KR820001355B1 - 벤조〔c] 퀴놀린의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명이 명칭]

벤조[C]퀴놀린의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명의 CNS제, 특히 진통제 및 진정제, 인간을 포함한 포유동물의 긴장 완화제, 녹내장 치료제, 그리고 이뇨제 등으로 유용한 몇가지 신규의 벤조[C] 퀴놀린, 특히 1,9-디하이드록시옥타하이드로벤조[C]퀴놀린, 1-하이드록시헥사하이드로벤조[C] 퀴놀린-9(8H)-온, 및 1-하이드록시테트라하이드로벤조[C] 퀴놀린 등과 그 유도체 및 중간 생성물에 관한 것이며, 또한 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상술한 활성 화합물 및 중간 생성물은 다음 구조식으로 표시되는 화합물이 포함된다.

여기서 A는

또한 A가 (Ⅲ')인 화합물에서 케탈기에 2-4개의 탄소원자를 포함하는 케탈 및 티오케탈 그리고 A가(Ⅰ')또는(Ⅱ')인 화합물의 약리학적으로 허용되는 산부가염 등으로부터 선택되고, -0-알킬렌-0-는 2-4개의 탄소원자를 포함하는 알킬렌디옥시이며, 상기 화합물들의 일부는 아래에 표시된 구조식(Ⅰ)내지 (Ⅶ)로 설명할 수도 있다.

구조식(Ⅰ)-(Ⅳ)로 표시되는 화합물의 다른 허용되는 명령법은 "벤조[C]퀴놀린"을 "페난트리딘"으로 바꾸는 것이다. 따라서, d, I-트랜스-5,6,6 aβ,7,8,9,10aα-옥타하이드로-1-아세톡시-9β-하이드록시-6β-메틸-3(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린은 d, 1-트랜스-5,6,6aβ,7,8,9,10aα-옥타하이드로-1-아세톡시-9β-하이드록시-6β-메틸-3(5-페닐-2-펜틸록시)페난트리딘이 된다.

현재 수많은 진통제가 있지만, 새롭고 개량된 약을 작업은 계속되고 있는 바, 이런 사실은 광범위한 통증을 구제하는데 유용하고 또한 부작용이 최소인 약이 없다는 것을 지적한다.

가장 널리 사용되는 약인 아스피린은 극심한 통증을 제거하는 데는 실효가 없고 또한 여러 가지 바람직하지 않은 부작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 더 강력한 진통제인 d-프로폭시펜, 코데인 및 모르핀등은 중독성을 지니고 있다. 따라서 개량되고 강한 진통제의 필요성은 명백한 것이다.

종래에 알려진 진통제에는 여러 가지가 있다. 9-노르-9β-하이드록시헥사하이드로칸나비놀과 다른 칸나비노이드 구조의 화합물, 예컨대 Δ⁸-테트라하이드로 칸나비놀(Δ⁸-THC) 및 그 주된 대사물질인 11-하이드록시-Δ⁸-THC등의 진통제적 특성은 잘 알려져 있다. 9번 위치에 옥소, 하이드로카아빌, 하이드록시, 클로로, 하이드로카아빌리덴 등의 치환기를 갖는 여러 가지 1-하이드록시-3-알킬-6H-디벤조-[b,d]피린과 그 중간 생성물도 잘 알려져 있다. 1번 위치에 W-디알킬아미노 알콕시기를 갖는 여러 가지 테트라하이드로-6,6,9-트리알킬-6H-디벤조[b,d]피란 유도체는 정신치료재로 유용하다는 것도 알려져 있다. 3번 위치에 알킬 또는 알킬렌기를 갖는 1,9-디하이드록시헥사 하이드로디벤조[b,d]피란 및 그의 몇가지 1-아실 유도체는 긴장완화제, 정신치료제, 진정제 및 진통제로 쓰이며, 이들 화합물을 제조하는데 쓰이는 전단계 화합물인 헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피린-9-온도 이에 상응하는 9-하이드록시화합물과 동일한 효용이 있다는 것도 알려져 있다. 3-알콕시 치환디벤조[b,d] 피란도 항관절염, 항염증 및 중추신경 작용이 있음이 알려졌다. 7,8,9,10-테트라하이드로-3-펜틸-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조[b,d]피린-1-올의 3번위치에 있는 펜틸기를 알콕시(부톡시, 펜틸록시, 헥실록시 및 옥틸록시)로 치환하면 생물학적 불활성으로 된다는 것도 알려져 있다. 헥실록시 유도체는 10-20mg/kg의 복용으로 약한 마취작용을 나타내며, 다른 에텔들은 20mg/kg까지 복용해도 아무 작용도 안 나타낸다.

7,8,9,10-테트라하이드로-3-치환-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조〔b, d〕피란-1-올의 3-치환기가-OCH(CH₃)C₅H₁₁,-CH₂CH(CH₂)C₅H₁₁, 또는 -CH(CH₂)C₅H₁₁의 경우를 서로 비교해 보면, 에텔 측쇄를 포함하는 화합물은, 알킬측쇄가 중간에 산소원자를 끼지 않고 방향족 링에 직접 부착되어 있는 상응 화합물 보다 중추 신경작용이 50% 덜 효과적이고, 산소가 메틸렌으로 치환된 화합물보다 5배 효과적이라는 사실도 알려져 있다. 7,8,9,10-테트라히이드로-1-하이드록시-5,6,6,9-트리메틸-3-n-펜틸페난트리딘 이라고 불리는 Δ^60(10a)-테트라하이드로 칸나비놀의 5-이자 동족 화합물은 동물 약리학에 완전히 불활성이라고 알려져 있다. 7,8,9,10-테트라하이드로-1-히이드록시-6,6,9-트리케틸-3-n-펜틸 페난트리딘의 5-이자 Δ⁶⁰(10a)-테트라히이드록 칸나비놀의 약리적 효과도 알려져 있다. 테트라히이드로 칸비놀 분자에 주요한 구조적 변화를 일으키면 진통제로서의 효과가 급격히 감소한다는 사실도 알려져 있다. 칸나비노이드에서 그 구조와 효과와의 관계가 일반화되어 있다. 피란링에 디메틸기가 존재한다는 것은 칸나비노이드의 효과에 결정적으로 중요하며, 피란링에 있는 O를 N으로 치환하면 효과가 제거된다는 것이 그것이다.

몇가지 벤조[C]퀴놀린, 즉 1,9-디하이드록시 옥타하이드로-6H-벤조[C]퀴놀린(Ⅰ), 1-히이드록시 헥사하이드로-6H-벤조[C]-퀴놀린-9(8H)-온(Ⅱ) 및 1-히이드록시-테트라히이드로퀴놀린(Ⅳ)은 CNS제로서 특히 진통제 및 진정제, 마약성이 없고 중독성이 없는 긴장 완화제, 녹내장 치료제 및 이뇨제등으로 유효하다는 사실이 본 발명자에 의해 발견되었다. 또한 상기 화합물들의 여러 가지 유도체 및 중간 생성물도 구명되었다.

상술한 화합물 및 그 유도체들은 구조식(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅳ)로 표시된다. 구조식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅰ)의 화합물의 전단계 생성물이다.

여기서

R은 하이드록시, 1-5개의 탄소원자를 갖는 알카노일록시, 및 히이드록시메틸등으로 선택된다.

R₁은 수소, 벤질, 벤조일, 1-5개의 탄소원자를 갖는 알카노일, 및 -CO-(CH₂)_P-NR₂R₃등으로부터 선택되는데, 여기서 P는 0-4의 숫자를 취하고, R₂및 R₃는 개별적으로 수소 및 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 선택되며, R₂및 R₃와 이들이 부착된 질소는 함께 5개 또는 6개의 이질원소로 된 링을 형성하며 피페리디노, 피롤로, 피롤리디노, 모르폴리노 및 알킬기에 1-4개의 탄소원자를 갖는 N-알킬피페라지노 등으로부터 선택된다.

R₄는 수소, 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬, -(CH₂)_Z-C₆H₅(여기서 Z는 1-4)등으로부터 선택된다.

R₅는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.

R₆는 수소, -(CH₂)_y-카아브알콕시(여기서 알콕시기는 1-4개의 탄소원자를 갖고 Y는 1-4), 카아보벤질록시,포르밀,2-5개의 탄소원자를 갖는 알카노일, 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬,-(CH₂)_X-C₆H₅(여기서 X는 1-4), 및 -CO(CH₂)_Z-1-C₆H₅등으로부터 선택된다.

R₀는 옥소, 메틸렌 및 2-4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 디옥시 등으로부터 선택된다.

R'은 R 및 R₀로부터 선택된다.

Z는 1-9개의 탄소원자를 갖는 알킬렌과 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n- (여기서 alk₁과 alk₂는 각각 1-9개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이며, alk₁과 alk₂에 포함된 탄소원자의 합은 9개가 넘지 않고, m 및 n은 각각 0 또는 1이며, X는 O,S,SO 및 SO₂로부터 선택됨)으로부터 선택된다.

W는 수소, 메틸, 피리딜, 피페리딜,

(여기서 W₁은 수소, 플루오로 및 클로로 등으로부터 선택됨), 및

(여기서 W₂는 수소 및

으로부터 선택되고, a는 1-5이며 b는 0-5이고, a와 b의 합은 5가 넘지 않음)등으로부터 선택된다.

구조식(Ⅱ)(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물의 케탈은 케탈기에 2-4개의 탄소원자를 갖는다.

본 발명에는 또한 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 약리학적으로 허용되는 산부가염도 포함된다. 이러한 대표적인 염에는, 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 광물산연과 구연산염, 초산염, 설포살리칠산염, 주석산염, 글리콜산염, 말론산염, 말레인산염, 푸말산염, 2-하이드록시-3-나프토산염, 파모산염, 살리칠산염, 스테아린산염, 프탈산연, 숙신산염, 글루콘산염, 만델산염, 유산염, 메탄설폰산염 등의 유기산염등이 있다.

구조식(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 6a 및/또는 10a 위치에서 비대칭적인 중심을 갖는다. 3위치의 치환체(-Z-W)와 5,6 및 9위치에 다른 비대칭적 중심이 있을 수도 있다. 9β형상의 디아스테레오머 이성체가 생물학적 활성이 양적으로 더 크기 때문에 9α형의 이성체보다 더 좋다. 마찬가지 이유로, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 트랜스(6a,10a) 디아스테레오머이성체가 시스(6a,10a) 디아스테레오머이성체보다 더 좋다.

구조식(Ⅱ)의 화합물에서는, R₄및 R₅중의 하나가 수소이외의 것일때는, 시스-디아스테레오머 이성체가 생물학적 활성이 더 커서 더 좋다.

구조식(Ⅳ)의 화합물에서는 비대칭적 중심이 9위치 및 3위치의 치환기에 존재한다. 주어진 화합물의 에난티오머이성체 중에서는 대체로 한이성체가 다른 이성체 및 라세미산염 보다 활성이 더 커서 더 좋으며, 더 좋은 에난티오머 이성체는 다음과 같이 결정된다.

예컨대, 5,6,6aβ,7,8,9,10aα-에난티오머는 α-에난티오머 및 라세미산염보다 진통제적 효과가 더 커서 더 좋다. 편의상 상기 구조식들은 라세미 화합물을 나타낸다. 그러나 상기 구조식들은 본 발명의 화합물의 라세미 변형체, 디아스테레오머 이성체 혼합물, 순수 에난티오머 이성체 및 그의 디아스테레오머 이성체등을 모두 포함한다고 생각해야 한다.

