FI64142C

FI64142C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat

Info

Publication number: FI64142C
Application number: FI820202A
Authority: FI
Inventors: Michael Ross Johnson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-05-17
Filing date: 1982-01-22
Publication date: 1983-10-10
Also published as: FI820202L; FI64142B

Description

64142

Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten bentso^c/kino-linonijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 771 550 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien bentso/'c7kino-linonijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostoon vaikuttavia aineita 10 (CNS-aineita), erityisesti kipuja lievittävinä aineina ja rauhoitteina, verenpainetta alentavina aineina eläimissä ihminen mukaan luettuna, viherkaihin hoitoaineina ja virtsan-eristystä lisäävinä aineina. Ne ovat myös käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa kantahakemuksen mukaisia bentso- 15 7?7kinoliinijohdannaisia(I).

Keksinnön mukaisilla bentso/c7kinolinonijohdannaisilla on kaava (II) 0 Λ * 20 R (ii) R6 25 jossa on vety, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai -CO-(CH2)p~NR2R3/ jossa p on kokonaisluku 1-4 ja NR2R^ tarkoittaa 5-6jäsenistä tyydyttynyttä syklistä aminoryhmää; R^ on vety, tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli? R^ on vety, metyyli tai etyyli? 3Q Rg on vety, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli,1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli,-(CH2)x-CgH,. tai -CO(CH2) _^-CgH^, joissa x on kokonaisluku 1 - 4 ? Z on 1 - 9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni tai -O-(C^-Cg-alkyleeni)? 35 ja W on vety, metyyli tai fenyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle näiden bentso/c7ki- 2 64142 nolinonijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava (III)

O

I] 5 OOn 111 R5 I R6 10 jossa R^, , R,., R^, Z ja W merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään Birch-pelkistyksellä, ja haluttaessa valmistaa yhdiste, jossa R^ ei ole vety, saatu yhdiste asyloidaan, ja 15 haluttaessa valmistaa yhdiste, jossa Rg ei ole vety, saatetaan yhdiste, jossa Rg on vety, reagoimaan formaldehydin tai alkyyli- tai asyylihalogenidin kanssa, ja haluttaessa pelkistetään saatu yhdiste alkalimetalliboorihydridillä yhdisteeksi, jossa Rg on alkyyli tai bentsyyli, ja haluttaessa 20 saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.

Joskin nykyään on saatavissa lukuisia kipuja lievittäviä aineita, uusien ja parempien aineiden etsiminen jatkuu. Tämä osoittaa, että puuttuu aine, joka tehoaa laajalla kipualueella mahdollisimman vähäisin sivuvaikutuksin.

25 Eniten käytetty aine aspiriini ei tehoa kovaan kipuun ja siihen tiedetään liittyvän erilaisia ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Muut kipuja tehokkaammin lievittävät aineet kuten d-propoksifeeni, kodeiini ja morfiini aiheuttavat riippuvuutta. Siten parempien ja tehokkaampien kipuja lie-30 vittävien aineiden tarve on ilmeinen.

9-nor-9 /^-hydroksiheksahydrokannabinolin ja muiden

Q

kannabinoidirakenteiden kuten^/] -tetrahydrokannabinolin

Q . O

(<J -THC) ja sen primaarimetaboliitin 11-hydroksi-~THC:n kipuja lievittäviä ominaisuuksia ovat kuvanneet Wilson ja 35 May, Absts. Papers, Am.Chem. Soc., 168 Meet., MEDT 11 (1974), J,Med.Chem., 17, (1974) 475-476 ja J. Med. Chem.,18 (1975), 770-703.

3 641 42 US-patenttijulkaisussa 3 507 885 ja 3 636 058 on kuvattu erilaisia l-hydroksi-3-alkyyli-6H-dibentso/5,d7py.raa-neja, joiden 9-aseman substituentteina ovat esim. okso, hyd-rokarbyyli, hydroksi, kloori tai hydrokarbylideeni, sekä nii-5 den välituotteita.

US-patenttijulkaisussa 3 649 650 on psykoterapeuttisina aineina kuvattu joukko tetrahydro-6,6,9-trialkyyli-6H-dibsntso/b,d7pyraanijohdannaisia, joiden 1-asemassa on;//-di-alkyyliaminoalkoksiryhmä.

10 DE-patenttijulkaisussa 2 451 934 on verenpainetta alen tavina, psykoaktiivisina, rauhoittavina ja kipuja lievittävinä aineina kuvattu 1,9-dihydroksiheksahydrodibentso/b,d/~ pyraaneja ja niiden määrättyjen 1-asyylijohdannaisia, joiden 3-asemassa on alkyyli- tai alkyleeniryhmä. Niiden valmistuk-15 sessa käytettyjä prekursoreita, heksahydro-9H-dibentso/b,d/-pyran-9-oneja, joiden on ilmoitettu olevan yhtä käyttökelpoisia kuin vastaavien 9-hydroksiyhdisteiden, on kuvattu DE-patentti julkaisussa 2 451 932.

US-patenttijulkaisussa 3 856 821 on kuvattu ryhmä 3-20 alkoksisubstituoituja dibentso/b,d/-pyraaneja, jotka tehoavat niveltulehdukseen, tulehduksiin ja keskushermostoon.

Bergel et ai., J.Chem. Soc., 286-287 (1943) tutkivat 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyyli-6,6,9-trimetyyli-6H-dibentso-/b,d7pyran-l-olin 3-aseman pentyyliryhmän korvaamista alkok-25 silla (butoksilla, pentvylioksilla, heksyylioksidi11a ja ok-tyylioksilla) ja havaitsivat tämän johtavan biologiseen in-aktiivisuuteen. Heksyylioksijohdannaisella ilmoitettiin olevan lievä hasisvaikutus annoksena 10-20 mg/kg. Muut etterit eivät olleet aktiivisia edes annoksilla 20 mg/kg.

30 Uudemmassa tutkimuksessa Loev et ai., J.Med. Chem., 16 (1973) 1200-1206 vertaavat 7,8,9,10-tetrahydro-3-substi-tuoitu-6,6,9-trimetyyli-6H-dibentsoi/b,_c|7pyran-l-oleja, joiden 3-substituenttina on -OCH(CH3), -CH2CH(CH^) tai -CH(CH0)C_H.,. Eetterisivuketjun sisältävän yhdisteen l 5 li 35 teho oli keskushermoston suhteen 50 % pienempi kuin vastaavalla yhdisteellä, jonka aIkyy1isivuketju on suoraan liittynyt aromaattiseen renkaaseen ilman välittävää happiatomia, 4 641 42 ja viisi kertaa tehokkaampi kuin yhdiste, jonka happi on korvattu metyleenillä.

Hoop et ai., J. Org. Chem., 33 (1968) 2995-2996 kuvaavat Δ -tetrahydrokannabinolin 5-atsa-analogin valmis tusta, jota he kutsuvat 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroksi-5,6,6,9-5 tetrametyyli-3-n-pentyylifenantridiiniksi, mutta eivät mainitse yhdisteen käyttökelpoisuudesta. Beil teoksessa "Psychomi-metic Drugs", toimittanut Efron, Raven Press, New York, 1970, s. 336 mainitsee, että yhdiste oli eläinfarmakologiassa täysin tehoton.

10 Hardman et ai., Proc. West. Pharmacol. Soc., 15 (1971) 14-20 ilmoittivat 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroksi-6,6,9-tri-metyyli-3-n-pentyylifenantridiinilla, eräällä 5-atsa-A ^a -tetrahydrokannabinolilla olevan hieman farmakologista tehoa.

Mechoulan ja Edery teoksessa "Marijuana", toimittanut 15 Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, s. 127, havaitsivat, että tetrahydrokannabinolimolekyylin suuret rakennemuutokset tuntuvat johtavan kipua lievittävän tehon jyrkkään vähenemiseen.

Paton, Annula Review of Pharmacology, 15 (1975) 192 20 esittää yleiskatsauksen kannabinoidien rakenteen vaikutuksesta. Välttämättömän dimetyyliryhmän läsnäolo pyraaniren-kaassa on kriittinen kannabinoiditehon kannalta ja hapen korvaaminen typellä pyraanirenkaassa poistaa tehon.

Nyt on havaittu, että määrätyt bentso/c7kinoliinit, 25 nimittäin l-hydroksiheksahydro-6H-bentso<:^c7kinolin-9 (8H) -onit (II) ovat tehokkaita erityisesti kipuja lievittävinä, rauhoittavina ja verenpainetta alentavina aineina, jotka eivät huumaa eivätkä aiheuta riippuvuutta, viherkaihin hoito-aineina ja virtsaneristystä lisäävinä aineina. Lisäksi tähän 30 keksintöön kuuluu mainittujen yhdisteiden erilaisia johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia annostelumuotoja, sekä niiden välituotteita. Yllä mainitut yhdisteet ja niiden johdannaiset ovat kaavan II mukaisia. Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat kaavan II mukaisten yhdisteiden prekursoreita.

35 li 5 64142 Tähän keksintöön kuuluvat myös kaavan II mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat.Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat mineraali-happosuolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, 5 nitraatti ja fosfaatti sekä orgaanisten happojen suolat, kuten sitraatti, asetaatti, sulfosalisylaatti, tartraatti, glykolaatti, malonaatti, maleaatti, fumaraatti, malaatti, 2-hydroksi-3-naftoaatti, pamoaatti, salisylaatti, stearaat-ti, ftalaatti, sukkinaatti, glukonaatti, mandelaatti, lak-10 taatti ja metaanisulfonaatti.

Edellä esitettyjen kaavojen II ja III mukaisissa yhdisteissä on asymmetriakeskukset 6a- ja/tai 10a-asemassa. Lisäsymmetriakeskuksia voi olla 3-aseman substituentissa (Z-W) ja 5-, 6- ja 9-asemassa. Yleensä 9-rakenteen omaavat 15 diastereomeerit ovat edullisempia kuin 9isomeerit, koska niillä on (kvantitatiivisesti) suurempi biologinen teho.

Kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa joko tai R,- on muu kuin vety, cis-diastereomeerit ovat edullisempia suuremman biologisen tehonsa ansiosta. Määrätyn yhdisteen enantio-20 meereista toinen on yleensä edullisempi kuin toinen ja rase-maatti suuremman biologisen tehonsa ansiosta. Edullinen enan-tiomeeri on määritettävissä tässä kuvatuin menetelmin. Esim.

5,6,6a ^ 7,8,9,10,10a <?(.-oktahydro-l-asetoksi-9/7 -hydroksi-6 /3-metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c7kinoliinin 25 1-enantiomeeri on edullisempi kuin d-enantiomeeri ja rase- maatti suuremman kipuja lievittävän tehonsa ansiosta. Yksinkertaisuuden vuoksi edellä olevat kaavat esittävät raseemisia yhdisteitä. Kuitenkin edellä esitettyjen yleisten kaavojen katsotaan sisältävän myös tämän keksinnön mukaisten yhdistei-30 den raseemiset muutokset, diastereomeeriset seokset, puhtaat enantiomeerit ja diastereomeerit. Raseemisten seosten, diaste-reomeeristen seosten ja puhtaiden enantiomeerien ja diastereo-meerien käyttökelpoisuus on määritettävissä alla kuvatuin biologisin menetelmin.

35 6 64142

Suuremman biologisen tehon ansiosta muihin tässä kuvattuihin yhdisteisiin verrattuna suositeltavia ovat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety tai alkanoyyli, on vety, metyyli tai etyyli, R^ ja Rg merkitsevät vetyä tai 5 alkyyliä ja Z ja W merkitsevät seuraavasti: z_ w__ 5-9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni H tai CH^ 2-5 hiiliatomia sisäl- 10 tävä alkyleeni C6H5 -0- (alkyleeni) - C6H5 -0- (alkyleeni) - H tai CH^ 15

Kaavan II mukaisissa erityisesti edullisissa yhdisteissä R^ on vety tai asetyyli; R,- on vety; R^ on metyyli tai propyyli; Rg on vety, metyyli tai etyyli; kun Z on 2 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyleeni W on fenyyli, kun Z on -O-20 (alk)-, jossa (alk) on 4 - 9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, W on vety tai fenyyli, ja kun Z on 5 - 9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, W on vety.

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Rg on muu kuin vety, alkyyli tai -(CH2)x~CgH5, toimivat myös välituotteina 25 kaavan II mukaisille yhdisteille, joissa Rg on vety, alkyyli tai -(CH0) -CcH .

£ X D g 7 6414 2

Kaayan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan seuraavan reaktiokaavion mukaan lähtien kaavan V mukaisista yhdisteistä. JReaktiokaayio A

OH o o «ora 4 Λ4 r l i (V) H 010 (VI) 10 CH3-CO-CH<H2

° O w Emäs CH.QH

λ « X

I || I KOH O OH

15 lYol <'™3ch Ws < «XX ™ ί j o j

(lii) I R4 /M Z-W

H

CHO

20 Li/NHo (VII) /+ 1,3-bisformyylijohdan nainen (VII-A) / v ΓΓ ι * vjX-X- 25 ; H loi RX N -XX Z-«

4 I

H

(II) /+ cis-iscmeeri/ 3 0 . ..

Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet voidaan edelleen muuttaa kaavan H OH

\ /" 1 1 0Ri ” sC Joi R6 8 64142 mukaisiksi yhdisteiksi kantahakemuksessa kuvatulla tavalla.

Kaavan V raukaiset kinoliinit muutetaan kaavan VI mukaisiksi hydroksimetyleeni-johdannaisiksi antamalla niiden reagoida etyyliformaatin ja natriumhydridin kanssa. Tässä 5 formylointireaktiossa bis-formyloitu johdannainen (VI) muodostuu erinomaisin saannoin. Käsittelemällä bis-formyloitua johdannaista raetyylivinyyliketonilla saadaan vastaavan mono-N-formyloidun Michael-adduktiotuotteen (VII) ja 1,3-bis-for-myloidun Michael-additiotuotteen seos. Molemmat tuotteet on 10 mukavasti erotettavissa pylväskromatografioimalla silika-geelillä.

Kaavan VII mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu aldolikondensoimalla kaavan VII mono-N-formyyliyhdiste. Tällöin 1,3-bis-formyloidus-15 ta Michael-additiotuotteesta muodostuu päätuotteena spiro-anne-laatiotuote (III-A). Mutta kaavan VII-A mukainen yhdiste voidaan muuttaa yhdisteeksi, jolla on kaava VII, käsittelemällä sitä ekvivalenttimäärällä kaliumkarbonaattia metanolissa.

20

O

'^''l ?. ?H 0 CH

h. koh- > YVsA

« o> i ; 0| CH;0H Yo‘

»4 H R>'- N A^>iz-W

4 I 4 ^ (III-A) »

(VII-A) CHO H

Spiro-annelaatiotuotteen lisäksi muodostuu myös pie-30 niä määriä haluttua enonia, (kaava III ja (V)).

Kaavan III mukainen enoni muutetaan Birch-pelkistä-mällä kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi. Muodostuu sekä öisettä trans-isomeeri. Tämä pelkistys tapahtuu mukavasti litium-metallilla. Voidaan myös käyttää natriumia tai kaliumia. Re-35 aktio suoritetaan lämpötilassa, joka on n. -35°C:n ja -80°C:n välillä. Birch-pelkistys on suositeltava, koska se on stereo- li 641 42 9 selektiivinen ja päätuotteena muodostuu haluttu kaavan II-mukainen trans-ketoni. Katalyyttinen pelkistys jalometallilla on suositeltava haluttaessa päätuotteena cis-diaste-reomeerejä.

5 Kaavan II mukaiset hydroksiketonit (yhdisteet, joissa R^ on vety) ja kaavan I mukaiset dihydroksiyhdisteet (R = OR^ = OH) vaikuttavat melko pysymättömiltä. Seisoessaan ne hapettuvat, mikä ilmenee väristä, joka vaihtelee purppurasta punaiseen. Värillisiä sivutuotteita muodostuu jopa pelkis-10 tettäessä hydroksiketonia natriumboorihydridillä. On havaittu ,että värillisten sivutuotteiden muodostus on estettävissä asyloimalla ja erityisesti asetyloimalla 1-hydroksyyliryh-mä (OR^) asetanhydridillä pyridiinissä ja muodostamalla happo-additiosuoloja, esim. hydroklorideja. Asetyylijohdannaiset 15 ovat seisoessaan pysyviä jatkoreaktioissakin.

Yllä mainituilla värillisillä sivutuotteilla uskotaan olevan kinonoidirakenne johtuen 1-hydroksiryhmän (OR^) hapettumisesta oksoksi ja toisen oksoryhmän liittymisestä 2- tai 4-asemaan. Sivutuotteet ovat itse tehokkaita CNS-aineita, 20 erityisesti kipuja lievittävinä ja rauhoittavina aineina ja verenpainetta alentavina aineina ja niitä käytetään samalla tavoin ja samalla annostelumäärällä kuin kaavan II mukaisia yhdisteitä.

Kaavojen II-III mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on 25 alkanoyyli tai -CO- (C^) p~^^2^3' ester^-^ valmistetaan helposti antamalla kaavojen II-III mukaisten yhdisteiden reagoida sopivan alkaanihapon tai kaavan HOOC-(CH2)p-NR2R3 mukaisen hapon kanssa kondensoimisaineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti ne valmistetaan anta-30 maila kaavojen II-III yhdisteen reagoida sopivan alkaani-hap-pokloridin tai -anhydridin kanssa emäksen, kuten pyridiinin läsnäollessa.

Emäsryhmän mukanaolo tämän keksinnön yhdisteiden esteri-osassa (OR·^) mahdollistaa mainitun emäsryhmän sisältävien hap-35 poadditiosuolojen muodostumisen. Valmistettaessa tässä kuvattuja emäksisiä estereitä kondensoimalla sopiva aminohappohyd-rokloridi (tai muu happoadditiosuola) sopivalla kaavojen 10 64142 II-IV mukaisella yhdisteellä kondensoitumisaineen läsnäollessa, muodostuu emäksinen esterin hydrokloridisuola. Neutraloimalla huolellisesti saadaan vapaa emäs. Sitten vapaa emäs voidaan tunnetuin menetelmin muuttaa muiksi happoadditiosuo-5 loiksi.

Kuten asiantuntijat tietävät, happoadditiosuolat voidaan tietenkin muodostaa bentso^c/kinoliinisysteemin typen kanssa. Tällaiset suolat valmistetaan vakiomenetelmin. Emäksiset esterijohdannaiset voivat tietysti muodostaa mono- tai 10 dihappoadditiosuoloja kaksiemäksisyytensä ansiosta.

Kaavan V mukaiset yhdisteet valmistetaan asianmukaisesti substituoiduista aniliineista, esim. 3-hydroksi-5-(Z-W-substituoitu)-aniliineista (VIII) tai niiden johdannaisista, joissa 3-hydroksiryhmä on suojattu ryhmällä (Y·^) , joka 15 ' on helposti poistettavissa hydroksiryhmän palauttamiseksi. Sopivat suojaryhmät eivät häiritse mainittujen 3-(suojattu hyd-roksi)-5-substituoitujen aniliinien jatkoreaktioita ja ne ovat poistettavissa olosuhteissa, jotka eivät aiheuta ei-toivottuja reaktioita mainitun yhdisteen muissa kohdissa tai 20 siitä valmistetuissa tuotteissa. Esimerkkejä suojaryhmistä (Y) ovat metyyli, etyyli, bentsyyli, substituoitu bentsyy-li, jossa substituenttina on esim. 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, halogeeni (Cl, Br, F, I) tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi.

25 Tämän keksinnön kannalta suojaryhmän tarkka kemialli nen rakenne ei ole kriittinen, vaan tärkeää on sen kyky toimia yllä kuvatulla tavalla.

Asiantuntija pystyy helposti valitsemaan ja tunnistamaan sopivat suojaryhmät. Ryhmän sopivuus ja teho hydroksi-30 suojaryhraänä määritetään käyttämällä tätä yllä kuvatussa reak- tiosarjassa. Siten sen on oltava ryhmä, joka on helposti poistettavissa hydroksiryhmien palauttamiseksi. Metyyli on edullinen suojaavana alkyyliryhmänä, koska se on helposti poistettavissa pyridiinihydrokloridilla käsittelemällä. Myös bentsyyli-35 ryhmä on edullinen suojaryhmä, joka voidaan poistaa katalyytti- 11 64142 sesti hydraamalla tai happohydrolysoimalla.

Kun Z on -O-(alk)-, on edullisesti mieluiten bent-syyli- tai substituoitu bentsyyliryhmä, koska se on myöhemmin poistettavissa haittaamatta ryhmää Z.

5 Seuraayalla sivulla on esitetty lyhennetty reaktio- kaavio B kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolloin aloitetaan 3-(suojattu hydroksi)-5-(Z-W-substituoitu)-aniliinista (VIII), jossa -Z-W on OCH^: 10 6 41 4 2 12

Reaktiokaavio B: (VIII) (IX) 5 0 °iCH3 I °CH3 I R4-C-CH2COO R° I COOR° jgi * [o] r CHjCr ^NH2 CH30^

10 I

H

/ \ r4r5c=ch-coor° / tai / ^ss^4-COCH2COOR° H2 / \+ NaCNBH, 15 (V-A) / XI (X) / OCH, O OCH, / II (1) ClCOOC-He [ / Αχ as. Ax““ 20 / R4 CH30^^A>4 / COOC2H5 H (R5 = H) \ HBr- / HBr- \ HOAc / HO Ac 25 \ /

\ vlx X

(V-B) \ (V-C)

\ OH O OH O

Ax-=^ Αχ HO R4 W- (alk2) n-0^" \^^1jf"^VvSR4

H H

35 1! 13 6 414 2

Reaktiokaaviossa B R° on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli. (esimerkin vuoksi R,. on yleisreaktiokaaviossa vety, mutta vaiheessa VIII—>X tai VIII—^ V-B voi olla vety, metyyli tai etyyli).

