HU180916B - Eljárás benzo[c]kinolin-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás benzo[c]kinolin-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU180916B
HU180916B HU77PI576A HUPI000576A HU180916B HU 180916 B HU180916 B HU 180916B HU 77PI576 A HU77PI576 A HU 77PI576A HU PI000576 A HUPI000576 A HU PI000576A HU 180916 B HU180916 B HU 180916B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
hydroxy
group
mixture
Prior art date
Application number
HU77PI576A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Johnson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU180916B publication Critical patent/HU180916B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A találmány új benzo[c]kinolin-származékok, különösen 1.9-dihidroxioktahidrobenzo [c] kinolinok és l-hidroxihexahidrobenzo[c]kinolin-9(8H)onok, valamint sóik előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
Ezek a vegyületek a központi idegrendszerre ható szerek, mégpedig fájdalomcsillapítók, nyugtatok és vérnyomáscsökkentők, zöldhályog kezelésére alkalmas szerek, továbbá vizelethajtó szerek hatóanyagaiként alkalmazhatók.
Az új benzo[c]kinolinok a (XX) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben A Γ vagy II’ általános képletü csoportot jelent. E képletekben R, Rn, Rí, Rí, Ró, Re· Z és W jelentése a későbbiekben megadottakkal egyezik.
Az (I) és (II) általános képletekkel leírt vegyületek egy más, elfogadható elnevezésénél a „benzo[c]kinolin” gyököt „fenantridin”-nel helyettesítjük. Így a d, l-transz-5, 6, Gafi, 7, 8, 9,10, 10aa -oktahidro-l-acetoxi-9/? -hidroxi-6/? -metil- 20 3/5-fenil-2-pentiloxi/-benzo[c]kinolin e másik elnevezés szerint d, l-transz-5, 6, 6a/?, 7, 8, 9,10, 10aa -oktahidro-l-acetoxi-9/? -hidroxi-6/? -metil3-/5fenil-2-pentiloxi/-fenamtridin.
A rendelkezésre álló nagy számú fájdalom- 25 csillapító szer ellenére folynak a kutatások új és hatásos szerek előállítására annak érdekében, hogy szélesebb fájdalomcsillapító hatást lehessen elérni és a mellékhatásokat a lehető legkisebbre lehessen csökkenteni. A legáltaláno- 30 sabban használt szer, az aszpirin, bizonyos fájdalmak enyhítésére nem alkalmas és ismert róla, hogy különböző nem-kívánt mellékhatásokkal rendelkezik. Más, hatásosabb fájdalomcsil5 lapító hatású anyagok, így a d-propoxifén, kodein és a morfolin, kábító hatásokat mutatnak. Így tehát magától értetődik, hogy szükség van jó és hatásos fájdalomcsillapító hatású anyagokra.
A 9-nor-9/?-hidroxihexahidrokannabinol és más kannabinoid-szerkezetű vegyületek, így a A8-tetrahidrokannabinol (A8-THC) és ennek elsőrendű anyagcsereterméke, a ll-hidroxi-Δ8THC, fájdalomcsillapító hatását Wilson és May szerzők ismertetik az Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MEDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475—476 (1974) és J. Med. Chem.. 18 700— 703 (1975) irodalmi helyeken.
A 3, 507 885 és' a 3, 636 058 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban különböző 1 -hidroxi-3-alkil-6H-dibenzo [b,d] piránokat írnak le, amelyek a 9-es helyzetben különböző szubsztituenseket, így 0x0-, alkil-, hidroxi-, klór- vagy alkilidén-helyettesítőket tartalmaznak és megemlítik ezek közbenső termékeit is.
A 3, 649 650 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban egy sor olyan tetrahidro-6, 6, 9-trialkil-6H-dibenzo [b,d] piránszármazékokat ismertetnek, amelyek az 1-es
-1180916 helyzetben egy ω-dialkilaminoalkoxi-csoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek hatásos pszic- . hoterápiás szerek hatóanyagai lehetnek.
A 2, 451 934 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban olyan 5
1.9- dihidroxihexahidrodibenzo [b,d] piránokat írnak le, illetve e vegyületek bizonyos 1-acilszármazékairól tesznek említést, amelyek a 3-as helyzetben alkil- vagy alkilén-csoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek vérnyomáscsökken- 10 tő, pszichoterápiás, nyugtató és fájdalomcsillapító hatású anyagok hatóanyagaiként alkalmazhatók. A hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onok kiindulási az említett vegyületek előállításánál és ugyanolyan célra használhatók, mint a 9-hid- 15 roxi-vegyületek, ahogy azt a 2, 451 932 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetik.
A 3,856 821 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban egy sor 3-alkoxi- 20 csoporttal helyettesített dibenzo[b,d]piránról tesznek említést. Ezek a vegyületek ízületi gyulladáselleni, gyulladáselleni és a központi idegrendszerre (CNS) ható szerek hatóanyagai lehetnek. 25
Bergel és mtsai. — J. Chem. Soc., 286—287 (1943) — azt találták, hogy amennyiben a 7, 8,
9.10- tetrahidro-3- pentil-6, 6,9-trimetil -6H-dibenzo[b,d]piran-l-01 3-as helyzetében a pentilcsoportot alkoxi-csoporttal (butoxi-, pentiloxi-, 30 hexiloxi- vagy oktiloxi-csoporttal) helyettesítik, biológiailag hatástalan anyagokat kapnak. A hexiloxi-származéknál azt találták, hogy gyenge hasis hatást mutatnak 10—20 mg/kg esetén.
A többi éter nem mutat hatást egészen 20 mg/kg 35 hatóanyagmennyiségig.
Egy újabb munkában Loev és mtsai., J. Med. Chem., 16, 1200—1206 (1973) olyan 7,8,9,10tetrahidro-3- helyettesített -6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-l-01 vegyületeket hasonlítottak 40 össze, amelyekben a 3-helyettesítő -OCH(CH3) C5H11, -CH2CH(CH3)C5Hji és -CH(CH3)C?Hn csoport volt. Az éter oldalláncot tartalmazó vegyület hatása a központi idegrendszerre 50%-al kisebb volt, mint annak a megfelelő vegyületek- 45 nek a hatása, amelyben az azonos alkil-oldallánc közvetlenül kapcsolódik az aromás gyűrűhöz. Ez utóbbi vegyület továbbá 5-ször aktívabb, mint az a vegyület, amelyben az oxigént metilén-csoport helyettesíti (azaz a harmadik 50 vegyület).
Hoops és mtsai. a J. Org. Chem., 33, 2995—
2996 (1968) irodalmi helyen a Δ6^1®0) -tetrahidrokannabinol 5-aza-analógját írták le, ahol 7, 8, 9,10-tetrahidro -1-hidroxi -5, 6, 6, 9-tetra- 55 metil-3-n-pentilfenantridin vegyületre hivatkoztak, de a vegyület alkalmazásáról közelebbit nem említettek. Beil a „Psychomimetic Drugs” kiadványban (Efron, Raven Press, New York,
1970, 336. oldal) azt állítja, hogy a vegyület „tel- 60 jesen közömbös az állatgyógyászatban”.
Hardman és mtsai. a Proc.West. Pharmacol.
Soc. 14, 14—20 (1971) bizonyos farmakológiái hatást említ a 7, 8, 9,10-tetrahidro-l-hidroxi-6,
6,9-trimetil-3-n-pentilfenantridin, egy 5-aza- 65
Δ 6a (io) a tetrahidrokarbinol, vegyülettel kapcsolatban.
Mechoulam and Edery a „Marijuana” című munkában (Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, 127. oldal) azt állítja, hogy nagyobb mérvű szerkezeti változás a tetrahidrokannabinol molekulában a fájdalomcsillapító hatás rohamos csökkenésével jár együtt.
Paton az Annual Review Pharmacology, 15, 192 (1975) irodalmi helyen általánosításokat mutat be szerkezet-hatás-összefüggések tekintetében kannabinoidok vonatkozásában. A geminális dimetil-csoportnak a pirán-gyűrűben való jelenléte döntő a kannabinoid aktivitás szempontjából, és megszűnik a vegyület aktivitása az N atomnak O atomra való kicserélése esetén.
Azt találtuk, hogy bizonyos benzo[c]kinolinok, mégpedig az 1, 9-dihidroxi-oktahidro-6Hbenzofcjkinolinok (I) és az 1-hidroxi-hexahidro6H-benzo[c]kinolin-9(8H)-onok (II) hatásos CNSanyagok, mégpedig fájdalomcsillapító és nyugtató, valamint vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek. Ezek a vegyületek nem narkotikus hatásúak, és mentesek kábító hatástól, így zöldhályog kezelésére alkalmas szerek és vizelethaj tó szerek hatóanyagai lehetnek. A fent megnevezett vegyületek és származékaik az (I) és (II) általános képleteknek felelnek meg. A (IV) általános képletü vegyületek prekurzorok az (I) és a (II) általános képletü vegyületek előállításánál. Ezekben a képletekben
R hidroxil-csoport vagy 1—5 szénatomos alkanoiloxi-Cioport.
R„ oxo-csoport, metilén-csoport, vagy valamely 2—4 szénatomos alkiléndioxi-csoport,
Rí hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkanoilcsoport vagy -CO-(CH2) P-NR2R3 általános képletü csoport, ahol p jelentése 1 és 3 közötti egész szám, és R2 és R:t azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, piperidino- vagy morfolino-csoportot alkot,
R/, jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-csoport, vagy fenil-(l—4 szénatomos)alki-csoport,
Pi.-, hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
Rii hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, 1—6 szénatomos alkil-csoport vagy benzoil-csoport és
Z—W valamely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3—9 szénatomos alkil- vagy alkil-csoport.
Az eljárás kiterjed a (II) általános képletü vegyületek ketáljainak az előállítására, ahol a ketál-rész 2—4 szénatomos.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy a) olyan (XX) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
A Γ általános képletü csoport,
R hidroxicsoport. és
Rí, R/„ R.-„ Rü és Z—W a fent megadott, valamely (XX) általános képletü vegyületet, melyben
A valamely (IIP) általános képletü csoport, ahol
-2180916
Rí, R«, Rs,. Re és Z—W a fent megadott, katalitikusán hidrogénezünk, vagy
b) olyan (XX) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
A (ΙΓ) általános képletü csoport, ahol I
Ro oxocsoport és
Rí, R4, Rá,. Re és Z—W a fent megadott, valamely (XX) általános képletü vegyületet, melyben
A (III’) általános képletü csoport, ahol 1
Rí, Rí, R3,. Re és Z—W a fent megadott, Birch-redukeiónak vetünk alá, és kívánt esetben egy keletkezett olyan (XX) általános képletü vegyületet, ahol R jelentése hidroxilcsoport, és/vagy Rí hidrogénatom, 1-és/vagy 9- 1 helyzetben acilezünk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett Re helyén hidrogénatomot tartalmazó (XX) általános képletü vegyületet önmagában ismert módon alkilezünk és/vagy acilezünk, és kívánt esetben valamely olyan (XX) 2 általános képletü vegyületet, ahol A (IP) általános képletü csoport, és Ro oxocsoport, fémhidriddel redukálunk, vagy kívánt esetben egy olyan keletkezett (XX) általános képletü 2 vegyületet, ahol
A (II’) általános képletü csoport, és
Ro oxocsoport, ketálozunk, vagy kívánt esetben egy keletkezett (XX) általános képletü vegyületet, ahol 3
A (P) általános képletü csoport, és
Re 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, redukálunk, vagy kívánt esetben olyan (XX) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Ro metiléncsoport, 3 egy olyan keletkezett vegyületet, melyben A (IP) általános képletü csoport, ahol Ro oxocsoport,
Wittig-reakciónak vetünk alá, és kívánt esetben egy Rí alkanoil csoportot hidrolizálunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk át.
A találmány kiterjed az (I) és (II) általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is. Ilyen sók például az ásványi savas sók, így a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát és foszfát; a szerves savakkal alkotott sók, így a citrát, acetát, szulfoszalicilát, tartarát, glikolát, malonát, maleát, fumarát, malát, 2-hidroxi-3-naftoát, pamoát, szalicilát, sztearát, italát, szukcinát, glukonát, mandelát, laktát és a metánszulfonát.
Az (I) és (II) általános képletü vegyületek aszimmetrikus központokat tartalmaznak a 6aés/vagy a lOa-helyzetekben. Lehetnek még további aszimmetrikus központok a 3-as helyzetű (-Z—W) szubsztituensben, valamint az 5-ös, 6os és 9-es helyzetekben. A 9/?-konfigurációjú diasztereomerek általában előnyben részesülnek a 9a-izomerekkel szemben a (mennyiségileg) nagyobb biológiai aktivitásuk miatt. Ilyen okból az (I) általános képletü vegyületek transz (6a, 10a) diasztereomerjei általában előnyben részesülnek a cisz(6a, 10a) diasztereomerekkel szemben. A (II) általános képletü vegyületeknél abban az esetben, ha Rí és Rs csoportok egyike hidrogénatomtól eltérő, a cisz-diasztereomerek előnyben részesülnek a nagyobb biológiai aktivitásuk miatt. Egy adott vegyüíet enantiomerjei közül az egyik általában előnyben részesül a másikkal és a racemáttal szemben a nagyobb biológiai aktivitása miatt. Az előnyös enantiomert az itt leírt módszerekkel meg lehet határozni. Így például az 5, 6,6a//, 7, 8, 9,10,10aaoktahidro-l-acetoxi-9/?-hidroxi-6/?-metil-3- (5-fenil-2-pentiloxi) benzo[c]kinolin 1-enantiomerje előnyben részesül a d-enantiomerrel és a racemáttal szemben a nagyobb fájdalomcsillapító hatás miatt. A megadott képletek a racémvegyületeket ábrázolják. Ezek a képletek általános jellegűek és a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek racém-módosulatait a diasztereomer elegyeket, tiszta enantiomereket és a diasztereomereket egyaránt magukba foglalják. A racém-elegyek, a -diasztereomer elegyek, valamint a tiszta enantiomerek és diasztereomerek használhatóságát a későbbiekben ismertetésre kerülő biológiai értékmeghatározás alapján állapíthatjuk meg.
Az (I) és (II) általános képletü vegyületek előállításánál alkalmazásra kerülő különböző közbenső termékek: (IV), (V), (VI), és VII általános képleteknek megfelelő vegyületek. Előállítását a példákban részletesen ismertetjük.
Aszimmetrikus központok létezhetnek (V), (VI) és (VII) általános képletü közbenső termékek 2-es helyzetében és a 7-es helyzetben levő (Z—W) szubsztituensben, de lehetnek más helyzetű szubsztituensekben, például az 1-es helyzetű szubsztituensben is aszimmetrikus központok. Az (V)—(VII) általános képletü vegyületek
2-es és 7-es helyzetei az (I), (II), (III) és (IV) általános képletü vegyületek 6-os és 3-as helyzeteinek felelnek meg.
Nagyobb biológiai aktivitásuk miatt az itt leírt más vegyületekhez képest előnyben részesülnek azok az (I) és (II) általános képletü vegyületek, amelyekben R és Rn jelentése a fentiekkel egyezik, míg
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkanoil-csoport,
Rj hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport,
Rí és Re mindegyike hidrogénatom vagy alkilcsoport, míg
Z és W jelentése az előzőekben megadott.
Az (I) általános képlet körébe tartozó vegyületek közül elsősorban azok a vegyületek részesülnek előnybe, ahol R hidroxil-csoportot képvisel és amelyek transz-konfigurációval rendelkeznek. Előnyös (II) általános képletü vegyületek azok, ahol Ro jelentése oxo-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) és (II) általános képleteknek megfelelő vegyületek, ahol R hidroxil-csoport (csak az I képlet esetében), Rí hidrogénatom vagy acetil-csoport,
R,-, hidrogénatom,
Rí metil- vagy propil-csoport,
Re hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport, akkor, ha Z3—5 szénatomos alkilén-csoport, W jelentése fenil-csoport,
akkor, ha Z -O-alk-csoport, ahol alk valamely 4—9 szénatomos alkilén-csoport, W jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, és akkor, ha Z valamely 5—9 szénatomos alkiléncsoport, W jelentése hidrogénatom. 5
A (III), (IV), (V), (VI), és (VII) általános képletü közbenső termékek előnyös csoportjai azokat a közbenső termékeket foglalják magukba, amelyek az előnyös (I) és (II) általános képletü vegyületek előállítására elsősorban alkalmasak. io
Olyan (I) és (II) általános képletü vegyületek, amelyekben Ro jelentése hidrogénatomtól és alkil-csoporttól eltér, közbenső termékekként is szolgálhatnak olyan (I) és (II) általános képletü vegyületek előállításánál, ahol Re jelentése hid- 15 rogénatom vagy alkil-csoport.
A 3-hidroxi-5-helyettesített analinokat, előnyösen olyan származékok formájában, ahol a
3-hidroxi-csoport (és az 5-hidroxi-csoport, amennyiben jelen van) védve van, valamely al- 20 kil-/?-ketoészterrel, például egy alkil-acetoacetáttal reagáltatjuk ecetsav jelenlétében és így a megfelelő /?-[(3-védett-hidroxi) -5-helyettesítettanilino]-/?-(R/,)-akrilátot állítjuk elő, amely a (IX) általános képletnek felel meg. A reakciót 25 általában a reakció szempontjából közömbös oldószerben, így benzolban vagy toluolban, 50 C° és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten a melléktermékként keletkező víz eltávolítására alkalmas körülmények 30 között végezzük, mivel így lehetővé válik a víz eltávolítása. Benzol és toluol megfelelő oldószerek akkor, ha a reakciót a visszafolyatás hőmérsékletén játszatjuk le, mert így lehetőség nyílik a melléktermékként keletkező víz azeo- 35 tróp-elegy formájában történő kinyerésére. A víz eltávolítását más módon is végezhetjük, így molekulaszitát alkalmazhatunk erre a célra, vagy más oldószereket használunk a víznek azeotróp-elegy alakjában való eltávolítására. 40
Előnyös védőcsoportok a 3-hidroxi-5-helyettesített anilin-vegyületek esetén a metil-, etil- és benzil-csoportok, mivel az éterek könnyen előállíthatók, kielégítő kitermeléssel kapunk (IX) és (X) átalános képleteknek megfelelő vegyüle- 45 teket, továbbá kényelmesen eltávolíthatók.
Az alkil-jS-ketoésztert, előnyösen olyan vegyületet, amelyben az alkil-csoport 1—6 szénatomos, általában feleslegben alkalmazzuk annak biztosítása érdekében, hogy az anilin-ve- 50 gyület a lehető legnagyobb mértékben átalakuljon (IX) általános képletü alkil-^-anilino-y?(R^j-akriláttá. Rendszerint 10—20% felesleg alkil-/?-ketoészter elegendő már kielégítő átalakulás elérése érdekében. Ecetsavat katalitikus 55 mennyiségben alkalmazunk a reakció megkönynyítése céljából.
A (IX) általános képletü alkil-/?-anilino-/?-(R,s)akrilátot ezután a megfelelő (X) általános képletü alkil-3-[(3-védett-hidroxi) -5-helyettesített- 60 anilino]-3-(R4)-propionáttá redukáljuk például nátriumbórhidrid-ecetsav eleggyel és katalitikus hidrogénezéssel. Előnyös katalizátor a platinadioxid, mivel ez lehetővé tészi, hogy a reakciót alacsony nyomáson, például 3,5 atmoszféránál 65 4 kisebb nyomáson, kényelmesen játszassuk le. Más katalizátorok, így nemesfémek például platina, palládium, ródium, szintén alkalmazhatók hordozóra felvive vagy anélkül, mimellett a hidrogénnyomást légköri nyomástól egészen 140 atmoszféráig változtathatjuk. Ezenkívül e heterogén katalizátoron kívül homogén katalizátorokat, így Wilkinson-féle katalizátort, amely trísz-(trifenifoszfin)klórródium(I), is használhatunk e reakciólépésben.
Természetesen, ha a védőcsoport vagy védőcsoportok a benzil-csoport és a helyettesített benzil-csoportok közül kerülnek ki, ezek eltávolítása is történhet katalitikus hidrogénezéssel. Ezért a metil- vagy az etil-csoport az előnyös védőcsoport a (VIII) képletü vegyületek 3- és/ vagy 5-hidroxi-csopoi'tjainak a megvédésére.
Más módszer szerint a (X) általános képletü vegyületeket közvetlenül is előállíthatjuk (VIII) képletnek megfelelő vegyületekből olymódon, hogy ezeket a (VIII) képletnek megfelelő vegyületeket valamely alkil-3,3-R4R5-akriláttal reagáltatjuk ecetsavban. A reakciót megfelelő módon úgy végezzük, hogy mólegyenértéknyi mennyiségű alkil-3,3-R/,R5-akrilátot és (VII) képletü diszubsztituált anilint 0,1—2 egyenértéknyi jégecetben reagáltatunk 0 C°-tól a visszafolyatás hőmérsékletéig terjedő hőmérséklettartományban.
Más változat szerint az (V—B) általános képletü vegyületeket közvetlenül előállíthatjuk úgy, hogy mólegyenértéknyi mennyiségű megfelelően helyettesített akrilsavat (RíRjC^CH-COOH) kondenzálunk mólegyenértéknyi (VIII) képletü vegyülettel piridin-hidrokloridban 150—200 C°on.
Ezenkívül abban az esetben, ha az R-, és R5 csoportok mindegyike alkil-csoport, a (VIII) képletü vegyület és az alkil-R/,R3-akrilát kezelését a reakcióval szemben közömbös oldószerben, például tetrahidrofurában, végezzük merkuriacetáttal és azután a keletkező terméket nátriumbórhidriddel redukáljuk, ilyen módon (X) általános képletü vegyületeket kapunk.
A (VIII) képletü vegyületeket közvetlenül (X) képletü vegyületekké alakíthatjuk egyszerűen úgy is, hogy valamely 3,5-(di-védett-hidroxi)anilin-hidrokloridot felesleges mennyiségű alkilacetoacetáttal például etilacetoacetáttal kezeljük nátrium-cianobórhidrid jelenlétében valamely oldószerben, így metanolban.
A (X) általános képletü alkil-3-anilino-3-(R4)propionátot ezután a megfelelő 2-(R4)-kinolin4-onná(V—A vagy V—B képletü vegyület) cikiizáljuk alkalmas ciklizáló szerekkel, így polifoszforsavval (PPA), hidrogénbromid-ecetsaveleggyel, kénsavval, óleummal (füstölgő kénsavval), hidrogénfiluoriddal, trifluorecetsavval, foszforsav-hangyasav-eleggyel és a szakterületen ismert más ciklizáló szerrel. Az átalakítás egy változata szerint a (X) általános képletü alkil3-anilino-3-(R4)-propionátot még a ciklizálás előtt a megfelelő savvá alakíthatjuk például olymódon, hogy az észtert elszappanósítjuk és ezt követően megsavanyítjuk.
A 3-(és 5-)hidroxi-csoportokon levő védő vagy blokkoló éter-csoportok a ciklizálással egyidőben eltávollthatók hidrogénbromid ciklizáló szer használata mellett, ecetsavban. A sav a védőcsoport eltávolítására is szolgál. Rendszerint 5 48%-os hidrogénbromidot használunk vizes oldat alakjában, mivel ezzel megfelelő módon végezhetjük a ciklizálást és a védőcsoport eltávolítását. A reakciót emelt hőmérsékleten és kívánt esetben visszafolyatási hőmérsékleten ját- 10 száljuk le.
Más megoldás szerint a védőcsportot (vagy védőcsoportokat) a ciklizálást követően is eltávolíthatjuk. Hidrogénbromid-ecetsav-elegy szintén előnyös szer az általános szintézis ebben a 15 lépésben a védőcsoportok eltávolítására. A reakciót a fent leírt módon végezzük.
Más reagensek, így a hidrogénjodid, piridinhidroklorid vagy -hidrobromid szintén alkalmazható a védő éter-csoportok eltávolítására, 20 így a metil- és etil-csoport lehasítására. Abban az esetben, ha a védőcsoportok benzil- vagy helyettesített benzil-csoportok, ezeket katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. Alkalmas katalizátorok a palládium vagy a platina, különö- 25 sen szén vivőanyagra felvive. Más módszer szerint ezeket a csoportokat szolvolizissel távolíthatjuk el, amelynek során trifluorecetsavat használunk. Abban az esetben természetesen, ha a -Z—W csoport kénatomot tartalmaz, a sa- 30 vas debenzilezést előnyben részesítjük a katalitikus debenzilezéssel szemben.
Egy előnyös módszer (X) általános képletü vegyületeknek (V) általános képletü vegyületekké való . átalakítására, amely kielégítő hoza- 35 mókát biztosít és viszonylag enyhe reakciókörülmények között végezhető, abban áll, hogy a (X) általános képletü vegyületeket olyan N-alkoxikarbonil-származékokká alakítjuk, amelyekben az N-alkoxikarbonil-csoport 2—5 szénato- 40 mos, megfelelő alkil- vagy benzilkloroforimáttal való reakció útján. A (X) általános képletü N-alkoxikarbonil vagy benziloxikarbonil-származékot ezután polifoszforsav segítségével a megfelelő N-alkoxikarbonil vagy benziloxikar- 45 bonil származékká ciklizáljuk, amely az (V) általános képletnek felel meg. A (X) általános képletü N-helyettesített származékok kívánt esetben a ciklizálás előtt a megfelelő 3-[(N-helyettesített) -3-(védett-hidroxi) -5-helyettesített-ani- 50 lino]-3-(R/,)-propionsavvá hidrolizálhatók. A polifoszforsav általában a lehető legkedvezőbb ciklizálást biztosítja és egy előnyös ciklizáló szer.
Olyan (V) általános képletü vegyületeket, 55 amelyekben a hidroxil-csoport vagy -csoportok védve vannak és amelyekben a nitrogénatom al- < koxikarbonil-csoporttal van helyettesítve, hid- ! rogénbromid-ecetsav-eleggyel kezelünk és így (V—A) általános képletü vegyületeket kapunk. 60 1 Abban az esetben, ha a hidroxil-csoportot védő ( csoport vagy csoportok benzil- vagy helyette- 1 sített benzil-csoportok, a hidroxil-csoportok re- 1 generálását katalikus hidrogénezéssel végezzük. 1
A karboxil-csoport, ha jelen van a nitrogén- 65 t atomon., változatlan marad ennél a reakciónál. Kívánt esetben ez a csoport ezt követően hidrogénbromid-ecetsav-eleggyel vagy különböző savakkal vagy bázisokkal történő kezeléssel eltávolítható. A védő benzil-csoportnak trifluorecetsavas kezeléssel való eltávolításánál az N alkoxikarbonil-csoport is eltávolítható, amennyiben jelen van.
Abban az estben, ha az (V) általános képletü 3 vegyületek -Z—W szubsztituense -OH és kívánatos, hogy a (II) vagy (I) általánost képletü vegyületekben -Z—W szubsztituens egy alkoxicsoportot képviseljen, az -OH csoportnak alkoxi-csoporttá történő alakítását kényelmesen » és előnyösen az általános reakciósorozat ennél a lépésénél végezzük. Az (V—B) általános képletü vegyület 7 -OH csoportját, a Williamsonreakció útján a megfelelő bromiddal, meziláttal vagy toziláttal, alkoxi-csoporttá alakítjuk (V—C 1 képletü vegyület).
Számos csoport, így az Re szubsztituensre megadott csoport használható alkoxikarbonil vagy benziloxikarbonil-csoport helyett ennél az előnyös módszernél avégett, hogy a nitrogént védjük a protonhatástól.
Az Re csoportot, ha még nincs jelen az (V— A), (V—B) vagy az (V—C) általános képletü vegyületekben, a (VI) általános képletü hidroximetilén-származék kialakítása előtt vihetjük be a megfelelő C1-R6 vagy Br-R6 vegyületekkel var ló reakció útján, ismert módon. Abban az esetben természetesen, ha az (I) vagy (II) általános képletü kívánt termékekben egy Re acil-cso-» port, például acetil-csoport jelenlétére van szükség, ezt a csoportot általában a reakciósor [B/ reakciósorozat] e pontján visszük be a molekulába. Az olyan (II) általános képletü vegyületeket, amelyekben Re hidrogénatom, például acilezéssel, így a megfelelő acilhalogeniddel való kezeléssel, ismert módon alakítjuk ki.
Az (V) általános képletü vegyületeket, természetesen az (V—A), (V—B), és (V—C) általános képleteknek megfelelő vegyületeket is, a B/ reakciósorozatnak megfelelően alakítjuk át a (II) és (I) általános képleteknek megfelelő vegyületekké (R-,=H a reakciósorozatban).
Az (V) általános képletü kinolinokat (VI) általános képletü hidroximetilén-származékokká etilformiáttal ég nátriumhidriddel alakítjuk át. Ennél a reakciónál, amely egy formilezési reakció, kitűnő hozammal kapjuk a (VI) általános képletü bisz-formilezett származékot. A biszformilezett származéknak metilvinilketonnal való kezelése a megfelelő mono-N-formilezett Michael-adduktum (VII általános képlet) és az
1,3-bisz-formilezett Michael-adduktum elegyét eredményezi. A két termék könnyen elkülöníthető oszlopkromatográfiás úton szilikagélen.
A (VII) áltaíános képletü vegyületeknek (III) általános· képletü vegyületekké való alakítását a (VII) általános képletü mono-N-formil-vegyület aldol-kondenzációjával érjük el. Az 1,3-bisz-formilezett Michael-adduktum aldolkondenzációjánál főtermékként (III-A) általános képletü spiroannelációs termék keletkezik. A (VII-A) általá5 nos képletü vegyület (VII) általános képletü vegyületté alakítható egyenértéknyi mennyiségű káliumkarbonáttal való kezeléssel metanolban.
A spiro-annelációs terméken kívül kis menynyiségben a kívánt enon (III képletü vegyület) és (V) képletü vegyület is képződik. (Bj reakció).
A (III) képletü enon Birch-redukcióval a megfelelő (II) képletü vegyületté alakítható. Mind a cisz-, mind a transz-izomer képződik. Ezt a redukciót kényelmesen végezhetjük fémlitium alkalmazása mellett. Fémnátrium és fémkálium szintén használható erre a célra. Ezt a reakciót —35 C° és —80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A Birch-redukció előnyös, mivel sztereoszelektivitás jelentkezik és főtermékként a kívánt (II) képletü transz-keton keletkezik. Abban az esetben, ha főtermékként a cisz-diasztereomereket kívánjuk előállítani, akkor a nemes fém jelenlétében végzett katalitikus redukciót részesítjük előnyben.
A (II) általános képletü hidroxiketonok (olyan vegyületek, amelyekben Ro oxo-csoport és Rí hidrogénatom), valamint az (I) általános képletü dihidroxi-vegyületek (R=OR=OH) meglehetősen bomlékonyak. Állás közben ezek a vegyületek oxidálódnak, amely arról vehető észre, hogy a vegyület bíbor színe vörösre változik. A színezett melléktermékek keletkezése akkor megy végbe, ha a hidroxiketonokat nátriumbórhidriddel redukáljuk. Azt találtuk, hogy a színezett melléktermékek kialakulását megakadályozhatjuk acilezéssel, különösen az 1-hidroxicsoport (ORi) ecetsavanhidriddel való acetilezésével piridinben, és savaddíciós sók, például hidrokloridok, képzésével. Az acetil-származékok állás közben stabilisak, sőt a további reakciók során is állandóak.
Ügy tűnik, hogy a színes melléktermék kinonoid szerkezetűvé válik az 1-hidroxi-csoportnak (ORi) oxo-csoporttá való oxidációja és egy második oxo-csoportnak a 2-es vagy a 4-es helyzetbe történő bevitele következtében. A melléktermékek maguk is hatásos CNS hatású anyagok, < mégpedig fájdalomcsillapító és nyugtató, valamint vérnyomáscsökkentő tulajdonságú vegyületek és ugyanolyan mennyiségben és módon használhatók, mint az (I) és a (II) általános képletű vegyületek. í
A (II) általános képletü vegyületek 9-oxo-csoportjának, és előnyösen — az említett stabilitás biztosítása érdekében — a (II) általános képletű acetilezett származék redukciója fémhidriddel olyan (I) általános képletü vegyületeket 5 szolgáltat, amelyekben az 1-es helyzetű hidroxil-csoport acetilezett származékként van jelen. A nátriumbórhidrid előnyös redukáló szer ebben a lépésben, mivel nem csak a kívánt termék kielégítő hozamait biztosítja, hanem meg- 6 tartja az acetoxi-csoportot az 1-es helyzetben, és elég lassan reagál a hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerekkel (metanol, etanol, víz) és így lehetővé teszi ezek oldószerekként való használatát. Általában 0 C° és 30 C° közötti reakció- 6!
tartományban dolgozunk. Nagyon alacsony, egészen _70 C°-os hőmérsékleteket is alkalmazha·: tünk a redukció szelektivitása növelése érdekében. Magasabb hőmérsékleten a nátriumbór5 hidrid reakcióba lép a hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerrel és dezacetilezés következik be. Amennyiben magasabb hőmérsékletekre van szükség vagy egy adott redukciónál magasabb hőmérsékleteket kell alkalmazni, izopropilalkoholt
L0 vagy dietilénglikoldietilétert használunk oldószerként. Előnyös redukáló szer a kálium-triszek-butil-bórhidrid, mivel ez elősegíti a 9ahidroxi-csoport sztereoszelektiv képződését. A redukciót száraz tetrahidrofuránban —50 C° alatti hőmérsékleten vitelezzük ki, mimellett a 9-oxo-vegyületet és a redukáló szert mólegyenértéknyi mennyiségben használjuk.
Egyes redukáló szerek, így a litiumbórhidrid vagy a litiumalumíniumhidrid vízmentes körül0 ményeket és hidroxil-csoport-mentes oldószereket, így 1,2-dimetoxietánt, tetrahidrofuránt, étert, etilénglikoldimetilétert és hasonló oldószereket igényelnek.
Más változatban és elsősorban a (III) általá5 nos képletü vegyületeket, különösen azokat a származékokat, amelyekben az 1-hidroxil-csoport észterként vagy benziléterként védve van, katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk (I) általános képletü vegyületekké. Egy megfelelő mód3 szer szerint a katalitikus hidrogénezést palládium, például szénre felvitt palládium, vagy más nemesfém felett, amely hordozóra lehet felvive, végezzük.
Az ilymódon előállított acetilezett (I) általá5 nos képletü származékokat megfelelő hidroxiszármazékokká alakítjuk az acetil-csoport szokásos módszerekkel való lehasítása útján
Az (I) általános képletnek megfelelő izomer 9-a- és 9-/?-hidroxi-vegyületeket a fent leírt re) dukáló lépésben állítjuk elő. Amennyiben a (II) — (IV) általános képleteknek megfelelő ketovegyületeket 2—4 szénatomos megfelelő alkilénglikollal kezeljük valamely dehidratáló szer, így p-toluolszulfonsav, vagy más, a ketálozásnál használt sav (oxálsav, adipinsav) jelenlétében, a megfelelő ketálokat kapjuk [Fahrenholz és mtsai., J. Ám. Chem. Soc., 89, 5934 (1967)].
Olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol R hidroximetil-csoport a (II) általános képletü megfelelő 9-oxo-vegyület Wittig-reakciója útján metilóntrifenilfoszforánnal vagy más megfelelő metilidénnel való reagáltatással állítunk elő. A reakciót viszonylag enyhe körülmények között végezzük és így a megfelelő 9-metilénvegyületet kapjuk. A 9-metilén-vegyület hidrobórozása és oxidációja adja a hidroximetil-származékot. Tetrahidrofuránban oldott boránt előnyösen alkalmazunk a hidrobórozási lépésben, mivel ez gazdaságilag előnyös és a kívánt hidroximetil-vegyület kielégítő kitermelését biztosítja. A reakciót általában tetrahidrofuránban vagy dietilénglikoldimetiléterben (diglim) végezzük. A borán-terméket nem különítjük el, hanem alkálihidrogénperoxiddal közvetlenül hidroximetil-vegyületté oxidáljuk.
Az (I) és (II) általános képletü vegyületeket, ideszámítva azokat a vegyületeket is, ahol Rs és R-5 mindegyike alkil-csoport, a C/reakciósorozatban bemutatott módon is előállíthatjuk.
A reakciósorozat első lépésében az előzőekben leírt enonokat (III. képlet B/reakciósorozat) a megfelelő ketálokká alakítjuk megfelelő alkilénglikollal (például etilénglikollal) való reakció útján körülbelül egyenértéknyi mennyiségű ptoluolstzulfonsav vagy a ketálozásnál általában használt más sav jelenlétében benzolban a víznek azeotróp-elegy alakjában történő eltávolítása mellett. A reakció során két ketál, a (Π-Α) általános képletü redukált forma és a (IV-Á) általános képletü oxidált forma, elegye keletkezik. A (IV-A) általános képletü forma képződését bizonyos anyagok, így levegő, Pd/C, kén vagy 2,3-diklór-5,6-dicianobenzokinon anyagoknak a reakcióelegyhez való hozzáadásával elősegíthetjük. Oxidáló szereknek a reakcióelegyből való eltávolítása vagy redukáló szereknek a reakcióelegyhez való hozzáadása elősegíti a (Π-A) általános képletü vegyületek képződését.
A (Π-A) és a (IV-A) általános képletü vegyületeknek a szakterületen ismert módszerekkel való deketálozása útján (II) és (IV) általános képletü vegyületekhez jutunk. Ez utóbbi vegyüteket ezután (I) és (IV) általános képletü vegyületekké alakítjuk a B/reakciósorozatban leírt módon.
A (Π-A) általános képletü vegyületeket különböző oxidáló szerekkel, ideszámítva a jódot is, szabványos módszerekkel oxidáljuk (dehidrogénezzük) ismert módon (IV-A) általános képletü vegyületekké.
A (IV-A) általános képletü vegyületek heteroaromás rendszere könnyen hozzákapcsolja a szerves fémvegyületeket az azometin-kötéshez. Szerves fémvegyületek, például metil- és etillitium, reagálnak a (IV-A) általános képletü vegyületekkel és így (III-B) képletü adduktumokat kapunk. Az így képződött adduktumokat különböző oxidáló szerekkel, általában levegővel oxidáljuk és így a 6-os helyzetben helyettesített (IV-B) képletü aromás adduktumokat kapunk. A 6-os helyzetben helyettesített (IV-B) általános képletü vegyületeknek fémlitiummal való további reakciója (II-B) általános képletü
6,6-diszubsztituált termékeket eredményez.
A második csoport (Rs) 6-os helyzetbe való bevitelét, különösen, ha R5 metil-csoportnál hosszabb láncú, megkönnyíti az azometin- kötésnek kvatemerezéssel való aktiválása. Az aktiválást rendszerint úgy végezzük, hogy a (III-B) általános képletü vegyületet valamely alkilhalogeniddel (például metil- vagy etiljodiddal), vagy valamely aralkilhalogeniddel, előnyösen valamely aralkilbromiddal [CoH5(CH2) XB], így benzilbromiddal reagáltatjuk és így az 5-ös helyzetben helyettesített (ΠΙ-C) általános képletnek megfelelő vegyületeket kapjuk. Az így aktivált vegyületek könnyen reagálnak feleslegben levő szerves litium-vegyülettel vagy Grignard-reagensekkel (Hoops és mtsai., J. Org. Chem., 33, 2995—6, 1968) és így (II-B) általános képletnek megfelelő triszubsztituált vegyületeket kapunk. A (II-B) és (Π-C) képletü ketálok hidrolízise a megfelelő enonokat eredményezi, amelyeket az előzőekben leírt módszerekkel (II) és (I) általános képletü együletekké alakítunk. Abban az esetben természetesen, ha Re a (III) vagy (IIIC) általános képletü vegyületekben benzil-csoport, az enonoík liitium-ammóniás redukciója a bezil-csoportot is lehasítja.
Alkil-csoportoknak 6-os helyzetbe való bevitelére alkalmas további módszert, amelynél végtermékként (I) és (II) általános képletü vegyületeket kapunk, a D/reakciősorozaton mutatunk be.
A (IV-C) és (IV-E) általános képletü 6-oxohexahidrobenzo[c]kinolinokat (IV-A) és (IV-D) általános képletü vegyületekből állítjuk elő olymódon, hogy ezeket a vegyületeket nátriumvagy káliumhidroxiddal reagáltatjuk emelt hőmérsékleten, például 200—300 C°-on. A (IV-A) általános képletü vegyület nitrogénjének a kvaternerezését úgy végezzük, hogy a (IV-A) általános képletü vegyületet metil- vagy etiljodiddal, benzilbromiddal vagy más aralkilhalogeniddel reagáltatjuk, ilymódon lehetővé válik, hogy a nátrium- vagy káliumhidroxiddal való reakciót enyhébb reakciókörülmények között végezzük, A képződött közbenső adduktum könynyen oxidálható valamely gyenge oxidáló szerrel, beleszámítva a levegőt is, a (IV-E) általános képletü oxo- vegyületté, amely természetesen a kvatemerező reakció eredményeként egy helyettesítőt (metil-, etil-, aralkil-csoportot) tartalmaz a nitrogénatomon.
E más eljárásváltozat szerint (IV-A) általános képletnek megfelelő vegyületeket valamely persavval, például m-klórperbenzoesavval, perecetsawal kezelünk a megfelelő N-oxidok előállítása érdekében, amelyeket ecetsavanhidriddel reagáltatunk, amikoris az N-oxidokban átrendeződés megy végbe és így (IV-C) általános képletnek megfelelő vegyületeket kapunk (Boekelheide-átrendeződés). A szakterületen ismert módszerekkel az N-oxidokat laktámokká alakíthatjuk át.
A (IV-C) vagy (IV-E) általános képletü vegyületeket ezután feleslegben levő megfelelő Grignard-reagensekkel, például metil- vagy etilmagnéziumbromiddal kezeljük és így a (Π-Β) általános képletü 6,6-dialkil-vegyületeket kapjuk.
A 3-hidroxi-5-(Z-W-helyettesített)analinokat megfelelő 5-(Z-W-helyettesített) rezorcinokból Bucherer-reakció útján állítjuk elő, amely abban áll, hogy a megfelelő 5-(Z-W-helyettesített) rezorcin vizes ammóniumszulfittal vagy hidrogénszulfittal reagáltatjuk. A reakciót autoklávban emelt hőmérsékleten, például 150 C° és 230 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Az anilin-terméket úgy különítjük el, hogy a hideg reakcióelegyet megsavanyítjuk és a savas elegyet például etilacetáttal extraháljuk. A savas oldatot semlegesítjük és a megfelelő oldószerrel, például kloroformmal, extraháljuk az anilintermék kinyerése érdekében. Más módszer szerint az anilin-terméket ügy különítjük el, hogy a hideg reakcióelegyet alkalmas oldószerrel extraháljuk és nyersterméket oszlopon kromatografáljuk.
Az 5-(Z-W-helyettesített) rezorcinokat a 3,5dihidroxibenzoesavból készítjük. Az eljárás abban áll, hogy a 3,5-dihidroxibenzoesavat, amelyben a hidroxil-csoportok védve vannak (például mint metil-, etil- vagy benziléterek), észterezzük, vagy más módon a 3,5-[di(védett-hidroxi)]benzoesavat amidáljuk.
Az általános lerövidített reakciósorozatot az E 'reakcióvázlat mutatja.
A kiindulási anyagot, a 3,5-dihidroxibenzoesavat, amely a (XI) képletnek felel meg, (XII) általános képletü vegyületté alakítjuk, ahol Y2 valamely alkoxi-csoportot, előnyösen metoxivagy etoxi-csoportot képvisel az előállítás megkönnyítése végett, vagy amino-csoportot jelent, míg Yi egy hidroxil-csoportöt védő csoportot képvisel. Az előállítás részleteiben az irodalomban le van írva.
A (XII) általános képletnek megfelelő kétszeresen védett benzoesav-származékot ezután ismert módon (XIV) általános vegyületté alakítjuk. Egy műveletben a (XII) képletü vegyületet a megfelelő savvá (Yj=OH), vagy litiumsóyá hidrolizáljuk és utána a megfelelő alkil-litiummal alkil-diszubsztituált-fenilketont (Y2=alkil-csoport) állítunk elő. Abban az esetben, ha metillitiumot használunk, a keletkező acetofenonszármazékot Grignard-reagenssel (W—Z’-MgBr) kezeljük. A közbenső aduktumot a megfelelő alkohollá hidrolizáljuk, amelyet azután hidrogenolizálunik avégett, hogy a hidroxil-csoportot hidrogénnel helyettesítsük. Ezt a módszert olyan vegyületeknél használjuk, ahol Z jelentése alkilén-csoport.
Az éter csoportokat alkalmas módszerekkel felszabadítjuk így piridin-hidrokloriddal (Yi= metil-csoport) vagy katalitikus hidrogenolízissel (Yi=benzil-csoport) vagy valamely savval, így' trifluórecetsavval, hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy kénsavval kezeljük.
Egy további módszer (XII) általános képletü vegyületeknek (XIV) általános képletü vegyülétekké való alakítására abban áll, hogy valamely (XII) általános képletnek megfelelő ketont (Y2='alkil-csoport) megfelelő trifenil-foszfóniumbromid-származékkal p [(C6H-,)3 + -Z-W]Br reagáltatjuk valamely bázis (például nátriumhidrid) jelenlétében. A reakció valamely alkénen keresztül megy végbe, amelyet azután katalitikusán a megfelelő alkánná (Z—W) hidrogénezünk és a (XIV) képletü dihidroxi-vegyületté alakítunk olymódon, hogy a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Más módon a (XII) szerkezetnek megfelelő vegyületeket olymódon, alakítjuk (XIV) szerkezetű vegyületekké, hogy a XII—>XIII—> XIV reakciósort követjük. E reakciósor szerint a kétszer védett benzamidot (XII, Y2=NH2) ketonná alakítjuk (XIII, Z’=Z egy CH2 csoporttal kevesebb) olymódon, hogy a vegyületet megfelelő
Grignard-reagenssel (BrMg-Z’—W) reagáltatjuk, utána pedig metil- vagy etil-magnéziumhalogeniddel való reakció következik és így a megfelelő karbinolt kapjuk. A karbinolt például p-toluolszulfonsavval dehidratáljuk, ekkor á megfelelő álként kapjuk, amelyet katalitikusán (Pd/C) a (XIV) általános képletü alkánná hidrogénezünk. Az éter-csoportokat a fent leírt módon hidroxil-csoportokká alakítjuk.
Abban az esetben, ha Z alkilén-csoport, Y, előnyösen 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport. Az Yi csoport feladata az, hogy védje a hidroxil-csoportokat a reakció folyamán. Elsősorban az a fontos, hogy ellássa ez a csoport a feladatát, mégpedig a hidroxil-csoportok megvédését, emellett a szerkezetének nincs döntő jelentősége. A megfelelő védőcsoportok kiváválasztását és azonosítását a szakember könynyen és gyorsan elvégezheti. Valamely hidroxilcsoportot védő csoport alkalmasságát és hatásosságát úgy nézzük, hogy a csoportot az említett reakciósoron végigvezetjük. Olyan csoport használható erre a célra, amely könnyen lehasítható és a hidroxil-csoportok újbóli kialakítását lehetővé teszi. A metil-csoport előnyös védő alkil-csoport, mivel könnyen eltávolítható piridin-hidrokloriddal való kezeléssel. Amennyiben benzil-csoportot használunk védőcsoportként, ezt katalitikus hidrogenolízissel vagy savas hidrolízissel távolitjuk el.
A (VIII-A) képletü vegyületeket más módszer szerint 3-amino-5-hirdoxibenzoesavból is előállíthatjuk az F/reakciósoron bemutatott módszerrel.
Olyan (VIII-A) képletü vegyületeket, ahol -Z—W csoport egy -alkilén-W csoport, az F/ reakciósorozatban leírt módon állítunk elő.
Az F/reakciósorozat első lépése (Wittig-reakció) lehetőséget ad arra, hogy a reakcióban résztvevő anyagok megválasztásával egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoportokat állítsunk elő. Az amino-csoportot ismert módszerekkel acetilezés segítségével megvédjük. A bemutatott reakciósornál R” értéke metil- vagy etilcsoport, ami lehetővé teszi, hogy olyan vegyületeket állítsunk elő, amelyek alkil-helyettesítőt tartalmaznak a fenil-csoporttal szomszédos (a) szénatomon. Más helyzetekben, például az alkilén-csoport //-szénatomján is kialakíthatunk metil agy etil-helyettesítőket megfelelően megválasztott karbalkoxi-alkilidén-trifenilfoszforánnal, például a (CgH5)3P=(R”)-COOC2H5 vegyülettel. Az ily módon előállított telítetlen észtert a megfelelő telített alkohollá redukálhatjuk litiumalumíniumhidriddel való reakció útján. Kis mennyiségű alumíniumklorid jelenléte gyakran meggyorsítja a reakciót. Más változatban, ha Yi jelentése benzil-csoporttól eltérő (például metilcsoport) az alkoholt a telítetlen észter katalitikus redukciójával állítjuk elő szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében és a kapott telített észtert ezt követően litiumalumíniumhidríddel kezeljük.
Az alkoholt brómozzuk. Foszfortribromid egy megfelelő brómozó szer erre a célra. A brómszár8 mazékot ezután a megfelelő HO-ZW vegyülettel reagáltatjuk megfelelő bázis jelenlétében (Williamson-reakció).
A brőmvegyületek értékes közbenső termékek arra a célra, hogy növeljük az alkilén-rész lánc- 5 hosszát olyan vegyületek előállításánál, ahol Z jelentése -alkilén-W. A módszer abban áll, hogy a brómszármazékot trifenilfoszfinnal kezeljük és így a megfelelő trifenilfoszfóniumbromidot állítjuk elő. A trifenilfoszfóniumbrómidot a meg- 10 felelő aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk valamely bázis, így nátriumhidrid vagy n-butillitium jelenlétében és így telítetlen származékot kapunk, amelyet azután katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő telített vegyületté ala- 15 kítunk.
Ennél a változatnál benzil-csoport az előnyös Yj védőcsoport a katalitikus hidrogénezési lépés szempontjából.
Olyan (II)—(IV) általános képletü észter-ve- 20 gyületeket, amelyekben Rí alkanoil- vagy -CO(CH2)p-NR2R.3 általános képletü csoport úgy állítunk könnyen elő, hogy (II)—(IV) általános képletü vegyületeket megfelelő alkánsawal vagy HOOC-(CH2)p-NR2R3 általános képletü savval 25 reagáltatunk valamely kondenzálószer, így diciklo-hexilkarbodiimid jelenlétében. Más változat szerint ezeket a vegyületeket úgy kapjuk, hogy a (Π)—(IV) általános képleteknek megfelelő vegyületeket a megfelelő alkánsavkloriddal vagy 30 anhidriddel, például acetilkloriddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatjuk valamely bázis, így piridin jelenlétében.
Az (I) általános képletü vegyületek olyan észtereit, ahol az R és Rí csoportok mindegyike 35 észterezve van, a fent leírt acilezés szerint állítjuk elő. Olyan vegyületeket, amelyekben csak a 9-hidroxi-csoport van acilezve úgy kapunk, hogy a megfelelő 1,9-diacil-származékot enyhén hidrolizáljuk, mimellett előnyösen a fenolos 40 acil-csoport hidrolízisét végezzük el könnyebben.
Olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben csak az 1-hidroxi-csoport van ésizterezve úgy kapunk, hogy az 1-es helyzetben 45 észterezett megfelelő (II) általános képletü ketont bórhidriddel redukáljuk. Az ily módon előállított (I) általános képletnek megfelelő 1-acil9-hidroxi-helyettesítést vagy l-hidroxi-9-acilhelyettesitést tartalmazó vegyületeket ezután 50 különböző acilező szerekkel tovább acilezhetjük olyan (I) általános képletü diészterezett vegyületek előállítása érdekében, amelyekben az 1-es és a 9-es helyzetben levő észter-csoportok egymástól különböznek. 55
Valamely bázikus csoportnak az észter-részben (ORi) való jelenléte a találmány szerint előállított vegyületeknél lehetővé teszi e bázikus csoportokat is magukban foglaló savaddíciós sók előállítását. Abban az esetben, ha az itt leírt 60 bázikus észtereket úgy készítjük, hogy a megfelelő aminosav-hidrokloridot (vagy más savaddíciós sót) a megfelelő (I)—(IV) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk valamely kondenzáló szer jelenlétében, a bázikus észter hidro- 65 kloridsóját kapjuk. Gondos semlegesítéskor a a szabad bázist kapjuk. A szabad bázist ezután ismert módszerekkel más savaddíciós sókká alakíthatjuk.
Savaddíciós sókat természetesen képezhetünk, ahogy ez a szakterületen ismert, a benzo[c]kinolin-rendszer nitrogénatomjával is. Ilyen sókat a szokásos módon készítünk. A bázikus észterszármazékok képesek mono- vagy di-savaddíciós sókat alkotni dibázikus jellegük miatt.
A találmány szerint a vegyületek fájdalomcsillapító hatását hővel kiváltott fájdalomingert alkalmazó kísérletekkel, így az egérfarokrángási kísérlettel, vagy kémiai anyagokkal előidézett fájdalomingert okozó teszttel vizsgáltuk és határoztuk meg. A fenilbenzokinon által kiváltott fájdalom elfojtására való alkalmasságot mértük az egyes vegyületeknél egerek esetében, Ilyen és más kísérleteket a következőkben írunk le.
Hővel kiváltott fájdalomingert okozó kísérletek
a) Forró lappal okozott fájdalom csillapítására vonatkozó vizsgálat
Woolfe és MacDonald által módosított módszert használtuk, J. Pharroacol. Exp. Ther., 80, 300—307 (1944). Szabályozott hőingert alkalmaztunk egerek lábán és így okoztunk nekik fájdalmat egy 3 mm vastag alumíniumlapon. Az alumínium lap alá egy 250 wattos infravörös melegítő lámpát tettünk. Egy hőszabályozó segítségével, amelyet a lap felületén levő termisztorhoz kapcsoltunk, a fűtőlámpa hőmérsékletét 57 C°-os állandó hőmérsékleten tartottuk. Mindegyik egeret egy (17 mm átmérőjű) üveghengerbe tettük, a hengereket a meleg lapon helyeztük el és az időmérést akkor kezdtük, amikor az állatok talpa a lapot érintette. A vizsgálandó vegyülettel való kezelés után 0,5 és 2 órával megfigyeltük az egyik vagy mindkét hátulsó láb első „rángó” mozgásait, illetve 10 másodperc elteltéig vártunk ilyen mozgások jelentkezése nélkül.
Morfin MPE3o=4—5,6 mg/kg (s. c.).
b) Egérfarokrángásos fájdalomcsillapító vizsgálat
Az egérfarokrángásos kísérletet D’Amour és Smith által módosított módszer szerint végeztük, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74—79 (1941), amelynél nagy erősségű szabályozott hőt bocsátottunk az állatok farkára. Mindegyik egeret egyegy kényelmes meleg fémhengerbe helyeztük úgy, hogy a farkuk egyik végén kilógott. A hengert úgy helyeztük el, hogy a farok laposan feküdjön a rejtett melegítő lámpa felett. A kísérlet kezdetekor egy alumínium-zászlócska, amely a lámpa felett van, lehajlik és lehetővé teszi, hogy a fénysugár átjusson a résen és fókusza a farok végére essék. Ezzel egyidőben megkezdődik az időmérés, és megállapítjuk a farok hirtelen rángását. Kezeletlen egerek rendszerint
-919
3—4 másodperccel a lámpa fényhatása után reagálnak. A védelem végpontja 10 másodperc. Mindegyik egeret 0,5 és 2 órával azután vizsgáltuk, hogy az állatokat morfinnal és a vizsgálandó vegyülettel kezeltük.
Morfin MPE.-,o=3,2—5,6 mg/kg (s. c.).
Kémiai anyaggal okozott fájdalomingert előidéző kísérlet
Fenilbenzokinon által kiváltott fájdalom elfojtására irányuló kísérlet
5—5 Carworth Farms CF-1 egérből álló csoportok mindegyik tagját előkezeltük szubkután vagy orális úton sóoldattal, morfinnal, kodeinnel vagy a vizsgálandó vegyülettel. Húsz perccel (ha a kezelést szubkután végeztük) vagy 50 perccel (ha a kezelés orálisan történt) később mindegyik csoportot intraperitoneális injekció alakjában fenilbenzokinonnal kezeltük. Ez a vegyület ismert hasi görcsöket okozó anyag. Az egereket 5 percig mefigyeltük 5 perccel a fájdalomkiváltó anyag befecskendezése után annak megállapítására, hogy . van vagy nincs fájdalom. Megállapítottuk a fájdalomblokkoló anyagok MPE50 értékeit.
A fenti kísérletek eredményeit a lehető legnagyobb hatás százalékaként adjuk meg (MPE %—Maximum Possible Effect.) Az egyes csoportok MPEn/o-át statisztikusan összehasonlítjuk a szabványos MPE%-al és az előre beadott szer kontrol-értékeivel.
Az MPE%-ot a következő módon számítjuk;
, kísérleti idő — kontrol-idő
MPE%=—-—7—7-x 100 vizsgalati idő — kontrol-ido
A következő táblázatokban a fájdalomcsillapító hatást adjuk meg MPE50 értékekben, amely olyan adag, amelynél a lehető legnagyobb fájdalomcsillapító hatás felét észleltük egy adott kísérletben.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek jelentős fájdalomcsillapító hatása van, mind orális, mind parenterális beadás esetén és kényelmesen beadhatók készítmények formájában. Ilyen készítmények hatóanyagon kívül olyan gyógyszerészeti vivőanyagokat tartalmaznak, amelyek a gyógyszerkészítésnél ál10 tálában alkalmazásra kerülnek. A készítmények például beadhatók, tabletták, pirulák, porok vagy gramu’.átumok alakjában, amelyek töltőanyagként keményítőt, tejcukrot, bizonyon típusú krétákat és hasonló anyagokat tartalmaz15 nak. A hatóanyagok beadhatók orális szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok és elixírek alakjában is, amelyek illatosító és színező anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti terápiás szerek orális beadásra, tabletták vagy kapszulák alakjában 0,01 mg és 100 mg hatóanyagot tartalmaznak adagolási egységenként.
Általában a kezelőorvos határozza meg a beadandó mennyiséget, amely a beteg kora, súlya, gyógyszerérzékenysége és a beadás módja sze25 rint változik. Általában a kezdeti fájdalomcsillapító dózis felnőtteknél 0,01 mg és 500 mg között mozog naponta egyszeri vagy többszöri beadás esetén. Egyes esetekben nem célszerű a napi 100 mg-os adagot túllépni. Az előnyös orá30 lis dózis 0,01 mg és 300 mg között változik naponta, az előnyös adag pedig 0,01—20 mg/nap.
A fenti módszerekkel számos találmány szerinti vegyület és néhány ismert vegyület fájdalomcsillapító hatását megállapítottuk.
A táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk;
PBQ=fenilbenzokinonnal kiváltott fájdalom;
Tf =farokrángás;
HP = forró lap.
I. Táblázat
Az I általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (XV) általános képletü vegyületek (4- =hidroklorid-só) fájdalomcsillapító hatása (+4-=9a-GH) (MPEjomg/kg, s. c.).
R R. Rí Rs R,; Z—W 6a, 10a PBQ TF HP
H H -CH3 H H -O-CH(CH3)C5H„ cisz/transz 1,05 1,32 10—32
H -COCH3-CH3 Η H --O-CH(CH;i)C5Hit transz 1,0—1,76 1,0 5,6
H -COCH3-CH3 H H -O-CH(CH3)C3Hu transz + 100 e 10 5,6 5,6
H H -ch3 H H -O-CH(CH3)C3H11 transz 0,5 3,2 10
-COCH3 -COCH3 -ch3 H H -O-CH(CH3)C5HU transz 1,78—3,2 10 >10
-COCH3 -COCH3 -ch3 H H -O-CHCCHjJCsHu transz+ <10 5,6—10 >10
H H -ch3 H -COCHj -O-CH(CH:,)C5Hu transz >10 >10 >10
-COCH3 -COCH3 -CH3 H- CH3 -O-CH(CH;i)C3Hu transz 100 e 10 1—3,2 3,2-5,6
H H -ch3 H H -O-CH(CH:t) (CH2)3CgH5 transz 0,1—0,56 1—3,2 1—3,2
H -COCH3-CH3 H H -O-CH(CH3) (CH2);;CtíH5 transz + 0,25 0,42 1—3,2
H -COCH3 -ch3 H H -O-CH(CH3) (CH2)3CGH5 cisz 0,56—1,0 1—3,2 3,2—10
H H -ch3 H -c2h.-, -O-CHíCHjJCsHu transz 0,9
H -COCH3 H H H -O-CH(CH3)CGHn transz 10 >10 >10
H -COCH3 -CH3 H -CH3 -O-CH(CH3) (CH2)3CgH3 transz+ 0,05
H 10 -COCH3 H H H -O-CH(CHj) (CH2)3C6H5 transz 0,83
-10180916
I. Táblázat (folytatás)
R Rí R4 R5 Rg z—w 6a, 10a PBQ TF HP
H -COCH3 H H-CH3 -O-CH(CH3) (CH2)3CeHB transz 0,1 0,32—0,56 0,56—1,0
H -COCH3 H H-CH3 -O-CH(CH3)C6H5 transz 100 e 3,2 100 e 10 <10
morfin 0,8 3,2-5,6 4,0-5,6
H H -CH3 H -COC6H5 -O-CHíCH^CsHn transz >10
H -COCH3 H H-CH3 -O-CH(CH3) (CHjbCeHs transz 0,098 0,32
H -COCH3-CH3 H-CH3 -O-CH(CH3) (CH2)3C6H5 transz+ 0,05 0,016
H -COCH3-CH3 Η H -O-(CH2)4C6H5 transz 6,09
-COCH3 -COCH3 -ch3 Η H -O-(CH2)4C6H5 transz >56
H -COCH3 -ch3 H-CH3 -O-(CH2)4C6H5 transz 0,28 1,46
H H -CH3 H-CH3 -O-(CH2)4C6H5 transz 0,80 2,1
-COCH3 -COCH3 H H Í-C4H9 -O-CH(CH3) (CH2)3C6H5 transz >10
H++ -COCH3 H Η H -O-CH(CH3)C5Hh cisz <10 >10
H++ -COCH3-CH3 Η H -O-CH(CH3) (CH2)3CeH5 transz 1,64 7,65
H -COCH3 H -CH3H -O-CH(CH3) (CH2)3C6H5 transz 0,11 0,22
H -COCH3 H -ch3h -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 cisz
H++ -COCH3 ch3 Η H -O-CH(CH3) (CH2)3C6H5 cisz 0,46
H++ -COCH3 H -ch3 h -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 transz 0,78
II. Táblázat
A II általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (XVI) általános képletü vegyületek fájdalomcsillapító hatása (+=hidroklorid-só) (MPE50 mg/kg, s. c.)
R. R< Rs Rr z—w 6a, 10a PBQ TF HP
H -CH3 H H -O-CH(CH3)C3Hu cisz/transz 3,2
-coch3 -ch3 H H -O-CHÍCH^CsHn cisz 100 e 10
-COCH3 -CH3 H H -O-CH(CH3)C5H„ transz 10 >10 >10
-coch3 -ch3 H -coch3 -O-CH(CH3)C5Hu transz >10 >10 >10
H -CH3 H -ch3 -O-CH(CH3)C5Hii transz 100 e 10 -10 —10
-COCH3 -CH3 H H -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 cisz 0,1—0,56 3,2-5,6 10
-COCH3 -ch3 H H -O-CH(CH3) (CH2)3C6Hs transz 1,78 2,4 <10
-COCH3 H H -ch3 -O-CHfCH^CsHn transz 100 e 10
-coch3 h H H -O-CH(CH3) (CH2)3CeH3 transz 100 e 10 1,0-3,2 >10
-COCH3 H H H -O-CH(CH3) (CH2)3C6H5 cisz 100 e 28
-coch3 -ch3 H H -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 CÍSZ+ 0,31 3,9
H -CH3 H -coch3 -O-CH(CH3)C3H,i transz >10 >10
-COCH3 H H H -O-CHfCHsjCsHn transz >10,<56 >10
-COCH3 -ch3 H -COCeH5 -O-CH(CH3)C5Hi, transz >10
H -CH3 H -COC6H5 -O-CH(CH3)C5Hn transz >10
-COCH3 -ch3 H -ch3 -O-CH(CH3) (CH2)3C6H5 transz+ 0,17
-coch3 h H -ch3 -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 transz 2,07 ~5,6
H -CH3 H H -O-CH(CH3) (CH2)3C6Hs cisz 1,33
-COCH3 H H H -O-CH(CH3)C5Hu cisz <10 >10
-coch3 -ch3 H H -O-(CH2)4C6H3 transz <56
-coch3 -ch3 H -ch3 -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 CÍSZ+ 5,3 >10
-coch3 -ch3 H -ch3 -O-(CH2)4C6H5 transz >10
-coch3 -ch3 H H -O-(CH2)4C6H3 >56 >10
-COCH3 H ch3 H -O-CH(CH3) (CHíJaCeHs transz 2,31
-coch3 h ch3 H -O-CH(CH3) (CH2)dC6H5 cisiz 5,59
A XX általános képletü vegyületek, ahol A Γ általános képletü csoport, fájdalomcsillapító hatása
(MPEju mg/kg, s. c.)
R Rt R4 Rs Rfi Z—W 6a, 10a PBQ TF HP
OH COCH3 n-C3H7 Η H -O-CH(CH3) (CH2)3CeH5 transz 0,14 0,34
OH COCH3 n-C3H7 H H -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 cisz 0,12 0,44 0,61
OH COCH3 CH3 H H -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 transz(a) 0,14 0,26
OH COCH3 ch3 H H -O-CH(CH3) (CH^CsHs transz(b) 7,40
OH OH ch3 H c2h5 -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 transz 0,31 1,47 3,64
OH OH ch3 H (CH2)2C6H3 -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 transz 14,33
-1123
180915
R R, Rj_R-, R,; Z—W_6a, 10a PBQ TF HP
OH OH ch3 H (CH2)3C„H3 -O-CH(CH3) (CH2)3C6Hs transz 29 e 10
OH COCH3 n-CaH, H Η -O-CH(CH3) (CHzbCeHs transz 0,38 2,37
OH COCH3 11-C3H7 H Η -O-CH(CH3) (CH2)3C6H5 cisz 0,16 1,76
OH COCH3 CH3 Η Η -O-CH(CH3) (CH2)3CeHs cisz(a) 25el0
OH COCH3 ch3 H Η -O-CH(CH3) (CHjJaCeHs cisz(b) 0,62
OH COCH3 ch3 H Η -O-CH(CH3) (CH2)3C6H5 transz(a) 2,11
OH COCH3 ch3 Η Η -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 transz(b) 7,28
OH COCH3 C2H5 Η Η -O-CH(CH3) (CH2)3C6H5 cisz 0,17 0,78
OH COCH3 CgHJ3 Η Η -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 transz 35 e 10
OH COCH3 C2H5 Η Η -O-CH(CH3) (CH2)3C6H5 transz 1,60
OH COCH3 C6H13 Η Η -O-CH(CH3) (CHzbCeHs cisz 21 elO
OH COCH3 -CeH3(CH2)2 Η Η -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 transz 100 e 10
OH COCH3 -C6H5(CH2)2 Η Η -O-CH(CH3) (CH2)3CcH3 cisz 34 e 10
OH COCH3 CH3 Η Η -O(CH,)3C6H5 transz 22 e 56
OH COCH3 ch3 Η Η -O(CH,)3C6H3 cisz 12e56
OH COCH3 CjHn Η Η -O-CH(CH3) (CHabCeHó transz 14 e 10
OH COCH3 CsHn Η Η -O-CH(CH3) (CHjbCeHs cisz 14el0
OH COCH3 C/.H., Η Η -O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 transz 4,36
OH COCH3 C/.H,, Η Η -O-CH(CH3) (CH2)3CbH3 cisz 16 e 10
(a) =6S, 6aR, 9R, lOaR (b) =6R, 6aS, 9S, lOaS
A XXf általános képletü benzo[c]kinolin-származékok gátló hatása a 3H-dihidro-morfinoknak ópiátreceptorokhoz kapcsolódására gátló
R Rl Rt Ró Rii R« Z—W HA hatás (%)
yd-OH COCH:. CH:· H H a-H a HCI 31
yd-OH coch3 CHa H H yd-H a HCI 59
yd-OH H CH:, H H a-H a HCI 20
yd-OH COCH:J CHa H CH3 a-H a HCI 12
yd-OH COCH3 H H H a-H a — 9
/d-OH COCH3 CHa H H a-H b HCI 19
/?-OH COCH3 CHa H CH3 a-H b — 11
«-OH COCH3 H H CH? a-H a HCI 44
yd-OH CO(CH2)3- piperidino CHa H H a-H a 2HC1 78
yJ-OH coch3 H CH3 H a-H a HCI 19
«-OH coch3 CHa H H P-H a HCI 35
yd-OH coch3 n-C:;H7 H H a-H a HCI 23
yd-OH coch3 n-C3H7 H H yd-H a HCI 23
yd-OH H CHa H (CH-)3CcH5 a-H a HCI —3
yd-OH H CHa H n-C3H7 a-H a HCI 19
yd-OH H CHa H n-C(Hi:s a-H a HCI 4
yd-OH H CHa H n-CjHu a-H a HCI 19
yd-OH H CH: H (CH2)4CcH3 a-H a HCI —4
yd-OH H CHa H n-C/.Hg a-H a HCI 7
yd-OH H CHa H CH3 a-H a HCI 8
yd-OH COCH3 C-.H5 H H a-H a HCI 53
yd-OH COCHg n-C,.H|3 H H a-H a HCI 9
α-OH COCH:, CHa, H CHa a-H a HCI 52
yd-OH COCH3 CHa H CHa yd-H a HCI 39
yd-OH COCH3 (CH2)-.C,|H3 H H a-H a HCI 3
yd-OH CO(CH2)2COOH CHa H H a-H a HCI 17
yd-OH CÓCH3 CHa H H a-H c HCI 9
yd-COCH3 COCH3 CHa H H ~H c — —5
yd-CHoOH H CHa H C2H5 a-H a HCI 23
a-CH2OH H CHa H c2h5 a-H a HCI 27
ű-CH2OH H CHa H COCHa a-H a — 44
yd-CH2OH H CHa H COCH3 a-H a — 89
a-CH2OH H CHa H COCH3 yd-H a — 89
yd-CH2OH H CHa H COCHa yd-H a — 88
-1225
R Rí Rz, R5 R« Rs Ζ—W HA hatás (°/
β-ΟΗ coch3 n-CjHu H H a-H a HC1 21
β-ΌΗ COCH3 n-C4H9 H H a-H a HC1 25
a-CH2OH COCH3 ch3 H c2h5 β-η a HC1 45
/?-OH COCH3 H n-C/,Ηί) H α-Η a — 18
-OH COCH3 ch3 H H -Η ai HC1 38
-OH COCH3. CH3 H H -Η HC1 40
-COCH3 H CH3 H COCH3 -Η a — 66
-OH H CH;, H COCH3 -Η a — 70
morfin-
szulfát 92 +
1-fenol-
tartarát 100+
a=Z—W=-OCH(CHj) (CH2);t-CfiH5; c=Z^W=-O(CH2):)-Ci;H-, ai=diasztereomer; a2=diasztereomer; Z—W=a; x = koncentráció, b=-0-(0¾¾%¾
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását mesterségesen magas vérnyomásúvá tett patkányokon és kutyákon tanulmányoztuk és megállapítottuk a vérnyomáscsökkentés mértékét, ha az állatoknak a megadott adagokban adtuk be orálisan a hatóanyagot.