라세미 혼합물, 디아스테레오머 혼합물, 순수 에난티오머 및 그 디아스테레오머 등의 효과는 후술하는 생물학적 평가에 의해 결정된다.

또한 구조식(Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 제조하는데 유용한 여러 가지 중간 생성물은 다음 구조식들 갖는다.

여기서

R₄,R₅,R₆및 Z-W는 상술한 바와 같고,

R₇은 수소 및 포르밀로부터 선택되고,

Y₁은 수소 및 하이드록시 보호기, 특히 메틸, 에틸 또는 벤질 등으로부터 선택된다.

중간 생성물(Ⅴ),(Ⅵ) 및 (Ⅶ)에서는 비대칭적 중심이 2위치 및 7위치의 치환기(-Z-W)에 존재할 수도 있고 또한 다른 위치 예컨대 1위치 치환기에 존재할 수도 있다. 구조식 (Ⅴ)-(Ⅶ)의 2 및 7위치는 구조식 (Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물의 6 및 3위치에 상응한다.

다른 화합물에 비해서 생물학적 활성이 더 커서 좋은 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 다음과 같은 경우이다:

R 및 R₀는 상술한 바와 같다.

R₁은 수소 또는 알카노일이다.

R₅는 수소, 메틸 또는 에틸이다.

R₄및 R₆는 각각 수소 또는 알킬이다.

Z 및 W는 다음과 같다.

구조식(Ⅰ)의 화합물로서 더 좋은 것은 상기 화합물에 R이 하이드록시이고 트랜스 형상을 하고 있는 것이다. 구조식(Ⅱ)의 화합물로서 더 좋은 것은 R₀가 옥소인 것이다.

구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물로서 특히 바람직한 것을 다음과 같은 경우이다:

R 및 하이드록시이다(구조식(Ⅰ)의 경우만 해당)

R₁은 수소 또는 아세틸이다.

R₅는 수소이다.

R₄는 메틸 또는 프로필이다.

R₆는 수소, 메틸 또는 에틸이다.

Z가 2-5 탄소원자의 알킬렌일때는 W는 페닐 또는 4-피리딜이다.

Z가 -(alk₁)_m-0-(alk₂)_n-이고, 여기서 m이 0이고 n이 1이며 (alk₂)n이 4-9 탄소원자의 알킬렌이면, W는 수소 또는 페닐이다.

Z가 5-9 탄소원자의 알킬렌이면 W는 수소이다.

또한 구조식 (Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 중강생성물중 바람직한 종류는 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 바람직한 화합물을 제조하는데 쓰이는 중간 생성물이다.

구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물로서 R₆가 수소, 알킬 및 -(CH₂)_x-C₆H₅이외의 것인 화합물은 구조식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물로서 R₆가 수소, 알킬, 또는 -(CH₂)_x-C₆H₅인 것을 제조하는 중간생성물도 된다.

구조식(Ⅴ)의 본 발명의 화합물은 적당하게 치환된 아닐린 예컨데 3-하이드록시-5-(Z-W-치환)-아닐린(Ⅷ) 또는 그 유도체에서 3-하이드록시가 쉽게 제거하여 하이드록시기를 재생할 수 있는 기(Y₁)으로 보호되어 있는 것으로부터 제조된다.

적당한 보호기는 상기 3-(보호하이드록시)-5-치환아닐린의 다음 반응을 방해하지 않고 또한 상기 화합물 또는 이로부터 제조되는 제품의 다른 위치에서 바람직하지 않은 반응을 일으키지 않는 조건하에서 제거될 수 있는 기이다. 대표적인 보호기(Y₁)으로는 메틸, 에틸, 벤질, 치환벤질(여기서 치환기는 예컨대 1-4 탄소원자의 알킬임), 할로(C1,Br,F,1) 및 1-4 탄소원자의 알콕시 등이 있다.

보호기의 중요성은 상술한 바와 같은 기능은 수행할 수 있는데 있으므로, 보호기의 정확한 화학적 구조는 본 발명에 결정적인 요소는 아니다.

적당한 보호기를 선택하고 확인하는 것은 본 분야의 숙련자라면 누구나 쉽게 할 수 있다. 어느기의 하이드록시 보호기로서의 적합성 및 효과는 이러한 상술한 반응 순서에 사용함으로써 결정된다.

따라서 이러한 기는 쉽게 제거되여 하이드록시기를 재생할 수 있는 것이라야 한다. 메틸기는 피리딘 염산염으로 처리함으로써 쉽게 제거되기 때문에 보호 알킬기로서 좋다. 벤질기도 역시 좋은 보호기이며, 이 기는 촉매적인 가수소분해 또는 산가수분해에 의해 제거된다.

Z가 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-인 경우에는 Y₁는 벤질 또는 치환 벤질기인 것이 바람직하며, 이 기는 Z기에 속상을 입히지 않고 후에 제거될 수 있다.

보호 아닐린 유도체(Ⅷ)는 후술하는 공지의 방법에 의하여 구조식(Ⅸ)의 화합물로 전환된다.

3-(보호하이드록시)-5-(Z-W-치환)아닐린(Ⅷ)에서 -Z-W가 OCH₃인 화합물로부터 구조식(Ⅴ)

의 대표적 화합물을 제조하는 요약된 반응 순서가 다음 공정도 A에 표시되어 있다.

위 공정도 A에서 R₀는 1-6 탄소원자의 알킬이다. 전체 공정도에서 예시를 목적으로 R₅는 수소로 표시되어 있다. 그러나, (Ⅷ)→(Ⅹ) 또는 (Ⅷ)→(Ⅴ-B)의 과정에서 R₅는 수소, 메틸, 또는 에틸이 될 수 있다.

구조식(Ⅷ)의 5-치환기는 구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅰ)의 화합물에 소망하는 -Z-W기이거나 또는 이 기로 쉽게 전환할 수 있는 기일 수 있다. -Z-W기의 Z가 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-이고, 여기서 X가 0 또는 S이고 m 및 n이 각각 0인 경우에는, 5-치환기는 W가 수소일 때 -XH(예컨대 OH 또는 SH)또는 구조식 -X-Y₁-(Y₁은 상술한 바와 같음)의 보호 -XH기가 된다. -Z-W가 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-W이고, 여기서 m이 1이고 n이 0이며 W가 수소인 경우에는, 5-치환기는 -(alk₁)_m-X-H가 된다. -XH기은 상술한 방법으로 유익하게 보호된다.

상술한 3-하이드록시-5-치환 아닐린은, 3-하이드록시기및 만일 존재하면 5-하이드록시기)가 상술한 방법으로 보호되어 있는 유도체의 형태로, 초산 존재하에 알킬 β-케토에스테르 예컨대 알킬아세토아세테이트와 반응시키는 것이 바람직하며, 이렇게 함으로써 만족할 만한 반응을 일으켜 상으하는 β-[(3-보호 하이드록시)-5-치환 아닐리노]-β-(R₄)-아크릴레이트(IX)가 제조된다.

이 반응은 보통 벤젠이나 톨루엔과 같은 반응 불화성 용매내에서, 50℃로부터 용매의 환류온도 사이에서, 부산물이 수분이 제거될 수 있는 조건하에서 행해진다. 벤젠 및 톨루엔은 부산물인 수분을 공비적으로 제거할 수 있기 때문에, 반응이 환류온도에서 실시될 경우에는 유용한 용매가 된다. 수분을 공비적으로 제거할 수 있는 다른 용매를 사용할 수도 있고, 또한 다른 수분제거 방법, 예컨대 분자체를 사용할 수도 있다.

3-하이드록시-5-치환 아닐린 반응물에 대한 좋은 보호기에는 메틸, 에틸 및 벤질기 등이 있으며, 이들 에텔은 쉽게 제조되고 구조식(Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 화합물의 수율이 만족할만하며, 또한 편리하게 제거된다.

특히 알킬기가 1-6 탄소원자로 된 알킬 β-케토에스테르는 보통 과잉으로 사용함으로써 아닐린 반응물이 상응하는 알킬 β-아닐리노-(R₄)-아크릴레이트(Ⅸ)로 최대로 전환되게 한다. 10-20%의 과잉의 알킬 β-케토에스테르면 보통 만족할만한 전환을 이룩하는데 충분하다. 초산을 촉매적 양만큼 사용함으로써 반응을 용이하게 한다.

알킬-β-아닐리노-β-(R₄)-아크릴레이트(X)는 예컨대 나트륨 보로하이드라이드-초산 및 촉매적 수소첨가에 의하여 상응하는 알킬-3-[(3-보호하이드록시)-5-치환아닐리노]-3-(R₄)-프로피오네이트(X)으로 환원된다. 이산화 백금은 이 반응을 저압, 예컨대 50p.s.i. 이하의 압력에서 실시할 수 있게 하기 때문에, 바람직한 촉매가 된다. 수소 압력이 대기압에서 초대기압, 예컨대 200p.s.i.의 범위일 경우에는 귀금속, 예컨대 백금, 팔라듐, 로듐 등을 보조물을 지지된 상태로 또는 지지안된 상태로 하여 촉매로 사용할 수 있다. 이러한 이질적인 촉매에 첨가하여, 동질적인 촉매 예컨대 윌킨슨 촉매 즉 트리스(트리페닐 포스핀) 클로로듐(Ⅰ)을 사용할 수도 있다.

물론 보호기가 벤질 또는 치환 벤질일 경우에는, 촉매적 수소첨가에 의해 이들 기가 제거된다. 이런 이유 때문에, 구조식(Ⅷ)의 반응물의 3-및/또는 5-하이드록시기에 대한 보호기로는 메틸 또는 에틸기가 바람직하다.

구조식(Ⅹ)의 화합물은 또한 구조식(Ⅷ)의 화합물을 초산내에서 알킬 3,3-R₄R₅-아크릴레이트와 반응시킴으로써 직접 제조할 수도 있다. 이 반응은 등몰 분량의 알킬 3,3-R₄R₅-아크릴레이트 및 디치환 아닐린(Ⅷ)을 0.1-2당량의 빙초산내에서 0℃ 환류온도의 범위에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.

구조식(Ⅴ-B)의 화합물은 등몰 분량의 구조식(Ⅷ)의 화합물과 적당한 치환 아크릴산(R₄R₅C=CH-COOH)을 피리딘 염산염내에서 150°-200℃로 축합시킴으로써 직접 제조할 수 있다.

R₄및 R₅가 모두 알킬기인 경우에는, 구조식(Ⅷ)의 화합물 및 알킬 R₄R₅아크릴레이트를 반응 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 내에서 초산수은으로 처리한 후, 나트륨 보로하이드라이드로 환원시키면 구조식(Ⅹ)의 화합물이 된다.

3,5-(비보호 하이드록시)-아닐린 염산염을 메타놀 등의 용매내에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 존재하에 에틸 아세토아세테이트와 같은 과잉의 알킬 아세토아세테이트로 처리함으로써, 구조식(Ⅷ)의 화합물을 구조식(Ⅹ)의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다.

알킬 3-아닐리노-3-(R₄)-프로피오네이트(Ⅹ)은 적당한 환화제, 예컨대 폴리인산(PPA), 브롬화수소-초산, 황산, 발연황산, 불화수소, 트리플루오로초산, 인산-개미산, 및 기타 공지의 환화제 등을 사용하여 대응하는 링 모양의 화합물인 2-(R₄)-퀴놀린-4-온(구조식(V-A) 및 (V-B)으로 만든다. 이러한 전환의 한가지 수정형태에서는, 알킬 3-아닐리노-3-(r₄)-프로피오네이트(Ⅹ)를 예컨대 에스테르의 비누화에 의해 대응하는 산으로 전환시키고 다음에 산성화 시킨후에 환화시킬 수 있다.

