CS241465B2 - Způsob výroby nových benzo[c ]chinolinů - Google Patents

Způsob výroby nových benzo[c ]chinolinů Download PDF

Info

Publication number
CS241465B2
CS241465B2 CS77543A CS54379A CS241465B2 CS 241465 B2 CS241465 B2 CS 241465B2 CS 77543 A CS77543 A CS 77543A CS 54379 A CS54379 A CS 54379A CS 241465 B2 CS241465 B2 CS 241465B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compounds
methyl
formula
benzo
hydroxy
Prior art date
Application number
CS77543A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Ross Johnson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS241465B2 publication Critical patent/CS241465B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových beiiz'o[c]chinolinů, zejména 1,9-dihydřoxyoktahydrobenzojc] chinolinů a jejich derivátů, které jsou užitečně jako činidla působící na centrální nervový systém, zvláště pak jako analgetika a trankvilizační činidla, jako hypotensiva u savců (včetně lidí], jako Činidla k léčbě glaukomu a jako diuretika, a dále meziproduktů pro přípravu těchto sloučenin.
Výše zmíněné účinné látky odpovídají obecnému vzorci I
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 . atomy uhlíku,
Ra a Re nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a
Z—W představuje aíkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkoxylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo· alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku.
Alternativní nomenklatura pro sloučeniny popsané v tomto textu spočívá v nahrazení základu „benzo [cjchinolin“ základem „fenanthridin“. Tak je možno d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9/J-hydroxy-6:j3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin označit jako d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9(S-hydroxy-6)S-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy) fenanthridin.
Přestože je běžně dostupná široká paleta analgetických činidel, pokračuje stále hledání nových a lepších činidel tohoto typu, která by bylo možno použít k tišení bolestí nejrozmanitějšího původu a jejichž použití by bylo· provázeno minimálními vedlejšími účinky. Nejčastěji používaná látka, kterou je aspirin, je prakticky bezcenná pro tlumení prudkých bolestí a je známo, že vyvolává různé nežádoucí vedlejší účinky. Jiná, účinnější analgetika, jako d-propoxyfen, ko241465 ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, dein a morfin, vyvolávají návyk. Je tedy evidentní potřeba lepších a silnějších analgeticky účinných činidel.
Analgetické vlastnosti S-nor-S/í-hydíOxyhexahydrokannabinolu a jiných látek kannabinoidní struktury, jako A8-tetrahydrokannabinolu a jeho primárního metabolitu, jímž je ll-hydroxy-AMetrahydrokannabinol, popsali Wilson a May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MÉDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475—476 (1974) a J. Med. Chem. 18, 700—703 (1975).
V amerických patentových spisech číslo 3 507 885 a 3 636 058 jsou popsány různé 1-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyrany nesoucí v poloze 9 substituenty, jako je oxoskupina, hydrokarbylová skupina, hydroxylová skupina, atom chloru, hydrokarbylidenová skupina, a jejich meziprodukty.
V americkém patentovém spisu č. 3 649 650 je popsána série derivátů tetrahydro-6,6,9-trialkyI-6H dibenzo[b,d]pyranu nesoucích v poloze 1 ω-dialkylaminoalkoxylovou skupinu, které jsou účinné jako psychoterapeutická činidla.
V DOS č. 2 451 9'34 jsou popsány 1,9-dihydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrany a určité 1-acýlderiváty těchto látek nesoucí v poloze 3 alkylovou nebo alkylenovou skupinu, které jsou účinné jako hypotensiva, psychotropní, sedativní a analgetická činidla, Výchozí hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ony, používané pro· přípravu shora uvedených sloučenin, pro které je uváděna stejná upotřebitelnost jako pro odpovídající 9-hydroxysloučeniny, jsou popsány v DOS č. 2 451 932.
Americký patentový spis č. 3 856 821 popisuje sérii 3-alkoxysubstituovaných dibenzo[b,djpyranů vykazujících antiarthritickou účinnost, protizánětlivou účinnost a účinnost na centrální nervový systém.
Bergel a spol., J. Chem. Soc., 286—287 (1943) zkoumali náhradu pentylové skupiny v poloze 3 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-olu různými alkoxyskupinami (butoxyskupinou, pentyloxyskupinou, hexyloxyskupinou a oktyloxyskupinouj a zjistili, že tato náhrada má za následek ztrátu biologického1 účinku. Tito autoři uvedli, že hexyloxyderivát vykazuje nepatrný účinek hašišového typu v dávkách 10 až 20 mg/kg. Zbývající ethery pak byly v dávkách do 20 mg/kg neúčinné.
V noyější studii provedli Loev a spol., J.
Med. Chem., 18, 1200—1206 (1973) srovnání 7,8,9,10-tetrahydro-3-subst.-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-l-olů substituovaných v poloze 3 skupinou —OCH(CH3jC5Hn, —CH2CH(CH3)C5Hii nebo· —CH(CH3)C5Hu.
Sloučenina obsahující postranní etherový řetězec měla na centrální nervovou soustavu o 50 % nižší účinek než odpovídající sloučenina, ve které je alkylo.vý postranní řetězec napojen přímo na aromatické jádro (tedy ne přes atom kyslíku) a pětkrát vyšší účinnost než sloučenina, v níž je atom kyslíku nahrazen methylovou skupinou.
Hoops a spol., J. Org. Chem., 23, 2 995 až 2 996 (1968) popsali přípravu 5-azaanalogu Ařa(10a,-tetrahydrokannabinolu, který je v této práci popsán jako 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-5,6,6,9-tetramethyl-3-n-pentylfenanthridin, neudávají však pro tuto látku žádné použití. V knize „Psychomimetic Drugs“ (ed. Efron, Raven Press, New York, 1970) uvádí Beil na str. 336, že tato sloučenina je, pokud jde o farmakologii zvířat, zcela inertní.
Hardman a spol., Proč. West. Pharmacol. Soc., 14, 14—20 (1971) se zmiňují o určité farmakologické účinnosti 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-n-pentylfenanthridinu [ 5-aza-A6a(10a,-tetrahydrokannabinoluj.
V knize „Marijhana“ (vyd. Mechoulam, Academie Press, New York, 1973) uvádějí Mechoulam a Edery na str. 127, že větší strukturní změny v molekule tetrahydrokannabinolu mají pravděpodobně za následek hluboký pokles analgetické účinnosti.
Paton v Annual Review of Pharmacology,
15, 192 (1975) uvádí zobecnění vztahů mezi strukturou a účinností různých látek kannabinoidního typu. Pro účinnost látky kannabinoidního typu má rozhodující význam přítomnost geminálního dimethylu v pyranovém kruhu, přičemž náhrada dusíku v pyranovém kruhu kyslíkem má za následek ztrátu účinnosti.
