SU953981A3 - Способ получени производных бензо (с) хинолинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами - Google Patents

Способ получени производных бензо (с) хинолинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами Download PDF

Info

Publication number
SU953981A3
SU953981A3 SU782654602A SU2654602A SU953981A3 SU 953981 A3 SU953981 A3 SU 953981A3 SU 782654602 A SU782654602 A SU 782654602A SU 2654602 A SU2654602 A SU 2654602A SU 953981 A3 SU953981 A3 SU 953981A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
benzo
quinoline
acetoxy
ether
Prior art date
Application number
SU782654602A
Other languages
English (en)
Inventor
Росс Джонсон Майкл
Original Assignee
Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU953981A3 publication Critical patent/SU953981A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Изобретение относитс  к получению новых производных бензо(с)-хинолиноб общей формулы где R,- атом водорода или C -Cg-алкил; . R или R.- атом водорода или метил; Z-W - С -С -алкокси, С/|-С -алкилолссифенил или или их фармацевтически приемлемый солей с кислотами, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами Известно восстановление ненасыщен ных кетонов до насыщенных литием в жидком аммиаке при 33-7бС l j. Известно восстановление циклических кетонов боргидридами металлов до соответствующих спиртов. Реакцию, как правило, провод т в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране , в спирте и других растворитёл х при комнатной температуре или нагревании 2 , а также при охлаждении зЗ Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых производных бензо(с)-хинолинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые об-, ладают анальгезическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс  способом получени  производных бёнзо(с)-xинoJOИнoв формулы I , заключающимс  в том, что соединение общей формулы 395 где R. , Rg, и Z-W имеют приведенные значени , подвергают восстановле нию щелочным металлом в жидком аммиаке и полученное соединение общей формулы О где R, Rg, R и Z-W имеют приведенные значени , подвергают ацилировани а затем восстанавливают боргидридом металла, и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде фармацев тически приемлемой соли с кислотой. Целевые продукты выдел ют в виде солей с такими кислотами, как хлористоводородна , бромистоводородна , серна , азотна , фосфорна  или в вид цитрата, ацетата, сульфосалицилата, тартрата, гликолата, малоната, малеа та, фумарата, малата, 2-гидрокси-3 -нафтолата, памоата, салицилата, сте арата, фталата, сукцината, глюконата манделата, лактата или метансульфоната .Восстановление соединени  общей формулы II осуществл ют щелочным металлом , например литием в.жидком аммиаке при 35 80С. Полученное соединение общей форму лы III после а цилировани  восстанавливают , предпочтительно боргидридом натри , в качестве растворителей используют метанол, этанол или воду и реакцию ведут при О-ЗО С, Дл  повышени  селективности реакцию можно проводить при пониженных температурах, вплоть до -70°С. Более высокие температуры способствуют деа тилированию и взаимодействию боргидр да с растворителем. I Анальзические свойства предлагаемых соединений определ ют по тестам термического ноцицептивного раздражени , например прижигани  хвоста у мышей, или по химическому ноцицептив ному раздражению, например измерению способности соединений подавл ть болевой синдром у мышей, индуцированны с помощью фенилбензохинонового ирританта . Методика тестовых испытаний Следующа . Тесты термического ноцицептивного раздражени . а)испытание анальгезического действи  на мышей с помощью гор чей пластины . К лапкам мышей прикладывают алюминиевую пластину толщиной 3,1 мм,  вл ющуюс  регулируемым источником тепла . 250-ваттный инфракрасный рефлектор помещают снизу алюминиевой пластины . Терморегул тор в виде термистера, расположенного на поверхности пластины , регулирует нагрев лампы таким образом , чтобы поддерживать посто нную температуру пластины 57 С. Каждую мышь помещают в стекл нный цилиндр, основанием которого служит алюминиева  пластина , а отсчет времени начинают с момента, когда лапки мыши коснутс  пластины. Спуст  0,5 и 2 ч после обработки тестовым соединением наблюдают за первыми конвульсивными движени ми одной или обеих задних лапок или до установлени  10-секундного интервала между этими движени ми. Доза морфина составл ет МРЕ 4-,5 мг/кг. МРЕ(МВЭ) - максимальный возможный эффект . б)испытание анальгезического действи  на мышей по взмахам их хвостов. Используют регулируемую подачу интенсивного тепла на мышиный хвост. Каждую мышь помещают в металлический цилиндр так, чтобы ее хвост высовы валс  из-одного конца цилиндра. Цилиндр этот устанавливают таким образом , чтобы хвост плоско лежал над экранированной лампой,  вл ющейс  источником тепла. В начале испытани  удал ют алюминиевый экран над лампой, позвол   пучку света проходить через щель и фокусиру  его на кончике хвоста . Одновременно включают таймер, определ ют врем  возникновени  конвульсивного движени  хвоста. Мыши, не подвергавшиес  предварительной обработке , обычно реагируют спуст  3 с после экспозиции света лампы. Максимальный срок дл  защиты составл ет 10 с. Каждую мышь подверагют испытанию спуст  0,5 и 2 ч после обработки морфином и тестовым соединением. Доза морфина составл ет 3,2-5,6 мг/кг Тесты химического ноцицептивного раздражени . Подавление болевого синдрома, вызванного фенилбензохиноном. Группы, состо щие из мышей, предварительно обрабатывают путем подкожного или орального введени  физиологическим раствором морфина , кодеина или 5.9 тестового соединени . Спуст  20 мин (при подкожном введении) или 50 мин (при оральном введении) каждую группу подвергают внутрибрюшинной инъекции фенилбензохинона, который, как известно, вызывает абдоминальные сокращени . Спуст  5 мин после инъекции возбудител  мышей наблюдают в течение 5 мин на предмет наличи  или отсутстви  конвульсивных сокращеНИИ . Определ ют действие предварительно введенного препарата в дозе МВЭур на подавление конвульсивных сокрещений . Результаты описанных тестов выражают в процентах максимально возможного эффекта (% МВЭ). % МВЭ дл  каждой группы статистически сопоставл ют с % МВЭ контрольного и предварительно обработанного животного. % МВ320 вычисл етс  следующим образом: о/ UDC, Тестовое врем  -6 nBJ - Врем  отсечки контрольное врем  X 100 . контрольное врем  С помощью описанных методов определ ют анальгезирующуюактивность некоторых предлагаемых и известных соединений. . Анальгезирующа  активность, выраженна  в единицах МВЭ, т. е. доза, при которой достигаетс  половина воз можного максимального эффекта, приведена в табл. 1. где РВЦ. - фенилбензохинон - возбудитель болевого синдрома; TF - метод конвульсии хвос та; HP - метод гор чей пластины (t 9; ос 4DH). Возможность использовани  этих со единений в качестве препаратов, снижающих давление, определ лась у крыс и собак, у которых давление было повышено искусственным способом, до ст тической величины при оральном введе нии препарата в указанных дозах. Их активность в качестве транквилизаторов определ ют при оральном вв дении крысам дозами 0,01-50 мг/кг по соответствующему снижению спонтанной моторной активности. Дневна  доза дл  млекопитающих составл ет 0,01 100 мг/кг. Использование этих соединений при борьбе с глаукомой, по-видимому, св  зано с их способностью снижать внутр глазное давление. Их действие на 1 внутриглазное давление определ ют по тестам на собаках. Испытуемый препарат ввод т в глаз собаки в виде раствора систематически или в различные промежутки времени, после чего глаз анестезируют введением хлоргидрата тетрацина (1/2%-ный, 2 капли). Спуст  несколько минут после такой местной анестезии, измер ют внутриглазное давление механическим тонометром. Испытываемое соединение обычно ис- пользовали в виде раствора, например следующего: испытуемый препарат 1 мг, этанол 0,05 мл, туин 80 (полиоксиалкиленовое производное сорбитанмонсо-; леата) и физиологический раствор (до 1 мл) или в виде более концентрированного раствора, где ингредиенты присутствуют в количестве 10 мг, 0,010 мл. 100 мг и 1 мл соответственно. Дл  людей можно использовать концентрации препарата от 0,01 до 10 мг/кг. Активность соединений в качестве диуретиков определ лась на крысах. Дл  использовани  соединений в качестве анальгезирующих средств примен лись те же дозы. При м е р 1.. d,1-5,6,6a,7,10, 10а-Гексагидро-1-гидрокси-6 3-метил-3- (2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он. Суспензию d, 1-5,6,6а,7-тетрагидро-1 -гидроксй-6 -метил-3- (2-гептилокси )бснзо(с)-хинолин-9(8Н)-она (1,0 г, 2,91 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) по капл м добавл ют через дополнительную воронку в интенсивно перемешивае 1Й раствор лити  (0,1 г) в жидком аммиаке (75 мл, перегнанный через таблетки гидроокиси кали ). Дополнительную воронку прЪмывают тетрагидрофураном (10 