3-(및 5-)하이드록시의 에텔 보호 또는 차단기는 초산내의 브롬산을 환화제 및 차단파괴재로 사용함으로써 환화가 일어날 때 제거할 수 있다. 브롬산의 48%수용액은 환화 및 차단 파괴를 만족할 만큼 해주기 때문에 일반적으로 사용된다. 이 반응은 고온, 바람직하게는 환류 온도에서 실시된다. 그러나 Z가 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n- 인 경우에는, 에텔 또는 티오에텔의 결합이 분열되는 것을 피하기 위하여 폴리인산 또는 트리플루오로초산등의 환화제를 사용해야 한다.

또한 보호기는 환화 반응 이후에 제거할 수도 있다. 브롬산-초산은 이단계에서의 차단파괴제로서 역시 좋다. 이 반응은 상술한 바와 같이 실시된다.

요드산, 피리딘 염산염 또는 브롬산염등과 같은 다른 시약을 사용하여 메틸 및 에틸기와 같은 보호 에텔기를 제거할 수 있다. 보호기가 벤질 또는 치환 벤질기일 경우에는, 촉매적 가수소 분해로 제거할 수 있다. 적당한 촉매로는 팔라듐 또는 백금이 있으며, 특히 탄소에 입힌 것이 좋다. 또한 이들 보호기는 트리플루오로초산을 사용하여 가용매 분해를 함으로써 제거할 수 있다. -Z-W가 유황을 포함할 경우에는 물론 촉매적 벤질 제거법 보다는 산에 의한 벤질제거법을 사용한다.

구조식(Ⅹ)의 화합물을 구조식(Ⅴ)의 화합물로 전환시키는 방법으로 수율이 만족할만하고 또한 비교적 온화한 조건하에서 실시할 수 있는 것은, 구조식(Ⅹ)의 화합물을 적당한 알킬 또는 벤질 클로로포르메이트와 반응시킴으로써, N-카아브알콕시기가 2-5 탄소원자로 된 N-카아브알콕시 유도체로 전환시키는 것이다. 다음에 구조식(Ⅹ)의 N-카아브 알콕시 또는 카아보벤질록시 유도체를 폴리인산으로 환화시켜서 대응하는 구조식(Ⅴ)의 화합물의 N-카아브알콕시 또는 카아보벤질록시 유도체로 만든다.

구조식(Ⅹ)의 화합물의 N-치환 유도체는 소망에 따라 가수분해하여, 환화시키기 이전에 대응하는 3-[(N-치환)-3-(보호하이드록시)-5-치환 아닐리노]-3-(R₄)-프로피온산으로 만들 수 있다. 폴리인산은 대체로 최대의 환화를 일으키며, 따라서 바람직한 환화제이다.

하이드록시기가 보호되고 또한 질소원자가 카아브알콕시로 치환된 구조식(Ⅴ)의 화합물은 브롬산-초산으로 처리하면 구조식(Ⅴ-A)의 화합물이 된다. 하이드록시 보호기가 벤질 또는 치환 벤질일 경우에는, 촉매적 가수소 분해에 의해서 하이드록시기를 재생시킨다. 만일 질소원자에 카아브 알콕시기가 존재하면 이 반응에 의해 변하지 않는다. 이것은 소망에 따라 브롬산-초산 또는 다양한 산 또는 염기중의 어느 것으로 처리하여 나중에 제거할 수 있다. 벤질 보호기를 트리플루오로 초산으로 처리해도 존재하는 어떤 N-카아브 알콕시기로 제거된다.

구조식(Ⅴ)의 화합물의 -Z-W치환기가 -XH(X=0 또는 S)이고 또한 이 -Z-W치환기가 구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅰ)의 화합물에서 -X-(alk₂)_n-W(여기서 X는 O,S,SO 또는 SO₂이고, W는 상술한 바와 같음)를 표시하게 하려면, 전체 반응순서중의 이 시점 에서 -XH기를 -X-(alk₂)_n-W기로 편리하고 유익하게 전환시킬 수 있다. 따라서, 구조식(Ⅴ-B)의 7-XH기, 예컨대 -OH는 적당한 브롬산염[Br-(alk₂)_n-W], 메실산염, 또는 토실산염과 윌리암슨 반응시켜서 -O-(alk₂)_n-W 구조식(V-C)로 전환시킨다.

마찬가지로, 구조식(Ⅴ)의 -Z-W기가 -(alk₁)-X-H인 경우에도, 이것을 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-W (여기서 n은 0 또는 1이고 W는 수소의외의 것임)로 전환시키는 것은 반응과정의 이 단계에서 윌리암슨 반응에 의해 실시할 수 있다.

질소가 양자화하는 것을 막는 이러한 좋은 방법에서는, 카아브알콕시 또는 카아보벤질록시 대신에 다양한 기, 예컨대 R₆의 정의에 속하는 기들을 사용할 수 있다.

만일 구조식(V-A),(V-B) 또는 (V-C)에 R₆기가 이미 존재하지 않는다면, 하이드록시메틸렌 유도체)구조식(Ⅵ)를 형성하기 이전에, 공지의 방법으로 적당한 C1-R₆또는 Br-R₆반응물과 반은시킴으로써, R₆기를 도입시킬 수 있다. 물론 구조식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 제품에 아세틸기와 같은 아실기 R₆를 원한다면, 반응순서(공정도B)에서 구조식(Ⅱ)의 화합물(여기서 R₆는 수소)을 형성한 다음 시점에서, 공지의 방법으로 적당한 아실 할로겐화물로 아실화시킴으로써 아실기 R₆를 도입시킬 수 있다.

구조식(Ⅴ)와 또한 구조식(V-A),(V-B) 및 (V-C)의 화화물은 다음 반응순서(공정도 B)에 의해서 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅰ)(여기서 R₅는 수소)의 화화물로 전환된다.

구조식(Ⅴ)의 퀴놀린은 에틸포르메이트 및 나트륨 하이드라이드와 반응하여 구조식(Ⅵ)의 하이드록시메틸렌유도체로 전환된다.

이 반응은 포르밀화 반응으로서, 비스-포르밀화 유도체(Ⅵ)가 훌륭한 수율로 생성된다. 비스-포르밀화 유도체를 메틸 비닐케톤으로 처리하면 대응하는 모노-N-포르밀화 마이클부가물과 1,3-비스-포르밀화 마이클 부가물의 혼합물이 된다. 이 두 생성물을 실리카겔 상에 칼럼 크로마토그라피에 의해서 편리하게 분리된다.

구조식(Ⅶ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 화합물로 전환하는 것은 구조식(Ⅶ)의 모노-N-포르밀화합물을 알돌 축합함으로써 실시한다. 1,3-비스-포르밀화 마이클 부가물을 알돌 축합시키면, 주산물로서 스피로-아넬레이션 제품(Ⅲ-A)가 생성된다. 그러나 구조식(Ⅶ-A)의 화합물은 메타놀 내에서 1당량의 탄산칼륨으로 처리하여 구조식(Ⅶ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

스피로-아넬레이션 제품이외에도, 구조식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 소망하는 화합물도 소량 생성된다.

구조식(Ⅲ)의 에논은 버치(Birch)환원에 의해 구조식(Ⅱ)의 화합물로 전환된다. 시스- 및 트랜스-이성체가 모두 생성된다. 이 환원은 금속으로 리튬을 사용함으로써 편리하게 실시된다. 나트륨 또는 칼륨도 사용할 수 있다. 이 반응은 약 -35℃로부터 약 -80℃까지의 온도에서 실시된다. 버치 환원이 좋은 이유는 스테레오 선별력이 있기 때문에 구조식(Ⅱ)의 소망하는 트랜스-캐톤이 주산물로 생성되는 까닭이다. 시스-디아스테레오를 주산물로 원할때에는 귀금속 위에서 촉매 환원하는 것이 좋다.

구조식(Ⅱ)(R₀는 옥소이고 R₁은 수소)의 하이드록시케톤과 구조식(Ⅰ)(R=OR₁=OH)의 디하이드록시화합물은 오히려 불안정한 것처럼 보인다. 방치해 두면 이들 화합물은 산화되어 자색 또는 적색으로 된다.

이러한 채색된 부산물은 하이드록시케톤이 나트륨보로하이드라이드 환원을 받을때에도 형성된다. 채색된 부산물의 형성을 방지하려면, 1-하이드록실기(OR₁)을 피리딘 내에서 초산무수물로 아실화 특히 아세틸화하고 또한 염산염과 같은 산부가염을 형성하면 된다. 아세틸유도체는 방치해 두어도 다음 반응을 할 때에도 안정하다.

상기 채색된 부산물은 퀴노노이드 구조를 하고 있는 것으로, 1-하이드록시기(OR₁)이 산화되어 옥소로 되고 또한 제2의 옥소기가 2-또는 4-위치에 도입되어 발생하는 것으로 생각된다. 이 부산물 자체도 CNS제, 특히 진통제, 진정제 및 간장완화제로 효과적이고, 따라서 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물과 같은 방법으로 같은 투약수준으로 사용된다.

구조식(Ⅱ)의 화합물의 9-옥소기와, 또한 상술한 안정도의 이유로 구조식(Ⅱ)의 아세틸화 유도체를 금속 하이드라이드 환원법으로 환원하면, 1-위치에 하이드록실기가 아세틸화 유도체로 존재하는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다. 이 단계에서는 환원제로서 나트륨 보로하이드라이드가 좋으며, 그 이유는 이 환원제가 소망하는 제품을 만족할만한 수율로 줄뿐 아니라, 1-위치에 아세톡시키를 유지하고 또한 하이드록실 용매(메타놀, 에타놀, 물)와 충분히 천천히 반응하므로 이들을 용매로 쓸 수 있게 하기 때문이다.

약 0℃-30℃의 온도를 보통 사용한다. 환원의 선택성을 증가시키기 위해서 낮은 온도, 예컨대 약 -70℃정도까지 사용할 수 있다. 높은 온도는 나트륨 보로하이드라이드가 하이드록실 용매와 반응하게 하고 또한 탈아세틸화 하는 원인이 된다. 만일 주어진 환원에 고온을 소망하거나 필요하다면, 이소프로필 알코올이나 디에틸렌글리콜의 디메틸 에텔을 용매로 사용한다. 바람직한 환원제는 칼륨 트리-섹-부틸보로하이드라이드이며, 이 환원제는 9α-하이드록시기의 스테레오 선택적 형성을 돕는다. 이 환원을 등몰 분량의 9-옥소 화합물 및 확원제를 사용하여 약 -50℃이하의 온도에서 무수 테트라하이드로푸란내에서 실시된다.

리듐 보로하이드라이드 또는 리듐 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제는 무수 조건 및 비하이드록실용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 에텔, 에틸렌글리콜의 디메틸 에텔등을 필요로 한다.

더 바람직하게는, 구조식(Ⅲ)의 화합물 특히 1-하이드록시기가 에스테르 또는 벤질에텔로 보호되어 있는 경우에는, 촉매적 수소첨가에 의해 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환된다. 편리한 방법은 팔라듐, 예컨대 탄소상의 팔라듐 또는 지지되거나 지지되지 않은 다른 귀금속상에서 촉매적 수소첨가를 하는 것이다.