Nyní bylo zjištěno, že určité benzo[c]chinoliny, jmenovitě l,9-dihydrooktahydro-6H-benzo[c]chinoliny obecného vzorce I a 1-hydr oxyhexahydro-6H-benzo [ c ] chinolin-9(8H)-ony obecného vzorce II jsou použitelné jako látky ovlivňující centrální nervový systém, zejména jako analgetika a trankvilizační činidla, jako hypotensivní činidla, která nejsou narkotického charakteru a nehrozí u nich nebezpečí návyku, a především jako činidla k léčbě glaukomu / a jako diuretika. Vynález rovněž popisuje různé deriváty těchto sloučenin, použitelné jako dávkovači formy, a meziprodukty pro jejich přípravu. Výše zmíněné sloučeniny a jejich deriváty odpovídají obecným vzorcům I, II a III, uvedeným dále. Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce III jsou prekursory sloučenin obecných vzorců II a I
v těchto obecných vzorcůch mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam.
Vynález rovněž zahrnuje způsob výroby farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Jako reprezentativní příklady těchto solí je možno uvést soli s minerálními kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, jako citráty, acetáty, sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty, malonáty, maleáty, fumaráty, soli s kyselinou jablečnou, 2-hydroxy-3-naftoáty, pamoáty, salicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glukonáty, soli s kyselinou mandlovou, soli s kyselinou mléčnou a methansulfonáty.
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I, II a III obsahují centra asymetrie v polohách 6a nebo/a 10a. Centra asymetrie se dále mohou nacházet v poloze 3 substituentu —Z—W, a v polohách 5, 6 a 9. Pro svůj větší biologický účinek (kvantitativně] jsou diastereomery s konfigurací 9,6 obecně výhodnější než 9oř-isomery. Z téhož důvodu jsou obecně výhodnější trans (6a,10a j diastereomery sloučenin obecného vzorce I než odpovídající cis(6a,10a]-diastereomery. Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce II, v němž jeden ze symbolů Ri a Rs má jiný význam než atom vodíku, jsou vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti výhodnější příslušné cis-diastereomery. Z enantiomerů dané sloučeniny je vzhledem ke své vyšší účinnosti jeden z enantiomerů obvykle vždy výhodnější než enantiomer druhý a než racemát. Výhodnější enantiomer je určen zde popsanými postupy. Tak například 1-enantiomer 5,6,6a/l,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxý-9jS-hydroxy-6j3'-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxyjbenzo[c]chinolinu je vzhledem ke své vyšší analgetické účinnosti výhodnější než d-enantiomer a než racemát. Z hlediska účelnosti a pro zjednodušení znázorňují shora uvedené vzorce racemické sloučeniny, zahrnují však i racemické modifikace sloučenin odpovídajících těmto vzorcům, směsi diastereomsrů, jakož i čisté enantiomery a diastereomery. Užitečnost a použitelnost racemických směsí, diastereomerních směsí, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů je dána níže popsanými testy jejich biologické účinnosti.
Různé výchozí látky a meziprodukty po-= užívané k přípravě shora uvedených sloučenin, jakož i příslušné reakce, jsou popsány v našem souvisejícím československém patentním spisu č. 241 464.
Vzhledem ke své vyšší biologické účin> nosti oproti ostatním zde popsaným sloučeninám jsou výhodné ty látky obecného vzorce I, ve kterém
Ri má shora uvedený význam,
Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, každý ze symbolů Ri a Re znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
Z—W má následující význam:
Z—W alkylenová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, popřípadě fenylsubstituovaná alkoxyskupina se 4 až 6 atomy uhlíku.
Z výše popsaných výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou pak preferovány zejména ty, které mají trans-konflguraci.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Rl představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku,
Ri představuje methylovou nebo zejména propylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Z—W znamená popřípadě fenylsubstituovanou alkaxyskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku a
Z—W znamená alkylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami vyrábějí tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce III
ve kterém
Ri, Rs, Rs a Z—W mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II ve kterém
Ri, Rs, R6 a Z—W mají shora uvedený význam, která se acetyluje a pak podrobí redukci, výsledný produkt obecného vzorce I, v němž Rt znamená acetylovou skupinu, se popřípadě deacetyluje a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Pro případ, že Ri, Rs a R6 znamenají atomy vodíku, je možno průběh reakce podle vynálezu popsat následujícím reakčním schématem: ·;·-
(II) (fct£-L£dmSl·)
Enon vzorce III se převádí Birchovou redukcí na sloučeninu vzorce II, přičemž vzniká cis- i trans-isomer této látky. Kovem vhodným pro tuto redukci je lithium, může vsak být použit i sodík nebo draslík. Reakce se provádí při teplotách —35 až —80 QC. Výhoda Birchovy redukce spočívá v její stereoselektivitě, neboť jako hlavní produkt poskytuje žádaný trans-keton vzorce II. Katalytická redukce vzácným kovem je výhodná, je-li požadovaným hlavním produktem cis-diastereoisomer.
Hydroxyketony vzorce II a dihydroxysloučeniny vzorce I (ORi = OH) se zdají být poněkud nestálé. Při stání podléhají oxidaci, která se projevuje vznikem purpurového až červeného zabarvení. K vzniku těchto zbarvených vedlejších produktů dochází i v případě, že hydroxyketony jsou podrobeny redukci natriumborohydridem. Bylo zjištěno, že vzniku barevných vedlejších produktů lze předejít acylací, zejména acetylací, 1-hydroxyskupiny (ORi) acetanhydridem v pyridinu a tvorbou adičnich solí s kyselinami, například hydrochloridů. Acetylderiváty jsou pak stálé jak při skladování, tak jsou-li podrobeny dalším reakcím.
Shora uvedené vedlejší barevné produkty mají zřejmě chinoidní strukturu vznikáJící oxidací 1-hydroxyskupiny (ORi) na oxoskupinu a současným zavedením druhé oxoskupiny do polohy 2 nebo 4. Tyto vedlejší produkty jsou samy o sobě látkami působícími na centrální nervovou soustavu, zejména však analgetiky, trankvilizačními činidly a hypotenzívy, a užívají se stejným způsobem a ve stejných dávkách jako sloučeniny vzorců I a II.
Redukce 9-oxoskupiny sloučeniny vzorce II, nebo výhodně acetylovaného derivátu vzorce II (z důvodů výše zmíněné stability) hydridem kovu poskytuje sloučeniny vzorce I, v nichž hydroxylová skupina v poloze 1 je ve formě svého acetylovaného derivátu. Vhodným redukčním činidlem je zde natriumborohydrid, neboť poskytuje nejen dostatečné výtěžky žádaného produktu, ale zachovává i acetoxyskupinu v poloze 1 a reaguje dosti pomalu s rozpouštědly obsahujícími hydroxylové skupiny, které lze tedy k tomuto účelu použít (methanol, ethanol, voda). Reakce obvykle probíhá při teplotách přibližně od 0 do 30 °C. Nižší teploty, dokonce až —70 °C, mohou být použity ke zvýšení selektivity redukce. Vyšší teploty naopak vyvolávají reakci natriumborohydridu s rozpouštědly obsahujícími hydroxylové skupiny a deacetylaci. Jsou-li vyšší teploty pro danou reakci žádané nebo potřebné, používá se jako rozpouštědlo isopropylalkohol nebo dlmethylether dlethylenglykolu. Výhodným redukčním činidlem jo tri sok.butylborohydrid draselný, neboť podporuje steřeoselektivní tvorbu 9a-hydroxyskupiny. Redukce se provádí v suchém tetrahydrofuranu při teplotě kolem —50 °C a s použitím ekvimolárních množství redukčního činidla a výchozí 9-oxosloučeniny.
