NO147028B

NO147028B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinoliner

Info

Publication number: NO147028B
Application number: NO771738A
Authority: NO
Inventors: Michael Ross Johnson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-05-17
Filing date: 1977-05-16
Publication date: 1982-10-11
Also published as: DE2722383C2; GR74122B; FR2446284A1; BG28414A4; NO771738L; PT66550B; NL7705433A; FI64141B; NZ184114A; SU1098520A3; BG27897A3; RO76839A; BG28415A4; CH626881A5; ES469203A1; CH628034A5; FR2446284B1; JPS52144672A; ES458812A1; FR2362129A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av visse nye benzo[c]kinoliner og særlig 1,9-dihydroksyoktahydrobenzo[c]kinoliner og 1-hydroksyheksahydro-benzo[c]kinolin-9(8H)-oner og derivater derav som er anvendbare som CNS-midler, særlig som analgetika og beroligende midler, som hypotensiver for pattedyr, inklusive mennesker, som midler for behandling av glaukoma og som diuretika.

Disse nye forbindelser har formelen:

hvor

R er hydroksy, alkanoyloksy med fra 1 til 5 karbonatomer eller hydroks yrne tyl j.

R, er hydrogen, benzyl, benzoyl, alkanoyl med fra 1 til 5 karbonatomer eller -C0-(CHo) -NR„R0 hvor p er 0 eller et helt

2 p 2 3

tall fra 1 til 4; hver av R2 og R3 hver for seg er like eller forskjellige og er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 karbon-atomer, eller R2 og R^ sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en piperidinoring;

R^ er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller -(CH0) -CCHC hvor z er et helt tall fra 1 til 4;

2 z 6 5

Ri- er hydrogen, metyl eller etyl;

Rg er hydrogen, -(CH2)^-karbalkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksygruppen og hvor y er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, karbobenzyloksy, formyl, alkanoyl med fra 2 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, - (CH2) ^-CgH,- hvor x er et helt tall fra 1 til 4, eller -C0(CHo) ,-C^Hc;

2 x—i D b

Z er alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer eller -0-(alk2)n~ hvor (alk,,) er alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer; n er 0 eller 1; og

W er hydrogen, metyl,

hvor er hydrogen, fluor eller klor, eller hvor W2 er hydrogen eller

a er et helt tall fra 1 til 5, og b er 0 eller et helt tall fra 1 til 5, med det forbehold at summen av a og b ikke er over 5.

En akseptabel, alternativ nomenklatur som beskriver forbindelsene av formel I er basert på å erstatte betegnelsen

"benzo[c]kinolin" med "fenantridin". d,l-trans-5,6,6aØ,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-90-hydroksy-63-metyl-3(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin blir således d,l-trans-5,6, 6a/3,7 , 8, 9,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-9/3-hydroksy-6j3-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-fenantridin.

Til tross for den nåværende tilgjengelighet av en rekke analgetiske midler fortsetter letingen efter nye og forbedrede midler, og peker således på mangelen av et middel som er nyttig for kontroll av brede smertenivåer og som er ledsaget av minst mulig bivirkninger. Det mest vanlig anvendte middel, aspirin, er ikke av noen praktisk verdi for regulering av kraftig smerte og er kjent for å ha forskjellige uønskede bivirkninger. Andre, mer kraftige analgetiske midler, slik som d-propoksyfen, kodein og morfin, har en tilbøyelighet til tilvenning. Behovet for forbedrede og kraftige analgetiske midler er derfor innlysende.

De analgetiske egenskaper av 9-nor-9|3-hydroksyheksa-hydrokannabinol og av andre kannabinoide strukturer, slik som A 8 -tetrahydrokannabinol (A 8-THC) og dens primære metabolit, 11-hydroksy-A g-THC er angitt av Wilson og May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168, Meet., MEDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475-476 (1974) og J. Med. Chem., 18, 700-703 (1975).