E vegyületek nyugtató hatását patkányokon vizsgáltuk, A hatóanyagot orálisan adtuk be 0,01—50 mg'kg mennyiségben. A beadást követően csökkent az állatok spontán mozgékonysága. A napi adag emlősöknél 0,01 mg-tól 100 mgig terjed.
A találmány szerinti vegyületeknek a zöldhályog kezelésére való alkalmassága valószínűleg annak köszönhető, hogy csökkenti az intraocularis nyomást. E vegyületeknek az intraocularis nyomásra gyakorolt hatását kutyákon határoztuk meg. A vizsgálandó anyagot oldat formájában csepegtettük a kutyák szemébe vagy meghatározott időközökben rendszeresen adagoltuk és utána a szemet érzéstelenítettük 2 csepp 1/2 θ (i-os tetrakain-hidroklorid becsepegtetése útján. Néhány perccel a helyi érzéstelenítés után az intraocularis nyomást egy Schiotz-féle mechanikus tonométerrel olvastuk le, majd fluoreszcein színezéket adagoltunk és újabb leolvasást végeztünk egy Holberg-féle kézi tonométerrel. A kísérlethez használt hatóanyagot oldatban alkalmaztuk, mégpedig 1 mg kísérleti anyagot, 0,05 ml etanolt, 50 mg Tween 80 anyagot (szorbitán-monooleát polioxialkilén-származéka) és annyi sóoldatot, amennyi az 1 ml-re való kiegészítéshez szükséges volt. Készíthetők töményebb oldatok is, amelyekben a hatóanyagok 10 mg mennyiségben, az etanol 0,10 ml térfogatban, a Tween 80 pedig 100 mg mennyiségben van jelen a sóoldattal 1 ml-re kiegészített oldatban. Az embergyógyászatban 0,01 mg/kg-tól 10 mg/ kg-ig terjedő hatóanyagmennyiségek használatosak.
A találmány szerinti vegyületek vizelethajtó hatását Lipschitz és mtsai., J. Pharmacol., 79, 97 (1943), által kidolgozott módszerrel határoztuk meg, kísérleti állatokként patkányokat alkalmaztunk. Ebben az esetben az adagolás nagy30 sága egyezett a fájdalomcsillapító hatás vizsgálatánál megadott adagok nagyságával.
A találmány kiterjed gyógyszerészeti készítmények előállítására is. Ezek a készítmények az adagolási formákat is magukban foglalják és alkalmasak fájdalomcsillapításra és más — előzőkben megadott — használatra. Az adagolási forma egyes vagy többszörös adagokban készíthető el a gyakorlati felhasználás megkönnyítésére.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó készítmények egyaránt előállíthatok szilárd vagy folyékony alakban orális vagy parenterális beadásra.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kapszulákat úgy készítjük el, hogy egy rész (I) vagy (II) általános képletnek megfelelő hatóanyagot kilenc rész töltőanyaggal, például keményítővel vagy tejcukorral összekeverünk és a keveréket összetolható zselatin-kapszulákba töltjük oly módon, hogy az egyes kapszulák 100 rész keveréket tartalmazzanak.
Tablettákat úgy készítünk, hogy (I) vagy (II) általános képletnek megfelelő hatóanyagot a 45 tablettakészítésnél szokásosan alkalmazott töltőanyagokkal, így keményítővel, kötőanyagokkal és csúsztatóanyagokkal összekeverünk, a keveréket tablettázzuk és így 0,01—100 mg hatóanyagtartalmú tablettákat állítunk elő.
Olyan hatóanyagokat tartalmazó szuszpenziók vagy oldatok készítésénél, amelyek (I) vagy (II) általános képletnek megfelelő hatóanyagában R| hidroxil-csoport, úgy járunk el általában, hogy az alkotókat közvetlenül a felhasználás előtt keverjük össze az állandóságbeli nehézségek kiküszöbölése érdekében, mivel ezek a hatóanyagok állás közben oxidálódnak készítmény alakjában vagy kicsapódnak a szuszpenziókból és az oldatokból. A készítményeket általában 60 száraz, szilárd kompozíciók alakjában állítjuk elő, amelyekből fiziológiás oldattal befecskendezhető oldatokat alakíthatunk ki.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk.
A kiindulási vegyületek előállítása.
1. példa
EtU-dl-3-:3,5-dimetoxianilino/-butirát
95,7 g (0,624 mól) 3,5-dimetoxianilin, 87,2 ml (0,670 mól) etilacetoacetát, 535 ml benzol és 3,3 ml jégecet elegyét 15 óra hosszat nitrogéngáz légkörben visszafolyatás közben forraljuk és a vizet egy Dean-Stark csapdában összegyűjtjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, aktivszénnel színtelenítjük, szűrjük és utána csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 168,7 g etil-3- [3,4-dimetoxi/anilino]-2butenoátot kapunk olaj alakjában.
5,0 g (18,7 mmól) etil-3,3,5-dimetoxianilino/-2butenoát, 42 ml jégecet és 250 mg platinaoxid elegyét egy Parr-féle rázóedényben hidrogénezzük 3,5 atmoszféra nyomáson 1,5 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet szűrőn átszűrjük, a szürlethez 50 ml benzolt adunk és az oldatot csökkentett nyomáson olajjá koncentráljuk. Az olajat kloroformban felvesszük és az oldatot előbb (2x50 ml) telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, utána pedig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 5,1 g olajat kapunk.
A fent leírt módszert megismételjük, de 168,7 g etil-3-/3,5-dimetoxianilino/-2-butenoátot, 320 ml jégecetet és 2,15 g platinaoxidot használunk. Ily módon 160,8 g terméket kapunk.
2. példa
Etil-dl-3-/3,5-dimetoxianilinof-butirát
370 g (1,45 mól) 3,5-dimetoxianilin-hidroklorid, 4,5 liter metanol és 286,3 g (2,64 mól) etilacetoacetát oldatához, amelyet egy 12 literes gömblombikba teszünk és az edényt, amely 3 nyakú reakcióedény, mechanikus keverővei és visszafolyató hűtővel szerelünk fel, egy adagban hozzáadunk 54 g (0,73 mól) nátriumcianobórhidridet. Mintegy 10 perces visszafolyatás közbeni melegítés után az elegyet további 20 percig vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük. A lehűtött elegyhez még hozzáadunk 5,4 g (0,07 mól) nátriumcianobórhidridet és 28,6 g (0,26 mól) etilacetoacetátot, majd az egészet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ez utóbbi folyamatot mégegyszer megismételjük.
A reakcióelegyet adagokban elkülönítjük oly módon, hogy körülbelül 500 ml mennyiséget 1 liter jeges víz/500 ml metilénklorid-elegybe öntünk, a rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 100 ml metilénkloriddal visszamossuk. Ezt a folyamatot újabb 500 ml reakcióeleggyel megismételjük és az elkülönítést az egész reakcióelegy feldolgozásáig folytatjuk.
A metilénkloridos rétegeket egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük, szűrjük és bepároljuk. Ily módon sárga színű olajat kapunk.
A felesleges etilacetoacetátot 130 °C-os olajfürdőn és 1—5 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk, 14 így 376 g nyers etil-3-/3,5-dimetoxianilino/-butIrátot kapunk borostyánsárga színű viszkózus olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül felhasználhatunk. Kitermelés 72®/o.
A termék spektrális jellemzői a következők: TMS ‘H NMR (60 MHz) <5 CDC1 (ppm): 5,82—6,0 (m, 3H, aromás), 4,20 (q, 2H, észtermetilén), 3,80—4,00 (m, 2H. -NH és -N-1H-CH3), 3,78 (s, 6H, -OCH.s), 2,40—2,55 (m, 2H, -CH,COOEt),
1,78 (d, 3H, metil) és 1,29 (t, 3H, metil).
3. példa dl-etil-3-;3,5-dimetoxianilino -hexanoát
A 2. példában leírt módon járunk el, 3,5-dimetoxianilin-hidrokloridot és etil-butirilacetátot kondenzálunk. Ily módon d 1-3-/3,5-dimetoxianilino/hexanoátot kapunk. Ezt a vegyületet hidrokloriddá alakítjuk oly módon, hogy hidrogénkloridot adunk a vegyület metilénkloridos oldatához.
Op. 127—129,5 C°. A terméket (5:1 arányú) ciklohexán/benzol-elegyből átkristályosítjuk és a termék olvadáspontja ekkor 126—128,5 C°. Analízis ΟίβΗ^-,Ο/,Ν-ΗΟ képletre számított: C 57,91; H 7,90; N 4,22%; talált: C 57,89; H 7,74; N 4,40%.
m/e'295 (m+ )
TNTS ‘H NMR (60 MHz) ó CDCl i (ppm) 10,76—
11,48 (b, változtatható,. 2H, ΝΚΛ ), 6,77 (d, J= 2Hz, 2H, méta H-k), 6,49, 6.45 (d-d, J=2Hz, 1H, méta H), 4,08 (q,2H, -OCH?, 3,77 (s, 6H, [OCH3]2 kb. 3,5-4,8 (m, 1H, CH-N), 2,90 (t, 2H, CH2 C=O), kb. 1,4-2,2 (m, 4H, [CH,],), 1,21 (t, 3H, O=C-CH3), 0,84 (t, 3H, -C-CH3).
4. példa d, l-etil-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)anilinof-butirát
A módszer
71,4 ml (0,75 mól) klórhangyasavetilésztert 45 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk
159,8 g (0,598 mól) etil-3-3,5-dimetoxianilino-butirát, 100 ml metilénklorid és 100 ml (1,24 mól) piridin elegyhez 0 C°-on nitrogéngáz légkörben. Az elegyet 40 percig keverjük, ezután hozzáadunk klórhangyasavetilésztert és az egészet 750 ml kloroform és 500 ml jeges víz elegyébe öntjük. A kloroformos réteget elkülönítjük, előbb (3x500 ml) 10%-os hidrogénklorid-oldattal, ezután (1x300 ml) telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és (1x400 mii) telített, vizes nátrium klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és ezt követően aktívszénnel színtelenítjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 215 g olajat kapunk, amely így fölhasználható.
-14180916
B módszer
376 g (1,4 mól) etil-3-(3,5-dimetoxianilino)butirát, 1,4 liter metilénklorid és 388,8 g (2,81 mól) vízmentes káliumkarbonát elegyét nitro- 5 géngáz légkörben keverjük és jeges fürdőben 0—5 C°-ra hű tjük. Az elegyhez ezután adagonként 153 g (1,41 mól) klórhangyasavetilésztert adunk. Az elegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, utána egyszerre 10 hozzáadunk 153 g (1,41 mól) klórhangyasavetilésztert és az egészet 1 óra hosszat vízfürdőn melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a káliumkarbonátot szűréssel el- 15 különítjük. A vörös színű szűrletet először (2x 1000 ml) vízzel, (1x500 ml) sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szintelenítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Iy módon 439 g nyersterméket kapunk, 20 amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
TMS ‘H NMR (60 MHz) ő CDCb (ppm): 6,2—6,42 (m, 3H, aromás), 4,65 (szextet, 1H, -N-CH-, CH3), 25
4,10—4,15 (2 kvartét, 4H, észtermetilének), 3,70 (s, 6H, -OCH3), 2,30—2,60 (m, 2H, -CH2COOEt),
1.00—1,40 (m, 9H, 3 metil).
5. példa d l-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)anilinoj-vajsav
A. módszer
202 g (0,595 mól) etil-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)-anilino]-butirátot, 595 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot és 595 ml etanolt egye- 40 sítünk és éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson körülbelül 600 ml térfogatra betöményítjük, a koncentrátumot 1200 ml vízzel hígítjuk és (3x750 ml) etilacetáttal extraháijuk. A vizes 45 réteget ezután 10%-os hídroklorid-oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk és (3x750 ml) etilacetáttal ismét extraháljuk. Ez utóbbi kivonatokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuum- 50 bán betöményit jük. Ily módon 163,5 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában. Kitermelés 88,2%.
B módszer 55
Egy 5 literes 3 nyakú, kerek aljú lombikba amely mechanikus keverővei és visszafolyató hűtővel van felszerelve bevisszük 439 g (1,41 mól) etil-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)-anili- 60 no]-butirát 2 liter etanollal készített oldatát.
Az oldathoz hozzáadunk 2 liter 1 n nátriumhidroxid-oldatot és az elegyet vízfürdőn 3 órahoszszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és 1 literes 65 részletekben 500 ml dietiléterrel exraháljuk. A vizes réteget körülbelül egy liter jég hozzáadásával lehűtjük és utána 1,75 ml (2,1 mól) tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 1 literes adagokban 250—250 ml/adag metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos rétegeket egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel szintelenítjük és szárazra pároljuk. Ily módon sárga színű viszkózus olajat kapunk, amelyet (1:2 arányú) éter/ciklohexán-elegyből kristályosítunk és 224 g kristályos terméket kapunk.
Op. 78—80 C°. Kitermelés 55,3%.
A kapott anyagot a következő lépésben minden további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
TMS
NMR (60 MHz) (ppm): 6,24—6,53 (m, 3H, aromás), 4,65 (sextet, 1H, -N)COOC2H5) (CH)CH3(CH2COOC2Há), 4,10 p 2H, észter-metilén), 3,78 (s, 6H, -OCH3), 2,40—2,60 (m, 2H -CH2COOH), 1,18 (t), 1,28 (d,6H, metil), 10,8 (bs, változtatható, 1H, COOH).
MS (mol.ion) m/e—311.
Analízis céljából egy mintát átkristályosítunk etilacetát/hexán (1:5 arányú)-elegyből, amelynek az olvadáspontja 89—91 C°.
Analízis CisH^OgN képletre számított: C 57,86; H 6,80; N 4,50%; talált: C 58,08; H 6,65; N 4,46%.
6. példa d- és l-3-[(3,5-dimetoxi-4-N-etoxikarbonil)anilinoj-vajsav
136,6 g (0,44 mól) dl-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonii)-anilino] vajsav és 72,5 g (0,44 mól) 1efedrin elegyét feloldjuk 500 ml metilénkloridban. A metilénkloridot ezután vákuumban eltávolítjuk és így a dl-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil) analino] vajsav 1-efedrinsóját kapjuk olaj alakjában.
[«]»=—20,0 (c=l,0, CHCI3).
A kapott sóhoz hozzáadunk 1500 ml étert, amelynek hatására fehér színű kristályos anyag válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk és szárítunk. A kivált és szárított anyag mennyisége 102 g és olvadáspontja 114—116 C°. A kapott kristályos anyagot (1:1 arányú etilacetát/hexánelegyből átkristályosítjuk és így 71,1 g (34%) 1-3-((3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)anilino] vajsav-l-efedrinsót kapunk, amelynek olvadáspontja 126—127 C°.
Analízis C25H36O7N2 képletre.
számított: C 63,00; H 7,61; N 5,88%; talált: C 62,87; H 7,64; N 5,88%.
[a] g =-43,5’ (c=l,0, CHCI3).
Az 1-izomer 1-efedrinsóját 1000 ml etilacetát és 400 ml 10%-os hidrogénklorid-oldat elegyében keverjük 10 percig. A szerves fázist elkülönítjük (2x400 ml) 10%-os hidrogénklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson olajjá betöményit jük. A maradékot 400 ml (1:1
-1531
arányú) etilacetát/hexán-elegyből kikristályosítjuk és így 34,6 g 1-3-((3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)anilino] vajsavat kapunk.
Op. 96—97 C°.
Analízis Οι.-,Η^ιΟ^Ν képletre 5 számított; C 57,86; H 6,80; N 4,50%; talált: C 57,90; H 6,66; N 4,45%.
[a]« =—25,4° (c=l,0 CHCl·,).
Az 1-izomer 1-efedrinsójának az átkristályosításánál visszamaradó anyalúgot a fent leírt mó- 10 dón hidrogénkloriddal kezeljük és nyers d-3[(3,5-dimetoxi -N-etoxikarbonil)anilino] vajsavat kapunk. A nyers savat d-efedrinnel kezeljük és éterből való átkristályosítás után a d-izomer-defedrinsóját kapjuk. 15
Op. 124—125 C°.
Analízis Ωο.-,Η,ΐϋΟγΝυ képletre számított: C 63,00; H 7,61; N 5,88%; talált: C 62,82; H 7,47; N 5,97%.
[a] =+44,0° (c=l,0, CHC13). 20
A d-efedrinsót az 1-efedrinsó átalakítására leírt módon a d-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)anilino]-vajsavvá alakítjuk.
Op. 96—97 C° (3:5 arányú) etilacetát/hexánelegyből való átkristályosítás után. 25
Analízis CisHjiOgN képletre számított: C 57,86; H 6,80; N 4,50%; talált: C 57,95; H 6,57; N 4,35%.
[a]25 =+25,3° (c=l,0, CHC13).
7. példa
Metil-3-(3,5-dimetoxianilino)-propionát
114,9 g (0,75 mól) 3,5-dimetoxianilin, 69,73 (0,81 mól) metilakrilát és 2 ml jégecet elegyét 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a melegítést megszüntetjük és a reakcióelegyet betöményítjük és a maradékot vákuum- 40 bán desztilláljuk. Ily módon 106,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek a forráspontja 174—179 C° (0,7 Hgmm).
TMS *H NMR (60 MHz) <5 (ppm): 5,62—5,95 45 (m, 3H, aromás), 4,1 (változtatható, bs, 1H, -NH),
3,74 (s, 6H, -OCH3), 3,68 (s, 3H, COOCH3), 3,41 és 2,59 (két 2H triplet, -NCH2CH2CO2).
8. példa d l-metil-3- / [3-hidroxi-5-(5-fenil-2-pentil)]~ analino / -propionát
1,0 g 3-hidroxi-5-(5-fenil-2-pentil)-anilin, 345 mg metilakrilát és 0,1 ml ecetsav elegyét 106—
110 C°-on melegítjük éjszakán át. A lehűlt maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 100—100 ml telített nátriumhidrogénkarbo- 60 nát-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a nyers maradékot 130 g szilikagélen kromatografáljuk, eluáló szerként (2:1 arányú benzol-éter-elegyet használunk. A 65 16 kevés poláros szennyező eluálása után 540 mg (40%) dl-metil-3-} [3-hidroxi-5-(5-fenil-2-pentil)]-anilino / -propionátot kapunk. E termék spektrális jellemzői a következők:
TMS ÁH NMR (60 MHz) ó qdc1( (PPm): 7>14 (s,
5H, aromás), 5,83—6,13 (m, 3H, aromás), 3,66 (s, 3H, -COOCH;i), 3,37 (t, 2H, -NCH2), 2,16—2,78 (m, 5H, -CHiCOO és benzil), 1,28—1,69 (m, 4H, -(CH2)2-), l,ll.(d, 3H, >-CH3), 4,4-5,2 és 1,28—
2,78 (változtatható, 1H, NH, OH).
m é—341 (m+)
9. példa
Metil-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)analino]-propionát
2, g (8,4 mmól) klórhangyasavetilésztert 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 1,0 ml (10,5 mmól) 3-(3,5-dimetoxianilino)propionát, 5 ml metilénklorid és 5 ml piridin elegyéhez 0 C°-on nitrogéngáz légkörben. Az elegyet 0 C°-on 20 percig keverjük, ezt követően klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá és az elegyet további 20 percig keverjük, majd 75 ml metilénklorid és 50 ml jeges víz elegyére öntjük. A metilénkloridos réteget elkülönítjük, előbb (2x50 ml) 10%-os hidrogénklorid-oldattal majd (1x30 ml) telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és (1x40 ml) telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A réteget ezután aktivált szénnel színtelenítjük és csökkentett nyomáson olajjá koncentráljuk. Ily módon 2,72 g anyagot kapunk, amelyet így felhasználhatunk.
10. példa
3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)-anilinoJpropionsav
2,72 g (8,36 mmól) metil-3-[(3,5-dimetoxi-Netoxikarbonil)-anilino]-propionát, 8,4 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 8,4 ml etanol elegyét éjszakán át keverjük nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson fele térfogatára betöményítjük, 35 ml vízzel hígítjuk és utána etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist 10%-os hidrogénklorid-oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk és (3x50 ml) metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 2,47 g olajat kapunk termékként, amelyet felhasználunk.
11. példa l-karbetoxi-5,7-dimetoxi-4-oxo-l,2,3,4letrahidrokinolin
-1633
1,10 g (3,7 mmól) 3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)-anilino]-propionsav és 4 g polifoszforsav elegyét 45 percig 65 C°-on melegítjük nitrogéngáz légkörben és utána 0 C°-ra lehűtjük. Az elegyet ezután 200 ml 1:1 arányú metilénklorid-víz-elegyben felvesszük. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget (2x100 ml) metilénkloriddal ismét extraháljuk. Az egyesített kivonatokat (3x100 ml) telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, (1x100 ml) sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A száraz kivonatot betöményítjük és így olajos terméket kapunk, amelyet benzolból kikristályosítunk.
Kitermelés 645 mg. Op. 109—111 C°.
Analízis C14H17O5N képletre számított: C 60,21; H 6,14; N 5,02%; talált: C 60,11; H 6,14; N 4,80%.
12. példa
5,7-hidroxi-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolin ml jégecet, 60 ml 48%-os hidrogénbromidoldat és 4,0 g (14,3 mmól) l-karbetoxi-5,7-dimetoxi-4-oxo-l,2,3,4-terahidrokinolin elegyét éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük és utána vákuumban sötét olajjá bepároljuk. Az olajat 50 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot 1 n nátriumhidroxid-oldattal 6—7 pH-ra semlegesítjük. Ezután 50 ml telített, vizes nátriumklorid-oldatot adunk a semlegesített oldathoz és a keletkező elegyet extraháljuk (3x150 ml) etilacetáttal. A kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson olajjá betöményítjük. Az olajat (1:1 arányú) benzol-etilacetát-elegyben felveszszük és az oldatot szilikagél-oszlopra visszük. Az oszlopot azzal egyenlő térfogatú benzollal, 250 ml (4:1 arányú) benzol-etilacetát-eleggyel és utána 250 ml (1:1 arányú) benzol-etilacetáteleggyel eluáljuk. 76 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 4—9 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos termék előállítása érdekében az olajos maradékot (1:10 arányú) etanol-hexán-elegyből kikristályosítjuk. Kitermelés: 1,86 g. Op. 166—169 C°.
További átkrístályosítás után az olvadáspont 171—172,5 C°. m/e—179 (m+ ).
Analízis C9H9O3N képletre számított: C 60,33; H 5,06; N 7,82%; talált: C 60,25; H 4,94; N 7,55%.
13. példa d l-l-karbetoxi-5„7-dimetoxi-2-metil-4-oxo1,2,3,4-tetrahidrokínolin
4.0 g (12,8 mmól) 3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)-anilino]-vajsav 2 ml kloroformmal készített oldatát keverés közben cseppenként hozzáadjuk 5,0 g polifoszforsavhoz, amelyet vízfürdőn 6Ó C°-ra melegítettünk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 60—65 C°-on tartjuk és utána 100 g jég és 100 ml etilacetát elegyébe öntjük. A vizes réteget (2x100 ml) etilacetáttal extraháljuk és az egyesített szerves kivonatokat először (3x 100 ml) telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, utána pedig (1x100 ml) sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A száraz kivonatot csökkentett nyomáson betöményítjük és így 2,6 g nyersterméket kapunk.
A 2,5 g nyerstermék benzolos oldatának tisztítását oszlopkromatográfiás úton 95 g szilikagélen végezzük. Az oszlopot annak fele térfogatnyi mennyiségének megfelelő benzollal eluáljuk, majd további eluálást végzünk (1:1 arányú) benzol, etilacetát-eleggyel. A frakciókat összegyűjtjük. A 9—18 frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,55 g terméket kapunk, amelyet petroléterből való átkristályosítással tovább tisztítunk. Így 1,33 g termékhez jutunk, amelynek az olvadáspontja 29,5—94 C’.
Analitikai célokra e termék egy mintáját etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, az olvadáspont ekkor 94—95 C°. Analízis Οι.-,Ηι,,Ο^Ν képletre számított: C 61,42; H 6,53; N 4,78%; talált: C 61,54; H 6,55; N 4,94%.
m'e—293 (m + ).
IR (KBr) — 5,85, 5,95 μ (>=O).
14. példa d 1-5,7-dihidroxi-2-metil-4-oxo-l,2,3,4tetrahidrokinolin
A módszer
240 ml jégecet, 240 ml 48%-os hidrogénbromid-oldat és 16,0 g (55 mmól) l-karbetoxi-5,7dímetoxi -2-metil-4-oxo-l,2,3.4- tetrahidrokinolin elegyét éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük és utána vákuumban sötét olajjá pároljuk be. Az olajat 200 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot 1 n nátriumhidroxid-oldattal 6—7 pH-ra semlegesítjük. Telített sóoldatot adunk a semleges oldathoz 200 ml mennyiségben és a keletkező elegyet (3x500 ml) etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 12,8 g sötét olajat kapunk, amelyhez (10:1 arányú) hexán-etilacetát-elegyet adunk és a keletkező kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 3,8 g terméket kapunk. Op. 158—165 C°. A kristályos anyagot etilacetáttal kezeljük és így 1,65 g termékhez jutunk, amelynek az olvadáspontja 165—168 C°.
Az anyalúgból állás közben még 2,9 g termék válik ki, amelynek az olvadáspontja 168—170 C°. A szűrletet oszlopkromatográfiás úton kezeljük, eluáló szerként (1:1 arányú) benzol-éterelegyet használunk és így további 4,6 g terméket kapunk.
Op. 167—169 C°.
- ó·
A terméket etilacetátból való átkristályosítással még tovább tisztítjuk. Az olvadáspont ekkor 173—174 C°.
Analízis CinHnO.jN képletre számított: C 62,16; H 5,74; N 7,25%; 5 talált: C 62,00; H 5,83; N 7,14%.
m/e—193 (m+).
B módszer
100 g (0,32 mól) d l-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxi- 10 karbonil)-anilino]-vajsav, 500 ml 48%-os hidrogénbromid-oldat és 300 ml jégecet elegyét 110 C’on olajfürdőn melegítjük 2 óra hosszat. Ezután az olajfürdő hőmérsékletét 145 C°-ra növeljük és a melegítést további 2 óra hosszat folytatjuk. 15 Ez utóbbi melegítési szakasz idején azeotrópos elegy desztillál le mintegy 200—300 ml mennyiségben 42 C’-tól 110 C°-ig terjedő forráshőmérsékleten. A keletkező sötétvörös: homogén oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 20 3 liter jeges víz és 2 liter éter elegyébe öntjük, a rétegeket szétválasztjuk és a vizes oldatot (2x 1000 ml) éterrel mossuk. Az éteres rétegeket egyesítjük és egymás után mossuk 2x1000 ml vízzel, 1x500 ml sóoldattal, 4x250 ml telített 25 nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 1x500 ml sóoldattal, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk. Ily módon sárga színű habot kapunk, amelyet körülbelül 300 ml metilénklorid- 3θ ból kristályosítunk. így 31,3 g (50,4%) tiszta
5.7-dihidroxi -2-metil-4-oxo-l,2,3,4 -tetrahidrokinolint kapunk. További terméket különíthetünk el az anyalúgból szilikagélen, kromatográfiás Úton. 35
TMS lH NMR (60 MHz) ó (100 mg minta)
0,3 ml CDC13 (0,2 ml CD3SOCD3) (ppm): 12,40 (s, 1H, C5-OH), 5,72 (d,2H, méta H), 5.38—5,60 (bs, 1H, C7-OH), 3,50—4,00 (m, 1H, C2H), 2,38— 4Q 2,60 (m, 2H, Cj-H2), 1,12 (d, 3H, metil). m/e—193 (m +>
Analízis CmHjiOsN képletre számított: C 62.16; H 5,74; N 7,25%; talált: C 62,01; H 5,85; N 7,02%. 45
Hasonló módon alakítunk át metil-dl-3-J [3hidroxi-5-(5-fenil-2-pentil)] -anilino tojeuoidojddl-5- hidroxi-7-( 5-fenil-2-pentil) -4-oxo-l,2,3,4tetrahidrokinolinná, amelyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk szilikagélen, eluálásra (5:2 ará- 50 nyú) benzol-éter-elegyet használunk, m/e—309 (m+ )
TMS
Ή NMR (60 MHz) <5 CHC1 (ppm): 12,22 (s, 1H 50H), 7,14 (s, 5H, C6H3), 6,04 (d, J=2,5 55 Hz, 1H méta H), 5,87 (d, J=2,5 Hz, 1H méta H), 4,19—4,60 (b, 1H, NH), 3,48 (t, 2H, CH2N), 2,18—2,89 (m,. 5H, ArCH, ArCH·», CH2-C=O), 1,38—1.86 (m, 4H, -[CH2]2-), 1,13 (d, 3H, CH3), és etil-dl-3-(3,5-dimetoxianilino)hexa,noát-hidrokloridot dl-5,7-dihidroxi-2-propil-4-oxo -1,2,3,4tetrahidrokinolinná.
Op. 117—119 C* (metilénkloridból). m/e—221 (m+ ), 135 (alap-csúcs, m + — propil). 65 és l-3-[(3,5-dimetoxi)-(N-etoxikarbonilJ-anilino]vajsavat d-5,7-dihidroxi-2-metil-4-oxo -1.2,3,4tetrahidrokinolinná.
Op. 167—168 C’.
[ű]d =+167,8’ (c=l,0, CH3OH). m/e—193 (m+)
Analízis C10H11O3N képletre számított: C 62,16; H 5,74; N 7,25%;
talált: C 61,87; H 5,62; N 6,96%.
és d-3- [(3>5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)-anilino]vajsavat l-5,7-dihidroxi-2-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolinná.
Op. 166—168 C’.
[a]^5 =—168,5’ (c=l,0, CH3OH). me—193 (m + )
Analízis C10H11O3N képletre számított: C 62,16; H 5,74; N 7,25%; talált: C 61.82; H 5,83; N 7,22%.
15. példa dl-5,7-dihidroxi-2-metil-4-oxo-l, 2,3,4‘etrahidrokinolin
230 g (1,5 mól) 3,5-dimetoxianilin, 150 g (1,5 mól) metilkrotonát és 90 g (1,5 mól) jégecet elegyét 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután 90 g (1.5 mól) jégecetet adunk még az elegyhez és az egészet éjszakán át melegítjük visszafolyatás közben. Ezt követően 1000 ml 48%-os hidrogénbromid-oldatot és 850 ml jégecetet adunk az elegyhez, amelyet 4,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A cím szerinti terméket elkülönítjük és a 12. példában leírt módon tisztítjuk.
Kitermelés=36 g. Op. 166—170 C°.
26. példa dl-5,7-dihidroxi-2-metil-4-oxo-l,2,3,4tetrahidrokinolin
4,6 g (0,03 mól) 3,5-dimetoxianilin, 2.54 g (0,03 mól) krotonsav és 3,0 g (1,26 mól) piridinhidroklorid elegyét 185—200 C°-on melegítjük. A lehűlt reakcióelegyet 500 ml vízben szuszpendáljuk (pH~3) és a szuszpenzió pH-ját 7-re állítjuk be, majd az elegyet 10 percig keverjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményit jük. Ily módon 3,2 g sárga színű olajat kapunk.
110 ml jégecet, 110 ml 48%-os hidrogénbromid-oldat és a sárga olaj elegyét visszafolyatás közben melegítjük és utána vákuumban sötét olajjá bepároljuk. Az olajat vízben oldjuk és a vizes oldatot 1 n nátriumhidroxid-oldattal 6—7 pH-ra semlegesítjük, majd telített vizes sóol60 datot adunk hozzá és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon sötét olajat kapunk (2,8 g), amelyet oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítunk. Az eluálást (4:1
-1837 arányú) bénzol-éter-eleggyel végezzük. Az eluálószer további 510 mg terméket szolgáltat. Op. 168—170 C’.
További tisztítást érünk el azzal, hogy a terméket etilacetátból átkristályosítjuk. Op. 173— 174 C°.
Analízis Ci<iHuO3N képletre számított: C 62,16; H 5,74; N 7,25%; talált: C 62,00; H 5,83; N 7.14%.
m/e—193 (m+), 278 (m+—metil, alap-csúcs).
3,3-dimetilakrilsav és 3,5-dimetoxianilin szakcióia szilikagélen kromatográfiásan tisztítva (eluálószer 1:1 arányú benzol/éter-elegy) 5,7dihidroxi -2,2-dimetil-4-oxo-l,2,3.4 -tetrahidrokinolint ad sárga színű olaj alakjában.
Analízis (MS) C11H13O3N képletre
Eredeti-csúcs (m+ ) számított: 207,0895 talált: 207,0895
Alap-csúcs (m+—15) CioHtnOjN képletre számított: 192,0661 talált: 192,0665
Sztiril-ecetsav és 3,5-dimetoxianilin kondenzálásakor hasonló módon dl-5.7-dihidroxi-2benzil-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidrokinolint kapunk olaj alakjában, tisztítás után. Eluálószer ebben az esetben (3:1 arányú benzol/éter-elegy).
m/e=269 (m*) és (m + -benzil, alap-csúcs)
NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,76 (s, 1H, 5-OH), 7,18—7.6 (m, 5H, CeHg), 5,84 (d, J=3Hz, 1H) és 5,62 (d, J=3Hz, 1H) a meta-helyzetben kapcsolódó aromásokra, és 2,14—4,82 (4m, 7H) a maradék protonokra (7-OH, CH-N, CH2-C=O, -CH2-C6H3 és N-H).