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем твердый хлорист тый аммоний добавл ют дл  уничтожени  синего цвета. Избыточному количеству аммони  дают возможность испаритьс  и остаток выливают в воду (100 мл) и этилацетат (50 мл). Слой этилацетата отдел ют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Соединенные экстракты промывают солевым раствором , сушат (N9804) и концентрируют при пониженном давлении до получени  коричневого полужидкого продукта (1,35 г). Тщательное растирание масл нистого продукта в смеси пентан и эфир (1:1) приводит к получению свет195 ло-коричневого твердого вещества (0,884 г), т. пл. 130-138°С. Указанную процедуру повтор ют, ис пользу  1,84 г (5,36 ммоль) бензо(с -хинолин-9-он-реагента,,0,184 г лити , 140 мл жидкого аммони  и 45 мл тетрагидрофурана . Остаток (2,1 г), оставшийс  после выпаривани  аммони , раст вор ют в бензоле и ВВОДЯТ в хроматографическую колонку ( х б1 см) с силикагелем (250 г). Колонку промывают объемом дегазированного бензола равным объему колонки, и затем 1700м дегазированной смеси бензол - эфир (9:1). Продолжение элюировани  (1100 мл) приводит к получению  ркокрасного элюента , который концентрируют до светло-пурпурного твердого соединени  (580 г) при пониженном дав лении и растирании в смеси бензол эфир (1 :1). Получают 370 мг твердого соединени  с т. пл. 154-156 С. Его хран т в атмосфере азота в темноте. Выделенное вещество представл ет собой смесь цис- и транс-изомеров целевого соединени ; rh/e-345 (m) . Пример 2. Изомерные 5,6,6а, 7,10,1Оа-гексагидро-1-ацетокси-6 J-ме тил-3-(2-гептилокси)бензо(-с)-хинолин -9(8Н)-оны. 2,2 мл пиридина добавл ют к суспен зии 5,6,6а ,7,1 О,1Оа-гексагидро-1-гидрокси-6 В-метил-3-(2-гептилокси)бензо (с)-хинолин-9(8Н)-она (222 мг, 0,642 ммоль) в уксусном ангидриде (2,2 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной темпераутре и затем выливают в лед (50 мл). Смолу выдел ют и экстрагируют эфиром (З х 50 мл) и соединенные экстракты промывают сначала водой (4 X 50 мл), а затем солевым раствором (1 X 60 мл). Полученный экстракт сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении до получени  красного масла (250 мг). Масло раствор ют в минимальном количестве гор чего эфира и ввод т в колонку с силикагелем (45 г), уплотненную и промытую смесью пентан эфир (3:1). Колонку промывают смесью пентан - эфир (3 х 1 ,200 мл) . Элюирование продолжают и собирают фракции по 10 мл кажда . Фракции 22-32 соедин ют и концентрируют до получени  пенообразного соединени  (113,5 мг), которое кристаллизуют из петролейного эфира в виде белых кристаллов, т. пл. П2-114°С. Фракции 33-35 также соедин ют и концентрируют до пенообразного соединени  (89,7 мг), которое перекристаллизовывают из петролейного эфира в виде белых кристаллов, т. пл. 78824 . Продукты  вл ютс  изомерными моноацетилированными соединени ми. Пример 3. d,l-5,6,6a,7,10, 1 Оа-Гексагидро-1 -ацетокси-6 3 -метил-3- (2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9 ( ан)-он. Повтор ют процедуру примера 1, однако используют удвоенное количество реагентов. Полученный продукт 22,2 г затем непосредственно ацетилируют по методике примера 2, в результате чего получают 2,35 г ацетилированного продукта . Этот продукт тщательно перетирают в смесь пентан - эфир (3:1) до получени  рыжевато-коричневого твердого вещества (905 мг), которое при дальнейшей перекристаллизации из этанола дает 404 мг светло-коричневых кристаллов с т. пл. 112-113,5°С. Маточные растворы, из которых бы- ли выделены упом нутые соединени , объедин ют и концентрируют. Остаток раствор ют в минимальном количестве смеси бензол - эфир - хлористый метилен (1:1:1) и ввод т в колонку с силикагелем (2б5 г), элюированную смесью петролейный эфир - простой эфир (3:1). Вначале элюирование осуществл ют 2-м  л смеси петролейный эфир - простой эфир (3:1), а затем 1,5 л смеси петролейный эфир - эфир (2:1) и 2 л смеси петролейный эфир эфир (1:1). Фракции 2-11 (по 50 мл кажда ) элюата из системы растворител  1:1 собирают и концентрируют при пониженном давлении до получени  пенообразного продукта (496 мг). После перекристаллизации из петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 100-113°С (410 мл). После перекристаллизации из смеси этанол води (1:1) получают d, 1-транс-5 ,6, ,1 0,1 Оа-гексагидро-1 -ацетокси-6 (3 -метил-3- (2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он с т. пл. П1-П2°С; т/е-387 (т+). Элементный анализ. Вычислено, %: С 71,629; Н 8,58; N3,61. СгзНззНО. 9 Найдено, I: С 70,95; Н 8, N 3,58. Фракции 12-18 и 19-27 по 50 мл .кажда  собирают и концентрируют до получени  соответственно 273 мл и 208 мл ацетилированного продукта. Кристаллизаци  остатка фракций 19из петролейного эфира приводит к п лучению белых кристаллов (119 мг) т. пл. 84-88 С.-После перекристалл зации из смеси этилацетат - гексан (1:10) получают d, 1-цис-5,6,6а. ,7, 10 , 1 Оа Р -гексагидро-1 -ацетокси-3- (2-гептилокси) -6 3 -метилбензо(с) -хинолин-9 (8Н)-он с т. пл. 8 -86°С Элементный анализ. Вычислено, С 71,29; Н 8,58; 3,61. C23ri-j N04 Найдено, %. С 71,05; Н 8,18; Аналогичным образом получают из соответствующих реагентов следующи соединени : d,l-TpaHc-5,6,6a р,7,10,10с6 -Ге сагидро-1 -ацетокси-бР) -метил-3- (5нил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин (8Н)-он, т. пл. 80-82 0; (т-). Элементный анализ. I: С ,5; Н 7,64; Вычислено, N 3,22. С27НззМ04. С 7t, Н 7,73; Найдено, -И N 3,38. d, 1-цис-5,6,6з 3 ,7,10,10а| -Гек гидро-1 -ацетокси-б -метил-З- (5-фен -2-пентилокси) бензо(с)-хинолин-9(8 -он, т.пл. 172-17б-С в виде хлорги рата, полученного из смеси ацетонэфир . Элементный анализ. Вычислено, С 68,71; Н 7,26; 2,97. Найдено, /;: С 68,86; Н 7,16; 2,97. d,1-транс-5,6,6а р ,7,10,10ао6-Г сагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пе тилокси) -6;3-пропилбензо (с) -хинолин ( 8Н)-он, т , пл. 79-80°С; т/е - (т). d,l-циc-5,6,6a. ,7,10,10ар -Гек сагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пе тилокси)-6р)-пропилбензо (с)-хинолин ( 8Н)-он, т. пл. 144-146.°С в виде ли нее,; т/е-463 (т-) . d-циc-5.b,6a/,7,10,10а/ -Гексагид-3 (5 Фенил-г-пентилокси; о-1-ацетокси бр-метилбензо(с)-хинолин-9(5Н)-он, . пл. (с разложением) в виде оли хлористоводородной кислоты; И2р5 +22,8° (с 0,31 СН.ОН); /e-t35 (m). Элементный анализ. Вычислено, %: С 8,71;Н 7,26; 2,96. C27H33N04- нее Найдено, %: С 69, Н 7,30; 3,01. d-TpaHC-5,6,6а(3,7,10,1 Оар-Окси-1 ацетокси-3- (5-фенил-2-пентилокси)бр-метилбензо (с)-хинолин-9(8Н)-он, . пл. 90-95°С (с разложением) в виде оли хлористоводородной кислоты; 12з.. 1-3 о ltd I п 1Э ru ли) . Е- 178,+6 (с 0,13, СН ОН); т/е435 (т-) . Элементный анализ. Выислено, %: С 6S,71; Н 7,26; N 2,97. С27НззМ04-нее Найдено, %: С 70,20; Н 7,23; N 3,07. 1-цис-5,6,6ар,7,10,Юар-Гексагидро-1-ацетокси-3- (5-фенил-2-пентилок-. си)-6р-метилбензо(с)-хинолин-9(8Н)-он, т. п/1. 90-92 С в виде хлоргидрата; 20,5° (с ± 0,19 ). Элементный анализ. Вычислено, 1: С 68,71; Н 7,26; N 2.97. С27Нзс}М04 : е 68,92; Н 1, Найдено, N 3,09. 1-транс-5,6,6ар,7,1 О,Юар-Гексагидро-1 -ацетокси-З- (5-фенил-2-пентилокси )-6й-метилбензо(с)-хинолин-Э(8Н) - -, л« -он, т. пл. 92-96 е в виде хлоргидри25 - да. -79,00 (с 0,10 еН.ОН); т/е - (т-) . т/Р - , fm+l Элементный анализ. I: е 68,71; Н 7,26; Вычислено, 2,97. не 27 : е 68,67; Н 1, Найдено, N 3,02. П р и.м е р k,. d, 1-5,6,бар,7,10, 1Оа-Гексагидро-1-ацетокси-б -метил-3- (5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он, транс- и цис-изоАммиак (1150 мл) внос т непосредственно в высушенную на пламени трехлитровую трехгорлую колбу (в атмесфере азота) ,снабженную механической мешалкой , 300-миллилитровой капельной воронn953
кой и хладагентом (твердый ацетон ). В нее помещают литиевуй проволоку (2,2 г., нарезанную на кусочки), .Немедленно по вл етс  характерна  син   окраска. К перемешиваемому синему раствору при -78°С добавл ют 3,1-5 ,6,6а, 7-тетрагидро-1 -oкcи-6|5-мeтил-3- Г5-фенил-2-пентилокси)бензо (с) -хинолин-9 (8Н)-он (21,5 г), растворенный в тетрагидрофуране (250 мл) по капл м в течение 10 мин. После дополнительного 10-минутного перемешивани  при -78 С реакционную смесь резко охлаждают дополнительным количеством хлористого аммони  (20 г). Затем охлаждение прекращают и реакционную смесь медленно нагревают на паровой бане до полного испарени  аммиака. Затем добавл ют этилацетат (2 л), воду (1 л) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем раздел ют слои и водную фазу еще раз экстрагируют этилацетатом (500 мл), Объединенные органические экстракты промывают еще раз водо1/ (1 л), сушат (МдЗОи) и концентрируют до коричневого полутвердого состо ни  (28 г). Полученный остаток немедленно раствор ют в хлористом метилене (200 мл) добавл ют -димеТиламинопиридин (7,5 г, 0,0б1 моль) и триэтиламин (6,1 г, 0,061 моль) и перемешивают раствор, охлажденный до 0°С (хладагент лед - вода) в атмосфере азота. Затем при интенсивном перемешивании за 5 мин прикапБшают уксусный ангидРИД (6,1 г, 0,0б1 моль).