이렇게 생성된 구조식(Ⅰ)의 아세틸화 유도체는 통상의 방법으로 아세틸기를 분열함으로써 대응하는 하이드록시 유도체로 전환된다.

구조식(I)을 갖는 이성체인 9-α- 및- 9-β-하이드록시 화합물은 상기 환원단계에서 생성된다. 구조식(Ⅱ)-(Ⅳ)의 케토화합물을, 케탈화에 사용되는 P-톨루엔설폰산 또는 옥살산이나 아디프산등의 다른 산과 같은 탈수제 존재하에, 2-4개 탄소원자의 적당한 알킬렌 글리콜 또는 알킬렌 디티올로 처리하면, 대응하는 케탈 또는 티오케탈을 얻는다.

R이 하이드록시 메틸인 구조식(Ⅰ)의 화합물은, 구조식(Ⅱ)의 대응하는 9-옥소화합물을 메틸렌트리페닐포스포란 또는 다른 적당한 메틸라이드와 위티그 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 비교적 온화한 조건하에서 실시되어 대응하는 9-메틸렌 화합물을 생성한다.

다음에 9-메틸렌 화합물을 수소붕소화-산화시키면 하이드록시메틸 유도체를 얻는다. 이 수소붕소화 단계에서는 테트라하이드로푸란내의 보란이 좋으며, 그 이유는 보란이 상업적으로 구할 수 있고 또한 소망하는 하이드록시메틸 화합물을 만족스런 수율로 주기 때문이다.

이 반응은 보통 테트라하이드로푸란 또는 디에틸렌글리콜 디메틸에텔내에서 행해진다. 보란 생성물은 분리되지 않은 채 알칼리성 과산화 수소와 직접 산화하여 하이드록시메틸 화합물이 된다.

구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)인 화합물은, R₄및 R₅의 각각이 알킬인 것을 포함하여, 또한 다음 공정도 C의 순서로 제조된다.

공정도 C

상기 순서의 일차 단계는, 상술한 바와 같이 벤젠내에서 수분을 공비적으로 제거하여 케탈을 형성하는데 보통 사용되는 당량의 P-톨루엔설폰산 또는 기타의 산의 존재하에, 상술한 에논(공정도 B의 구조식(Ⅲ)을 적당한 알킬렌 글리콜(예컨대 에틸렌 글리콜)과 반응시켜서 대응하는 케탈로 전환하는 것이다. 2가지 케탈의 혼합물을 얻는다. 즉 구조식(Ⅱ-A)는 환원된 형태이고 구조식(Ⅱ-B)는 산화된 형태이다.

구조식(Ⅳ-A)의 형성을 돕는데는 공기, pd/c, 황 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논등의 첨가제를 반응혼합물에 가한다. 반응혼합물에서 산화제를 제거하거나 또는 반응혼합물에 환원제를 가하면 구조식(Ⅱ-A)의 형성을 돕는다.

구조식(Ⅱ-A) 및 (Ⅳ-A)의 화합물을 탈케탈화시키면 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 얻는다. 이 후자의 화합물들은 공정도 B의 방법에 의해서 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅳ)의 화합물로 전환된다.

구조식(II-A)의 환원된 화합물은 요드를 포함하는 다양한 산화제로 산화(탈소수)시켜서 구조식(IV-A)의 화합물을 얻는다.

구조식(Ⅱ-A)의 이질원소 방향족 화합물은 유기 금속 시약에 쉽게 가하여 아조메틴결합을 이룬다. 유기리튬시약, 예컨대 메틸 및 에틸리튬은 구조식(Ⅳ-A)와 반응하여 구조식(Ⅲ-B)의 첨가물을 생성한다. 이렇게 형성된 첨가물을 예컨대 공기와 같은 산화제로 산화시키면 방향족으로 되어 구조식(Ⅵ-B)에서 6-위치가 치환된 화합물을 얻는다.

6-위치가 치환된 구조식(Ⅵ-B)의 화합물을 유기 리튬시약과 더 반응시키면, 구조식(Ⅱ-B)의 6,6-디치환 생성물을 얻는다.

6-위치에 제2의 기(R₅)를 첨가하는 것은, 특히 R₅가 메틸보다 클 경우에는, 아조메틴 결합을 제4기화하여 활성시킴으로써 용이하게 실시된다. 이 활성화는 구조식(Ⅲ-B)의 화합물을 알킬 할로겐화물(에컨대 요드화 메틸 또는 에틸) 또는 아탈킬 할로겐화물, 바람직하게는 브롬화 벤질과 같은 아랄킬 브롬화물[C₆H₅(CH₂)_xB]와 반응시켜서 5-위치가 치환된 구조식(Ⅲ-C)의 화합물을 얻음으로써 편리하게 실시된다.

이렇게 활성화된 화합물은 과잉의 유기리튬 또는 그리그나드 시약과 쉽게 반응하여 트리치환된 구조식(Ⅱ-B)의 화합물을 생성한다.

구조식(Ⅱ-B) 및 (Ⅲ-C)의 케탈을 가수분해하면 대응하는 에논을 얻으며, 이 에논은 상술한 방법으로 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅰ)의 화합물로 전환된다. 물론 구조식(Ⅲ) 또는 (Ⅲ-C)의 화합물의 R₆가 벤질인 경우에는, 에논을 리튬-암모니아로 환원해도 벤질기가 분열된다.

구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 최종 생산에서 6-위치에 알킬기를 더 도입하는 방법은 공정도 D에 표시되어 있다.

구조식(Ⅳ-C) 및 (Ⅳ-E)의 6-옥소헥사하이드로벤조[C]퀴놀린은 구조식(Ⅳ-A) 및 (Ⅳ-D)의 화합물을 고온, 예컨대 약 200°-300℃에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 반응시켜 제조한다. 구조식(Ⅳ-A)를 메틸 또는 에틸 요드화물, 벤질브롬화물, 또는 기타의 아랄킬 할로겐화물과 반응시켜서 구조식(Ⅳ-A)의 질소를 제4급화하면, 수산화 나트륨 또는 칼륨과의 반응이 더 온화한 조건하에서 실시될 수 있다. 생성된 중간첨가물은 공기를 포함하는 온화한 산화제로 쉽게 산화하여 구조식(Ⅳ-E)의 옥소화합물이 생성되며, 이 옥소화합물은 제4급화 반응의 결과로 질소원자에 치환기(메틸, 에틸, 아랄킬)를 지니게 된다.

또 한가지 방법은 구조식(Ⅳ-A)를 m-클로로 과벤조인산, 과초산등의 과산으로 처리하여 대응하는 N-산화물을 형성하고, 다음에 이 N-산화물을 초산무수물과 반응시켜 재배열시켜 구조식(Ⅳ-C)를 얻는 것이다. N-산화물을 락탐으로 전환하는 데는 기타의 공지의 방법을 사용할 수도 있다.

구조식(Ⅳ-C) 또는 (Ⅳ-E)의 화합물을 과잉의 적당한 그리그나드시약, 예컨대 메틸 또는 에틸 마그네슘 브롬화물로 처리하면 대응하는 구조식(Ⅱ-B)의 6,6-디알킬화합물을 얻는다.

3-하이드록시-5-(Z-W-치환)아닐린은 대응하는 5-(Z-W-치환)레소르시놀을 부커리(Bucherer)반응시킴으로써, 즉 수성암모늄 설파이트 또는 바이설파이트와 반응시킴으로써 제조한다.

이 반응은 내압용기내에서 고온, 예컨대 약 150°-230℃에서 실시된다. 아닐린 생성물은, 냉각된 반응혼합물을 산성화하고 산혼합물을 예컨대 에틸 아세테이트로 추출함으로써 분리한다. 산용액은 중화하고 클로로포름등의 적당한 용매로 추출하여 아닐린 생성물을 회수한다.

또한 아닐린 생성물은, 냉각 반응 혼합물을 추출한 후에 조생성물을 칼럼 크로마토그라피하여 분리할 수 있다.

5-(Z-W-치환)레소르시놀은 3,5-디하이드로시벤조인 산으로부터 제조된다. 이 방법에서는, 하이드록시가 보호된(예컨대 메틸, 에틸 또는 벤질에텔) 3,5-디하이드록시벤조인산을 에스테르화하거나, 또는 3,5-[디(보호하이드록시)]-벤조인산을 아미드화시킨다.

전체적인 반응 순서를 요약하면 공정도 E와 같다.

공정도 E

출발물질인 구조식(XI)의 3,5-디하이드록시 벤조인산을 구조식(XII)의 화합물(여기서 Y₂는 알콕시기, 바람직하기로는 메톡시 또는 에톡시, 또는 아미노기이고 Y₁은 하이드록시 보호기임)로 전환한다.

구조식(XII)의 디보호 벤조인산을 공지의 방법으로 구조식(XI)의 화합물로 전환한다. 한가지 방법은, 구조식(XII)를 가수분해하여 대응하는 산(Y₂=OH)또는 리튬염으로 만들고, 이것을 적당한 알킬리튬과 반응시켜서 알킬 디치환 페닐케톤(Y₂=알킬)을 생성케 한다. 메틸 리튬을 사용할 경우에는, 생성된 아세토페논 유도체를 그리그나드시약(W-Z'-MgBr)으로 처리한다. 중간 생성물을 가수분해하여 대응하는 알코올로 만들고, 이것을 다시 수소첨가하여 하이드록시기를 수소로 치환한다. 이 방법은 Z가 알킬렌인 화합물에 대하여 특히 효과적이다.

에텔기는 적당한 방법으로 차단파괴시킨다. 즉 피리딘 염화수소(Y₁=메틸) 또는 촉매적 가수소분해(Y₁=벤질)로 처리하거나, 또는 트리플루오로 초산, 염산, 브롬산 또는 황산 등의 산으로 처리한다. -Z-W기에 황을 포함하면, 물론 산탈벤질화를 한다.

구조식(XII)의 화합물을 구조식(XIV)의 화합물로 전환하는 또 다른 방법에서는, 구조식(XII)의 케톤(Y₂=알킬)을 염기(예컨대 나트륨 하이드라이드)의 존재하에 적당한 트리페닐포스포늄 브로마이드 유도체[(C₆H₅)₃P⁺-Z-W]-Br와 반응시킨다.

이 반응은 알켄을 통해서 진행되며, 이 알켄은 나중에 촉매적으로 수소첨가하여 대응하는 알칸(Z-W)로 되게하고 이것을 다시 차단파괴하여 구조식(XIV)의 디하이드록시 화합물로 전환시킨다. 물론 -Z-가(alk₁)_m-X-(alk₂)_n이고 Y₁인 벤질인 경우에는, 촉매적 수소첨가의 결과로 벤질에텔이 분열된다.

구조식(XII)의 화합물의 구조식(XIV)의 화합물로 전환하는 것은, XII→XⅢ→XIV의 순서로 실시할 수도 있다.

이 경우에는, 디보호 벤자미드(XII)(Y₂=NH₂)를 적당한 그리그나드시약 (BrMg-Z'-W)와 반응시켜서 케톤(XⅢ)(Z'=Z 마이터스 1CH₂기)으로 전환시키고, 이것을 다시 메틸-또는 에틸-마그네슘 할로겐화물과 반응시켜서 대응하는 카아비놀로 만든다. 카아비놀을 예컨대 P-톨루엔 설폰산으로 탈수시키면 대응하는 알켄을 얻고, 이것을 촉매적으로 수소첨가하여(pd/c) 알칸(XIV)으로 만든다. 에델기는 상술한 바와 같이 차단파괴(하이드록시로 전환)된다.

