FI86301B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86301B FI86301B FI852325A FI852325A FI86301B FI 86301 B FI86301 B FI 86301B FI 852325 A FI852325 A FI 852325A FI 852325 A FI852325 A FI 852325A FI 86301 B FI86301 B FI 86301B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- carbon atoms
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
1 86301
MENETELMÄ UUSIEN FARMASEUTTISESTI KÄYTTÖKELPOISTEN NAFTOKSATSUNIEN VALMISTAMISEKSI
Esillä olevan keksintö koskee kaavan I mukai-5 siä heksahydronaft[2,3-b]-l,4-oksatsiineja, erityisesti menetelmää niiden valmistamiseksi, I' 10
V H
Keksintö koskee psykostimuloivasti ja/anti-depressiivisesti vaikuttavia 3,4,4a,5,10,10a-heksahyd-ro-2H-naft[2,3-b]-l,4-oksatsiineja vapaiden emäksien 15 tai happoadditiosuolojen muodossa.
Perusyhdiste 3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-2H-naft[2,3-b]-l,4-oksatsiini (tunnetaan kirjallisuudessa myös nimellä 2,4,4a,5,10,10a-heksahydro-4H-naft(2,3-b]--1,4-oksatsiini tai naftalaanimorfolini) sekä eräitä 20 N-substituoituja johdannaisia kuvaa ensimmäisen kerran L. Knorr, Liebigs Ann. Chem. 307, 171 (1899). Muita N-substituoituja johdannaisia, joilla on analgeettinen ja hermojärjestelmään depressiivisesti vaikuttava vaikutus, on tullut tunnetuiksi. Tähän menessä ei kuiten-• ' 25 kaan ole kuvattu mitään aromaattisessa renkaassa subs- tituoitua 3,4,4a,5,10,10a-heksahydronaft(2,3-b]l,4-oks-atsiinia, jolla on farmaseuttinen vaikutus. Tunnetaan tosin 6,9-disubstituoituja naftoksatsini-2-oneja, K.
. . Drandarov et ai., Journal of Chromatogrphy, 285 (1984) 30 s. 374, kuitenkin vain selektiivisen reaktion määrittämiseksi tämän ja sukulaisyhdisteiden substituenttien yhteydessä.
Tekniikan tasona viitataan lisäksi julkaisuihin EP 80115, CA 77(1972)101491f, CA85(1976)177339y, CA 35 89(1978)43275y ja CA 100(1984)197839t.
Aromaattisessa renkaassaan substituoidut 3,4,-4a,5,10,10a-heksahydro-naft[2,3-b]-l,4-oksatsiinit omaa- 2 86301 vat psykostimuloivan ja antidepressiivien vaikutuksen.
yhdisteillä on seuraava rakenne: Tämä perusrakenne on aromaattisessa renkaassa (6 9-asemat) substituoitu ainakin yhdellä farmakologisesti 10 hyväksyttävällä ryhmällä, ja siihen voi kuulua myös muissa asemissa tällaisia ryhmiä. Nämä ryhmät ovat ammattimiehelle tunnettuja. Erityisesti voivat 2-, 4-, 6-, 7-, 8- ja 9-asemat olla substituoituja. Ensisijaisia ovat yhdisteet, joissa on perusrakenteen A aromaat-15 tisessa renkaassa ainakin yksi substituentti ryhmästä: alkoksi, alkyylitio, alkyylisulfoksidi, alkyylisul-foni, alkyyli, hydroksi, halogeeni ja trifluorimetyyli.
Yhdisteissä on (ainakin) 2 asymmetristä hiili-atomia 4a- ja 10a-asemassa. Ne voivat sen vuoksi esiin-20 tyä raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa. Keksinnön kohteena on täten sekä rasemaatit, että enan-tiomeerit.
4a- ja 10a-asemassa yhdisteet voivat olla sekä cis-, että myös trans-liittyneitä. Trans-yhdisteet ovat 25 ensisijaisia.
• * · Yhdisteet voivat esiintyä vapaassa tai happo- additiosulojen muodossa. Sekä vapaat, että suolamuodot kuuluvat keksinnön piiriin. Esimerkkejä happoadditio-suolamuodoista ovat hydrokloridit, hydrobromidit, vety-30 maleaatit ja vetyfumaraatit.
Keksintö tuo erityisesti esiin kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä, :: - ' R4 h 3 86301 jolloin Rl ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R3 on hydrok-si- tai 1-alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; ja R4 on alkyylitio-, alkyylisulfoksidi- tai alkyylisul-5 foniryhmä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kloori, bromi, jodi tai trifluorimetyyli; vapaan emäksen tai happoad-ditiosuolan muodossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 4a- ja 10a-asemassa trans-liittyneitä. Kuten ammattikirjallisuu-10 dessa on yleistä, tarkoitetaan yllä olevalla kaavalla I sekä trans-isomeerejä, joilla on rakenne IA, että myös isomeerejä, joilla on rakenne IB.
u Ri u Ri
R3\ ? I β3\ V I
V H R« H
IA TD
20 IB
Edellä esitetyn mukaisesti keksintö koskee myös vastaavia rasemaatteja.
Jos Ra ei ole vety, tarkoitetaan kumpaakin 25 mahdollista isomeeriä sekä vastaavia rasemaatte ja.
Niin kauan kun kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät yllä mainittuja alkyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, alkyylisulfoksidi- tai alkyylisulfoniryhmiä, niihin kuuluu edullisesti 1 tai 2 hiiliatomia, erityi-30 sesti 1 hiiliatomi.
Ensisijaisesti substituentit R3 ja R4 ovat para-asemassa, so. 6- tai 9-asemissa.
Keksintö koskee esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden sitä ryhmää, jossa Rx ja R2 ovat toisistaan ·' 35 riippumatta vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hii- i liatomia; R3 ja R4 ovat para-asemassa; R3 on alkoksiryh- . mä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; ja R4 on kloori, bromi, 4 86301 jodi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; vapaiden emäksien tai happoadditiosuolojen muodossa.
Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 5 hiiliatomia (edullisesti metyyli); jossa R2 on vety; jossa R3 on alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia (edullisesti metoksi; ja jossa R4 on kloori, bromi, jodi tai alkyylitio, jossa on 1 - 4 hiiliatomia (edullisesti jodi tai metyylitio); vapaiden emäksien tai happoaddi-10 tiosuolojen muodossa.
Esillä olevan keksinnön mukaan valmistetaan uusia yhdisteitä menetelmällä, jossa a) vastaavasti substituoidun 1,4-dihydronaftaliiin 2,3-asemaan liitetään mahdollisesti substituoitu amino- 15 etyleenioksi-silta, tai b) vastaavasti substituoitu 2,4,4a,5,10,10a-heksahyd- ro-3H-naft[2,3-b]-1,4-oksatsiini-3-oni pelkistetään 3-asemassa, c) vastaavasti substituoitu, 4-asemassa substituoima-20 ton 3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-2H-naft[2,3-b]-l,4-ok- satsiini substituoidaan 4-asemassa, ja d) täten saatu naftoksatsiini muutetaan aromaattisessa renkaassa substituoiduksi 3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-2H-naft[2,3-b]-1,4-oksatsiiniksi, 25 ja saatu naftoksatsiini otetaan talteen vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa.
Erityisesti voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja valmistaa menetelmällä, jossa 30 a) kaavan IX mukaisen 1,4-dihydronaftaliinin 2,3-asemaan , 35 5 86301 jossa R3 on hydroksi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, liitetään aminoetyleenioksi-silta, jolla on kaava, -NR^CH^CHRj-O- 5 jossa R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, b) kaavan IV mukainen 2,4,4a,5,10,10a-heksahydro-3H--naft[2,3-b]-l,4-oksatsiini-3-oni, H Jl 10 H 2 15 jossa R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä, pelkistetään 3-asemassa, c) kaavan III mukainen 3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-2H--naft[2,3-b]-l,4-oksatsiini,
20 H H
•-OCfX
H
25 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä, alkyloidaan 4-asemassa, ja d) 3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-2H-naft[2,3-b]-l,4-oks-30 atsiini muutataan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa.
Vaiheet a) - c) voidaan toteuttaa sinänsä tunnetuin menetelmin, esim. seuraavan kaavion mukaises-35 ti, jota on havainnollistettu esimerkissä 1 kohdissa a) - g). Tässä kaaviossa tarkoittavat R3, R2 ja R3 samaa kuin yllä. Hai tarkoittaa halogeenia, esim. klooria.
6 86301
H H
11 F
»OCO“! —· -OCfX
Hai H
V
t ° /Hai
+ Hal-C-CH
\R2
VI
Λ r3-00 —*<X>
VIII
li
IX
7 86301
Vaihe d) voidaan toteuttaa siten, että: a') kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, R4 H 2 jossa Rx, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja R4* on 10 kloori, bromi tai jodi, tuodaan kaavan II mukaisiin yllä määriteltyihin yhdisteisiin halogeeni, ja b') kaavan Ib mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, «Jvi 1' 1 35 jossa R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja R4“ on alkyylitio, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai trifluori-metyyli, kaavan Ia mukaisissa yhdisteissä, R3v J I1 R4 H 2 30 jossa R2, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja R4* on halogeeni, R4* substituoidaan R^-ryhmällä, ja/tai c') kaavan Ie mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, β Θ6301 «ο, ϊ I1 , JW, κ4 Η jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä ja R4IJI on kloori, bromi, jodi, alkyylitio, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai trifluorimetyyli, kaavan Id mukaisille 10 yhdisteille, «lYj’ 15 ain/^^T'0 r2 jossa R , Rz ja R4irI tarkoittavat samaa kuin yllä ja R3* on alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, suorite-20 taan eetterilohkaisu, ja/tai d') kaavan Ie mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 25 16 ΔΊ' * 2
R4 H
jossa Rt, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja R w on alkyyli-SO- tai alkyyli-S02-, jossa on 1 - 4 hiiliato-30 mia, kaavan If mukaiset yhdisteet, r3 .]1 0^^ R0 35 RV/ I υ 2
K4 H
9 86301 jossa Rx, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja R4V on alkyylitio, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hapetetaan hapettavalla aineella vastaaviksi sulfoksideiksi ja sulfoneiksi, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet 5 otetaan talteen vapaiden emäksien tai happoadditiosuo-lojen muodossa.
Halogeenin liittäminen kaavan II mukaisiin yhdisteisiin menetelmän a') mukaisesti voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla esim. lisäämällä hopeatri-10 fluoriasetaattia aproottiseen liuottimeen, esim. mety-leenikloridiin. Bromin liittämisesimerkkien osalta mainittakoon viitteet C.A. Dornfield ja G.H. Coleman, Org. Synth. 1955, 701 ja D.E. Pearson, H.W. Pope ja W.W. Hargrove, Org. Synth. 1960,7; kloorin liittämisesimerk-15 kien osalta mainittakoon D.S. Tarbell, J.W. Wilson ja P.E. Fanta, Org. Synth. Coll. Voi. 1955,267 ja A. Guy, M. Lemaire ja J.P. Guette, Tetrahedron 1982, 38, 2347. Jodin liittämisesimerkkien osalta mainittakoon J.H. Barnes, E.T. Borrows et ai., J. Chem. Soc. 1950, 2824 20 ja H. Suzuki, K. Nakamura, R. Goto, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1966, 39, 128; viitataan taulukkoon sivulla 16.