После дополнительного перемешивани  в течение 30 мин при реакционную смесь разбавл ют этилацетатом (2 л), ;водой (1 л) и перемешивают еще 10 мин. Водную смесь еще раз экстрагируют водой и объединенные органические экстракты последовательно промывают водой (4 х 1 л), насыщенным бикарбонатом натри  (1 х 1 л) / солевым раствором (1 х 1 л), сушат (Мд$0;(|).и концентрируют до светлокоричневого масла (27 г). Остаток очищают на хромагографической колонке с 1,8 кг силикагел , использу  в качестве элюирующего растворител  смесь бензол - этилацетат. Собирают фракции (по 1 л). После элюировани  менее пол рных примесей фракции 16-20 соедин ют и выпаривают до остатка, который затем кристаллизуют из смеси эфир - петролейный эфир, в результате чего получают 5,6 г (22,if) транс12
изомера целевого продукта. Фракции 21-27 соедин ют и получают 7,6 г (31,8) смеси транс- и цис-изомеров, а фракции 28-32 соедин ют и получают 2,5 г (Ю,) цис-изомера целевого соединени .
Хаоактеоистики транс-изомера: т/е - 35 (т-). НЯМР-спектр (60 мгГц)0(осе (ч. на млн.); 7,24 (с. 5Н, ароматика ) ; 5,97 (с. 2Н, мета HS); 2,28 Дс. ЗН, ); 1,23 д. ЗН, СН,СН1 ,20 (д. ЗН, CH -CH-N); 1,3-4,5 (м. 17Н, остальные протоны); т. пл. 8183°С .
Элементный анализ.
Вычислено. I: С 74,45; Н 7,64; N 3,22.
С2 .
Найдено, %: С 74,15; И 7,68; N 3,18.
Характеристики цис-изомера: т/е435 (т-); т. пл. соли НС.е 172-17б°С (с разложением) из смеси ацетон - . простой эфир).
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 68,71; Н 7,26; N 2,97.
С2тНз Н04 -.неб.
Найдено, %: С 68,86; Н 7,16; N 2,97.
Пример 5. d,1-3 6,6а,7,10, 1Оа-ГексагидрЬ-1-ацетокси-6Й-метил-3- (4-фенилбутилокси)бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он, цис- и транс-изомеры.
В соответствии с процедурой примера 1 d, 1 -5,6,6а,7,10-тетрагидро-1-окси-6 (метил- (4-фенилбутокси)бензо (с)-хинолин-9(8н)-он вначале восстнавливают литием в аммиаке, а затем ацетилируют до получени  нужного гексагидро-изомера. Выделение на хроматографической колонке с силикагеле с использованием простого эфира в качестве элюента приводит к получению вначале d,1-транс-5,6,ба,7,Ю,lOq-гексагидро-1-ацетокси-6р-метил-3 -(4-фенилбутилокси)бензо(с)-хинолин-9 (.8Н)-она, т. пл. 155-15бС, после перекристаллизации из смеси этилацетат - пентан (1:5).
Элементный анализ.
Вычислено, I: С 74,Об; Н 7,4Г; N 3,32.
Найдено, %: С 74,00; К 7,47; N 3,22.
т/е - 421 (т). 1395 Дальнейша  очистка последних фракций на хроматографической колонке с силикагелем с использованием.в качестве элюирующего растворител  смеси циклогексан - эфир (1:1) приводит к получению изомерного d,1-циc-5,6,6ap 7, Ю, lOafJ -гексагидро-1-ацетокси-6( -метил-3-(-Фенилбутилокси)бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-она с т. пл. 95-9б°С после перекристаллизации из смеси . этилацетат - гексан (1:5) ; / - Л21 (т).. Элементный анализ. Вычислено, %. С 7«,08; Н 7,+1; N 3,32. Найдено, %: С 73,95; Н 7,51; N3,31. П р и м е р 6. d,l-5,6,6a,7,10, 1Оа-Гексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилокси )-бензо(с)-хинолин-9{8Н)-он. Раствор d, 1-5,6,6a,7-тeтpaгидpo-1-окси-3- (2-гептилокси)брнзо(с)-хинолин-9 (8Н)-она (9,0 г) в тетрагидро фуране (100 мл) прикапывают к быстро перемешиваемому раствору лити  (0,1 г) в жидком аммиаке (750 мл). Во врем  прикапывани  добавл ют допо нительно 0,1 г лити  по част м дл  сохранени  синего цвета. Смесь перемешивают 10мин, затем синий раствор обесцвечивают, добавл   избыток хлористого аммони . Избыточному аммиаку дают возможность испаритьс , а остаток выливают в смесь воды и этилацетата Органический слой отдел ют и водную фазу дважды экстрагируют этил ацетатом. Соединенные экстракты промывают водой солевым раствором, суша ( MgSO) и выпаривают до получени  8,5 г сырого продукта в виде коричневого твердого соединени . Неочищенный продукт (8,0 г) суспендируют в хлористом метилене (48 м при 0°С и обрабатывают N,N-диметил- -аминопиридином (3,2 г) и триэтил амином (3,72 мл). Затем добавл ют уксусный ангидрид (2,52 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Ее разбавл ют хлорис тым метиленом (300 мл), выдел ют слой хлористого метилена,промывают водой (3 X 150 мл), насыщенным бикар бонатом натри  (1 X 100 мл), солевым раствором (1 X 100 мл) и сушат (MgSO После выпаривани  хлористого мети/ieна получают 13,7 г темного масла, которое очищают на хроматографичесой колонке с силикагелем (450 г). олонку промывают последовательно месью эфир - гексан (1:1), эфир ексан (2:1) и эфиром. Собирают фрак ии по 18 мл. Фракции 176-22 соеди ют и концентрируют до масла, кото ое перекристаллизовывают из гексана получают 3,2 г (32%) транс-изомера елевого соединени  в виде кристал- ов светло-желтого цвета; т. пл. 3,5-684; т/е - 373 (т+). ИК-спектр (КВг): 5,82 (кетон ); 5,75 (сложный эфир ); 2,95 (NH)|U. ракции 2 6-290 соедин ют и концентируют до получени  0,55 г (5) сырого цис-изомера целевого соединени  в виде масла. В дальнейшем его очищат описанным образом на хроматограической колонке и получают чистый цис-изомер в виде масла; т/е - 373 ш-). ИК-спектр (СНСВз): 5,82 (кетон ); 5,67 (сложный эфир );2,92 (NH)y. Элементный анализ. ., Вычислено, %. С 70,75; Н 8,37;, N3,75. . C22H3iN04 Найдено, %: С 70,90; Н 8, N3,69. Фракции 225-245 соедин ют и выпаривают до получени  2,69 г (26) смеси цис- и транс-изомеров, которые выдел ют по описанной методике. Из d,1-5,6,6а,7-тетрагидро-1-окси-3- (5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-она таким же способом получают следующие соединени : d, 1 -транс-5,6,6a{i, 7-10,10аоС-Гексагидро-1--ацетокси-3- (5-фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла mZ.e - 421 (m) . Элементный анализ. Вычислено, % С 74,08; Н 7,41; N З.,32. С2бНз «04 Найдено, % С 74,16; Н 7,59; N 3,20. d, 1-цис-5,6,,10,10ар.-Гексагидро-1-ацетокси-3- (5-фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла, т/е 42Г(). Элементный анализ. Вычислено, % С 74,08; Н 7,41; N 3,32. CgeH -iNOii Найдено, % С 74,04; Н 7,49; N 3,54. d,1-5,6,6а,7-Тетрагидрр-1-окси-бЛ -метил-3.(5 Фенил-2-пентилокси)бензо (с)-хинрлин-9(8Н)-он превращают вd ,1-транс-5,6,бар,7,10,1Оэй-гексзгид ро-1 -ацетокси-6с4.-метил-3- (5 фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он и d, l-циc-5,6,6ap,7,10,10a/ -гeкca гидpo-1-aцeтoкcи-6o;-мeтил-3- (5-фенил -2-пентилокси)-бензо(с)-хинолин-9 (8Н) -QH. Изомерные продукты перевод т в их соли хлористоводородной кислоты по способу, описанному в общей методике получени  солей; Характеристики полученных солей приведены в табл. 2. Использу  методики примеров 1-6, получают соединени , представленные в табл. 3. П р-и м е р 7- d, 1-транс-5,6,6af 7,10,1 ОаоС-Октагидро-1 -ацетокси-9-окси-6р-метил- (2-гептилокси)бензо(с)-хинолин . К перемешиваемой суспензии ,150 мг :(0,39 моль) dJ-TpaHC-5,6,6af,7,10, 10ао6-гексагидро-1-ацетокси-6/3-метил-3- (2-гептилокси)-бензо(с)-хинолин-9 .{8Н)-она в этаноле (10 мл) при 0°С добавл ют 40 мг боргидрида натри . Спуст  0,5 ч реакционную смесь влива ют в смесь лед ной уксусной кислоты (50 мл) и эфира (75 мл). Пос ле выделени  эфирного сло  водную .фазу экстрагируют эфиром (2x50 мл) Соединенные эфирные фракции промывают последовательно водой (2 х 50 мл) насыщенным бикарбонатом натри  (1 х мл), солевым раствором (1 х X 65 мл), сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют при пониженном давле НИИ до получени  156 мг белого пенообразного соединени , содержащего смесь аксиального (меньша  часть) и экваториального (оснод на  часть) cпиpJoв - транс-5,6,.8,9,1,0,10а -октагидро-1-ацетокси-9-окси-б|з-метил -3-(2-гептилокси)бензол(с)-хинолин; т/& -389 (т ). ИК-спектр () : 5,72р (карбонил сложного эфира). ЯМР-спектр (60 мгГц), дает характеристический синглет на 2,23 .