5 Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden 5-substituentti voi olla kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden haluttu ryhmä, tai ryhmä, joka voidaan helposti muuttaa kyseiseksi halutuksi ryhmäksi. Kun ryhmän -Z-W Z-osa on -O-(alk)-, on 5-substituentti OH-ryhmä tai suojattu OH-ryhmä, kun W on vety.

Sopivat 3-hydroksi-5-substituoidut aniliinit saatetaan reagoimaan edullisesti sellaisena johdannaisena, jossa 3-hydroksi-ryhmä (ja mahdollisesti läsnäoleva 5-hydroksiryhmä) on suojattu edellä kuvatulla tavalla, jotta päästäisiin tyydyttäviin reaktioihin, alkyyli-^-ketoesterien, esim. alkyyli-asetoasetaatin kanssa, etikkahapon läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava ^-/73-suojattu hydroksi)-5-substituoitu anilinä/-/*j ~ (R^) -akrylaatti (IX). Reaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa lämpötilassa, joka on noin 50°C ja liuottimen palautusjäähdy-20 tyslämpötilan välillä olosuhteissa, joissa sivutuotteena syn tyvä vesi poistuu reaktioseoksesta. Bentseeni ja tolueeni ovat tehokkaita liuottimia, silloin kun reaktio suoritetaan palautus jäähdytyslämpötilassa, koska ne mahdollistavat sivutuotteena syntyvän veden atseotrooppisen poistamisen. Myös muita ve-25 denpoistokeinoja voidaan käyttää, kuten esimerkiksi molekyy-liseuloja, samoin muitakin atseotrooppiseen veden poistamiseen sopivia liuottimia voidaan käyttää.

3-hvdroksi-5-substituoitujen aniliinien edullisia suo-jaryhmiä ovat metyyli, etyyli ja bentsyyli, koska eettereitä 30 on helppo valmistaa tuottaen tyydyttävin saannoin kaavojen IX ja X mukaisia yhdisteitä ja jotka suojaryhmät sitten poistetaan tavanomaisin keinoin.

Alkyyli-/j-ketoesteriä, edullisesti sellaista, jonka alkyyliryhmässä on 1 - 6 hiiliatomia, käytetään yleensä yli-35 määrin-reagoivan aniliinin muuttamiseksi mahdollisimman täy dellisesti vastaavaksi alkyyli-/y-anilino-/5-(R^)-akrylaa-tiksi (IX). Tyydyttävän reaktion saavuttamiseksi käytetään tavallisesti 10 - 20 %:n ylimäärää alkyyli-/j,-ketoesteriä.

14 64142

Reaktion edistämiseksi käytetään katalyyttisiä määriä etik-kahappoa.

Sitten alkyyli-/^,-anilino-/3 - (R^) -akrylaatti (IX) pelkistetään vastaavaksi alkyyli-3-Z~(3-suojattu hydroksi)-5-5 substituoitu anilin<57-3-(R^)-propionaatiksi (X) esim. natrium-boorihydridi-etikkahapolla ja katalyyttisesti hydraamalla.

Edullinen katalyytti on platinadioksidi, koska se mahdcllis- 2 taa reaktion matalassa paineessa, esim. alle 3,5 kp/cm . Voidaan käyttää muita katalyyttejä, esim. jalometalleja kuten 10 platinaa, palladiumia tai rodiumia kantajilla tai ilman niitä ja vetypaineita n. normaalipaineesta ylipaineeseen, esim.

140 kp/cm^. Näiden heterogeenisten katalyyttien lisäksi voidaan käyttää homogeenisia katalyytteja, kuten Wilkinsonin katalyyttia, tris-(trifenyylifosfiini)-kloorirodiumia (I).

15 Suojaryhmän tai -ryhmien ollessa bentsyyli tai substi tuoitu bentsyyli katalyyttinen hydraus poistaa nekin. Tästä syystä metyyli- ja etyyliryhmät ovat kaavan VIII mukaisten reagoivien yhdisteiden 3- ja/tai 5-hydroksiryhmien edullisia suojaryhmiä.

20 Vaihtoehtoisesti kaavan X mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa suoraan kaavan VIII mukaisista yhdisteistä antamalla kaavan VIII mukaisten yhdisteiden reagoida alkyyli-3,3-R^R^-akrylaatin kanssa etikkahapossa. Reaktio on mukavasti suoritettavissa antamalla ekvimolaaristen määrien alkyyli-25 3,3-R4R^-akrylaattia ja disubstituoitua aniliinia (VIII) rea goida ekvivalentissa jääetikkaa lämpötilassa, joka on 0°C:n ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä.

Vaihtoehtoisesti kaavan V-B mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa suoraan kondensoimalla ekvimolaarisia määriä kaavan 30 VIII mukaisia yhdisteitä ja sopivaa substituoitua akryylihap-poa (R4R(-C=CH-COOH) Pyridiinihydrokloridissa 150°-200°C: ssa .

Kun molemmat ryhmät R4 ja R,. ovat alkyylejä, saadaan kaavan X mukainen yhdiste myös käsittelemällä merkuriasetaa-tilla kaavan VIII mukaista alkyyli-R^R^-akrylaattia reaktion 35 suhteen inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa ja pelkistämällä sen jälkeen natriumboorihydridillä.

I! 15 6 414 2

Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden suora muuttaminen kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi voidaan myös mukavasti suorittaa käsittelemällä 3,5-(disuojattu hydroksi)-aniliinihydrokloridia ylimäärällä alkyyliasetoasetaattia, esim. etyyliasetoasetaat-5 tia natriumsyanoboorihydridin läsnäollessa liuottimessa, esim. metanolissa.

Sitten alkyyli-3-anilino-3-(R^)-propionaatti (X) sykli-soidaan vastaavaksi 2-(R^)-kinolin-4-oniksi (kaava V-A tai -B) sopivalla syklisoimisaineella, kuten polyfosforihapolla (PPA), 10 vetybromidietikkahapolla, rikkihapolla, oleumilla (savuava rik kihappoa) , vetyfluoridilla, trifluorietikkahapolla, fosfori-happo-muurahaishapolla ja muilla asiantuntijan tuntemilla syk-lisoimisaineilla. Tämän muunnoksessa alkyyli-3-anilino-3-(R^)-propionaatti (X) voidaan muuttaa vastaavaksi hapoksi esim.saip-15 puoimalla esteri ja lisäämällä happoa ennen sykiisointia.

3-(ja 5-)hydroksiryhmien eetterisuojaryhmät voidaan poistaa syklisoinnin yhteydessä käyttämällä syklisoimisaineena bro-mivetyhappoa etikkahapossa. Yleensä käytetään 48 %:ista bromi-vetyhappoliuosta, koska sillä saavutetaan tyydyttävä syklisoin-20 ti ja suojaryhmän poisto. Reaktio suoritetaan kohotetussa lämpötilassa ja edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa. Mutta kun Z on -O-(alk)- on syklisoinnissa käytettävä esim. polyfos-forihappoa tai trifluorietikkahappoa jotta eetteri ei pilkkoutuisi tioeetterisidokseksi.

25 Vaihtoehtoisesti suoraryhmä (tai -ryhmät) voidaan pois taa syklisointireaktion jälkeen. Kokonaissynteesin tässä vaiheessa bromivetyhappo-etikkahappo on myös suositeltava suoja-ryhmän poistoaine. Reaktio suoritetaan yllä kuvatulla tavalla.

Eetterisuojaryhmien, kuten metyyli- ja etyyliryhmien 30 poistamiseksi voidaan käyttää muita reagensseja, kuten jodive-tyhappoa, pyridiinihydrokloridia tai -hydrobromidia. Suojaryhmät bentsyyli tai substituoitu bentsyyli voidaan poistaa kata-lyyttisesti hydraamalla. Sopivia katalyyttejä ovat palladium ja platina erityisesti hiilikantajalla. Vaihtoehtoisesti ne voi-35 daan poistaa solvolysoimalla trifluorietikkahapolla.

1 64142 16

Edullisessa menetelmässä kaavan X mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi kaavan V mukaisiksi yhdisteiksi, jolloin saannot ovat tyydyttäviä ja voidaan käyttää suhteellisen lieviä olosuhteita, muutetaan kaavan X mukaiset yhdisteet N-karbalkoksijoh-5 dannaisiksi, joiden N-karbalkoksiryhmässä on 2 - 5 hiiliatomia, antamalla niiden reagoida sopivan alkyyli- tai bentsyylikloro-formiaatin kanssa. Sitten kaavan X mukainen B-karbalkoksi- tai karbobentsyylioksijohdannainen syklisoidaan polyfosforihapolla kaavan V mukaisten yhdisteiden vastaavaksi N-karbalkoksi- tai 10 karbobentsyylioksijohdannaiseksi. Haluttaessa kaavan X mukaisten yhdisteiden N-substituoidut johdannaiset voidaan hydrolysoida ennen syklisointia vastaavaksi 3-/TR-(substituoitu)-3-(suojat-tu hydroksi)-5-substituoitu anilinp7-3-(R4)-propinohapoksi. Po-lyfosforihapolla saavutetaan yleensä maksimisyklisointi ja se on 15 edullinen syklisointiaine.

Kaavan V mukaisia yhdisteitä, joissa hydroksiryhmä tai -ryhmät on suojattu ja typpiatomi on substituoitu karbalkoksil-la, käsitellään bromivetyhappo-etikkahapolla kaavan V-A mukaisiksi yhdisteiksi. Hydroksisuojaryhmän tai -ryhmien ollessa bent-20 syyli tai substituoitu bentsyyli, hydroksiryhmät regeneroidaan katalyyttisesti hydraamalla. Tässä reaktiossa typpiatomin mahdollinen karbalkoksiryhmä ei muutu. Haluttaessa se voidaan myöhemmin poistaa käsittelemällä bromivetyhappoetikkahapolla tai jollakin hapolla tai emäksellä. Bentsyylisuojaryhmän poisto tri-25 fluorietikkahapolla poistaa myös mahdollisen N-karbalkoksiryh-män.

Mikäli ryhmä Rg ei jo ole mukana kaavojen V-A, V-B tai V-C yhdisteissä, se voidaan liittää ennen hydroksimetyleenijohdannaisen (kaava VI) muodostamista antamalla yhdisteen tunne-30 tuin menetelmin reagoida sopivan Cl-Rg- tai Br-Rg-reaktantin kanssa. Haluttaessa kaavan II mukaisiin yhdisteisiin ryhmäksi Rg asyyli-, esim. asetyyliryhmä, tämä yleensä liitetään reak-tiosarjan siinä kohdassa, jossa on muodostettu kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on vety, esim. asyloimalla tunnetuin 35 menetelmin sopivalla asyylihalogenidilla. Haluttaessa saatu asyylijohdannainen voidaan pelkistää vastaavaksi alkyyliyhdis- 17 64142 teeksi. Haluttaessa valmistaa yhdiste, jossa Rg on metyyli, voidaan yhdiste, jossa Rg on vety, ensin saattaa reagoimaan formaldehydin kanssa, ja sitten pelkistää.

Tämän keksinnön yhdisteiden kipuja lievittävät ominai-5 suudet voidaan määrittää kokein, joissa käytetään kipuja aiheuttavia lämpöärsytyksiä, esim. hiiren häntänykäisymenetelmä, tai kipuja aiheuttavia kemiallisia ärsykkeitä, esim. mittaamalla yhdisteen kykyä vähentää fenyylibentsokinoniärsykkeen aiheuttamaa värinää hiiressä. Alla kuvataan näitä ja muita kokeita.

10 Kokeet kipuja aiheuttavilla lämpöärsykkeillä.

a) Kokeet kuumalevyn aiheuttamien kipujen lievittämiseksi hiiressä

Menetelmä on muunnettu Woolfe ja MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80 (1944) 300-307 mukaan. Hiirien jalkoihin kohdiste-15 taan 3,2 mm (1/8") paksulla alumiinilevyllä kontrolloitu lämpö-ärsyke. Alumiinilevyn alla on 250 W infrapunaheijastinlamppu.Levyn pinnan termistoreihin kytketty lämmönsäädin säätää kuumen-nuslampun vakiolämpötilaan 57°C. Jokainen hiiri pudotetaan kuu-malevyllä olevaan lasisylinteriin /halkaisija 16,5 cm (6 l/2"}_7 20 ja aika lasketaan siitä, kun hiiren jalat koskettavat levyä. Puoli ja kaksi tuntia koeyhdisteellä käsittelyn jälkeen tarkkaillaan hiiren yhden tai molempien takajalkojen ensimmäisiä "nykäisy" liikkeitä tai kunnes on kulunut 10 sekuntia ilman tällaisia liikkeitä. Morfiinin maksimiteho MT5Q on 4 - 5,6 mg/kg (ihon alle).

25 b) Kokeet häntänykäisyn ilmaisemien kipujen lievittämi seksi hiiressä.

Hiiren hännännykäisykokeet on muunnettu D'Amous ja Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1941) 74-79 mukaan kohdistamalla häntään kontrolloitu, voimakan lämpö. Jokainen hiiri asetetaan so-30 pivan ahtaaseen metallisylinteriin hännän työntyessä esiin sen toisesta päästä. Sylinteri on asennettu niin, että häntä lepää suorana peitetyllä kuumennuslampulla. Koskeen alkaessa lampun päällä oleva alumiinipelti työnnetään syrjään, jolloin valonsäde fokusoituu raon kautta hännän päähän. Saunalla aikakello käyn-35 nistyy. Määritetään hännän äkillisen nykäisyn aikaviive. Tavallisesti käsittelemättömät hiiret reagoivat 3 -4 sekunnin kuluttua 18 64142 lampun kohdistamisesta. Suojan loppupiste on 10 sekuntia. Jokaista hiirtä testataan puoli ja kaksi tuntia morfiinilla ja koeyhdisteellä käsittelyn jälkeen. Morfiinin MT,-0 on 3,2 - 5,6 mg/kg (ihon alle).

5 Kokeet kipuja aiheuttavilla kemiallisilla ärsykkeillä

Fenyylibentsokinoniärsykkeen aiheuttaman värinän vähentäminen

Viiden Carwort Farms CH-1 hiiren ryhmiä käsiteltiin ihon 10 alle tai suun kautta ruokasuolaliuoksella, morfiinilla, kodeiinilla ja koeyhdisteellä. Kaksikymmentä minuuttia (mikäli käsittely ihon alaisesti) tai viisikymmentä minuuttia (mikäli käsittely suun kautta) myöhemmin jokaista ryhmää käsiteltiin vat-saonteloruiskeella fenyylibentsokinonia, jonka tiedetään aiheut-15 tavan vatsakouristuksia. Hiiriä tarkkailtiin viisi minuuttia.

Tämän ajan kuluttua ärsykeruiske joko aiheutti tai ei aiheuttanut värinää. Määritettiin lääke-esikäsittelyn värinäneston ΜΤ,-^-arvot.

Yllä kuvattujen kokeiden tulokset ilmoitettiin 20 prosentuaalisena maksimitehona (% MT). Jokaisen ryhmän % MT-arvoja verrattiin tilastollisesti % MT-arvoihin, jotka oli saatu standardi- ja kontrolliarvcista ennen lääkitystä. % MT laskettiin seuraavasti: . koeaika - kontrolliaika , 25 päättymisaika - kontrolliaika

Alla olevissa taulukoissa kipuja lievittävä teho on ilmoitettu MT^Q-arvoina, jolloin MT^q on annos, jolla määrätyssä kokeessa havaitaan puolet suurimmasta mahdollisesta kipuja lievittävästä tehosta.

30 Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteet ovat tehok kaita kipuja lievittäviä aineita annettuina suun kautta ja ruoansulatuskanavan ulkopuolitse ja mukavimmin ne annataan koostumusmuodossa. Tällaisissa koostumuksissa on farmaseuttinen kantaja, joka valitaan antotavasta ja farmaseutti-3^ sesta vakiokäytännöstä riippuen. Koostumuksia voidaan antaa esim. tabletteina, pillereinä, jauheina tai rakeina, jotka apuaineina sisältävät esim. tärkkelystä, maitosokeria 19 641 42 ja määrättyjä savityyppejä. Niitä voidaan antaa kapseleina sekoitettuina samoihin tai vastaaviin apuaineisiin. Niitä voidaan myös antaa suun kautta suspensioina, liuoksina, emulsioina, siirappeina ja eliksiireinä, jotka voivat sisältää 5 maku- ja väriaineita. Annettaessa tämän keksinnön lääkkeinä suun kautta useimmiten sopivat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät n. 0,01 - n. 100 mg.

Lääkäri pystyy määrittämään kullekin potilaalle sopivimman annostelun, joka riippuu ko. potilaan iästä, pai-10 nosta ja kunnosta sekä antotavasta. Yleensä kipuja lievittävät alkuannos aikuisille voi olla 0,01 - 500 mg yhtenä tai useampana päiväannoksena. Monissa tapauksissa on ylitettävä päiväannos 100 mg. Suosittu suun kautta annos on n. 0,01 - n. 300 mg/päivä ja suositeltava n. 0,10 - n.

15 50 mg/päivä. Suosittu ruoansulatuskanavan ulkopuolinen annos on n. 0,01 - n. 100 mg/päivä ja suositeltava n. 0,01 -n. 20 mg/päivä.

Yllä kuvatuin menetelmin voidaan määrittää tämän keksinnön useiden yhdisteiden ja alan määrättyjen aikai-20 sempien yhdisteiden kipuja lievittävä teho.

Taulukoissa käytetyt lyhenteet: PBQ = fenyylibentso- kinonin aiheuttama värinä, TF = hännän nykäisy, HP = kuuma-levy.

64142 20 £.

“ O O _ i-4 ° O o Λ Λ ^ ° 1-1 —< I i-4 V Λ

VO (M

•t· Ct* V> ΓΛ

T H o O _ 1 I

M Λ Λ s ^ ^ ^ 2 2 -I /-( ^ Λ Λ e °^P) )—( Λ4 ^ 22 °OCO vo / \ vo gr -Iin -< Ή CN ^ / \ "7 χ p- CV o cv cv cv v °\ / 7 -oOmg-i^oooroooom^^ \_/ / v m -. Λ O · » o o rj ^22°, °'Η° *3- m νΟΛ ΛΛΛΟΓΜ « « I 71 c.

n <v O 14 -M Lj ΙΛ (Λ ·Λ Ί ϊΐ ΙΛ * —. _1 ^ c C c p £ £ „ M 4fl LI it v, w

2 «I " " 2 2 2 J2 2 2 2 J3 « * S S S S S

Ό

C

n m m m m ./·, r X x X x -c mm '5 o vo .j o .a a: x

O O u r , O O

te 2 2 2 2 ---2 ^Γ* _4 - _ Jfi> V T -Γ1 H N N -l N Π ^ ^ '-v — 3 3. I 1 t T ύ t -f .». -' m (nj v- __ m m m m. υΛ Π γΊ * x a: A: — χ ± DC - O O U U O' O. O ;i 2 2 ,U ,.1° 'n mx r„ 5 fc N! m O m n 0 ^ ^ -7-, ^ -v - — O -v ^ rt x x X 3; -J- rr T T -r ^ ^ m m n .-n o o o o o g 5 5 δ 3 δ ^ ,x, = ^ x x m ^ v-' 1—' —' -c. -o „ , ~ ~ o t_’ o χ o o f 4 xxi a: rv -r -,· .r ^ ^ ^ '- o ~ 1 I I I I I ι I 7' I υ ° υ ° χ Ο Ο : Τ ???????<??? * * 4 Ϊ 4 * χ: » η 3 2 I m m m -J _] X .J"1 X x 1/1 Ό u m x ό 0 :ro tr o X t 0 U u m m > ;;; ixxxuo^S^^o^ooxx X' c.

u 0 m| -1,1 Pi X x x x X a- — 3. -r _ V y XXXXxxxxxxxx H o 0 •o ji, m m m m m ,-, ,-.

0 ~4 -1- -t X :t X X X χ -,. m m *—>»—»4-3 >..·· = 0 u ο a 0 i Λ _ x a: x X x 1 ^ uuxxxouiuuix 25 ·η " 4nmm nnrirtm — 3 Cl. c-1 xxx x x x x -r° -K mm mm ι ·-* ι y. χ 2 2 2 5 5 5 ί 5 h ί p- ϊ χ =ouox33 g 888x 8 8 x38

II

21 64142 o

® C\J

S) n ^

Ä CO

^ oooo £ £ .