Tähteen R.' substituutio kaavan Ia' mukaisessa yhdisteessä menetelmän b') mukaisesti voidaan toteuttaa sinänsä tunnetuin menetelmin, jolloin vaihdettava tähde 25 R4' on edullisesti halogeeni. Halogeenin substituutio alkyylitioryhmällä tapahtuu esim. vastaavan tioalkoho-lin litiumsuolan avulla kupari-I-oksidi-katalyysissä dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. dime-tyyliformamidissa, tai myös halogeeni-metalli-vaihto-30 reaktiolla n-butyylilitiumia käyttäen, jota seuraa kor-vausreaktio vastaavan dialkyylidisulfiitin tai alkyyli-tiosulfiinihapon esterin kanssa aproottisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa. Halogeenin substituutio trifluorimetyyliryhmällä voi taphtua esim. 35 natriumtrifluoriasetaatin avulla. Menetelmä halogeenin korvaamiseksi trifluorimetyylillä on kuvattu julkaisussa K. Matsui et ai., Chemistry Letters 1981, s. 1719.
10 86301
Eetterin lohkaisu menetelmän c') mukaan voidaan toteuttaa yleisin menetelmin, esim. saattamalla kaavan Id mukaiset yhdisteet reagoimaan booritribromi-din kanssa inertissä organisessa liuottimessa tai kä-5 sittelemällä niitä voimakkailla mineraalihapoilla kuten bromivedyllä.
Menetelmän d') mukainen hapetus voidaan toteuttaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. vetyperoksidin avulla.
10 Edellä esitettyjen menetelmien mukaan saatujen reaktioseoksien jatkokäsittely ja täten saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistus voidaan toteuttaa sinänsä tunnetuin menetelmin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä 15 vapaassa muodossa tai happojen kanssa niiden happoaddi-tiosuolojen muodossa. Vapaista emäksistä voidaan valmistaa happoadditiosuoloja tunnetulla tavalla ja päinvastoin.
Lähtöaineet, joita käytetään yllä kuvatuissa 20 menetelmissä, ovat erityisiä 4a,10a-trans-stereoisomee-reja. Jokainen yllä kuvatuista menetelmistä voidaan toteuttaa käyttäen lähtöaineena optisesti aktiivisia isomeerejä tai näiden isomeeriseoksia, erityisesti näiden rasemaatteja, jolloin päästään vastaaviin loppu-25 tuotteisiin.
Rasemaatit voidaan jakaa yksittäisiin optisesti aktiivisiin komponentteihin, jolloin voidaan käyttää tunnettuja menetelmiä, esim. välivaiheena olevan happoadditiosuolo jen valmistuksen optisesti aktiivisten hap-30 pojen, esim. (+)-[tai. (-)]-di-0,0'-p-toluoyyli-D-(-) [tai L-(+)]-viinihapon ja diastereoisomeeristen happoadditiosuolo jen fraktionoivan kiteytyksen kautta.
Mikäli lähtötuotteiden valmistusta ei ole kuvattu, ovat nämä tunnettuja tai valmistettavissa 35 sinänsä tunnetuin menetelmin tai analogisesti sinänsä tunnettujen menetelmien kanssa. Täten esim. kaavan IX mukainen yhdiste, jossa R3 on metoksi, on kuvattu hake- 11 86301 musjulkaisussa DE 2 618 276.
Aromaattisessa renkaassaan substituoidut 3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-2H-naft-[2,3-b]-1,4-oksat-siini ja sen fysiologisesti hyväksyttävät happoadditio-5 suolat, joita seuravassa nimitetään keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi, osoittavat eläinkokeissa mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää lääkeaineina.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu-10 ja yhdisteitä kokeiltiin mallilla, jossa rotan väliai-vojen pohjaosa oli vioitettu molemmilta puolilta. Tässä kokessa nukutetaan uroseläimiä painoltaan noin 250 g pentobarbitaalilla (40 mg/kg i.p.) ja väliaivojen pohjaosan etuosa käsitellään 19,5 - 26 μg 6-OH-dopamiinil-15 la (injektion kesto: 15 min). Kolmen päivän jälkeen määritellään käytös tarkasteluhäkissä ja motoriikka valokaapissa ja substanssi-arvot tarkistetaan tilastollisesti vertailuarvoin.
Yhdisteet antavat tässä kokeessa annostuksella 20 noin 0,1 - 20 mg/kg p.o. antagonistisen vaikutuksen aiheutettuun käytös-hypokinesiaan.
Edelleen aiheuttavat yhdisteet nukkumis/valvo-mis-kierrossa valppauden kohoamisen kroomiseksi tehdyllä rotalla annostuksella 1 - 100 mg/kg p.o. samalla, ,r : 25 kun se aiheuttaa valveillaoloajan pidentymisen.
Tämän vaikutuksen perusteella voidaan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä käyttää psykostimuloivina ja antidepressiivisinä aineina.
30 Sopiva päiväannos on alueella 1 - 50 mg ainet ta. Täten saadaan esim. suun kautta tapahtuvaa annostelua varten osa-annos noin 0,3 - 50 mg keksinnön mukaisia yhdisteitä kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden tai laimennusaineiden kanssa.
35 Lääkeaineena voidaan keksinnön mukaisia yhdis teitä antaa yksin tai sopivassa lääkemuodossa farmakologisesti tehottomien aineiden kanssa.
i2 86 301
Keksinnön kohteena on myös farmaseuttiset ainekokoomukset, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä. Niiden valmistukseen voidaan käyttää farmasiassa käyttökelpoisia apu- ja kantoaineita. Sopivia 5 galeenisia muotoja ovat esim. tabletit ja kapselit.