(ч. на млн.) дл  метильной группы ацетата. Меньший и основной изомеры выдел ют следующим образом: 180 мл спиртов а,1-транс-$,6,6а,7,8,9,10,10асзб-октагидро-1 -ацетокси-9-окси-6(-метил-395 16 -(2-гептилоксиУ-бензо(с)-хинолина ввод т в колонку, содержащую 15 г силикагел , и промывают растворителем, представл ющим собой смесь 3 ч.бензола и 1 ч. эфира. Собирают фракции. Фракции 6-8 соедин ют и концентрируют при пониженном давлении до получени  13 мг d,l-TpaHc-5,6,6af3,7,8,9,10,10ao -октагидро-1 -ацетокси-9о6-окси-р-метил -3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолина. Фракции 11-16 соедин ют и концентрируют до получени  83 мг d,J-TpaHc-5 ,6,6ар,7,8,9,10,10а(-октагидро-1-ацетокси-9р-окси-6р-метил-3- (2-гептилокси )бензо(с)-хинолина. Таким же способом из соответствующих реагентов получают следующие соединени : d,1-TpaHc-5,6,6ap,7,8,9,10,10ao(;-OKтагидро-1 -ацетокси-9-окси-6)3-мётил-3- (5-фенил-2-пентилокси)бензо (с)-хинолин; (); ИК-спектр (СНСЮ; 5,70 У (карбонил сложного эфира); превращают в хлоргидрат с выходом твердого продукта, т. пл, 188-190°C; После перекристаллизации из смеси ацетон-метанол - эфир (25:1:100) получают аналитический образец 9р-спирта с т. пл. 193-19 С. Элементный анализ. Вычислено, %: С 68,2; Н 7,66; N 2,96.. с,27Нзь- о. нее Найдено, %: С 68,«8; Н 7,70; N 2,89. После взаимодействи  с метансульфонатом (с помощью метансульфокислоты в дихлорметане) получают твердый продукт , который после перекристаллизации из этилацетата дает белые кристаллы с т. пл. ПО-11й°С. ИК-спектр (CHCej): 2,95; 3,70; 3,95; 5,60; 6,06; 6,19; 6,27/li . Элементный анализ. Вычислено, %: С 63,02; Н-7,37; N 2,63. Найдено, %: С 62,90; Н 7,31; N 2,7. d,l-циc-5,6a,6|i,7,8,9,10,10att: -Октагидро-1-ацетокси-9-окси-6р-метил-3- (5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин; 1П/е-437 (т). 1-транс-5,6,,8,9,10,10аоб-Октагидро-1 -ацетокси-9р-окси-6|3-метил-3- (5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин ,.т. пл, 120-125°С (с разложением ) в виде хлоргидрата. foilj 17953 -98,57 (с 0,351, СН,ОН); m/e-A37 Элементный анализ. - Вычислено, %: С 68,iZ; Н 7,66 N 2,96. С27Нз5МОа нее С 68, Н 7,68; Найдено, %: N 3,00. d-TpaHc-5,6,6ap,7,8,9,10,1U-OKTaгидро-1 -ацетокси-9р-окси-6р-метил-3- (5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин , т. пл. 120-125°С (с разложением) в виде хлоргидрата.М + 99,33° (с 0,30, ) ; .т/е - 437 () . Элементный анализ. Вычислено, %: С 68, Н 7,66-; N 2.96. C27H35N04 С 68,Л1; Н 7, Найдено, % N 2,95. Аналогичным способом из соответствующих реагентов получают соединени , приведенные в табл. 4 и 5При м е р 8. d,1-TpaHc-5,6,6aj 7,8,9,10,1 OaoL-Октагидро-1 -ацетокси-Э -окси-6р-метил-3- (5-фенил-3-пентил окси)бензо(с)-хинолин. К 200 мл метанола в атмосфере азоfa , охлажденного в (5ане ацетон -су-: ,;ой лед до около , добавл ютборгидрид натри  (7,57 г, 0,2 моль). Полученную смесь перемешивают около 20 мин до растворени  большей части или всего боргидрида натри . Раствор d -TpaHC-5,6,6ap 7,83JO ,0 -гаксагидро-1-ацетокси-6р-метил-3- 5-фенил-2гпенти локси Ьензо (с) -хинолин-9(8Н)-она (8,71 г, 0,02 моль) в тетрагидро фуране (88 мл) охлаждают до -50°С, а затем прикапывают за 5-10 мин раствор боргидрида натри . Реакционную смесь перемешивают при температуре около -70°С в течение 30 мин, а затем выливают в смесь воды (1000 мл), содержащей хлористый аммоний (45 г, ;0,80 моль), измельченный лед (250 мл) |и этилацетат (250 мл). Слои раздел ют а водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 X 200 мл). Соединенные экстракты промывают водой (1 х 100 мл) и сушат (MgSO). Высушенный экстракт охлаждают до около 5°С. Затем по капл м добавл ют раствор этилацетата (15 мл), НС1 1,5 и.(0,025 моль) в
течение 15 мин. При перемешивании сме-55 N 2,73,
си при 0-5 С в осадок выпадает хлоргидрат целевого соединени . Затем смесь перемешивают еще в течение
Из соответствующих реагентов аналогичным способом получают соединени , представленные в табл. 7. 18 олучаса, фильтруют и полученную соль ушат при 25 С и 0,055 мм рт.ст. до получени  6,378 г (67,3) продукта с т. пл. 195-198°С (с разложением). Использу  методику примера 2, получают соединени , представленные в табл. 6. , . Пример 9. d,l-uHc-5,6-,, 7,8,9,10,1 Оа-Октагидро-1 -ацетокси-9/ -гидрокси-6р-метил-3- (5-фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин. К раствору d,l-циc-5,6,6a(,7,0, 1 Оар -гексагидро-1 -ацетокси-6| -метил-3-{5-фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-она (1,0 г, 2,29бммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при добавл ют при перемешивании втор.-бутилборгидрид кали  (4,6 мл, 0,5 М, 2,29б ммоль) по капл м за 5 мин. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при -78.°С и затем выливают при перемешивании в раствор уксусной кислоты (250 мл) и эфира (500 мл), предварительно охлажденных до ... Образующиес  слои раздел ют и водный слои экстрагируют дополнительным количеством эфира . (250 мл). Соединенные эфирные-экстракты промывают последовательно- водой (2 X 250 мл), насыщенным раствором бикарбоната натри  (1 х 250 мл) и солевым раствором (1 х 250 мл), сушат (MgSO) и концентрируют в вакууме до получени  желтого масла (1,4 г). Неочищенное масло хроматографируют на . ; - силикаГеле (100 г), использу  в каче, ii . . стве элюирующего растворител  смесь бензол - эфир (3:1). После элюирова ,ни  менее пол рных примесей выдел нэт в виде прозрачного .мае-;, ла целевой продукт (700 мг). раствор ют в простом эфире (35 мл) и обрабатывают эфиром, насыщенным газоп образным НС8, дл  получени  соли хлористоводородной кислоты целевого.соединени  (448 мг), т.пл. 115-124 0 (после перекристаллизации из смеси эфир - хлороформ). Молекул рный ион 43б; ИК-спектр . (КВг): Ш (сложный эфир ). Элементный анализ. Вычислено. %; С 68,41; Н 7,66; N 2,96. С тНзз Оц-НС Найдено, %: С 68,52; Н 7,91; Элементный, анализ. Вычислено, %: С 68,88; Н 7,85; N2,87. . . С2 НзтМ04- НС1 Найдено, %: С 68,2; Н 7,78; N 2,75. П р и. м е р 10. d, 1-транс-5 ,6, 6а|,7,8,9,10,10ай-Октагидро-1 -ацеток си-9-окси-5 метил-3(5 Фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин. Формальдегид (1,1 мл) водного раствора добавл ют к раствору d, 1 -транс-5,6,6а/3,7, Ю, 10ао -гексагидро-1-ацетокси-З (5 фенил-2-пентилокси )бензо{с)-хинолин-9{8Н)-она в ацетонитриле (15 мл) при комнатной температуре с последующим добавлением цианборгидрида натри  (0,2б2 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, за это врем  рН поддерживают нeйtpaльным, добавл   по мере надобности уксусную кислоту . К реакционной смеси добавл ют дополнительное количество цианборгид рида натри  (0,2б2 г) и метанол (15 мл), затем ее подкисл ют до рН 3 перемешивают в течение 2 ч и концент рируют при пониженном давлении до масла. Масло разбавл ют водой 50 мл рН устанавливают с помощью водной гидроокиси натри  и щелочную смесь экстрагируют эфиром (З х 200м Соединенные эфирные экстракты промывают солевым раствором, сушат ( и концентрируют при пониженном давле НИИ до получени  прозрачного масла. Масло затем раствор кзт в смеси 50 эфир гексан и ввод т ,в хроматографическую колонку с силикагелем. Вначале колонку промывают смеСЬЮ эфир - гексан, а затем соответст венно 60-ти, 70-ти и смесью эфир - гексан. Элюат исследуют с пом шью тонкослойной хроматографии (смес эфир 10 ч,- гексан 1 ч.). Первым . выдел ют d, 1-транс-5,6,6ар j7,10, Oaa -гeкcaгидpo-1-aцeтoкc.