H A A A Λ w ^ o 2 o O 2 o VO) *"* *"* CT\ gf roo^oco

^ -VvlLA /NCV/'^ooWOCMt-o in-W

<Ö ___ c! £> 2 -,n . K rt ,ω κ y, xj

rt Kr! rt r κ'-"., '-'., « « (0 'in (0 M

«J -h ” S .SS Sh y h h 'M S S n ^ S OT g w g * o o <> z $ S *ö ϊ ·ΰ -Ö -a >; ΰ -U ΰ s ·3 ,¾ ·ΰ $ ΙΓ\ ΙΤΝ ΓτΓ' !Γ^ ir1^ ΪΓ^ ^ J'"' ^ ^ ΙΓ- ^ »r ίτί° ^ aT 5J 5*· Xro ~ro ‘τ” 3° J*1 .,Γ» . Γ\ Γ\ ^ ^ ^ ^o ~CO ~ro 5° - - Xw 3 öP* af* g g 3 3 3 ώ ύ ώ υ ϋ S S LI S -f :u x o rc cJ cJ -r· ·τ* s- ^ ^rT ti ^ ^ 'ri "rr ^ ^ oo ^ V iVVTYSSVYVVVVVVV^*^^

, o ? ? ? ? «f ° o i i ά i i A A ά A i i ά O

VO · °° τΓ° κ ««ποϋ-κκχχκ^ΧΧΧΧ^κκχΜχ

irv fO CO

CC wxwujxwBuxwKajtrtxajajxxxK» N-» f^· « »-p* 'wT\ LT\ 3ro ro 00 CO χ :c ,Γ :..Γ uP :Γ v V - JK o χ υ υ υ υ χ x ά c 5 5 S o u° oCvi ^ g 'K c\J c\j +) :n a: oJ CJ o H s" s" s" s" s" n f h" g" ?r Fr s" s' g" g" ?r XKr «" r' x 8 8 S S 8 S 8 8 8 8 8 8 8 8 S 8 8 § 8 8 ':i '1 pj 22 6414 2 ä Ε-ι

VO O O O

ia i- O) ¢) m vn (!) CT oo W cm ~ vo - - - _=r rt 0 *“ <0 (0 " tn § w S ui * 'H V< -rt V, -rl vo υ -μ υ +j o ΙΛ 1Λ UN ΙΛ Ä K K Ä

VO VO VO VO

u o vj vj ro oo oo ro

CM CU CM CVI

M li K B

κ«ν vj vj vj vj U° ro ro oo ^~ro ro a ui W » ^ o o o o w K M « M O VJ VJ O VJ ·? — I f | 1 o o o o o N! tl|||

VO

05 W W K Ä K

LA

°5 K ä « ;r m „ T~ On On Ό ä Vr; u: u: — tTJ LA uo J· g 05 vj o o o u +j rt ••s ro ro ro ro oo _> S W W ;t! a ^ v> o o v) o r, o o o o o

o K O O VJ O VJ

•3 a E-t 64142 23

Niiden verenpainetta alentava käyttökelpoisuus määritettiin niiden kyvyllä alentaa tajuissaanolevien, korkeata verenpainetta potevien rottien ja koirien verenpainetta tilastollisesti merkittävällä tasolla annettaessa mainituille 5 kohteille suun kautta yllä mainittuja annoksia.

Niiden rauhoittava vaikutus osoitettiin antamalla rotille suun kautta n. 0,01 - 50 mg/kg, jonka jälkeen välitön motorinen aktiivisuus väheni. Imettäväisten päiväannos on n. 0,01 - n. 100 mg.

10 Näiden yhdisteiden käyttö viherkaihin hoidossa usko taan johtuvan niiden kyvystä alentaa silmän sisäistä painetta. Niiden vaikutusta silmän sisäiseen paineeseen määritettiin koirakokeilla. Koelääkettä tiputettiin koiran silmään liuoksena tai annettiin systemaattisesti vaihtelevin aikavä-15 lein, jonka jälkeen silmä puudutettiin tiputtamalla kaksi tippaa 1/2 %:sta tetrakaiinihydrohydrokloridia. Muutama minuutti tämän paikallispuudutuksen jälkeen silmän sisäinen paine mitattiin Schiotzin mekaanisella tonometrilla ja fluoreseiiniväri-lisäyksen jälkeen Holmbergin käsikäyttöisellä tonometrilla.

20 Koeläkkeen sopivan liuoksen muodostavat 1 mg koelääkettä, 0,05 ml etanolia, 50 mg Tween 80 (sorbitaanimono-oleaatin polyoksialkyleenijohdannainen, valmistaja Atlas Powder CO., Wilmington, Delaware, 19899) ja ruokasuolaliuosta ad 1 ml, tai väkevämpi liuos muodostuu suhteessa 10 mg, 0,10 ml, 100 mg 25 ja 1 ml. Ihmiskäytössä käyttökelpoinen väkevyys on 0,01 -10 mg/kg lääkettä.

Niiden teho virtsan eritystä lisäävinä aineina määritettiin Lipschitz et ai., J. Pharmacol., 79, 97 (1943) menetelmän mukaan, jossa koe-eläiminä käytetään rottia.Tällöin an-30 nostelualue on saraa kuin yllä käytettäessä kuvattuja yhdisteitä kipuja lievittävinä aineina.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös farmaseuttisin koostumuksin ja yksikköannosmuotoina. Kuten edellä jo mainittiin, annostelu voi tapahtua yhtenä tai useampa-35 na annoksena ko. tapauksen päiväannostehon saavuttamiseksi.

24 64142 Tässä kuvatut yhdisteet voidaan koostaa annettaviksi suun kautta tai ruoansulatuskanavaan ulkopuolitse kiinto-tai nestemuodossa. Näitä kaavan yhdisteitä sisältäviä kapseleita valmistetaan sekoittamalla yksi paino-osa aktiiviainet-5 ta ja yhdeksän osaa apuainetta, esim. tärkkelystä tai maitosokeria lisäämällä seos gelatiinikapseleihin, jolloin kukin kapseli sisältää esim. 100 osaa seosta. Kaavan II mukaisia yhdisteitä sisältäviä tabletteja valmistetaan koostamalla sopivia seoksia aktiiviaineesta ja tablettien valmistuksessa käyte-10 tyistä vakioaineosista, esim. tärkkelyksestä, sideaineista ja voiteluaineista, jolloin kukin tabletti sisältää 0,01 - 100 mg aktiiviainetta/tabletti.

Näiden aktiiviaineiden , erityisesti niiden, joissa kaavassa I Rn on hydroksi, suspensiot ja liuokset valmistetaan 15 yleensä juuri ennen käyttöä, jotta vältyttäisiin varastointiin liittyviltä pysyvyysongelmilta (esim. hapettuminen) tai suspensioiden tai liuosten pysyvyysongelmilta (esim. saostuminen). Yleensä sopivat koostumukset ovat kuivia kiintokoostumuksia, jotka saatetaan ruiskemuotoon.

20 Lähtöaineiden valmistusta kuvataan seuraavassa esimer keillä 1-25, ja niiden jälkeen esitetään varsinaiset suoritus-esimerkit (esimerkit 26-37).

Esimerkki 1

Etyy.li-dl-3- (3,5-dimetoksian.iliino) -butyraatti 25 Seosta, jossa oli 95,7 g (0,624 moolia) 3,5-dimetoksi- aniliinia, 87,2 ml (0,670 moolia) etyyliasetoasetaattia, 535 ml bentseeniä ja 3,3 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 15 tuntia typpisuojassa poistaen vesi Dean-Stark-loukulla. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, väri 30 poistettiin aktiivihiilellä, suodatettiin, haihdutettiin va-kuumissa ja saatiin 168,7 g etyyli-3-£{3,4-dimetoksi)-anili-np7-2-butenoaattia öljynä.

Seosta, jossa oli 5,0 g (18,7 mmoolia) etyyli-3-(3,5-dimetoksianilino)-2-butenoaattia, 42 ml jääetikkaa ja 250 mg 35 platinaoksidia, hydrattiin Parrin pommissa 1,5 tuntia paineessa 3,5 kp/cm2. Reaktioseos suodatettiin suodatusapuaineen läpi, lisättiin 50 ml bentseeniä ja liuos haihdutettiin vakuumis- ii G 41 4 2 25 sa öljyksi, öljy liuotettiin kloroformiin ja liuosta pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (2x50 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Se kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, 5 jolloin saatiin 5,1 g öljyä.

Toistamalla yllä kuvattu menetelmä, mutta käyttäen 168,7 g etyyli-3-(3,5-dimetoksianilino)-2-butenoaattia, 320 ml jää-etikkaa ja 2,15 g platinaoksidia saatiin 160,8 g tuotetta.

Esimerkki 2 10 Etyyli-dl-3-(3,5-dimetoksianllino)-butyraatti

Liuokseen, jossa oli 370 g (1,45 moolia) 3,5-di-metoksianiliinihydrokloridia, 4,5 1 analyysipuhdsta me-tanolia ja 286,3 g (2,64 moolia) etyyliasetoasetaattia 12 litran mekaanisella sekoittimella ja palautusjäähdyttimellä varustetussa kolmikaulapyörökolvissa lisättiin yhtenä annoksena 54 g (0,73 moolia) natriumsyanoboorihydridia.

Palautuksen laannuttua 10 minuutin kuluttua seosta kuumennettiin vielä 20 minuuttia vesihauteella. Jäähdytettyyn 20 reaktioseokseen lisättiin 5,4 g (0,07 moolia) natriumsyanoboorihydridia ja 28,6 g (0,26 moolia) etyyliasetoasetaattia ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 30 minuuttia. Jälkimmäinen menettely toistettiin vielä kerran.

Reaktioseos eristettiin annoksina kaatamalla n. 500 25 ml yhteen litraan jäävettä ja 500 ml:aan metyleeniklori- dia, erottamalla kerrokset ja pesemällä vesifaasia 100 ml :11a metyleenikloridia. Tämä menettely toistettiin 500 ml:n annoksilla, kunnes koko reaktioseos oli työstetty.

Metyleenikloridikerrokset yhdistettiin, kuivattiin 30 magnesiumsulfaatin päällä, väri poistettiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen öljy.

Etyyliasetoasetaatin ylimäärä poistettiin tislaamalla (öljyhauteen lämpötilassa 130°C ja paineessa 1-5 mm Hg), 35 jolloin jäljelle jäi 376 g (saanto 72 %) epäpuhdasta 3-(3,5-dimetoksianilino)-butyraattia (meripihkan värinen viskoosi öljy), joka käytettiin puhdistamattomana.

26 6 414 2

Sen sepktrometriset tunnusarvot olivat: XH NMR (60 MHz) (ppm): 5,82-6,0 (m, 3H, aro maattinen), 4,20 (q, 2H, estlrimetyleeni), 3,80-4,00 (m, 2H, -NH ja -ri^H-CH3) , 3,78 (s, 6H, -OCH3) f 2,40-2,55 (m, 2H, 5 -CH2COOEt), 1,78 (d, 3H, metyyli) ja 1,29 (t, 3H, metyyli).

Esimerkki 3 dl-etyyli-3-(3,5-dimetoksianilino)-heksanoaatti

Seuraten esimerkin 2 menettelyä saatiin kondensoimal-la 3,5-dimetoksianiliinihydrokloridi ja etyylibutyryyli-10 asetaatti etyyli-d,1-3-(3,5-dimetoksianilino)-heksanoaatti.

Se muutettiin hydroklodisuolaksi lisäämällä sen metyleeni-kloridiliuokseen vetykloridia, sp. 127°-129,5°C. Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaani-bentseenistä (5:1) saatiin analyyttinen näyte, sp. 126-128,5°C.

Analyysi ci6H25°4N .HCl Laskettu: C 57,91 H 7,90 N 4,22 %

Saatu: C 57,89 H 7,74 N 4,40 % m/e-295 (m+) '‘H NMR (60 MHz) (ppm) : 10,76-11,48 (b, vaihteleva, 20 2H, NH2+), 6,77 (d, J3= 2 Hz, 2H, meta-H:t), 6,49, 6,45 (d:n d, J = 2 Hz, 1H, meta-H), 4,08 (q, 2H, OCH2), 3,77 (s, 6H, £5cH^72), n. 3,5-4,8 (m, 1H, CH-N), 2,90 (t, 2H, CH2~C=0) , n. 1,4-2,2 (m, 4H, , 1,21 (t, 3H, 0-C-CH3) , 0,84 (t, 3H, -C-CH3).

25 Esimerkki 4 dl-etyyli-3-/!T3,5-dlmetoksi-N-etoksikarbonvvli) -ani-lino7-butyraatti

Menetelmä A

Lisättiin tiputtaen 45 minuutin ajan 71,4 ml (0,75 30 moolia) etyylikloroformiaattia 0°C:ssa ja typpisuojassa seokseen, jossa oli 159,8 g (0,598 moolia) etyyli-3-(3,5-dimetoksianilino)-butyraattia, 100 ml metyleenikloridia ja 100 ml (1,24 moolia) pyridiiniä. Seosta sekoitettiin 40 minuuttia, sitten lisättiin etyylikloroformiaattia 35 ja kaadettiin seokseen, jossa oli 750 ml kloroformia ja 500 ml jäävetta. Kloroformikerros eristettiin, pestiin peräkkäin 3 x 500 ml :11a 10 %:sta kloorivetyhappoa, 64142 27 1 x 300 ml:lla kyllästettyä natriumbikarbonaattivesiliuos-ta ja 1 x 400 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Väri poistettiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 5 215 g öljyä. Tuotetta käytettiin sellaisenaan.

Menetelmä B

Typen ylipainesuojassa sekoitettiin ja jäähdytettiin jäähauteessa 0-5°C:ssa seosta, jossa oli 376 g (1,4 moolia) etyyli-3-(3,5-dimetoksianilino)-butyraattia, 1,4 1 metyleeni-10 kloridia ja 388,8 g (2,81 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia. Lisättiin yhtenä annoksena 153 g (1,41 moolia) etyylikloroformiaattia. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan tunnin aikana, lisättiin 153 g (1,41 moolia) etyylikloroformiaattia ja seosta kuumennettiin palautusjääh-15 dyttäen tunti vesihauteella. Sitten sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja kaliumkarbonaatti poistettiin suodattamalla. Punaista suodosta pestiin peräkkäin 2 x 100 ml:11a vettä ja 1 x 500 ml :11a ruokasuolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, väri poistettiin ja 20 haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 439 g epäpuhdasta tuotetta, jota käytettiin lisäpuhdistamatta.

1H NMR (60 MHz) (ppm): 6,2-6,4 (m, 3H, aromaat tinen), 4,65 (sekstetti, 1H,3-N-CH-, CH3), 4,10-4,15 (2-kvartettia, 4H, esterimetyleenejä) 3,70 (s, 6H, -OCH^), 25 2,30-2,60 (m, 2H, -CH2COOEt), 1,00-1,40 (m, 9H, 3-metyyli).

Esimerkki 5 dl-3-/j3,5-dimetoksl-N-etoksikarbonyyli)-anilino7voi~ happo

Menetelmä A

30 Yhdistettiin 202 g (0,595 moolia) etyyli-3-^f(3,5-di- metoksi-N-etoksikarbonyyli)-anilino7-butyraattia, 595 ml 1-n natriumhydroksidivesiliuosta ja 595 ml etanolia ja sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa tilavuuteen n. 600 ml, konsentraat-35 ti laimennettiin vedellä 1200 ml:ksi ja uutettiin 3 x 750 ml :11a etyyliasetaattia. Vesikerros tehtiin happamaksi 10 % kloorivetyhapolla pH-arvoon 2 ja uutettiin uudelleen 3 x 750 ml:11a etyyliasetaattia. Jälkimmäiset uutteet yhdistettiin 28 64142 pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 163,5 g (88,2 %) otsikkotuotetta öljynä.

Menetelmä B

5 Viiden litran mekaanisella sekoittimella ja palautus- jäähdy tt imellä varustettuun kolmikaulapyörökolviin lisättiin liuos, jossa oli 439 g (1,41 moolia) etyyli-3-^T3,5-dimetoksi-N-etoksikarbonyyli)-anilinö7~butyraattia 2 litrassa etanolia. Lisättiin 2 litraa 1-n natriumhydroksidi-10 vesiliuosta ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen kol me tuntia vesihauteella. Reaktioseos kaadettiin 5 litraan jäävettä ja uutettiin yhden litran annoksina 500 ml:11a/ annos dietyylieetteriä. Vesikerros jäähdytettiin lisäämällä n. 11 jäitä ja tehtiin happamaksi 1,75 ml:lla (2,1 moolia) 15 väkevää kloorivetyhappoa. Uutettiin yhden litran annoksina 250 ml:lla/annos metyleenikloridia. Metyleenikloridi-uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, väri poistettiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin viskoosi, keltainen öljy. Kiteyt-20 tämällä eetterisykloheksaanista (1:2) saatiin 224 g (55,3 %) kiteistä tuotetta, sp. 78-80°C. Ainesta käytettiin lisääpuh-distamatta seuraavassa vaiheessa.

1H NMR (60 MHz)/cDCl (PPm) : 6,24-6,53 (m, 3H, aromaattinen), 4,65 (sekstetti, "^lH, -N- (COCX^H^) CH (CH^) CI^CCKX^ 25 H(.) , 4,10 (kvartetti, 2H, esterimetyleeni) , 3,78 (s, 6H, -OCH3), 2,40-2,60 (m, 2H, -CH2COOH), 1,18 (t), 1,28 (d, 6H, metyyli), 10,8 (bs, vaihteleva, 1H, COOH).

MS (molekyyli-ioni) m/e - 311

Etyyliasetaatti-heksaanista (1:5) uudelleenkiteyte-30 tyn analyyttisen näytteen sp. Oli 89-91°C.

Analyysi ci5H21°6N

Laskettu: C 67,86 H 6,80 N 4,50 %

Saatu: C 58,08 H 6,65 N 4,46 %

Esimerkki 6 35 d- ja 1-3-/J3,5-dimetoksi-4-N-etoksikarbonyyli)ani- linoT^voihapot li 29 641 42

Seos, jossa oli 136,6 g (0,44 moolia) dl-3-/T3,5-dimet.oksi-N-etoksikarbonyyli)-anilino7-voihappoa ja 72,5 g (0,44 moolia) 1-efedriinia liuotettiin 500 ml:aan metyleeni-kloridia. Sitten metyleenikloridi poistettiin vakuumissa 5 ja saatiin dl-3-/T(3,5-dimetoksi-N-etoksikarbonyyli) -anilino7~ voihapon 1-efedriinisuola öljynä, = -20,0 (c = 1,0, CHCl^)· Lisäämällä 1500 ml eetteriä saostui valkea kiinteä aine, joka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin, saanto 102 g, sp. 114-116 C. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaat-10 ti-heksaanista (1:1) saatiin 71,1 g (34 %) 1-3-/J3,5-dime-toksi—N—etoksikarbonyyli)anilino/—voihapon 1—efedriinisuo— laa, sp. 126-127°C.

Analyysi C25H36°7N2

Laskettu: C 63,00 H 7,61 N 5,88 % 15 Saatu: C 62,87 H 7,64 N 5,88 % J&jl5 = “43,5° (c = 1,0, CHC13) .

L-isomeerin 1-efekdriinisuolaa sekoitettiin 10 minuuttia 1000 ml:ssa etyyliasetaattia ja 400 ml:ssa 10 %:sta kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi eristettiin, pestiin 20 2 x 400 ml:11a 10 %:sta kloorivetyhappoa ja haihdutettiin vakuumissa öljyksi. Kiteyttämällä öljy 400 ml:sta etyyli-asetaatti-heksaania (1:1) saatiin 34,6 g 1-3-/T3,5-dimetoksi-N-etoksikarbonyyli) -anilinö7~voihappoa, sp. 96-97°C.

Analyysi ci5H2i°6N

25 Laskettu:C 57,86 H 6,80 N 4,50 %

Saatu: C 57,90 H 6,66 N 4,45 % - -25,4° (c = 1,0 CHCI3) .

L-isomeerin 1-efedriinisuolan uudelleenkiteyttämi-sestä jäänyttä emäliuosta käsiteltiin yllä kuvatulla taval-30 la kloorivetyhapolla ja saatiin epäpuhdasta d-3-/"(3,5-di- metoksi-N-etoksikarbonyyli)-anilino7~voihappoa. Käsittelemällä epäpuhdasta happoa d-efedtiinilla ja kiteyttämällä eetteristä saatiin d-isomeerin d-efedriinisuola, sp. 124-125°C.

35 Analyysi C25H36°7N2 30 64142

Laskettu: C 63,00 H 7,61 N 5,88 %

Saatu: C 62,82 H 7,47 N 5,97 % = +44,0° (c = 1,0, CHC13) .

D-efedriinisuola muutettiin d-3-/l3,5-dimetoksi-5 N-etoksikarbonyyli)-anilino7~voihapoksi samalla tavoin kuin yllä on kuvattu muutettaessa 1-efedriinisuola vapaaksi hapoksi. Etyyliasetaattiheksaanista (3:5) uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen sp. 019 96-97°C.

Analyysi C]_5H2i06N

10 Laskettu: C 57,86 H 6,80 N 4,50 %

Saatu: C 57,95 H 6,57 N 4,35 % = +25,3° (c = 1,0, CHC13) .