17. példa dl-5-hidroxi-2-metil-7-(2-heptiloxi)-4-oxo1,2,3,4-tetrahidrokinolin
325 mg (52 mmól) káliumhidroxidot szemcsézett formában hozzáadunk 1,0 g (52 mmól) dl5,7-dihidroxi -2-metil-4-oxo-l,2,3,4 -tetrahidrokinolin 10 ml N.N-dimetilformamiddal készített oldatához. Az elegyet lassú ütemben 100 C°-ra melegítjük és a keletkező oldathoz egyszerre hozzáadunk 1,08 g (60 mmól) dl-2-bróm-heptánt alapos keverés közben. Az elegyhez 10 perc elteltével hozzáadunk 160 g káliumhidroxidot és további 500 mg dl-2-brómheptánt. A káliumhidroxid és a dl-2-brómheptán hozzáadását még kétszer megismételjük, minden esetben 80 mg káliumhidroxidot és 250 mg dl-2-brómheptánt használunk. A reakcióelegyet további 10 percig keverjük és utána lehűtjük, majd 50 ml kloroformot és 25 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük és a rétegeket elkülönítjük. A kloroformos extrakciót megismételjük, a kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon sötét olajat kapunk, amelyet 120 g szilikagélen kromatografálunk, oldószerként benzolt használunk. 30 ml-es frakciókat szedünk. A 12—18 frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 850 mg világossárga olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A kívánt terméket szűréssel elkülönítjük és forró hexánból átkristályosítjuk.
Op. 76—77 C°.
A fenti módszert 20-szoros méretben megismételjük, de (9:1 arányú) benzol-etilacetát elegyet használunk a kromatografálásnál oldatként. összesen 750 ml különböző frakciót gyűjtünk össze. A 2.—6. frakciókat egyesítjük és így 32 g olajat kapunk, amely állás közben és hűtés mellett részben kikristályosodik. Ily módon 18.2 g terméket kapunk. További 3,2 g terméket kapunk az anyalúg betöményítése után, ha a koncentrátumot hűtés közben állni hagyjuk, összkitermelés=21,4 g.
Analízis C47H25O3N képletre számított: C 70,07; H 8,65; N 4,81%; talált: C 69,82; H 8,67; N 4.93%.
m'e—291 (m+ )
IR (KBr): 6.01 μ (=O)
Hasonló módon alakítunk át 5,7-dihidroxi-4oxo-1,2,3,4 -tetrahidrokinolint dl-5-hidroxí-7-(2heptiloxi)-4-oxo-l,2,3.4-tetrahidrokinolinná, amely olaj.
TMS
Ή NMR (60 MHz) δ CDC1? ppm): 13,3 (s,
1H, fenolos), 5,5 és 5,7 (d. 2H, J=2Hz, aromás),
4,6 (bs, 1H, -NH), 4,1-4,6 )m, 1H, -O-VH), 3,3 (t, 2H, J=7Hz, -CH2-), 2,6 (t, 2H, J=7Hz, -CH2-), 2,0—0,7 (m, maradék protonok).
28. példa dl-5-hidroxi-2-metil-7-(5-fenil-2-pentiloxi)~
4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin
16,4 g (100 mmól) 5-fenil-2-(R,S)-pentanol, 28 ml (200 mmól) trietilamin és 80 ml száraz tetrahidrofurán elegyét nitrogéngáz légkörben jég/ víz-fürdőben hűtjük. Az elegyhez cseppenként hozzáadunk 8,5 ml (110 mmól) metánszulfonilkloridot 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldva olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet lényegében állandó maradjon. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és utána szűrjük a trietilamin-hidroklorid eltávolítása érdekében. A szűrőlepényt száraz tetrahidrofuránnal mossuk, majd az egyesített mosófolyadékot és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Termékként olajat kapunk, amelyet 100 ml kloroformban oldunk és az oldatot előbb (2x100 ml) vízzel és utána (1x20 ml) telített sóoldattal mossuk, majd az oldószert lepároljuk. Ily módon 21,7 g dl-5-fenil-2-pentanol-mezilátot kapunk 89,7%-os kitermeléssel, amelyet a következő lépésben minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
1,0 g (5,2 mmól) dl-5,7-dihidroxi-2-metil-4oxo-l,2,3.4-tetrahidrokinolin, 14,35 g (0,104 mól) káliumkarbonát, 60 ml Ν,Ν-dimetilformamid és 13,68 g (57 mmól) dl-fenil-2-pentanol-mezilát elegyét nitrogéngáz légkörben 80—82 C°-on me19
-1939
’egítünk olaj fürdőn 1,75 óráig. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és utána 300 ml jég/ víz-elegybe öntjük. A vizes oldatot (2x50 ml) etilacetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatokat előbb (3x50 ml) vízzel és utána (1x50 ml) 5 telített sóoldattal mossuk. A kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktív szénnel színtelen!tjük és bepároljuk. Ily módon a kívánt terméket kapjuk.
m/—339 (m+) 10
A fenti módszert megismételjük, de 114,8 g (0,594 mól) dl-5-hidroxi-2~metil-7-(5-fenil-2-pentiloxi)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolint, 612 ml N,N-dimetilformamidot, 174,8 g (1.265 mól) káliumkarbonátot és 165,5 g (0,638 mól) dl-5-fenil- 15 pentanol-mezilátot használunk. A reakcióelegyet lehűtjük és 4 liter jeges vízbe öntjük. A vizes oldatot (2x4 liter) etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat előbb (4x2 liter) vízzel, utána pedig (1x2 liter) sóoldattal mossuk, 20 majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldat bepárlása után 196 g cím szerinti terméket kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
TMS 25
Ή NMR (60 MHz) ő CDC1( (ppm): 12,73 (s,
1H, OH), 7,22 (s, 5H, aromás), 5,80 (d, J=3 H3,
1H. méta H). 5,58 (d, J=3 H;), 1H, méta H), 1,25 (d, CH.1-CH-N és CH3-CH-O-), 1,41—4,81 (m, 11H, maradék protonok). 30 számított: C 73.82; H 7,12; N 4,30%; talált: C 73.60; H 7,09; N 4,26%.
m/e— 325 (m+)
TMS *H NMR (60 MHz) δ CDC1> (ppm): 12,58 (s,
1H, -OH), 7,21 (s, 5H, C6H-,), 5,74 (d, J=2,5 Hz, 1H, méta H), 5,5 (d, J=2,5 Hz, 1H. méta H), 4,36 (bs, 1H, NH), 3.33—4,08 (m, -O-CHj, -CHN), 2,29—2,83 m, 4H, -CH2-C=O, C6H3-CH·,). 1,51—1,92 (m, 4H, -[CH2],). 1,23 (d, 3H, CH3-).
Hasonló módon alkilezünk d-5,7-dihidroxi-4oxo-1,2,3,4 -tetrahidrokinolint d-2-oktilmetánszulfonáttal és így d-5-hidroxi-2-metil-7-(2-(R)oktiloxi)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolint kapunk. Op. 64—68 C°.
[a] » =+110,2° (c=l,0, CHC1;)).
Hasonló módon dl-5,7-dihidroxi-2-propil-4oxo-1.2,3,4-tetrahidrokinolint alkilezünk dl-5fenil-2-pentanolmeziláttal és így dl-5-hidroxi-7(5-fenil-2-pentiloxi) ~2-propil-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidrokinolint kapunk.
m/e—367 (m+ )
20. példa dl-l-formU-5-hidroxi-3-hidroximetilén-2metil-7-(5-fenil-2-pentiloxi)-4-oxo-l,2,3,4tetrahidrokinolin
19. példa dl-5-hidroxi-7-(5-}enil-2-pentHoxi)-4-oxo1,2,3>4-tetrahidrokinőlin
A 18. példában leírt módon járunk el, de 5,7dihidroxi-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolint használunk 5,7-dihidroxi-2-metil-4-oxo-1.2,3,4-tetrahidrokinolin helyett és így dl-5-hidroxi-7-(5-fenil-2-pentiloxi) -4-oxo-l,2,3,4- tetrahidrokinolint kapunk olaj alakjában 74%-os kitermeléssel.
m/e—325 (m+)
Analízis (%Η23ΝΟ.ι képletre számított: C 73,70; H 7,12; N 4,31%; talált: C 73,69; H 7,15; N 4,08%.
TMS ‘H NMR (60 MHz) δ CDCb ppm) :12,6 (bs,
1H, fénolos), 7.3 (s, 5H, aromás), 5,8 (d, 1H,aromás, J=2Hz), 5,6 (d, 1H, aromás, J=2Hz), 4,7— 4.1 (m, 2H, NH és -O-CH), 3,5 (t, 2H, C»>, J= 7 Hz), 3.1-2,1 (m, 4H, 2-CH2-), 2,1-1,5 (m, 4H,
2-CH2), 1,3 (d, 3H, -CH-CH3, J=6Hz).
Hasonló módon dl-5,7-dihidroxi-2-metil-4-oxo1,2,3,4-tetrahidrokinolinból 27 g (0,14 mól) menynyiséget 35,2 g (0,154 mól) 4-fenilbutil-metánszulfonáttal alkilezünk és így 41,1 g (90%) mennyiségben a kívánt dl-5-hidroxi-2-metil-7(4-fenilbutiloxi) -4-oxo-l,2,3,4- tetrahidrokinolint kapunk, amely 88—90 C’-on olvad. A terméket (1:2 arányú) etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk és így 90—91 C’ olvadáspontú anyagot kapunk.
Analízis C+Hj.jO.jN képletre
195 g (körülbelül 0,58 mól) dl-5-hidroxi-2-metil-7- (5-fenil-2-pentiloxi) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolin 1140 g (14,6 mól) etilformiáttal készített oldatát alapos keverés közben cseppenként hozzáadjuk 72 g (3,0 mól) nátriumhidridhez, amelyet úgy kapunk, hogy 144 g 50%-os nátriumhidridet 3x500 ml hexánnal mosunk. Körülbelül másfél óra elteltével, amikor az etilformiát 2 '3 részét hozzáadtuk, az adagolást megszüntetjük és addig várunk, ameddig az erős habzás alábbhagy. Ezután 600 ml dietilétert viszünk az elegybe és az egészet még a maradék etilformiát hozzáadása előtt 15 percig keverjük. Az adagolás befejezése után 600 ml dietilétert adunk az elegyhez és a reakcióelegyet további 10 percig keverjük és utána 2 liter jeges vízbe öntjük. Az elegy pH-ját 10%-os hidrogénkloridoldattal 1-es értékre állítjuk be és a fázist elkülönítjük, majd 2x2 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat előbb 2x2 liter vízzel, utána pedig 1x1 liter sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, végül betöményítjük. Ily módon 231 g rozsdabarna színű olajat kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használhatunk.
R =0,1—0,5 (nyújtott) vékonyréteg-kromatográfia, szilikagél-lapok, (1:1 arányú benzoléter-elegy).
Hasonló módon alakítjuk át a dl-5-hidroxi7-(5-fenil-2-pentiloxi) -2-propil-4-oxo-l,2,3,4 -tetrahidrokinolint dl-l-formil -5-hidroxi-3-hidroximetilén-7 -(5-fenil-2-pentiloxi) -2-propil-4-oxo-l,
2,3,4-tetrahidrokinolinná. Ezt a vegyületet a következő példánál használjuk fel.
-2041
21. példa dl-l-formil-5-hidroxi-3-hidroximetilén2-metil-7-(2-heptiloxi )-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin
18,2 g (0,38 mól) nátriumhidridhez, amelyet 50%-os nátriumhidrid olajos diszperziójának pentánnal való mosása útján kapunk, fél óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 11,1 g (0,038 mól) dl-5-hidroxi-2-metil-7-(2-heptiloxi)4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolin 110 g (1,48 mól) etilformiáttal készített oldatát. Ekkor exoterm reakció indul meg erőteljes hidrogénfejlődéssel és sárga csapadék képződik. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 750 ml étert adunk hozzá, a keletkező elegyet ezután visszafolyatás közben melegítjük és 3 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0 C°-ra hűt jük és 400 ml 1 n hidrogénklorid-oldattal semlegesítjük. Az éteres réteget elkülönítjük, a vizes fázist pedig 2x150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, előbb 2x100 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, utána pedig 1x150 ml sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd a száraz kivonatot betöményítjük. Ily módon 10,8 g narancs színű habot kapunk. További 2,3 g anyagot kapunk oly módon, hogy a nátriumhidrogénkarbonátos mosóoldatokat tömény sósavval megsavanyítjuk és a savas oldatot 2x100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat szárítás után betöményítjük és így 2,3 g terméket kapunk, (az össztermék 13,1 g). Az anyagot ily módon használjuk fel.
TMS *H NMR (60 MHz) ó cDClt (PPm): !2,27 (bs,
1H, ArOH), 8,8—11,9 (m, 1H, változó, =COH), 8,73 (s, 1H, N-CHO), 7,41 (s, 1H, =CH), 6,32 (s, 2H, aromás), 5,52 (p, 1H, -CH-N), 4,18—4,77 (m, 1H, -O-CH), 0,6—2,08 (m, 17H, CH3-C-C5Hj1 és CH.j-C-N).
Hasonló módon alakítunk át: dl-5-hidroxi-2metil -7-(5-fenil-2-pentiloxi) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolint dl-1 -f ormil-5-hidroxi-3-hidroximetilén-2 -metil-7-(5-fenil-2-pentiloxi) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolinná.
TMS
Ή NMR (60 MHz) ő (ppm): 12,22 (bs,
1H, ArOH), 8,8—11,6 (változó, 1H, =COH), 8,64 (s, 1H, -CHO), 7,21 (bs, váll 7,30-nál, 6H, aromás és =CH), 6,23 és 6,17 (két 1H dublet, J= 2Hz, méta), 5,42 (bq, 1H, N-CH), 4,18—4,70 (m, 1H, -OCH), 2,4-3,0 (m, 2H, Ar-CH2), 1,53—2,0 (m, 4H, -(CH2)2-), 1,29 (átfedő dubletek, 6H, CH;,-C-N és CH3-C-O).
dl-5 -hidroxi-7-(-heptiloxi) -4-oxo-l,2,3,4 -tetrahidrokinolint dl-l-formil-5-hidroxi-3-hidroximetilén-7-(2-heptiloxi) -4-oxo-l,2,3,4 -tetrahidrokinoiinná, amely olaj.
Ή NMR (60 MHz) ő (ppm): 12,1 (bs, fenolos), 8,8 (s, 1H, -N-CHO),' 8,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,1 (s, 2H, aromás), 4,5 (bs, 2H, -CH2-),
4,2-4,8 (m, -O-CH2-), 2,0-0,7 (maradék protonok).
dl-5-hidroxi-7-(5-fenil-2-pentiloxi) -4-oxo-l ,2,3,4tetrahidrokinolint dl-l-formil-5-hidroxi-3-hidroximetilén-7-(5-fenil-2-pentiloxi) -4-oxo -1,2,3,4tetrahidrokinolinná.
TMS ‘H NMR (60 MHz) ó CDClt (ppm): 12,4 (bs,
1H, fenolos), 8,5 (s, 1H, -CHO), 7,2 (m, 6H, aromás és =CH-), 6,2 (m, 2H, aromás), 4,5 (s, 2H -CH·,-), 4,4 (m, 1H, -CH-CH3), 2,6 (bt, 2H,-CH2-),
1,7 (m, 5H, maradék protonok), 1,3 (d, 3H, -CHCH;.„ J=6Hz).
dl-5-hidroxi -2-metil-7-(4-fenilbutiloxi) -4-oxo1,2,3,4-tetrahidrokinolint dl-l-formil-5-hidroxi3-hidroximetilén -2-metil-7-(4-fenilbutiloxi) -4oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolinná.
Op. 132—135 C° (hexánból). Forró metanolból való átkristályosítás után az olvadáspont 131— 132 C°.
Analízis C22H2:iO.-,N képletre számított: C 69,27; H 6,08; N 3,67%; talált: C 69,25; H 5,88; N 3,88%.
m/e—381 (m+)
TMS
Ή NMR (60 MHz) ő CDCb (ppm): 12,4—13,6 (m, H, = OH), 12,26 (s, 1H, 5-OH), 8,62 (s, 1H, -C) =O (-H), körülbelül 7,18—7,48 m, = H), 7,27 (s, 5H, CeHs), 6,26 (bs, 2H, méta H), 5,46 (q. 1H, CH-N), 3,82—4,23 (m, 3H,-CH2 O), 2,49—2,80 (m, 3H, ArCH>), 1,67—2,02 (m, 4H. -[CH,]2-), 1,27 (d, 3H, CH:1).
22. példa dl-l-formil-5-hidroxi-2-metil-7-(5-fenil-2pentiloxi)-4-oxo-3-(3-oxobutil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin
229 g (körülbelül 0,58 mól) dl-l-formil-3-hidroximetilén -5-hidroxi-2-metil-7- (5-fenil-2-pentiloxi)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolin 880 ml metanollal készített oldatához nitrogéngáz légkörben, keverés közben hozzáadunk 27,2 ml trietilamint, majd 97,0 ml metilvinilketont és az elegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten.
A reakció ekkor lejátszódik és a cím szerinti vegyüíet, valamint dl-l,3-di£ormil-5-hidroxi-2metil-7- (5-fenil-2-pentiloxi) -4-oxo-3- (3-oxobutil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin elegye. A következő lépésekben a diformil-vegyületet a kívánt termékké alakítjuk.
A reakcióelegyet 6 liter éterrel hígítjuk és előbb 4x1700 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, utána pedig 1x2 liter sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot betöményítjük és így 238 g vörös-barna olajat kapunk. Az olajat 1920 ml metanolban oldjuk és az oldatot 0 C°-ra hűtjük, majd 21,2 g káliumkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat 0 C°-on keverjük és utána
18,7 g ecetsavval kezeljük. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a keletkező olajat 2 liter vízzel és 2 liter etilacetáttal 10 percig ke21
-2143 verjük. A vizes fázist elkülönítjük, 1x2 liter etilacetáttal extraháljuk és az etilacetátos oldatokat 2x2 liter vízzel és 1x2 liter sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a koncentrátumot 1,8 kg szilikagélen kromatografáljuk, ily módon 159 g cím szerinti terméket kapunk.
m/e—437 (m+ )
TMS ‘H NMR (60 MHz) <5 CDC1 (ppm): 12,7 (s,
1H, OH), 8,78 (bs, 1H, -CHO), 7,22 (s, 5H, aromás), 6,22 (bs, 2H, méta H), 2,12, 2,07 (s, 3H, -CH3-CO-), 1,31 (d, 3H, -CH3-C-O-) és 1,575,23 (m, 13H, maradék protonok).
g (0,09 mól) dl-l-formil-5-hidroxi-3-hidroxi-metilén-2-metil-7- (4-fenilbutiloxi) -4-oxo1,2,3,4-tetrahidrokinolin hasonló kezelése útján
22,7 g (60%) dl-formil-5-hidroxi-2-metil-7-(4-fenilbutiloxi)-4-oxo-3-(3-oxobutil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 101—103 C°. Metanolból való átkristályosítás után az olvadáspont 104—105 C°.
Analízis C95H29O5N képletre számított: C 70,90; H 6,90; N 3,31%; talált: C 70,77; H 6,81; N 3,46%.
TMS ‘H NMR (60 MHz) δ ^1Ί <PPm): 12>88 (s>
1H, -OH), 9,08 (bs, 1H, -CHO), 7,29 (s, 5H, ΟθΗ^), 6,25 (bs, 2H, méta H), 4,88—5,43 (m, 1H, -CHN), 3,86—4,21 (m, 2H, -CH2-O-), körülbelül 2,49— 3,02 [m, 7H, ArCH2, -(CH2),-C(=O)-, -CH-C(= O)], 2,18 [s, 3H, CH3-C(=O)], 1,68—2,03 [m, 4H, -(CH2)2-], 1,13 (d, 3H, CH3).
m/e—423 (m+) dl-l-formil -5-hidroxi-3-hidroximetilén -7-(5-f.enil-2-pentiloxi) -2-propil-4-oxo-l,2,3,4 -tetrahidrokinolint hasonló módon alakítunk dl-l-formil5-hidroxi-7 -(5-fenil-2-pentiloxi)-4-oxo-3 -(3-oxobutil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolinná, amelyet így felhasználunk.
23. példa dl-l-formil -5-hidroxi-2-metil-7- (2-heptiloxi)4-oxo-3-(3-oxobutil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin és dl-l,3-diformil-5-hidroxi-2-metil-7- (2-heptiloxi)4-oxo-3-(3-oxobutil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin
13,1 g (37,7 mmól) dl-5-hidroxi-3-hidroximetilén-2-metil-7- (2-heptiloxi) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolin és 5,52 mg (68 mmól) metil-vinilketon 56 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 1,3 ml (9,3 mmól) trietilamint. Az elegyet 18 óra hosszat nitrogéngáz légkörben szobohahőmérsékleten keverjük és utána 550 ml éterrel hígítjuk. Az oldatot 4x60 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, utána lx 100 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az étert lepároljuk és így 16 g sötét olajat kapunk. Az olajat a lehető legkisebb térfogatú benzolban oldjuk és az oldatot 500 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Az oszlopot az oszloppal egyenlő térfo- 22 gatú benzolllal eluáljuk. Az eluáló oldószert ezután 15%-os éter-benzol-elegyre cseréljük ki és 100 ml-es frakciókat fogunk fel. Az eluálást az első színes sáv megjelenésekor abbahagyjuk. Az 5.—13. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük, ily módon 8,7 g dll,3-diformíl-5-hidroxi -2-metil-7-(2-heptiloxi) -4oxo-3-(3-oxobutil)-l ,2,3,4-tetrahidrokinolint kapunk sárga olaj alakjában.
Az oszlopot tovább eluáljuk 15%-os éter-benzol-eleggyel. A 19.—37. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 4,6 g dl-l-formil-5-hidroxi-2-metil-7-(2-heptiloxi)-3- (3-oxobutil) -1,2,3,4 -tetrahidrokinolint kapunk olaj alakjában. További monoformilterméket kapunk a következő módon:
g diformil-terméket 200 mg káliumkarbonáttal keverünk együtt 25 ml metanolban két óra hosszat 0 C°-on. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk, a maradékot éterben szuszpendáljuk és szűrjük. A szűrletet betöményítjük, a maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves réteget elkülönítjük, a vizes fázist 10%-os hidrogénkloriddal megsavanyítjuk és éterrel extrahá/juk. Az egyesített kivonatokat előbb telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, utána pedig sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, utána szűrjük és betöményítjük. Ily módon további monoformil-terméket kapunk.
A monof.ormil-származék NMR spektruma a következő:
TMS
Ή NMR (60 MH2) ő cdc1., (ppm): 12,73 (S,
1H, ArOH), 8,87 (s, 1H, N-CHO), 6,12 (S, 2H, aromás), 4,78—5,50 (Μ, 1H, N-CH), 4,11—4,72 (Μ, 1H, -O-CH), 2,21 (S. 3H, CH3-C) (=O)-), 0,63—3,12 (Μ, 22H, maradék hidrogén).
Hasonló módon készítjük a következő vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból:
dl-l-formil-5-hidroxi-7- (2-heptiloxi) -4-oxo-3(3-oxobutil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin, amely olaj.
TMS
Ή NMR (60 MH2) δ CDC1„ (ppm): 12,8 (S,
1H, fenolos), 8,7 (S, 1H, N-CHO), 6,1 (S, 2H, aromás), 4,1-4,6 (m, 1H, -O-CH), 4,1 (d, 2H, J= 5H2-CH2), 2,3-3,0 (m, 3H, CH2 és CH-C(=O), 2,2 (S, 3H, -C(=O)-CH3), 2,3—0,7 (maradék protonok).
dl-l-formil-5-hidroxi-2-metil-7-(5-fenil -2-pentiloxi) -4-oxo-3-(3-oxobutil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin.
TMS
Ή NMR (60 MH2) δ CDCb (ppm): 12,68 (S,
1H, -OH), 8,82 (b, s, 1H, -C)Ó(H), 7,20 6b, s, 5H, C(iH3), 6,18 (b, s, 2H, aromás), 4,78—5,34 (m, 1H, -N-CH), 4,18—4,68 (m, 1H, -O-CH), 2,17 (S, 3H. -C(O)CH3, 1,30 (d, 3H, -O-C-CH3, 1,12 (d, 3H, -N-C-CH3), 1,4—3,1 (m, 11H, maradék H).
dl-l-formil -5-hidroxi-7- (5-fenil-2-pentiloxi)4-oxo-3-(3-oxobutil)-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin.
m e—423 (m+ )
Melléktermékként a vegyületek előállításánál a megfelelő 1,3-diformil-származék is keletkezik.
-2245
Κ 24. példa
Β dl-5,6,6a,7-tetrahidro-l-hidroxi-6p-metilΒ 3-(5-fenil-2-pentiloxi)-benzo[c}kinolin-9(8H)-on
Β 174 g (0,398 mól) dl-l-formil-5-hidroxi-2-meB til-7- (5-fenil-2-pentiloxi) -4-oxo-3- (3-oxobutil)f 1,2,3,4-tetrahidrokinolin 5,9 liter 2 n metanolos káliumhidroxid és 5,9 liter metanol elegyével a. készített oldatát keverjük és nitrogéngáz légi' körben éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot ezután lehűtjük és keverés közben 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 7Θ8 g ecetsavat. A keletkező oldatot rotációs bepárlóban (vákuumban, amelyet vízlégszivattyúval létesítünk) félig szilárd mara. dékká betöményítjük, szűrjük és először vízzel mossuk a káliumacetát eltávolítására, utána etilacetátos mosás következik a fekete színű kátrány eltávolítása érdekében. Ily módon 68 g (44%) sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 188—190 C°. A terméket meleg etilacetátból átkristályosítjuk, az anyag olvadáspontja ekkor 194—195 C°.
m/e—391 (m+ )
Analízis C25H29O3N képletre számított: C 76,09; H 4,47; N 3,58%; talált: C 76,43; H 7,48; N 3,58%.
TMS ’H NMR (60 MHz) <5 (100 mg oldva
0,3 ml CD3OD és 0,3 ml CD3S(O)CD3) elegyben (ppm): 7,21 (s, 5H, aromás), 5,80 (s, 2H, méta H), 1,20 (d, 6H, CH3-CHO és CH3-CH-N).
Az anyalúgokbál kis mennyiségű oxiális metilszármazékot kapunk lepárlás útján, amelyet oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítunk eluálásra 1:1 arányú benzol-éter-elegyet használunk. Az eluátum bepárlása és a maradék 1:1 arányú éter-hexán-elegyből való átkristályosítása után a tiszta anyag olvadáspontja 225— 228 C°.
Rf értéke vékonyrétegkromatográfiási szilikagélen mérve, eluálószerként 2,5%-os éteres metanolt használunk és előhívás Fást Blue-val (3,3’-dimetoxi-benzidinnel 0,34. A 6/?-metilszármazék Rf értéke 0,41.
m/—391 (m+)
TMS
Ή NMR (60 MHz) ó (100 mg oldva
0,3 ml CD3OD és 0,3 ml CD3S(O)CD3) elegyben (ppm): 7,19 (s, 5H, aromás), 5,75 (s, 2H, méta H), 1,21 (d, 3H, CH3-CHO-) és 0,95 (d, 3H, CH3CH-N).
Hasonló módon kezelünk 22 g dl-l-formil-5hidroxi -2-metil-7- (4-fenilbutiloxi) -4-oxo-3- (3' oxobutil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint és így 17,1 g (87%) dl-5,6,6a,7-tetrahidro-l-hidroxi -6/?-metil3-(4-fenilbutiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-ont kapunk. Op. 222—224 C°. Metanolból való átkristályosítás után az olvadáspont 224—225 C°. Analízis C24H27O3N képletre számított: C 76,36; H 7,21; N 3,71%; talált: C 76,03; H 7,08; N 3,68%.
4H NMR (60 MHz) ](CD3)2SO és CD3OD 1:1 arányú elegye]: 1,24 (d, 3H, 6/?-CH3).
m/e—377 (m+ )
Az anyalúg bepárlása után 2,8 g 185—195 C° olvadáspontú terméket kapunk, amelynek az NMR spektruma azt mutatja, hogy az a 6y?-me5 til-származék (körülbelül 40%) és a dl-5,6,6a,7tetrahidro-1 -hidroxi -6a-metil-3-(4-fenilbutiloxi)benzo [c] kinolin-9(8H)-on elegye.
*H NMR (60 MHz) [(CD3)2SO és CD3OD 1:1 arányú elegye]: 1,24 (d, 1.2H, 6β -CH3) és (d, 1.8H, 6a -CH3).
25. példa dZ-5,6,6a,7-íetra/iidro-l-hidroxi-6^-tnetil3-(2-heptiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on
4,5 g (11,5 mmól) dl-l-formil-5-hidroxi-2-metil-7-(2-heptiloxi) -4-oxo-3-(3-oxobutil) -1,2,3,420 tetrahidrokinolin 150 ml metanollal készített oldatát 150 ml 2 n metanolos káliumhidroxidoldattal kezeljük. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána pedig 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük nitro25 géngáz légkörben. A sötétpiros elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, ecetsavval semlegesítjük és csökkentett nyomáson körülbelül 100 ml-re bepároljuk. A koncentrátumot 400 ml vízzel hígítjuk, a barnás-vörös szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és száritjuk, így körülbelül 6 g terméket kapunk. A tér-·.-’ méket először éterrel, majd metanollal kezeljük, szűréssel elválasztjuk és szárítjuk. A kapott anyag mennyisége 1,96 g és olvadáspontja
223—229 C°. Forró metanolból való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 235—237 C°. Analízis C2iH>!)O3N képletre számított: C 73,43; H 8,51; N 4,08%; talált: C 73,22; H 8,30; N 4,11%.
További anyagot kapunk oly módon, hogy az anyalúgot bepároljuk, a vizes oldatot kloroformmal extraháljuk, amelyből barnás-vörös terméket kapunk és extraháljuk, az extraktumot pedig ezt követően bepároljuk. Az egyesí45 tett maradékot szilikagélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek a megfelelő anyagokból:
dl-5,6,6a,7 -tetrahidro-l-hidroxi-3- (5-fenil-250 pentiloxi-)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on. Op. 170— 173 C°. (átkristályosítva kloroformból).
m/e—377 (m+ )
Analízis CjíH^OjN képletre számított: C 76,36; H 7,21; N 3,71%;
talált: C 76,38; H 7,21; N 3,85%.
dl-5,6,6a,7 -tetrahidro-1-hidroxi -3- (2-heptiloxi-)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on. Op. 208—209 C°. m/e—329 (m+ )
Analízis C2oH2703N képletre 60 számított: C 72,92; H 8,26; N 4,25%;
talált: C 72,92; H 8,31; N 4,42%.
dl -5,6,6a,7- tetrahidro-l-hidroxi-3- (5-fenil-2pentiloxi) 6/?-propil-benzo [c] kinolin-9(8H)-on.
Op. 164—166 C°.
Analízis C27H33O3N képletre
-2347
Számított: C 77,29; H 7,93; N 3,34%; talált: C 76,97; H 7,98; N 3,41%.
1-5,6,6a,7 -tetrahidro -l-hidroxi-3- (5-fenil-2pentiloxi) -6/?-metil-benzo [c] kinolin-9(8H)-on. Op. 176—178 C°.
[«]« =—416,0° (c=0,33, CH3OH) m/e—391 (m+)
Analízis Co^HogOyN képletre számított: C 76,69; H 7,47; N 3,85%; talált: C 76,32; H 7,36; N 3,33%.
d-5,6,6a,7- tetrahidro -l-hidroxi-3- (5-fenil-2pentiloxi) -6/?-metil-benzo [c] kinolin-9(8H)-on. Op. 172—174 C°.
[a]« =+412,9° (c=l,0, CH3OH) m/e—391 (m+)
Analízis C25H29O.1N képletre számított: C 76,69; H 7,47; N 3,58%; talált: C 76,40; H 7,39; N 3,51%.
A XX általános képletü vegyületek előállítása
26. példa dl-5,6,6a,7,10,10a-hexahidro-l-hidroxi-6fimetil-3-(2-heptiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on
1,0 g (2,91 mmól) dl-5,6,6a,7-tetrahidro-l-hidroxi-6y+metil-3- (2-heptiloxi) benzo[c]kinolin-9(8H)-on 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához adagolótölcsér segítségével gyors keverés közben hozzáadunk 75 ml, káliumhidroxid szemcséken át desztillált folyékony ammóniában oldott 0,1 g lítiumot. Az adagolótölcsért 10 ml tetrahidrofuránnal utánaöblítjük. Az elegyet 10 percig keverjük és utána szilárd ammóniumkloridot adunk hozzá a kék szín eltüntetése érdekében. A felesleges ammóniát hagyjuk elpárologni, a maradékot 100 ml vízben és 50 ml etilacetátban felvesszük. Az etilacetátos réteget elkülönítjük és a vizes fázist 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, ily módon 1,35 g félszilárd terméket kapunk, amelyet 1:1 arányú pentán-éter-eleggyel triturálunk. Így 0,884 g világos-barna szilárd anyagot kapunk, amely 130—138 C°-on olvad.
A fenti módszert megismételjük, de 1,84 g (5,36 mmól) benzo[c]kinolin-9-ont, 0,184 g lítiumot, 140 ml folyékony ammóniát és 45 ml tetrahidrofuránt használunk. Az ammónia lepárlása után kapott 2,1 g maradékot benzolban oldjuk és az oldatot kromatográfiás oszlopra visszük (3,8x61 cm) és amely 250 g szilikagéllel van megtöltve. Az oszlopot az oszlop térfogatával egyező mennyiségű gázmentesített benzollal eluáljuk és utána 1700 ml 9:1 arányú gázmentesített benzol-éter-eleggyel való eluálás következik. További 1100 ml oldószerrel való eluálás élénkvörös eluátumot eredményez, amelyet betöményítünk csökkentett nyomáson és így 580 mg világos bíbor színű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 1:1 arányú benzol-éter24 elegyben trituráljuk és így 370 mg szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 154— 156 C°. A terméket nitrogéngáz légkörben sötét helyen tároljuk. Az elkülönített termék a cím szerinti vegyület cisz- és transz-formája.
m/e—345 (m+ )
TMS
Ή NMR (100 MHz) áCDC1 (ppm): 6,85 és
7,49 (1H, széles változó sáv, OH), 5,67, 5,71, 5,85, 5,93 (d, J=2Hz, 2H teljes, aromás hidrogének cisz(transz elegyre), 0,90 (t, 3H, végső CH3), 1,12—4,43 (m, maradék H).
27. példa
Izomer 5,6,6a,7,10,10a-hexahidro-l-acetoxi6fi-metil-3-( 2-heptiloxi )-benzo[c]kinolin9(8H)-on
2,2 ml piridint adunk 222 mg (0,642 mmól) 5,6,6a,7,10,10a -hexahidro-l-hidroxi -6/?-metil-3(2-heptiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on 2,2 ml ecetsavanhidriddel készített és nitrogéngáz légkörben tartott szuszpenziójához. Az elegyet 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána 50 ml jégre öntjük. Az elkülönülő gumiszerű anyagot 3x50 ml éterrel extraháljuk, az egyesített kivonatokat először vízzel (4x50 ml) és utána sóoldattal (1x60 ml) mossuk. A kivonatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Így 250 mg vörös színű olajat kapunk.
Az olajat a lehető legkisebb mennyiségű meleg éterben oldjuk és 45 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük, az eluálást 3:1 arányú pentánéter-eleggyel végezzük. Eluálásra 200 ml 3:1 arányú pentán-éter elegyet használunk. Az eluálást folytatjuk és 10 ml-es frakciókat fogunk fel. A 22.—32. számú frakciókat összegyűjtjük és betöményítjük, így 113,5 mg habot kapunk, amelyet petroléterből átkristályosítunk. A fehér színű kristályos termék 112—114 C°-on olvad.