Seuraavissa esimerkeissä/ jotka valaisevat keksintöä lähemmin, annetaan kaikki lämpötilat Celsiusasteina ja ne ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1: trans-3#4/4a,5/10,lOa-heksahydro-9-jo- 10 di-6-metoksi-4-metyyli-2H-naftf 2,3-bl-1,4-oksatsiini 3,27 g (0,014 M) trans-3,4,4a,5,10,10a-heksa-hydro-6~metoksi-4-metyyli-2H-naft[2,3-b]-l,4-oksatsii-nia ja 3,09 g (0,014M) trifluorihopea-asetaattia sekoitetaan 100 ml absoluuttiseen metyleenikloridiin. 10 min 15 aikana tiputetaan 3,43 g (0,027 M) jodia 200 ml absoluuttiseen metyleenikloridiin liuotettuna. Reaktioseos-ta sekoitetaan 3 h lämpötilassa 20°, ja se suodatetaan sen jälkeen hyflo-suotimen lävitse. Suodatusjäännös pestään 50 ml metyleenikloridilla. Metyleenikloridili-20 uos uutetaan 50 ml vedellä, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan öljynä trans-3,4,4a,5,10,10a— heksahydro-9-jodi-6-metoksi-4-metyyli-2H-naft[2,3-b]— 1,4-oksatsiini. 1-H-NMR 90 MHz (CDC13): o=2,40 (S; 3H, N-CH3), 3,81 (s; 3H, 0-CH3), 6,45 ja 7,64 (AB, J=9 Hz; 25 2H, aromaat,-H).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) la,2,7,7a-tetrahydro-3-metoksi-naft[2,3-b]oksiraani 3,00 g (0,019 M) 1,4-dihydro-5-metoksinafta-liinia liuotetaan 52 ml metyleenikloridiin ja jäähdyte-30 tään jäähauteella lämpötilaan 0°. Tähän liuokseen lisätään 1 minuutin aikana 3,07 g (0,018 M) m-kloori-per-bentsoehappoa. Jäähaude poistetaan, ja reaktioseosta sekoitetaan 15 h huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen seos lisätään 20 ml 10 % natriumhydroksidin ja 40 g 35 jään seokseen. Orgaaninen faasi erotetaan, ja vesipitoinen faasi uutetaan kahdesti 20 ml metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja 13 86301 keittosuolaliuoksella, kuivataan ja höyrystetään. Saadaan la,2,7,7a-tetrahydro-3-metoksi-naft[2,3-b]oksiraa-ni (sp. 49,5 - 50,5° pylväskromatorgaafisen puhdistuksen jälkeen, silikageeli 0,063 - 0,200 mm, metyleenikloridi 5 ja uudelleenkiteytys heksaanista.
b) trans-3-atsidi-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksi-2-naf-talinoli 30.0 g (0,170 M) la,2,7,7a-tetrahydro-3-metok-si-naft[2,3-b]oksiraania liuotetaan dimetyylisulfoksi- 10 diin. Edelleen suspendoidaan 90,0 g (1,384 M) natrium-atsidia dimetyylisulfoksidiin, ja liuotetaan 19,5 g (2,200 M) konsentroitua rikkihappoa dimetyylisulfoksidiin. Yhdistetty dimetyylisulfoksidimäärä on 1000 ml. Liuokset ja seos yhdistetään. Tämän jälkeen sekoitetaan 15 15 h lämpötilassa 60°. Tämän jälkeen siirretään reaktio- seos 1500 ml metyleenikloridin kanssa. Muodostuu seos, joka suodatetaan hyflolla. Rosan värinen liuos höyrystetään lämpötilassa 60° (10 torr), sitten lämpötilassa 80° (tyhjiö 1/100 torr). Saadaan trans-3-atsidi-20 -l,2,3,4-tetrahydro-5-metoksi-2-naftalinoli (sp. 83 - 84°) ja sen rakenne!someeri trans-3-atsidi-l,2,3,4-tet-rahydro-8-metoksi-2-naftalinoli (sp. 145 - 147°) suhteessa 1 : 1. Rakenne!someerit erotetaan fraktionoi- valla kiteytyksellä (metyleenikloridi/heksaani).
25 c) trans-3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksi-2-naf- talinoli 4.0 g palladiumia ja hiiltä (10%) kerrostetaan 100 ml etanolilla. Liuotetaan 8,76 g (0,040 M) trans--3-atsidi-l,2,3,4-tetrahydro-5-metoksi-2-naftalinolia 30 100 ml etanoliin, ja lisätään liuos katalysaattoriseok- seen. Tämän jälkeen hydrataan 1,2 bar vedyllä lämpötilassa 20 °C. 50 min kuluessa tyjennetään reaktioastia joka 10. minuutti ja huuhdellaan vedyllä. Tämän jälkeen reaktioseos suodatetaan G 4 hyflo-imusuotimella. Kata-35 lysaattori pestään metyleenikloridilla, ja suodos höy- ·:·*: rystetään. Saadaan trans-3-amino-l,2,3,4-tetrahyd- ro-5-metoksi-2-naftalinoli (sp. 130 - 132° pylväskroma- i4 86301 tografisella puhdistuksella, silikageeli, metyleeniklo-ridi ja 10 % metanoli).
d) trans-2-kloori-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-hydrok- si-5“metoksi-3-naftalinyyli)asetamidi 5 0,01 g (0,005 M) trans-3-amino-l,2,3,4-tetra- hydro-5-metoksi-2-naftalinolia liuotetaan 50 ml absoluuttiseen metyleenikloridiin. Lisätään 0,81 g (0,008 M) trietyyliamiinia, ja jäähdytetään lämpötilaan 0°. Tässä lämpötilassa lisätään tiputtaen 5 min aikana 0,68 10 g (0,006 M) klooriasetyylikloridia (liuotettuna 5 ml absoluuttiseen metyleenikloridiin). Tämän jälkeen sekoitetaan 2 h huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen pestään reaktioseos kerran IN suolahapolla ja kerran jää-vedellä. Uutetaan kolmesti 20 ml metyleenikloridilla, 15 kuivataan puhdistettu orgaaninen faasi ja höyrystetään liuotinaine. Saadaan trans-2-kloori-N-(1,2,3,4-tetra-hydro-2-hydroksi-5-metoksi-3-naftalinyyli)asetamidi (sp. 176 - 178°, uudelleenkiteytys metyleenikloridi/eet-teristä).