Redukční činidla, jako lithiumborohydrid a lithiumaluminiumhydrid, vyžadují bezvodé podmínky a rozpouštědla neobsahující hydroxylové skupiny, jako jsou například dimethoxyethan, tetrahydrofuran, ether a dimethylether ethylenglykolu.
Takto získané acetylované deriváty vzorce I se převádějí na odpovídající hydroxyderiváty odštěpením acetylové skupiny standardními metodami.
Je zřejmé, že adiční soli s kyselinami jsou tvořeny s dusíkem benzo [c Jchinolinového systému. Tyto soli se připravují standardními postupy. Bazické esterové deriváty, v- důsledku přítomnosti dvou bazických funkcí, mohou pochopitelně tvořit s kyselinami adiční mono- nebo disoli.
Analgetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu se zjišťují testy, při nichž se používají buď tepelné dráždivě podněty (například tepelné dráždění ocasu myší), nebo chemické dráždivě podněty (jako je měření schopnosti testovaných sloučenin potlačit bolestivé křeče myší vyvolané benzochinonem). Tyto a další testy jsou popsány níže.
Testy za použití tepelných dráždivých podnětů
a) Test analgetického účinku na myších na horké desce
Používá se modifikovaná metoda, kterou popsali Woolfe a MacDonald [J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300 až 307 (1944)1. Řízený tepelný podnět se aplikuje do tlapek myší umístěných na hliníkové desce o tloušťce 3,2 mm. Pod hliníkovou deskou je umístěna zrcadlová infračervená žárovka (250 W). Tepelným regulátorem, který je spojen s termistorem umístěným na povrchu desky, se provoz žárovky řídí tak, aby se udržela konstantní teplota 57 °C. Každá myš se spustí do skleněného válce o průměru 16,5 cm, postaveného na horké desce a v okamžiku, kdy se myš dotkne tlapkou desky, se začne měřit čas. Za 0,5 až 2 hodiny po aplikaci testované sloučeniny se u myší pozorují první pohyby, jimiž se myš snaží odstranit jednu něho obě zadní tlapky z horké desky. Zjišťuje se, zda dojde k těmto pohybům do 10 sekund. Morfin má při tomto testu hodnotu MPEso = 4 až 5,6 mg/kg (subkutánhí podání).
b) Test analgetického účinku při tepelném dráždění ocasu myší
Používá se modifikovaného testu, který popsali D‘Amour a Smith ÍJ. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74 ež 79 (1941)1, při kterém so osac myši vystaví řízenému, vysoce intenzivnímu záhřevu. Každá myš je umístěna v posuvném kovovém válci tak, že její ocas jedním koncem válce vyčnívá. Válec je upraven tak, že vyčnívající ocas myši je položen přes zacloněnou vyhřívací lampu. Na začátku testu se z lampy odstraní hliníková clona a proud paprsků se přes štěrbinu soustředí na konec ocasu. Současně se začne měřit čas. Zjišťuje se, zda myš škubnutím odtáhne ocas z místo tepelného podnětu. Neošetřená myši obvykle reagují během 3 až 4 sekund po odkrytí lampy. Mezní hodnota časového intervalu, během kterého je myš testovanou látkou chráněna před bolestí, činí 10 sekund. Pokusné myši se shora popsanému testu podrobují za 0,5 a 2 hodiny po aplikaci testované sloučeniny nebo morfinu jako srovnávací látky. Při tomto testu má morfin hodnotu MPEso = 3,2 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).
Test za použití chemických dráždivých podnětů
Potlačení bolestivých křečí vyvolaných fenylbenzochinonem
Skupinám vždy 5 myší (Carworth Farms CF-1) se předem subkutánně nebo orálně podá roztok chloridu sodného, morfin, kodein nebo testovaná látka. Po 20 minutách pádě subkutánní aplikace) nebo* po 50 min. (v případě orální aplikace) se každé skupině intraperitoneálně injikuje fenylbenzochinon, který je známou dráždivou látkou vyvolávající abdominální kontrakce. Za 5 minut po injlkaci dráždicí látky se u myší po dobu 5 minut pozoruje přítomnost nebo nepřítomnost stahů břišní stěny. Pro každou předem aplikovanou látku se zjišťuje hodnota MPE5o při blokování abdominálních kontrakcí.
% MPE časový interval (testovaná _látka)____ celková doba testu
V následující tabulce jsou shrnuty výsledky testů analgetické účinnosti sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, udávané v* hodnotách MPEso, které představují dávky, při nichž se v daném testu dosáhne poloviční hodnoty maximálního možného účinku.
Výsledky shora popsaného testu se vyjadřují v procentech maximálního možného účinku (% MPE). Hodnoty % MPE každé ze skupin se statisticky porovnávají s hodnotami % MPE dosaženými při aplikaci standardní srovnávací látky a s příslušnými hodnotami zjištěnými u skupiny zvířat neošetřených účinnou látkou. Hodnota °/o MPE se vypočítává z následujícího vztahu:
časový interval (kontrolní časový interval (kontrolní látka)
Jednotlivé testy jsou v tabulce označeny následujícími zkratkami:
FBCH = test potlačení abdominálních kontrakcí vyvolaných fenylbenzochinonem r = test dráždění ocasu myši s = test na horké desce £
o
CQ
Eli
CM
CO
I co, CO o io ld o
CM O O CO
r-i T“T ltT
co 1 | |
1 1 CM O 1 co 0 1 CD
rH co rH lfl· rH
Λ 0 v
CM CM
CO O CO'CM CM c\y Τ-Γ r-Γ ID CO CO o CO O co ts o co
LO
O rH Λ cd
CD
LO O CO
- τ—i *- CD
O LO CM rH Μ ω (□ cm S cm o o co ° o co LO CO r-Γ CM O O?