A 33.—50. számú frakciókat egyesítjük és betöményítjük, így 89,7 mg habot kapunk, amelyet petroléterből átkristályosítunk. A fehér kristályos termék 78—82 C°-on olvad.
A terméket izomer mono-acetilezett vegyületek.
28. példa dl-5,6,6a,7,10,10a-hexahidro-l -acetoxi6fi-metil-3-(2-heptiloxi)-benzo[c]kinolin9(8H)-on
A 26. példában leírt módszert megismételjük, de a reakcióban résztvevő anyagokból kétszeres mennyiséget használunk. A 2,22 g terméket ezután a 34. példában ismertetendő módszer szerint közvetlenül acetilezzük, így 2,35 g acetilezett terméket kapunk. Ezt a terméket 3:1 arányú pentán-éter-eleggyel trituráljuk és így 905 mg vörösbarna színű szilárd anyagot ka-2449 púnk, amelyet etanolból átkristályosítunk. A kapott 404 mg anyag világosbarna színű és 112—113,5 C°-on olvad.
Az anyalúgokat a termékek elkülönítése után egyesítjük és betöményítjük. A maradékot a le- 5 hető legkisebb mennyiségű 1:1:1 arányú benzoléter-metilénklorid-elegyben oldjuk és 275 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük,, az eluálást 3:1 arányú petroléter-éter-eleggyel végezzük.
Az oszlopot először 2 liter 3:1 arányú petroléter- 10 éter-eleggyel, utána 1,5 liter 2:1 arányú petroléter-éter-eleggyel és végül 2 liter 1:1 arányú petroléter-éter-eleggyel eluáljuk, amelynek során 50 ml-es frakciókat fogunk fel. A 2.—11. számú frakciókat az 1:1 arányú oldószer-rendszerből 15 összegyűjtjük és egyesítjük, majd csökkentett nyomáson habbá koncentráljuk. A kapott 496 mg habot petroléterből átkristályosítjuk, így 410 mg fehér színű kristályos anyagot kapunk.
A terméket 1:1 arányú etanol-víz-elegyből át- 20 kristályosítjuk és így dl-transz-5,6,6a/?,7,10,10aahexahidr o-l -acetoxi-6/? -metil-3-(2-heptiloxi)~ benzo[c]kinolin-9(8H)-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 111—112 C°.
m/e—387 (m+ ) 25
Analízis C23H33O4N képletre számított: C 71,29; H 8,58; N 3,61%; talált: C 70,95; H 8,64; N 3,58%.
A 12.—18. és a 19.—27. számú frakciókat (50—50 ml) egyesítjük és bepárlás után 273 mg, 30 illetve 208 mg acetilezett terméket kapunk. A 19.—27. számú frakciókból kapott maradékot petroléterből átkristályosítjuk és így 119 mg fehér színű kristályos anyagot kapunk, amely 84—88 C°-on olvad. Ezt a terméket 1:10 arányú 35 etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk és így dl-cisz-5,6,6a/? ,7,10,10a/? -hexahidro-l-acetoxi-3- (2-heptiloxi)-6/? -metil-benzo [c]kinolin-9(8H)-ont kapunk, amely 84—86 C-on olvad. Analízis C23H31O4N képletre 40 számított: C 71,29; H 8,58; N 3,61%;
talált: C 71,05; H 8,48; N 3,56%.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek a megfelelő kiindulási anyagokból:
dl-transz-5,5,6a/?, 7,10,10aa -hexahidro-l-ace- 45 toxi-6/? -metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi) -benzo[c]kinolin-9(8H)-on. Op. 80—82 C°.
m/e—435 (m+ )
Analízis C27H33O4N képletre számított: C 74,45; H 7,64; N 3,22%; 50 talált: C 74,43; H 7,73; N 3,28%.
dl-cisz-5,6,6a/?, 7,10,10a/? -hexahidro-l-acetoxi6/?-metil-3- (5-fenil-2-pentiloxi)-benzo [cjkinolin9(8H)-on. Op. 172—176 C°, hidrokloridsóként 1:1 arányú aceton-éter elegyből. 55
Analízis C27H33O4N.HCI képletre számított: C 68,71; H 7,26; N 2,97%; talált: C 68,86; H 7,16; N 2,97%.
dl-transz -5,6,6a/?, 7,10,10aa -hexahidro-l-acetoxi-3-(5-fenil-2-pentiloxi)-6/? -propilbenzo [c]ki- 60 nolin-9(8H)-on. Op. 79—80 C°.
m/e—463 (m+ ) dl-cisz-5,6,6a/?, 7,10,10afi -hexahidro-l-acetoxi(5-fenil-2-pentiloxi)-6/? -propil-benzo [cjkinolin9(8H)-on. Op. 144—146 C°, HCl-sóként. 65 m/e—463 (m+ ) d-cisz-5,6,6a/?, 7,10,108,5 -hexahidro-l-acetoxi3-(5-fenil-2-pentiloxi-6/? -metil-benzo [cjkinolin9(8H)-on. Op. 90—94 C° (bomlik), hidrokloridsóként.
[a]» = + 22,8’ (c=0,31, CH3OH) m/e—435 (m+ )
Analízis C27H33O4N.HCI képletre számított: C 68,71; H 7,26; N 2,97%; talált: C 69,24; H 7,30; N 3,01%.
d-transz -5,6,6a/9, 7,10,10ay? -hexahidro-l-acetoxi-3-(5-fenil-2-pentiloxi)-6/? -metil-benzo [c] kinő in-9(8H)-on. Op. 90—95 C° (bomlik), hidroklorid-sóként.
[a]2S =+78,46° (c=0,13, CH3OH) m/e—435 (m+ )
Analízis C27H33O4N.HCI képletre számított: C 68,71; H 7,26; N 2,97%; talált: C 70,20; H 7,23; N 3,07%.
1-cisz-5,6,6a^, 7,10,10ayS -hexahidro-l-acetoxi3-(5-fenil-2-pentiloxi)-6/? -metil-benzo [c]kinolin9(8H)-on. Op. 90—92 C°, hidroklorid-sóként. [a]“ =—20,5° (c=0,19, CH3OH) m^e—435 (m+ )
Analízis C27H33O4N.HCI képletre számított: C 68,71; H 7,26; N 2,97%; talált: C 68,92; H 7,23; N 3,09%.
l-transz-5,6,6a/?, 7,10,10a^-hexahidro-l-acetoxi3-(5-fenil-2-pentiloxi)-6/? -metil-benzo [cjkinolin9(8H)-on. Op. 92—96 C°, hidroklorid-sóként.
[a] « =—79,0° (c=0,010, CH3OH) m/e—435 (m+ )
Analízis C27H33O4N.HCI képletre számított: C 68,71; H 7,26; N 2,97%; talált: C 68,67; H 7,23; N 3,02%.
29. példa dl-5,6,6a,7,10,10a-hexahidro-l-acetoxi6fl-metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on, transz- és cisz-izomer
1150 ml ammóniát közvetlenül kondenzálunk egy lánggal szárított 3 literes 3 nyakú lombikban nitrogéngáz légkörben. A lombik mechanikus keverővei, 500 ml-es csepegtető tölcsérrel és szilárd CO2/aceton-elegyű hűtéssel (körülbelül —75 C°) rendelkezik. Az ammóniába beviszünk 2,2 g 6 mm-es darabokra vágott lítiumot, amikoris jellegzetes kék szín képződik azonnal. A kék színű oldatot —78 C°-on keverjük és hozzáadunk 21,25 g (0,055 mól) dl-5,6,6a,7-tetrahidro -l-hidroxi-6/? -metll-3- (5-fenil-2pentiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-ont 250 ml tetrahidrofuránban oldva cseppenként 10 perc leforgása alatt. Az elegyet 5 percig keverjük —78 C°-on, a reakcióelegyet 20 g száraz ammóniumkloriddal elegyítjük és a reakciót megállítjuk. A hűtést ezután megszakítjuk és a reakcióelegyet lassan felmelegítjük vízfürdőn és az ammóniát lepároljuk. Amikor a maradék csaknem száraz, a reakcióelegyhez 2 liter etilacetátot és 1 liter vizet adunk és az egészet 10 percig ke25
-2551 verjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 500 ml etilacetáttal egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 1 liter vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon körülbelül 28 g félszilárd barna színű anyagot kapunk. Ezt a maradékot 200 ml metilénkloridban oldjuk, az oldathoz 7,5 g (0,061 mól) 4-dimetilaminopiridint és 6,1 g (0,061 mól) trietilamint adunk az elegyet jég-víz-keverékkel 0 C°-ra hűtjük és nitrogéngáz légkörben közben keverjük. A reakcióelegyhez 6,1 g (0,081 mól) 'ecetsavanhidridet adunk cseppenként alapos keverés közben 5 perc alatt. A hozzáadás befejezése után az elegyet további 30 percig keverjük 0 C°-on, utána 2 liter etilacetáttal hígítjuk, majd még 1 liter vizet adunk hozzá és az egészet 10 percig keverjük. A vizes elegyet vízzel extraháljuk és szerves anyagokat egyesítjük, majd előbb 4x1 liter vízzel, lxl liter telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd lxl liter sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon körülbelül 27 g barna színű olajat kapunk. A maradékot 1,8 kg szilikagélen kromatografáljuk, eluá'lásra benzol-etilacetát-elegyet használunk. Egy liter mennyiségű frakciókat fogunk fel. A kevésbé poláros szennyezőket előbb kioldjuk, a 16.—20. számú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot éter-petrolóter-elegyből kikristályosítjuk és így 5,6 g (23,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyület transz-izomerjét kapjuk. A 21.—27. számú frakciókat egyesítjük és ebből 7,6 g 31,8 %) transz- és cisz-izomer-elegyet kapunk. A 28.—32. számú frakciók adják a termék ciszizomerjét 2,5 g mennyiségben (10,4%).
A transz-izomer jellemzői a következők: m/e—435 (m+ )
TMS ‘H NMR (60 MHz) ő CDC1„ (ppm): 7,24 (s,
5H, aromás), 5,97 (s, 2H, méta H), 2,28 (s, 3H, CH3-COO), 1,23 (d, 3H, CH3-CH-O-), 1,20 (d, 3H, CH3-CH-N), 1,3—4,5 (m, 17H, maradék protonok).
Op. 81—83 C°.
Analízis C27H33O4N képletre számított: C 74,45; H 7,64; N 3,22%; talált: C 74,45; H 7,68; N 3,18%.
A transz-izomer jellemzői a következők: m/e—435 (m+ )
A HOl-só olvadáspontja 172—176 C° (bomlik) (aceton-éter-elegy)
Analízis C27H33O4N.HCI képletre számított: C 68,71; H 7,26; N 2,97%; talált: C 68,86; H 7,16; N 2,97%.
30. példa dl-5,6,6a,7,10,10a-hexahidro-l -acetoxi-6 βmetil-3-(4-}enil-butiloxi)-benzo[c]kinolin9(8H)-on, transz- cisz-izomer
A 28. példában megadott módon járunk el, dl-5,6,6a,7 -tetrahidro-l-hidroxi-6/3 -metil -3-(426 f enilbutiloxi)-benzo [c] kinolin-9(8H)-ont először lítiummal és ammóniával redukálunk és utána a terméket acilezzük, így a kívánt hexahidroizomerekhez jutunk. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan kezeljük, eluálásra étert használunk és először dl-transz-5,6,6a/?,7,10,10a«hexahidro-l-avetoxi-6/? metil-3-(4-fenilbutiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-ont kapunk, amely 155—156 C°-on olvad, miután 1:5 arányú etilacetát-pentán-elegyből átkristályosítottuk. Analízis Ο^ΚιιΟ/,Ν képletre számított: C 74,08; H 7,41; N 3,32%; talált: C 74,00; H 7,47; N 3,22%.
m e—421 (m+)
A későbbi frakciókat a további termék előállítása érdekében oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálásra (1:1 arányú) ciklohexán-éter-elegyet használunk. Ily módon a dlcisz-5,6,6a/? ,7,10,10a/5 -hexahidro -l-acetoxi-6/?metil-3-(4-fenilbutiloxi)-benzo [c] kinolin-9(8H)ont kapjuk, amely 115 arányú etilacetát-hexánelegyből való átkristályosítás után 95—96 C°-on olvad.
m é—421 (m+)
Analízis C21ÍH.11O4N képletre számított; C 74,08; H 7,41; N 3,32%; talált: C 73,95; H 7,51; N 3,31%.
31. példa άΙ-5,6,6αβ,7,10,1 Oa-hexahidro-l-acetoxi3-( 2-heptiloxi )-benzo[c]kinolin-9(8H )-on
9,0 g dl-5,6,6a,7-tetrahidro-l-hidroxi-3-(2heptiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát gyors keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,1 g lítium 750 ml cseppfolyós ammóniával készített oldatához. A hozzáadás után adagonként további 0,1 g lítiumot adunk az oldathoz a kék szín biztosítása érdekében. Az elegyet 10 percig keverjük és utána a kék színt megszüntetjük felesleges mennyiségű ammóniumklorid hozzáadásával. Az ammóniafelesleget lepároljuk, a maradékot víz és etilacetát elegyében felvesszük. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes fázist kétszer extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített kivonatokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 8,45 g nyers terméket kapunk barna színű szilárd anyag alakjában.
8,0 g nyers terméket 48 ml metilénkloridban szuszpendálunk 0 C°-on. A szuszpenziót 3,24 g N,N-dimetil-4-aminopiridinnel és 3,72 ml trietilaminnal kezeljük. Ezután 2,52 ml ecetsavanhidridet adunk az elegyhez, amelyet azután 30 percig 0 C°-on keverünk, majd 300 ml metilénkloriddal hígítunk. A metilénkloridos réteget elkülönítjük, 3x150 ml vízzel, 1x100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 1x100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és a metilénkloridot lepároljuk. Ily módon 13,7 g sötét olajat kapunk, amelyet 450 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatogra-26180916
fálunk. Az oszlopot előbb 1:1 arányú éterhexán-eleggyél, utána 2:1 arányú éter-hexáneleggyel és éterrel eluáljuk és 18 ml-es frakciókat fogunk fel. A 176.—224. számú frakciókat egyesítjük és olajjá töményítjük be, amelyet hexánból kikristályosítunk. így 3,24 g (32%) mennyiségben a cím szerinti vegyület transz-izomerjét kapjuk világossárga kristályok alakjában.
Op. 65,5—68 C°.
m/e—373 (m+)
IR (KBr): 5,82 (keton C=O), 5,75 (észter C=
O), 295 (NH) μ.
A 246,—290. számú frakciókat egyesítjük és betöményítjük. Ily módon a cím szerinti termék cisz-izomerjét kapjuk 0,55 g (5%) mennyiségben barna színű olaj alakjában. A nyers terméket a fent leírt módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk és a tiszta cisz-izomert kapjuk olaj alakjában.
m/e—373 (m+) 20
IR (CHC13): 5,82 (keton C=O), 5,67 (észter C=O), 2,92 (NH) μ.
Analízis C22H31O4N képletre számított: C 70,75; H 8,37; N 3,75%;
talált: C 70,90; H 8,54; N 3,79%. 25
A 225.—245. számú frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 2,69 g (26%) cisz- és transz-izomer-elegyet kapunk, amelyet a leírt módon különítünk el.
A következő vegyületek hasonló módon ál- 30 líthatók elő dl-5,6,6a,7-tetrahidro-l-hidroxi-3-(5fenil-2-pentiloxi)-benzo [c]kinolin-9(8H) -ónból: dl-transz -5,6,6a/?, 7,10,10aa-hexahidro-l-acetoxi3-(5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [c]kinolin-9(8H)-on, olaj alakjában. 35 m/e—421 (m+)
Analízis Cjs^OíN képletre számított: C 74,08; H 7,41; N 3,32%; talált: C 74,17; H 7,59; N 3,20%.
dl-cisz-5,6,6a/?, 7,10,10a/? -hexahidro-l-acetoxi- 4θ 3-(5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [c]kinolin-9(8H)-on, olaj alakjában.
m/e—421 (m+)
Analízis CjfiHaiC^N képletre számított: C 74,08; H 7,41; N 3,32%; 45 talált: C 74,04; H 7,49; N 3,54%.
A dl-5,6,6a,7 -tetrahidro-l-hidroxi-6a-metil-3(5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [c]kinolin-9(8H) -on hasonló módon alakítható át:
dl-transz-5,6,6a/?, 7,10,10aa -hexahidro-l-acetoxi-6a -metil-3-(5-fenil -2-pentiloxi) -benzo [c]kinolin-9(8H)-onná, és dl-cisz-5,6,6a/?, 7,10,10a/? -hexahidro-l-acetoxi6a-metiil-3-(5-fenil-2-pentiloxi)-benzo [c] kinolin9(8H)-onná. 50
Az izomer-terméket hidroklorid sókká alakíthatjuk a sóképzésre leírt általános módszer szerint. A sók jellemző adatai a következők: nn bü
HCl-só m/e Rf (a) analízis (t) (b) Izomer Op. C° (m+ ) C Η N transz 107—110 435 0,74 68,92 7,17 2,86 cisz 94—102 435 0,72 68,74 6,93 3,12 65 (a) vékonyrétegkromatográfia 1:1 arányú benzoléter-elegyben · _ /. ·' (b) Analízis C27H33O4N.HCI képletre C 68,71; H 7,26; N 2,96% (számított)
32. példa dl-transz-5,6,6afi,7,8,9,10,10aa-oktahidro-lααβίοχϊ-9-Κΐάτοχΐ-6β-τη6ίϊΙ-3-(2-Ιιβρ1;ϊΙοχϊ)benzo[c]kinolin
150 mg (0,39 mól dl-transz-5,6,6a/?, 7,10,10aahexahidro -l-acetoxi-6/J -metil-3- (2-heptiloxi)benzo[c]kinolin-9(8H)-ón 10 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben 0 C°-on hozzáadunk 40 mg nátriumbórhidridet. Fél óra elteltével a reakcióelegyet 50 ml 5%-os ecetsav és 75 ml éter jéggel hűtött elegyébe öntjük. Az éteres réteget elkülönítjük és a vizes réteget 2x50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat előbb 2x50 ml vízzel, 1x50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és' lx 75 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 156 mg fehér színű habot kapunk, amely a dl-transz-5,6,&&β, 7,8,9,10,10aa -oktahidro-l-acetoxi-9-hidroxi6/?-metil-3-(2-heptiloxi)-benzo [c] kinolin axiális (kisebb mennyiség) és epuatoriális (nagyobb mennyiség) alkoholjainak az elegye.
m/e—389 (m+)
IR (CHCI3) 5,72 μ (észter-karbonil).
TMS
NMR (60 MHz, ó CDC13 ) jellegzetes szingulet 2,28 ppm-nél van acetát-metil-re.
A nagyobb és kisebb mennyiségű izomereket a következő módon különítjük el:
180 mg dl-transz-5,6,6a/?, 7,8,9,10,lOaa-oktahidro -1-acetoxi -9-hidroxi-6/? -metil-3-(2-heptiloxi)-benzo [c] kinolin-alkohol-elegyet rá viszünk 15 g szilikagélt tartalmazó oszlopra és azeluálást 3 rész benzol 1 rész éter (arányú) elegyével végezzük. A frakciókat felfogjuk. A 6.—8. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, ily módon 13 mg dl-5,6,6a/?,7,8,9,10,10aa -oktahidro-l-acetoxi-9a -hidroxi -6/?-metil3-(2-heptiloxi)-benzo [c] -kinolint kapunk.
A 11.—16. számú frakciókat egyesítjük és betöményítjük, így 83 mg dl-transz-5,6,6a/?,7,8,9,10,10aa -oktahidro-l-acetoxi-9/? -hidroxi-6/?-metil-3-(2-heptiloxi)-benzo [c] kinolint kapunk.
Más vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból a fent leírt módon állíthatunk elő. Ilyen vegyület a dl-transz-5,6,6a/?, 7,8.9,10,10aa -oktahidro-l-acetoxi-9- hidroxi-6/? -metil-3- (5-fenil-2-pentiloxi)benzofc] kinolin.
m e—-437 (m+)
IR (CHCI3) 5,70 μ (észter-karbonil).
Hidrokloriddá alakításkor szilárd terméket kapunk, amelyet 25:1:100 arányú aceton/metanol/éter-elegyből átkristályosítunk és a 9/?-alkohol olvadáspontja 193—194 C°.
-2755
Analízis C27H3.5O4N.HCl képletre számított: C 68,42; H 7,66; N 2,96%; talált: C 68,48; H 7,70; N 2,89%.
Metánszulfonsavval diklórmetánban metánszulfonáttá alakítjuk a vegyületet, így szilárd termékhez jutunk, amelynek az olvadáspontja etilacetátból való átkristáilyosítás után 110—114 C°. A termék fehér kristályos anyag.
IR (CHC1;)): 2,95, 3,70, 3,95, 5,60, 6,06, 6,19 és 6,27 μ.
Analízis C^.vH.í.-.Oz.N.CH/.O.íS képletre számított: C 63,02; H 7,37; N 2,63%; talált: C 62,90; H 7,31; N 2,74%.
és a dl-cisz-5,6,6a/?,7,8,9,10,10a/?-oktahidro-l-acetoxi -9-hidroxi-6/3-metil -3-(5fenil -2-pentiloxi)benzo[c]kinolin.
mé—437 (m+)
IR (CHCI3 5,71 μ (észter-karbonil) az l-transz-5,6,6a/?,7,8,0,10,1 Oaa-oktahidro-l-acetoxi-9^hidroxi-6y? -metil-3-(5-fenil-2- pentiloxi)benzo[c]kinolin. Op. 120—125 C° (bomlik), hidroklorid-sóként.
Mg =—98,57° (c=0,351, CH3OH) m'e—437 (m+)
Analízis CoyH.i.^O/.N.HCl képletre számított: C 68,42; H 7,66; N 2,96%;
ö talált: C 68,24; H 7,68; N 3,00%.
a d-transz-5,6,6a/J, 7,8,9,10,10aa -oktahidro-1acetoxi-9/? -hidroxi-6/S -metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi)-benzo[c] kinolin. Op. 120—125 C° (bomlik), hidroklorid-sóként.
Mg = + 99,33° (c=0,30, CH3OH) m'e—437 (m+)
Analízis CjyH^^O/.N.HCl képletre számított: C 68,42; H 7,66; N 2,96%;
talált: C 68,41; H 7,54; N 2,95%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt vegyületeket is.
A (XVII) általános képletnek megfelelő ve20 gyületek Z—W, R/„ R3, Rt;, Rri helyettesítőit, öszszegképleteit és egyéb adatait megadjuk a táblázatban.
-2857 f, Μ Η
CM © «Ο |> ¢0 cí co co
C* F- C- © ©^ co ®®. ε\ 00 Γ- CO οο* © ιπ m ιλ ΙΟ C0 CO <Λ CO 05 Ο C— ς© ς© t>
© C0 CO cm ι> co co co co ς© ΙΛ ς© ς© ® 00 CO t> co C0 a
Ο
4·
Ο r-H © Γ- f>T-ri co C0^ 00 T t-' © © t> © Ü- o u
w
Z 2 2 ö d o o S 4: Sí 3 W £ W ffi ő' ö' ú‘ d t'· r- rH > Μ Λ iTJ Μ Λ oo co k? tn co o-ι o i> cm © ^’Tü’Tjit'ícoco’-w co co cg- © co cp
Π ϊυο ueícertü g Έ ffi ffi ffioooffi flKXKKKWWKK Ξ v V Ξ = = = V v V
O *cö
4-» rt
Ό ffiW§oSwwa®w
‘fi
KEKK ΞZ odouzzzu
X X X X o o o o
2 2 2 e c fi s
Φ ο φ φ .
a λ ex ex „
CM CM CM CM fi 3 fi fi ο Φ α λ i -0 Λ Λ Ί fi fi fi fi ‘fi fi g< g< ΟΐΦΦΦΙϋΦ. ΪΪ
33 M—í l ι i l i t I I I 1 lommio^’^CNCNtom s
‘fi fi ‘fi
N
N
N ‘fi d
z •4Í
33. példa dl-transz-5,6,6afl,7,8,9,10,10aa-oktahidro-lacetoxi-9P-hidroxi-6fi-metil-3-(5-jenil-2-pen5 tiloxi)-benzo[c]kinolin
7,57 g (0,20 mól) nátriumbórhidridet nitrogéngáz légkörben hozzáadunk aceton/szárazjég fürdőben —75 C°-ra hűtött 200 ml metanolhoz. Az elegyet körülbelül 20 percig keverjük azért, hogy a nátriumbórhidrid lehetőleg teljes egészében feloldódjék. Ezután 8,71 g (0,02 mól) dltransz-5,6,6a/?, 7,10,10aa -hexahidro-l-aeetoxi-6y?metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [c]kinolin-9 (8H)-on 88 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát körülbelül —50 C°-ra lehűtjük és 5—10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk a nátriumbórhidrid-oldathoz. A reakcióelegyet körülbelül —70 C°-on 30 percig keverjük és utána
1000 ml vízből 45 g (0,80 mól) ammóniumkloridból, 250 ml törtjégből és 250 ml etilacetátból álló elegybe öntjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget (3x200 ml) etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat (1x100 ml) vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A száraz kivonatot körülbelül 5 C°-ra hűlj ük és 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 15 ml etilacetát-oldatot, amely 0,025 mól 1,5 n hidrogénkloridot tartalmaz. Az ele30 gyet 0—5 C°-on keverjük, amelynek során a termék hidroklorid-sója kicsapódik. Az elegyet fél óra hosszat keverjük, szűrjük és a sót 25 C°on 0,055 Hgmm nyomáson szárítjuk. Ily módon 6.378 g (67,3%) kívánt terméket kapunk.
Op- 195—198 C° (bomlik).
Más változat szerint a cím szerinti vegyületet a következő módon készítjük.
άΙ-ίταη5ζ-5,6,6αβ,7,8,9,10,10αα-οΜαΜάτο-1acetoxi-9ft-hidroxi^-metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi)-bevzo[c]kinolin
3,0 g (7 mmól) dl-5,6,6a,7-tetrahidro-l-acet45 oxi-6/1 -metil -3- (5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [c] kinolin-9(8H)-on és 3,0 g 5%-os, szénre felvitt, palládium 30 ml metanollal készített heterogén elegyét szobahőmérsékleten egy Parr-készülékben 3,5 atmoszféra hidrogénnyomáson 3 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük és a metanolos szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti terméket kapjuk.
A terméket ezután 300 ml etilacetátban fel55 vesszük és a keletkező oldatot 0 C°-ra hűtjük. Ezután etilacetátos telített hidrogénklorid-oldatot adunk az oldathoz a cím szerinti termék hidroklorid-sójának a kicsapása érdekében. A keletkező fehér színű szilárd anyagot szűréssel el60 különítjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk.
A dl-5.6,6a,7-tetrahidro-l-acetoxi-6/? -metil-3(5-fenil-2-pentíloxi)-benzo [c]kinolin-9(8H)-ont a következő módon készítjük:
4,5 g (0,0115 mól) dl-5,6,6a,7-tetrahidro-l-hidr65 oxi-6/? -metil -3- (5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [c] 29
-2959 kinolin-9-(8H)-on 45 ml piridinnel készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 45 ml ecetsavanhidridet. A keletkező oldatot 3,5 óra hosszat keverjük és utána 250 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet (2x250 ml) 5 diizopropiléterrel extraháljuk, az egyesített kivonatokat (3x200 ml) vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon sárgásbarna színű olajat kapunk, amely az edény fa- 10 Iának kaparásakor megszilárdul. A szilárd anyagot n-heptánnal trituráljuk és így 2,0 g mennyiségben 1-acetoxi-származékot kapunk (40%-os kitermelés). Az anyagot 1 ;4 arányú meleg kloroform-n-hexán-elegyből átkristályosítjuk, így 15 a tiszta észtert kapjuk, amelynek az olvadáspontja 136—140 C.
m ‘e—433 (m+)
TMS
Ή NMR (60 MHz) <5 cpgj., (ppm): 7,21 (bs, 2o
5H, aromás), 6,62 (d, J=l,5 Hz, 1H, C=C-H),
5,97 (d, J=3Hz, 1H, méta H), 5,86 (d, J=3Hz,
1H, méta H), 2,27 [s, 3H, CH3-C(=O)], 1,21 (d, J=7Hz, 6H, CHrC-N, CHi-C-N, CH3-C-O),
1,49—4,51 (m, 14 H, maradék protonok). 25
34. példa dl-cisz-5,6,6αβ ,7,8,9,10,10afi-oktahidro-l-acet- 30 ori-9a-hidroxi-6/?-7netií-3-(5-/eniZ-2-pentíZoxi)-benzo[c] kinolin
1,0 g (2,296) mmól) dl-cisz-5,6,6a/?,7,10,10a^hexahidro-l-acetoxi-6/J -metil-3- (5-fenil-2-pen- 35 tiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és —78 C°-ra hü1 oldatához keverés közben 5 perc leforg.·'5.·. alatt cseppenként hozzáadunk 4,6 ml 0,5 mólos kálium-tri-szek-butilbórhidridet (2,296 mmól). A reakcióelegyet ezután további 30 percig keverjük ,—78 C°-on és utána keverés közben, előzőleg 0 C°-ra hűtött, 250 ml 5° n-os ecetsav és 500 ml éter oldatába öntjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget még 250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat előbb 2x250 ml vízzel, utána pedig 1x250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és lx 250 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,4 g sárga színű olajat kapunk, amelyet 100 g szilikagélen kromatografálunk, eluálásra 3:1 arányú benzol-éter-elegyet használunk. A kevésbé poláros szennyezések eluálása után a cím szerinti vegyületet különítjük el 700 mg átlátszó olaj alakjában. Az olajat 35 ml éterben oldjuk és hidrogénkloriddal telített éterrel kezeljük, így a cím szerinti vegyület hidroklorid-sóját kapjuk 448 mg mennyiségben, amelynek az olvadáspontja éter-kloroformelegyből való átkristályosítás után 115—124 C°.
MS (mól. ion) =437
IR (KBr); 5.58 μ (észter C=O).
Analízis C2;H.:.-,O/,N.HC1 képletre számított: C 68,41; H 7,66; N 2,96%; talált; C 68,52; H 7,91; N 2,73%.
A (XVIII) általános képletnek megfelelő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő a kiindulási anyagokból:
Z—W R, R- Ri;
5-fenil-2-pentiloxi ch3 H H
5-fenil-2-pentiloxi H ch3 H
5-fenil-2-pentiloxi CH:í H ch3
+HC1-SÓ
Rg Op. (C°) MS (mól.
II1IH 168—170+ 437
<H olaj
III1H 159—162 451
Analízis Ο.γΗχ,Ο/,Ν.ΗΟΙ képletre számított: C 68,41; H 7,66; N 2,96%; talált; C 68,48; H 7,57; N 2,93%.
35. példa dl-transz-5,6,6αβ,7,8,9,10,10aa-oktahidro1,9-diacetoxi-6fi-metil-3-( -heptiloxi )-benzo[c]kinolin
A 40. példából származó dl-transz-5,6,6a/?,7,10,10aa -hexahidro-l-acetoxi-6/J -metil-3-(2-heptiloxi)-benzo [c] kinolin-9(8H)-on kromatografálatlan redukciós termékének 1,2 g mennyiségét felesleges mennyiségű ecetsavanhidriddel és piridinnel együtt keverjük éjszakán át szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük és a vizes elegyet 3x100 ml éterrel extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízzel és só30 oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot őszlopkromatográfiásan tisztítjuk 40 g szilikagélen 9:1 arányú benzol-éter-elegy eluálószerrel, így
680 mg dl-transz-5,6,6a/J,7,8,9,10,10aa-oktahidro1,9-diacetoxi~6/j -metil-3-(2-heptiloxi)-benzo [c]kinolint kapunk, amely hexán és etilacetát hozzáadására kikristályosodik.
Op. 86—87 C°.
m e—431 (m+)
IR (KBr) 5,73 μ (észter-karbonil)
Ή NMR (60 MHz) ó (PPm): 5,88 (bs.
Η», H; — 2H), 2,28 és 2,05 (2 háromprotonos szingulet, CH;)-C(=O,'-), és körülbelül 0,8—5,0 (multiplet, maradék protonok).
Analízis CísHjjOőN képletre számított: C 69,57; H 8,64; N 3,25%; talált: C 69,51; H 8,54; N 3,14%.
Amennyiben 60 mg dl-transz-5,6,6a/?,7,8,9,10,-3061
10aa -oktahidro-l-acetoxi-9/? -hidroxi-6^ -metil3-(4-fenilbutiloxi)-benzo[c] kinolint 1 ml piridin és 1 ml ecetsavanhidrid elegyében 1 óra hosszat kezelünk a fenti módon, a kívánt dil-transz-5,6,6a/í, 7,8,9,10,10aa -oktahidro-1,9/? -diacetoxi-6/?metil-3-(4-f enilbutiloxi)-benzo [c] kinolint kapjuk, amely 1:1 arányú etilacetát-hexán-elegyből való átkristályosííás után 146—147 C°-on alvad.
m/e—465 (m+)
Analízis C9SH35O5N képletre számított: C 72,23; H 7,58; N 3,01%; talált: C 72,17; H 7,61; N 3,08%.
36. példa dl-transz-6,6,6afi,7,8,9,10,10aa-oktahidrol,9-dihidToxi-6fi-metil-3-(2-heptiloxi)-benzo[cjkinolin
130 mg dl-transz-5,6,6a/?, 7,8,9,10,10aa -oktahidro-l-acetoxi -9-hidroxi-6/3 -metil-3- (2-heptiloxi)-benzo[c]kinolin és 46 mg káliumkarbonát 35 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 30 perc elteltével ecetsavval semlegesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 100 ml éterben oldjuk és előbb (2x35 ml) vízzel, (lx 35 ml) telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és (1x40 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 96 mg dltransz 5,6,6a/?,7,8,0,10,10aa -oktahidro-l,0-dihidroxi-6/3 -metil-3-(2-heptiloxi)-benzo[c] kinolint kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Op. 80—100 C° m e—347 (m+)
Az NMR (CDCI3, 60 MHz) nem mutat abszorpciót az acetát-metilre és az IR (CHCI3) nem mutat abszorpciót észter-karbonilra.
Hasonló módon állítható elő a 32. példa szerinti 1-acetoxi-származékból a dl-transz-5,6,6/?, 7,8i,9,10,10aa- oktahidro-1,9dihidroxi-6/? -metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi) -benzo[c] kinolin.
m/e—395 (m+)
Hidrokloriddá alakítás útján poralakú anyagot kapunk, amely 151—156 C°-on olvad.
IR (KBr): 3,00 4,00 (NH+=), 6,10 és 6,25 μ.
Hasonló módon a dl-transz-5,6,6a/?,7,10,10aahexahidro-l-acetoxi-5-metil-6y? -metil-3- (2-heptiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-ont a megfelelő 1hidroxi-vegyületté hidrolizálhatjuk. Op. 157— 160 C°.
m/e—359 (m+)
Analízis C22H33O3H képletre számított: C 73,50; H 9,25; N 3,90%; talált: C 73,16; H 9,14; N 3,85%.
