutuksen jälkeen. Emäliuoksen lisähaihdutus johtaa (+)-suolan saamiseen, jolla kaksinkertaisen uudelleenki-teytyksen jälkeen on sp. 218-222 C ja rotaatio ^ = 25 -36 . (+)-emäs saadaan (++)-suolasta käsittelemällä sitä väkevätlä ammoniakilla ja muuttamalla se hydrokloridiksi, sp. 248-252°C ja /c<7q5 = +90,5°.

(+)-suola käsitellään vastaavasti väkevällä ammoniakilla ja saatu (-)-emäs muutetaan hydrokloridiksi, 30 sp. 250-253°C, C^J2^ = “91°.

Esimerkki 23 (+)-2'-hydroksi-5-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi Käyttäen lähtöaineena (+)-5-hydroksi-2’-metoksi-35 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 22) 32 682 25 menettelemällä esimerkissä 11a esitetyn menetelmän ja esimerkin 14, menetelmä A, mukaisesti, tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 220-223°C ja - +84,7°.

Esimerkki 24 5 (-)-2'-hydroksi-5-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bent- somorfaanin hydrokloridi Käyttäen lähtöaineena (-)-5-hydroksi-21-metoksi- 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 22) ja menettelemällä esimerkin 23 mukaisesti, tulokseksi 10 saadaan otsikkoyhdiste, sp. 219-222°C ja = -83,1°.

Claims (6)

1. 33 68225 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten 6,7-bentsomorfaani-johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia 5 analgeettisina aineina, narkoottisten aineiden antagonisteina ja lutenisoivan hormonin erityksen inhibiittoreina , 10 l (I) r4 ch3 or3 15 jossa kaavassa R. on mahdollisesti alkoksi-substituoitu C,·,-alkyyli, C2_g-alkenyyli, C2_g-alkynyyli, C3_g-sykloalkyvli-(C^_g)-alkyyli; C2_6-alkenyylioksi-(C^_g)alkyyli, aryyli-(C-j _g) alkyyli, aryyli- (C2_g) alkenyyli tai tetrahydrofuryyli-(C^_g)alkyyli; tai mahdollisesti _g-alkyyli-substituoitu 20 furyyli-(C^_g)alkyyli tai isoksatsolyyli-(C^_g)alkyyli; R2 on vety tai metyyli, R3 on vety, C1_g-alkyyli, C2_g-alkenyyli, C2_g-alkynyyli, aryyli-(C^g) alkyyli, hydroksi-(C^g) alkyyli tai C^g-alkoksi-(C^g) alkyyli ja
2. 25 R4 on vety, hydroksyyli, C^_g-alkoksi tai C?_galkenyyli-oksi, jolloin mainituissa yhdisteissä hydroksyyliryhmät voivat olla asyloituja, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että
3. 30 A) pelkistetään kaavan III mukainen 'Thdistö /X II 1 jL I (III) | or3 34 68225 jolloin Rasila on sellainen merkitys, että -Ci^-R*1 on edellä määritelty ryhmä ja R2~R4 ovat samat kuin edellä; ja sen jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seu-raavista vaiheista:
4. 5 B) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O ja/tai R^ on hyd-roksiryhmä tai sisältää hydroksiryhmän, alkyloidaan; C) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O tai R^ on alkenyyli-oksi, hydrataan; D) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkenyyli, hyd- 10 ratoidaan; E) suoritetaan eetterilohkaisu kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R^ , R.jO ja/tai R^ on alkoksi tai sisältää alkoksin; F) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O ja/tai R^ on 15 hydroksyyliryhmä tai sisältää hydroksyyliryhmän, asyloi- daan; G) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O ja/tai R4 on asyylioksiryhmä tai sisältää asyylioksiryhmän, hydrolysoidaan tai sille suoritetaan pelkistävä lohkaisu;
5. 20 H) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksyyli, de-hydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety; ja tarvittaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen. Il 35 Patentkrav: 6 8225 Förfarande för framätällning av 6,7-bensomorfan-derivat med formeln I, vilka är användbara som analge-5 tiska medel, antagonister för narkotiska medel och inhi-bitorer för sekretion av luteiniseringshormonet, ΦΛφ CH-, 0R3 15. vilken formel är en eventuellt alkoxisubstituerad C^_g-alkyl, C2_g-alkenyl, C2_g-alkyny1, C.j_g-cykloalkyl-(C.j _g) -alkyl; C2_g-alkenyloxi-(C^_g) alky1, aryl-(C^_g)alkyl, aryl-(C2_g) alkenyl eller tetrahydrofuryl-(C^_g)alkyl; eller en eventuellt _g-alkyl-substituerad furyl-(C^_g)alkyl eller 20 isoxazolyl (C^_g)alkyl; R2 är väte eller metyl, R3 är väte, C^g-alkyl, C2_g-alkenyl, C2_g-alkynyl, aryl-(C^_g)alkyl, hydroxl-(C^_g)alkyl eller _g-alkoxi-(C^_g)-alkyl och
6. 25 R^ är väte, hydroxyl, C^_g-alkoxi eller C2_g-alkenyloxi, varvid hydroxylgrupperna i nämnda föreningar kan vara acylerade, samt deras syraadditionssalter, känne-t e c k n a t därav, att A) en förening med formeln III reduceras, 30 /\ N-CO-R*1 JL f 7 J<r2 (iii) O 3