I CO
CM
Co
CO
σ) lo cn co o
LO r-1 <-J tq τ~Ί LO CO uj lj uj u ο I hCM I O 03 H Q. C0_ O_ O O CM'CO,
H o 2 θ' H O ω O ο θ' o o θ' o o” co o o o ° ~ in -
O rH
TABULKA
Analgetická účinnost [MPEso (mg/kg), s. c.] ctí
O ctí
CD w w w w ω ň ΰ tí g s rn td ca td ω cd y ř*H £—f ř-l w ω w w co
OS Ch Cí ca cd cd cd ce
S»i Sh Sh Sh Sh
CO W Cň w w + α β c tí c co cd cd cd cd ca y
5-1 5-1 5-1 S-l 5-1
IQ IQ IQ td td td <o to to ω o o ιό to to
IQ IQ IQ td κ td tO tĎ CO a o o
O:
té té té té tdtdtdtd^tdtdft td td td κ IQ LQ LQ W Q O Q LfÍ U 0 0 lfí tOtOfcObOOOtOtOtOiOtOtOtO PH PH PH PH Prd PH PH PH PH PH PH •T1
PH |_JL_| HH PH PH PH PH PH PH PH PH PH
0000000000300
PH PH PH PH PH prt PH PH PH pH PH PH plq P-M PH P-H PH PH PH PH PH PH ΡΗ PH oooooooooooo
LQ LQ £ K to to
O o to LO ěi
Ή £
O LQ LQ •—>.—. co to o o
03 eó fM řffigg u o —— td lo cn td o to .-.
O 12 ^ttd T?o tc tť
Bg oooooooooooo oooooo tO LQ 1Ό
MKIMIgígg td td κ td td £ O CJ o o
PHPHPHPHPHPHPHPHPHPH PH l-τ’ PH PH PH PH PH PH
H0 pJh pL| fX, t-L, hJh I-Lf pJL| ,J-i >H pM pH pH ph ph pH tQ tO tO ÍO (Ο IO tO to tdtdtdtdtdtdtdtdtdtdtc o o o o u o o o íQ LQ tO LQ a 03 03 03 «>-ι
Jh
O
B to to to to to to to to to td td td td td td td tc κ tCUUIWOOOOOUO OOOOOOOQO o o o o o o o o o
CO řO tO to to p£f Pyl Pyl Pyl Pyl u o 3 513 o o o o- o o o o o o
COCHs CHs η H —O—CH(CH3)(CH2jsCsH5 trans+) 1,64
COCHs Η Η H —O—CHfCHs) (CHžJsCeHs trans 0,11
COCH3 H CHs H — O— CH(CH3) (CH2Í5C&H5 eis 0,22
COCH3 CH3 η H — O— CH(CH3)(CH2)3CsH5 cis+) 0,46
COCH3 H CH3 H —O—CH(CH3)(CH2}3CsH5 trans+) 0,78
CO θ' χφ CO 00 ’Φ θ' Ο θ' £
Ο
PQ
CM O rH r-i r—I CO CO θ' K cd ο
cd co
CA * CA CA
d CA Cí Cí
Ctí cd cd
tn ° P-i tH
LO IO IO to
E E E E
ÍO CO CD ÍO cj cj cj tj to to to to <N <n «
EEEE
CJ CJ CJ tj to to to bo
KKÍCK cj cj u CJ
Ε E EE
CJ CJ CJ CJ lili oooo tó to tó
P-H w tg ca o o Ε.1-1 „ & cn o ® °l o ™ & ca t-ι ca ta ΰ O to a jč? a c/í té - a co co
TJ • r”H řn
O tó
E E BO tO ~ Ε E
O C
I 1
Cí Cí ' cd Ό a
O txo o
i-q tó to to to to
EEEE CJ CJ CJ o OOOO CJ O CJ CJ
241483
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými analgetiky jak při orální, tak parenterální aplikaci. Zmíněné látky se účelně aplikují ve farmě příslušných prostředků, Tyto prostředky obsahují farmaceuticky upotřebitelný nosič, vybíraný s přihlédnutím k zvolenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno popisované látky aplikovat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících jako nosiče například škrob, mléčný cukr, určité druhy hlinek apod. Zmíněné sloučeniny lze rovněž aplikovat ve formě kapslí, v nichž jsou obsaženy s výše zmíněnými nebo jim ekvivalentními nosnými látkami. Popisované sloučeniny lze dále aplikovat ve fcrmě suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů či elixírů k orálnímu podání, kteréžto prostředky mohou obsahovat příchutě a barviva. Pro většinu aplikací terapeutických činidel podle vynálezu vyhovují tablety nebo kapsle k orálnímu podání, obsahující účinnou látku v množství zhruba od 0,01 do 100 mg.
Nejvhodnější dávkování pro toho kterého pacienta, které se mění v závislosti na věku pacienta, jeho' hmotnosti, odezvě na podávaný preparát a na způsobu podání, určí ošetřující lékař. Obecně platí, že počáteční analgeticky účinné dávky pro dospělé pacienty se mohou pohybovat od 0,0-1 do 500 miligramů denně. Tuto dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V četných případech není nutno překročit denní dávku 100 mg. Vhodné dávky při orálním podání se pohybují zhruba od 0,01 do 3Q0 mg/den, s výhodou zhruba od 0,10 do 50 mg/den. Vhodné dávky při parenterálním podání se pohybují zhruba od 0,01 do· 100 mg/den, s výhodou zhruba od 0,01 do 20 mg/den.
Antihypertensivní účinnost popisovaných sloučenin se projevuje jejich schopností statisticky významně snižovat krevní tlak bdících hypertensivních krys a psů, při orální aplikaci ve shora uvedených dávkách.
Trankvilizační účinnost popisovaných sloučenin se projevuje u krys při orálním podání v dávkách zhruba od 0,01 do 50 mg/ /kg, které má za následek pokles spontánní motorické aktivity. U savců se denní dávky pohybují v rozmezí zhruba od 0,01 do 1Q0 miligramů.
Předpokládá se, že použitelnost popisovaných sloučenin k léčbě glaukomu je dána jejich schopností snižovat intraokulární tlak. Účinky těchto látek na snižování intraokulárního tlaku byly zjišťovány testy na psech. Testovaná látka se nakape do oka psa ve formě roztoku nebo se aplikuje systemicky v různých časových intervalech, načež se oko anestetizuje nakapáním 2 kapek 0,5% tetrakain-hydrochloridu. Za několik minut po této lokální anestézii se odečte intraokulární tlak za pomoci Schiotzova mechanického tonometru a po aplikaci fluoroseeinového barviva pak za pomoci Holbergova ručního tonometru. Testovaná látka se účelně používá ve formě roztoku majícího, například následující složení: 1 mg testované látky, 0,05 ml ethanolu, 50 mg činidla Tween 80 (polyoxyalkylenderiváť sorbitan-monooleátuj a fyziologický roztok chloridu sodného (do 1 ml), nebo v koncentrovanějším roztoku, v němž jsou jednotlivé, složky přítomny v poměrech 10 mg, 0,10 ml, 1QQ mg a do 1 ml. V humánní medicíně se používají koncentrace účinné'· látky od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg.
Účinnost popisovaných sloučenin jako diuretik byla doložena testem, který popsali Lipschitz a spol. [J. Pharmacol., 79, 97 (1943)1, za použití krys jako pokusných zvířat. Rozmezí dávek pro toto použití je stejné jako dávkování uvedené výše při popisu analgetických účinků sloučenin podle vynálezu.