Z가 알킬렌인 경우에는 Y₁은 1-4탄소원자의 알킬 또는 벤질인 것이 바람직하다. Y₁기의 기능은 다음 반응동안에 하이드록시기를 보호하는 것이다. Y₁기의 중요성은 그 구조보다는 그 구체적 기능 즉, 하이드록시기의 보호에 있는 것이다. 적당한 보호기를 선택 및 확인하는 것은 본 분야의 숙련자라면 누구나 실시할 수 있다. 어떤 기의 하이드록시 보호기로서의 적합성 및 효과는 이런 기를 상술한 반응 순서에 사용함으로써 결정된다. 따라서, 이러한 보호기는 다시 쉽게 제거하여 하이드록시기를 회복시킬 수 있는 것이라야 한다. 메틸은 피리딘 염화수소로 처리하여 쉽게 제거되므로 보호 알킬기로서 좋다. 벤질기를 보호기로 사용할 경우에는 촉매적 가수소분해 또는 산 가수분해에 의해 제거된다.

Z가 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-일 경우에는, Y₁은 벤질 또는 치환벤질기인 것이 바람직하며, 그 이유는 이들기가 Z기에 손상을 입히지 않고 나중에 제거될 수 있기 때문이다.

구조식(Ⅷ-A)의 화합물은 또한 3-아미노-5-하이드록시벤조 인산으로부터 공정도 F의 방법으로 제조할 수 있다.

-Z-W가 알킬렌-W 또는 -(alk₁)_m-X'-(alk₂)_n-W이고, 여기서 -(alk₁),(alk₂),W 및 n은 상술한바와 같으며 또한 X'이 O 또는 S인 구조식(Ⅷ-A)의 화합물은 공정도 F의 순서에 의해 얻을 수 있다.

상기 순서(위티그 반응)의 일차 단계는 적당한 반응물을 선택함으로써 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기가 있는 화합물이 생성할 기회를 제공하는 것이다. 아미노기는 통상의 방법으로 아세틸화함으로써 보호된다.

상기 예에서, R"가 메틸 또는 에틸이면, 페닐기에 인접한 탄소원자(α)에 알킬치환이 있는 화합물을 형성하게 한다. 다른 위치, 예컨대 알킬렌기의 β탄소원자에 메틸 또는 에틸기를 치환시키는 것은, 적당한 카아보알콕시 알킬리덴 트리페닐포스포란 즉, (C₆H₅)₃P=C(R")-COOC₂H₅를 선택함으로써 실시한다. 이렇게 생성된 불포화 에스테르는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응하여 대응하는 포화 알코올로 환원된다. 소량의 염화 알루미늄이 존재하면 이 반응을 촉진시킬 수 있다. 만일 Y₁이 벤질이외의 것일 경우에는 (예컨대 메틸), 불포화 에스테르를 팔라듐-탄소를 사용하여 촉매적 환원시키고, 이렇게 생성된 포화 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리함으로써 알코올이 생성된다. 알코올을 대응하는 토실산 염 또는 메실산염으로 전환시키고, 이 토실산염 또는 메실산염을 적당한 HX'-(alk₂)_n-W 반응물의 알칼리 금속염으로 알킬화시키며, 마지막으로 보호기(Y₁)을 제거하면, 구조식(Ⅷ-A)의 소망하는 화합물을 얻는다.

X'이 황인 경우에는, 보호기 Y₁은 메틸이다.

상술한 순서의 한가지 변형은, 알코올은 토실산염 또는 메실산염으로 전환하는 대신에 브롬화시키는 것이다. 트리브롬화 인산은 편리한 브롬화제이다. 브로모 유도체는 적당제 염기(윌리암슨 반응) 존재하에 적당한 HX'-(alk₂)_n-W와 반응시킨다.

브로모 화합물은 또한 상기 순서에서 알킬렌기의 쇄의 길이를 증가시키는 작용을 하는 중요한 중간생성물이며, 따라서 Z가-알킬렌-W인 화합물을 얻게 된다. 이 방법에서는 브로모 유도체를 트리페닐포스핀으로 처리하여 대응하하는 트리페닐 브롬화인으로 만든다. 트리페닐 브롬화인을 나트륨하이드라이드 또는 n-부틸리튬과 같은 염기 존재하에 적당한 알데히드 또는 케톤과 반응시키면 불포화 유도체를 얻고, 이것을 다시 촉매적으로 수소첨가하여 대응하는 포화 화합물로 만든다.

상기 변형에서는, 선택되는 보호기(Y₁)은 실시할 특정순서에 따라 다르게 된다. 오른쪽의 수직 순서를 사용할 경우에는, 벤질이 촉매적 수소첨가 단계에서의 이유 때문에 바람직한 보호기가 된다. 왼쪽의 수직 순서를 사용할 경우에는, 메틸이 바람직한 보호기이며, 그 이유는 메틸이 산으로 처리함으로써 편리하게 제거되기 때문이다.

-Z-W가 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-W이고 X가 -SO -또는 -SO₂-인 구조식(Ⅱ)의 화합물은, X가-S-인 대응하는 화합물을 산화시킴으로서 얻는다. 과산화수소가 티오에텔을 설폭사이드로 산화시키는 편리한 산화제이다. 티오에텔을 대응하는 설폰으로 산화하는 것은 과벤조인산, 과프탈산 또는 m-클로로과벤조인산 등의 과산을 사용하여 편리하게 실시된다. 특히 m-클로로파벤조인산은 그 부산물인 m-클로로벤조인산을 쉽게 제거할 수 있기 때문에 매우 유용한 과산인 것이다.

R₁이 알카노일 또는 -CO-(CH₂)p-NR₂R₃인 구조식(Ⅱ)-(Ⅳ)의 화합물의 에스테르는 구조식(Ⅱ)-(Ⅳ)의 화합물을 디사이클로 헥실카아보디이미드와 같은 축합제 존재하에 적당한 알카노인산 또는 구조식 HOOC-(CH₂)p-NR₂R₃의 산과 반응시킴으로써 쉽게 제조된다. 또한 이들 에스테르는 구조식(Ⅱ)-(Ⅳ)의 화합물을 피리딘 등의 염기 존재하에 염화 아세틸 또는 초산무수물 등의 적당한 알카노인산 염화물 또는 무소물과 반응시켜 제조할 수도 있다.

R 및 R₁기의 각각이 에스테르화된 구조식(Ⅰ)의 화합물의 에스테르는 상술한 방법으로 아실화함으로써 제조된다.

9-하이드록시기만이 아실화된 화합물은 대응하는 1,9-디아실 유도체를 온화한 가수분해를 하여 제조되며, 이 경우 페놀의 아실기의 가수분해가 대단히 용이하다는 잇점이 있다.

1-하이드록시기만이 에스테르화한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 1-위치가 에스테르화한 대응하는 구조식(Ⅱ)의 케톤을 보로하이드라이드 환원함으로써 얻는다. 이렇게 생성된 구조식(Ⅰ)의 화합물은 1-아실-9-하이드록시 치환 또는 1-하이드록시-9-아실치환을 가지며, 이것을 다른 아실화제로 더 아실화시키면 1-위치 및 9-위치의 에스테르기가 다른 구조식(Ⅰ)의 디에스테르화한 화합물을 얻는다.

본 발명의 화합물의 에스테르기(OR₁)에 염기가 존재하는 것은, 이 염기를 포함하는 산부가염을 형성할 수 있게 한다.

적당한 아미노산 염화수소(또는 다른 산부가염)을 축합제 존재하에 적당한 구조식(Ⅰ)-(Ⅳ)의 화합물과 함께 응축시킴으로써 염기성 에스테르를 제조하는 경우에는 염기성 에스테르의 염화수소염이 생성된다. 조심스럽게 중화시키면 유리염기를 얻는다. 이 유리염기는 공지의 방법으로 다른 산부가염으로 전환 할 수 있다.

본 분야의 숙련자라면 알 수 있는 바와 같이, 산부가염은 벤조[C]퀴놀린 시스템의 질소와 형성할 수 있다.

이러한 염은 통상의 방법으로 제조된다. 염기성 에스테르는 그 염기성 때문에 모노-또는 디-산부가염을 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물의 진통제적 특성은, 열 감응자극(예컨대 생쥐의 꼬리를 뜨거운 물체로 건드리는 방법)또는 화학적 감응자극(예컨대 페닐벤조퀴논의 자극으로부터 생쥐가 꿈틀거리는 것을 억제하는 화합물의 성능을 측정하는 방법)을 사용한 시험으로 결정된다. 상술한 및 기타의 시험에 대하여 아래에 설명한다.

열감응 자극을 이용한 시험

a) 생쥐를 더운 접시에 올려놓는 진통작용 시험.

두께가 1/8인치의 알루미늄 접시 위에 있는 생쥐의 발에 조절된 열자극을 적용한다. 250왓트의 반사경이 달린 적외선 열 램프를 알루미늄 접시의 바닥아래에 놓는다. 접시 표면의 온도계에 연결된 열조절기가 열램프의 온도를 57℃의 일정온도로 유지시킨다. 이 뜨거운 접시에 놓인 유리실린더(직경 6.5인치)에 각각 생쥐를 떨어뜨리고 생쥐의 발이 접시에 닿을 때부터 시간을 잰다. 시험용 화합물로 처리한 후 0.5 및 2시간 되었을 때 생쥐가 뒷 발 중의 하나 또는 둘을 처음으로 꿈틀거리는 것을 관찰한다. 10초가 흐르는 동안 꿈틀거리지 않았다. 모르핀의 MPE₅₀=4-5.6mg/kg(s.c.).

b) 생쥐의 꼬리를 건드리는 진통작용 시험

강도 높은 조절된 열을 생쥐의 꼬리에 적용한다. 각 생쥐를 아늑한 금속실린더에 놓고 그 꼬리가 한쪽 끝으로 나오게 한다.

이 실린더의 배열은 숨겨진 열 램프 위에 생쥐의 꼬리가 평탄하게 놓이도록 되어 있다. 시험을 시작하면서, 램프를 덮은 알루미늄판을 벗겨서 광선이 틈을 통하여 생쥐꼬리의 끝에 집중되게 한다.

이와 동시에 시간을 측정한다. 꼬리가 갑자기 꿈틀거리는 것을 관찰한다. 약물처리되지 않은 생쥐는 램프에 노출된 후 보통 3-4초내에 반응을 보인다. 처리된 생쥐는 10초만에 반응을 보인다. 각 생쥐는 모르핀 및 시험용 화합물로 처리한 후 0.5 및 2시간만에 시험한다. 모르핀의 MPE₅₀=3.2-5.6mg/kg(s.c.).

화학적 감응 자극을 이용한 시험

페닐벤조퀴논의 자극으로부터 꿈틀거리는 것을 억제

5마리씩의 생쥐로된 그룹들을 염수, 모르핀, 코데인 또는 시험용 화합물로 피하 또는 경구적으로 미리 처리한다. 피하적 처리의 경우 20분후에 또는 경구적 처리인 경우 50분후에, 각 그룹에 페닐벤조퀴논을 내복부 조사한다. 이 주사는 복부 수축을 일으키는 것으로 알려져 있다. 이 주사를 한후 5분부터 시작하여 생쥐가 꿈틀거리는지의 여부를 5분동안 관찰한다. 꿈틀거리는 것을 맞는 사전 처리용 약물의 MPE₅₀을 확인한다.

상기 시험의 결과를 백분율로 표시한 최대 가능 효교(% MPE)로 기록한다. 각 그룹에 대한 % MPE를 표준 및 사전 처리 약물 조절치에 대한 % MPE와 통계적으로 비교한다. % MPE는 다음과 같이 계산된다.