и-5 мeтил-3(5-фeнил-2-пeнтилoкcи ),бeнзo(c) -хинолин -9(8Н)-он (0,125 г,);тЬ7е - 435 (т-). Элементный анализ. Вычислено, %: С 7,5; Н 7, N 3,22. C27H33N04 Найдено, I: С 7,06; Н 7,77; N 3,31. Вторым продуктом .выдел ют -диастереомер целевого соединени  (25 г);т/е - 437 (пт). 9 20 Элементный анализ. Вычислено, I: С 7,11; Н 8,Об; N 3,20. С2гНз5М04 Найдено, %: С 73,96; Н 8,34; N 3,00. Третьим продуктом выдел ют 9р-окси-диастереомер целевого соединени  (0,7 г); т/е - 437 (fP) . Элементный анализ. Вычислено, %: С 74,11; Н 8,Об; N 3,20. С 7Нз5М04 Найдено, %: С 73,5б; Н 7,86; N 3,21. Аналогично d, 1-транс-5,6,6а/,7, 1 0,1 Оаоб-гексагидро-1 -ацетокси-3- (2-гептилокси )бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он обрабатывают цианборгидридом натри , в результате чего получают: d, 1-транс-5,6, бар, 7,10,1089:-Гексагидро-1-ацетокси-5-метил-З- (2-гептилокси )бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла; т/е-387 (т ) ; ИК-спектр (CHClj): 5,80 (кетон ); 5,65 (, в сложном рфире)К. Элементный анализ. Вычислено, %: С 71,29; Н 8,58; N 3,61. С2зНззМ04 Найдено, %: С 70,78; Н 8,71; N 3,27. d, -транс-5,6,бар, 7,8,9 ,1 О , 1 Oaot -Октагидро-1 ацетокси-9р-гидрокси-5-метил-3 (2-гептилокси)бензо fc)-хинолин в виде масла; т/ё-389 (пТ) ИК-спектр (СНС1):2,80 (О-Н) ; 5,70 ( сложный эфир) , Элементный анализ. Вычислено, : С 70,92; Н 9,Об; N 3,60. С2зНз5 04 Найдено,: С 70,5б; Н 8,95; N 3,56. d, 1 -транс-5,6,бар,7,1 О , IOaoi-Гексагидро-1-ацетокси-6р-метил-3- (5 фенил-2-пентилокси )(с)-хинолин-9 (8Н)-он, который превращают в d,1-транс-5 ,6,6аВ ,7,1 0,1 Оао(,-гексагидро-1 -ацетокси-5-метил-6| -метил-3- (5-фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он; d,l-TpaHc-5,6,6ap,7,8,9,10, 1 Оаос-октагидро-1 -ацетокси-9р-гидрокси-5 .-метил-6| -метил-3(5 фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин, который выел ют в виде хлоргидрата, т. пл. 163-165°С; т/е-451 (т-.).. Пример П. d, 1-транс-5,6,6aR, 7,8,9,10,10аоС-Октагидро-1-ацетокси2195 -9р)-гидрокси-5-изобутирил-3-(фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин. Боргидрид натри  (38 мг, 1,0 ммол медленно добавл ют к раствору d,1 -транс-5 ,6,6а,7, Ю, IOaoi-гексагидро-1-ацетокси-5 изобутирил-3 (5 фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин-9(8Н) -она (2бО мг, 0,529 ммоль) в абсолют ном этаноле (20 мл) при в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем под кисл ют 10%-ной сол ной кислотой. Эт нол удал ют отгонкой при пониженном давлении. К оставшемус  раствору добавл ют 10 мл воды и провод т экст--ракцию этилацетатом (2 х 50 мл).. Экстракты соедин ют, промывают соле вым раствором и затем сушат (MgSOx). После концентрировани  в вакууме получают целевое соединение в виде тве дого аморфного вещества (213 мг), которое используют без дальнейшей очистки. Пример 12. d,1-транс-5,6, ,7,10,10ар-Гексагидро-1 -ацетокси-5-aцeтил-6{i-метил-3- (5 Фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинрлин-9(8Н)-он. 3,9 г (0,008 моль) d,l-TpaHc-5 ,6,6ар,7,8,9,10,10ао(-октагидро-1-ацетокси-6р-метил-3- (5-фенил-2-пентилокси )бензол(с)-хинолин-9(8Н)-она раствор ют в 20 мл не содержащего спирт хлороформа, полученный раство охлаждают на вод ной бане со льдом, после чего добавл ют 1 мл пиридина, высушенного над гранулированной гидр окисью кали , затем добавл ют 0,95м ( 0,013 моль) хлористого ацетилу, который раствор ют в 5 мл хлороформа. гомогенный раствор перемешиваю при нормальной температуре в течени 18 ч. Реакционную смесь переливают 50 мл лед ной воды и дважды экстрагируют хлороформом (порци ми по 25 мл). Объединенные органические слои промывают 25 мл насыщенного ра створа бикарбоната натри , 25 мл во ( ды, 25 мл рассола, сушат над сульфа том магни , фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Очи стку провод т хроматографией (200 г силикагел  Бринкмана, растворитель циклогексан-эфир 3:1) с образованием- 2, 20 г (выход 83,8)целевого соединени . Элементный анализ. Вычислено, I: С 72,90; Н 7,39, N2,80. Ce9H:i NOf Найдено, %.: С 72,б9; Н 7, N 2,19. Аналогичным образом d,l-циc-5 ,6,6а(3|7, ЮаВ-гексагидро-1-ацетоки-6-метил-З- (5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он превраи(ют в d, 1-цис-5,6,6а,7,10а| -гексагидро- 1-ацетокси-5-ацетил-6р-метил-3- (5-фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин -9(8Н)-он; т. пл. 12б-128°С, выход 82. Элементный анализ. Вычислено, %: С 72,90; Н 7,39; N 2,80. Найдено, V С 72,80; Н 7,35; N 2,70. Пример 13. d,1-транс-5,6, бай, 7,10а у;-Гексагидро-5 ацетил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин. Шлам, состо щий из 0, г (0,039 моль) гидрида натри  (полученного промыванием 1,87 г 50 -ного раствора гидрида натри  в дисперсии с минеральным маслом сухим пентаном) в 57 мл диметилсульфоксида нагревают при в течение 2,5 ч. После добавлени  15,32 г (0, моль)- трифе-. нилметилфосфоний -бромида реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 60°С. Добавл ют раствор, состо щий из 1,86 г (0,004 моль) d,l-TpaHC-5 ,6,6aft,7,10,10асй-гексагидро-Т-ацетокси-5 ацетил-6-метил-3-( 5 Фенил-2-пентилокси )бензо(с)-хинолин-9(8н)-она в 57 мл диметилсульфоксида и реакционную смесь переливают в 200 мл смеси вода - лед, содержащей 20 г бикарбоната натри . Полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (порци ми по 50 мл), объединенные органические слои промывают 50 мл воды, 50 мл рассола, сушат над сульфатом магни , фильтруют, выпаривают с образованием оранжевого окрашенного масла, которое содержит окись трифенилфосфина (согласно данным тонкослойной хроматографии). Путем хроматографической очистки (силикагель Бринкмана 125 г, растворитель циклогексан-эфир 3:1) получают целевое соединение в количе (выход 75), т, пл. 17 стве 1,252 г 76°С. Элементный анализ. %: С 77,56; Н 8,U; Вычислено, 3,23. C2SH35N03 С 77,29; Н 7,96; Найдено, 3,22. Аналогичным образом из соответств ющего исходного вещества получают d, I -цис-5,6,6ар, 7,10,1 Оа -гексагидро -5 ацетил-1- гидрокси-6р-метил-9 мети лен-3(5Фенил-2-пентилокси)бензо(с) -хинолин; т. пл. 168-169, (выход 8,8). Элементный анализ. С 77,56; Н 8,14; Вычислено, N 3,23. СзеНззМОз с 77,25; Н 8,14; Найдено, ; N 3,12. Пример 14. 2R,6S,6aR,9R, 10аЯ(-)(-)-1-Ацетокси-5,6,6а,7,8,9, 10,10а-октагидро-9 гидрокси-5,6-диме тил-3(5 фенил-2-пентилокси)бензо(с) -хинолин. К перемешиваемому раствору, состо  щему из 1,0 г (0,0021 моль) 2Я,б5,6аЯ,9Я,10аЯ,(-)(-)-1-ацетокси-5 ,6,6а,7,8,9,10-октагидро-9-гидрокси-6-метил-3 (5 фенил-2-пентилокси) бензо(с)-хинолин гидрохлорида в 30 м CHCSj, добавл ют 30 мл насыщенного раствора NaHCOg и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин при ком натной температуре. Слои раздел ли и водный слой повторно экстрагируют (20 мл). Объединенные хлороформные слои сушат () , фильтруют/ и раст воритель удал ют в вакууме с образованием свободного основани  в виде бесцветной пены. Эту пену раствор ют в 50 мл тетра Гидрофурана ив полученный раствор добавл ют 1,0,г 5 Pd/C, 1,05 (0,018 моль 8,7 экв) лед ной уксусной кислоты и 5,18 мл (0,20 моль 100 экв) 37 -ного раствора формальдегида. Эту смесь помещают в аппарат Парра и провод т гидрирование при давлении водорода 50 фут/дюйм в течение 50 мин. Катализаторотфиль ровывают на диатомитовой и про мывают этилацетатом. фильтрат разбав л ют до объема 150 мл этилацетатом и затем последовательно промывают 3 х X 100 мл насыщенного раствора 75 мл , 75 мл рассола, и сушат над