Esimerkki 7

Metyyli-3-(3,5-dimetoksianilino)-propionaatti 15 Seosta, jossa oli 114,9 g (0,75 moolia) 3,5-dimetok- sianiliinia, 69,73 g (0,81 moolia) metyyliakrylaattia ja 2 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia.

Sen jälkeen kuumentaminen lopetettiin, reaktioseos haihdutettiin ja tislattiin vakuumissa ja saatiin 106,8 20 g (73,9 %) otsikkotuotetta, kp. 174-179°C (0,7 mmHg).

Si NMR (60 MHz)(/^1 = (ppm) : 5,62-5,95 (m, 3H, aro maattinen), 4,1 (vaihteleva, bs. 1H, -NH), 3,74 (s, 6H, -OCH3), 3,68 (s, 3H, COOCH3), 3,41 ja 2,59 (kaksi 2H trip-lettiä, -NCH2CH2C02).

25 Esimerkki 8 dl-metyyli-3- (/3-hydroksl-5- (S-fenyyli^-pentvvll^/-anllino)-propionaatti

Seosta, jossa oli 1,0 g 3-hydroksi-5-(5-fenyyli-2-pentyyli)-aniliinia, 345 mg metyyliakrylaattia ja 0,1 ml 30 etikkahappoa kuumennettiin yli yön 106-110°C:ssa. Jäähdy tetty jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin kahdesti 100 ml:11a kyllästettyä'natriumbikar-bonaattiliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutettiin epäpuhtaaksi jäännöksek-35 si, joka kromatografioitiin 130 g:11a silikageeliä käyttäen eluenttina bentseeni-eetteriä (2:1). Vähemmän poolis- 64142 31 ten epäpuhtauksien eluoimisen jälkeen eristettiin 540 mg (40 %) dl-metyyli-3-(^l3-hydroksi-5-(fenyyli-2-pentyylij_7~ anilino)-propionaattia. Spektrometriset tunnusarvot olivat: H NMR (60 M**2) cdcj. (PPm): 7,14 (s, 5H, aromaat- 5 tinen), 5,83-6,13 (m, 3H, aromaattinen), 3,66 (s, 3H, -COOCH3), 3,37 (t, 2H, -NCH2), 2,16-2,78 (m, 5H, -CH2COO ja bentsyyli), 1,28-1,69 (m, 4H, -(CH2)2-), 1,11 (d, 3H, ^>CH3), 4,4-5,2 ja 1,28-2,78 (vaihteleva, 1H, NH, OH) m/e - 341 (m+).

10 Esimerkki 9

Me tyyli-3-/"(3,5-dimetoksi-N-etoksikarbonyyli) -ani-lino7-propionaatti

Lisättiin tiputtaen 10 minuutin aikana 0°C:ssa ja typpisuojassa 2,0 g (8,4 moolia) etyylikloroformiaattia 15 seokseen, jossa oli 1,0 ml (10,5 mmoolia) metyyli-3-(3,5-dimetoksianilino)-propionaattia, 5 ml metyleenikloridia ja 5 ml pyridiiniä. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia 0°C:ssa etyylikloroformiaattilisäyksen jälkeen ja sitten 20 minuuttia huoneenlämpötilassa ja kaadettiin seokseen, jossa 20 oli 75 ml metyleenikloridia ja 50 ml jäävettä. Metyleeni- kloridikerros eristettiin, pestiin peräkkäin 2 x 50 ml :11a 10 %:sta kloorivetyhappoa, 1 x 30 ml :1.1a kyllästettyä nat-riumbikarbonaattivesiliuosta jal x 40 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin 25 päällä. Väri poistettiin aktiivihiilellä, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 2,72 g öljyä. Tuotetta käytettiin sellaisenaan.

Esimerkki 10 3-^73,5-dimetoksl-N-etokslkarbonyyli)-anilino7-30 proplonihappo

Yhdistettiin 2,72 g (8,36 moolia) metyyli-3-/”(3,5-dimetoksi-N-etoksikarbonyyli)-anilino7~propionaattia, 8,4 ml 1-n natriumhydroksidivesiliuosta ja 8,4 ml etanolia ja sekoitettiin yön yli typpisuojassa ja huoneenlämpötilas-35 sa. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa puoleen tila vuuteen, laimennettiin 35 ml :11a vettä ja uutettiin 3 x 50 32 64142 ml:lla metyleenikloridia. Yhdistettyjä uutteita pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,47 g tuotetta öljynä, jota käytettiin sellaisenaan.

5 Esimerkki 11 l-karbetoksi-5,7-dimetoksi-4-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinoliini

Seosta, jossa oli 1,10 g (3,7 mmoolia) 3-£(3,5-di-metoksi-N-etoksikarbonyyli)-anilino7-propionihappoa ja 10 4 g polyfosforihappoa kuumennettiin 45 minuuttia 65°C:ssa typpisuojassa ja jäähdytettiin sitten 0°C:een. Sitten se liuotettiin 200 ml:aan metyleenikloridin ja veden seosta (1:1). Orgaaninen kerros eristettiin ja vesifaasia uutettiin 2 x 100 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistettyjä 15 uutteita pestiin 3 x 100 ml :11a ruokasuolavesiliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla kuivattu uute saatiin tuote öljynä, joka kiteytyi bentsee-nistä. Saanto 645 mg, sp. 109-111°C.

Analyysi C^H., 705N

20 Laskettu: C 60,21 H 6,14 N 5,02 %

Saatu: C 60,11 H 6,14 N 4,80 %

Esimerkki 12 5,7-dihydroksi-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini Seosta, jossa oli 60 ml jääetikkaa, 60 ml 48 %:sta 25 bromivetyhappoa ja 4,0 g (14,3 mmoolia) l-karbetoksi-5,7- dimetoksi-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön ja haihdutettiin vakuumissa tummaksi öljyksi, öljy liuotettiin 50 ml:aan vettä ja vesiliuos neutraloitiin pH-arvoon 6-7 1-n natriumhydroksi-30 diliuoksella. Lisättiin 50 ml kyllästettyä ruokasuolavesiliuosta ja muodostunutta seosta uutettiin 3 x 150 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa öljyksi, öljy liuotettiin bentseeni-etyyliasetaattiin (1:1) ja liuos 35 kaadettiin silikageelipylvääseen. Pylvästä eluoitiin sen li 33 64'42 tilavuutta vastaavalla tilavuudella bentseeniä ja sitten 250 mlrlla bentseeni-etyyliasetaattia (4:1) ja 250 mlrlla bentseeni-etyyliasetaattia (1:1). Otettiin talteen 75 ml:n fraktioita. Fraktiot 4-9 yhdistettiin ja haihdutettiin 5 vakuumissa. öljymäinen jäännös kiteytettiin etanoli-hek- saanista (1:10). Saanto 1,86 g, spl 166-169°C.

Kiteyttämällä uudelleen sp. kohosi 171-172,5°C:een. m/e - 179 (m+)

Analyysi CgH^O^N

10 Laskettu: C 60,33 H 5,05 N 7,82 %

Saatu: C 60,25 H 4,94 N 7,55 %

Esimerkki 13 dl-l-karbetoksi-5,7-dimetoksi-2-metyyli-4-okso- 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini 15 Liuos, jossa oli 4,0 g (12,8 mmoolia) 3-/13,5-di- metoksi-N-etoksikarbonyyli)-anilino7-voihappoa 2 ml:ssa kloroformia lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 5,0 g:aan po-lyfosforihappoa kuumennettuna 60°C:een vesihauteella. Reaktioseosta pidettiin kaksi tuntia 60-65°C:ssa ja kaa-20 dettiin seokseen, jossa oli 100 g jäitä ja 100 ml etyyli asetaattia. Vesikerrosta uutettiin 2 x 100 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin peräkkäin 3 x 100 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliu-osta ja 1 x 100 ml:11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin ve-25 dettömän magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla kuivat tu uute vakuumissa saatiin 2,6 g epäpuhdasta tuotetta.

Puhdistus tapahtui pylväskromatografroimalla 2,5 g epäpuhdasta tuotetta bentseeniliuoksena 95 g:11a silikagee-liä. Pylvästä eluoitiin sen puolta tilavuutta vastaavalla 30 tilavuudella bentseeniä ja sitten bentseeni-etyyliasetaa- tilla (1:1). Otettiin talteen 40 ml:n fraktioita.

Fraktiot 9-18 yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,55 g tuotetta, jota puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen petrolieetteristä, saanto 1,33 g, sp. 92,5-94°C.

35 Kiteyttämällä tämä tuote uudelleen kuumasta etyyli- asetaattiheksaanista (1:1) saatiin analyyttinen näyte, sp. 94-95°C.

34 64142

Analyysi ci5Hi9°5N

Laskettu: C 61,42 H 6,53 N 4,78 %

Saatu: C 61,54 H 6,55 N 4,94 % m/e - 293 (m+) 5 IR (KBr) : 5,85, 5,95 ( "jf 0) .

Esimerkki 14 dl-5, 7-dihydroksi-2-metyyli-4-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinoliini

Menetelmä A

10 Seosta, jossa oli 240 ml jääetikkaa, 240 ml 48 %:sta bromivetyhappoa ja 16,0 g (55 mmoolia) l-karbetoksi-5,7- i dimetoksi-2-metyyli-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön ja haihdutettiin vakuumissa tummaksi öljyksi, öljy liuotettiin 200 ml:aan 15 vettä ja vesiliuos neutraloitiin pH-arvoon 6-7 1-n natrium-hydroksidiliuoksella. Lisättiin 200 ml kyllästettyä ruoka-suolaliuosta ja muodostunutta seosta uutettiin 3 x 500 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa, 20 jolloin saatiin 12,8 g tummaa öljyä. Siihen lisättiin hek- saani-etyyliasetaattia (10:1) ja muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Saanto 3,8 g, sp. 158-165°C. Hiertämällä kiteitä etyyliasetaatissa saatiin 1,65 g tuotetta, sp. 165-168°C.

25 Emäliuoksia seisottaessa saostui lisää 2,9 g ainetta, sp. 168-170°C. Pylväskromatografioimalla suodos silikageelillä käyttäen liuottimena bentseeni-eetteriä (1:1) saatiin lisää 4,6 g tuotetta, sp. 167-169°C.

Puhdistettiin edelleen kiteyttämällä tuote uudelleen 30 etyyliasetaatista, sp. 173-174°C.

Analyys 1 C10H11°3N

Laskettu: C 62,16 H 5,74 N 7,25 %

Saatu: C 62,00 H 5,83 N 7,14 % m/e - 193 (m+)

35 Menetelmä B

Seosta, jossa oli 100 g (0,32 moolia) dl-3-/X3,5-dimetoksi-N-etoksikarbonyyli)-anilinc^-voihappoa, 500 ml 64142 35 48 %:sta bromivetyhappoa ja 3Q0 ml jääetikkaa kuumennettiin kaksi tuntia 110°C:ssa öljyhauteessa. Sitten öljyhauteen lämpötila kohotettiin 145°C:een ja kuumennusta jatkettiin kaksi tuntia. Viimeisessä kuumennusvaiheessa tislautui 5 atseotrooppinen seos (n. 200-300 ml, kp. 42-110°C) ja tummanpunaisen, homogeenin liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Seos kaadettiin 3 litraan jäävettä ja 2 litraan eetteriä, kerrokset erotettiin ja vesiliuosta pestiin 2 x 100 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin 10 ja pestiin peräkkäin 2 x 100 ml:lla vettä, 1 x 500 mlrlla ruokasuolaliuosta, 4 x 250 ml :11a kyllästettyä natriumbi-karbonaattiliuosta ja 1 x 500 ml:11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Poistamalla väri aktiivihiilellä ja haihduttamalla eetteri saatiin keltainen 15 vaahto, joka kiteytettiin n. 300 ml:sta metyleenikloridia ja saatiin 31,3 g (50,4 %) puhdasta 5,7-dihydroksi-2-me-tyyli-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia. Lisää tuotetta voidaan eristää emäliuoksesta silikageelikromatografoimal-la.

20 1H NMR (60 MHz)<fTMS (100 mg näytettä /0,3 ml CDCly' 0,2 ml CD3SOCD3) (ppm): 12,40 (s, 1H, C5-OH), 5,72 (d, 2H, meta-H), 5,38-5,60 (bs, 1H, C?-OH), 3,50-4,00 (m, 1H, C2H), 2,38-2,60 (m, 2H, C3-H2), 1,12 (d, 3H, metyyli) m/e - 193 (m+)

25 Analyysi cioH11°3N

Laskettu: C 62,16 H 5,74 N 7,25 %

Saatu: C 62,01 H 5,85 N 7,02 %.

Samalla tavoin metyyli-dl-3(/3-hydroksi-5-(5-fenyy-li-2-pentyyli£7~anilino)-propionaatti muutettiin dl-5-30 hydroksi-7-(5-fenyyli-2-pentyyli)-4-okso-l,2,3,4-tetra- hydrokinoliiniksi, joka puhdistettiin pylväskromatografroimalla silikageelillä käyttäen eluenttina bentseeni-eette-riä (5:1) . m/e - 309 (m+) .

35 1H NMR (60 MHz)^™^ {PPm)! 12>22 (s, lH/ 50H) , 7,14 (s, 5H, 1H, NH), 6,04 (ä, J = 2,5 Hz, 1H, meta-H), 36 64142 5,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H, meta-H), 4,19-4,60 (b, 1H, NH), 3,48 (5, 2H, CH2N), 2,18-2,89 (m, 5H, ArCH, ArCH2, CH2~C=0), 1,38-186 (m, 4H, -(CH2)2-), 1,13 (d, 3H, CH3).

Etyyli-dl-3-(3,5-dimetoksianilino)-heksanoaattihyd-5 rokloridi muutettiin dl-5,7-dihydroksi-2-propyyli-4-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinoliiniksi, sp. 117-119°C (metyleeniklo-ridista).

m/e - 221 (m+), 135 (emäshuippu, m+-propyyli).

1-3-/13,5-dimetoksi-(N-etoksikarbonyyli)-anilinq7~ 10 voihappo muutettiin d-5,7-dihydroksi-2-metyyli-4-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinoliiniksi, sp. 167-168°C. tpJJl5 = +167,8° (c - 1,0, CH3OH) .

m/e - 193 (m+)

Analyysi cioH11°3N

15 Laskettu: C 62,16 H 5,74 N 7,25 %

Saatu: C 61,87 H 5,62 N 6,96 % d-3-/-(3,5-dimetoksi-N-etoksikarbonyyli) -anilino7-voihappo muutettiin 1-5,7-dihydroksi-2-metyyli-4-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinoliiniksi, sp. 166-168°C.

20 /b<7= -168,5° (c = 1,0, CH3OH) m/e - 193 (m+)

Analyysi cioH11°3N

Laskettu: C 62,16 H 5,74 N 7,25 %

Saatu: C 61,82 H 5,83 N 7,22 % 25 Esimerkki 15 dl-5,7-dihydroksi-2-metyyli-4-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinoliini

Seosta, jossa oli 230 g (1,5 moolia) 3,5-dimetoksi-aniliinia, 150 g (1,5 moolia) metyylikrotonaattia ja 90 g 30 (1,5 moolia) jääetikkaa, kuumennettiin pystyjäähdyttäen kuusi tuntia. IA sättiin 90 g (1,5 moolia) jääetikkaa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön. Reaktio-seokseen lisättiin 1000 ml 48 %:sta bromivetyhappoliuosta ja 850 ml jääetikkaa ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 35 4,5 tuntia. Otsikkotuote eristettiin ja puhdistettiin esi merkin 12 menetelmän mukaan. Saanto 36 g,sp. 166-170°C.

li 64142 37

Esimerkki 16 dl-5,7-dihydroksi-2-metyyli-4-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinoliini

Seosta, jossa oli 4,6 g (0,03 moolia} 3,5-dimetok-5 sianaliinia ja 3,0 g (1,26 moolia) pyridiinihydrokloridia, kuumennettiin, 45 minuuttia 18 5 - 200°C:ssa. Jäähdytetty re-aktioseos suspendoitiin 500 ml:aan vettä (pH n. 3), pH säädettiin arvoon 7 ja muodostunutta seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Orgaaninen kerros eristettiin, kuivattiin 10 magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 3,2 g keltaista öljyä.

Seosta, jossa eli 110 ml jääetikkaa, 110 ml 48 %:sta bromivetyhappoa ja keltaista öljyä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen tunti ja haihdutettiin vakuumissa tummaksi öljyksi. 15 öljy liuotettiin veteen ja vesiliuos neutraloitiin 1-n natriumhydroksidiliuoksella pH-arvoon 6-7. Lisättiin kyllästettyä ruokasuolaliuosta ja muodostunutta seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja saa-20 tiin 2,8 g tummaa öljyä. Pylväskromatografroimalla epä puhdasta tuotetta silikageelilla käyttäen eluenttina bentseeni-eetteriä (4:1) saatiin lisää 510 mg tuotetta, sp. 163-170°C.

Puhdistusta jatkettiin kiteyttämällä uudelleen 25 etyyliasetaatista, sp. 173-174°C.

Laskettu: C 62,16 H 5,74 N 7,25 %

Saatu: C 62,00 H 5,83 N 7,14 % m/e - 193 (m+), 178 (m+ - metyyli, emäshuippu).

Samalla tavoin 3,3-dimetyyliakryy.lihaposta ja 30 3,5-dimetoksianiliinista saatiin silikageelikromatografi- sen puhdistuksen (eluenttina bentseeni-eetteri 1:1) jälkeen 5,7-dihydroksi-2,2-dimetyyli-4-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinoliini keltaisena öljynä.

Analyysi (MS) 35 Perushuippu (m+)

C11H13°3N

38 64142

Laskettu: 207,0895 Saatu: 207,0895

Emäshuippu (m+ - 15)

C10H10°3N

5 Laskettu: 192,0661

Saatu: 192,0655

Samalla tavoin kondensoimalla 3,5-dimetoksianiliini ja styryylietikkahappo saatiin dl-5,7-dihydroksi-2-bentsyyli- 4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini öljynä puhdistuksen jäl-10 keen, jossa eluenttina oli bentseeni-eetteri (3:1).

m/e = 269 (m+) ja 178 (m+-bentsyyli, emäshuippu).

NMR (CDC13) (ppm): 8,76 (s, 1H, 5-OH), 7,18-7,6 (m, 5H, CgH5), 5,84 (d, J = d Hz, 1H) ja 5,62 (d, J = 3 Hz, 1H) meta-kytketyille aromaateille ja 2,14-4,82 (4m, 7H) 15 jäännösprotoneille (7-OH, CH-N, CH2-C=0, -CH2-C6H5 ja N-H).

Esimerkki 17 dl-5-hvdroksi-2-metvvli-7-(2-heptyylioksi)-4-okso- 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini

Lisättiin 325 mg (52 mmoolia) kaliumhydroksiditab-20 lettejä liuokseen, jossa oli 1,0 g (52 mmoolia) dl-5,7-di- hydroksi-2-metyyli-4-okso-l,2,3,4-tertahydrokinoliinia 10 ml:ssa N,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta kuumennettiin hitaasti 100°C:een ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin kerralla hyvin sekoittaen 1,08 g (60 mmoolia) dl-2-bromi-25 heptaania. Kymmenen minuutin kuluttua lisättiin 160 mg kaliumhydroksidia ja 500 mg dl-2-bromiheptaania. Lisättiin vielä kahdesti 80 mg kaliumhydroksidia ja 250 mg dl-2-bro-miheptaania. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia ja jäähdytettiin. Lisättiin 50 ml kloroformia ja 25 ml 30 1-n natriumhydroksidivesiliuosta, seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja kerrokset erotettiin. Kloroformiuutos toistettiin, uutteet yhdistettiin, kuivattiin magneisum-sulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa tummaksi öljyksi. öljy kromatografioitiin 120 g:11a silikageeliä 35 käyttäen liuottimena bentseeniä. Yhdistettiin fraktiot 12-18, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 850 mg vaalena I! 64142 39 keltaista öljyä, joka seisoessaan kiteytyi. Haluttu tuote eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin kuumasta heksaa-nista, sp. 76-77°C.

Yllä kuvattu menetelmä toistettiin 20-kertaisessa 5 mittakaavassa käyttäen kromatografialiuottimena bentseeni-etyyliasetaattia (9:1). Otettiin talteen 750 ml:n fraktioita. Yhdistämällä fraktioit 2-6 saatiin 32 g öljyä, joka seisoessaan ja jäähtyessään kiteytyi osaksi heksaa-nista ja saatiin 18,2 g tuotetta. Saatiin lisää 3,2 g 10 tuotetta konsentroimalla emäliuosta ja antamalla sen kitey tyä kylmässä. Kokonaissaanto 21,4 g.

Analyysi ci7H25°3N

Laskettu:C 70,07 H 8,65 N 4,81 %

Saatu: C 69,82 H 8,67 N 4,83 % 15 m/e = 291 (m+), IR (KBr): 6,01 ^u (=0)

Samalla tavoin 5,7-dihydroksi-4-okso-l,2,3,4,-tetra-hydrokinoliini muutettiin dl-5-hydroksi-7-(2-heptyylioksi)- 4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliiniksi, öljy.