아래 테이블에는 진통제적 효과가 MPE₅₀으로 표시되어 있는데, 이것은 최대가능 진통효과의 반이 주어진 시험에서 관찰되는 투약량을 말한다.

본 발명의 화합물은 경구 및 국부 투약으로 효과적인 진통제이며 조성물의 형태로도 편리하게 투약된다. 이러한 조성물은 투약 경로 및 표준 의야관행을 기준으로 선택된 약리학적 담체를 포함한다.

예컨대, 점분, 우유설탕, 어떤 형태의 점토등과 같은 성분을 포함하는 정제, 환제, 분말 또는 입자의 형태로 투약할 수 있다. 동일한 또는 대등한 성분과 함께 캡슐에 넣어 투약할 수도 있다. 또한 감미료 및 색소등을 포함하는 경구용 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서의 형태로 투약할 수도 있다.

본 발명의 치료제를 경구적으로 투약할 경우에는, 약 0.01-100mg을 함유하는 정제 또는 휫슐이 대부분의 용도에서 적당하다.

개개의 환자에게 가장 알맞는 투약량은 의사가 결정할 것이며, 나이, 체중, 개개 환자의 반응, 그리고 투약 경로등에 따랄 투약량도 달라진다. 그러나 일반적으로 성인에게 최초로 사용되는 진통제로서의 투약량은 하루에 0.01-500mg이며, 이것을 한번에 또는 나누어 복용할 수 있다. 많은 경우, 하루에 100mg을 넘을 필요는 없다. 좋은 경구 투약량 범위는 하루에 0.01-300mg이며, 더 바람직한 법위는 하루에 0.10-50mg이다. 좋은 국부적 투약량은 범위는 하루에 약 0.01-100mg이고 더 바람직한 범위는 하루에 약 0.01∼20mg이다.

상술한 바와 같은 방법으로 본 발명의 여러 가지 화합물과 종래의 몇가지 화합물에 대한 진통제적 효과를 결정한다.

아래 표에서는 다음과 같은 약자를 사용한다.

PBQ=페닐벤조퀴논으로 인한 꿈틀거림

TF=꼬리를 건드림

HP=더운접시

[표 1]

[표 2]

화합물의 긴장완화제로서의 효과는, 이들 화합물의 상술한 투약량만큼 경구적으로 쥐 및 개에게 투약했을 때, 이들 긴장된 쥐 및 개의 혈압을 내리게 하는 성능에 의해 결정된다.

화합물의 진정제로서의 효과는, 약 0.01-50mg./kg의 투약량을 쥐에 경구투약했을 때 자율신경 작용의 감소로 나타난다. 포유동물에 대한 하루 투약량 범위는 약0.01-100mg이다.

이들 화합물의 녹내장치료제로서의 용도는 이들이 안구내의 압력을 감소시키는 성능 때문이라고 생각된다. 이들의 안구내 압력에 대한 효과는 개에 대한 시험으로 결정된다. 시험용 약을 용액의 형태로 개의 눈에 주입하거나, 여러 기간에 걸쳐 체계적으로 투약한다. 그런 후에는 1/2%의 테트라케인 염화수소 2방울로 눈을 마취시킨다. 이러한 국부 마취후 수분이 지나 시오츠의 기계적 장력계로 안구내 압력을 재고, 플루오레세인 염료를 투약한 후 홀버그의 수동 장력계로 안구내 압력을 잰다. 시험용 약은 다음과 같은 용액으로 편리하게 사용된다:

시험용액(1mg), 에타놀(0.05ml), 튄80(소르비탄-모노-울레이트의 폴리옥시알킬렌 유도체)(50mg) 및 염수(전체를 1ml되게 하는양); 또는 상기 성분이 각각 10mg, 0.10ml,100mg 및 1ml의 비율로 존재하는 더 농축된 용액, 인간에 사용할 때에는 약의 농도가 0.01mg/kg-10mg/kg이 효과적이다.

이들 화합물의 이뇨제로서의 효과는 쥐를 사용한 시험으로 결정된다. 이런 용도로의 투약량 범위는 진통제로서의 효과에 대하여 상술한 것과 동일하다.

본 발명은 또한 단위투약 형태를 포함하는 약리적 조성물을 제공하며, 이러한 조성물은 진통제 및 기타 용도에 중요하다. 투약형태는 한번 또는 여러번 투약함으로써 특정용도에 유효한 하루투약량을 이룰 수 있다.

본 발명의 화합물(약)은 고체 또는 액체 형태로 경구 또는 국부적 투약을 하도록 조제할 수 있다. 본 발명의 약, 예컨대 구조식(Ⅰ)또는 (Ⅱ)의 화합물을 포함하는 휫슐은 1중량부의 약을 9중량부의 담체, 즉 전분 또는 우유설탕과 혼합하고 각 휫슐에 이 혼합물일 100중량부 포함되도록 겔라틴 휫슐에 넣음으로써 제조된다. 구조식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)를 포함하는 정제는, 각 정제마다 0.01-100mg의 약이 포함되도록, 약과 정제 제조에 사용되는 보통 성분 예컨대 전분 결합제 및 윤활제를 적당히 혼합함으로써 제조된다.

이들 약, 특히 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 R₁이 하이드록시인 화합물의 현탁액 및 용액은 보통 사용 직전에 제조되는 데, 그 이유는 약의 안정도에 관한 문제(예컨대 산화)와 현탁액 또는 용액의 보관에 관한 문제(침전) 등을 피하기 위한 것이다. 이러한 용도에 적당한 조성물은 대체로 건조한 고체 형태의 조성물이며, 이 조성물은 주사로 투약할 수 있도록 재조정된다.

[실시예 1]

d, 1-5,6,6a,7,10,10a-헥사하이드로-1-하이드록시-6β-메틸-3-(2-헵틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-은

액체암모니아(75ml, 수산화칼륨 펠렛을 통해 중류한 것임)내의 리튬(0.1g) 용액을 빨리 교반하면서 테트라하이드로푸란(200ml)내의 d, 1-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-하이드록시-6β-메틸-3-(2-헵틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-은(1.0g, 2.91밀리몰)의 현탁액을 주입 깔대기를 통하여 한 방울씩 가한다. 주입 깔대기를 테트라하이드로푸란(10ml)으로 씻는다. 혼합물을 10분간 교반한 후에 고체 염화암모늄을 가하여 청색을 제거한다. 과잉의 암모니아를 증발하게 하고, 잔류물을 물(100ml) 및 초산에틸(50ml)내에 취한다. 초산에틸층을 분리하고 수성상을 초산에틸(2×50ml)로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 감암 농축하면 갈색의 반고체 생성물(0.35g)을 얻는다. 이 반고체 물질을 펜탄/에텔(1:1)내에서 분쇄하면 연한 갈색의 고체(0.884g)가 생성된다. 융점=130°-138℃.

1.84g(5.36밀리몰)의 벤조[C]퀴놀린-9-온, 반응물 0.184g의 리듐, 140ml의 액체 암모니아 및 45ml의 테트라하이드로 푸란을 사용하여 상기 방법을 반복한다. 암모니아를 증발한 후에 남는 잔유물(2.1g)을 벤젠에 용해하고, 실리카겔(250g)을 포함하는 크로마토그라피컬럼(3.8×61cm)에 넣는다. 칼럼을, 이 컬의 용량과 같은 용량의 기체제거 벤젠으로 용리하고 다시 1700ml의 기체 제거-벤젠-에텔(9:1)로 용리한다. 계속 용리하면, (1100ml), 밝은 적색의 용리액이 생성하며 이것을 감압하에 농축하면 연한 자색의 고체(980mg)가 된다. 이 고체를 벤젠-에텔(1:1)내에서 분쇄하면 370mg의 고체가 생성된다. 융점=154°-156℃. 이것은 질소하에 어두운 곳에 보관한다. 분리된 고체는 표제 생성물의 시스 및 트랜스 형태의 혼합물이다.

m/e=345(m⁺)

¹H NMR(100MHz)

: 6.85 및 7.49(1H, 넓은 가변성, OH),5.67,5.71,5.85,5.93

(d,J=2Hz, 2시스/트랜스 혼합물에 대한 전체 방향성 수소), 0.90(t,3H,최종 CH₃), 1.21-4.43(m, 나머지 H).

[실시예 2]

5,6,6a, 7,10,10a-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(2-헵틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-은의 이성체

초산 무수물(2.2ml)내의 5,6,6a, 7,10,10a-헥사하이드로-1-하이드록시-6β-메틸-3-(2-헵틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온(222mg, 0.642밀리몰) 현탁액에 질소 분위기 하에서 피리딘(2.2ml)을 가한다.

혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한 후에 얼음(50ml)에 붓는다. 분리되는 껌을 에텔(3×50ml)로 추출하고 추출물을 합하여 먼저 물(4×50ml)로 다음에 염수(1×60ml)로 세척한다.

추출물을 건조하고(MgSO₃)감압하에 증발하면 적색의 기름(250mg)이 생성된다.

기름을 최소량의 뜨거운 에텔에 용해하고, 펜탄-에텔(3:1) 용리액이 들어있는 실리카겔(45g) 칼럼에 넣는다. 칼럼을 펜탄-에텔(3:1 200ml)로 용리시킨다. 용리를 계속하면서 분류물을(10ml)을 수집한다.

분류물 22-32을 합하여 농축하면 거품(113.5mg)이 생성되며, 이것을 석유 에텔로부터 재결정시키면 백색의 결정을 얻는다. 융점=112°-114℃.

분류물 33-50을 합하여 농축하면 거품(89.7mg)이 생성되며, 이것을 석유 에텔로부터 결정시키면 백색의 결정을 얻는다. 융점=78°-82℃.

이 생성물들은 모노-아세틸화된 화합물의 이성체이다.

[실시예 3]

d, 1-5,6,6a, 7,10,10a-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(2-헵틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-은

반응물의 양을 2배로 하여 실시예 1의 방법을 반복한다. 생성물(2.22g)을 실시예 7의 방법으로 직접 아세틸화하여 2.35g의 아세틸화된 생성물을 얻는다. 이 생성물을 펜탄-에텔(3:1)내에서 분쇄하면 황갈색 고체(905mg)가 생성되고, 이것을 에타놀로부터 재결정시키면 404mg의 연한 황갈색 결정이 된다. 융점=112°-113.5℃

상기 고체가 분리된 모액들을 합하여 농축한다. 잔류물을 최소량의 벤젠-에텔-염화메틸렌(1:1:1)내에 용해하고, 실리카겔(275g) 칼럼(석유 에텔-에텔(3:1)용리액이 들어 있음)에 넣는다. 칼럼을 먼저 2ℓ의 석유에텔-에텔(3:1)로 용리하고, 다시 1.5ℓ의 석유 에텔-에텔(2:1) 및 2ℓ의 석유 에텔-에텔(1:1)로 용리한다. 용매들로부터 얻은 용리액의 분류물 2-11(각각 50ml)을 수집하여 감압 농축하면 거품(496mg)이 생성된다. 석유에텔로부터 결정화하면 백색 결정을 얻는다(410mg) 융점=100°-113℃. 에타놀-물(1:1)로부터 내결정하면 d, 1-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(2-헵틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-은이 생성된다. 융점=111°-112℃.

m/c-387(m⁺)

분 석 : C₂₃H₃₃O₄N에 대한

계산치 : C 72.29, H 8.58, N 3.61%

실측치 : C 70.95, H 8.64, N 3.58%

분류물 12-18 및 19-27(각각 50ml)을 수집하여 농축하면 각각 273mg 및 208mg의 아세틸화된 생성물을 얻는다. 분류물 10-27로부터의 잔유물을 석유에텔로부터 결정시키면 백색결정(119mg)이 된다. 융점=84°-88℃. 초산에틸-헥산(1-10)으로부터 재결정시키면 d, 1-시스-5,6,6aβ,7,10,10aβ-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(2-헵틸록시)-6β-메틸벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-은이 생성된다. 융점=84°-86℃.