US-patentene 3.507.885 og 3.636.058 omtaler forskjellige l-hydroksy-3-alkyl-6H-dibenzo[b,d]pyraner som i 9-stillingen har substituenter slik som: okso, hydrokarbyl, og hydroksy eller klor, hydrokarbyliden og mellomprodukter derav.

US-patent 3.649.650 redegjør for en serie tetrahydro-6,6,9-trialkyl-6H-dibenzo [b,d]pyran-derivater som i 1-stillingen har en u)-dialkylaminoalkoksygruppe, som er virksomme som psykoterapeutiske midler.

Tysk patent 2.451.934 omtaler 1,9-dihydroksyheksahydro-dibenzo[b,d]pyraner og visse 1-acyl-derivater derav som i 3-stillingen har en alkyl- eller alkylengruppe, som hypotensive, psykotrope, beroligende og analgetiske midler. Utgangsmaterialet heksahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner som anvendes for fremstillingen av disse, og som er angitt å ha den samme anvendelse som de tilsvarende 9-hydroksy-forbindelser, er omtalt i tysk patent 2.451.932.

US-patent 3.856.821 omtaler en serie 3-alkoksy-substituerte dibenzo[b,d]pyraner som har antiartritisk, antiinflammatorisk og sentralnervesystem-virkning.

Bergel et al., J. Chem. Soc. 286-287 (1943) undersøkte utbyttingen av pentylgruppen i 3-stillingen av 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-ol med alkoksy (butoksy, pentyloksy, heksyloksy og oktyloksy) og fant at det ikke førte til noen biologisk virkning. Heksyloksyderivatet ble angitt å ha svak hasjisj-virkning ved 10-20 mg/kg. De resterende etere viste ingen virkning i doser opptil 20 mg/kg.

I en nyere undersøkelse omtaler Loev et al., J. Med.

Chem., .16, 1200-1206 (1973) en sammenligning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-substituert-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-

1-oler hvor 3-substituenten er -OCH (CH3) C^^ ; -CH2CH (CH3) C5H1;L

eller -CH(CH^)C^H^^. Forbindelsen som inneholder etersidekjeden var 50% mindre virksom når det gjelder sentralnervesystem-

virkning enn den tilsvarende forbindelse hvor alkylsidekjeden er direkte bundet til den aromatiske ring, heller enn gjennom et mellomliggende oksygenatom; og 5 ganger så virksom som forbindelsen hvor oksygenet er erstattet med metylen.

Hoops et al., J. Org. Chem., J33, 2995-2996 (1968) omtaler fremstillingen av 5-aza-analogen av A 6 3. ( 103.) -tetrah<y>drokannabinol som betegnes som 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroksy-5,6,6,9-tetrametyl-3-n-pentylfenantridin, men angir ingen anvendelse for forbindelsen. Beil, i "Psychomimetic Drugs", utgitt av Efron, Raven Press,

New York, 1970, side 336 angir at forbindelsen var "fullstendig

inert i dyrefarmakologi".

Hardman et al., Proe. West, Pharmacol. Soc, 14, 14-20 Ci (19 71) angir en viss farmakologisk virkning for 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroksy-6,6,9-trimetyl-3-n-pentyl-fenantridin,

c A6a (10) a ..........

en 5-aza-A -tetrahydrokannabinol.

Mechoulam og Edery i "Marijuana", utgitt av Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, side 127 angir at hoved-struktur-forandringen i tetrahydrokannabinol-molekylet synes å resultere i en bratt reduksjon i analgetisk virkning.

Paton, i Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) presenterer generaliseringer vedrørende forbindelsen mellom struktur og virkning for kannabinoider. Tilstedeværelsen av gem-dimetyl-gruppen i pyranringen er kritisk for kannabinoid-virkningen og substitusjonen av N for 0 i pyranringen fjerner virkningen.