Vynález popisuje rovněž farmaceutické prostředky včetně jednotkových dávkovačích forem, vhodné pro použití popisovaných sloučenin jako analgetik nebo pru jiná shora uvedená použití. K. docílení denního dávkování při tom kterém použití je možno zmíněné preparáty podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách, jak již bylo uvedeno výše.
Účinné látky vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na kapalné nebo pevné prostředky vhodné k orální nebo parenterální aplikaci. Kapsle s obsahem účinných látek podle vynálezu se připravují smísením 1 hmotnostního! dílu účinné látky s 9 díly nosiče, jako škrohu nebo mléčného cukru, a rozdělením směsi do zasouvacích želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety s obsahem účinné látky podle vynálezu se připravují smísením účinné látky se standardními nosnými a pomocnými látkami používanými k přípravě tablet, jako jsou škroby, pojidla a kluzné látky, a vylisováním tablet z této směsi tak, aby každá tableta obsahovala 0,01 až 1QQ mg účinné látky.
Suspenze a roztoky účinných látek se obecně připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům spojeným s nestabilitou účinných látek (například oxidaci) nebo například usazování účinné látky z roztoků či suspenzí při skladování. Prostředky vhodnými pro tyto účely jsou obecně pevné prostředky, které se pak rozpouštějí nebo suspendují pro* injekční aplikaci.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
V příkladech se u NMR spekter používají zkratky s následujícími významy:
s = single! d - dublet t != triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál
TMS = tetramethylsilan
Et = ethyl
Příklad 1 d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6/+methyl-3- (2-heptyloxyj benzoj c ] chinolin
K míchané suspenzi 150 mg (0,39 mmolu) d,l-trans-5,6,6a(3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-acetoxy-6^-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo[c]chinolin-9(8H)-onu v 10 ml ethanolu se při 0 CC přidá 40 mg natriumborohydridu. Po 30 minutách se reakční směs vylije do směsi 50 ml ledově chladné 5% kyseliny octové a 75 ml etheru. Po oddělení etherové vrstvy se vodná fáze extrahuje etherem (2 x 50 ml). Spojené etherové extrakty se postupně promyjí vodou (2 x 50 ml), nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (1 x 50 ml), roztokem chloridu sodného (1 x 75 ml) a vysuší se síranem horečnatým. Filtrací a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 156 mg bílé pěny, která je směsí axiálního (menší množství) a ekvatoriálního- (větší množství) alkoholu d,l-trans-5,6,6a/5,7,8,9,10,10an;-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6/3-methyl-3- (2-heptyloxy jbenzoj c ] chinolinu.
m/e — 389 (m+).
IC (CHCE):
5,72 μ. (esterový karbonyl).
NMR (60 MHz, δ ™|l3 ):
charakteristický singlet pro acetátový methyl při 2,28 ppm.
Ekvatoriální a axiální isomery se oddělí následujícím způsobem:
180 mg směsi alkoholů d,l-trans-5,6,6ai/?,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydr oxy-6/í-metIiyl-3- (2-heptyloxy j benzo[cjchinolinů se nanese na sloupec 15 g silikagelu, která se vymývá systémem benzen
- ether (3:1). Odebírají se frakce o objemu 15 ml. Frakce 6 až 8 se spojí a zahuštěním za sníženého tlaku se z nich získá 13 mg d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9a-hydroxy-6/J-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [ c ] chinolinu.
Spojením a zahuštěním frakcí 11 až 16 se získá 83 mg d,l-trans-5,6,6a/ž,7,8,9,10,lOatf-oktahydro-l-acetoxy-OjS-hydroxy-ejS-methyl-3- (2-heptyloxy j benzo [ c ] chinolinu.
Výše uvedeným způsobem se za použití vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny:
d,l-trans-5,6,6a/5,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6(S-methyl-3-(5-fenyl-2-pentyloxy j benzo [ c j chinolin.
m/e — 437 (m+j.
IC (CHCb):
5.70 μ (esterový karbonyl).
Převedením na hydrochlorid se získá pevná látka o teplotě tání 188 až 190 °C, která po překrystalování ze směsi aceton — methanol — ether (25 : 1 : 100) poskytne analytický vzorek 9/3-alkoholu, který taje při 193 až 194 °C.
Analýza: pro C27H35O4N . HCl vypočteno:
68,42 % C, 7,66 % H, 2,96 % N, nalezeno:
68,48 % C, 7,70 % H, 2,89 % N.
Reakcí s kyselinou methansulfonovou v dichlormethanu se získá methansulfonát ve formě pevné látky, která po překrystalování z ethylacetátu poskytne bílé krystaly tající při 110 až 114 °C.
IC (CHCb):
2,95, 3,70, 3,95, 5,60, 6,06, 6,19 a 6,27 μ. Analýza: pro C27H35CUN . CH4O3S vypočteno:
63,02 % C, 7,37 % H, 2,63 % N, nalezeno:
62,90 0/0 C, 7,31 % H, 2,74 % N.
d,l-cis-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6/J-methyl-3-(5-fenyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin.
m/e — 437 (m+j.
IC (CHCb):
5.71 μ (esterový karbonyl). l-'trans-5,6,6a/J,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9/3-hydroxy-6/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy)benzo[c] chinolin jako hydrochlorid tající při 120 až 125 °C (rozklad).
[a]D 25 = —98,57° (c = 0,351, CHsOH). m/e — 437 (m+).
Analýza: pro C27H35O4N . HCl vypočteno:
68,42 % c, 7,66 % H, 2,96 % N, nalezeno:
68,24 % C, 7,68 % H, 3,00 % N.
d-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9j3-hydroxy-6/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy) benzoj c] chinolin jako· hydrochlorid tající při 120 až 125 °C.
[>]o25 = +99,33° (c = 0,30, CH3OH). nalezeno: 68,41 % C, 7,54 % H, 2,95 % N.
m/e — 437 (m+j. Analogickým postupem se z příslušných
Analýza: pro C27H35O4N . HC1 reakčních složek připraví sloučeniny uvedené v následující tabulce:
vypočteno: 68,42 O/o C, 7,66 % H, 2,96 % N,
o ps φ
N ω
i—I cd o
tí φ
4-> i—H >offi ft >°
O φ
o
N >
-5? + β 3
Φ co
CQ o
-3* o
io to
Ϊ!