MgS04. Растворитель отфильтровывают и Удал ют в вакууме с образованием жел того в зкого масла, которое подверга ют хроматографической очистке на 50 г силикагел  (0,04-0,63 мм) и элюируют смесью толуол - диэтиловый эфир (1:1). Одинаковые фракции объе дин ют и выпаривают в вакууме с обра зованием окрашенного масла, которое повторно раствор ют в 50 мл диэтилового эфира и через полученный раствор барботируют Hes в атмосфере азота при перемешивании. Полученное твердое вещество отфильтровывают в атмосфере азота и сушат в вакууме (0,1 мм) в течение 24 ч при комнатной температуре с образованием 0,45 г (44) целевого продукта; т. пл. 90-95®С (разл.). Элементный анализ. Вычислено, %: С 68,90; Н 7,85; N 2,87. нее Найдено, %: С 68,60; Н 7,92; N 2,77. Ир - 73 (с, 1,0 метанол); масс-спектр т/е-451 (т) . Следующие соединени  получают аналогичным образом: d,1-1-ацетокси-5 ,6,6а,7,8,9,10,10ас -октагидро-9/ -гидрокси-5 ,6|3-диметил-3-(1 ,1 -диметилгептил )-бензо(с)-хинолин гидрохлорид, т. пл. 129-UO°C (разл.); m/e-4l5 (m) 100,а также d, l-1-ацетокси-5 ,6,6а,3,7,8,9,10,10, lOacd-октагидро-9 -гидрокси-5-метил-6|3-н-бутил-3- (5 Фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин гидрохлорид; т. пл. 106-108®С; т/е-493 (т). i . Элементный анализ. Вычислено, %: С 70,21; Н 8,37; N 2,6 : C3iH.,NO . НСГ Найдено, %: С 71,02; Н 8,43; N 2,6. Пример 15. d,1-5,6,бар,7,8, 9,1 Оа oi-Октагидро-1-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-6|3-метил-3 (1 -метил-4- ,фенилбутокси) бензол (с)-хинолин . Перемешиваемую суспензию 47,4 г (0,10 моль) d,l-5,6,6afi,7,8,9a,10, 10а|Х -октагидро-1 -ацетокси-9-гидрокси-6 -кетил-3- (1 -метил-4-фенилбутокси) бензо(с)-хинолингидрохлорида в 500 мл сне и), в. атмосфере азота охлаждают до и обрабатывают 250 мл пиридина , и затем 58 мл (0,50 моль) бензоилхлорида в 500 мл хлороформа. Полученный в результате гомогенный раствор нагревают с обратным холодильником на паровой бане в течение часа. Реакционную смесь переливают в колотый лед и экстрагируют хлороформом. Органические экстракты объедин ют, промывают последовательно водой.(2 х 500 мл), 101-ной сол ной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натри  (500 мл) и насыщенным раствором рассола (500 мл), сушат над MgSO;, фильтруют и концентрируют с образованием 119 г светло-желтого масла, В результате хроматографировани  через 2000 г силикагел  ( этилацетат-циклогексан ) получают 50,5 г (78) d,l-5 ,6,6ар,7,8,9а,10,10ао -октагидро-1-ацетокси-5-бензоилокси-6|3-метил-3 -(1-метил- -фенилбутокси)бензо(с)-хинoлин с т. пл. С. Элементный анализ. Вычислено, %: С 76,24; Н 6,72; N 2,17. . С 76,35; Н 6,92; . Найдено, %: N 2,19. Разделение d,1-5,6,бар,7,8,9,Ю, 1 иао -октагидро-1 -ацетокси-5 бензоил-9-бензоилокси-6р1-метил-3 (1 а-метил - -фенилбутокси)бензо(с) - хинолина и d, 1-5,6,,7,8,9а, 10, Юаоб-октагидро-1-ацетокси-5-бензоил-9 бензоилокси-1 -метил-3- (Т-метил- -фенилбу токси)бензо(с)-хинолина. Перекристаллизацией 50,5.г d,1-5 ,6,бар.,7,8,9а, 10 ,10а(у;-октагидро-1.-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-6| -метил-3-(1-метил-1-фенилбутокси) бензо(с)хинолина из 2 л 2-пропанола получают 23,8 г твердого белого веще ства, т. пл, 136-138°С, которое дваж ды перекристаллизовывают из 2-пропанола и один раз из ацетонитрила с образованием 5,7 г d,1-5,,7,8, 9а, 10,10аоб-октагидро-1-ацетокси-5-бензоил-9 бензоилокси-6р-метил-3 -(1-метил- -фенилбутокси)бензо(с)хинолина , т. пл. l48-1i9°C. Фильтрат начальной перекристаллизации из 2-пропанола d,1-5,6,бар,7, 8,9а, 10,10ас -октагидро-1-ацетокси-5 -бензоил-9 бензоилокси-6 -метил-3 - (1 -метил-4-фенилбутокси)-бензо(с) -хинолина выпаривают до образовани  белой пены и обрабатывают 500 мл эфи ра с образованием 12,9 г белого . твердого вещества, т. пл. . Полученные твердые соединени  дважды снова обрабатывают эфиром с образова нием 3,8 г d,l-5,6,6aA,7,8,9a,10,10a -пкт гмлпп-1-д„Ртп,.гми-ррн,о,мп-ч-. октагидро-1-ацетокси-5-бензоил-9 -бёнзоилокси-6р -метил-3- (1 -метилг4-фенилбутокси )бензо(с)-хинолина, т. пл. 139 141°С. Получение, d, 1-5,6,6а/3,7,8,9а ,10, Юаоо-октагидро- -ацетокси-9-гидоокси 95 26 -6 1-метил-3-(1|3-метил-4-фенилбутокси)- -бензо(с)-хинолин гидрохлорида. К перемешиваемому раствору 2,0 г (5,3 ммоль) литийалюминий гидрида в 150 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота по капл м добавл ют раствор, состо щий из 5,7 г (8,8 моль) d,l-5 ,6,6а(5,7,8,9а,10,10ао(.-октагидро-1-ацетокси- -бензоил-9-бензоилокси-6р-метил-З (1p-мeтил- фeнилбyтoкcи)-бензо (с)-хинолина с 112 мл тетрагидрофурана в течение 5 мин. Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин , охлаждают и осторожно переливают в охлаждаемую льдом смесь 1125 мл 5 ной уксусной кислоты в воде и 2250 мл эфира. Полученную двухфазную смесь перемешивают в течение 10 мин и раздел ют слои, водный слой экстрагируют 500 мл эфира и объединенные эфирные слои последовательно промывают водой (3 X 500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натри  (2 х 00 мл) и насыщенным раствором рассола (1 х X 500 мл), сушат над MgSO, фильтруют и выпаривают с образованием 5, г d, 1 -5-бензил-5,6,6а(,7,8,9а, 10, -октагидро-1,9-дигидрокси-6р-метил-3- (1(-метил-4-фенилбутокси)бензо(с)-хинолина в виде светло-фиолетового масла. d,1-5-Бензил-5,6,6ар,7,8,9а,10, 10ас -октагидро-1,9 дигидрокси-6|3-метил-3- (1р-метил-4-фенилбутокси)бензо (cj-хинолйн немедленно перенос т в 450 мл метанола и гидрируют при атмосферном давлении над 4,27 г Pd/C в течение 3 ч с образованием d,l-5 ,6,6а(3,7,8, 9а, 10,10aoi-октагидро 1 ,9 Дигидрокси-6| -метил-3(1|3 метил-4-фенилбутокси )бензо(с)-хинолина после фильтрации катализатора и выпаривани  метанола. d, 1-5,6,6a|i,7,8,9а,10,Юао -Октагидро-1 ,9 Дигидрокси-6|5 метил-3- (1 ft -метил-4 фенилбутокси)бензо(с)-хинолин немедленно раствор ют в 210 мл хлористого метилена, охлаждают до О С в атмосфере азота и последователь ° обрабатывают Ь,35 мл триэтиламина, Г (9,7моль) 4-диметиламинопиридина и 0,834 мл (8,8 моль) уксусного ангидрида. П сле перемешивани  в течение 30 мин реакционную смесь переливают в 250 .мл воды и органические слои раздел ют, бодный слой экстрагируют один раз метиленхлоридом и объединенные метиленхлоридные слои последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  (2 х X 150 мл), водой (15 мл) и насыщенным раствором рассола, сушат над MgSO,4, фильтруют, выпаривают и хроматографируют на 300 г силикагел , использу  в качестве элюента смесь ЗЗ -ного эфира в толуоле, с образованием 1, г d, 1 -5,6,6aft,7,8,9a, 10, IOaoi-октагидро -1-ацетокси-9-гидрокси-6 -метил-3- (1р-метил- -фенилбутокси)бензо(с)-хинолина гидрохлорида в виде свободного основани . В результате обработки эфирного раствора d, 1-5,6,6а,7,8,9, 1 ОаоС-октагидро-1 -ацетокси-9-гидрокси-6 )-метил-3- (1|3-метил-4-фенилбутокси )бензо{с)-хинолина газообразной нее получают 795 мл d, 1-5,6,6а|3,7,8, 9а,10,10аЫ-октагидро-1-ацетокси-9 -гидрокси-6р-метил.-3 (1р-метил- -фенилбутоксибензо (с)-хинолин гиДрохлорид , т.пл. 213-215 С, после фильтрации и обработки ацетоном; т/е-+37 (т , 100).
Элементный анализ.
Вычислено,: М 68,42; Н 7,66; N 2,96.
нее
Найдено, %: С 68,8; Н 7,63; . N2,05.,
Аналогичным образом из 3,8 г d, 1-5,6,6ар),7,8,9а,Ю,10ао1:,-октагидро-1-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-бр-метил-З- (Ш-метил- -фенилбутокси) бензо(с)хинолина получают 1,1 г d,l-5 ,6,6aft,7.8,9a,10, 10а(х;-октагидро-1 -ацетокси-9 гидрокси-6 -метил-3 ( -метил-+-фенилбутокси)бензо(с)-хинолин гидрохлорид, т. пл; 202-205°С (разл.); т/е-437 (100, т)..