20 e) trans-2,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksi-3H- naft[2,3b]-l,4-oksatsiini-3-oni 0,26 g (0,036 M) natriumhydridiä ja 0,24 g (0,652 mM) tetrabutyyliammoniumjodidia sekoitetaan 100 ml absoluuttiseen tetrahydrofuraaniin. Tämän jälkeen 25 tiputetaan seokseen huoneen lämpötilassa 15 min aikana liuos, jossa on 8,8 g (0,033 M) trans-2-kloori-N-(1,2, 3,4-tetrahydro-2-hydroksi-5-metoksi-3-naftalinyyli)a-setamidi 300 ml absoluuttisessa tetrahydrofuraanissa. Sekoitetaan 18 h ajan argonin alla huoneen lämpötilas-30 sa. Tämän jälkeen liuotin höyrystetään, ja jäännös otetaan metyleenikloridi/jääveteen (1 : 1, 100 ml) erotetaan vesipitoinen faasi ja uutetaan orgaaninen faasi kumpikin 20 ml 1 N suolahapolla ja vedellä. Yhdistetyt vesipitoiset faasit uutetaan vielä kerran 35 metyleenikloridilla (kaksi kertaa 20 ml). Yhdistetyt ..... orgaaniset faasit kuivataan ja höyrystetään. Saadaan \ trans-2,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksi-3H-naft(2,3- 15 86301 b]-1,4-oksatsiini3-oni (sp. 237 - 240°, metyleeniklori-di, asetoni, eetteri).
f) trans-2/4/4a/5,10,10a-heksahydro-6-metoksi-2H--naft[2,3-b]-1,4-oksatsiini 5 3/87 (0,102 M) litiumaluminiumhydridia sekoi tetaan 100 ml absoluuttiseen tetrahydrofuraaniin. Tähän tiputetaan liuos, jossa on 5,93 g (0,025 M) trans-2,4,-4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksi-3H-naft[2,3-b]-1,4-ok-satsiini-3-onia 300 ml absoluutisessa tetrahydrofuraa-10 nissa. Reaktioseosta kuumennetaan 2 h palauttaen, ja se jäähdytetään sitten lämpötilaan -20°. Seokseen lisätään 100 ml jäävettä ja 200 ml metyleenikloridia, ja sitä sekoitetaan 15 min. Tämän jälkeen seos suodatetaan hyflo-suodattimella, metyleenikloridifaasi erotetaan, 15 ja suodatus jäännös pestään 50 ml metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja höyryste-tään. Saadaan öljynä trans-2,4,4a,5,10,10a-heksahydro- 6-metoksi-2H-naft[2,3-b]-l,4-oksatsiini. I-H-NMR 360 MHz (CDC13) : δ = 2,34 (dd, J=12 ja 17 Hz; 1 H, C-5 H 20 aksiaalinen), 3,81 (s; 3 H, 0-CH3).
g) trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksi-4-metyy-li-2H-naft[2,3-b]-l,4-oksatsiini 100 ml metanoliin sekoitettiin 2 g palladiumia ja hiiltä (10 %). Tähän lisättiin 4,82 g (0,022 M) 25 trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksi-2H-naft[2,3-b]-l,4-oksatsiinia ja 23,65 ml formaliinia (37 %), molemmat liuotettuna yhdessä 200 ml metanoliin. Tämän jälkeen suoritetaan hydraus 1,2 bar vedyllä lämpötilassa 20°. 6 h jälkeen suodatetaan reaktioseos hyflo-i-30 musuotimen lävitse, pestään 100 ml metyleenikloridilla ja höyrystetään suodos. Jäännös otetaan uudelleen 100 ml netyleenikloridiin, ja pestään kertaalleen 20 ml kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuoksella ja vedel-[ lä. Metyleenikloridifaasi kuivataan ja höyrystetään.
35 Saadaan trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksi--4-metyyli-2H-naft[2,3-b]-l,4-oksatsiini (sp. 268 270°, uudelleenkiteytys metyleenikloridista, metanolis- 16 86301 ta, asetonista).
Analogisesti esimerkin I kanssa valmistettiin seuraavat kaavan Ia mukaiset yhdisteet: 5 -----η--r—--
Rl R2 R3 R^ Ra sane at - Sp. (hydrö- (in 6) (in 9) ti/anti- kloridi") podi
Ib -CH2CH3 H -OCH3 Br Rasemaat J 300* 10 le -(CH2)2-CH3 " ...... 256-258*
Id -CH3 -CH3 ...... 283-284* le " H " Cl " 286-287* lf " H " Br 286-287* lg " -CH2CH3...... 285-286* lh " " “ Cl - Zers. ab 230* li " " " I " 268-270* lj -CH2CH3 -CH3 " '' “ 271-272* lk -CH3 H Br -0CH3 " 263-265*( hai-) 11 " " I -OCH3 " 284-286* ( haj.) 20 lm " " -OCH3 I (+) 284-286*
In " " " M (-) 284-286* 25 Esimerkki 2: trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metok-si-4-metyyli-9-metyylitio-2H-naftΓ 2,3-b1-l,4-oksatsiinl (rasemaatti) ja (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-heksa-hydro-6-metoksi-4-metyyli-9-metyylitio-2H-naftl'2,3-bl--1,4-oksatsiini 30 Seokseen, jossa on 0,53 g (9,8 mM) metyleeni- tiolitiumia ja 10 ml dimetyyliformamidissa, lisätään 0,44 g (1,2 mM) trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-9-jo-di-6-metoksi-4-metyyli-2H-naft[2,3-b]-1,4-oksatsiinia (valmistus esimerkin I mukaisesti) liuotettuna 5 ml 35 dimetyyliformamidiin sekä 2,34 g (16,3 mM) kupari-I-ok-sidia. Tämän jälkeen sekoitetaan reaktioseosta 5 h lämpötilassa 80° argonin alla. Tämän tämän jälkeen 17 86301 suodatetaan hyflo-suodattimen läpi, pestään 20 ml mety-leenikloridilla ja hörystetään suodos. Jäännös otetaan 30 ml metyleenikloridi/30 ml jääveteen. Orgaaninen faasi erotetaan, ja vesipitoinen faasi uutetaan vielä 5 kolmasti 10 ml metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja höyrystetään. Saadaan öljynä trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksi-4-metyyli- 9-metyylitio-2H-naft[2,3-b]-l,4-oksatsiini. Öljy puhdistetaan kromatograafisesti (silikageeli, metyleeni-10 kloridi, 5 % metanoli). 1-H-NMR 90 MHz (CDC13): δ = 2,36 (s; 3H, N-CH3), 2,42 (s; 3H, S-CH3), 3,81 (s; 3H, 0-CH3).