1 t τΜς H NMR (60 (ppm) : 13,3 (s, 1H, fenoli), 20 5,5 ja 5,7 (d, 2H, J = 2 Hz,^aromaattinen), 4,6 (bs, 1H, -NH), 4,1-4,6 (m, 1H, -0-CH-), 3,3 (5, 2H, J = 7 Hz, -CH2~), 2,6 (t, 2H, J = h Hz, -CH2~), 2,0-0,7 (m, jäännösprotoneja). Esimerkki 18 dl-5-hydroksi-2-metyyli-7-(5-fenyyli-2-pentyyli-25 oksi)-4-okso-l,2,3,4-tertahydrokinoliini

Seos, jossa oli 16,4 g (100 mmoolia) 5-fenyyli-2-(R,S)-pentanolia, 28 ml (200 mmoolia) trietyyliamiinia ja 80 ml tetrahydrofuraania jäähdytettiin typpisuojassa jää-vesihauteessa. Lisättiin tiputtaen 8,5 ml (110 mmoolia) 30 metaanisulfonyylikloridia 20 ml:ssa kuivaa tetrahydro furaania sellaisella nopeudella, että lämpötila säilyi lähes vakiona. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi. Suodoskakkua pestiin kuivalla tetrahydrofuraanilla ja yh-35 distetty pesuneste ja suodos haihdutettiin vakuumissa öljyksi. Tämä liuotettiin 10 ml:aan kloroformia ja liuos 40 64142 pestiin 2 x 100 ml :11a vettä ja 1 x 20 ml :11a kyllästettyjä ruokasuolaliuosta. Haihduttamalla liuotin saatiin 21,7 g (89,7 %) dl-5-fenyyli-2-pentanolimesylaattia, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa lisäpuhdistamatta.

5 Seosta, jossa oli 1,0 g (5,2 mmoolia) dl-5,7-dihyd- roksi-2-metyyli-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia, 14,35 g (0,104 moolia) kaliumkarbonaattia, 60 ml N-N-dimetyylifor-mamidia ja 13,68 g (57 mmoolia) dl-5-fenyyli-2-pentanolime-sylaattia kuumennettiin typpisuojassa 1,75 tuntia 80-82°C:ssa. 10 Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin 300 ml:aan jäävettä. Vesiliuosta uutettiin 2 x 50 ml:lla etyyliasetaattia ja yhdistettyjä uutteita pestiin peräkkäin 3 x 50 ml :11a vettä ja 1 x 50 ml :11a kyllästettyä ruokasuolaliuosta. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, 15 väri poistettiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin, jolloin saatin tuote, m/e = 339 (m+) .

Yllä kuvattu menetelmä toistettiin, mutta käytettiin 114,8 g (0,594 moolia) dl-5-hydroksi-2-metyyli-7-20 (5-fenyyli-2-pentyylioksi)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokino liinia, 612 ml N,N-dimetyyliformamidia, 174,8 g (1,265 moolia) kaliumkarbonaattia ja 165,5 g (0,638 moolia) dl-5-fe-nyyli-2-pentanolimesylaattia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin 4 litraan jäävettä ja vesiliuosta uutettiin 25 2x4 litralla etyyliasetaattia. Yhdistettyjä uutteita pestiin 4x2 litralla vettä ja 1 x 2 litralla keittosuolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla saatiin 196 g otsikkotuotetta. Sitä käytettiin puhdistamattomana.

i , TMS

30 n NMR (60 MHzJ/cDCl (PF«0 : 12,73 (s, 1H, OH), 7,22 (s, 5H, aromaattinen), *3,80 (d, J = 3 Hz, 1H, meta-H) , 5,58 (d, J = d Hz, 1H, meta-H), 1,25 (d, 6H, CH3~CH-N ja CH^-CH-O), 1,41-4,81 (m, 11H, jäännösprotoneja).

Esimerkki 19 35 dl-5-hydroksi-7-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-4-okso- 1,2,3,4-tetrahydroklnoliini

Toistamalla esimerkin 18 menetelmä, mutta käyttäen

H

64142 41 5.7- dihydroksi-4-okso-l.2,3,4-tetrahydrokinoliinia 5,7-dihyd-roksi-2-metyyli-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinin asemasta saatiin dl-5-hydroksi-7-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)- 4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini öljynä, saanto 74 %.

5 m/e = 325 (m+)

Analyysi C 20H23NO3

Laskettu: C 73,70 H 7,12 N 4,31 %

Saatu: C 73,69 H 7,15 N 4,08 % ΧΗ NMR (60 MHz) (ppm) : 12,6 (bs, 1H, fenoli), 10 7,3 (s, 5H, aromaattinen), 5,8 (d, 1H, aromaattinen, J = 2 Hz), 5,6 (d, 1H, aromaattinen, J = 2 Hz ), 4,7-4,1 (m, 2H, NH ja O-CH), 3,5 (5, 2H, CH2, J = 7 Hz), 3,1-2,1 (m, 4H, 2-CH2~), 2,1-1,5 (m, 4H, 2-CH2), 1,3 (d, 3H, -CH-CH-j, J = 6 Hz) .

15 Samalla tavalla alkyloitiin 27 g (0,14 moolia) dl- 5.7- dihydroksi-2-metyyli-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia 35,2 g:lla (0,154 moolia) 4-fenyylibutyylimetaanisulfo-naattia ja saatiin 41,1 g (90 %) haluttua dl-5-hydroksi- 2-metyyli-7-(4-fenyylibutyylioksi)-4-okso-l,2,3,4-tetra- 20 hydrokinoliinia, sp. 88-90°C. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti-heksaanista (1:2) saatiin analyyttinen näyte, sp. 90-91°C.

Analyysi C2q h23o3n

Laskettu: C 73,82 H 7,12 N 4,30 % 25 Saatu: C 73,60 H 7,09 N 4,26 % m/e =3,25 (m+) ‘‘H NMR (60 MHz) /™Ci (PPm): 12'58 (s' lH' ~0H> ' 7,21 (3, 5H, C6H5), 5,74 (d,3J = 2,5 Hz, 1H, meta-H), 5,5 (d, J = 2,5 Hz, 1H, met.a-H) , 4,36 (bs, 1H, NH) , 3,33-4,08 30 (m, 3H, -O-CH2, -CH-N) , 2,29-2,83 (m, 4H, -CH2~C=0) CgHg- CH2), 1,51-1,92 (m, 4H, -(CH2)2, 1,23 (d, 3H, -CH3).

Samalla tavoin alkyloimalla d-5,7-dihydroksi-4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini d-2-oktyylimetaanisulfonaa-tilla saatiin d-5-hydroksi-2-metyyli-7-(2-(R)-oktyylioksi)-35 4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini, sp. 64-68°C.

42 64142 K725 = +110,2° (C = 1,0, CHC1-).

D J

Alkyloimalla dl-5,7-dihydroksi-2-propyyli-4-okso- 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini dl-5-fenyyli-2-pentanolimesy-laatilla saatiin dl-5-hydroksi-7-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-5 2-propyyli-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini, m/e = 367 (m+) .

Esimerkki 20 dl-l-formyyli-5-hydroksi-3-hydroksimetyleeni-2-me-tyyli-7-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-4-okso-l,2,3,4-tetrahyd-10 rokinoliini

Liuos, jossa oli 195 g(n. 0,58 moolia) dl-5-hydroksi- 2-metyyli-7-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-4-okso-l,2,3,4-tet-rahydrokinoliinia 1140 g:ssa (14,6 moolia) etyyliformamiit-tia lisättiin tiputtaen ja hyvin sekoittaen 72 g:aan (3,0 15 moolia) natriumhydridiä (saatu pesemällä 144 g 50 %:sta nat- riumhydridiä 3 x 500 ml :11a heksaania) . Noin puolentoista tunnin kuluttua, jolloin 2/3 etyyliformaattiliuoksesta oli lisätty, lisääminen lopetettiin ja annettiin voimakkaan vaahdon laskeutua. Lisättiin 600 ml dietyylieetteriä ja 20 seosta sekoitettiin 15 minuuttia ennen lopun etyyliformi- aattiliuoksen lisäämistä. Lisäyksen päätyttyä lisättiin 600 ml dietyylieetteriä, reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia ja kaadettiin 2 litraan jäävettä. Hapotettiin 10 %:lla kloorivetyhapolla pH-arvoon 1, faasi erotettiin 25 ja uutettiin 2x2 litralla etyyliasetaattia. Yhdistetty jä orgaanisia liuoksia pestiin peräkkäin 2x2 litralla vettä ja 1 x 1 litralla ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magneisumsulfaatin päällä. Haihduttamalla saatiin 231 g punaisen urkseata öljyä, jota käytettiin lisäpuhdistamatta.

30 = 0,1 - 0,5 (venynyt) ohutkerroskromatografia, silikageelilevyt, bentseeni-eetteri (1:1) .

Samalla tavoin dl-5-hydroksi-7-(5-fenyyli-2-pentyyli-oksi)-2-propyyli-4-oksi-l,2,3,4-tertahydrokinoliini muutettiin dl-l-formyyli-5-hydroksi-3-hydroksimetyleeni-7-(5-fe-35 nyyli-2-pentyylioksi)-2-propyyli-4-okso-l,2,3,4-tetrahydro- kinoliiniksi. Sitä käytettiin sellaisenaan seuraavissa esimerkeissä.

43 64142

Esimerkki 21 dl-l-formyyli-5-hydroksi-3-hydroksimetvleeni-2-metyyli-7-(2-heptyylioksi)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokino-lilni 5 Lisättiin tiputtaen puolen tunnin aikana 18,2 g:aan (0,38 moolia) natriumhydridiä (saatu pesemällä pentaanilla 50 %:sta natriumhydridiä mineraaliöljydispersiona) liuos, jossa oli 11,1 g (0,038 moolia) dl-5-hydroksi-2-metyyli-7-(2-heptyylioksi)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia 110 10 g:ssa (1,48 moolia) etyyliformiaattia. Reaktio oli ekso terminen vapauttaen voimakkaasti vetyä ja muodostaen keltaisen sakan. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin 750 ml eetteriä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pysytyjääh-dyttäen ja sekoittaen kolme tuntia. Sitten se jäähdytet-15 tiin 0°C:een ja neutraloitiin lisäämällä 400 ml 1-n kloorivetyhappoa. Eetterikerros erotettiin ja vesifaasia uutettiin 2 x 150 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin 2 x 100 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja 1 x 150 ml :11a ruokasuola-20 liuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihdut tamalla kuivattu uute saatiin 10,8 g oranssinväristä vaahtoa. Saatiin vielä 2,3 g tuotetta, kun natriumbikarbo-naattipesuliuokset tehtiin happamiksi konsentroidulla kloo-rivetyhapolla ja uuttamalla happoliuosta 2x100 ml :11a eetteriä. 25 Haihduttamalla kuivauksen jälkeen yhdistetyt eetteriuutteet saatiin 2,3 tuotetta (kaikkiaan 13,1 g). Tuotetta käytettiin sellaisenaan.

1H NMR (60 (ppm) : 12,27 (bs, 1H, ArOH) , 8,8-11,9 (m, 1H, vaihteleva,3=COH), 8,73 (s, 1H, N-CHO), 30 7,41 (s, 1H, =CH) , 6,32 (s, 2H, aromaattinen), 5,52 (q, 1H, -CH-N), 4,18-4,77 (m, 1H, -O-CH), 0,6-2,08 (m, 17H, ch3-c-c5hi;l ja ch3-c-n) .

Samalla tavoin dl-5-hydroksi-2-metyyli-7-(5-fenyyli-2-pent-ylioksiH-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini muutettiin 35 dl-l-formyyli-5-hydroksi-3-hydroksimetyleeni-2-metyyli-7- (5-fenyyli-2-pentyylioksi)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokino-liiniksi.

44 64142 1H NMR (60 MHz) f (ppm): 12,22 (bs, 1H, ArOH) , 8,8-11,6 vaihteleva, 1H, = c3h), 8,64 (s, 1H, -CHO), 7,21 (bs, olkapää kohdassa 7,30, 6H, aromaattinen ja =CH), 6,23 ja 6,17 (kaksi lH-dublettia, j = 2 Hz, meta), 5,42 5 (bq, 1H, N-CH), 4,18-4,70 (m, 1H, -OCH), 2,4-3,0 (m, 2H,

Ar-CH2) , 1,53-2,0 (m, 4H, -(<^2)2' 1 / 29 (päällekkäisdub-letteja, 6H, CHg-C-N ja CH-j-C-O) .

dl-5-hydroksi-7-(2-heptyylioksi)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini muutettiin dl-l-formyyli-5-hydroksi- 10 3-hydroksimetyleeni-7-(2-heptyylioksi)-4-okso-l,2,3,4- tetrahydrokinoliiniksi, öljy.

1H NMR (60 MHz) f ^DCl (PP^ : 12Ί (hs, lH' fenoli), 8,8 (S, 1H, -N-CHO) , 8,1 (s, h) , 7,3 (s, 1H), 6,1 (s, 2H, aromaattinen), 4,5 (bs, 2H, -CHj”) » 4,2-4,8 (m, -Q-CH2*·) , 15 2,0-0,7 (jäännösprotoneja).

dl-5-hydroksi-7-(5-pentyyli-2-pentyylioksi)-4-okso- 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini muutettiin dl-l-formyyli-5-hydroksi-3-hydroksimetyleeni-7-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)- 4- okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliiniksi.

20 NMR (60 MHz^cDCl (PE*1) : 12'4 <bs' lH' fenoli), 8,5 (s, 1H, CHO), 7,2 (m, 6H? aromaattinen ja =CH-), 6,2 (m, 2H, aromaattinen), 4,5 (s, 2H, -CH2“), 4,4 (m, 1H, -CH-CH^)/ 2,6 (bt, 2H, -CHj-), 1,7 (m, 5H, jäännösprotoneja), 1,3 (d, 3H, -CH-CH3, J = 6 Hz) .

25 dl-5-hydroksi-2-metyyli-7-(4-fenyylibutyylioksi)-4- okso-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini muutettiin dl-l-formyyli- 5- hydroksi-3-hydroksimetyleeni-2-metyyli-7-(4-fenyylibutyylioksi) -4-okso-l, 2, 3,4-tetrahydrokinoliiniksi, sp. 132-135° C (heksaanista). Kiteyttämällä uudelleen kuumasta metano- 30 lista saatiin analyyttinen näyte, sp. 131-132°C.

Analyysi C22H23°5N

Laskettu: C 69,27 H 6,08 N 3,67 %

Saatu: C 69,25 H 5,88 N 3,88 % m/e = 381 (m+) TMg 35 LH NMR (60 MHz)^CDC1 (ppm) : 12,4-13,6 (m, H, OH), 12,26 (s, 1H, 5-OH), 8,62 (2? 1H, -C(=0)-H), n. 7,18-7,48

II

45 64142 (m, 1H, -H), 7,27 (s, 5H, CgHg), 6,26 (bs, 3H, meta-H:t), 5,46 (q, 1H, CH-N), 3,82-4,23 (ra, 3H, -CHj-O), 2,49-2,80 (ra, 3H, ArCH2), 1,67-2,02 (m, 4H, -(CH2)2-), 1,27 (d, 3H, ch3) .

5 Esimerkki 22 dl-l-forrayyli-5-hydroksi-2-raetvyli-7-(5-fenyyli-2-bentyyli-oksi)-4-okso-3-(3-oksobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-kinoliini

Liuokseen, jossa oli 229 g (n. 0,58 moolia) dl-l-for-10 rayyli-3-hydroksimetyleeni-5-hydroksi-2-metyyli-7-(5-fenyyli- 2-pentyylioksi)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia 880 ml:ssa metanolia lisättiin sekoittaen typpisuojassa 27,2 ml trietyyliamiinia. Sitten lisättiin 97,0 ml metyylivinyyli-ketonia ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa.

15 Tällöin reaktio oli päättynyt ja oli muodostunut seos, jossa oli otsikkoyhdistettä ja dl-1,3,-diformyyli-5-hydrok-si-2-metyyli-7-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-4-okso-3-(3-oksobutyyli) , 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydrokinoliinia . Seuraavissa vaiheissa diformyyliyhdiste muutettiin halutuksi otsikkoyhdisteeksi.

20 Reaktioseosta laimennettiin 6 litralla eetteriä, pestiin peräkkäin 4 x 1700 ml:11a 10 %:sta natriumkarbonaat-tivesiliuosta ja 1 x 2 litralla ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla liuos saatiin 238 g punaisen ruskeata öljyä. Tämä liuotettiin 25 1920 ml:aan metanolia ja liuos jäähdytettiin 0°C:een.

lisättiin 21,2 g kaliumkarbonaattia, seosta sekoitettiin 3 tuntia 0°C:ssa ja käsiteltiin 18,7 g:11a etikkahappoa.

Metanoli poistettiin vakuumissa ja muodostunutta öljyä, 2 litraa vettä ja 2 litraa etyyliasetaattia sekoitettiin 30 10 minuuttia. Vesifaasi erotettiin, uutettiin 1x2 litralla etyyliasetaattia, yhdistettyjä etyyliasetaatti-liuoksia pestiin 2x2 litralla vettä ja 1 x 2 litralla ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla vakuumissa ja kromatografroimalla konsen-35 traattia 1,8 kg:11a silikageeliä saatiin 159 g otsikko-tuotetta .

46 64142 m/e = 437 (m+).

ΧΗ NMR (60 MHz) [ (ppm): 12,7 (s, 1H, OH), 8,78, (bs, 1H, -CHO) , 7,22 (s, 5H, Aromaattinen) , 6,22 (bs, 2H, meta-H:t), 2,12, 2,07 (s, 3H, -CH3-CO-), 1,31 (d, 3H, 5 -CH^-C-O-) ja 1,57-5,23 (m, 13H, jäännösprotoneja).

Samalla tavoin käsittelemällä 35 g (0,09 moolia) dl-l-fornyyli-5-hydroksi-3-hydroksimetyleeni-2-metyyli-7-(4-fenyylibutyylioksi)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia saatiin 22,7 g (60 %) dl-l-formyyli-5-hydroksi-2-metyyli-10 7- (4-fenyylibutyylioksi)-4-okso-3-(3-oksobutyyli)-1,2,3,4- tetrahydrokinoliinia, sp. 101-103°C. Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä uudelleen metanolista, sp. 104-105°C,

Analyysi C25H29°5N

Laskettu: C70,90 H 6,90 N 3,31 % 15 Saatu: C 70,77 H 6,81 N 3,46 %.

ΧΗ NMR (60 MHz)^™^ (ppm): 12,88 (s, 1H, -OH), 9,08 (bs, 1H, -CHO), 7,29 (s, 5H,3C6H5), 6,25 (bs, 2H, meta-H:t), 4,88-5,43 (m, lH, -CHN), 3,86-4,21 (m, 2H, -CH2~0-), n. 2,49-3,02 (m, 7H, ArCH2, -(CH2)2~C(=0)-, -CH-C(=0)), 2,18 20 (s, 3H, CH3-C(=0)), 1,68-2,03 (m, 4H, -(CH2)2-), 1,13 (d, 3H, CH3) . m/e = 423 (m+).

ja käsittelemällä dl-l-formyyli-5-hydroksi-3-hydroksi-metyleeni-7-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-2-propyyli-4-okso-25 1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia saatiin dl-l-formyyli-5-hyd- roksi-7-(5-fenyyli-2-pentyyli-oksi)-4-okso-3-(3-oksobutyyli) -1,2,3,4-tetrahydrokinoliini, jota käytettiin sellaisenaan.

Esimerkki 23 30 dl-l-formyyli-S-hydroksi^-metyyli-?-(2-heptyyIl oksi) -4-okso-3-(3-oksobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokiniliini ja dl-1,3,-diformyyli-5-hydroksi-2-metyyli-7-(2-heptyyliok-si)-4-okso-3-(3-oksobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini

Liuokseen, jossa oli 13,1 g (37,7 moolia) dl-5-hyd-35 roksi-3-hydroksimetyleeni-2-metyyli-7-(2-heptyylioksi)-4- okso-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia 56 ml:ssa metanolia ja li 47 64142 5,52 mg(68 mmoolia) metyylivinyyliketonia, lisättiin 1,3 ml (9,3 mmoolia) trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja typpisuojassa ja laimennettiin 550 ml:lla eetteriä. Liuosta pestiin 4 x 60 ml :11a 5 10 %:lla natriumbikarbonaattivesiliuosta ja 1 x 100 ml :11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Eetteri poistettiin haihduttamalla ja saatiin 16 g tummaa öljyä. Tämä liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään bentseeniä ja liuos panostettiin pylvääseen, jossa oli 500 10 g silikageeliä. Pylvästä eluoitiin sen tilavuutta vastaaval la tilavuudella bentseeniä. Sitten eluoimisliuotin vaihdettiin 15 %:een eetteribentseeniin ja otettiin talteen 100 ml:n fraktioita, kun ensimmäinen värillinen vyöhyke alkoi eluoitua pylväästä. Yhdistettiin fraktiot 5 - 13 ja 15 haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 8,7 g dl-l,3-di-formyyli-5-hydroksi-2-metyyli-7-(2-heptyylioksi)-4-okso- 3-(3-oksobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia keltaisena öljynä.