o
CM 05 CO CM £ *> O co eo Ts co t> co co « frs co co o
co co*' co S co co η σι h s rH CO CO CO ’Φ t< o o s co ts t>
o z K
O 'Z
LO ‘rd to ώ o to ks 23 o K
CO e<j
O
2 výi TJ1
O o
ÍM tO CM tO ffi 2 o o
l> I> rH rH tx co ÍO ID CO in
co co ιο LO co CM l> l>. CM co
<Φ ’φ «Φ co CO ’φ
a 'ca
4—J o
o ° ft
Φ
H °tí
CO tó tó
o LO LO co CO
co CM CO CO co O
rH □□ rH rH rH CM
>N >N >N >N >N >N
cd cd cd cd cd cd
o CO LO ·φ O LO
rH rrCCO co . o
rH co rH CM
o as o o o ω ω ω u π 2 2 2 o o o 2
KKK to to to
22ggg22222
KgKKffiXKKKK to to to to
EEEŽEŽíIÍJZÍEK
O UUU ^t·
X P*. X X o o i—( i-H
-|_i 4-J tí tí φ Φ λ a
I I
CM CM
I I i—< i—t tí tí φ Φ <4—< <4-1 >» >»
X XJ O O o, ’ <—1 r? >, > XJ
4-J +~> O tí tí φ φ tí a ftfl • 1 12 CM CM >> ' ' tí £* tí? ‘W tí tí i O flW ew <+-l >>
O XI Xí 1tí O O β tí £ títí Ί“* 4-1 *~< Ph >, cl φ Φ Φ rtí rtí t(_| 1 | « CM CM ' >? .t»
IO LO LO LO φ Φ w in a
tí o
<+—i 'Φ 4tí Φ • |—< N cd rQ tí
4tí
O
M
N
O řH
O
4tí 'Φ >
O tí
Φ
4tí o
7ŽJ tí
4tí \l—I
Ό
O
O
É~i
O r-H
4tí
Φ
O
4tí 'Φ tí tí r—i tí >Φ
Ttí 'cd &
tí tí >
cd
P-i
Ph <i-H >S-, &
Φ w
.. o ta co Ό ,_, tí * Φ &0 Φ ktí
24146S
Příklad 2 d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,'9,10,10aor-oktaliydro-l-acetoxy-9,/3-hydroxy-6/í-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy jbenzo [ c ] chinolin
7,57 g (0,20 molu) natriumborohydridu se přidá v dusíkové atmosféře k 200 ml methanolu a směs se ochladí v chladicí lázni tvořené směsí acetonu a pevného kysličníku uhličitého na —75 °C. Směs se 20 minut míchá, aby se docílilo úplného· nebo téměř úplného rozpuštění natriumborohydridu. Roztok 8,71 g (002 molu) d,l-trans-5,6,6ajS,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[ c ] chinolin-9(8H)-onu v 88 ml tetrahydřofuranu se ochladí na —50 °C a potom ee během 5 až 10 minut přikape k roztoku natrlumhorohydridu. Reakční směs se 30 minut míchá při —70 °C a potom se vylije do směsi 1 000 mililitrů vody obsahující 45 g (0,80 molu) chloridu amonného, 250 ml drceného ledu a 250 ml ethylacetátu. Vrstvy, se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (1 x 100 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Vysušený extrakt se ochladí na 5°C a během 15 minut se k němu přikape ml 1,5 N chlorovodíku v ethylacetátu (0,025 molu). Během míchání při 0° až 5°C se vylučuje sraženina hydrochloridu titulního· produktu. Směs se ještě půl hodiny míchá a potom se vysrážená sůl odfiltruje a vysuší se při 25 cC/7,3 Pa. Získá se 6,378 g (67,3 ·%) produktu, který taje za rozkladu při 195 až 198 °C.
Alternativně je možno připravit shora uvedený produkt následujícím způsobem.
Heterogenní směs 3,0 g (7 mmolů] d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-acetoxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c j chinolin-9(8H)-onu a 3,0 g 5°/o paládia na uhlí ve 30 ml methanolu se 3 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti v Parrově hydrogenačním aparátu za tlaku vodíku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a methanolický filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Produkt se vyjme 300 ml ethylacetátu, roztok se ochladí na 0 <;C a přidá se k němu nadbytek nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, čímž se vysráží hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, která se odfiltruje a po promytí ethylacetátem se vysuší.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
QH
. HC1 . i
Konfigurace Teplota m/e0’’ Analýza (O/o) (O
tání (°C) (m+) C H · N
( —)2‘R,6S,6aR,9R,10aR ( + )2‘S,6R,6aS,9S,10aS ( + )2‘R,6R,6aS,9S,10aS
Legenda:
(b) (c) (d)
7,66 2,95 —100
7,47 2,94 —118
7,56 3,02 + 110
7,58 2,89 + 110
( —)2‘R,6S,6aR,9R,10aR
145 až 154 437 68,41
(rozklad) 224 až 225 437 68,09
(rozklad) 135 až 140 437 67,29
(rozklad) 218 až 220 437 67,75
(rozklad)
100 % pro C27H35O4N . HC1 vypočteno: 68,41 % C, 7,66 % H, 2,95 % N c = 1,0 v methanolu
4 14 6 5
Příklad 3 d, Ι-σίβ-δ,θ,βββ, 7,8,9,10, 10ai/J-oktahydro-l-acetoxy-9a-hydroxy-6(Ž-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[c ] chinolin
K roztoku 1,0 g (2,296 mmolu) d,l-cis-5,6,6aj3,7,10,10a/3-hexahydro-l-acetoxy-6/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-onu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě —78 °C přikape během 5 minut 4,6 ml (2,296 mmolu) 0,5 M tri-sek.butylborohydridu draselného. Reakční směs se dalších 30 minut míchá při —78 °C a pak se za míchání vylije do směsi 250 ml 5% kyseliny octové a 500 mililitrů etheru, která byla předem ochlazena na 0 °C. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje 250 ml etheru. Spojené etherové extrakty se postupně promývají vodou (2 x 250 ml), nasyceným roztokem uhličitanu sodného· (1 x 250 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 250 ml), pak se vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se z nich získá 1,4 g žlutého oleje. Surový olej se chŤomatagrafuje na 10Q g silikagelu za použití systému benzen — ether (3:1) jako elučního činidla. Po- vymytí nízkopolárních nečistot se izoluje titulní sloučenina ve formě čirého oleje (700 mg). Tento olej se rozpustí v 35 ml etheru a reakcí s etherem nasyceným plynným chlorovodíkem poskytne 448 mg hydrochloridů titulní sloučeniny, který má teplotu tání 115 až 124 °C (po překrystalování ze systému ether — chloroform).
m/e — 437 (m+)
IČ (KBr):
5,58 μ (esterový karbonyl)
Analýza: pro C27H35O4N . HC1 vypočteno:
68,41 % C, 7,66 % H, 2,96 %'N, nalezeno:
68,52 % C, 7,91 '% H, 2,73 θ/ο N.
Analogickým způsobem se za použití vhodných reakčních složek připraví následující sloučeniny:
OH
Z—W teplota tání (°C) m/e (m+)
5-fenyl-2-pentyloxy CH3 H Η | 1 | 1 H 168—170x|(a) 437
H CHs H KSH olej
H CH3 H H olej 437
CHs H CHs | H 159—162x)(b) 451
Legenda: x) hydrochlorid (a) Analýza: pro C27H35O4N . HC1 vypočteno:
68.41 θ/o C, 7,66 % H, 2,96 % N, n Í91ΟΟΌΤΊ rv·
68,48 °/o C, 7,57 % H, 2,93 % N.