1,40 g (5,0 mM) saatua yhdistettä liuotetaan 50 ml asetoniin ja jäähdytetään lämpötilaan 0°. Tämän 15 jälkeen lisätään sekoittaen 2,75 ml (5,5 mM) 2 N eetteristä suolahappoa. Suodatetaan saostunut suola ja pestään eetterillä. Saadaan trans-3,4,4a,5,10,10a-hek-sahydro-6-metoksi-4-metyyli-9-metyylitio-2H-naft-[2,3-b]- -1,4-oksatsiini-hydrokloridi (sp. 238 - 240° 20 [haj.], uudelleenkiteytys asetoni/eetteristä).
Rasemaatin lohkaisu: 4,96 g (17,8 mM) trans-3,4,4a,5,10,10a-heksa-hydro-6-metoksi-4-metyyli-9-metyylitio-2H-naft[2,3-b] --1,4-oksatsiinia liuotetaan 150 ml asetoniin. Tähän 25 lisätään liuos, jossa on 7,19 g (17,8 mM) (+)-di-0,0’-p-toluoyyli-D-(-)-viinihappoa 100 ml asetonissa. Saostunutta suolaa sekoitetaan vielä tunnin ja suodatetaan. Suola kiteytetään vielä kolmasti metyleeniklori-di/metanolista (1 : 1). Tämän jälkeen suola otetaan 30 seokseen, jossa on 100 ml jäävettä/10 ml kons. am-moniakkia/30 ml metyleenikloridia. Orgaaninen faasi erotetaan, ja vesipitoinen faasi uutetaan vielä kahdesti 20 ml metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja höyrystetään. Saadaan öljynä (-)-35 (4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksi-4-me- tyyli-9-metyylitio-2H-naft[2,3-b]-l,4-oksatsiini, kierto [a]20° = -121,3° [c « 0,52; metyleenikloridi/metanoli ie 86301 (1 : 1)].
1,40 g (5,0 mM) (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,-1Oa-heksahydro-6-metoksi-4-metyyli-9-metyylitio-2H-naft[2,3-b]-l,4-oksatsiinia liuotetaan 50 ml asetoniin 5 ja jäähdytetään lämpötilaan 0°. Tämän jälkeen seokseen lisätään sekoittaen 2,75 ml (5,5 mM) 2 N eetteristä suolahappoa. Suodatetaan saostunut suola, ja pestään se eetterillä. Saadaan (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5, 10,10a- -heksahydro-6-metoksi-4-metyyli-9-metyylitio-2H-naft[2-10 ,3-b]-l,4-oksatsiini-hydrokloridi (sp. 237 - 239°). Uu-delleenkiteytys asetoni/eetteristä, kierto [ ot ] 2„° = -117,4° [c = 0,52; metyleenikloridi/metanoli (1 : 1)]
Analogisesti esimerkin 2 kanssa valmistetaan seuraavat kaavan Ib mukaiset yhdisteet: 15
Zstn. Rl &2 ^3 Rasemaat^- Sp.
(in 6) (in 9) ^i/anti-xxli 20------:-- 2b H H -OCH3 -SCH3 Raaenaat. 192-194(1) 2c -CH3 " " " (+) 245-247*(2) 2d " -CH3 - M Rasenaat. 211-213*(2) 2e -(CH2)2CH3 H " " " 242-244*(2) ; 25 2f -CH2CH3 " " " " 238-239*(2) 2g -CH3 " " -SCH2CH3 " 209-210*(2) 2h " -CH2CH3 " -SCH3 " 210-212*(2) 2i " -(CH2)2CH3 " " " 269-270*(2) 2j -CH2CH3 -CH3 “ " " 231-232*(2) 30 2k -CH3 H -SCH3 -OCH3 " 255-256* (2) 21 " " -OCH3 -SCH(CH3)2 " 214*(2) 35 (1) Vetymaleaatti (2) Hydrokloridi 19 86301
Esimerkki 3: trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-hydrok-si-4-metyyli-9-metyylitio-2H-naftr 2, 3-b]-l,4-oksatsiini 1,63 g (5,84 mM) trans-3,4,4a,5,10,10a-heksa-hydro-6-metoksi-4-metyyli-9-metyylitio-2H-naft[2, 3-b] 5 -1,4-oksatsiinia (valmistus kts. esim. 2) liuotetaan 65 ml metyleenikloridiin, ja liuos jäähdytetään argonin alla lämpötilaan -40°. Siihen lisätään 29 ml (29 mM) 1-M-booritribromidiliuosta metyleenikloridissa 10 min aikana. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpö-10 tilaan ja sekoitetaan 15 h. Tämän jälkeen reaktiotuote kaadetaan jään päälle ja ekstrahoidaan kertaalleen 15 ml 10 % soodaliuoksella ja 15 ml vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja höyrystetään. Raakatuote otetaan 30 ml asetoniin, ja siihen sekoitetaan 10 ml eetteristä 15 suolahappoa (2 N). Saostunut suola suodatetaan. Saadaan otsikon mukainen tuote hydrokloridina, hajoamispiste 250° (uudelleenkitetytys metanoli/asetoni.
Analogisesti esimerkin 3 kanssa voidaan voidaan valmistaa myös trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-20 6-hydroksi-4-metyyli-2H-naft[2,3-bJ-l,4-oksatsiini. Hy-drokloridin sp. 310 - 312° (haj.).