Pylvästä eluoitiin lisää 15 %:lla eetteri-bentseenil-20 lä. Yhdistettiin fraktiot 19-37 ja haihdutettiin vakuu missa, jolloin saatiin 4,6 g dl-l-formyyli-5-hydroksi-2-metyyli-7-(2-heptyylioksi)-3-(3-oksobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia öljynä. Monoformyylituotetta saatiin lisää seuraavalla tavalla.

25 Sekoitettiin 1 g diformyylituotetta ja 200 mg kalium- karbonaattia 25 ml:ssa metanolia kaksi tuntia 0°C:ssa.

Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännös suspendoitiin eetteriin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännöksen annettiin jakaantua eetteriin ja veteen. Orgaaninen 30 kerros erotettiin, vesifaasi hapotettiin 10 %:lla kloori- vetyhapolla ja uutettiin eetterillä. Yhdistettyjä eetteri-uutteita pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaat-tiliuoksella ja ruokasuolaliuoksella ja kuivattiin magnesium-sulfaatin päällä. Suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 35 lisää monoformyylituotetta.

641 42 48

Monoformyylijohdannaisen NMR-spektri oli: 1H NMR (60 MHz) /™cl (Ppm) : 12/72 (s, lHp ArOH) , 8,87 (s, 1H, N-CHO), 6,12 (s? 2H, aromaattinen), 4,78-5,50 (m, 1H, N-CH), 4,11-4,72 (m, 1H, -O-CH), 2,21 (s, 3H, 5 CH^-C(=0)-), 0,63-3,12 (m, 22H, jäännösvetyjä).

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet sopivista reaktanteista: dl-l-formyyli-5-hydroksi-7-(2-heptyylioksi)-4-okso- 3-(3-oksobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini, öljy.

10 1H NMR (60 MHz) £coci {ppm): 12'8 <s' lH' fenoli), 8,7 (s, 1H, N-CHO), 6,1 (s, ^H, aromaattinen), 4,1-4,6 (m, 1H, -O-CH), 4,1 (d, 2H, J = 5 Hz, -CH2"), 2,3-3,0 (m, 3H, CH2 ja CH-C{=0)), 2,2 (s, 3H, -C(=0)-CH3), 2,3-0,7 (jäännös-protoneja) .

15 dl-l-formyyli-5-hydroksi-2-metyyli-7-(5-fenyyli-2- pentyylioksi)-4-okso-3-(3-oksobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini.

1H NMR (60 MHz) (ppm) : 12,68 (s, 1H, -OH), 8,82 (b, s, 1H, -C(O)H), 7,2(3 (b, s, 5H, CgH^ , 6,18 (b, s, 20 2H, aromaattinen), 4,78-5,34 (m, 1H, -N-CH), 4,18-4,68 (m, 1H, -O-CH), 2,17 (s, 3H, -C(0/CH3), 1,30 (d, 3H, -0-C-CH3), 1,12 (d, 3H, -N-C-CH3), 1,4-3,1 (m, 11H, jäännösvetyjä).

dl-l-formyyli-5-hydroksi-7-(5-fenyyli-2-pentyyli-oksi) -4-okso-3-(3-oksobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini.

25 m/e = 423 (m+)-

Kaikissa näis sä valmistuksissa sivutuotteena muodostui myös vastaava 1,3-dihydroformyylijohdannainen.

Esimerkki 24 dl-5,6,6a-7-tetrahydro-l-hydroksi-6 X5-metyyli-3-30 (5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c7kinolin-9(8H)-oni

Liuosta, jossa oli 174 g (0,398 moolia) dl-l-formyyli- 5-hydroksi-2-metyyli-7-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-4-okso- 3-(3-oksobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia 5,9 litrassa 2-n kaliumhydroksidimetanoliliuosta ja 5,9 litrassa metano-35 lia sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpötilassa yli yön typpisuojassa. Jäähtyneeseen liuokseen lisättiin ti- 1! 49 64142 puttaen ja sekoittaen 15 minuutin aikana 708 g etikkahappoa. Muodostunut liuos haihdutettiin pyöröhaihduttimessa (vakuu-mi, vesi-imu) puolikiinteäksi aineeksi, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin ensin vedellä kaliumasetaatin 5 poistamiseksi ja sitten etyyliasetaatilla, kunnes musta terva oli poistettu. Saanto 68 g (44 %) keltaista kiinteää ainetta, sp. 188-190°C. Kiteyttämällä uudelleen kuumasta etyyliasetaatista saatiin puhdas tuote, sp. 194-195°C. m/e = 391 (m+)

10 Analyysi C25H29°3N

Laskettu: C 76,09 H 7,47 N 3,58 %

Saatu: C 76,43 H 7,48 N 3,58 %.

NMR (60 MHz) (100 mg liuotettuna 0,3 ml:aan CD^OD ja 0,3 ml:aan CD3S(0)CD3) (ppm): 7,21 (s, 5H, aromaat-15 tinen), 5,80 (s, 2H, meta-H:t), 1,20 (d, 6H, CH3~CH-N).

Haihduttamalla emäliuokset saatiin pieni määrä vastaavaa aksiaalista metyylijohdannaista. Se puhdistettiin pylväskromatografroimalla silikageelillä käyttäen eluentti-na bentseeni-eetteriä (1:1). Haihduttamalla eluaatti ja 20 kiteyttämällä jäännös uudelleen eetteriheksaanista (1:1) saatiin analyyttisesti puhdas aines, sp. 225-228°C.

Ohutkerroskromatografioitaessa silikageelillä käyttäen eluenttina 2,5 %:sta metanolia eetterissä ja tehden näkyväksi aitosinellä sen R^-arvo oli 0,34. 6^-metyyli-25 johdannaisen Rf-arvo oli 0,41.

m/e = 391 (m+).

*Η NMR (60 MHz) /TMS (100 mg liuotettuna 0,3 ml saan CD^OD ja 0,3 ml:aan CD^SiOjCD^) (ppm): 7,19 (s, 5H, aromaattinen), 5,75 (s, 2H, meta-H:t), 1,21 (d, 3H, CH^-CHO-) ja 30 0,95 (d, 3H, CH3"CH-N).

Samalla tavoin käsittelemällä 22 g dl-l-formyyli-5-hydroksi-2-metyyli-7-(4-fenyylibutyylioksi)-4-okso-3-(3-oksobutyyli)-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia saatiin 17,1 g (87 %) dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksi-6^-metyyli-3-35 (4-fenyylibutyylioksi)-bentso/c/kinolin-9(8H)-oni, sp.

222-224°C. Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä uudelleen metanolista, sp. 224-225°C.

50 64142

Analyysi ^24^27^3^

Laskettu: C 76,36 H 7,21 N 3,71 %

Saatu: C 76,03 H 7,08 N 3,68 %.

1H NMR (60 MHz) ((CD3)2SO:n ja DC3OD:n l:l-seos): 5 1,24 (d, 3H, 6 -CH3).

m/e = 377 (m+)

Haihduttamalla emäliuos saatiin 2,8 g (sp. 185-195° C) tuotetta , joka NMR-analyysin mukaan oli 6/0-metyyli johdannaisen (n. 40 %) ja dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksi-6<^~ 10 metyyli-3-(4-fenyylibutyyli-oksi)-bentso/c7kinolin-9(8H)- onin seos.

1H NMR (60 MHz) ((CD3)2SO:n ja CD3OD:n l:l-seos): 1,24 (d, 1,2, H, 6/3>-CH3) ja 0,95 (d, 1, 8H, .

Esimerkki 25 15 dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksi-6/0 -metyyli-3- (2-heptyylioksi)-bentso/c7kinolin-9(8H)-oni

Liuosta, jossa oli 4,5 g (11,5 mmoolia) dl-l-formyyli- 5-hydroksi-2-metyyli-7-(2-heptyylioksi)-4-okso-3-(3-okso-butyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia 150 mltssa metanolia 20 käsiteltiin 150 ml:11a 2-n kaliumhydroksidimetanoli- liuosta. Seosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 tuntia typpisuojassa.

Tumman punaisen seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, neutraloitiin etikkahapolla ja haihdutettiin 25 vakuumissa n. 100 mlrksi. Konsentraattia laimennettiin 400 ml:11a vettä, ruskean punainen kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja saatiin 6 g. Hierrettiin ensin eetterissä ja sitten metanolissa, suodatettiin, kuivattiin ja saatiin 1,96 g, sp.223-229°C.Kiteyttämällä 30 uudelleen kuumasta metanolista saatiin kiteitä, sp. 235-237° C.

Analyysi c2iH29°3N

Laskettu: C 73,43 H 8,51 N 4,08 %

Saatu: C 73,22 H 8,30 N 4,11 %.

35 Ainetta saatiin lisää haihduttamalla kaikki emäliuok- set ja uuttamalla kloroformilla vesiliuos, josta saatiin

II

641 42 51 ruskean punainen epäpuhdas tuote, ja haihduttamalla uute. Yhdistetyt jäännökset puhdistettiin silikageelikromato-grafioimalla käyttäen eluenttina eetteriä.

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet 5 sopivista reaktanteista: dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksi-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c/kinolin-9(8H)-oni, sp. 170-173°C (kiteytettiin uudelleen kloroformista) m/e = 377 (m+)

10 Analyys i C24H2?03N

Laskettu: C 76,36 H 7,21 N 3,71 %

Saatu: C 76,38 H 7,21 N 3,85 % dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksi-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c/kinolin-9(8H)-oni, sp. 208-2Q9°C 15 m/e = 329 (m+)

Analyysi C2QH27°3N

Laskettu: C 72,92 H 8,26 N 4,25 %

Saatu: C 72,92 H 8,31 N 4,42 %.

dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksi-3-(5-fenyyli-2-pen-20 tyylioksi)-6/^-propyylibentso/c7kinolin-9(8H)-oni, sp.

164-166°C.

Analyysi C27H33^3N

Laskettu: C 77,29 H 7,93 N 3,34 %

Saatu: C 76,97 H 7,98 N 3,41 %.

25 1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksi-3-(5-fenyyli-2- pentyylioksi) -6/3-metyylibentso/c/kinolin-9 (8H) -oni, sp. 176-178°C.

Zc*C7q5 = -416,0° (C = 0,33, CH3OH) m/e = 391 (m+) 30 Analyys ^ ^25^29^3**

Laskettu: C 76,69 H 7,47 N 3,58 %

Saatu: C 76,32 H 7,36 N 3,33 %.

d-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksi-3-(5-fenyyli-2-penetyylioksi)-6/3-metyylibentso/q/kinolin-9(8H)-oni, sp.

35 17 2-174°C.

52 6 4 1 42 £j0(J2^ = +412,9°C (c = 1,0, CH3OH) m/e = 391 (m+)

Analyysi C25H29°3N

Laskettu: C 76,69 H 7,47 N 3,58 % 5 Saatu: C 76,40 H 7,39 N 3,51 %.

641 42 53

O

U

4J

O O ifl > t> Ai

cö <u O) O

s__ »""C (H Ό T * « S g j°“ ^ Ό ON <- trs t- m B *— ro ro ro ro y JX? ON On CM n.

ON ITN ON l/N £> ^ CO ΓΟ CO CO ^ vo ·- »- ro ,_ vo^ -a·^ cnj t~-

5; Ä 'O N£) ON CO [X

__/ | ^ ^ ^ fO "” : : : : : / \ °„ ^ ^ cv /--/ a - (K° a · -a- oo ro m ^ ο·=\ ;_/f <o -a· vo t~- ,_ N. /1 | 'v -h s ^ ·*« ^ °° cv X- M A S ii W VO ON CO r_" tOArSS CV ro o ro 0 « „5» 3 g ^ ^ ^ ^ s s rH u £ £ ^ £ - ίιΓ CO (O VO VO "vo Λ tn O o o o o m ro ro CM ÄW te™ tn™ go 3° g G 3 ϋ 3 x™ ^ ,-8 “Zr j° Zr- CJ O CO CO u o o _ cv cv k k i: G, 3 I ft ?5 ^ υ x m ~ M O o υ o 8 o 8 05 Ä « κ x x x Ä

l/N O

K w w x χ κ m δ _,. CO 00 CO ro CO fv-, rr* ft J,i X MX **·

Κ ° CJ> O O O G X

„ Γ1 CO CO ro ro - £; * δ ti δ « K 8 x 8 8 8 8 641 42 54 £ 5ε to

&£ S '2 § .S R £ 5 ^ 5 8 * 5 I

CM OJ r— f— ^ *-*» *rl ,** +.. co t— <o ^ ro >JiT VO Oo0^ B -3 -3 OO _3 5 -3 0)

H

M ^ OV Ov t- ^ Ή

°7 '- ’-coooow S

, _ Λ Λ Λ * Λ Λ U

525 110 co ro ro ro ro co ·η s a 2 ΐ κ s - -3 -g

- , " * Λ Λ , * y , Q

35 VO t— CO t— CO f— 0- $ --- ί " ~ ρ * * s ^ n έ ξ

So £ ί S: ^ 2 £ it I * 1 53 h ^ !T? <Ό ro ιτ\ m u-, ro «» % rt w CU^ r~^ CO o _3 W *J 3 > s 00 co ro ro ro ro ^ -h W .«. · Ή ·η rt r; -3- oo ro C\J -- - · Omi

*r~t 2 °i ~ ^ OV UOt^W-dOJO

£ £ “ ^ =o CO VO co“ tl t^ ' § .H I

i * . Q vo - o to O o % w " ^ *. °. °. o ® g « e § h o £. $1 £ 'g. <? t~- ·£. -^ >> -h o +> <ΰ ' »T aT Jp ^ ^ * o νΛ ιλ ® Ä SC Ή O Li

ti° r^° ,vo VO VO vo OT

O U n O :ci r*

JP ^PP ^ep jp ro ^_co |X m S

a00 3^ 3™ 1Λ w 'w w M -H -H

« a k uoaca-tc >oj o α υ« o o c_> rt p4 — XX rV3X'-' X o 00 CO ro ro ro ro ro.2 «j S 5 S J. S 5 3 2 t s ώ I ssSsgsss-g ^ o O o O o o o is VO «5 -H t, 06 * a a a a k a :¾ £ 5 :a ~

w , O

•H «O j-4 l/N O «*J> 4> K W 5ewwwwa4' .2? ' <-· rt t Z £? +^> Λ ^ % a a x~ 't| .j x * V ν' -" v° »r ^ I .s - O κ ° ϋ rt u c o o rt e* .y -*j o .-•1 ^ o >

3 g" pT 3 « J

^ «" 8 a k k a k 8 »i 641 42 55 I ! j * s S d d p ? ® ; r3 Λ Λ e, r· Λ r, >J ,., ^ 1 ^ -Λ * -P id VD t~ W cO to (Ί| f- CO o0j t~T |J? (γΓί " u i i i ό i i ί i ij i i i! I j ij I i V - S. ^ 3 °„ 3 OD po r-l ^ .- cvj; g Ä f- ^ « te n t- CO I»ij h CO r^( H ° o Ä ä ΰ a a ό i i| ά i 4.: I I ' “; « Ξ" i "V. I "W ; / \ t uP i i : id/ \ 2 ml Si on co °~Λ / * ow i cT I 0~ ! /—( I 5 i /={;-*€* l j ϊ ! l\ I ·

Vj *5* +p. id\ — f- ro « e — 3 ! )§ ^ i i

VO

κ « κ a χ

-KN I

K w a a * a ( i i ; i :

I J

m .- i ( ΙΛ r- ._ ! .. : id a a cz ™ vo i/v I ·% K O C > O I o I !

*r uT a^ 5 iT

vo vo -n ' ·τ~ t> u 6° ‘ o1' no ro ro j ro mw 3 3 U u ) 5° a ί Τ' ai 3 3 I o 1 t> M a I a ^ 1 2 v ί v I ν' * M ? 1 V| ?| ? ; 641 42 56 Z VO t— N-' cö oo — r- σν vo vo ro pte t- co oo «J r- ''Ot'-^t'-CNcni^^no-, «J » I I I t— f—

to ο υ m fes i I I i i i ii I

c-Jsezuzzusc.z 3 +> Z VO -3· CO _ „ +> I^'-CMOCOJ^OVOJ-Ojcor- 1)·» ^^fOONCOt^-rOov vn ΚΓ\ o V M t— CO OO Λ Λ * * Λ * «Λ* tn ‘Γ, ,

Co Λ * ϊ I . . t"— f— Ηυ ^ s Λ 4· *4· Λ 4. 1 1 1 ι uzaoazuzz Äoo s z z o rt C\J n

tr\ O O O

a) oo trv ro γλ

% Ä® »£ sT

cfl CVJ CO (V

·* ° o™ cT J* °0 o CTs uo —* i *r cv ro u w i t i O O. On VO 00

—-to ~, VO

CV CO CV

V +~~ 00 Θ oo oo ir\ _ 8 3 ^ u-v ^ oo ro ro vo

05 Ä * « W

o Ä u-\

“ « * M

-s· »oo oo ro

K “ δ 5 S

ΙΛ VO « o vo

oo O

3 — oo 3 CO ^

M Ä CV

4J U S

td ^ CJ Z

•>-5 —· ' VO Z

OO O

o z o» i o jji 3 5^*^

j* “ M 3° CVJ

*3 V δ g g H S ? γ υ o II, li 641 42 57

Esimerkki 26 dl-5,6,6a, 71Q,10a-heksahydro-l-hydroksi-6 /^-metyyli- 3-(2-heptyylioksi)-bentso/c7kinolin-9(8H)-oni

Suspensio, jossa oli 1,0 g (2,91 mmoolia) dl-5,6,6a,7-5 tetrahydro-l-hydroksi-6 /$-me tyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso- /c7kinolin-9(8H)-onia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen lisäyssuppilon avulla voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,1 g litiumia 75 mlrssa nestemäistä ammoniakkia (tislattu kaliumhydroksiditablettien läpi).

10 Lisäyssuppiloa huuhdeltiin 10 ml:11a tetrahydrofuraania.

Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja lisättiin kiinteätä am-moniumkloridia sinisen värin poistamiseksi. Ammoniakin ylimäärä haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 100 mlraan vettä ja 50 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros 15 erotettiin ja vesifaasia uutettiin 2 x 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetty uute pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin va-kuumissa ja saatiin 1,35 g ruskeata, puolikiinteää tuotetta. Hiertämällä tätä pentaani—eetterissä (1:1) saatiin 20 0,884 g vaalean ruskeata kiinteää ainetta, sp. 130-138°C.

Toistettiin yllä kuvattu menetelmä, mutta käytettiin 1,84 g (5,36 mmoolia) bentso/c/kinolin-9-onia, 0,184 g litiumia, 140 ml nestemäistä ammoniakkia ja 45 ml tetra-hydrofuraania. Haihduttamalla ammoniakki saatiin 2,1 g 25 jäännöstä, joka liuotettiin bentseeniin ja liuos panos tettiin kromatografiapylvääseen (3,8 x 61 cm), jossa oli 250 g silikageeliä. Pylvästä eluoitiin sen tilavuutta vastaavalla tilavuudella kaasutettua bentseeniä ja sitten 1700 ml:lla kaasutettua bentseeni-eetteriä (9:1). Jatket-30 taessa eluointia 1100 ml :11a saatiin kirkkaan punainen eluaatti, joka haihdutettiin vakuumissa 580 mg:ksi vaalean purppuranväristä kiintoainetta ja hierrettiin bentseeni-eetterissä (1:1) ja saatiin 370 mg kiintoainetta, sp* 154-156°C. Sitä säilytettiin typpisuojassa pimeässä.

35 Eristetyt kiinteät aineet olivat otsikkotuotteen cis- ja transmuotojen seoksia.

58 64142 m/e = 345 (m+) .

1H NMR (100 MHz) (ppm): 6,85 ja 7,49 (1H, leveävaihteleva, OH), 5,^7, 5,71, 5,85, 5,93 (D, J = 2Hz, 2H totaali, cis/trans-seoksen aromaattisia vetyjä), 5 0,90 (t, 3H, pääte-CH^), 1,12-4,43 (m, jäännösvety).

Esimerkki 27

Isomeeriset 5,6,6a,7,10,lOa-heksahydro-l-asetoksi-6 4^-metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c7~kinolin-9(8h)-onit

Lisättiin typpisuojassa 2,2 ml pyridiiniä suspen-10 sioon, jossa oli 222 mg (0,642 mmcolia) 5,6,6a,7,10,lQa-hek- sahydro-l-hydroksi-6,<3 -metyyli-3- (2-heptyylioksi) -bentso/g7-kinolin-9(8Η)-onia 2,2 mlrssa asetanhydridiä. Seosta sekoitettiin puolitoista tuntia huoneenlämpötilassa ja kaadettiin 50 mlraan jäävettä. Saostunutta kumimaista ainetta 15 uutettiin 3 x 50 ml :11a eetteriä ja yhdistettyjä uutteita pestiin 4 x 50 ml :11a vettä ja 1 x 60 ml :11a ruokasuola-liuosta. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 250 mg punaista öljyä.

öljy liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään kuu-20 maa eetteriä ja liuos panostettiin pylvääseen, jossa oli 45 g silikageeliä ja eluoitiin 200 ml:11a pentaani-eetteriä (3:1). Eluoimista jatkettiin ja otettiin talteen 10 ml:n fraktioita. Yhdistettiin fraktiot 22-32, haihdutettiin ja saatiin 113,5 mg vaahtoa, joka kiteytettiin petrolieet-25 teristä valkoisina kiteinä, sp. 112-114°C.