(b) Analýza: pro C28H37O4N . HC1 vypočteno:
68,88 % C, 7,85 % H, 2,87 % N, riflí Ρ7ΟΠ ΓΎ*
68.42 0/o C, 7,78 % H, 2,75 % N. Příklad 4 d,l-trans-5,6,6aj3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-5-methyl-3- (5-fenyl>2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin
K roztoku d,l-trans-5,6,6ajS,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-3-(5-f enyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolinu v 15 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti postupně přidá nejprve 1,1 ml 37% vodného formaldehydu a pak 0,262 g natriumkyanborohydridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá a během této doby se, je-li to nutné, udržuje pH na neutrální hodnotě přidáváním kyseliny octové. K reakčnímu roztoku se přidá dalších 0,262 g natriumkyanborohydridu a 15 ml methanolu, směs se okyselí na pH 3 a 2 hodiny se míchá. Zahuštěním za sníženého· tlaku se získá olej, který se rozpustí v 50 ml vody, pH tohoto roztoku se vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na 9 — 10 a alkalická směs se extrahuje etherem (3x200 ml). Spojené etherové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Čirý olejovitý odparek se rozpustí ve směsi ether — hexan (1:1) a vzniklý roztok se nanese na sloupec silikagelu. Sloupec se vymývá nejprve 50% etherem v hexanu a potom postupně 60%, 70% a 75% etherem v hexanu. Eluát se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (ether—hexan, 10:1). Nejprve se získá 0,125 g d,l-trans-5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-9 (8Hj-onu.
m/e — 435 (m+)
Analýza: pro C27H33O4N vypočteno:
74,45 % C, 7,64 % H, 3,22 % N, nalezeno:
74,06'% C, 7,77 % H, 3,31 % N.
Druhým produktem je 9a-hydroxydiastereomer titulní sloučeniny (25 mg), m/e — 437 (m+j
Analýza: pro C27H35O4N vypočteno:
74,11 % C, 8,06 % H, 3,20 % N, η^ΙθΖΘΠΟ *
73,96 % G, 8,34 % H, 3,00 % N.
Třetím produktem je 9jS-hydroxydiastereomer titulní sloučeniny (0,7 g). m/e — 437 (m+j
Analýza: pro C27H35O4N vypočteno:
74,11 % C, 8,06 % H, 3,20 % N,
TTfílďzo nn*
73,56 °/o C, 7,86 % H, 3,21 % N.
Analogicky se d,l-trans-5,6,6a^,7,10,10aa-hexahydro-í-acetoxy-3- (2-heptyloxy) benzole ] chinolin-9 (8Hj-on nechá reagovat s natriumkyanoborohydridem za vzniku:
d,l-trans-5,6,6a0,7,lO,lOaa-hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-3- (2-heptyloxy jbenzo [ c ] chinolinu ve formě oleje.
m/e — 387 (m+j
IC (CHCb):
5.80 μ (ketonový karbonylj,
5,65 μ (esterový karbonylj
Analýza: pro CzsHssOíN vypočteno:
71,29 % C, 8,58 % H, 3,61 % N, nalezeno:
70,78 % C, 8,71 % H, 3,27 % N.
d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetO'xy-9j3-hydroxy-5-methyl-3-( 2-heptyloxy jbenzo [cl chinolinu ve formě oleje, m/e — 389 (m+j
IČ (CHCb):
2.80 μ (O—H),
5,70 μ (esterový karbonylj Analýza: pro C23H35O4N vypočteno:
70,92 % C, 9,06 % H, 3,60 % N, nalezeno:
70,56 % C, 8,95 % H, 3,56 % N.
Obdobně lze d, 1-5,6,6&β,7,10,lOaa-hexahydr o-l-acetoxy-6/2-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy j -benzo [ c ] chinolin-9 (8H j -on převést na:
d,l-trans-5,6,6a/3,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-6j3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxyjbenzo[c]chinolin-9(8H)-on a d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9/?-hydroxy-5-methyl-6/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy jbenzo (c ] chinolin, který se izpluje ve formě hydrochloridu o teplotě tání 163 až 165 °C.
m/e — 451 (m+j.
Analogickým způsobem jako· v příkladu 4 se připraví rovněž sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu:
’Ζ-W cd o tí o SSL· a· o
tí
Φ
N ω
í-H ctí a
rc to N
O ca tí
S -2 2 cd >q O &
> rc
Z—> r—»
Cx CO O CD CO co ÍLio CM μ μ μ μ μ μ
ιο 03 rd CD in o _ T“1 rd
rd rd CM rd t—1 rd ® rd CM τη *Φ ιο LO ιο o
1 1 1 I I I 1 LO ιο CM rd o Tjí
1 1 1 1 1 1 * | rd rd CM CM CM rd
τη lo CD CO τη CO τη o I I 1 I
LO 03 O CD LO o rd rd 1 1 1 1 1 1
rd rd CM rd rd rd 2? CM CM LO φ co CM co
CM LO τη CM rd O co
rd rd rd CM ^CM CM rd
(-1 f-i
CD rH OO r-í ι-H rH
rd cd CO CD CO LO rd LO tx !>. CD rd r*) LO
LO b*· CD o bx CD rd O CD CO CO o LO LO CD
tJI τη τη LO ’Φ 'Φ Φ Φ CO Tf •Φ τη <Φ τη CO
bx co CD rd Tft CO 00 Φ 00 bx co Φ LO τη co τη co CM
OD aq Uq UD ί>γ CO 00 CM^ [>γ CD' R. O co^
cm cm cm cm cm cm cm co co cm cm cm co co co cm cm co
CM τη CO CD co co IN Th CO CM rd CO co CM oo JX, CO
LO τη rd^ rd rd Φ CM CD^ CD CO Tji CD co CM bx τη
K 00 oo co co co oo cd co I< K t< í< t< t< o. t<
oo LO Tfi LO co CM bx t> O 00 CD oo o o CM O)
LO o 0 t> bx^ O CM Φ <N 00 rd Tíi co^ U } LO CO'
t< o o CO cd rd N o co oo 00 oo co 00 t^sT o0 ^r
CO bx bx CO co bx CO CO CO co CO co CD co CO O co
t> rd ”Φ oO CM Φ O CD tx co CO co co τη LO
co b^ cxq LO b>^ CfD rd TF CM^ °o^ CD oq rd c·* aq C*· 00 CM^
cm cm cm cm cm cm co co co cm cm cm cm cm co cm cm co
LO O bx CO rd IN bx 03 o LO co co co co LO CO LO 00
CO CM^ 00 UD CM^ oq bq CD 00 co co co co CM CD
N 00 oo oo oo oo cd cd r> I< L·· l> t< l> t< bx bx IN
CO CM co rd CD rd co co o CM CM CM CM řn 03
00 CO CM CO o t> <Ď Φ ’Φ τη τη *·' J CO' ao oo co τη
oo CD o o CD o cd tjh co oo oo oo oo oo K 03
co CO bx in CO n co co co CD co co co L — CO OJ CO 00 co ČĎ
Pá
CO o
CO
CD
Pá
Pá
-^1
Pá
Pá
Lf5 -IO LQ ΙΛ CO Vi rr rc rc rc rc rc
CO (D co CO <fl co O O O O O O to to to tó tó to
N p N ψ rc rc rc rc rc rc g
OCUCCUp λ to to to λ to iZC rc rc rc κ rc rc o
C C U CJ o c >-<
rc κ rc rc rc rc « uuuuuuK O O O O O O o <o o
H>
CM rc o
rc to o
rc c
c
HO o
HO lo 1—' rc r?