37. példa dl-transz-5,6,6afi,7,10,10aa-hexahidro-lacetoxi-3-(24ieptiloxi)-5-benzoil-6fi-metilbenzo[c]kinolin-9(8H )-on
812 mg 28. példa szerinti dl-transz-5,6,6a/?,7,10,10aa -hexahidro-l-acetoxi-6/J -metil-3-(2-heptiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on 2,5 ml piridinnel készített oldatához keverés közben hozzá5 adunk 412 mg 5 ml kloroformban oldott benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 2 óra elteltével jégre öntjük és éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A kapott anyagot éter-petroléter-elegyből átkristályosítjuk így dl-transz-5,6,6a/?,7,10,10a« -hexahidro-l-acetoxi-3- (2-heptiloxi) -5-benzoil-6/? -metil-benzo [c]kinolin-9(8H)15 ont kapunk, amely 108—110 C°-on olvad, m/e—491 (m+)
Ezt a módszert is megismételjük, de egyenértékű mennyiségű acetilkloridot használunk benzoilklorid helyett és a megfelelő benzo [c] kinolin a következő vegyületet adja:
dl-transz-5,6,6a/3, 7,10,10aa -hexahidro-l-acetoxi-3- (2-heptiloxi) -5-acetil-6/? -metil-benzo [c]kinolin-9(8H)-on.
m/e—433 (m+)
38. példa dl-transz-5,6,6aj3,7,10,10aa-hexahidro-l30 acetoxi-5-metil-6fi-metil-3-(2-heptiloxi)benzo[c]kinolin-9(8H)-on
387 mg dl-transz-5,6,6aj6,7,10,10aa-hexahidrol-acetoxi-6/? -metil-3-(2-heptiloxi)-benzo [c]kino35 lin-9(8H)-on 3 ml acetonitrillel készített és 15 C°-ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadunk 0,5 ml 37%-os vizes formaldehid-oldatot és utána 100 mg nátriumcianobórhidridet. Ezután ecetsavat adunk az elegyhez annak érdeké40 ben, hogy a pH-t semlegesen tartsuk a reakció lejátszódásáig, amelyet az jelez, hogy vékonyrétegkromatográfiásan nem mutatható ki kiindulási anyag. A terméket a következő módon különítjük el.
A reakcióelegyhez jeges vizet és étert adunk, az éteres réteget elkülönítjük és a vizes réteget egyszer éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, ily módon a kívánt dl-transz-5,6,6a^,7,10,10aa-hexa50 hidro-l-acetoxi-5-metil-6/? -metil-3-(2-hepitiloxÍ)benzo[c]kinolin-9(8H)-ont kapjuk olaj alakjában.
•H NMR (60 MHz, CDCI3) jellegzetes abszorpciót mutat 2,85 ppm-nél ^5N-CH3) csoportra.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek a megfelelő kiindulási anyagokból:
dl-transz-5,6,6,a/?, 7,10,10aa -hexahidro-l-acetoxi-5-metil-3- (2-heptiloxi) -benzo [c] kinolin-9(8H)-on, olaj alakjában.
dl-transz-5,6,6a/?, 7,8,9,10,10aa-oktahidro-l,9-diacetoxi-5-metil-6jö -metil-3-(2-heptiloxi)-benzo [c] kinolin, olaj aüakjában.
m/e—445 (m+)
Hasonló módon kapjuk a (XIX) általános kép65 letnek megfelelő vegyületeket is.
-3163 m/e
-Z-W R/, Rí Re Rs Op. (m+)
CH;l
-O-CH-(CH,):jCtiH5 ch3 H CH3 IIIIH 94—97 C°l 449
CH.i
-O-CH-(CH,).jCt;H.-, CHj H ch3 <H olaj2 449
-O-fCItyAH.·, CH, H ch3 IIIIH 102—103 C°3 435
TlCl-sóként
Analízis C^H^O/.N-HCl képletre számított: C 69,19; H 7,47; N 2,88%;
talált: C 68,72; H 7,18; N 2,74«.
-Analízis Ο^Ηχ-,Ο/,Ν képletre számított: C 74,80; H 7,85; N 3,12%;
talált: C 74,66; H 8,05; N 2,66%.
Op. 69—75 C°, HCl-sóként ''•Analízis C27H3.jO.1N képletre számított: C 74,45; H 7,64; N 3,22%; talált: C 73,89; H 7,51; N 3,04%.
39. példa dl-transz-5fifiafiJ,8,9J0J0aa-oktahidro1.9- dihidroxi-5-etil-6fi-metil-3-(2-heptiloxi)benzo[c]kinolin
100 mg lítiumalumíniumhidrid 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített (és jeges vízben hűtött) szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 90 mg dl-ti'ansz-5,6,6a/J,7,8,9,10,10aa-oktahidro1.9- dihidroxi-5-acetil-6yS -metil-3- (2-heptiloxi)benzo [cjkinolin 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük 1 óra hosszat és utána szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Az elegyhez egyenértéknyi mennyiségű vizet és 3 n káliumhidroxid-oldatot adunk, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük, így a kívánt N-etil-származékot kapjuk olaj alakjában.
m/e—375 (m+)
40. példa dl-tran sz-5,6,6afi,7,8,9,10, l Oaa-oktahidrol-acetoxi-9-hidroxi-5-metil-3-(5-fenil-2pentiloxi)-benzo[c]kinolin dl-transz-5,6,6a/l, 7,10,10aa-hexahidro -1-acetoxi-3- (5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [c] kinolin-9(8H)-on 15 ml acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,1 ml 37%-os vizes formaldehid-oldatot, ezt követően pedig 0,262 g nátrium-cianobórhidridet. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük és a pH-t szükséges mennyiségű ecetsav adagolásával semleges értéken tartjuk. Ezután még 0,262 g nátrium32 cianobórhidridet és 15 ml metanolt adunk a reakcióéi egyhez, amelyet ezután 3-as pH-ra savanyítunk, két óra hosszat keverjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott olajat 50 ml vízzel hígítjuk, a pH-t ezután vizes nátriumhiclroxid-oldattal 9—10 értékre állítjuk
2θ be és az alkalikus elegyet 3x200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott olajat 50%-os éter-hexán-elegy25 ben oldjuk és az oldatot szilikagél-oszlopra viszszük. Az oszlopot előbb 50%-os éter-hexáneleggyel, ezt követően pedig 60%-os, 70%-os és 75«-os éter-hexán-eleggyel eluáljuk. Az eluálást vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (éter:
hexán=10:l) követjük. Az első összegyűjtött termék 0,125 g dl-transz-5,6,6a,7,10,10a-hexahidro-1- acetoxi-5-metil-3- (5-fenil-2-pentiloxi)benzo[c] kinolin-9(8H)-on.
ni e—435 (m+)
Analízis Cl’tH.j.jO/.N képletre számított: C 74,45; H 7,64; N 3,22%; talált: C 74,06; H 7,77; N 3,31%.
Második termékként 25 mg 9a-hidroxi-vegyületet kapunk, amely a cím szerinti vegyület diasztereomerje.
m/e—437 (m+)
Analízis ΟιγΗ.ι.-,Ο/,Ν képletre számított: C 74,11; H 8,06; N 3,20%;
45 talált: C 73,96; H 8,34; N 3,00/«.
Harmadik termékként a cím szerinti vegyület O/i-hidroxi-diasztereomer származékát kapjuk 0,7 g mennyiségben.
m e—437 (m+)
Analízis CiyÜnO/.N képletre számított: C 74,11; H 8,06; N 3,20%; talált: C 73,56; H 7,86; N 3,21%.
Hasonló módon, ha dl~transz-5,6,6a/?,7,10,10aahexahidro -l-acetoxi-5-formil-3- (2-heptiloxi)55 benzo [c]kinolin-9(8H)-ont kezelünk nátriumcianobórhidriddel, a következő származékhoz jutunk:
dl-transz-5,6,6a/?, 7,10,10aa -hexahidro-l-acetoxi-5-metif-3- (2-heptiloxi) -benzo [c] kinolin-960 (8H)-on, olaj alakjában, m/e—387 (mt)
IR (CHCI3): 5,80 (keton C=O), 5,65 (észter C=O) μ.
Analízis C^nHa-jO/.N képletre számított: C 71,29; H 8,58; N 3,61%;
-32180916 talált: C 70,78; H 8,71; N 3,27%.
dl-transz-5,6,6a/?, 7,8,9,10,10aa-oktahidro-l-acetoxi-9/3 -hidroxi-5-metil-3-(2-heptiloxi)-benzo [c]kinolin, olajként, m/e—389
IR (CHCl;i): 2,80 (O-H), 5,70 (észter C=O) μ.
Analízis Ορ'Η^Ο/,Ν képletre számított: C 70,92; H 9,06; N 3,60%; talált: C 70.56; H 8,95; N 3,56%.
és dl-transz-5,6.6a/?, 7,10,10aa-hexahidro-l-acetoxi-6/?-metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi)-benzo [c] kinolin-9(8H)-ont a következő származékokká alakítunk:
dl-transz-5,6.6a/?, 7.10,10a,2 -hexahidro-l-acetoxi-5-metil-6/? -metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [c] kinolin-9(8H)-on;
dl-transz-5,6,6a/?, 7,8,9,10,10aa -oktahidro-lacetoxi-9/? -hidroxi-5-metil-6/?-metil-3-(5-fenil-2pentiloxi)-benzo[c]kinolin, amelyet hidrokloridsóként különítünk el.
Op. 163—165 C°. m e—451 (m+)
41. példa dl-transz-5,6.6a/],7,10,10aa-hexahidro-lacetoxi~5-izobutiril-3-(5-fenil-2-pentiloxi)benzofc] kinolin-9(8H )-on
114 mg (1,07 mmól) izobutirilklorid 20 ml kloroformmal készített oldatát keverés közben, 0 C°-on, nitrogéngáz légkörben lassú ütemben hozzáadjuk 450 mg (1,07 mmól) dl-transz-5,6,6aft, 7,10,10aa -hexahidro-l-acetoxi-3-(5-f.enil-2pentiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-an 1,5 ml száraz piridinnel készült oldatához. A reakcióelegyet 5 óra hosszat keverjük és utána 50 ml jég/vízelegybe öntjük. A kloroformos réteget elkülönítjük és a vizes réteget 2x20 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, előbb 2x10 ml 10%-os hidrogénkloridoldattal, utána pedig 1x10 ml só-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kloroformos oldatot vákuumban betöményítjük és így sárga színű olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot hexánnal trituráljuk, így fehér kristályokat kapunk, amelyeket szűréssel elkülönítünk és szárítunk, a kapott anyag 400 mg és 128—129 C°-on olvad.
A hexános szűrlet betöményítése után 121 mg olajat kapunk.
42. példa dl-transz-5,6,6a/f,7,8,9,10,10aa-oktahidro-lacetoxi-9fi-hidroxi-5-izobutiril-3-(5-fenil-2pentiloxi)-benzo[c]kinolin mg (1,0 mmól) nátriumbórhidridet 5—10 C°-on, nitrogéngáz légkörben lassú ütemben hozzáadunk 260 mg (0,529 mmól) dl-transz-5,66a/?, 7,10,10a« -hexahidro-l-acetoxi-5-izobutiril3-(5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [c]kinolin-9(8H)-on 20 ml abszolút etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük és utána 10%-os hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk., a maradékhoz 10 ml vizet adunk és 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 213 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárdanyag alakjában, amely igy felhasználható.
43. példa dl-transz-5,6,6a fi, 7,8,9,10,10aa-oktahidrol,9/t-diacetoxi-5-izobutil-3-(5-fenil-2-pentiloxi)-benzo[c]kinolin
213 mg (0,432 mmól) dl-transz-5,6,6a/?,7,8,9,lO.IOau -oktahidro-l-acetoxi-9/? -hidroxi-5-izobutiril-3-5-fenil-2-pentiloxi)-benzo[c]kinolin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 10Ó mg (2.6 mmól) lítiumaluminiumhidrid 5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Az elegye! éjszakán át keverjük, majd hozzáadunk 0.1 ml vizet. 0.1 ml 15%-os nátriumhidroxidoldatot és 0,3 ml vizet. A reakcióelegyet ezután nitrogéngáz légkörben szűrjük és a szűrőlepényt 2x5 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük és betöménvítjük, így 0,174 g vöröses színű olajat kapunk.
Az olajat nitrogéngáz légkörben 1 ml piridinben oldjuk és az oldatot 0 C°-ra hűtjük. Ezután 1 ml ecetsavanhidridet adunk a piridines oldathoz keverés közben, majd a reakcióelegyet 30 percig 0 C°-on keverjük. Az elegyet ezután 25 ml vízbe öntjük és 3x25 ml etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük és sóoldatta] mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 184 mg barna olajat kapunk. Az olajat nitrogéngázzal kezeljük és 40 g szilikagélen kromatografáljuk. eluálásra 9:1 arányú benzol-éter-elegyet használunk, amelynek során 10 ml-es frakciókat fogunk fel. A 2.—10. számú frakciókat egyesítjük és olajjá töményítjük be, amelynek a mennyisége 109 mg.
m'e—521 (m+)
Analízis C.uHwO.-.N képletre számított: C 73.67; H 8.31; N 2,68° talált: C 74,33; H 8,89; O 2,23%.
Ή NMR (60 MHz) δ (ppm): 7,22 (s,
5H, aromás), 6,05 (d, 1H, aromás), 5,90 (d, 1H, aromás), 4,90 (bs, 1H), 4,30 (bs, 1H), 3,10 (d, 2H, N-CHJ, 2,90 (d, 2H, N-CH2), 2,70 (bs, 2H), 2,40 és 2,15 (s, 6H, 2-CH3-COO-), 1,85 (bs, 2H, H7 és
CH
Hs), 1,5 (m), 1,05 (d, 6H, — <CHJ ), 1,0— 3,0 (változó, maradék protonok).
44. példa dl-5,6,6a,7,10,l Oa-hexahidro-1 -hidroxi-3(2-heptiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on-etilénketál
0.5 g (1,52 mmól) dl-transz-5,6,6a/l,7-tetrahidro-1 -hidroxi-3-(2-heptiloxi) -benzo [c] kinolin-9(3H)-on, 0,43 ml (7,70 mmól) etilénglikol és 0,28 g (1,46 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 25 ml benzollal készített szuszpenzióját 45 percig visszafolyatás közben melegítjük. A melléktermékként képződő vizet azeotrop elegyként eltávolítjuk. A keletkező sötét szuszpenziót éter és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyében felvesszük, a szerves réteget elkülönítjük és telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A keletkező olajat 50 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálásra étert használunk, 10 ml-es frakciókat fogunk fel.
A 12.—18. számú frakciókat egyesítjük és így 203 mg terméket kapunk, amely a hexahidroszármazék etilénketálja.
m/e—375 (m+)
IR (CHClj): 2,98 μ (N-H és O-H sáv egymásrahelyeződés).
TMS
Ή NMR(60 MHz) δ CDC1 (ppm): 5,7 (s,
2H, aromás), 4,0 (s, 4H, ketál-etilén) és abszorpció a maradék protonokra.
45. példa άΙ-5,6,6αβ,7,8,9,10,1 Oaa-oktahidro-1 -(4-Npiperidilbutiril-oxi)-9-hidroxi-6i3-metil-3-(5fenil-2-pentiloxi )-benzo[ c ] kinolin-hidroklorid
1,0 g (2,53 mmól) dl-transz-5,6,6a/?,7,8,9,10lOau -oktahidro-1,9-dihidroxi-6/5 -metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi)-benzo[c]kinolin 20 ml metilénkloriddal készített 25 C°-os oldatához hozzáadunk 0,524 g (2,53 mmól) 4-N-piperidilvajsavhidrokloridot és 0,573 g (2,78 mmól) diciklohexilkarbodiimidet. A reakcióelegyet 25 C°-on 6 óra hosszat keverjük, utána 12 óra alatt lehűlni hagyjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot éterrel trituráljuk, ily módon 1,3 g szilárd monohidrokloridsót kapunk.
IR (KBr): 2,95, 3,70, 5,65 (észter C=O), 6,13 és 6,27 μ.
E szilárd anyag preparatív vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata 0,5 mm vastag szilikagélen és 10%-os metanol-metilénkloriddal való eluálás azt mutatja, hogy a szabad bázis, a dltransz-5,6,6a/5 ,7,8,9,10,10aa -oktahidro-1- (4-Npiperidilbutiriloxi) -9-hidroxi-6/? -metil-3- (5-fenil-2-pentiloxi)-benzo [c] kinolin keletkezik.
TMS
Ή NMR (60 MHz) δ CDC1 (ppm): 1,12 (d,
J=7 Hz, C-3 oldallánc-metil), 1,25 (d, J=6 Hz, C-6 metil), 5,84 (s, két ArH) és 7,16 (s, 5H).
Abban az esetben, ha ezt a szabad bázist éterben feleslegben levő hidrokloriddal kezeljük, akkor a dihidrokloridsót kapjuk higroszkópos por alakjában.
46. példa dl-transz-5,6,6afi,7,8,9,10,10aa-oktahidro-l(4-N-morfolino-butiriloxi )-9-hidroxi-6 β-metil3-(5-}enil-2-pentiloxi )-benzo[ c] kinolin-hidroklorid
A 45. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a dl-transz-5,6,6a/5,7,8,0,10,10aa-oktahidro -l-(4-N-morfolinobutiriloxi) -9-hidroxi-6/5metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [cjkinolinhidrokloridot 4-N-morfolinovajsavból és dltransz-5,6,6a/?,7,8,9,10,10a«- oktahidro-1,9-dihidroxi-Cyí -metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [c]kinolinból.
IR (KBr): 3,00, 3,75, 5,67 (észter C=O), 6,15 és 6,30 μ.
47. példa
Általános módszer a hidrogénklorid-só előállítására
Felesleges mennyiségű hidrogénkloridot vezetünk a megfelelő (I) vagy (II) általános képletü benzo[c] kinolin oldatába és a keletkező csapadékot elkülönítjük, majd alkalmas oldószerből, például 1:10 arányú metanol-éter-elegyből átkristályosítjuk.
Ily módon a következő sót állítjuk elő: dl-transz-5,6,6a/5,7,8,9,10,10aa- oktahidro-l-acetoxi-9/5 -hidroxi-6/5 -metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi)benzo [c] kinolin-hidroklorid.
Op. 191—193 C°.
m/e—437 (m+)
Analízis CayHjtiOíNCl képletre számított: C 68,48; H 7,70; N 2,89%; talált: C 68,42; H 7,66; N 2,96%.
A előállítás
2-bróm-5-fenilpentán
Foszíorpentabromidhoz, amelyet úgy készítünk el, hogy 9,0 g 10 ml metilénkloridban oldott brómot hozzáadunk 15,0 g 15 ml metilénkloridban oldott foszfortribomidhoz 0 C°-on, 812 g 5-fenil-2-pentanol metilénkloridos oldatát adjuk 0 C°-on. Az elegyet 2.5 óra hosszat 0 C°-on keverjük és utána szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 50 ml vizet adunk az elegyhez és az egészet 1 óra hosszat keverjük, majd a metilénkloridos réteget elkülönítjük. Az extrakciót megismételjük és az egyesített kivonatokat vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, sóoldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A száraz kivonatokat betö34 ményítjük és így 12,4 g cím szerinti terméket kapunk világossárga olaj alakjában.
TMS
NMR: <5 cdcj 1,6 (d, 3, metil, J=7Hz), 1,6-2,0 (m. 4, etilén), 2,3-3,0 (bd, t, 2, benzil metilén), 3,7-4,2 (m, 1, metin), 6,9-7,4 (m, 5, aromás).
B előállítás
2-(3,5-dímetoxifenil)-5-fenilpentán
51,7 g 1-brómpropilbenzol 234 ml éterrel készített oldatát 2 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 7,32 g magnézium és 78 ml éter visszafolyató hűtő alatt melegített elegyéhez. A reakcióelegyet 30 percig még visszafolyatás közben melegítjük és 50 g 3,5-dimetoxi-acetofenon 78 ml éterrel készített oldatát adjuk cseppenként hozzá, majd az egészet 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakciót 234 ml telített ammóniumklorid-oldat hozzáadásával megállítjuk, az éteres réteget elkülönítjük és a vizes fázist 3x200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Így 81 g olajat kapunk. Ezután 50 g olajat 300 ml etanol, 2 ml tömény hidrogénklorid-oldat és 5 g 5° o-os, szénre felvitt, palládium elegyében hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk és így 28 g 2-(3,5-dimetoxifenil)-5-fenilpentánt kapunk (Fp. 0,125 Hgmm-en 154—159 C°).
TMS
NMR: δ CDC1 1,25 (d, 3, a-CH;t), 1,3—
2,1 (m, 4, etilén), 2,2—2,9 (m, 3, benzil metilén, metinil), 3,45 (s, 6, metoxi), 6,2—6,7 (m, 3, aromás), 7,2 (s, 5, aromás).
C előállítás
2-(3,5-dihidroxifenil )-5-fenilpentán g 2-(3,5-dimetoxifenil)-5-fenilpentán és 94 g piridinhidroklorid elegyét nitrogéngáz légkörben 2 óra hosszat forraljuk 190 C°-on erőteljes keverés közben. A reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml 6 n hidrogénklorid-oldatban oldjuk és az oldatot 600 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot 4x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etilacetátos kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 24 g nyers terméket kapunk. A terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és így
19,2 g 2-(3,5-dihidroxifenil)-5-fenilpentánt kapunk olaj alakjában.
TMS
NMR: δ epei, El 3, E35—
1,65 (m, 4, etilén), 2,2—2,8 (m, 3, benzil metilén, metinil), 6,1—6,5 (m, 3, aromás), 6,65 (bd, m, 2, hidroxil), 7—7,4 (m, 5, aromás).
A B és a C előállítási módokat követve az alábbi vegyületeket állítjuk elő, az 1-brómpropilbenzolt megfelelő 1-brómalkil-benzollal helyettesítjük.
2-(3,5-dihidroxif.enil)-6-fenilhexán
TMS 5 NMR: ő rDcl! 1,1 (d, 3, α-metil, J—7 cp), 1,0-1,9 [m, 6, 0CH2(CH2)3-CH(CH3)-Ar],
2,2—2,8 (m, 3, benzil metilén, metinil, 6,0 (bd, s, 2, fenolos OH), 6,2—6,4 (m, 3, aromás), 7,1—
7.4 (m, 5, aromás).
l-(3,5-dihidroxifenil)-2-feniletán Op. 76—77 C°.
2-(3,5-dihidroxifenil-4-fenilbután (olaj)
TMS
NMR: δ CDCli 1,1, 1,25 (d, 2, metil),
1,45—2,0 (m, 2, metilén), 2,15—2,7 (m, 3, benzil metilén, metinil), 6,3 (s, 3, aromás), 6.85 (s, 2, hidroxi-D2O), 7,1 (s, 5, aromás).
D előállítás
-(3,5-dihidroxifenil )-2-metil-4-fenilbutan ml (2,2 mól) n—butil-htium-oldatot keverés közben cseppenként hozzáadunk 31,5 g 3,5-dimetoxibenzil-trifenil-foszfóniumbromid 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához és a keletkező sötétvörös oldatot fél óra hosszat keverjük. Ezután 9,4 g benzilacetont adunk cseppenként az elegyhez és az egészet 12 óra hosszat keverjük. Az elegy pH-ját ecetsavval 7-re állít3θ juk be és utána a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot metilénkloriddal extraháljuk és a kivonatot bepároljuk, így nyers l-(3,5-dimetoxifenil)-2-metil-4fenil-l-butént kapunk olaj alakjában. Az olajat 400 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálásra benzolt használunk. Kitermelés 10 g olaj.
TMS
NMR: δ CDC] 1,95 (s, 3), 2,3-3,1 (m, 4), 40 3,8 (s, 6), 6,15—6,6 (m, 3), 7,1-7,5 (m, 6).
9,4 g így készített l-(3,5-dimetoxifenil)-2-metil-4-fenil-l-butént feloldunk 250 ml etanolban és katalitikusán hidrogénezünk 3 atmoszféra nyomáson 1 g lO/'o-os, szénre felvitt, palládium 45 jelenlétében 1 ml tömény hidrogénklorid hozzáadása mellett. Ily módon 9,4 g l-(3,5-dimetoxifenil)-2-metil-4-fenil-butánt kapunk olaj alakjában.
TMS
NMR: δ CDQ, 0,9 (d, 3), 1,35—1,95 (m, 3), 2,2-2,9 (m, 4), 3,75 (s, 6), 6,35 (s, 3), 7,25 (s, 5)·
E vegyületet a C előállítás szerint dimetdlez55 zük és így l-(3,5-dihidroxifenil)-2-metil-4-fenilbutánt kapunk.
A 3,5-dimetoxibenzil-trifenilfoszfóniumbromidot úgy készítjük, hogy 12 g 3,5-dimetoxibenzil60 bromidot és 14,2 g trifenilfoszfint 200 ml acetonitrilben visszafolyatás közben 4 óra hosszat együtt melegítünk. A reakcióelegyet ezután hűtjük és a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 20 g anyagot kapunk, amely 269—270 C°-on olvad.
-35180916
E előállítás
2-metil-2-(3,5-dihidroxifenil)-5-fenilpentán
5,5 g fenilbrómetánból, 0,8 g magnéziumból és 60 ml száraz éterből készített Grignard-reagens-odathoz hozzáadjuk 2,75 g !2-metil-2-(3,5dimetoxifenil)propionitril 20 ml száraz éterrel készített oldatát. Az étert ledesztilláljuk és 50 ml száraz benzollal helyettesítjük, majd az elegyet 48 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig híg kénsavval kezeljük és vízfürdőn 1 óra hosszat melegítjük. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk, a kivonatot vímentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott olajat vákuumban desztilláljuk és így 2,32 g 2-metil-2-(3,5-dimetoxifenil)5-fenil-3-pentanont kapunk. Kitermelés 60%.
g ily módon előállított pentanont 400 ml etanolban oldunk és 10 g nátriumbórhidriddel kezelünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 12 óra hosszat keverjük, utána hűtjük és 6 n hidrogénklorid-oldattal semlegesítjük. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot éterrel extraháljuk. A kivonatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 52 g 2-metil-2-(3,5-dimetoxifenil)-5-fenil-3-pentanolt kapunk olaj formájában. Kitermelés 88%.
g ily módon kapott pentanolt 100 ml éterben felveszünk és 2,5 g porított káliummal reagáltatjuk 200 ml éterben. Ezután az elegyhez széndiszulfidot adunk (a káliummal egyenértéknyi mennyiségben) és az elegyet fél óra hosszat keverjük, majd 9,0 g metiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 óra hosszat keverjük, a keletkező szuszpenziót szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 150 ml etanolban felvesszük, 25 g Raneynikkelt adunk hozzá és 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük az elegyet. Az alkoholt lepároljuk és a maradékot desztilláljuk, így 2-metil-2- (3,5-dimetoxifenil) -5-fenil -3-pentént kapunk.
A pentén-származékot a D előállítási mód szerint katalitikusán hidrogénezzük, a keletkező 2metil-2-(3,5-dimetoxifenil)-5-fenil-3-pentánt a C eljárásmód szerint demetilezzük és így a kívánt terméket kapjuk.
F előállítás
3,5-dibenziloxiacetofenon
Metil-lítium 2 mólos oldatából 531 ml (1,06 mól) mennyiséget nitrogéngáz légkörben gyors keverés közben 1,5 óra leforgása alatt hozzáadjuk 175 g (0,532 mól) 3,5-dibenziloxibenzoesav 250 ml éter és 1400 ml tetrahidrofurán elegyével készített és 15—20 C°-on tartott oldatához. Az elegyet további háromnegyed óráig 10— 15 C°-on keverjük és lassú ütemben ezután hozzáadunk 600 ml vizet, miközben a hőmérsékletet 20 C° alatt tartjuk. A vizes réteget elkülönítjük és 3x250 ml éterrel extraháljuk. A szer36 vés fázisokat egyesítjük, 4x300 ml telített nátrlumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon olajat kapunk, amely izopropiléterből lassan kikristályosodik. A nyersterméket éterhexán-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés
104,7 g (59° o). Op. 59—61 C°.
G előállítás
Etil-3-(3,5-dibenziloxifenil)-krotonát (Wittigreakció)
43,2 g (0,13 mól) 3,5-dibenziloxiacetofenon és
90,5 g (0,26 mól) karbetoximetiléntrif.enilfoszforán elegyét nitrogéngáz légkörben 170 C°-on melegítjük 4 óra hosszat. Az átlátszó olvadékot szobahőmérsékletre hütjük, éterrel trituráljuk és a keletkező trifenilfoszfinoxid-csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük és a kapott olajat 1500 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzol: hexán-eleggyel végezzük oly módon, hogy az arányt 40:60 nagysággal kezdjük és a benzol25 arányt egészen 100° (»-ig növeljük az eluálás végére. A megfelelő frakciók betöményítése útján olajos maradékot kapunk, amelyet hexánból kikristályosítunk. Kitermelés 40,2 g (77%).
Op. 73—75 C’.
Analízis CaHjtiO/, képletre számított: C 77,58; H 6,51%; talált: C 77,72; H 6,60%.
Hasonló módon állítunk elő etil-3-(3,5-dimetoxifenil)-krotonátot 3,5-dimetoxiacetofenon (51.7 g) és karbetoximetiléntrifenilfoszforán (200 g) reakciójából. Kitermelés=61,8 g, Fp. 146—162 C°/0.3 Hgmm. Hozam 86°/0.
H előállítás
3-(3,5-dibenziloxifenil)-l-butanol
24,1 g (60 mmól) etil-3-(3,5-dibenziloxifenil)krotonát 250 ml éterrel készített oldatát hozzá45 adjuk 3,42 g (90 mmól) lítiumalumíniumhidrid és 250 ml éter elegyéhez, majd 0,18 g (1,35 mmól) alumíniumkloridot adunk az elegyhez, utána 12 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és ezt követően lehűtjük. A reakció50 elegyhez ezután 3,4 ml vizet, 3,4 ml nátriumhidroxidot (6 normál) és 10 ml vizet adunk egymást követően. A kicsapódott szervetlen sókat szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük, így a kívánt alkoholt állítjuk elő olaj alakjában 2,4 g mennyiségben (98%).
Rf =0,25 [szilikagél :benzol(18):etilacetát(l)j. m e—362 (m+)
Analízis C^iH-oO;) képletre számított: C 79,53; H 7,23%; talált: C 79,37; H 7,11%.
Hasonló módon állítunk elő 3-(3,5-dimetoxiíeniljbutanolt (48,0 g, 90%-os kitermelés) oly módon, hogy 60,4 g etil-3-(3,5-dimetoxifenil)kro65 tonátot redukálunk.
-36180916
I. előállítás
3-(3,5-dibenziloxifenil)-butil-tozilát
11,1 g (58,1 mmól) tozilkloridot —45 C°-on hozzáadunk 20,7 g (57 mmól) 3-(3,5-dibenzioxifenil)-l-butanolt 90 ml piridinnel készített oldatához. A reakcióelegyet 18 óra hosszat —35 C°on tartjuk és utána 1500 ml 2 n hideg hidrogénklorid-oldatbal hígítjuk, majd (5x250 ml) éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat (4x 250 ml) telített náriumklorid-oldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A száraz kivonatot betöményítjük és így olajat kapunk, amely éter-hexán-eleggyel való kezeléskor kikristályosodik.
Kitermelés 24,63 g (84%).
Analízis CsiH^OsS képletre számított: C 72,06; H 6,24°,'(>; talált: C 72,05; H 6,29%.
J előállítás
3-(3,5-dibenziloxifenil)-l-fenoxibután
4.56 g (48,6 mmól) fenol 40 ml dimetilformamiddal készített oldatát nitrogéngáz légkörben hozzáadjuk 2,32 g (48,6 mmól, 50%-os pentánnal előzőleg mosva) 70 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 60 C°-on. A reakcióelegyet ezután 60—70 C°-on keverjük és utána 23,93 g (46,3 mmól) 3-(3,5-dibenziloxifenil)-butiltozilát 80 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet fél óra hosszat 80 C°-on keverjük,, utána szobahőmérsékletre hűtjük, 2500 ml hideg vízzel hígítjuk és 4x400 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat előbb 2x200 ml 2 n hidrogénklorid-oldattal utána pedig 3x300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így olajat kapunk, amelyet benzolban oldunk és 100 g szilikagélen szűrünk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és termékként olajat kapunk.
Kitermelés 14,88 g (73%).
Rf =0,7 (szilikagél, benzol), m e—438 (m+)
Analízis C.inH.ioOj képletre számított: C 82,16; H 6,89%;
talált: C 82,07; H 6,84%.
K előállítás
3-(3,5 -dihidroxifenil)-l-fenoxibután
14,7 g (133,5 mmól) 3-(3,5-dibenziloxifenil)-lfenoxi-bután, 110 ml etilacetát, 110 ml etanol és 0,7 ml tömény hidrogénklorid elegyét 2 óra hosszat hidrogénezzük 4 atmoszférás hidrogénnyomáson 1,5 g, szénre felvitt, 10%-os palládium jelenlétében. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük és a szűrletet betöményítjük. A kapott olajat 100 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást benzol-etil-acetáteleggyel végezzük, amelyben az etilacetát 0—
10%. A közép-frakciókat egyesítjük és betöményítjük, így 7,8 g (80%) cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.
Rf =0,25 [szilikagél, benzol (4), metanol (1)]. 5 m/e—258 (m+)
Analízis CieHisOa képletre számított: C 74,39; H 7,02%; talált: C 74,13; H 7,00%.
L előállítás l-bróm-3-(3,5-dimetoxifenil)-bután
5,7 ml (0,06 mól) foszfortribromid 30 ml éter15 pel készített oldatát —5 C° és —10 C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 30,0 g (0,143 mól) 3(3,5-dimetoxifenil)-l-butanol 20 ml éterrel készített oldatához. A reakcióelegyet —5 C° és —10 C° közötti hőmérsékleten 2,5 óra hosiszat 20 keverjük, utána pedig szobahőmérsékletre melegítjük, majd még 30 percig keverjük. Az elegyet 200 g jégre öntjük és a keletkező elegyet 3x50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 3x50 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldat25 tál és 1x50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriuinszulíát felett szárítjuk. Az étert eltávolítjuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Ily módon 25 g terméket kapunk. Kitermelés: 55%. Fp. 125—132 C°/ 2θ 0,4 Hgmm.
M előállítás
4-(3,5-dihidroxifenil)-l-(4-piridil)-pentán
19.0 g (35,4 mmól) 3-(3,5-dimetoxifenil)-butiltrifenilfoszfóniumbromid 50 ml dimetiilszulfoxiddal készített elegyét hozzáadjuk 3,79 g (35,4 mmól) 4-piridinkarboxaldehid 40 ml tetrahid40 rofuránnal készített elegyéhez. Az elegyet cseppenként hozzáadjuk 1,87 g (39 mmól) 50%-os nátriumhidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogéngáz légkörben 0— 5 C°-on. A hozzáadás befejezése után az elegyet egy óra hosszat 0—5 C°-on keverjük és utána csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumot 200 ml vízzel hígítjuk és utána 6 n sósav-oldattal megsavanyítjuk. A vizes, savas oldatot 4x50 ml benzollal extraháljuk, utána meglúgosítjuk és 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 7,1 g 4-(3,5-dimetoxifenil)-l-(4-piridil)1-pentént kapunk olaj alakjában. Kitermelés:
7O’’„.