Fraktiot 33-50 yhdistettiin, haihdutettiin ja saatiin 89,7 mg vaahtoa, joka kiteytettiin petrolieetteristä valkoisina kiteinä, sp. 78-82°C.

Tuotteet ovat isomeerisiä monoasetyloituja yhdis- 30 teitä.

Esimerkki 28 dl-5,6,6a,7,10,lQa-heksahydro-l-asetoksi-6 /&-metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c7kinolin-9(8H)-oni

Toistettiin esimerkin 26 menetelmä, mutta käytet- 35 tiin reaktanttien kaksinkertaisia määriä. Saatiin 2,22 g

II

641 42 59 tuotetta, joka asyloitiin. Saatiin 2,35 g tuotetta,jota hierrettiin pentaani-eetterissä (3:1) ja saatiin 905 mg nahan-väristä kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etano-5 lista ja saatiin 404 mg vaalean nahanvärisiä kiteitä, sp.

112-113,5°C.

Emäliuokset,joista kiinteät aineet edellä eristettiin, yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään bentseeni-eetteri-metyleeniklo-10 ridia (1:1:1) ja panostettiin pylvääseen, jossa oli 275 g silikageeliä (pakattu petrolieetteri-eetterillä (3:1), jolla eluoitiin). Ensin pylvästä eluoitiin 2 litralla pet-rolieetteri-eetteriä (3:1), sitten 1,5 litralla petroli-eetteri-eetteriä (2:1) ja 2 litralla petrolieetteri-eetteriä 15 (1:1). Otettiin talteen eluaattifraktiot 2-11 (kukin 50 ml) 1:1-liuotinsysteemistä, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 496 mg vaahtoa. Kiteyttämällä petrolieetteristä saatiin valkoisia kiteitä, sp. 100-113°C. Kiteyttämällä uudelleen etanoli-vedestä (1:1) saatiin dl-trans-5,6,6a,<5-7,10,10a -20 heksahydro-l-asetoksi-6/3 -metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bent- so/c7kinolin-9(8H),oni, sp. 111-112°C. m/e =387 (m+)

Analyysi C23H33°4N

Laskettu: C 71,29 H 8,58 N 3,61 % 25 Saatu: C 70,95 H 8,64 N 3,58 %.

Fraktiot 12-18 ja 19-27 (kukin 50 ml) otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin vastaavasti 273 mg ja 208 mg asetyloitua tuotetta. Kiteyttämällä fraktioiden 19-27 jäännös petrolieetteristä saatiin 119 mg valkoisia 30 kiteitä, sp. 84-88°C. Kiteyttämällä etyyliasetaatti-hek- saanista (1:10) saatiin dl-cis-5,6,6a^, 7,10,10a/^-heksa-hydro-l-asetoksi-3-(2-heptyylioksi)-6 ^-metyylibentso/cy-kinolin-9(8H)-oni, sp. 84-86°C.

Analyysi C23H33°4N

35 Laskettu: C 71,29 H 8,58 N 3,61 %

Saatu: C 71,05 H 8,48 N 3,56 %.

60 641 42

Samalla tavoin seuraavat yhdisteet valmistettiin sopivista reaktanteista: dl-trans-5,6,6a^$, 7,10,10a O^-heksahydro-l-asetoksi-6/fc-metyyli-3- (5—fenyyli-2-pentyylioksi) -bentso/c/kinolin-5 9 (8H)-oni, spl 80-82°C.

m/e =435 (m+)

Analyysi C27H33°4N

Laskettu: C 74,45 H 7,64 N 3,22 %

Saatu: C 74,43 H 7,73 N 3,28 %.

10 dl-cis-5,6,6a/3, 7,10,lOa^-heksahydro-l-asetoksi- 6^ -metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)bentso/c/kinolin-9(8H)-oni, sp. 172-176°C hydrokloridisuolana asetoni-eetteristä (1:1) .

Analyysi C27H3304N.HCl 15 Laskettu: C 68,71 H 7,26 N 2,97 %

Saatu: C 68,86 H 7,16 N 2,97 %.

dl-trans-5,6,6a^, 7,10,10a/$-heksahydro-l-asetoksi- 3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi) -6<3-propyylibentso/!c/kinolin-9 (8H)-oni, sp. 79-80°C.

20 m/e = 463 (m+) dl-cis-5,6,6a/£, 7,10,10a,^ -heksahydro-l-asetoksi-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi) -6<3-propyylibentso/q7kinolin-9(8H)-oni, sp. 144-146°C hydrokloridisuolana. m/e = 463 (m+) 25 d-cis-5,6,6a/3 /7,10,10a/3-heksahydro-l-asetoksi-3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi)-6/3 -metyylibentso/c/kinolin-9(8H)-oni, sp. 90-94°C (hajoaa) hydrokloridisuolana.

= +22,8° (c = 0,31, CH3OH) m/e = 435 (m+) 30 Analyysi C27H33°4N*HCl

Laskettu: C 68,71 H 7,26 N 2,97 %

Saatu: C 69,24 H 7,30 N 3,01 % d-trans-5,6,6a /£,7,10,10a/3 -heksahydro-l-asetoksi- 3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi) -6<3-metyylibentso/c/kinolin- 35 9(8H)-oni, sp. 90-95°C (hajoaa) hydrokloridisuolana.

Il 61 641 42

CoO^ = +78,46° (c = 0,13, CH3OH) m/e = 435 (m+)

Analyysi C^H^O^N.HCl Laskettu: C 68,71 H 7,26 N 2,97 % 5 Saatu: C 70,20 H 7,23 N 3,07 % l-cis-5,6,6ay5,17,10,10a$-heksahydro-l-asetoksi-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi) -6/3-metyylibentso/c/kinolin-9 (8H) -oni, sp. 90-92°C hydrokkloridisuolana.

= -20,5° (c = 0,19, CH30H) 10 m/e = 435 (m+)

Analyysi C27H33°4N*HCl Laskettu: C 68,7 H 7,26 N 2,97 %

Saatu: C 68,92 H 7,23 N 3,09 % 1-trans-5,6,6a<3,7,10 ,lOa/3 -heksahydro-l-asetoksi-15 3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-6f3 -metyylibentso/c/kinolin- 9(8H)-oni, sp. 92-96°C hydrokloridina.

= -79,0° (c = 0,10, CH30H) m/e = 435 (m+)

Analyysi C27H33°4N.HCl 20 Laskettu: C 68,7 H 7,26 N 2,97 %

Saatu: C 68,67 H 7,23 N 3,02 I.

Esimerkki 29 dl-5,6,6a, 7,10,10a-heksahydro-l-asetoksi-6k5-metyyli- 3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c7kinolin-9(8H)-oni.

25 trans- ja cis-isomeerit

Tiivistettiin 1150 ml ammoniakkia typpisuojassa suoraan liekkikuivattuun 3 litran kolmikaukalokolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, 500 ml tiputus-suppilolla ja kiinteä C02/asetonijäähdytyksellä (n. -75°C).

30 Lisättiin 2,2 litiumlankaa (6 mm pätkinä) ja tunnusomainen väri muodostui välittömästi. Sekoitettuun siniseen liuokseen -78°C:ssa lisättiin tiputtaen 10 minuutin aikana 21,5 g (0,055 moolia) dl-5,6,6a, 7-t.etrahydro-l-hydroksi-6<5-nietyyl i- 3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c/kinolin-9(8H)-onia 35 250 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitettiin viisi minuut tia -78°C:ssa ja reaktio keskeytettiin lisäämällä 20 g 62 64142 kuivaa ammoniumkloridia. Jäähdyttäminen lopetettiin ja reaktioseos sai lämmetä hitaasti vesihauteella ammoniakin haihduttamiseksi. Kun reaktioseos oli melkein kuiva, lisättiin 2 1 etyyliasetaattia ja 1 1 vettä ja seosta sekoi-5 tettiin 10 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja vesifaasia uutettiin kerran 50Q ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin kerran 1 litralla vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin n. 20 g ruskeata, puolikiinteätä ainetta. Tämä jäännös 10 liuotettiin välittömästi 200 ml:aan metyleeni-kloridia, lisättiin 7,5 g (0,061 moolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 6,1 g (0,061 moolia) trietyyliamiinia ja sekoitettu seos jäähdytettiin typpisuojassa 0°C:een (jää-vesijäähdytys). Lisättiin tiputtaen viiden minuutin aikana hyvin sekoittaen 15 6,1 g (0,061 moolia) asetanhydridiä. Sekoitettiin 30 mi nuuttia 0°C:ssa, reaktioseos laimennettiin 2 litralla etyyliasetaattia ja 1 litralla vettä ja sekoitettiin 10 minuuttia. Veteen liukenevaa ainesta uutettiin vielä kerran vedellä ja yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin peräk-20 käin 4x1 litralla vettä, lxl litralla kyllästettyä nat- riumbikarbonaattiliuosta ja 1 x 1 litralla ruokasuolaliuos-ta, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin n. 27 g vaalean ruskeata öljyä. Jäännös kromato-grafioitiin 1,8 kg:11a silikageeliä käyttäen eluenttina 25 bentseeni 15-etyyliasetaattia. Otettiin talteen 1 litran fraktioita.

Vähemmän poolisten epäpuhtauksien eluoinnin jälkeen yhdistettiin fraktiot 16-20 ja haihdutettiin jäännökseksi, joka kiteytettiin eetteri-petrolieetteristä ja saatiin 30 5,6 g (23,4 %) otsikkotuotteen trans-isomeeriä. Fraktiot 21-27 yhdistettiin ja saatiin 7,6 g (31,8 %) trans- ja cis-isomeerin seosta. Yhdistettiin fraktiot 28-32 ja saatiin 2,5 g (10,4 %) otsikkotuotteen cis-isomeeriä.

Trans-isomeerillä oli seuraavat tunnusarvot: 35 m/e = 435 (m+) 64142 63 ΧΗ NMR (60 MHz) (ppm): 7,24 (s, 5H, aromaat tinen), 5,97 (s, 2H, meta-H:^), 2,28 (s, 3H, CH3-COO), 1,23 (d, 3H, CH3-CH-0-), 1,20 (d, 3H, CH-j-CH-N) , 1,3-4,5 (m, 17H, jäännösprotoneja).

5 Sp. 81-83°C

Analyys i C27H3304N

Laskettu: C 74,45 H 7,64 N 3,22 %

Saatu: C 74,15 H 7,68 N 3,18 % Tämän cis-isomeerin tunnusarvot olivat: 10 m/e = 435 (m+)

Hydrokloridisuolan sp. 172-176°C (hajoaa, asetoni-eetteristä).

Analyysi C27H33°4N,HC1

Laskettu: C 68,71 H 7,26 N 2,97 %

Saatu: C 68,86 H 7,16 N 2,97 %.

15 Esimerkki 30 dl-5,6,6a, 7,10,10a-heksahydro-l-asetoksi-6/5 -metyyll- 3-(4-fenyylibutvylioksi)-bentsoZc7kinolin-9(8H)-oni, trans-ja cis-isomeerit

Seuraten esimerkin 28 menetelmää dl-5,6,6a,7-tetra-20 hydro-l-hydroksi-6(^-metyyli-3- (4-fenyylibutyylioksi) -bent- so/c/kinolin-9(8H)-oni pelkistettiin ensin litiumilla ja ammoniakilla ja asyloitiin sitten halutuiksi heksahydroisomee-reiksi. Erottamalla pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eetteriä eluenttina saatiin ensin dl-trans-5,6,6a/£?,-25 7,10,10aS -heksahydro-l-asetoksi-6 *3-me tyyli-3- (4-fenyyli butyylioksi) -bentso/c7kinolin-9(8H)-oni, sp. 155-156°C , etyyliasetaatti-pentaanista (1:5) uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Analyysi C26H3104N

30 Laskettu: C 74,08 H 7,41 N 3,32 %

Saatu: C 74,00 H 7,47 N 3,22 % m/e = 421 (m+).

Jatkamalla myöhempien fraktioiden puhdistusta pylväskromatograf ioimalla silikageelillä käyttäen eluenttina 35 sykloheksaani-eetteriä (1:1) saatiin isomeerinen dl-cis- 5,6,6a$, 7,10,10a^-heksahydro-l-asetoksi-6^-metyyli-3-(4-fenyylibutyylioksi)-bentso/c7kinolin-9(8H)-oni, sp.

64 64142 95-96° etyyliasetaatti-heksaanista (1:5) uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen, m/e = 421 (m+)

Analyys 1 C26H31°4N

5 Laskettu: C 74,08 H 7,41 N 3,32 %

Saatu: C 73,95 H 7,51 N 3,31 %

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet sopivista reaktanteista: 65 641 42

^ I I I I

o, rP !0Ρι·^·ο<:ΜσΝσο ^ x_, CM rO Ό O O nj on o o σ> t- - a

^3 3 *5 t“ ON O

o cm a ro o_ σ\ mo ^ OJ CO c\J cm \c MO Om —^ OJ cm on w t- co co co

5 S MO CO CM

* ~ P; 3

. S r 3 00 LT\ A A

tn 0 mo r- c_ j_ 3 ® 0^ co f- 1 CO O-' CO i—

^ ^ CMJ CMI CM CM

r~ \ t— 00 «— >^_

t- // ΝΛ CM _t A

g--{()) || I M ^ ® ® ® ^ ) \ S ! ® 3 Γ2 o o Jyj s -d u s £ £ ^

1 i oT aT sT aT bT

K « cP J° ro ro to co 3^ ►.f0 cm oj w te m x 3 o u o m ro ro *~no W te ;tj ~

3 L· li G

t5 M -r* ^Γμ Λ <=> cJ U o N o o o o cö

O

d 2 tn (Λ V) vS ‘0 -ö -ö -ö MO — 05 K K te te

IA

K W « SJ tC

r- ro C7\ *- — te te te

MO -CT IA MO

-. * . 000

CM ! I I

K o r: e a v' te te te te 66 641 42 α α> α ο *£j __, r- ,- 2 2 ^ia^onooo ro ro ε \ +ε o’ t O' t— ·“ ΙΑ f— ^ X -5 «r <£ o o r- -* -sf -d- .a· ia j- j- Ä O co *- va ,3· t- rj.

P X On On On CO J· ^ Ä “CVl CM CM CM CM CO oj S? £ & 2 ^5 χ £ ® * ^ t— t— CO CO 00 t" t-- 5 'CS OO o CO oo CO ry.

s ί: « x ^ ^ ® °i vo « U f- P & ££ £ p ~ -3 -3 co ro ia s- j· o

ON OD ON CO^ f- _t CO

55 00 CM OJ CO CM C\J CO pj * On t (O t— j— ►— c-n

"o P -£ OJ _3·' ia - M

'« g Ä ^ t~ co co co t- (2 3 M SS «3 -2 CO o CO o ·

§ h υ P P £ £ £ vo Γ2 ™ °J

1 \Ot*-C— C^- C"— f— r—| r-| Ö sf sf af af aT af έ <£ o"3 3° 3° 3° *

Jp co ro ro ro h ca 5« x™ x™ ™ > ~cm * «5 5 o 5 3 af g .2 o X X XXX VO X cd 21 CO ro ro ro ro ro ro ~j s S 3 g g x-m g e

> 3 ai w x x x g * 'S

-0 8 8 8 8 8 o 8 c cd -h

O .M

2 mm tn tn tn « «r .s .s E E E E s s .¾

* υ 3 £ S 2 S 3 3 S

3

VO 3 O

05 * M K » 3J Ä X x IA £ K :rS W * ai Ä x x x $

CM

•-m ^ sf x~ aT 4 *£ af aT of cf „O ro co § « « 5 cf k k J, g g ” - <o £ o w 3 -- ~ « X o'w· a* „ ^ ._ O cm ·- ^-7 x XX X* x rj __—

II

64142 67

Esimerkki 31 dl-5,6,6a^, 7,10,lOa-heksahydro-l-asetoksi-3- (2-hep-tyyli)-oksobentso/q7kinolin-9 (8H) -oni

Liuos, jossa oli 9,0 g dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-5 hydroksi-3- (2-heptyylioksi) -bentso/g7kin°lin-9 (8H) -onia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tiputtaen voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,1 g litiumia 750 ml:ssa nestemäistä ammoniakkia. Lisättiin vielä 0,1 g litiumia annoksittain sinisen värin varmistamiseksi. Se-10 osta sekoitettiin 10 minuuttia ja sininen väri poistettiin lisäämällä ylimäärin ammoniumkloridia. Ammoniakin ylimäärä haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen. Yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä ja ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin 15 päällä, haihdutettiin ja saatiin 8,45 g epäpuhdasta tuotet ta ruskeana kiintoaineena.

Suspendoitiin 8,0 g epäpuhdasta tuotetta 48 ml:aan metyleenikloridia 0°C:ssa ja käsiteltiin 3,24 g:lla N,N-dimetyyli-4-aminopyridiiniä ja 3,72 ml:lla trietyyliamiinia 20 Lisättiin 2,52 ml asetanhydrodiä seokseen, jota sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa. Laimennettiin 300 ml:11a metyleenikloridia, metyleenikloridikerros erotettiin, pestiin 3 x 150 ml:11a vettä, 1 x 100 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta ja 1 x 100 ml :11a ruokasuolaliuosta ja kuivat-25 tiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla metyleeni- kloridi saatiin 13,7 g tummaa öljyä, joka pylväskromatogra-fioitiin 450 g:11a silikageeliä. Pylvästä eluoitiin peräkkäin eetteri-heksaanilla (1:1), eetteri-heksaanilla (2:1) ja eetterillä. Otettiin talteen 18 ml:n fraktioita. Frak-30 tiot 176-224 yhdistettiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytettiin heksaanista ja saatiin 3,24 g (32 %) otsikko-yhdisteen trans-isomeeriä vaalean keltaisina kiteinä, sp. 65,5 - 68°C. m/e =373 (m+) 35 IR (KBr): 5,82 (ketoni C=0), 5,75 (esteri C=0), 295 (NH) /U· 641 42 68

Fraktito 246-290 yhdistettiin, haihdutettiin ja saatiin 0,55 g (5 %) otsikkoyhdisteen epäpuhdasta cis-isomee-riä öljynä. Sitä puhdistettiin edelleen pylväskromatografi-oimalla yllä kuvatulla tavalla ja saatiin puhdas cis-iso-5 meeri öljynä.

m/e = 373 (m+) IR (CHClg):5,82 (ketoni C=0), 5,67 (esteri C=0), 2,92 (NH) /U.

Analyysi C22H31°4N

10 Laskettu: C 70,75 H 8,37 N 3,75 %

Saatu: C 70,90 H 8,54 N 3,79 %

Fraktiot 225-245 yhdistettiin, haihdutettiin ja saatiin 2,69 g (26 %) cis- ja trans-isomeerin seosta, joka erotettiin yllä kuvatulla tavalla.

15 Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet dl-5,6,6a,tetrahydro-l-hydroksi-3-(5-fenyyli-2-pentyyIloksi) -bentso/c/kinolin-9 (8H) -onista: dl-trans-5,6,6a/3 7,10,10aO^-heksahydro-l-asetoksi-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c/kinolin-9(8H)-oni, öljy.

20 m/e = 421 (m+)

Analyysi C26H3i°4N

Laskettu: C 74,08 H 7,41 N 3,32 %

Saatu: C 74,16 H 7,59 N 3,20 % dl-cis-5,6,6^), 7,10, lOa/0-heksahydro-l-asetoksi-3- (5-25 fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c7kinolin-9(8H)-oni, öljy.

m/e = 421 (m+)

Analyys 1 C26H31°4N

Laskettu: C 74,08 H 7,41 N 3,32 %

Saatu: C 74,04, H 7,49 N 3,54 % 30 ja dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksi-%/-metyyli-3-(5-fenyyli- 2-pentyylioksi)-bentso/c/kinolin-9(8H)-oni muutettiin dl-trans-5,6,6 a7,10,10aflj-heksahydro-i-asetoksi-&0-metyyii-3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi) -bentso/c/kinolin-9 (8H)-oniksi, ja dl-cis-5,6,6a/£>, 7,10,10a^-heksahydro-l-35 asetoksi-6$-metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c/- kinolin-9(8H)-oniksi.