Элемйнтны анализ.
Вычислено, : С 68,42; Н 7,66; N 2,96.
С27Нз5М04 - НС1
Найдено, %: С 68,20; Н 7,5б; N 3,04.
Пример 16. Ди-транс-5 6,6а, 7,8,9,10,10а(Х.-октагидр6-1-ацетокси-3- (1,1-диметилгептил)-1,9-бета-окси-б-бета-метилбензо (с)-хинолин.
I. 1,3-Диокси-5-{1,1-диметилгептилбензол ). .
Смесь, состо щую из 1,3-ДиметилокСИ-Б- (1,1-диметилгептил)бензола (93,7 г, 0,355 ммоль) и пиридиний гидрохлорида , подвергают нагреванию при при перемешивании в течение
2 ч. К реакционной смеси добавл ют лед и 100 мл 6н. хлористоводородной кислоты. Полученную таким образом реакционную смесь экстрагируют просты эфиром. Полученный эфирный экстракт промывают водой, сушат сульфатом магни  и выпаривают. Полученный остаток
, кристаллизуют из гексана. Выход 83,5 от теоретического. Продукт характеризуетс  т. пл. 85-,87°С.
II. З-Амино-5-(1,1-диметилгептил) фенол.
Смесь, состо щую из 1,3-диокси-5 (1,1-диметилгептил)-бензола (1б г
.0,068 моль), хлорида аммони  (17,7 г) бисульфита натри  (35 г) и гидроокиси аммони  (100 мл), нагревают в стальном автоклаве при 182°С в течение 3 дней. Далее автоклав охлаждают содержимое извлекают и автоклав промывают этилацетатом и водой. Водную фазу отдел ют, экстрагируют этилацетатом и соединенные этилацетатные растворы сушат сульфатом магни  и подвергают концентрированию при пониженном давлении с получением масла темного цвета (17,8 г). Это масло выливают в толуол и ввод т в колонку, заполненную силикагелем (900 г). Содержимое колонки элюируют с помощью смеси толуол - простой эфир в соотношении 3:1. Первые 2 л элюата выгружают и собирают по 500 мл в фракции. Фракции с 8 по 12 смешивают и подвергают отгонке до получени  масла светло-коричневого цвета, которое далее кристаллизуют из петролейного эфира с получением белого твердого вещества с т. пл. б5-66°С в количестве
10,6 г (выход 66 от теоретического В результате перекристаллизации из холодного гексана точка плавлени  повышена до б7-б9°С. Продукт перевод т в хлористоводородную соль путем растворени  в простом эфире и барботировани  сухого газообразного хлористог водорода через раствор. Выпавший осадок фильтруют.
III. Диэтил-3- З-окси-5-(1,1-диметилгептил ) анилино бутират.
З-АМИНО-З-(1,1-диметилгептил)фенолгидрохлорид (150,8 мл) превращают в целевое соединение (50,8 г). Выход 96,4% от теоретического. Продукт используют непосредственно без очистки.
IV. Диэтил-3- 3-Диокси-5-(1,1-дидиметилгептил )-М-этоксикарбонилани-
линобутират. Диэтил 3- 3-окси-5-(1,1-димeтил гeптил)-aнилинo -бyтиpaт (50,8 г) . превращают в целевое соединение (б2,8 г), которое используютбез очи стки в процедуре V. V. Ди-3- 3-окси-5-(1,1-диметилгеп тил) -N-этоксикарбониланилино1 масл на кислота. АИЭТИЛ-З- З-окси-5- (1,1 -диметилге тил)-N-этоксикарбонил анилинобутират ( б2,8 г) превращают в целевую кислот Выход 51 г, что соответствует 86,5% от теоретического. Полученный таким образом продукт используют без очист ки в процедуре VI. VI. Ди-5-окси-7-(1,1-диметилгепти -2-метил- -оксо-1 ,2,3, тетрагидрохинолин . Смесь, состо щую из ди-3 3 окси 5 (1,1-диметилгептил)-N-этоксикарбо нил анилиномасл ной кислоты (51 г, 126 ммоль) и метансульфокислоты (510 мл), нагревают в атмосфере азота при 115°С в масл ной бане в течение 3,5 ч. Полученную таким образом реакционную смесь охлаждают до 60°С, выливают в 2 л лед ной воды и 500 мл простого эфира. Полученную таким образом смесь перемешивают 15 мин, далее слой простого эфира удал ют и водные слои экстрагируют 200 мл простого эфира. Смешанные слои простых эфиров тщательно промывают водой (3 X 250 мл), один раз насыщенным раствором бикарбоната натри , 100 мл рассола и сушат с помощью сульфата магни . После отгонки простого эфира получают масло красного цвета.. Его раствор ют в 400 мл кип щего гексан и полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре с пол чением кристаллического осадка желто го цвета. Выход Н,8 г. Продукт пере кристаллизовывают из гексана, т.. пл. 79-80°С. Элементный анализ. Вычислено, С 75,20; Н 9,63; N 4,63. С|9Н29 02 Найдено, I: С 75,25; Н 9,5б; N 4,58. Vll. Ди-1-формил-5-окси-7-(1 ,1-диметилгептил )-3 оксиметилен-2-метил- 3 оксимётилен-2 -метил- 4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолин. ДИ-5-ОКСИ-7-(1,1-диметилгептил)-2-метил-4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолин (16,65 г, 54,9 ммоль) превра Я 30. щают в целевое соединение (выход 19.7 г) в виде масла желтого цвета. VIII. Ди-1-формил-5-окси-7-(1 ,1-диметилгептил )-2-метил 4-оксо-3(3 -оксобутил)-,2,3,-тетрагидрохиноПолучают из ди-1-формил-5 окси-7 -(1,1-диметилгептил)-3(Зоксиметилен )-2-метил-А-оксо-1 ,2,3, -тетрагидрохинолина (19,7 г, 5,Э мм).. Выход полупродукта-сырца 26,7 г. В таком виде продукт используют в процессе, проводимом в соответствии С методи кой IX. IX.Ди-5,6,6а,7-тетрагидро-1-окси 3- (1 ,1-диметилгептил)-6-бета-метилбензо (с)-хинолин-9(8Н)-он. Ди-1-формил-6-оксо-7(1.1 Диметилгептил )-2-метил- -оксо-3-(3-оксобутил )-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ( 33,0 г, 862 ммоль) превращают в целевое соединение. Выход 3,35 г. X.Ди-5,6,6а,7-тетрагидро-1-ацетокси-3- (1,1-диметилгептил)-6-метилбензо (с)-хинолин-9(8н)-он. В результате ацетилировани  ди-5 ,6,6а,7-тетрагидро-1 -окси-3-(1 ,1-диметилгептил )-6-метилбензо(с)-хи- нолин 8(9Н)-она 03,0 г, 8,4 ммоль) получают 3,12 г целевого продукта; т. пл. 108-112°С. Элементный анализ. Вычислено, %: С 75,53; Н 8,87; N 3,52. C25H35N03 Найдено, %: С 75,62; Н 8,73; N 3,52. . XI.Ди-5,6,6а,7,10,10а-гексагидро-1-ацетокси-6-бета-метил-3 (1,1 диметилгептил )-бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он . Суспензию ди-5,6,6а,7-тетрагидро-1-окси-6-бета-метил-З (1,1-диметилгептил )бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она ( 2,0 г, 5,63 моль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавл ют по капл м через дозирующую воронку к быстро перемешиваемому раствору лити  (0,236 г) в жидком аммиаке (120 мл, дистиллироварнного ванного через таблетки гидроокиси кали ) при (сухой лед - ацетон). Дозирующую воронку промывают 10 мл тетрагидрофурана. Полученную таким образом смесь перемешивают 10 мин добавл ют 4 мг лити  и перемешивают еще в течение 2 ч. Твердый .хлорид аммони  (24 г) добавл ют, чтобы уст31953981
ранить голубую окраску. Избыточное количество аммони  выпаривают И; остаток выливают в воду (50 мл) и этилацетат (100 мл). Этилацетатный слой отдел ют и водную фазу экстрагируют 5 два раза этилацетатом, каждый раз по 50 мл. Смешанные экстракты промывают рассолом, сушат с помощью безводного сульфата магни  и концентрируют при пониженном давлении с получением полу-О твердого продукта коричневого цвета в количестве 1,35 г. Остаток ввод т в 25 мл хлористого метилена, охлаждают до (в льдо-вод ной бане) и добавл ют 0,869 мл триэтиламина, 5 0,7б2 г диметиламинопиридина и 0,588 г уксуснокислого ангидрида в течение 1 мин. Полученную таким образом р1еакционную смесь перемешивают при в течение 30 мин, разбавл ют 20 50 мл метиленхлорида и 25 мл воды. Полученную органическую фазу отдел ют и водную фазу экстрагируют с помощью 50 мл метиленхлорида. Смешанные органические экстракты тщательно промы-25 вают 4 X 50 мл насыщенным раствором бикарбоната натри , 1 х 50 мл рассола и сушат с помощью сульфата магни . Выпаривание растворител  при пониженном давлении позвол ет получить остаток зо темно-коричневого цвета.
Полученный остаток раствор ют в толуоле и загружают а хроматографичес«ую колонку (размером 3,8 х 61 см), содержащую 200 г силикагел . Содёр- j5 жимое колонки элюируют смесью, состо щей из 3 ч, толуола и 1 ч. простого эфира, в количестве, равном объему колонки, и далее - с помощью дегазированной смеси толуол - простой эфир 40 (3:1). Продолжа  элюирование и примен   хроматографирование на тонких пленках, получают элюат красного цве32
та, который концентрируют и обрабатывают с помощью безводной хлористоводородной кислоты с получением целевой соли гидрохлорида продукта в виде твердого вещества (0,40 г). Выход 17,8 от теоретического; т. пл. 135-137°С; масс-спектр т/е 399 (), Зб7, 273.