A kapott pentén-származékot a D előállítás szerint katalitikusán hidrogénezzük és· így 4-(3,5dimetoxifenil)-l-(4-piridil)-pentánt kapunk 100 %-es kitermeléssel. Op. 131—133 C°.
A kapott pentán származékot demetilezzük oly módon, hogy 7,15 g (25 mmól) ilyen vegyület és 35 g piridin-hidroklorid elegyét nitrogéngáz légkörben 210 C°-on 8 óra hosszat melegítjük. A meleg elegyet 40 ml vízbe öntjük és a keletkező oldatot 6 n nátriumhidroxid-oldattal
-3775
18091(5 meglúgosítjuk. A vizet és a piridint vákuumdesztillációval eltávolítjuk, a maradékhoz 50 ml etanolt adunk és a képződő szervetlen sókat szűréssel elkülönítjük. A szűrletet vákuumban betöményit jük és a maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluáló szerként 4 liter 5%-os etanol/benzol-elegyet, 1 liter 10»-os etanol benzo-elegyet, 13n'o-os etanol/benzol-elegyet ugyancsak 1 literes mennyiségben és 5 liter 16° ii-os etanol/benzol-elegyet használunk. A terméket üvegszerű szilárdanyag formájában különítjük el a megfelelő frakciók betöményítése útján. Kitermelés 5,0 g (78%).
A 3-(3,5-dimetoxifenil) butiltrifenilfoszfóniumbromidot úgy állítjuk elő, hogy 21,5 g (78,5 mmól) l-bróm-3-(3,5-dimetoxifenil)bután és
20,5 g (78,5 mmól) trifenilfoszfin 60 ml xilollal készített elegyét 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrőlepényt éterrel mossuk és vákuum-exszikkátorban szárítjuk, így 36,4 g (86%) terméket kapunk Op. 190—200 C°.
N előállítás
3,5-dimetoxi-a-metilsztirol-oxid ,
69,4 mmól dimetilszulfoxónium-metilid 65 ml dimetilszufoxiddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 10 g (55,5 mmól) szilárd 3,5-dimetoxiacetof.enont. A reakcióelegyet egy óra hosszat 25 C°-on, fél óra hosszat pedig 50 C°-on keverjük és utána hűtjük. Az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk és hozzáadjuk 200 ml víz, 250 ml éter és 25 ml alacsony forráspontú petroléter elegyéhez. A szerves kivonatot 250—250 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat frakcionáltan desztilláljuk és így 8,0 g (75%) 3,5-dimetoxi-a-metilsztiroloxidot kapunk, amely 93—97 C°-on és 0,2 Hgmm nyomáson forr.
IR (CCl·,): 2780, 1595, 1196, 1151, 1058 cm-‘.
UV (95% etanol): z max=279 nm (¢=2068). m/e—194 (m+)
PMR (CDCl.t) (60 MHz): ó 1,70 (S, CH.(-). 2,76 (d, J =6 Hz, Δ-Η), 2,95 (d, J =6Hz, Δ-Η), 3,81 (S, CH3-O-), 6,41 (t, J =2Hz, ArH) és 6,58 (d, J=2Hz, ArH).
Analízis C||H|/,O:i képletre számított: C 68,02; H 7,27%;
talált: C 67,96; H 7,28%.
O előállítás
2-(3,5-dimetoxifenil) -2-hidroxipropíl -2-feniletil-éter ml (251 mmól) száraz 2-feniletanol és 690 mg (30 mmól) nátriumfém elegyét 110 C°-on melegítjük 30 percig. A keletkező 1 mólos nátrium-2-feniletoxid-oldatot 60 C°-ra hűtjük, 2 g (10,3 mmól) 3,5-dimetoxi-a-metilsztirol-oxidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 15 óra hosszat
C°-on melegítjük, utána lehűtjük és étervíz-elegybe öntjük. Az éteres kivonatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, vákuum-desztillációval a felesleges mennyiségű
2-feniletanolt eltávolítjuk (Fp. 65 C° (0,1 Hgmm) és így 3,5 g maradékot kapunk. A maradékot 300 g Merck silicage 60 jelű szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk és 60%-os éter-pentán-eleggyel 15 ml-es frakciókat eluálunk. Az
52.—88. frakciók 2,9 g (89°») 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-hidroxipropil-2-feniletilétert adnak.
IR (CCl·,): 3534, 1595, 1202, 1153 cm-1.
UV (95°t, etanol): ;.max=278 (¢=1830), 273 (¢=1860).
m/e—316 (m+)
PMR (CDCl:t, 60 MHz): ó 1.46 (s, CH.·,-), 2,86 (s, OH), 2,86 (t, J=7Hz, -CH.-Ph), 3,53 (s, -CH2O), 3.71 (t, J=7Hz, -CH2O), 3,80 (s, OCH3), 6,38 (t, J=2Hz, ArH), 6,61 (d, J=2 Hz, ArH) és 7,23 (s, PhH).
Analízis C|!)Hr,O( képletre számított: C 72,12; H 7,65%; talált: C 71,92; H 7,63%.
P előállítás
2-(3,5-dimetoxiJenil)propil-2-Jeniletiléter
550 mg (1,74 mmól) 2-(3,5-dimetoxif,enil)-230 hidroxipropil-2-feniletiléter 2 ml piridinnel készített oldatához cseppenként hozzáadunk 477 ml (5,22 mmól) foszforoxikloridot. A reakcióelegyet 1,5 óra alatt 20 C°-ra hagyjuk felmelegedni, utána 1,5 óra hosszat 20 C°-on keverjük, majd 150 ml étert és 100 ml 15%-os nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük és (3x50 ml) 15%-os nátriumkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 15 ml abszolút etanolban oldjuk, 100 mg 10%-os, szénre felvitt, palládiumot adunk az oldathoz és az elegyet 1 atmoszférás hidrogéngáz nyomáson keverjük. A hidrogénfelvétel (26,5 ml, 20 perc) megszűnésekor a reakcióelegyet diatomaföldön át szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat szilikagél-lapon vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 6:1 arányú pentán/ éter-eleggyel kétszer végezzük, így 211 mg (40%) 2-(3,5-dimetoxifenil) propil-2-feniletilétert kapunk.
IR (CCl·,): 1600, 1205, 1155, 1109 cm-·, m/e—300 (m+)
PMR (CDC1;·,, 60 MHz) δ 1,22 (d, J=7Hz, CH;,-), 2,82 (t, J=7Hz, CHPh), 2,8 (H-C-Me), 3,6 (-CH·,55 O-CH·,-), 3,75 (s, OCH.;), 6.35 (m, ArH) és 7,18 (s, PhH).
Q előállítás
2-(3,5-dihidroxifenil)propil-2-feniletiléter
195 mg (0,65 mmól) 2-(3,5-dimetoxifenil)propil-2-feniletiléter, 0,4 ml (4,96 mmól) piridin és 4 g (34,6 mmól) száraz piridin-hidroklorid ele65 gyét 190 C°-on 6 óra hosszat forraljuk. A reak-38180916 cióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml víz és 150 ml éter elegyéhez öntjük. Az éteres kivonatot egyszer 50 ml vízzel és a vizes fázist második 50 ml éterrel extraháljuk. A kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és 5 bepároljuk. A kapott olajat vékonyrétegkromatográfiásan szilikagél-lapokon tisztítjuk, az eluálást 30%-os éter-pentán-eleggyel hatszor végezzük és így 63,8 mg (37%) 2-(3,5-dihidroxifenil)propil-2-f.eniletilétert kapunk. 10
IR (CHC13): 3559, 3279, 1605, 1147, 1105 cm-1, m/e—272 (m+)
PMR (CDCb, 60 MHz) ó 1,18 (d, J=7Hz, CH3-), 2,80 (t, J=7Hz, -CH2Ph), 2,80 (H-C-Me),
3,4-3,8 (-CH2-OCH2), 6,8 (t, J=2Hz, ArH), 6,21 15 (d, J=2Hz, ArH) és 7,16 (s, PhH).
R előállítás
4-( 3,5-dihidroxtfenil )-l -fenoxipen tán 20 g (0,15 mól) 3,5-dibenziloxiacetofenon, 175 ml tetrahidrofurán, 7,18 g (0,15 mól) 3-fenoxipropiltrifenil-foszfóniumbromid és 450 ml dimetilszulfoxid elegyét nitrogéngáz légkörben 1,75 25 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 7,89 g (0,165 mól) (előzőleg pentánnal mosott) 50%os nátriumhidrid 75 ml tetrahidrofuránnal készített 0—5 C°-on tartott szuszpenziójához. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 0—5 C°-on kever- 30 jük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, utána 2000 ml jeges vízzel gondosan összekeverjük, tömény hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk és 5x400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3x300 ml 35 telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajat éterrel trituráljuk és így trifenilfoszfinoxid-csapadékot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk. A szűrletet betörné- 40 nyítjük és az olajos maradékot 1300 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra 30—100% benzolt tartalmazó benzol-hexán-elegyet használunk. A középső frakciókból 51 g (75%) 4-(3,5dibenziloxifenil)-l-fenoxipent-3-ént különítünk 45 el olaj alakjában,
Rf =0,8 (szilikagél,2-benzol:l-hexán-elegy), m/e—450 (m+)
Analízis C31H30O3 képletre számított: C 82,63; H 6,71%; 50 talált: C 82,90; H 6,69%.
g (0,113 mól) 4-(3,5-dibenziloxifenil)-lfenoxipent-3-én 160 ml abszolút etanol, 160 ml etilacetát és 0,2 ml tömény hidrogénklorid-ol- 55 dat elegyével készített oldatát 12 óra hosszat hidrogénezzük 4 atmoszféra hidrogénnyomáson 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson vákuumban betö·; 60 ményítjük. Ily módon 30,8 g (100%) terméket kapunk viszkózus olaj alakjában.
Analízis CtyHaoOa képletre számított: C 74,97; H 7,40%;
talált: C 74,54; H 7,45%. 65
S előállítás
3-hidroxi-5-pentilanilin
1,8 g (0,01 mól) l,3-dihidroxi-5-pentil-benzolt 2,65 g (0,05 mól) ammóniumkloridot, 5,2 g (0,05 mól) nátriumbiszulfitot és 12,5 ml ammóniumhidroxidot acélbombában együtt melegítünk 230 C°-on fél óra hosszat. Ezután a bombát lehűtjük és a tartalmát 350 ml etilacetátban oldjuk és az oldathoz 300 ml 10%-os hidrogénklorid-oldatot adunk. Az elegyet keverjük és utána a szerves réteget elkülönítjük. Az extrahálást kétszer megismételjük. A vizes, savas oldatot 6 n nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük és utána kloroformmal 3x300 ml extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, aktívszénnel színtelenítjük és betöményítjük. A maradékhoz hexánt adunk és így 270 mg kristályos terméket különítünk el, amely 88—91 C°-on olvad. A kristályos anyagot 1:1 arányú meleg etilacetáthexán-elegyből átkristályosítjuk és így az olvadáspont 95—96 C° lesz.
Analízis C11H17ON képletre számított: C 73,70; H 9,56; N 7,81%; talált: C 73,64; H 9,62; N 7,91%,.
T előállítás dl-N-acetil-3-hidroxi-5-(5-fenil-2-pentil)· anilin
2,4 g (9,5 mmól) dl-3-hidroxi-5-(5-fenil-2-pentil)-anilin 24 ml piridin és 24 ml ecetsavanhidrid elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 45 percig. A reakcióelegyet 200— 200 ml víz- és etilacetátba öntjük, az elegyet 10 percig keverjük, a szerves réteget elkülönítjük, 4x 100 ml vízzel, 1x100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ily módon 3,5 g nyers dl-Nacetil-3-acetoxi-5- (5-fenil-2-pentil) -anilint kapunk. A dl-N-acetil-3-acetoxi-5-(5-fenil-2-pentilanilin és 1 g káliumkarbonát 100 ml metanollal készítet oldatát 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a maradékot etilacetátban oldjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük.
A kapott olajat hexánból kikristályosítjuk és így 1,5 g dl-N-acetil-3-hidroxi-5-(5-fenil-2-pentil)-anilint kapunk. Op. 128—130 C°.
m/e—297 (m+)
TMS
Ή NMR (60 MHz) δ CDC1 (ppm): 8,64 (bs,
1H, -NH), 7,12, 6,58 és 6,45 (bs, 1H változtatható, ArOH), 2,19—2,78 (m, 3H, Ar-CH és Ar-CH2), 2.05 (s, 3H, CH3-C(=O)-), 1,3—1,78 (m, 4H, (CH2)2), 1,12 (d, 3H, -C-CH3).
U előállítás dl-3-benziloxi-5-(5-fenil-2-pentil)-anilin
-3979
1,2 g dl-N-acetil-3-hidroxi-5-(5-fenil-2-pentil)anilin (4,03 mmól) 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 193 mg (4,03 mmól) 50%-os nátriumhidridet. Az elegyet 30 percig keverjük, utána hozzáadunk 1,38 g (8,06 mmól) α-brómtoluolt és a keverést 16 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, 1 ml ecetsavat adunk a szűrlethez, amelyet azután betöményítünk és kromatografálunk (szilikagél, 2:1 arányú benzol/éter-elegy eluálószer). így 1,43 g dl-N-acetil-3-benziloxi-5-(5-fenil-2-pentil)-anilint kapunk olaj alakjában.
m/e—387 (m+)
Ή NMR (60 MHz) δ (ppm): 7,88 (bs,
1H, N-H), 7,38, 7,20, 6,84, 6,59 (bs, 5H, 6H, 1H, 1H, aromás), 5,0 (s, 2H, -O-CH,Ar), 2,21—2,98 (m, 3H, Ar-CH és Ar-CH,), 2,07 (s, 3H, CH3-C(=O)-N), 1,30—1,69 (m, 4H, -(CH,),), 1,15 (d, 3H, CH3-C-Ar).
1,4 g dl-N-acetil-3-benziloxi-5-(5-fenil-2-pentil)-anilin, 14 ml 20%-os káliumhidroxid, 14 ml metanol és 10 ml 2-propanol oldatát vízfürdőn 4 napon át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után vizet és etilacetátot adunk az oldathoz és az egészet 10 percig keverjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist ismét extraháljuk etilacetáttal. A szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, a maradékot pedig kromatografáljuk. (35 g szilikagél, 3:1 arányú benzol-éter-elegy eluálószer). Ily módon dl-3-benziloxi-5-(5-fenil-2-pentil)- anilint kapunk olaj alakjában.
m/e—345 (m+)
TTVTC JH NMR (60 MHz) δ cDCl3 (PPm) ’ ?,32 (bs, 5H, aromás), 7,13 (bs, 5H, aromás), 6,01—6,33 (m, 3H, aromás), 4,95 (s, 2H, ArCH,O), 3,48 (bs. 2H, változtatható, NH,), 2,17—2,88 (m, 3H, ArCH és Ar-CH,), 1,32—1,76 (m, 4H, (CH,),), 1,14 (d, 3H, -C-CH3).
V előállítás dl-5-fenil-2-pentanol-mezilát
482 g (2,94 mól) 5-fenil-2-pentanol 2250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 C°-on keverés közben hozzáadunk 300 ml metánszulfonilkloridot olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 10 C° alatt maradjon (a hozzáadás teljes ideje 4,5 óra). A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni és a keverést további 1 óra hoszszat folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a felülúszó réteget elválasztjuk és betöményítjük. így világossárga olajat kapunk 2800 g mennyiségben, amelyet 2 liter kloroformban oldunk, 4x1 liter vízzel és lxl liter sóoldatta] mossuk, 50 g aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, diatomaföldön át szűrjük és betöményítjük. Ily módon világos narancs színű olajat kapunk 687 g meny40 nyiségben (95 o). Az anyagot további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
TMS
Ή NMR (60 MHz) δ CDCl3 (ppm): 7,23 (s,
5H, aromás), 4.33—5,13 (m, 1H, -CH-O-), 2,93 (s. 3H. O-SO,-CH;t), 2,42—2,93 (m, 2H, -CH,CtiH. -,), 1,50—1,92 (m, 4H, -(CH,),-), 1,23 (s, 3H, O-CH-CH,).
Hasonló módon állíthatók elő a következő mezilátok is a megfelelő alkoholokból:
4-fenilbutanol-mezilát, sárga olajként m/e—228 (m+)
TMS
Ή NMR (60 MHz) <5 CDClj (ppm): 7,22 (bs,
5H, aromás, 4.08—4,34 (m, 2H, -CH2-O-), 3,93 (s. 3H, SOjCH:), 2,40—2,82 (m, 2H, -CH,CGH3),
I, 51—1.93 (m, 4H, -(CH,)2).
1-2-oktanol-mezilát, színtelen olajként [a] =9,695° —2.6, CHC1:!)
TMS JH NMR (60 MHz) δ CDC1, (ppm): 4,79 (bg,
1H, -CH-O-). 2,97 (s, 3H, S-CH3), 1,40 (d, 3H, CH.i-CH), 0,87 (t, 3H. CH.-CH,), 2,0-2,0 (m, 10 H, -(CH,).-,-).
d-2-oktanol mezilát [«]« =+9.238° c=2.8 CHCI3) !H NMR, azonos az 1-formával.
A kiindulási anyagok előállítására vonatkozó további példák:
48. példa
3-dihidroxi-5-(l ,l-dimetil-heptil)-be?izol
93,7 g l,3-dimetoxi-5-(l,l-dimetil-heptil)-benzol (0,355 mól) és piridinium hidroklorid elegyét 2 órán át 210 C° hőmérsékleten erősen keverjük. Ezután a reakcióelegyet 3 1 jég és 100 ml 6 n sósav elegyére öntjük, majd a kapott keveréket éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánból kikristályosítva 85—87 C° olvadáspontú cím szerinti terméket kapunk. (Kitermelés: 83,5%).
49. példa
3-amino-5-(l,l-dimetil-heptil)-fenol g (0,068 mól) l,3-dihidroxi-5-(l,l-dimetilheptil)-benzol, 17,7 g ammónium-klorid, 35 g nátrium-hidrogén-szulfit és 100 ml ammóniumhidroxid elegyét acélreaktorban 182 C° hőmérsékleten 3 napig hevítjük. Ezután a reaktort lehűtjük, a reakcióelegyet eltávolítjuk, és a reaktort etil-acetáttal és vízzel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos egyesített fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson sötét olajjá pároljuk be (17,8 g). Az olajat toluolban felvesszük, és 900 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot toluoléter (3:1) eleggyel eluáljuk. Az első 2 1 eluátu-4081
K mot elöntjük, majd 500 ml-es frakciókat szeli dünk. A 8,—12. frakciókat egyesítjük és viláR gosbarna olajjá pároljuk be, melyet azután pet roléterből kristályosítunk ki. így fehér, szilárd r anyagot nyerünk, melynek olvadáspontja 65— ® 6S C°. Kitermelés: 10,6 g, (66%). Az anyag hifi deg hexánból történő átkristályosításával az ol1 vadáspont 67—69 C°-ra emelkedik. A cím szerinti terméket éterben oldva, majd az oldaton száraz sósavgázt átvezetve, végül szűréssel a hidroklorid-sót nyerjük.
50. példa dl-etil-3-[3-hidroxi-5-(l,l-dimetil-heptil)-anilinoj-butirát
A 2. példában leírt eljárást követve 150,8 mmól 3-amino-5-(l,l-dimetil-heptil) -fenol-hidrokloridot a cím szerinti termékké alakítunk át, 96,4 ο-os (50,8 g) kitermeléssel. A kapott anyagot közvetlenül használjuk fel.
51. példa dl-etil-3-[3-hidroxi-5-(l,l-dimetil-heptil)N-etoxi-karbonil-anilinoJ-bulirát
A 4—B. példában leírt eljárást követve 50,8 g dl-etil-3- [3-hidroxi-5-(l,l -dimetil-heptil) -anilino]-butirátot a cím szerinti vegyületté alakítunk át. Kitermelés: 62,8 g. A terméket a következő példa kiindulási anyagaként közvetlenül használjuk fel.
52. példa dl-3-[-hidroxi-5-(l,l-dimetil-keptil)N-etoxi-karbonil-anilino]-vajsav
Az 5. példában leírt eljárást követve 62,8 g dl-etil-3- [3-hidroxi-5 -(1,1-dimetil-heptil) -Netoxi-karbonil-anilinoj-butirátot a cím szerinti savvá alakítunk át 86,5%-os (51 g) kitermeléssel. A terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
53. példa dl~5-hidroxi-7-( l,l-dimetil-heptil)-2-metil -4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin g (126 mmól) dl-3-[3-hidroxi-5-(l,l-dimetil-heptil)-N-etoxi-karbonil-anilino] -vajsav és 510 ml metán-szulfonsav elegyét nitrogén-atmoszférában 3,5 órán át 115 C° hőmérsékleten melegítjük olajfürdő segítségével. Ezután a reakcióelegyet 60 C°-ra hűtjük, majd 2 1 jeges víz és 500 ml éter elegybe öntjük. A keveréket 15 percig keverjük, az éteres fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat egymás után háromszor 250 ml vízzel, 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml nátrium-kloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az éter lepárlása után vörös olaj marad vissza, melyet 400 ml forrásban levő hexán5 bán oldunk, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk, melynek során 14,8 g sárga, kristályos csapadék válik ki. Hexánból történő átkristályosítás után a cím szerinti termék olvadáspontja 79—80 C°.
Analízis C19H99NO2 képletre számított: C 75,20; H 9,63; N 4,62%; talált: C 75,25; H 9,56; N 4,58%.
54. példa dl-l-formil-5-hidroxi-7-(l,l-dimetil-heptil)3-hidroxi-metilén-2-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinólin
A 20. példa szerinti eljárást követve 16,65 g (54,9 mmól) dl-5-hidroxi-7-(l,l-dimetil-heptil)2-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolint a cím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 19,7 25 g, sárga olaj.
55. példa dl-l-formil-5-hidroxi-7-(l,l-dimetil-heptil)30 2-metil-4-oxo-3-(3-oxo-butil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin
A 22. példa szerinti eljárást követve 19,7 g (54,9 mmól) dl-l-formil-5-hidroxi-7-(l,l-dime33 til-heptil) -3- (3-hidroxi-metilén) -2-metil -4-oxo 1,2,3,4-tetrahidrokinolint a cím szerinti termékké alakítunk át. Kitermelés: 26,7 g nyers termék. Ezt minden további tisztítás nélkül használjuk fel a 62. példa szerinti eljárásban.
56. példa dl-5,6,6a, 7-tetrahidro-l-hidroxi-3- (1,1-dime45 til-heptil)-6fí-metil-benzo[c]kinolin-9(8H)-on
A 24. példában leírtak szerint eljárva 33,0 g (862 mmól) dl-l-formil-5-hidroxi-7-(l,l-dimetilheptil) -2-metil-4-oxo-3-(3-oxo-butil) -1,2,3,4-tet5θ rahidrokinolint a cím szerinti vegyületté alakítunk át. Kitermelés: 3.55 g.
57. példa dl-5,6,6a,7 -tetrahidro-l-acetoxi-3- (1,1-dimetilheptil)-6i3-metil-benzü[c]kincitín-9(8H)-on
A 31. példában leírt eljárást követve 3,0 g (8,4 mmól) dl-5,6,6a,7-tetrahidro-l-hidroxi-36θ (l,l-dimetil-heptil)-6/? -metil-benzo [c]kinolin-9(8H)-on acetilezésével 3,12 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 108—112 C°.
Analízis Ο.-,Ηχ,ΝΟ;) képletre számított: C 75,53; H 8,87; N 3,52%;
talált: C 75,62; H 8,73; N 3,52%.
-4183
58. példa dl-5,6,6a,7,10,10a-hexahidro-l-acetoxi-6ftmetil-3-(l,l-dimetil-heptil)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on (XX)
2.0 g (5,63 mmól) dl-5,6,6a,7-tetrahidro-l-hidroxi-6/? -metil-3-(l,l-dimetil-heptil)-benzo [c]kinolin-9(8H)-on 25 ml tetrahidro-furánnal készített szuszpenzióját adagolótölcsérből 0,236 g lítium 120 ml folyékony ammóniával készített (kálium-hidroxid granulátumon keresztül desztillálva), erősen kevert szuszpenziójához csepegtetjük, —78 C° hőmérsékleten, melyet szárazjég-aceton-eleggyel állítunk elő. Az adagolótölcsért 10 ml tetrahidro-furánnal utánaöblítjük. A keveréket 10 percen át keverjük, 24 mg lítiumot adunk hozzá, majd további 2 órán át folytatjuk a keverést. Ezután a kék szín eltávolítására 24 g szilárd ammónium-kloridot adagolunk. Az ammónia-felesleget lepároljuk, és a maradékot 50 ml víz és 100 ml etilacetát elegyében felvesszük. Az etil-acetásos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 1,35 g barna, félig szilárd terméket kapunk. A maradékot 25 ml metilén-kloridban felvesszük, jégfürdőn 0 C° hőmérsékletre hűtjük, és 1 óra alatt 0,869 ml trietil-amint,
0,762 g dimetil-amino-piridint és 0,588 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 0 C° hőmérsékleten fél órán át keverjük, majd 50 ml metilén-klorid és 25 ml víz elegyével hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített, szerves extraktumokat négyszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva, középbama maradékot kapunk. Ezt toluolban oldjuk, és 3,8x61 cm méretű, 200 g szilikagéllel töltött kro5 matográfiás oszlopra visszük fel. Az oszlopot egyenlő térfogatú toluol-éter (3:1) eleggyel eluáljuk, majd gázmentesített toluol-éter (3:1) eleggyel folytatjuk az eluciót. Az eluátumot folyamatosan vékonyréteg-kromatográfiásan vizs0 gáljuk. Vörös eluátumot kapunk, amelyet bepárolunk, majd száraz sósavgázzal kezelve a cím szerinti termék hidrokloridját kapjuk rózsazsínű. szilárd anyagként. Kitermelés: 0,40 g 17.8 ί,. Op.: 135—137 C°. Tömegspektrum: n'e—
399 (m+), 367, 273.
Analízis C^H.iyOiiN.HCl képletre számított: C 68,87; H 8,78: N 3,21%; talált: C 67,85; H 8,92; N 3,18%.
° 59. példa dl-transz-5,6,6afl-7,8,9,10,10aii-oktahidro-lacetoxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-9fi-hidroxi-6fimetil-benzo[c]kinolin (XX)
446 mg (1,12 mmól) dl-5,6,6a,7-tetrahidro-lacetoxi-6/j -metil-3-(l,l-dimetil-heptil)-benzo [c]kinolin-9(8H)-on 10 ml metanollal készített oldatát és 446 mg 5%-os palládiumszén katalizá) tort Par-készülékben 1,25 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a katalizátort metilén-kloriddal mossuk, és az egyesített szűrletet és mosófolyadékot bepárolva 460 mg rózsaszínű olajat ka> púnk. Az olajat 10 ml éter-petroléter (1:3) eleggyel digerálva kristályos, cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 235 mg (52%). Analízis C2.-,H3gNO3 képletre számított: C 74,77; H 9,79; N 3.49%;
i talált: C 74,54; H 9,68; N 3,42%.
60. példa
A 33. példában megadott módszerekkel állítjuk elő a XXa általános képletü vegyületeket:
ZW R, Rá Ro (’Ο ορ. τη e (m+) Képlet Számított C, Η, N Mért C, Η, N
-O-CH(CH3) (CH2)3CgH3 C5H|, Η Η 209—210 493 C3|Hí3O4H.HC1 C: 70,23 C: 70,04
Η: 8,37 H: 3,16
N: 2,64 N: 2,39
-O-CH(CH3) (CH2)3CGH3 C4H;i Η Η 159—160 479 c3„h41o4n.hci C: 69,82 C: 70,05
- Η: 8,20 H: 8,44
N: 2,71 C: 2,66
-O-CH(CH3) (CH2)3CGH3 CH:; Η Η 130—138 409 c23h31o4n.hci C: 67,33 C: 67,60
Η: 7,23 H: 7,22
N: 3,14 N: 3,06
-O-CH(CH3) (CH2)3CgH3 (CH2)2CgH3 Η Η 199—200 527 C34H4iO4N.HC1 C: 72,39 C: 72,32
H: 7,51 H: 7,38
N: 2,48 N: 2,30
-O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 C3H; Η Η 193—195 465 c29h39o4n.hci C: 69,35 C: 69,89
H: 8,03 H: 8,36
N: 2,79 N: 3,05
-O-CH(CH3) (CH2)3CgH3 c2h3 Η Η 154—157 451 C2sH37O4N.HC] C: 68,88 C: 68,56
H: 7,85 H: 7,52
N: 2,87 N: 2,79
-4285
60. példa folytatása
z—w r3 Ro (°C) op. m/e (m+) Képlet 1 Számított Mért
C, Η, N C, Η, N
O CH(CH3) (CH2)3CeH5 CcH13 H H 196—199 507 C32H43O4N.HC1 C: 70,61 C: 69,75
H: 8,53 H: 8,19
N: 2,58 N: 2,57
-O-CH(CH;1) (CH2)3CGH3 C3H; H ch3 154—156 479 C3oH4i04N.HC1 C: 69,79 C: 69,76
H: 8,21 H: 8,16
N: 2,72 N: 2,71
-O-(CH2)2C6H3 ch3 H H 210—212 395 C23H29O4N.HC1 C: 66,73: C: 66,55
H: 7,60 H: 6,90
N: 3,24 N: 3,45
C(CH3)2-(CH2)3CH3 ch3 H H 114—115 401 c25h39o3n C: 72,77 C: 74,07
H: 9,79 H: 9,21 (a)=cisz-6a 10a N: 3,49 N: 3,21
61. példa dl-transz-5,6,6afi,7 ,ΙΟ,ΙΟαα-Ηβχα'Ιιΐά'το-ΙαοβΙοχά-δ-ααβΙΐΙ-ββ-ηβί.ΐΙ^-Ιδ-ίΒηίΙ-Ζ-ρβηίϊΙoxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on
3,49 g (0,008 mól) dl-transz-5,6,6a/?,7,8,9,1010aa -oktahidro-l-acetoxi-6/? -metil-3-(5-fenil-2pentiloxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-ont 20 ml alkoholmentes kloroformban oldunk, az oldatot jeges vízfürdőn hűtjük, majd 14 ml, kálium-hidroxid pasztiela felett szárított piridint, majd 0,95 ml (0,013 mól) acetil-kloridot adunk hozzá 5 ml kloroformban. A homogén oldatot ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet 50 ml jeges vízre öntjük, majd 2x25—25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 25 ml vízzel, 25 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A tisztítást kromatográfiásan végezzük, 200 g Brinkman szilikagélt oldószerként pedig ciklohexán-éter (3:1) elegyet használva. Ily módon 2,20 g (83,8%) fenti vegyületet kapunk.
Analízis: C29H35O5N számított: C 72,90; H 7,39; N 2,80%; talált: C 72,69; H 7,48; N 2,49%.
IR (KBr): 2,90 (m), 3,38 (s), 3,48 (s),5,62 (s). 5,78 (s), 6,00 (s), 6,15 (s), 6,30 (s) μ. m/e—477 (m+)
TMS iHNMR (60 MHz) δ CDci3 : 7,20 (m, 5H, aromás), 6,53 (d, 1H, C-2), 6,39 (d, 1H, C-4), 4,71—4,08 (m, 2H, metin), 2,29 (s, 3H, acetát Me), 2,02 és 2,04 (2s, 3H, amid Me), 1,25 és 1,23 (2d, 3H, C-« Me), 1,12 <d, 3H, oldallánc Me), 3,20— 1,36 (változó maradék protonok).
Hasonló módon a dl,cisz-5,6,6a/?, 7,10,10a/?hexahidro-l-acetoxi-6/? -metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi)-benzo[c]kino!in-9(8H)-ont átalakítjuk a dlcisz-5,6,6ay9, 7,10a/? -hexahidro-l-acetoxi-5-acetil-6β -metil-3-(5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [cjkinolin-9(8)-onná. Op.: 125—128 C°.
Kitermelés: 82%.
Analízis CbgH&OsN számított: C 72,90; H 7,39; N 2,80%; talált: C 72,80; H 7,35; N 2,70%.
TMS <HNMR (60 MHz) δ CDC1;j : 7,22 (m, 5H, aromás), 6.55 (2d, 2H, C2 és C4), 5,02—4,62 (m, 1H, C-β, metin), 4.52—4,12 (m, 1H, oldallánc metin), 2,28 (s, 3H, acetát Me), 2,11 és 2,13 (3H, amid Me), 1,26 és 1,28 (3H, C6 Me), 1,22 (d, 3H, oldallánc Me), 3,42—1,65 (változó maradék protonok.
IR (KBr): 2,95 (w), 3,43 (s), 5,65 (s), 5,81 (s), 6,02 (s), 6,16 (s), 6,32 (s), 6,70 (s) μ.
m/e—477 (m+)
62. példa
Az előző példákban leírtak szerint állítjuk elő a XXb általános képletü vegyületeket:
<Ό m/e Képlet Számított Mért
ZW R't Rs ορ. (m+) C, Η, N C, Η, N
-O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 c2h3 Η <Η 125—130 449 CssH-kAN-HCI C: 69,78 C: 68,89
Η: 7,47 H: 7,45
N: 2,88 N: 2,90
-O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 c2h3 Η 1 ΙΙΗ 153—155 449 C2gH3sO4N.HCl C: 69,18 C: 69,18
H: 7,47 H: 7,32
N: 2,88 N: 2,93
-O-CH(CH3) (CH2)3CgH5 CoH13 Η 1 Ι1Η 103—104 505 c32h43o4n C: 76,00 C: 75,88
H: 8,57 H: 8,47 N: 2,77 N: 2,84
-4387
62. példa folytatása
zw R', r5 Rg (’C) me Képlet op. (m+) Számított C, Η, N Mért C, Η, N
O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 CfiHl3 H <H 100—101 505 C32H43O4N C: 76,00 H: 8,57 N: 2,77 C: 75,62 H: 8,39 N: 2,63
CH2CH2
-O-CH(CH3) (CH2)3C6H5 c(iH3 h 111H 118—119 525 QmHhAN C: 77,68 H: 7,48 N: 2,66 C: 77,62 H: 7,61 N: 2,64
-O-CH(CH3) (CH2):AH3 c3h„ h <H 99—100 491 CjiH/.iO/.N C: 75,73 C: 75,82
H: 8,41 H: 8.31
N: 2,85 N: 3412
-O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 C5Hh H 1 IIH 129—130 491 C3iH41O4N C: 75,73 C: 75,68
H: 8,41 H: 8,26
N: 2,85 N: 2,95
-O-CH(CH3) (CH2)3C6H3 c4h., H <H 86— 88 477 CaoHyjOíN C: 75,44 C: 75,50
H: 8,23 H: 8,12
N: 2,93 N: 2.91
-O-CH(CH3) (CH2)3C«H3 CíH:, H 1 IIH 104—106 477 C3nH39O/,N C: 75,44 C: 75,76
H: 8,23 H: 8,26
N: 2,93 N: 3,02
-O-(CH2)3C«H3 ch3 H 1 IIH 132—134 407 C23H2i)O4N C: 73,68 C: 73,92
H: 7,17 H: 7,05
N: 3.44 N: 3,41
-O-(CH2).jCcH3 ch3 H 1 IIH 110—112 407 CjiHogOíN C: 73,68 C: 73.45
H: 7,17 H: 7,23
N: 3,44 N: 3,39
63. példa
A 33. példában leírtak : szerint állítjuk elő a XXc általános képletü vegyületeket
Konfiguráció (C°) m/e (b) Analízis (c) r 1 23 (d)
0 (m+) C H N f«] D
(-)2’R,6S,6aR,9R,10aR 145—154 (bomlik) 437 68,41 7,66 2,95 —100
(-)2'S,6S,6aR,9R,10aR 224—225 437 68,09 7,47 2,94 —118
(bomlik)
+2’S,6R,6aS,9S,10aS 135—140 437 67,29 7,56 3,02 + 110
(bomlik)
+ 2’R,6R,6aS,9S,10aS 218—220 (bomlik) 437 67,75 ' 7,58 2,89 + 110
(b) =100% (c) =C27H,i5O/,N.CHl képlet alapján számított:
(d) c =1,0 CH3OH
64. példa d l-transz-5,6,6afi, 7,10,1 Oaa-hexahidro-5acetil<l-hidroxi-^-metil-9-metilén-3-(5-fenil-2-pentiloxi)-benzo[c]kinolin
0.94 g (0,039 mól) nátrium-hidrid (amelyet 1,87 g 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió száraz pentánnal történő mosásával állítottunk elő), 57 ml dimetil-szulfoxidos szuszpenzióját 2,5 órán át 50 C° hőmérsékleten melegítjük. 15.32 g (0,043 mól) trifenil-foszfóniumbromid hozzáadása után az elegyet 2 órán át 60 C° hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reak44 cióelegyhez 1,86 g (0,004 mól) dl-transz-5,6,6a/J,7,10,10aa -hexahidro-l-aceloxi-5-acetil-6/f -metil3- (5-fenil-2-pentiloxi)-benzo [c]kinolin-9(8H)-on 57 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját adjuk, és az elegyet 30 percen át 60 C° hőmérsékleten melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 200 ml, 20 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízre öntjük. Ezt 2x50— 50 ml etilacetáttal extraháljuk az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel, 50 ml nátrium-kloridα/dattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepárolva narancsszínű olajat kapunk (mely vékonyréteg-kromatográfia szerint trif.enil-foszfin-oxidot tartal-441 máz). Atisztítást kromatográfiásan végezzük, 125 gBrinkman szilikagélt, eluensként pedig ciklohexán-éter (3:1) arányú elegyet alkalmazva. Ily módon 1,251 g (74° «) 174—176 C° olvadáspontú terméket kapunk.