Esimerkki 4: trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metok-si-4-metyyli-9-metyylisulfoksidi-2H-naftf 2,3-b]-1,4-ok-satsiini 25 2,79 g (10 mM) trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahyd- ro-6-metoksi-4-metyyli-9-metyylitio-2H-naft[2,3-b]-1,4--oksatsiinia (valmistus kts. esim. 2) liuotetaan 10 ml metyleenikloridiin, ja tähän lisätään 1,90 g (10 mM) : ·. p-toluolisulfonihappohydraattia. Lämpötilaan 0° jäähdy- 30 tettyyn seokseen tiputetaan liuos, jossa on 1,7 g (10 mM) m-klooriperbentsoehappoa 20 ml metyleenikloridissa niin, että reaktiolämpötilaa 5° ei ylitetä. Kun seos on kokonaan lisätty, sekoitetaan sitä 1 h lämpötilassa 0° ja 2h huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään 10 35 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutetaan orgaaninen faasi metyleenikloridi/vedellä. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan ja höyrystetään.
20 86301 Jäännös käsitellään kromatografilia (silikageeli/me-tyleenikloridi/5 % metanoli). Sulfoksidin eluointiaine höyrystetään, otetaan 40 ml asetoniin ja sekoitetaan 5 ml (2N) eetteriseen suolahappoon. Suodatetaan saostunut 5 suola, jolloin saadaan otsikon mukainen tuote hydrok-loridina, hajoamispiste 200° (uudelleenkiteytys meta-noli/asetoni/eetteri).
• « ·
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävän kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi
5 R V 1' γΥΎ'Ί R2 R/ m
10. H jolloin Rx ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, R3 on hydrok-si- tai 1-alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja 15 R4 on alkyylitio-, alkyylisulfoksidi- tai alkyylisul-foniryhmä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kloori, bromi, jodi tai trif luorimetyyli, tunnettu siitä, että (a) kaavan Ia mukaisen yhdisteen valmistamiseksi,
20 R o « I1 R-, ' l ^ ia
25 R4 H jolloin R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja R4* on kloori, bromi tai jodi, kaavan II mukaiseen yhdisteeseen, 30 \{ i1 H 35 jolloin Rx, R2 ja R3 tarkoittavat samaan kuin yllä, , tuodaan halogeeni; ja/tai (b) kaavan Ib mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 22 86301 ι1 5 r. 11' A
2 Γ</1 H jolloin R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja R4n on alkyylitio, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai trifluo-rimetyyli, kaavan Ia mukaisen yhdisteen, 10 r3 ; n 1/ * c K4 H 15 jolloin R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja R4* on halogeeni, R1 substituoidaan R4n-ryhmällä; ja/tai (c) kaavan Ie mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, i. R,
20 HO. . | ίΓΤΤΊ , K4 H 25 jolloin R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä ja R4m on ,·. kloori, bromi, jodi, alkyylitio, jossa on 1 - 4 hii liatomia, tai trifluorimetyyli, kaavan Id mukaisessa yhdisteessä, V: 30 Rj. ? I1 C DC JL. id % h 35 jolloin Rx, R2 ja R4m tarkoittaa samaa kuin yllä ja R3X on alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, suoritetaan eetterinlohkaisu Lewis-hapolla tai voimakkaalla, 23 86301 protonin luovuttavalla hapolla; ja/tai (d) kaavan Ie mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, r3v ; I’ 5 i ^0^" R0 n11 1 2 R4 H 10 jolloin R3, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja R w on alkyyli-SO- tai alkyyli-S02-, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kaavan If mukainen yhdiste, R3\ ' I1 is Li 1 If R2 K4 H 20 jolloin R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja R4V on alkyylitio, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hapetetaan hapettavalla aineella vastaavaksi sulfoksidiksi tai sulfoniksi; ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet otetaan talteen 25 vapaan emäksen tai happoadditosuolan muodossa. .· : 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksessa välituotteena käytettävä kaavan II mukainen yhdiste, D
30 F 1' "CCD, H 1 35 jolloin R2 ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja R3 on hydrok-si- tai 1-alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, vai- 24 8 6 3 01 mistetaan seuraavien menetelmävaiheiden mukaisesti: (a) kaavan IX mukainen yhdiste,
5 R3-€Ö jolloin R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, hapetetaan ok-siraanin muodostavalla hapettimella kaavan VIII mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, 10 “3 sjC/° vin jolloin R3 tarkoittaa samaa kuin edellä; 15 (b) kohdassa (a) saadun kaavan VIII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida atsidiryhmän luovuttavan yhdisteen kanssa kaavan VII mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, __ 3 vn
20 Rff 1 L jolloin R3 tarkoittaa samaa kuin edellä; 25 (c) kohdassa (b) saatu kaavan VII mukainen yhdiste pel kistetään pelkistävällä aineella kaavan VI mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, \ 2 VI 30 r3^ 1 ‘ jolloin Rj tarkoittaa samaa kuin edellä; 35 (d) kohdassa (c) saadun kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 25 86301
0 Hal 1 / Hal-C-CH \
5 R2 jolloin Hal tarkoittaa halogeenia ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan V mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, 10 H 3_^H~R2 Hai 15 jolloin Hai, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä; (e) kohdassa (d) saatu kaavan V mukainen yhdiste sykla-taan kaavan IVa mukaisen yhdisteen muodostamiseksi,
20 H H 25 jolloin Rz ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja (f) kohdassa (e) saatu kaavan IVa mukainen yhdiste pelkistetään pelkistävällä aineella edellä määritellyn kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolloin R3 30 on vety; tai valinnaisesti (g) kohdassa (f) saatu kaavan II mukainen yhdiste N-al-kyloidaan edellä määritellyn kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rx on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia.