Элементный анализ.
Вычислено, I: С 68,87; Н 8,78; N 3,21.
С2 НзтМОз
Найдено,- : С 68,85; Н 8,92; N 3,18.
XII. Ди-транс-5,6,6а,7,8,Э,10, 1 Оа-а-октагидро-1 -.ацетокси-3- (1 ,1 -диметилгептил)-1,9-бета-окси-6-бета-метил-бензо (с)-хинолин.
Смесь, состо щую из ди-5,6,6а,7-тетрагидро-1-ацетокси-6-бёта-метил 3- (1,1-диметилгептил)бензо(с)-хинолин-9- (8Н)-она (kk6 мг, 1,12 ммоль) в метаноле (10 мл) и паллади  на углероде (46 мг, 5) гидрогенизируют в аппарате Парра при комнатной температуре в течение 1,25 ч. Реакционную .смесь фильтруют, катализатор промываю хлористым метиленом и смешанные фильтрат и промывочный раствор выпаривают с получением 460 мг масла. Затирание масла в 10 мл смеси, состо щей из простого и петролейного эфиров (1:3) позвол ет получить целевой продукт в виде кристаллической массы. Выход 235 мг (52/0 от теоретического) .
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 1,11; Н 9,79; N 3,9. - C25H39N03
Найдено, %: С 7, Н 9,68; N 3,2.
Соединени  общей формулы I могут быть применены в медицине в качестве анальгетиков.
03
s с;
ю ш
кю лз
х
сз
-
u з:
s/
I
0)
о
о
о
чО
§
сч
ч- О
с
еэ О а
ч
«ч
r
о
о
СМ
го о
00
ю.сг
СП
о
, «ч
о-чО
т-о
0
сэ
Lr чО
-:}
-3f«-v
-:Г
Г-смVD
оо
СМ
чО -СМ-3-- . о
CD
о
I
I о
О Z 0}
о
о
I та о.
го о.
та о.
а.
ь
к IVr
«ч
5° зс
чО
{
г
J
«ч
X
и
о
о
X
4
о
t
to
л: I о
о
«N
-X
X о
о
о
I
I о
I о
о I
I
W
«
X
X X )
о
о
см
сс-
X
о
II-I :
ОUо(J
XX1.1XX1
о оо о та та о
Q.Q.SSО.О.S
H-brrJH(-3Ws
i-r,
tr,
Vf
X
XX X
X X чО
о
VO
-О
чО
о
оо
о с
о tJ
f
Cf
м
«N
«ч
«N
X
X О
X
X
X
«л
о
О
о
о .
о
О
со
г
t
сч
го
с
t X О X О
X X
X О X О
X
о
о
о
X
X
X
X
X
X
о
О I
о I о
о I
о
о
(J I о
t
I
I
о I
о
о I
о
о
I
I
I
I
4
сг
X
о
h-hXX
Оо
II
X
J
с
so СМ
о .эЧ )
U
I
го
а
Vft
д:
0°
с
«NI X о
7
X
о
X
(}
I о
I
CS
ОС«Л
гоФ
оо
.«ОСс/)
I-«Ti Г (О
о.-ctо:о
SИ)ш
UvOчО
QАк
XvOvO
I :
т
a
s
с;
o
(0
го
aX
.с;
ю га
га у
s q Ю 01
(О
J s
с; Ю
та
oo
urxcr r
-exj
-3-r r ГО
оIz
d 5
Q.
С
о
oo.-(V
CMCsJ
оз:z
ГЛ
T: tСЧ CJ
J5
CO
rr
-3CM
I
C5 CVJ
о
cs
з: о
ю
vO
t)
-ST
з: то
vO
t(/
X vO
о
ЗГ Ю
о о cvj I
(
r voг
-3oo
LA
o
ГО
2 953981 Таблиц ococw.
Соль HCg СИз Н СН 159-
172 (В)

Claims (3)

1. Stork G. и др. Alkylation of enolates... - J. Am. Chem. Soc., 1961, 83,.2965.
2. Физер Л., Физер М. Реагенты дл  органического синтеза. М., 1970, т. 2, с. 382.
3. Takamizawa Akera и др. Studies on pyrimidine... - Chem and Pharma Bull.. 1968, 16, № 7, 1210. соединение общей Z-U/
SU782654602A 1976-05-17 1978-08-31 Способ получени производных бензо (с) хинолинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами SU953981A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68733276A 1976-05-17 1976-05-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU953981A3 true SU953981A3 (ru) 1982-08-23

Family

ID=24760035

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772480912A SU940646A3 (ru) 1976-05-17 1977-05-17 Способ получени производных бензо/с/-хинолинов или их солей
SU782649902A SU812173A3 (ru) 1976-05-17 1978-08-21 Способ получени производныхбЕНзО(C)ХиНОлиНА
SU782654602A SU953981A3 (ru) 1976-05-17 1978-08-31 Способ получени производных бензо (с) хинолинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами
SU782664051A SU1124887A3 (ru) 1976-05-17 1978-09-18 Способ получени производных бензо( @ )хинолинов или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772480912A SU940646A3 (ru) 1976-05-17 1977-05-17 Способ получени производных бензо/с/-хинолинов или их солей
SU782649902A SU812173A3 (ru) 1976-05-17 1978-08-21 Способ получени производныхбЕНзО(C)ХиНОлиНА

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782664051A SU1124887A3 (ru) 1976-05-17 1978-09-18 Способ получени производных бензо( @ )хинолинов или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS6023112B2 (ru)
BE (1) BE854655A (ru)
CS (3) CS241466B2 (ru)
HU (2) HU180917B (ru)
SU (4) SU940646A3 (ru)
ZA (1) ZA772899B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4228169A (en) * 1979-06-26 1980-10-14 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
US4309545A (en) 1980-07-28 1982-01-05 Pfizer Inc. Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
US4351833A (en) 1980-07-28 1982-09-28 Pfizer Inc. 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics
US4320124A (en) * 1980-10-17 1982-03-16 Pfizer Inc. Composition for enhancing binding of a benzodiazepine to central benzodiazepine receptors and use thereof
US4406888A (en) 1981-01-09 1983-09-27 Pfizer Inc. Aqueous micellar solutions of levonantradol and N-methyllevonantradol and lyophilic forms thereof for reconstitution
US5605906A (en) * 1995-03-24 1997-02-25 Merck Frosst Canada, Inc. Cannabinoid receptor agonists
BRPI0511462A (pt) 2004-05-25 2007-12-26 Othera Pharmaceuticals Inc medicamentos e pró-medicamentos óculo-seletivos
CN111514123A (zh) * 2020-02-17 2020-08-11 江苏伯克生物医药股份有限公司 替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CS241464B2 (cs) 1986-03-13
BE854655A (fr) 1977-11-16
JPS6023112B2 (ja) 1985-06-05
SU812173A3 (ru) 1981-03-07
CS241465B2 (cs) 1986-03-13
SU1124887A3 (ru) 1984-11-15
CS241466B2 (cs) 1986-03-13
ZA772899B (en) 1978-04-26
HU180916B (hu) 1983-05-30
SU940646A3 (ru) 1982-06-30
HU180917B (hu) 1983-05-30
JPS5653657A (en) 1981-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE102006012548A1 (de) Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung
SU953981A3 (ru) Способ получени производных бензо (с) хинолинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами
KR850000273B1 (ko) 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법
US2175843A (en) Polyene carboxylic acids and esters and manufacture thereof
EP0090516B1 (en) Substituted hexahydropyrrolo(1,2-a)-quinoline, hexahydro-1h-pyrido(1,2-a)-quinoline, hexahydrobenzo(3)indene and octahydrophenanthrene cns agents
IE47189B1 (en) Pyrimido(2,1-a)isoquinolin-4-ones
KR870001281B1 (ko) 비사이클릭 벤조 융합된 화합물의 제조방법
NO122790B (ru)
JPS6016426B2 (ja) 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類
US4576964A (en) Substituted hexahydrobenzo[e]indene and octahydrophenanthrene CNS agents and pharmaceutical compositions thereof
HU191249B (en) Process for preparing new pyrazolo /1,5-a/pyridine derivatives
Paquette et al. Synthesis and reactivity patterns of meso-and dl-bistriquinacene. Efficient route to the diastereomeric bivalvanes
US4283536A (en) Preparation of vincadifformine and related derivatives
US4473704A (en) Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta[1]phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents
US3984461A (en) 3-0-(Beta-carbobenzyloxypropionyl)-11-oxo-18-beta-olean-12-en-30-oic acid
US3972883A (en) 1,6-Dimethyl-8β-[2' or 3'-pyrroyloxyethyl or substituted pyrroyloxyethyl]-10α-methoxyergolene compounds
McKittrick et al. A simple synthesis of the natural benzofuranoquinone, acamelin
KR820001353B1 (ko) 벤조[c〕 퀴놀린의 제조방법
US4920221A (en) Substituted decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines
Cao et al. An Efficient Preparation of 7-Methoxychromanone
KR820001354B1 (ko) 벤조[c]퀴놀린의 제조방법
KR810000119B1 (ko) 2,9-디옥사트리시클로-[4,3,1,0^3^,^7] 데칸 유도체의 제조방법
KR820001355B1 (ko) 벤조〔c] 퀴놀린의 제조방법
US3251832A (en) Desoxo^schizozygins and process for producing the same
CA1101860A (en) Tetrahydro benzo [c] quinoline 9 (8h) ones useful as intermediates in the productions of pharmaceuticals