64142 69

Isomeerituotteet muutettiin hydrokloridisuoloikseen suolanmuodostuksen yleismenetelmän mukaan. Suolojen tunnus-arvot ilmenevät seuraavasta: 5______

Iso- HCl-suola m/e R,.a) Analyysi b) meeri (sp.°C) (ra+)

C 11 N

trans 107-110 435 0,74 68,92 7,17 2,86 10 cis 94-102 435 0,72 68,74 6,93 3,12 a) ohutkerroskromatografia, bentseeni-eetteri (1:1) b) laskettu C27H3304N.HC1 C 68,71 H 7,26 N 2,96 15 Samalla tavalla valmistettiin seuraavassa taulukossa esitetyt yhdisteet: 70 s - ·"« ” °i ® ·* «S 8 £ rt Ä ® N w (> f- W ΙΛ Γΰ w' ra' pj'

So iiiiiiiiiiii 3 q; » „ °° „ -=^ °θ O ir\ t- o ir\ t— I “. S ^ °·’ s ^ A ^ ® w H « O K 4: i tc fc ό i ά i i i ö d Ä 33 a-r ^ 25 -C7 ^ -r ^ o o o m -» J£ ia on ro 33 / S J° jo -* % U / 2 K. X til v

t /-( 5 CO 0O Kl OJ

or V /^λ & S/ \ r3 f f s s / \ J- - 35 ^ ^ ΙΓΝ ° -A A-V"» ^ v7v ί “ „ g g s 5 *« £ i » k I l * * te te Ί ~- ^ 1 U\ K w w K S5

ΓΊ fO

io* t/\ ,- ,_ _ ä :e - Ä -A -CM C\j \β -2 K cj u a u tö^ ._ l1^ v\ * u\ ae ►- ^ « vo % > £ > >

33^ . ™ CM

I s S 5 W° ~m ^r ^ 5 S 5

γ = 5 S

δ v V ? ψ li 71 64142 3 » . » - 'H. °i °i ^ ON OJ O ON O ^r % “ P « -1 p « N ΰ β W ^ n n‘ „· ; • ' w o uaaoiiniJ.^1 'i"' 1 3 <u / . , ®, Ν. » ®, J, N j 00 o S Γ i ti IA CO (\J (Γ\ ¢0 (\J CO OJ ΙΛ CO cv ^

Co * t 1 I . , . t^·· h— HO UÄ^uiiinii 1 1 * 1 f * ^Ä.-oxfcoÄso^aoii Ä-» % % * a o. °_ o- <5* ö* 2 sf 8 8 %

a) *_ tc_ K K ÄCJ

- o" j* „S 0S

ΐ*ί j S S £ ε — 2 ? g O “Ä o . ^ 1 1 7 7

o Λ Si 8 >S ^ OJ

'-'Ui w ™ 00 O 00 03 * k k a : f 5 ψ - <? r cc

K Ä Ä w K K

a'’ on on „r» Ίλ “ * en 05 u o' cf cf g

ϋΓ sT aT

g° ,¾ °ξο 3 ^en Ho Hvi °<o £ WW 5^ Zw S 3 tJ cj o ,a o öT "3° Ίτ> '"^ g° s S 5 s s 3 v s g 5 g"1 H 3 Ϋ ? o ό o 64142 72 Ä

f § S * S S- *. *. * » « * SI K 8- R

„ o r ά r , , 'f 7 7 v 00 w £ ω M ^ ^ ^ f" d i Ä 2 ^ ^ ^ ^ *= ^ 5 K S, 1 N S ® t ΐ S '- 3 ή o* τ i i t- 7 7 ^ 00 00 £00 ^ ir °° °° ^ t~ f^i d ^ ^ <->XISUÄ2;UÄ^6;l;;l. U k i 6^ ~-3 Ä z s ? £ °~ o 6" ö3 0s « ^ < -j? s s js cy II r- * » χ a:

ϋ “ «" J* „« jb JS

O f"' > n _ ° ^ c* JZl >7 t- £r ·* -* £ J7 o 5

S

— o m o-» Ό j· CM

Cu ά Λ ϊ 7 ? ? ? 7

On & £g Jt C\j O

.- ^ o OI ~ T~ ** =Ä «<* = r = £ * =s ΐΛ· cc: Ä | ί K ► - ., ^ x w *: « ί j

_a in I ·- Z

x ps j ai -J. __on on O I ltn x (vn 1 m ! u ^ a | δ 1

• I I

1 _ΙΛ IA , Cv i a! X ., a ia ^ο no ^r, υ: 3 ί ° Ο ( ,ϋ '0

3 ‘η η °(-> <-^ I

ν ! ‘ 1 ro

Ζ . LA OJ /N, ' ' -v I

0) a, X .AI oj

ί-J "O t J qJ J- X ! IA

s ! > ! x X x 3 J" % v I S'- I ;7 :iN’ ^ “Tn o° Hn

ii O - H s o _r I

3 * ! 1 5 S K ϊ x"’ * H ... i ? i V v V H y 1 ‘ v ? | v I ? 73 64142

Esimerkki 32 dl-trans-5,6,7,10,lOa^-heksahydro-l-asetoksi- 3- (2-heptyylioksi) -5-bentsoyyli-6/3-rnetyylibentso/c7kino-lin-9(8H)-oni 5 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 812 mg esimerkin 28 tuotetta dl-trans-5,6,6a^,7,10,10cö{-heksahydro-l-asetok-si-6$-metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/q7kinolin-9(8H)-onia 2,5 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 421 mg bentsoyyliklo-ridia 5 ml:ssa kloroformia. Kahden tunnin kuluttua reak-tioseos kaadettiin jäihin ja uutettiin kahdesti eetterillä. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin vedellä ja natrium-bikarbonaattiliuoksella, kuivattiin magensiumsulfaatin päällä, suodatettiin, haihdutettiin ja kiteytettiin eetteri-petrolieetteristä ja saatiin dl-trans-5,6,6a/2, 7,10,10sö^-hek-15 sahydro-l-asetoksi-3- (2-heptyylioksi) -5-bentsoyyli-6(3~ metyylibentso/c/kinolin-9(8H)-oni, sp. 108-110°C. m/e = 491 (m+)

Toistamalla tämä menetelmä, mutta käyttäen ekviva-lenttimäärää asetyylikloridia bentsoyylikloridin asemesta 20 ja sopivaa bentso/c/k.inoliinia saatiin seuraava yhdiste: dl-trans-5,6,6a<5/ 7,10,10ac^-heksahydro-l-asetoksi- 3-(2-heptyylioksi)-5-asetyyli-6$-metyylibentso/c7kinolin-9(8H)-oni. m/e = 433 (m+).

25 Esimerkki 33 dl-trans-5,6,6a/^, 7,10, lOaPC-heksahydro-l-asetoksi- 5-metyyli-6($-raetyyli-3- (2-heptyylioksl) -bentso/c/kinolin-9(8H)-oni

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 387 mg dl-trans-30 5,6,6a$, 7,10,10a?(rheksahydro-l-asetoksi-6/$-metyyli-3- (2- heptyylioksi)-bentso/c7kinolin-9(8H)-onia 3 ml:ssa 15°C:een jäähdytettyä asetonitriiliä lisättiin 0,5 ml 37 %:sta formaldehydivesiliuosta ja sitten 100 mg natriumsyanoboori- 35 74 64142 hydridia. Lisättiin etikkahappoa neutraalin pH-arvon ylläpitämiseksi reaktion päättymiseen, jonka osoittaa lähtöaineksen puuttuminen ohutkerroskromatografiässä.

Tuote eristettiin seuraavasti.

5 Reaktioseokseen lisättiin jäävettä ja eetteriä, eetterikerros erotettiin ja vesifaasia uutettiin eetterillä. Eetterikerrokset yhdistettiin, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin haluttu dl-trans-5,6,6a/$, 7,10,10a/?;-heksahydro-l-ase-toksi-5-metyyli-6 -metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c/ki-10 nolin-9(8H)-oni öljynä.

NMR (60 MHz, CDCl^) =N-CH^:n tunnusomainen absorptio 2,85 ppm.

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet sopivista reaktanteista: 15 dl-trans-5,6,6a$ ,7,10,10a/5-heksahydro-l-asetoksi-5- metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c/kinolin-9(8H)-oni, öljy.

dl-trans-5,6,6a ,7,8,9,10,10a/i-oktahydro-l, 9-diase-toksi-5-metyyli-6y£-metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/q7ki-20 noliini, öljy.

m/e = 445 (m+).

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: 75 64142 JL ίβ ° ' r o-c-ch3 ar I 5 R6 m/e

, o R, Re R, R„ c„ / -K

- Z-W 4 5 o 8 5p._ (a ) f'3 — -0-CH-(CH2)3C0H5 CH3 H CK3 mv.h 94°-97°C. · 449 Γ3 -0-CH-(CH J,C,Kc CK, H CH, -jH öljv 449

I J 0 -> J J

-0-(CHo).C,H. CH, H CH, ""H 102^103° C. 3 435 t m 0 3 3 3 ^Hydrokloridisuolana

Analyysi C28H3504N.HC1

Laskettu: C 69,19 H 7,47 N 2,88 %

Saatu: C 68,72 H 7,18 N 2,74 % 2

Analyysi C 2 8 H3 5 O^N.CHl Laskettu: C 74,80 H 7,85 N 3,12 %

Saatu: C 74,66 H 8,05 N 2,66 % sp. 69-75°C hydrokloridisuolana

3Analyysi C27H33°4N

Laskettu: C 74 ,45 H 7,64 N 3,22

Saatu: C 73,89 H 7,51 N 3,04 %.

64142 76

Esimerkki 34 dl-trans-5,6,6a/£, 7,10, lOat^-heksahydro-l-asetoksi-5-isobutyryyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylloksi)-bentso/c7kino-lln-9(8H)-oni 5 Liuos, jossa oli 114 mg (1,07 mmoolia) isobutyryyli- kloridia 20 mlrssa kloroformia lisättiin sekoittaen 0°C:ssa ja typpisuojassa liuokseen, jossa oli 450 mg (1,07 mmoolia) dl-trans-5,6,6a$, 7,10 , lOsC^-heksahydro-l-asetoksi-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)bentso/c/kinolin-9(8H)-onia 1,5 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia ja kaadettiin 50 ml:aan jää-vettä. Kloroformikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin 2 x 20 ml:11a kloroformia. Kloroformiuutteet yhdistettiin, pestiin 2 x 10 ml :11a 10 %:sta kloorivetyhappoa 15 ja 1 x 10 ml :11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesium-sulfaatin päällä. Haihdutettaessa kloroformiliuos vakuu-missa saatiin keltainen öljy, joka kiinteytyi seisoessaan. Hiertämällä kiintoainetta heksaanissa saatiin valkoinen kiteinen kiintoaine, joka eristettiin suodattamalla, kui-20 vattiin ja saatiin 400 mg, sp. 128-129°C.

Haihduttamalla heksaanisuodos saatiin 121 mg öljyä.

Esimerkki 35 _dl-5,6,6a, 7-tetrahydro-l- (4-N-piperidyylibutyryyliok-25 si) -6^3-metyyli-3- (5—f enyyli-2-pentyylioksi) -bentso/c/kino-lin-9(8K)-onihydrokloridi 25°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 550 mg (1,41 mmoolia) dl-5,6,6a, 7-tetrahydro-l-hydroksi-6r'3~metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c7kinolin-9(8H)-onia 30 26 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 291 mg (1,41 mmoolia) 4-N-piperidyylivoihappohydrokloridia ja 319 mg (1,55 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidia. Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia, jäähdytettiin 0°C:een ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos ja hiertämällä jäännöstä eetterissä saatiin 35 800 mg dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-(4-N-piperidyylibutyryyli- oksi) -6<$-metyyli-3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi) -bentso/cJ7ki-noliini-9(8H)-onihydrokloridi vetistyvänä keltaisena jauheena.

li 641 42 77 IR (CHC13): 2,92, 4,14 (H&=), 5,69 (esteri), 6,00, 6,20 ja 6,40

Samalla tavoin dl-trans-5,6,6a^£, 7,8,9 , lOadj-oktahydro-1- (4-N-morfolinobutyryylioksi) -9-hydroksi-6(?-metyyli-3-5 (5-f enyyli-2-pentyylioksi) -bentso/c/kinoli.inihydrokloridi valmistettiin 4-N-morfolinovoihaposta ja dl-trans-5,6,6a,5, -7,8,9,10, lOai^-oktahydro-1,9-dihydroks.i-6<5-metyyli-3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c/kinoliinista.

IR (KBr). 3,00, 3,75, 5,67 (esterikarbonyyli, 6,15 ja 6,30 10 /U.

Esimerkki 36 dl-trans-5,6,6a#, 7,10,10ao£-heksahydro-l-asetoksi- 5-asetyyli-6^-metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)bentso-/c/kinolin-9(8H)-oni 2_5 3,49 g (0,008 moolia) dl-trans-5,6,6a^>, 7,8,9,10 , lOao^- oktahydro-l-asetoksi-6^>-metyyli-3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi) -bentso/c7kinolin-9(8H)-onia liuotettiin 20 ml:aan (alkoholitonta) kloroformia, liuos jäähdytettiin jää-vesihauteella ja sitten siihen lisättiin 14 ml pyridiiniä (kuivattu kalium-20 hydroksidi tableteilla) ja sen jälkeen 0,95 ml (0,013 moolia) asetyylikloridia, joka oli liuotettu 5 mi:aan kloroformia. Tämän jälkeen homogeenista liuosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan jää-vesiseosta ja uutettiin kaksi kertaa 25 kloroformilla (kumpikin erä 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 25 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaat-tiliuosta, 25 ml:11a vettä ja 25 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Puhdistus suoritettiin 30 kromatografisesti (200 g Brinkman silikageeliä, liuotin: sykloheksaani 3, eetteri 1), jolloin saatiin 2,20 g (saanto 83,8 %) otsikon tuotetta.

Analyysi ^29^35^5**

Laskettu: C 72,90 R 7,39 N 2,80 % 35 Saatu: C 72,69 H 7,48 N 2,49 % IR (KBr): 2,90^u (m), 3,38 ^u (s), 3,48 (s), 5,62 ^u (s), 5,78 ^u (s), 6,00 (s), 6,15 ^u (s), 6,30 ^u (s).

78 64142 m/e = 477 (m+).

1HNMR (60 MHz) : 7'2Q 5H' aromaattinen), 6,53 (d, 1H, -C_2), 6,39 id, 1H, C_4), 4,71-4,08 (m, 2H, metii-nit), 2,29 (s, 3H, asetaatti CH.^), 2,02 ja 2,04 (2s, 3H, 5 amidi CH^), 1,25 ja 1,23 (2d, 3H, C_g CH3), 1,12 (d, 3H, sivuketjun CH3) , 3,20-1,36 (vaihtuvat jäännösprotonit).

Samalla tavalla dl-cis-5,6,6e^, 7 , lOaö^-heksahydro-1 asetoksi-6(S_nietyyli-3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi)bentso/c/ki_ nolin-9 (8H)-oni muutettiin dl-cis-5,6,6^3,7,10ao£-heksahydro-10 l-asetoksi-5-asetyyli-6<3“inetyyli-3- (5-fenyyli-2-pentyyli- oksi) bentso/c(7kinolin-9 (8H)-oniksi, sp. 125-128°C, saanto 82 %.

Analyysi C29H35°5N

Laskettu: C 72,90 H 7,39 N 2,80 % 15 Saatu: C 72,80 H 7,35 N 2,70 % 1 TM9 HNMR (60 : 7,22 (m, 5H, aromaattinen), 6,55 (2d, sH, C2 ja C^), 5,02-^,62 (m, 1H, C_g metiini), 4,52-4,12 (m, 1H, sivuketjun metiini), 2,28 (s, 3H, asetaatti CH3), 2,11 ja 2,13 (3H, amidi CH3) , 1,26 ja 1,28 (IH-j^ C_6 CH3) , 20 1,22 (d, 3H, sivuketjun CH3), 3,42-1,65 (vaihtuvat jäännös- protonit) .

IR (KBr): 2,95 ^u (w), 3,43 (s), 5,65 ^u (s), 5,81 ^u (s), 6,02 (s), 6,16 y\i (s), 6,32 ^u (s), 6,70 (s), m/e =477 (m+) 25 Esimerkki 37 dl-5,6,6a,7,10,10a-heksahydro-l-asetoksi-6/S-metyyli- 3-(1,1-dimetyyliheptyyli)bentso/cykinolin-9(8H)-oni A. Lopputuotteen valmistus

Suspensio, jossa oli 2,0 g (5,63 mmoolia) dl-5,6,6a,-30 7-tetrahydro-l-hydroksi-6 -metyyli-3-(1,1-dimetyyliheptyyli)- bentso/c/kinolin-9(8H)-onia tetrahydrofuraanissa (25 ml), lisättiin -78°C:ssa (hiilihappojää-asetoni) tipoittain tipu-tussuppilosta vilkkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,236 g litiumia nestemäisessä ammoniakissa (120 ml, 35 tislattu kalumhydroksidipellettien läsnäollessa). Tiputus- suppilo huuhdeltiin tetrahydrofuraanilla (10 ml). Reaktio-

II

79 64142 seosta sekoitetaan 10 minuuttia, siihen lisättiin 24 mg litiumia ja sekoittamista jatkettiin vielä 2 tuntia.

Kiinteää ammoniumkloridia (24 g) lisättiin tämän jälkeen sinisen värin poistamiseksi. Ylimääräisen ammoniakin 5 annettiin haihtua pois ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 50 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia. Etyyli-asetaattikerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Uutteet yhdistettiin ja pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin 10 alennetussa paineessa ruskeaksi puolikiinteäksi aineeksi (1,35 g). Jäännös liuotettiin 25 ml:aan metyleeniklori-dia, jäähdytettiin 0°C:een (jää-vesi haude), minkä jälkeen siihen lisättiin 0,869 ml trietyyliamiinia, 0,762 g dime-tyyliaminopyridiiriiä ja 0,588 ml asetanhydridiä yhden mi-15 nuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa puoli tuntia, minkä jälkeen se laimennettiin 50 ml :11a metyleenikloridia ja 25 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin 50 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin ensin 20 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (4 x 50 ml) ja sitten ruokasuolaliuoksella (1 x 50 ml), minkä jälkeen suoritettiin kuivaus (MgSO^). Liuottimen haihdutus alennetussa paineessa antoi tummanruskean jäännöksen. Jäännös liuotettiin tolueeniin ja kaadettiin kromatografiapylvääseen 25 (3,8 x 61 cm), jossa oli 200 g silikageeliä. Pylväs elu- oitiin ensin pylvään tilavuutta vastaavalla tilavuusmääräl-lä tolueeni-eetteri-liuosta (3:1) ja sitten tdueeni-eetteri-liuoksella (3:1), josta oli poistettu kaasu. Eluointia ja ohutlevykromatografiointia jatkettiin. Saatiin punaista 30 eluaattia, joka väkevöitiin ja jota sitten käsiteltiin kui valla HCl:llä. Saatiin 0,40 g vaaleanpunaista dl-5,6,6a,7,-10,10a-heksahydro-l-asetoksi-6^-metyyli-3-(1,1-dimetyyli-heptyyli)bentso/c7kinolin-9(8H)-onin hydrokloridisuolaa.

Saanto 17,8 %, sp. 135-137°C, 35 MS: m/e 399 (m+), 367, 273.

80 641 42

Analyysi C^H-^O^N.HCl

Laskettu: C 68,87 H 8,78 N 3,21 %

Saatu: C 67,85 H 8,92 N 3,18 %.

B. Lähtöaineen valmistus 5 dl-l-formyyli-5-hydroksi-7-(1,1-dimetyyliheptyyli)- 3-(3-hydroksimetyleeni)-2-metyyli-4-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinoliinista (19,7 g; 54,9 mmoolia) valmistetaan esimerkin 22 mukaisella tavalla dl-l-formyyli-5-hydroksi- 7-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-metyyli-4-okso-3-(3-oksobutyyli)-10 1,2,3,4-tetrahydrokinoliiniksi; saanto 26,7 g raakatuotetta.

Edellä saatu tuote (33,0 g; 862 mmoolia) muutetaan esimerkin 24 mukaisella tavalla dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksi-3-(1,1-dimetyyliheptyyli)-6$-metyylibentso/c7ki-nolin-9(8H)-oniksi; saanto 3,55 g.

15 20 25 30 35 li

Claims

81 641 42

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten bentso-/c7kinolinonijohdannaisten, joilla on kaava

5 O r"| orx l0 z-w ! R6 jossa R^ on vety, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai -CO- (CH2) o-NR2H2 · j°ssa P on kokonaisluku 1-4 ja ryhmä NR2R-j 15 tarkoittaa 5-6 jäsenistä tyydyttynyttä syklistä aminoryhmää; R4 on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R^ on vety, metyyli tai etyyli; Rg on vety, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, “(CH2^x”C6H5 tai -CO (CH2) x_j_-CgH^, jossa x on kokonaisluku 1-4; Z on 1-9 hiili-20 atomia sisältävä alkyleeni tai -O-(C1-Cg-alkyleeni); ja W on vety, metyyli tai fenyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava Λ r I· triot R5 'N

30 J R6 jossa R.,R.,Rc,Rf, Z ja W merkitsevät saunaa kuin edellä, pel-1 4 5 0 kistetään Birch-pelkistyksellä, ja 35 haluttaessa valmistaa yhdiste, jossa R^ ei ole vety, saatu yhdiste asyloidaan, ja haluttaessa valmistaa yhdiste, jossa Rg ei ole vety,saatetaan yhdiste, jossa Rg on vety, reagoimaan formaldehydin tai alkyyli- tai asyylihalogenidin kanssa, ja 82 641 42 5 haluttaessa pelkistetään saatu yhdiste alkalimetalli- boorihydridillä yhdisteeksi, jossa Rg on alkyyli tai fenyyli-alkyyli, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolak- si.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistettava yhdiste on 5,6,6a/^,7,ΙΟΙ 0a/^ -heksahydro-l-asetoksi-ö-/^ -metyyli-3-(5-fenyyli-3-pen-tyylioksi)-bentso/o/kinolin-9(8H)-oni. 15 aa 6414 2