분 석 : C₂₃H₃₃O₄N에 대한

계산치 : C 71.29, H 8.58, N 3.61%

실측치 : C 71.05, H 8.48, N 3.56%

마찬가지로, 적당한 반응물로부터 다음 화합물들이 제조된다.

d, 1-트랜스-5,6,6aβ, 7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-6-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-은, 융점=80°-82℃.

m/e-435(m⁺)

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N에 대한

계산치 : C 74.45, H 7.64, N 3.22%

실측치 : C 74.43, H 7.73, N 3.28%

d, 1-5,6,6aβ,7,10,10aβ-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-은, 융점=172°-176℃.(아세톤-에텔(1:1)로 부터의 염화수소염으로 얻음)

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N HC1에 대한

계산치 : C 68.71, H 7.26, N 2.97%

실측치 : C 68.86, H 7.16, N 2.97%

d, 1-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aβ-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)-6β-프로필벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온, 융점=79°-80℃.

m/e-463(m⁺)

d, 1-시스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)-6β-프로필벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온, 융점=144°-146℃.(HC1염으로 얻음)

m/e-463(m⁺)

d-시스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)-6β-프로필벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온, 융점=90°-94℃.(염화수소염으로 얻음)

=+22.8(C=0.31,CH₃OH)

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N NC1에 대한

계산치 : C 68.71, H 7.62, N 2.97%

실측치 : C 69.24, H 7.30, N 3.01%

d, 1-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)-6β-메틸벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온, 융점=90°-95℃.(염화수소염으로 얻음)

=+78.46°(C=0.13,CH₃OH)

m/e-435(m⁺)

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N HC1에 대한

계산치 : C 68.71, H 7.26, N 2.97%

실측치 : C 70.20, H 7.23, N 3.07%

1-시스-5,6,6aβ,7,10,10aβ-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)-6β-메틸벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온, 융점=90°-92℃.(염화수소염으로 얻음)

=-20.5°(C=0.19,CH₃OH)

m/e-435(m⁺)

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N HC1에 대한

계산치 : C 68.71, H 7.26, N 2.97%

실측치 : C 69.92, H 7.23, N 3.09%

1-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aβ-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)-6β-메틸벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온, 융점=90°-96℃.(염화수소염으로 얻음)

=-79.0°(C=0.10,CH₃OH)

m/e-435(m⁺)

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N HC1에 대한

계산치 : C 68.71, H 7.26, N 2.97%

실측치 : C 68.67, H 7.23, N 3.02%

[실시예 4]

d, 1-5,6,6a,7,10,10a-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온, 트랜스 및 시스 이성체

기계적 교반기, 500ml짜리 적하 깔대기 및 고체 CO₂/아세톤 냉각장치(∼75℃)가 달려있고 목이 세 개인 3ℓ들이 플라스크 속에 질소분위기하에서 암모니아(1150ml)를 직접 응축시킨다.

리튬선(2.2g, 1/4인치의 조각으로 절단하는 것임)을 가하면 즉시로 특색있는 청색이 형성된다. 이 청색용액을 -78℃에서 교반하면서, 테트라하이드로푸란(250mg)내에 용해된 d, 1-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-하이드록시 -6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔3〕퀴놀린-9(8H)-온(21.5g,0.55몰)을 10분간에 걸쳐 한방울씩 가한다. -78℃에서 5분동안 더 교반한 후에 반응 혼합물에 무수염화암모늄(20g)을 가하여 급냉시킨다. 냉각을 정지시키고 반응혼합물을 증기조에서 천천히 더워지게 하여 암모니아를 증발한다. 거의 증발되었을 때, 초산에틸(2ℓ) 및 물(1ℓ)을 가하고 혼합물을 10분동안 교반한다. 액층을 분리하고 수성상을 초산에틸(500ml)로 다시 한번 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물(1ℓ)로 한번 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 농축하면 갈색의 반고체(∼28g)가 생성된다. 이 잔유물을 염화메틸렌(200ml)에 즉시 용해하고 4-디메틸 아미노피리딘(7.5g,0.061몰) 및 트리에틸아민(6.1g, 0.061몰)을 5분간에 걸쳐 잘 교반하면서 한방울씩 가한다. 0℃에서 30분동안 더 교반한 후에 반응 혼합물을 초산에틸(2ℓ) 및 물 (1ℓ)로 희석하고 10분동안 교반한다. 수성상을 물로 다시 한번 추출하고 유기물을 합하여 물(4×1ℓ), 중탄산나트륨 포화용액(1×1ℓ) 및 염수(1×1ℓ)등으로 차례로 세척하고 건조(MgSO₄) 및 농축하면 연한갈색의 기름(∼27g)이 생성된다. 잔유물을, 벤젠/초산에틸(15:1)을 용리액으로 사용하여 1.8kg의 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 1ℓ씩의 분류물을 수집한다.

극성이 작은 불술물을 용리시킨 후에 분류물 16-20을 합하여 증발하고, 잔류물을 에텔/석유 에텔롤부터 결정시키면 5.6g(243%)의 표제 생성물 트랜스 이성체가 생성된다. 분류물 21-27을 합하면 7.6g(31.8%)의 트랜스 및 시스 이성체 혼합물을 얻고, 분류물 28-32를 합하면 2.5g(10.4%)의 표제 생성물 시스이성체를 얻는다. 트랜스 이성체는 다음 특성을 나타낸다.

m/e=435(m⁺)

¹H NMR(60MHz)

: 7.24(S,OH, 방향성), 5.97(s,2H,메타H',S), 2.28(s,3H,CH₃-COO), 1.23(d,3H,CH₃-CH-O-), 1.20(d,3H,CH₃-CH-N), 1.3-4.5(m, 17H, 나머지 프로톤)

융점 : 81°-83℃

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N에 대한

계산치 : C 74.45, H 7.64, N 3.22%

실측치 : C 74.15, H 7.68, N 3.18%

시스 이성체는 다음 특성을 가진다.

m/e-435(m⁺)

HC1 염의 융점=172°-176℃(아세톤-에텔로부터)

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N·HC1에 대한

계산치 : C 68.71, H 7.26, N 2.97%

실측치 : C 68.86, H 7.16, N 2.97%

[실시예 5]

d, 1-5,6,6a,7,10,10a-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(4-페닐부틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온, 트랜스 및 시스 이성체

실시예 3의 방법을 따라, d, 1-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-하이드록시-6β-메틸-3-(4-페닐부틸록시)벤조〔3〕퀴놀린-9(8H)-온을 먼저 리튬 및 암모니아로 환원하고 다음에 아실화하면 소망하는 헥사하이드로 이성체가 생성된다. 에텔을 용리액으로 사용하여 실리카겔상의 칼럼 크로마토그라피로 분리하고, 초산에틸/펜탄(1:5)으로부터 재결정시키면 d, 1-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(4-페닐부틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온이 생성된다. 융점 : 155°-156℃

분 석 : C₂₇H₃₁O₄N에 대한

계산치 : C 74.08, H 7.41, N 3.32%

실측치 : C 74.00, H 7.47, N 3.22%

m/e-421(m⁺)

나머지 분류물을, 사이클로 헥산-에텔(1:1)을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에 칼럼 크로마토그라피하고, 초산에틸/헥산(1:5)으로부터 재결정시키면 d, 1-시스-5,6,6aβ,7,10,10aβ-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(4-페닐부틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-6β-메틸-3-(4-페닐부틸록시)벤조 퀴놀린-9(8H)-온의 이성체가 생성된다. 융점 : 95°-96℃

m/e-421(m⁺)

분 석 : C₂₆H₃₁O₄N에 대한

계산치 : C 74.08, H 7.41, N 3.32%

실측치 : C 73.95, H 7.51, N 3.31%

[실시예 6]

d, 1-5,6,6aβ,7,10,10a-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(2-헵틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온

액체 암모니아(750ml)내의 리튬(0.19g)용액을 빨리 교반하면서, 테트라하이드로푸란(100ml)내의 d, 1-트랜스-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-하이드록시-3-(2-헵틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온(9.0g)용액을 한방울씩 가한다. 0.1g의 리튬을 조금씩 더 가하여 청색이 형성되게 한다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 과잉의 염화암모늄을 가하여 청색을 제거한다. 과잉의 암모니아가 증발되게 한고, 잔유물을 물 및 초산에틸의 혼합물내에 취한다. 유기층을 분리하고 수성상을 초산에틸로 2번 더 추출한다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 증발하면 8.45g의 조제 생성물이 갈색고체로 생성된다.

조제생성물(8.0g)을 0℃에서 염화메틸렌(48ml)내에 현탁시키고, N,N-디메틸-4-아미노피리딘(3.24g) 및 트리에틸아민(3.72ml)로 처리한다. 다음에 혼합물에 초산 무수물(2.52ml)을 가하고 0℃에서 30분간 교반한다. 염화메틸렌(300ml)으로 희석하고 염화 메틸렌층을 분리하여 물(3×150ml), 중탄산나트륨 포화용액(1×100ml) 및 염수(1×100ml)등으로 세척하고 건조한다(MgSO₄).

염화메틸렌을 증발하면 13.7g의 진한 기름일 생성되고, 이것을 실리카겔(450g)컬럼상에서 크로마토그라피한다. 칼럼을 에텔-헥산(1:1)에텔-헥산(2:1) 및 에텔로 차례로 용리시킨다. 각각 15ml씩의 분류물을 수집한다. 분류물 176-224을 합하여 농축하면 기름이 생성되고, 이것을 헥산으로부터 결정시키면 3.24g(32%)의 표제화합물 트랜스 이성체를 연한 황색 결정으로 얻는다.

융점=65.5°-68℃. m/e-373(m⁺)

IR(KBr):5.82(케논 C=0), 5.75(에스테르 C=0), 295(NH)μ

분류물 246-290을 합하여 농축하면 0.55g(5%)의 조제의 표제화합물 시스 이성체를 기름으로 얻는다. 이것을 상술한 바와같이 컬럼크로마토그라피로 더 정제하면, 순수한 시스이성체를 기름으로 얻는다.

m/e-373(m+)

IR(CHCl₃):5.82(케논 C=0), 5.67(에스테르 C=0), 2.92(NH)μ

분 석 : C₂₂H₃₁O₄N에 대한

계산치 : C 70.75, H 8.37, N 3.75%

실측치 : C 70.90, H 8.54, N 3.79%

분류물 225-245를 합하여 증발하면, 2.69g(26%)의 시스 및 트랜스 이성체 혼합물을 얻으며, 이들은 상술한 방법으로 분리된다.