Analízis C-jnHx.OaN számított: C 77,56; H 8,14; N 3,23%; talált: C 77,29; H 7,96; N 3,22%.
IR (KBr): 2,63 (s), 3,34 (m,) 3,38 (m), 3,34 (m), 6,10 (s), 6,24 (s), 6,58 (s), 6,90 (s) m e—433 (m+)
TMS JHNMR (60 MHz) CDC1 : 8,80 (s, 1H, fenol),
7,16 (m, 5H aromás), 6.32 (d, 1H, C-2H) 6,09 (d, 1H, C-/.H), 4,64 (széles s, 2H, vinil), 1,96 és 1,93 (2s, 3H, amid-CH;,), 1,27 és 1,25 (2d, 3H, C<i-CH;1), 1,02, d, 3H (oldallánc CH3), 0,9-4,5 (változó maradék protonok).
Hasonló módon állítjuk elő megfelelő kiindulási anyagból a d’.-cisz-5,6,6a/?, 7,10,10a/?-hexahidro-5-acetil -l-hidroxi-6/? -metil-9-metilén-3(5-fenil-2-pentiloxi)-benzo[c]kinolint. Op. 168— 169,5 C°. Kitermelés: 88%.
Analízis Ο2κΗλ-,Ο:·Ν számított: C 77,56; H 8,14; N 3,23%; talált: C 77,25; H 8,14; N 3,12%.
*HNMR (60 MHz) : 8,82 (s, 1H, fenol),
7,16 (m, 5H, aromás), 6,36 (d, 1H, 1-2H), 6,12 (d, 1H, C-/.H), 4,68 (széles s, 2H, vinil), 2,08 és 2,06 (2s, 3H, amid-CH,), 1,22 és 1,20 (2d, 3H, C-«, CH.f), 1.10 (d. 3H, oldallánc CH.,), 1,50—4,50 (maradék változó protonok).
IR (KBr): 2,95 (m), 3,36 (s), 6,10 (s), 6,33 (s), 6,88 (s), 7,20 (s). 7,35 (s), 8.50 (s) it.
m'e—433 (m+)
65. példa (2’-R,6S,6aR,9R,10aR)-(-)-l-acetoxi-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidro-9-hidroxi-5,6-dimetil3-(5-jenil-?-pentiloxi)-benzo[c]kinolin
1.0 g (0,021 mól) 2’R,6S,6aR.9R,10aR)-(-)-lacetoxi-5,6,6a,7,8,9,10,10a -oktahidro -9-hidroxi6-metil-3~ (5-fenil-2-pentiloxi) -benzo [cjkinolinnidroklorid 30 ml kloroformmal készített, kevert oldatához 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-cldatot adunk, és az elegyet 5 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepárolva a szabad bázist kapjuk színtelen habként.
A habot 40 ml tetrahidro-furánban oldjuk és 1,0 g 5i,-os palládium-szén katalizátort, 1,05 ml (0,018 mól) = 8,7 egyenérték) jégecetet és 15,8 ml (0,20 mól=100 egyenérték) 37%-os, vizes forrnaldshid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet Parrkcszülékbe helyezzük és 3.4x103 Pa nyomáson 50 percen át hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön szűrjük és etil-acetáttal alaposan mossuk. A szűrletet etil-acetáttal 150 ml-re hígítjuk és egymás után 3x100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3x75 ml vízzel, 1x75 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert szűrés után vákuumban lepárolva sárga, viszkózus olajat kapunk, amelyet 50 g, 0,04—0,63 mm szemcseméretű szilikagélen kromatografálunk és az eluciót toluol-dietil-éter 1:1 arányú eleggyel végezzük. Az egységes frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban lepárolva színtelen olajat kapunk, amelyet 50 ml dietil-éterben. nitrogéngáz-atmoszférában keverés és száraz sósav-gáz átvezetése közben újra oldunk. A kapott fehér, szilárd anyagot nitrogén-atmoszférában szűrjük és 0,1 Hgmm vákuumban 24 órán át szobahőmérsékleten szárítva 0,41 g (44° o) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 90—95 C° (bomlás közben).
NMR (CDCl;i)—2,73 ppm, szingulet, 3H (NCH3).
O il
IR (KBr)—4,25 μ [-NH (+) Cl (“)] 5,61 (-O-CCH.,).
CH3
Analízis C-jsHj-O/.N.HCl:
számított: C 68,90; H 7,85; N 2,87%; talált: C 68,60; H 7,92; N 2,77%.
Md ^-73° (c=1-°- metanol) m/e=451 (m+)
Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagból a dl-l-acetoxi-5,6,6a/?,7,8,9,1010arz -oktahidro-9/i -hidroxi-5,6/? -dimetil-3-(l,ldimetil -heptil) -benzo [c] kinolin-hidrokloridot Gp.: 129—130 C° (bomlás közben).
m e=415 (m+, 100°,,).
O
IR (KBr—5,67 μ. (-C-CH3), valamint a dl-l-acetoxi-5,6,6a/?,7,8,9,10,10aa-oktahidro -9p-hidroxi-5-metil 6/?-n-butil-3-(5-fenil2-pentiIoxi)-benzo[c] kinolin-hidrokloridot. Op.: 106—108 C°.
m/,e=493.
Analízis C:'/,H;.,O/,N.HC1 számított: C 70,21; H 8,37; N 2,6%;
talált: C 71,02; H 8,43; N 2,6%.
66. példa dl-SfifiaflJfiüayHRlOaa-oktahidro-l-acetoxi-5-benzoil-9-benzoiloxi-6fi-metil-3-(l-me~ til-4-fenil-biitoxi)-benzo[c]kinolin
47,4 g (0,10 mól) dl-5,6,6a/3,7,8,9a,10,10aa-oktahidro-l-acetoxi-9-hidroxi-6/? -metil-3- (1-metil4-fenil-butoxi) -benzo [cjkinolin-hidroklorid 500 mi kloroformmal készített, kevert szuszpenziójához 0 C°-on történő hűtés közben 250 ml piridint, majd 58 ml (0,50 mól) benzoliklorid 500 ml kloroformos oldatát adjuk. A kapott homogén oldatot ezután vízfürdőn 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet tört jégre 45
-4591 öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, egymás után 2x 500 ml vízzel, 10%-os sósav-oldattal, 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárlás után 119 g enyhén sárga olajat kapunk. A kapott olajat 2000 g szilikagélen 20% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánnal eluálva 50,5 g (78° <>) dl-5,6,6a/?, 7,8,9«,10,10aa -oktahidro-l-acetoxi-5benzoil-9-benzoiloxi-6/? -metil-3- (l-metil-4-fenilbutoxi)-benzo[c] kinolint kapunk, melynek olvadáspontja: 125—130 C°.
Analízis C/jHcíOgN számított: C 76,24: H 6,72; N 2,17,,; talált: C 76,35; H 6,92; N 2,19%.
A dl-5,6,6a/?, 7,8,9a,10,10aa -oktahidro-l-acetoxi-5-benzoil -9-benzoiloxi-6/? -metil-3-(l/?-metil4-fenil-butoxi)-benzo [e] kinolin és dl-5,6,6a/?,7.8,9a, 10,10aa -oktahidro -1-acetoxi -5-benzoil-9benzoiloxi-6/? -metil-3-(la -metil-4-fenil-butoxi)benzojc] kinolin elválasztása.
Az 50,5 g dl-5,6,6a/?,7,8,9a,10,10aa-oktahidrol-acetoxi-5-benzoil -9-benzoiloxi-6/? -metil-3-(lmetil-4-fenil-butoxi)-benzo[c] kinolin 2 1 2-proponolból történő átkristályosítása 23.8 g 136— 138 C° olvadáspontú fehér, szilárd anyagot eredményez, amelyet még kétszer 2-propanolból ,és egyszer acetonitrilből átkristályosítva 5,7 g dl5,6.6a/?,7,8,9α, 10,1 Oaa -oktahidro-l-acetoxi-5-benzoil-9-benzoiloxi -6/? -metil-3-(l β -metil -4-fenilbutoxi)-benzo[c]kinolint kapunk, amelynek rlvadáspontja 148—149 C°.
A dl-5,6,6a/J,7,8,9a, 10,10aa -oktahidro-l-acetoxi -5-benzoil-9-benzoiloxi-6/? -metil -3-(l-metil4-fenil-butoxi)-benzo [c] kinolin eredeti 2-prcpanolos átkristályosításának szűrletét bepárolva fehér, habot kapunk, amelyet 500 ml éterrel triturálva 12,9 g fehér, szilárd anyagot kapunk amelynek olvadáspontja 129—132 C°. Ezt a szilárd anyagot további két alkalommal éterrel triturálva összesen 3,8 g dl-5,6,6a/?,7,8,9a,10,10aa-oktahidro-l-acetoxi -5-benzoil-9-benzoiloxi-6/? -metil-3(la -metil-4-fenil-butoxi)-benzo [c] kinolint kapunk, amelynek olvadáspontja 139—141 C°.
άΙ-5,6,6αβ, 7,8,9a, 10,10aa-oktahidro-l-acetoxi9-1ιίάτοχϊ-6β -metil-3-(lj3 metil-4-fenil-butoxi)benzo[c]kinolin-hidroklorid
2,0 g (5,3 mmól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml tetrahidro-furánnal készített és kevert oldatához nitrogén-atmoszférában 5,7 g (8,8 mmól) dl-5,6,6a/?, 7,8,9a,10,10aa -oktahidro-l-acetoxi-5benzoil-9-benzoiloxi-6/? -metil-3-(l/? -metil-4-fenil-butoxi)-benzo[c] kinolin 112 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 5 perc alatt. A kapott elegyet 45 percen át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, majd óvatosan 1125 ml 5%-os, vizes ecetsav-oldat és 2250 ml éter jéghideg elegyéhez öntjük. A kétfázisú elegyet 10 percen át keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist további 500 ml éterrel extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat egymás után 3x500 ml vízzel, 2x500 ml telített nátrium -hidrogén-karbonát -oldattal és 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 5,4 g dl-5-benzil-5,6,6a/?,7,8,9,a,1010aa-oktahidro-l,9-dihidroxi-6/? -metil-3-(l/?-metil-4-f enil-butoxi)-benzo [c] kinolint kapunk, enyhén rózsaszínű olajként.
A cY-5-benzil-5,6 6a/?,7,8,9a.l0,10aa -oktahidro1,9-dihidroxi-6/? -metil-3-(l-/? -metil-4-fenil-butoxii-benzo[c]kinolint azonnal felvesszük 450 ml metanolban és atmoszférikus nyomáson 4,27 g palládium-szén katalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük; így a katalizátor kiszűrése és a metanol ledesztillálása után dl-5,6,6a/?,7,8.9a,10,10aa -oktahidro-1.9-dihidroxi-6/? -metil-3-(l/?met il-4-fenil-butoxi)-benzo [c] kinolint kapunk.
A dl-5,6,6a/?, 7,8,9a,10,10aa -oktahidro-l,9-dihidroxi-6/? -metil-3-(l/? -metil-4-fenil-butoxi)benzo[c] kinolint azonnal 210 ml metilén-kloriddal oldjuk, 0 C°-ra hűtjük nitrogén-atmoszférában, majd egymás után 1,35 ml trietil-aminnal, 1,19 g (9,7 mmól) 4-dimetil-amino-piridinnel, végül 0,834 ml (8,8 mmól) ecetsavanhidriddel kezeljük. 30 perces keverés után a reakcióelegyet 250 ml vízre öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist mégegyszer metilénkloriddal extraháljuk, majd az egyesített metilén-kloridos fázisokat egymás után kétszer 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 150 ml vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és 300 g szilikagélen 33% étert tartalmazó toluollal eluáljuk. Ily módon szabad bázisként dl-5,6,6a/?,7,8,9a,10,10aa-oktahidro-l-acetoxi-9-hidroxi-6/? -metil-3-(l/? -metil -4-fenil-butoxi)-benzo[c]kinolin-hidrokloridot kapunk. E vegyület éteres oldatának sósav-gázzal végzett kezelése 795 mg dl-5,6,6a/?,7,8,9a,10,10aa-oktahidro-l-acetoxi-9-hidroxi-6/J -metil-3-(l/? -metil4 -fenil-butoxi) -benzo [c] kinolin -hidrokloridot eredményez, amelynek olvadáspontja szűrés és acetonnal végzett triturálás után 213—215 C°.
m/e=437 (m+, 100°/,,).
Analízis C27H35O4N.HCI számított: C 68,42; H 7,66; N 2,96%;
talált: C 68,48; H 7,63; N 3,05%.
Hasonló módon 3,8 g dl-5,6,6a/?,7,8,9a,10,10aaoktahidro-l-acetoxi -5-benzoil -9-benzoiloxi-6/?metil-3-(la -metil-4-fenil-butoxi)-benzo [cjkinolinból kiindulva 1,1 g dl-5,6,6a/?,7,8,9a,10,10aaoktahidro -1-acetoxi -9-hidroxi-6/? -metil-3-(1 ametil-4-fenil-butoxi) -benzo [c] kinolin-hidrokloridot kapunk, op.: 202—205 C° (bomlás közben).
m,'e=437 (100%, m+)
Analízis C27H35O4N.HCI számított: C 68,42; H 7,66; N 2,96%;
talált: C 68,20; H 7,56; N 3,04%.
-4693 β
-a
A 30. példában megadottak szerint eljárva állítjuk elő a XXd általános képletű vegyületeket:
ü
E £ o
© CM © Π m cm © m © © M4 in rP
CO © CO © rí rí CM m © © © © ©
T1 ’T rí r-1 Π π rí 1-1 rí n rí n
| I I 1 1 I | | 1 I | Ut
IO © © o o © in 1 co m 1 1 © © © © o
CM © CM © rí r-1 CM in © © © © © c
rí rí rí rí r-1 rí i—1 r-1 rí rí
© C— rí m in r- t- © t— rí in in ί- t-
rP ’p © © CM c- e- P t- © © CM ο t-
tP <P p m m \p ’J1 P p ’p in m xp
© CM tn co ρ © o co r-l in tp in r-1 ©
© O CÍ 00 © © ci cí © co tCM CO CM © ci © CÍ © © ci ci © cm” rP CO ’P ci
in © © © r-1 co in CM CM © t- © in ©
•p ©CM © CO rí CM^ ·Ρ Φ ©λ
t-” CO CO 00 t- t— t- C-” ©” 00 00 t> t-” E>
© © 00 CM cm m o © © © © © ©
eo ί- © co © p^ co rí in ©^ ©0 in ©^
σο” in ifi in t-” ©” ci ©” ifi in in £> ©” ci
© c— t— t- t- t- t- © Γ- c- t- £> c- c—
S co tn c— © ρ p © ΟΟ in t—· © •ςρ ©
00 © © p © ©^ © © t-^ © ©
CM oi ci CM ci ei ci CÍ cm” cm” cm” cm” ©” cm”
t- oo rí C— co t- © t— © r-1 t- © C- ©
’P CM p © P~ rí © P CM *p in ’P rl ©
CO 00 © t> t> C- t> © ©” ©” C-” E-” [>
CO T+ CO © © © 2 © -P © o © © ©
i—t rp t- o © © •P c-^ © ©
© tn Ifi ©” [> 00 CM ©” in in ©” c- ©” ci
© c— £- C— t> c- t- © r- t- r— f— r- t-
irt ο irt irt M W W W H «a
υ. <_) o u c) ci Tu Ti 'Ti 'Ti
KH H W H Uh Pl Hl Hl ο υ u ο υ hí Uh hí hí hí U kE w w w yuuuu
-» «Μ·' *>»X
KH1 Hl Hl Hl Uh hí Ui Uí u u u ο υ ooooo
E_ cJ
E L,u
K £e
Síd w E
Ν ÉM Ν Ν Ν Ν CM w w ω W CZ3 w w
Ό ο *δ ’δ Ό ‘δ ‘δ
Κ Ε E yuy
X^U X“C
Ε K K o o o
Ε Ε E u o o
EKE o o u c o o
KE E cJu υ *Τϊ Cl Τί Ε Ε Ε
ÜÜ ,.u ~~Ε^
Ε Κ <3 Ε UU-3U
Ν Ν Ν Ν Ν Ν Ν
Μ Μ W (Λ W ΙΛ W
C c c C C C C
CQ rt cQ (Q (Q CÜ <ϋ
U Ε Ε U U κκκκκεε kekkeke
SH1 Hl Hl Hl Η“< Hl Η W Η ΗΗ ήΗ Μ ΗΗ
Uh Uh Uh >J-í Ui tU h tU Ei U Et Ui
O - „%
Β E £ E « =j 3 Λ -TtE E
Ο A . S’ Ε Ο O C C fi o
C - ¢1¾ « Ε. κ E 9, « « E U rj rj ~E B ö1 i I i K U □ u c fi e o
K K u g o g keeeeeS beeeeeu
-47ff t- co O ιησιοΟσι^οΜ,-ι γΗγ-,Ο3©τ-4ΙΛτ-<τ-1τ-Ι
§ W- ro x—s T3 s
* x-> IM
Tfi in m m ‘5? o 03 © © í-4 © rW
in in 03 © l—l -Ψ © ©
| M | 03 I 03 1 03 O 1 τ—4 I «-4 I l““4 | M | 1 tM | t-4 |
1 03 1 in 1 1 © 1 03 1 co 1 © 1 1 © 1 © 1 in I ©
in 03 »—( © eo m t-4 co © m
t-4 03 03 03 1—( r-4 tM T—( «—1 tH
© co © co co ©
K! rc~ c- ©
CO £ © © 00 03 03
A 32—36., 38—40. és 43. példák szerint eljárva állítjuk elő a XXe általános képletü vegyületeket:
OS ε ε ε ée
N rt c < £ '€0 ’
N ω
u
^4 © © t> c* © © m M in o © © 1-H T-4 © in m tM © T“t o-
m o- © © 03 © τ—4 © © © © o © in m © O- © © Φ © in 03
Tf m in c— -Φ Φ © •Φ Φ «Φ •Φ Φ ’Φ Φ © © in Φ Φ m
r~ © © T“4 © © © © E^ £ ’Φ © *φ © •Φ © © © Φ 03 © © Φ tM φ
00 © in in in •Φ © © 03 r-4 £> ©r <o © ©^ © © © © T—t T-4 © 03
oi O3~ oí of oí t- of oí of © ©* of 03* of ©* ©* ©* 03* 03* of ©* of ©* ©* 03* ©* 03* 03*
03 © © © © © c* Φ © 03 τ—1 c- © © 03 © ü- © φ OJ © in © t-4 © Φ
in rrt T—4 ©^ T-4 O3_ ©^ ©^ ©^ © © C- L- © © t>- Φ^ ’Φ t-4 03^ <O
©~ ©~ ©~ t- © cd ©* © © t>f t-* E>* t- ©* L·-* r-2 í> oo »* ©*
© in in © © 03 í> O- © © © © © © 03 in 03 «Μ © © tw m t4 ©
tn ©~ © © £> ©^ 03 03^ © r-4 ©~ «Φ 03^ ©^ •Φ in T-4 03 ©~ o_ Ε-γ r-4 ©^
© © © of © T-t © © co 00 cd 00 od E^ co* co ©* Φ* 03* Φ* r-* in O* ©* ©*
© C~ © c- © © C* © © © © © © © © © t- E> [> © © L- C* o-
t- M © © 03 Φ © © b- © © ©~ © © •Φ t- E* c- © 03 m m © Φ © ©
©^ t> © m ’φ O © r—1 -Φ O3~ © © tM © 00 vM © 03^ 03 in Μ φ~
oi 03 03 of O3~ 03 03 © ©~ cn O3~ 03* 03* of 03* ©* 03* 03* 03* cd of ©* ©* 03* ©* 03* 03*
m © E* © tM tr- C- © © © © © © © © © © in 03 © © Φ Φ © Φ Φ 03
©_ CO © in O1 © © l> © CO*. © ©Λ © 03^ ©^ ©^ t- © tM ©^ ©^ of. t-4 CO 03
© © © eo oo © © t— C-* t·^ ©* ©* E-* t-* E-* ©* od cd
© 03 © © © T-4 © tw © © 03 03 03 03 © © © ’Φ T-4 03 © © l> © Φ ©
© 03 © ©^ 03 © í> Φ TF -Φ ©^ T-4 © Φ φ^ ©^ ©, eo φ
© © © ©~ of © θ' © Φ © cd cd cd ed cd cd ©* ©* Φ 03 © ©* in © rí rM
© © t- c- © L- © t— © © © © © © © © © r- L- © © L- © Ü-
in co a κ κ κ a a
Ο C _-C «3 u ο u u ο υ ei μ m , W1 π ei
W ffi B W ffi ffi U O Ü y/J o w a a' a w a Uüüy o u awwe aw
O U O U u o oooooo w
y „ „ •+a w sasB’—x OI ΤΊ ΓΓί _W W o jSyy# o-S'Sy a e w a Ö yyÖ o o o o iO IÍ5 ιΛ jí (» tó tó tó K '*?! *?í *τϊ **ΤΊ
KM Hrt hH HH (-M Í-M (-W H-4 o o u u o
ΚΚτ4 >τ4 H-4 H-4 M4 ΜΗ Η-» Μ ο ο ο υ υ ί»_χ· <f V—Z '-—χ \»χ· Μ4 Κι-4 Η-4 (-Η Μ4 |Λ| kid hL| |Xj ΗΗ
UUUUÜ ο ο ο ο ο 'w a« dy £ w ,Őy w
w>
u
W W ytí w y, se w ϋ-?ϋϋ a w ε öygo ο ο ο ο
ΜΜμΜμΜΜΜΜΜΜΜΜ^Η^ΜΜΜΜ οοοοοοοοοοοοοοοοοοο (¾^ (¾^ ~ * J
ΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝ
WWWtflCflWWW
GC CCSSfiC
W ül W Μ β β β β
W ω
w ο
ο
I ο
ο .Ο W +.Ο Ν
bbbbb5u5bb5bbbbwb5[íj$ u u w
vr u
u yy u
'T·'
--,
W w w' w
o yö u
w e a w
o y ω u
o o o o
WWW y y ű w w a eb
U O o o
WWW w y y 6’ y www u y u
W E w u yö WWW uyő oo o o
W u
o w
u w
O
O o
«Bü w o o o o .. w w u -..a w u ,- w , w O o o w o o o w o
+.O +.+.^=-0
W.
J u
we o o o o u u
N N <n ai β C β β
WWW
E- =: w
W ®-ö' EOo β Ü
WWW, yos>
c h-· (-Η Η-* Μ Μ M ’-r* M h-* h-1 (WH + iWiWiW+IMÁ^^Li^^iWCiWmiW^ |X( hk M4 Μ Μ Μ HH (-M H-( KM
U u ru?rj-TíU O W W W W W W W W w w w w w Á I I. W Á Á o Ü O U O O U O U O U O
W w ti w ti w O U ü u u u
CH-3 H n-CGHi3(1) transz /?-OH 0CH(CH3) (CH-J.iChHs 72,11 8,99 2,72 71,05 8,68 2,80 479 216—219 (d)
H-4 hh H-4 hh km μ' μ Μ' M’ *W W-’ 1+' h^' M wh' h*' ht M’ h* M υουοουυοωουοοοοοοουυ oooooooooooooooooooo
ÜUUÜÜtJUUÜUUUUUüUUUUU w
u o
u
W u
O u
-4897
«·—s TJ T3 Ί3 S §
*«w*
© W © © © •'“P ©
co rf CM o ίο rt ©
© I M © | | CM I V »—4 I
1 CO 4 irt 1 irt J, 1 ©
co rf CM © rf ©
CM r-4 CM CM CM rH
t> Irt © © ©
CO OO © ©
rf ·& Irt ’f rf
© © © © ©
00 rf r—1
cm © cm © ©
© © CM rf ©
©^ ©^ r> © ©
00 L·- t> co ©
r2 irt © © £$©,-< £2 r< cm
I oo
S S 00
Irt ©
CO CO C© © © rf rf Tf co © © © 1-H © © © © rf Irt »—t r—I w 03 C0 © i—i IQ © © © © t> ©~ £> L·— C— co co © © ©^ ©~ co co C<T rf rf m co co co © © m irt © ©
CO
Ift co cm co ©^ rf
CM
M* r«_ n«
Φ w
IC? íO ifi
W K « ''Tt ^*1
EEE o u u
K E É. »7 E »3 E »ft »“ ‘T EEE £ E É E K_ E
d dd d d -- ?Ö — ooo o d d ‘S o d d
E Ε E « M E TI E co r: jo X X X TI E K ti E K K TI E
o o o o o ooo o o o o o o
EEE o u u
EEE ooo ooo w
o ffi o
o
EEE OOO ~L 3 +. N N N
M «5
Ε E o o
Ε E o o o o
I o
Ε O .Ο Ο E al.'+Ó n S ω w c ε rt rt
E o
E o
o
E o
E o
o
EEE
OOO
EEE ooo ooo
Ό O o
É E E E E E
o O o O U o
E E E E E E
o o O o o o
o o o o o o
Ο Ο TI TI *1 TI TI TI TI TI TI ο ,- o ÉKÉ Ε Ε Ε Ε Ε E oEoEuoowoaoffiOffiOKOEOK oLcJ^o ll II <o «ο feo^o ko
N N N WWW
S 'G g rt ce
5-. U
JK ^ίδΐκ ü
O +,o o o o ő’O
E r> E kés E E
d O Ο Ο E· m o U
o O OO+, M TI o o
o o ooo o o o
E o
o o
E o
o o
E EEE E
EEE
OOO
EEE
OOO
Www MM

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás (XX) általános képletü benzo[c]kinolin-származékok, ahol A jelentése I’ vagy II’ ál- f> talános képletü csoport, és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására — e képletekben
    R hidroxil-csoport vagy 1—5 szénatomos alkanoiloxi-csoport, 10
    Ro oxo-csoport, metilén-csoport, vagy valamely 2—4 szénatomos alkiléndioxicsoport,
    Rí hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy -00-(0¾) p -NR2R3 általános 15 képletü csoport, ahol p jelentése 1 és 3 közötti egész szám, és R2 és R:: azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik piperidino- vagy morfolino-csoportot alkot, 20
    R-, jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-csoport vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport,
    R,-, hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, 25
    Rg hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, 1—6 szénatomos alkil-csoport vagy benzoil-csoport, és
    Z—W valamely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3—9 szénatomos alkil- vagy 30 alkoxi-csoport, azzal jellemzve, hogy
    a) olyan (XX) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
    A (P) általános képletü csoport,
    R hidroxícsoport és 35
    Rí, R4, Rj, Re és Z—W a fent megadott, valamely (XX) általános képletü vegyületet, amelyben
    A valamely (IIP) általános képletü csoport, ahol 40
    Rí, R$, R5, Re és Z—W a fent megadott, katalitikusán hidrogénezünk; vagy
    b) olyan (XX) általános képletü vegyületek előállítására,, ahol
    A (IP) általános képletü csoport, ahol 45
    Ro oxocsoport és
    Rí, R/„ R5, Ro és Z—W a fent megadott, valamely (XX) általános képletü vegyületet, amelyben
    A (IIP) általános képletü csoport, ahol Rí, R'„ Rj, Re és Z—W a fent megadott, Birch-redukciónak vetünk alá, és kívánt esetben egy keletkezett olyan (XX) általános képletü vegyületet, ahol R jelentése hidroxil-csoport és/vagy Rí jelentése hidrogénatom, 1- és/vagy 9-helyzetben acilezünk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett, RG helyén hidrogénatomot tartalmazó (XX) általános képletü vegyületet önmagában ismert módon alkilezünk és/vagy acilezünk, és kívánt esetben valamely olyan (XX) általános képletü vegyületet, ahol
    A (IP) általános képletü csoport, és
    Ro oxocsoport, fémhidriddel redukálunk, vagy kívánt esetben egy olyan keletkezett (XX) általános képletü vegyületet, ahol
    A (IP) általános képletü csoport, és
    Ro oxocsoport, ketálozunk, vagy kívánt esetben egy keletkezett (XX) általános képletü vegyületet, ahol
    A (P) általános képletü csoport, és
    R(; 1—5 szénatomalkanoil csoport, redukálunk, vagy kívánt esetben olyan (XX) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Ro metiléncsoport, egy olyan keletkezett vegyületet, amelyben
    A (IP) általános képletü csoport, és ahol
    Ro oxocsoport,
    Wittig-reakciónak vetünk alá, és kívánt esetben egy keletkezett (XX) általános képletü vegyületet, ahol R 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, hidrolizálunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk át.
HU77PI576A 1976-05-17 1977-05-16 Eljárás benzo[c]kinolin-származékok előállítására HU180916B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68733276A 1976-05-17 1976-05-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180916B true HU180916B (hu) 1983-05-30

Family

ID=24760035

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77PI610A HU180917B (hu) 1976-05-17 1977-05-16 Eljárás 5, 6, 6a, 7-tetrahidro-benzo [c] kinolin-9(8H)-on-származékok előállítására
HU77PI576A HU180916B (hu) 1976-05-17 1977-05-16 Eljárás benzo[c]kinolin-származékok előállítására

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77PI610A HU180917B (hu) 1976-05-17 1977-05-16 Eljárás 5, 6, 6a, 7-tetrahidro-benzo [c] kinolin-9(8H)-on-származékok előállítására

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS6023112B2 (hu)
BE (1) BE854655A (hu)
CS (3) CS241465B2 (hu)
HU (2) HU180917B (hu)
SU (4) SU940646A3 (hu)
ZA (1) ZA772899B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4228169A (en) * 1979-06-26 1980-10-14 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
US4309545A (en) 1980-07-28 1982-01-05 Pfizer Inc. Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
US4351833A (en) 1980-07-28 1982-09-28 Pfizer Inc. 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics
US4320124A (en) * 1980-10-17 1982-03-16 Pfizer Inc. Composition for enhancing binding of a benzodiazepine to central benzodiazepine receptors and use thereof
US4406888A (en) 1981-01-09 1983-09-27 Pfizer Inc. Aqueous micellar solutions of levonantradol and N-methyllevonantradol and lyophilic forms thereof for reconstitution
US5605906A (en) * 1995-03-24 1997-02-25 Merck Frosst Canada, Inc. Cannabinoid receptor agonists
WO2005115375A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Othera Pharmaceuticals, Inc. Oculoselective drugs and prodrugs
CN111514123B (zh) * 2020-02-17 2024-09-10 江苏伯克生物医药股份有限公司 替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
HU180917B (hu) 1983-05-30
SU940646A3 (ru) 1982-06-30
CS241464B2 (cs) 1986-03-13
ZA772899B (en) 1978-04-26
CS241465B2 (cs) 1986-03-13
SU1124887A3 (ru) 1984-11-15
JPS5653657A (en) 1981-05-13
SU953981A3 (ru) 1982-08-23
CS241466B2 (cs) 1986-03-13
BE854655A (fr) 1977-11-16
JPS6023112B2 (ja) 1985-06-05
SU812173A3 (ru) 1981-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4260764A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
KR850000273B1 (ko) 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법
HU180916B (hu) Eljárás benzo[c]kinolin-származékok előállítására
CA1095909A (en) 9-hydroxyhexahydrobenzol¬c| quinolines and intermediates therefor
US4405626A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines analgesic compositions containing them and processes for producing analgesic with them
US4340737A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo[C]quinolines and intermediates therefor
HU199806B (en) Process for producing (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-phenyl-2h-benzazepin-2-one derivatives
US4894457A (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
DE2824987A1 (de) Dibenzo eckige klammer auf b,d eckige klammer zu pyranderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4400385A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo [c]quinolines, analgesic compositions containing them and processes for producing analgesia with them
Walker et al. Limitations in Ring Rearrangement of Fused γ-Lactams Imposed by a Quaternary Carbon Atom. Cyclization of Acid Lactams to Spiro Keto Lactams
KR820001355B1 (ko) 벤조〔c] 퀴놀린의 제조방법
KR820001354B1 (ko) 벤조[c]퀴놀린의 제조방법
KR820001353B1 (ko) 벤조[c〕 퀴놀린의 제조방법
CA1101860A (en) Tetrahydro benzo [c] quinoline 9 (8h) ones useful as intermediates in the productions of pharmaceuticals
US4380542A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and their pharmaceutical compositions and method of use
US3784547A (en) Selected 5-substituted-5-phenylalkyl barbituric acids
US4528297A (en) Neuroleptic 3-azetidinylethyl-1-phenyl-2-imidazolidinones
FI64142B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat
US3884967A (en) Tricyclic amines and processes for the preparation thereof
NO151154B (no) Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater
KR820001356B1 (ko) 벤조[c] 퀴놀린의 제조방법
GB1579228A (en) 9-hydroxyhexahydrobenzo(c)quinolines and intermediates therefor
JP2977591B2 (ja) ベンゼン誘導体の製造方法