3. Kaavan II mukainen yhdiste käytettäväksi välituotteena kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksessa, jolloin Rj, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä. 26 86301
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3421729 | 1984-06-12 | ||
| DE3421729 | 1984-06-12 | ||
| DE3508263 | 1985-03-08 | ||
| DE3508263 | 1985-03-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852325A0 FI852325A0 (fi) | 1985-06-11 |
| FI852325L FI852325L (fi) | 1985-12-13 |
| FI86301B true FI86301B (fi) | 1992-04-30 |
| FI86301C FI86301C (fi) | 1992-08-10 |
Family
ID=25822036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852325A FI86301C (fi) | 1984-06-12 | 1985-06-11 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656167A (fi) |
| JP (1) | JPS611676A (fi) |
| AT (1) | AT394717B (fi) |
| AU (1) | AU582751B2 (fi) |
| BE (1) | BE902600A (fi) |
| CA (1) | CA1285561C (fi) |
| CH (1) | CH666031A5 (fi) |
| CY (1) | CY1581A (fi) |
| DE (1) | DE3520104C2 (fi) |
| DK (1) | DK172306B1 (fi) |
| ES (1) | ES8704469A1 (fi) |
| FI (1) | FI86301C (fi) |
| FR (1) | FR2565586B1 (fi) |
| GB (1) | GB2160200B (fi) |
| GR (1) | GR851418B (fi) |
| HK (1) | HK11891A (fi) |
| HU (1) | HU193979B (fi) |
| IE (1) | IE58398B1 (fi) |
| IL (1) | IL75468A (fi) |
| IT (1) | IT1200079B (fi) |
| LU (1) | LU85941A1 (fi) |
| MY (1) | MY102059A (fi) |
| NL (1) | NL194166C (fi) |
| NZ (1) | NZ212358A (fi) |
| PH (1) | PH23666A (fi) |
| PT (1) | PT80634B (fi) |
| SE (1) | SE465428B (fi) |
| SG (1) | SG9691G (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8616669D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Merk Sharpe & Dohme Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5071875A (en) * | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
| HU214591B (hu) * | 1989-12-14 | 1998-04-28 | Novartis Ag. | Eljárás egy naftoxazinszármazék malonátsójának és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| DE4329776A1 (de) * | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Sandoz Ag | Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung |
| TW357143B (en) * | 1995-07-07 | 1999-05-01 | Novartis Ag | Benzo[g]quinoline derivatives |
| WO2009156458A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | H. Lundbeck A/S | Novel phenolic and catecholic amines and prodrugs thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2194421B1 (fi) * | 1972-08-03 | 1975-10-17 | Cerpha | |
| AU521527B2 (en) * | 1979-09-12 | 1982-04-08 | Dow Chemical Company, The | Dehydrohalogenation of (polyhaloalkyl) benzenes |
| US4368201A (en) * | 1981-07-20 | 1983-01-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Tetrahydronaphthoxazoles |
| US4420480A (en) * | 1981-11-20 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines |
| CA1204745A (en) * | 1981-11-20 | 1986-05-20 | Merck Co. | Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines |
| DE4003262A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Sandoz Ag | Neues naphthoxazin, seine herstellung und verwendung |
-
1985
- 1985-05-29 NL NL8501526A patent/NL194166C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 HU HU852060A patent/HU193979B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 CH CH2340/85A patent/CH666031A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-05 DE DE3520104A patent/DE3520104C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-06 FR FR8508768A patent/FR2565586B1/fr not_active Expired
- 1985-06-06 BE BE1/011270A patent/BE902600A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 AU AU43458/85A patent/AU582751B2/en not_active Ceased
- 1985-06-10 AT AT0172385A patent/AT394717B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 IL IL75468A patent/IL75468A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 NZ NZ212358A patent/NZ212358A/xx unknown
- 1985-06-10 SE SE8502865A patent/SE465428B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 IE IE143785A patent/IE58398B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 DK DK259185A patent/DK172306B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 GB GB08514636A patent/GB2160200B/en not_active Expired
- 1985-06-11 FI FI852325A patent/FI86301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 LU LU85941A patent/LU85941A1/fr unknown
- 1985-06-11 PH PH32404A patent/PH23666A/en unknown
- 1985-06-11 JP JP60127040A patent/JPS611676A/ja active Granted
- 1985-06-11 IT IT8548195A patent/IT1200079B/it active
- 1985-06-11 GR GR851418A patent/GR851418B/el unknown
- 1985-06-11 CA CA000483644A patent/CA1285561C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-12 PT PT80634A patent/PT80634B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 ES ES544074A patent/ES8704469A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-04-11 US US06/850,999 patent/US4656167A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002001A patent/MY102059A/en unknown
-
1991
- 1991-02-11 HK HK118/91A patent/HK11891A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-02-19 SG SG96/91A patent/SG9691G/en unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1581A patent/CY1581A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4007196A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
| FI113862B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsino-1,2-dihydroindeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| US20070293527A9 (en) | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists | |
| WO2013026455A1 (en) | Permanently positively charged antidepressants | |
| US4420480A (en) | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines | |
| US4459306A (en) | Tricyclic ethers, their process of preparation and their use as medicines | |
| FI86301B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner. | |
| JPS63290868A (ja) | ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 | |
| CZ280084B6 (cs) | Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití | |
| EP0998471B1 (fr) | Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH04230685A (ja) | インドロナフチリジン類 | |
| US4672064A (en) | 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| EP0686637B1 (fr) | Dérivés tétracycliques de la 1,4-oxazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0205264B1 (en) | Condensed seven-membered heterocyclic compounds, their production and use | |
| US4267331A (en) | Process for the production of 2-substituted pyrido[4,3-b]-indoles | |
| US4868315A (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| US4277470A (en) | Heterocyclic spiro-linked amidines, compositions and use thereof | |
| GB2055372A (en) | Texahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| US20100311734A1 (en) | Spiro Compounds Useful as Antagonists of the H1 Receptor | |
| FI64142B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat | |
| BE893095Q (fr) | Phenylpiperidines leur preparation et leur utilisation | |
| JPH03287587A (ja) | ピリジルピロロチアゾール誘導体及びその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVARTIS AG |