CO M u rc 43 u c rc rcu rc o
rc o
rc to <3 e*
K c
lo UO lo rc rc rc co co co u O o
HO HO HO CM es, ČM rc rc rc σο c
HO HO HO p>rc --rc — rc g El § EL g Si 2rc,2rc “rc _c „o „cgO<o<OmOm o co SL | SL | SL I ™ rcrcrcrcrcrcrcrcrcrc oooooooooo
I t I I I I I I I I títítítítítítítítítí cdcdcdcdtícdcdtícdcd í-1 í-I í-| μ í-1 P-l f-1 řď P-1 f-( to to to to
SKKEgggaig
HO rc c rc c ~ p <
CM
rr rc rc rc
o o o o
02. «2. «Ώ.
w tí cd μ
tí cd μ
w tí cd
C-4 (Λ tí cd μι
EEEEEEEEEE ffi ffi z! Í2 .&>
rOJCccPPoouu n
rc c
rc c
rc c
42 22 22 4? 23 , o to w rcrcrcrcrcrcprcrcrc cccccccccc oooooooooo cccccccccc
W n to « ^rc rc rc ELELEL'— «cHHS rc c c c c o o o SS o I I I S
EEEE O O O O
I I I I
CZ3 ω W tí tí W tí ctí cd ‘tí cd μ μ u μ
HO HO
Ε Ε E JU O O
Ε EEEE co rc c
ΙΟ Κ M « rc rc rc rc c c c c
rc rc ffi c<j ffi rcrcrc
c c c c c c c
o o o o o o o
c c c c c c c

Claims (1)

  1. PREDMET
    Způsob výroby nových benzo[cjchinollnů obecného vzorce I ve kterém
    Ri znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
    Rá představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 dž 6 atomy uhlíku,
    Rs a R6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    Z—W představuje alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkoxylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce III
    YNALEZU ve kterém
    R4, Rs, Re a Z—-W mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II ve kterém
    R4, Rs, R6 a Z—W mají shora uvedený význam, která se acetyluje a pak podrobí redukci, výsledný produkt obecného vzorce I, v němž Ri znamená acetylovou skupinu, se popřípadě deacetyluje a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
CS77543A 1976-05-17 1977-05-17 Způsob výroby nových benzo[c ]chinolinů CS241465B2 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68733276A 1976-05-17 1976-05-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS241465B2 true CS241465B2 (cs) 1986-03-13

Family

ID=24760035

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS77543A CS241465B2 (cs) 1976-05-17 1977-05-17 Způsob výroby nových benzo[c ]chinolinů
CS77544A CS241466B2 (cs) 1976-05-17 1977-05-17 Způsob výroby nových benzo(c)chinolinů
CS77542A CS241464B2 (cs) 1976-05-17 1977-05-17 Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS77544A CS241466B2 (cs) 1976-05-17 1977-05-17 Způsob výroby nových benzo(c)chinolinů
CS77542A CS241464B2 (cs) 1976-05-17 1977-05-17 Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS6023112B2 (cs)
BE (1) BE854655A (cs)
CS (3) CS241465B2 (cs)
HU (2) HU180917B (cs)
SU (4) SU940646A3 (cs)
ZA (1) ZA772899B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4228169A (en) * 1979-06-26 1980-10-14 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
US4309545A (en) 1980-07-28 1982-01-05 Pfizer Inc. Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
US4351833A (en) 1980-07-28 1982-09-28 Pfizer Inc. 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics
US4320124A (en) * 1980-10-17 1982-03-16 Pfizer Inc. Composition for enhancing binding of a benzodiazepine to central benzodiazepine receptors and use thereof
US4406888A (en) 1981-01-09 1983-09-27 Pfizer Inc. Aqueous micellar solutions of levonantradol and N-methyllevonantradol and lyophilic forms thereof for reconstitution
US5605906A (en) * 1995-03-24 1997-02-25 Merck Frosst Canada, Inc. Cannabinoid receptor agonists
NZ551379A (en) 2004-05-25 2010-11-26 Othera Holding Inc Oculoselective drugs and prodrugs
CN111514123B (zh) * 2020-02-17 2024-09-10 江苏伯克生物医药股份有限公司 替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5653657A (en) 1981-05-13
ZA772899B (en) 1978-04-26
BE854655A (fr) 1977-11-16
SU953981A3 (ru) 1982-08-23
JPS6023112B2 (ja) 1985-06-05
CS241464B2 (cs) 1986-03-13
HU180916B (hu) 1983-05-30
SU1124887A3 (ru) 1984-11-15
CS241466B2 (cs) 1986-03-13
SU812173A3 (ru) 1981-03-07
SU940646A3 (ru) 1982-06-30
HU180917B (hu) 1983-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0637487B2 (ja) 血圧降下増強剤
JP2000511518A (ja) 時間生物学的薬剤としてのベンゾフランおよびベンゾピラン
EP0045171B1 (en) 9-amino-1-hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines and derivatives thereof
JPS6125714B2 (cs)
CS241465B2 (cs) Způsob výroby nových benzo[c ]chinolinů
Wu et al. Flavones. 2. Synthesis and structure-activity relationship of flavodilol and its analogs. A novel class of antihypertensive agents with catecholamine depleting properties
NZ206981A (en) 6-or 8-monooxy-or 6,8-dioxy-1,2,3,4a,5,6,10,10a octahydro-benzo(g)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
Presley et al. Isolation, structure elucidation, and synthesis of antiplasmodial quinolones from Crinum firmifolium
US4889858A (en) Dibenz[b,e]oxepin derivatives and pharmaceutical composition containing the same
SK10002003A3 (sk) 4-aminobenzopyránové deriváty
Atwal et al. Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects
US4391815A (en) Cyanobenzano[b]pyrans
US6071953A (en) Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
NO315468B1 (no) Nye syrer og estere av diosmetin og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelse
EP0033612B1 (en) Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them
US4678791A (en) 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression
NO147028B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinoliner
CN103265518B (zh) 光化学反应合成异黄酮
JPH0352465B2 (cs)
GB2193210A (en) Glycine derivatives
CA1090334A (en) Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1h-3-benzazepines having dopaminergic activity
CS241459B2 (cs) Způsob výroby nových benzo[c]chinolinů
US4278798A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof
FI64142B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat
JPH01186890A (ja) シクロオクタン神経保護剤