다음 화합물들은 d,ℓ-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-하이드록시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조[C]퀴놀린 9(8H)-온으로부터 마찬가지 방법으로 제조된다.

d, 1-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온,기름 m/e-421(m⁺)

분 석 : C₂₆H₃₁O₄N에 대한

계산치 : C 74.08, H 7.41, N 3.31%

실측치 : C 74.16, H 7.59, N 3.20%

d, 1-시스-5,6,6aβ,7,10,10aβ-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온,기름 m/e-421(m⁺)

분 석 : C₂₆H₃₁O₄N에 대한

계산치 : C 74.08, H 7.41, N 3.32%

실측치 : C 74.04, H 7.49, N 3.54%

또한 d, 1-5,6,6a,7-테트라하이드로-6α-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온은 다음 화합물들로 전환된다:

d, 1-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-6α-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온.

d, 1-시스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-6α-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온.

이성체 생성물은 염형성에 관한 통상의 방법에 따라 이들의 염화수소염으로 전환된다. 이들 염의 특성에 대한 자료는 아래와 같다.

(a) 벤젠/에텔(1:1)내의 박층크로마토그라피

(b) C₂₇H₃₃O₄N. HCI에 대한

계산치 : C 68.71, H 7.26, N 2.96

[실시예 7]

d, 1-시스-5,6,6aβ,7,8,9,10,10aβ-옥타하이드로-1-아세톡시-9α-하이드록시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린

무수테트라하이드로푸린(100ml)내의 d, 1-시스-5,6,6aβ,7,10,10aβ-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온(1.0g, 2.296밀리몰)의 용액을 -78℃에서 교반하면서 5분간에 걸쳐 나트륨트리-섹-부틸 보로하이드라이드(0.5M농도의 것 4.6ml, 2.296밀리몰)을 한방울씩 가한다. 반응혼합물을 -78℃에서 30분간 더 교반한 후, 0℃로 미리 냉각된 5% 초산(250ml) 및 에텔(500ml)의 용액에 교반하면서 붓는다. 액층을 분리하고, 수성층을 추가적 에텔(250ml)로 추출한다. 에텔추출물을 합하여, 물(2×250ml), 중탄산나트륨 포화용액(1×250ml) 및 염수(1×250ml)등으로 차례로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 진공농축하면 황색의 기름(1.4g)이 생성된다. 이 조제의 기름을 벤젠-에텔(3:1)을 용리액으로 사용하여 실리카겔(100g)상에서 크로마토그라피 한다. 극성이 작은 불순물을 용리하고 나면, 표제화합물이 투명한 기름으로 분리된다(700mg). 이 기름을 에텔(35ml)에 용해하고, HC1기체로 포화된 에텔로 처리한 후에 에텔/클로로포름으로부터 재결정시키면 표제화합물의 염화수소염이 생성된다.(448mg). 융점 115°-124℃.

MS(물이온)=437

IR(KBr):5.58μ(에스테르＞C=0)

분 석 : C₂₇H₃₅O₄N·HCI에 대한

계산치 : C 68.41, H 7.66, N 2.96%

실측치 : C 68.52, H 7.91, N 2.73%

마찬가지 방법으로, 적당한 반응물로부터 다음 화합물들이 제조된다.

* HCI염

분 석 : C₂₇H₃₅O₄N·HCI에 대한

계산치 : C 68.41, H 7.66, N 2.96%

실측치 : C 68.48, H 7.57, N 2.93%

[실시예 8]

d, 1-트랜스-5,6,6aβ,7,8,9,10,10aα-옥타하이드로-1,9β-디아세톡시-5-이소부티릴-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린

테트라하이드로푸란(5ml)내에 리튬알루미늄 하이드라이드(100mg, 2.6밀리몰)이 들어있는 슴러리에 테트라하이드로푸란(5ml)내에 d, 1-트랜스-5,6,6aβ,7,8,9,10,10aα-옥타하이드로-1-아세톡시-9β-하이드록시-5-이소부티릴-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린(213mg, 0.432밀리몰)이 용해된 용액을 실온에서 질소분위기하에 가한다. 혼합물을 밤새도록 교반한 후에 물(0.1ml), 15%수산화나트륨용액(0.1ml) 및 물(0.3ml)을 가한다. 다음에 질소하에 여과하여 여과 잔여물을 테트라하이드로푸란(2×5ml)으로 세척한다. 여과액 및 세척용액을 합하여 농축하면 붉으스레한 기름이 생성된다(0.174g).

기름을 질소하에 피리딘(1ml)에 용해하고 용액을 0℃로 냉각한다. 피리딘용액을 교반하면서 초산무수물(1ml)을 가하고 반응혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이것을 물(25ml)에 붓고 초산에틸(3×25ml)로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 농축하면 갈색기름이 생성한다(184mg).

기름에 질소를 갑자기 흘리고, 벤젠에텔(9:1)을 용리액으로 하여 실리카겔(40g)상에서 크로마토그라피한다. 10ml씩의 분류물을 수집한다. 분류물 2-10을 합하여 농축하면 기름(109mg)이 생성된다.

m/e-521(m⁺)

분 석 : C₃₂H₄₃O₅N에 대한

계산치 : C 73.67, H 8.31, N 2.68%

실측치 : C 74.33, H 8.89, N 2.23%

¹H NMR(60MHz)

: 7.22 (s,1H,방향성),5.90(d,1H,방향성), 4.90(bs,1H), 4.30(bs,1H), 3.10(d＜2H, N-CH₂), 2.90(d,2H,N-CH₂), 2.70(bs,2H), 2.40 및 2.15(s,6H,2-CH₃-COO-), 1.85(bs,2H,H₇및 H₈), 1.5(m), 1.05(d,6H, -

,1.0-3.0(가변성, 나머지프로톤).

[실시예 9]

d, 1-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-(4-모르폴리노부티릴록시)-6β-메틸-3-(2-헵틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온

무수 염화메틸렌(25ml)에 d, 1-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-하이드록시-6β-메틸-3-(2-헵틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온(0.51g, 1.5밀리몰)이 용해된 용액에 4-모르폴리노부티르산 염화수소(0.315g, 1.5미리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 질소분위기하에 교반한다. 염화메틸렌(12.5ml, 1.5밀리몰)에 디사이클로헥실카아보디이미드가 용해된 0.1M용액을 한방울씩 가하고 혼합물을 24시간동안 교반한다. 이것을 여과하여 증발하면 표제생성물을 얻고, 이것을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그라피하여 정제한다.

[실시예 10]

d, 1-트랜스-5,6,6aβ,7,8,9,10,10aα-옥타하이드로-1-(4-N-피페리딜부티릴톡시)-9-하이드록시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린 염화수소

염화메틸렌(20ml)내에 d, 1-트랜스-5,6,6aβ,7,8,9,10,10aα-옥타하이드로-1,9-디하이드록시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린(1.0g, 2.53밀리몰)이 용해된 25℃용액에 4-N-피페리딜 부티르산 염화수소(0.524g, 2.53밀리몰) 및 디사이클로 헥실카아보디이미드(0.573g, 2.78밀리몰)을 가한다. 반응혼합물을 25℃에서 6시간동안 교반한다음 12시간동안 냉각하고 여과한다. 여과액을 증발하고 잔류물을 에텔로 분쇄하면 1.3g의 고체의 모노하이드로클로라이드염이 생성된다.

IR(KBr):2.95, 3.70, 6.65(에스테르 C=0), 6.13 및 6.27μ

상기 고체의 일부를, 10% 메타놀-메틸렌클로라이드를 용리액으로 사용하여 0.5mm두께의 실리카겔상에서 예비층 크로마토그라피하면 유리염기인 d, 1-트랜스-5,6,6aβ,7,8,9,10,10aα-옥타하이드로-1-(4-N-피페리딜부티릴톡시)-9-하이드록시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조퀴놀린을 얻는다.

¹H NMR(60MHz)

: 1.12 (d,J-7Hz, C-3측쇄메틸), 1.25(d,J=6Hz, C-6메틸), 5.84(s,2개의 ArH) 및 7.16(s,5H).

상기 유리염기를 에텔내에서 과잉의 염화수소로 처리하면 디하이드로 클로라이드염이 흡습성 분말로 생성된다.

[실시예 11]

d, 1-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-(4-N-피페리딜부티릴록시)-6β-메틸-3-(5-페린-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온 염화수소

염화메틸렌(26ml)내에 d, 1-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-하이드록시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온(550mg, 1.4밀리몰)이 용해된 25℃용액에 4-N-피페리딜부티르산염화수소(291mg, 1.41밀리몰) 및 디사이클로헥실카아보디이미드(319mg, 1.55밀리몰)을 가한다. 반응혼합물은 18시간동안 교반한 후 0℃로 냉각하여 여과한다. 여과액을 증발하고 잔류물을 에텔로 분쇄하면 800mg의 d, 1-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-(4-N-피페리딜부티릴록시)-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린-9(8H)-온 염화수소가 황색의 흡습성 분말로 생성된다.

IR(CHC1₃) : 2.92, 4.14

, 5.69(에스테르), 6.00, 6.20 및 6.40μ

마찬가지 방법으로, 4-N-모르폴리노부티르산 및 d,1-트랜스-5,6,6aβ,7,8,9,10,10aα-옥타하이드로-1,9-디하이드록시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸톡시)벤조〔C〕퀴놀린으로부터 d, 1-트랜스-5,6,6aβ,7,8,9,10,10aα-옥타하이드로-1-(4-N-모르폴리노부티릴록시)-9-하이드록시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조〔C〕퀴놀린 염화수소가 제조된다.

IR(KBr):3.00, 3.75, 5.67(에스테르 C=0), 6.15 및 6.30μ.

Claims (1)

1. 다음 구조식의 화합물을 아실화시키는 것을 특징으로 하는

   

   다음 구조식의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기식에서

   Y는

   

   또는

   

   이고 적어도 R 및 R⁰중의 하나의 수소이고 다른 하나는 수소 또는 R₁과 같고,

   Y'는

   

   또는

   

   이고

   R₁은 벤질, 벤조일, 탄소원자수 1-5개의 알카노일 또는 -CO-(CH₂)_P-NR₂-R₃로서 이때 P는 O 또는 1-4의 정수이며; R₂와 R₃는 수소 또는 탄소원자수 1-4개의 알킬이며 또는 R₂와 R₃는 이들이 부착된 질소와 함께 5-원자 또는 6-원자 헤테로사이클 고리를 형성하고 이때 이 고리는 피페리디노, 피롤로, 피롤리디노, 모르폴리노, 또는 알킬기에 1-4개의 탄소원자를 가지는 N-알킬피페라지노이고; R₄는 수소, 탄소원자수 1-6개의 알킬 또는 -(CH₂)_z-C₆H₅로서 이때 Z는 1-4의 정수이고;

   R₅는 수소, 메틸 또는 에틸이고; R₆는 수소, 알콕시기에 1-4개의 탄소원자를 가지는 -(CH₂)_y-카아보알콕시(이때 Y는 0 또는 1-4의 정수임), 카아보벤질옥시, 포름일, 탄소원자수 2-5개의 알카노일, 탄소원자수 1-6개의 알킬, -(CH₂)_X-C₆H₅(이때 X는 1-4의 정수임)또는 -CO(CH₂)_X-1C₆H|₅이고;

   Z는 탄소원자수 1-9개의 알킬렌 또는 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-이며 이때(alk₁) 및 (alk₂)내의 탄소원자의 합은 9이하이며 m과 n은 0 또는 1이고 X는 O,S,SO 또는 SO₂이며;

   W는 수소, 메틸, 피리딜, 피페리딜,

   

   또는

   

   로서 이때 W₁은 수소, 플루오로 또는 클로로이고 W₂는 수소 또는

   

   이며, a는 1-5의 정수이고 b는 0 또는 1-5의 정수이나 a와 b의 합은 5이하이다.