Det har nå vist seg at benzo[c]kinoliner med formel (I), dvs. 1,9-dihydroksyoktahydro-6H-benzo[c]kinoliner (III) og l-hydroksyheksahydro-6H-benzo[c]kinolin-9(8H)-oner (IV) er virksomme som CNS-midler, særlig som analgetika og beroligende midler, som hypotensiver, som er ikke-narkotiske midler og fri for til-bøyelighet til tilvenning, som midler for behandling av glaukoma og som diuretika. Forbindelsene som er nevnt ovenfor har formlene III og IV. Forbindelse II er utgangsmateriale for forbindelsene med formel I

hvor R, R^, R^, Rj-, Rg, Z og W er som angitt ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstilling av farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av forbindelser av formel I. Eksempler på slike salter er mineralsyresalter slik som hydrogenklorid, hydrogenbromid, sulfat, nitrat, fosfat, organiske sure salter slik som citrat, acetat, sulfosalicylat, tartrat, glykolat, malonat, maleat, fumarat, malat, 2-hydroksy-3-naftoat, pamoat, salicylat, stearat, ftalat, succinat,

glukonat, mandelat, laktat og metansulfonat.

Forbindelsene med formlene III og IV ovenfor har delvis visse asymmetrisentre i 6a- og/eller 10a-stillingene. Det kan også være ytterligere asymmetrisentre i substituentene i 3-stillingen (-Z-W), og 5-, 6- og 9-stillingene. Diastereomerer med 90-konfigurasjon er vanligvis foretrukket fremfor 9a-isomerene på grunn av sine større (kvantitativt) biologiske virkning.

Av samme grunn er vanligvis trans(6a,10a)diastereomerene av forbindelsene med formel III foretrukne fremfor cis(6a,10a)-diastereomerene. Hva angår formel IV, når en av R^ og R^ er forskjellig fra hydrogen, er cis-diastereomerene foretrukne på grunn av sin større biologiske virkning. Blant enantiomerene av en gitt forbindelse, vil én vanligvis være foretrukket fremfor den annen og racematet på grunn av sin større virkning. Den foretrukne enantiomer bestemmes ved fremgangsmåter som er omtalt nedenfor. F.eks. er 1-enantiomeren av 5,6,6a0,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-90-hydroksy-63-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin foretrukket fremfor d-enantiomeren og racematet på grunn av sin større analgetiske virkning. For enkelhets skyld angir formlene ovenfor de racemiske forbindelsene. Imidlertid er formlene ovenfor ment å være generiske og omfatte

de racemiske modifikasjoner av forbindelsene, de diastereomere blandinger, de rene enantiomerer og diastereomerer derav. Anvendelse av racemiske blandinger, diastereomere blandinger så vel som de rene enantiomerer og diastereomerer bestemmes ved biologiske evalueringer som angitt nedenfor.

Forskjellige mellomprodukter som anvendes for fremstilling av forbindelser med formel II har formlene hvor R4, <R>5, <R>g og Z-W er som angitt ovenfor;

R 7 er valgt fra gruppen som består av hydrogen og formyl; og

Y_l er valgt fra gruppen som består av hydrogen og hydroksybeskyttende grupper, særlig metyl, etyl og benzyl.

Asymmetrisentre kan være til stede i mellomproduktene

V, VI og VII i 2-stillingen og i substituenten i 7-stillingen (-Z-W) og, selvfølgelig, i andre stillinger, f.eks. i substituenten i 1-stiIlingen. 2- og 7-stillingene i formlene V-VII svarer til henholdsvis 6- og 3-stillingene i forbindelsene med formel I, II, III og IV.

De forbindelser med formel III og IV hvor R er som ovenfor angitt, som er foretrukne på grunn av sin større biologiske virkning i forhold til virkningen av andre forbindelser, er de hvor

R^ er hydrogen eller alkanoyl;

R,- er hydrogen, metyl eller etyl;

og hver av R^ og Rg er hydrogen eller alkyl;

Z og W har de nedenfor angitte betydninger;

Foretrukne forbindelser med formel I er de omtalte forbindelser hvor R betyr hydroksy og som har trans-konfigurasjon, og de hvor Y er -C0-.

Særlig foretrukket er forbindelsene med formel I hvor:

R er hydroksy (bare formel I);

R^ er hydrogen eller acetyl;

R^ er hydrogen;

R^ er metyl eller propyl;

Rg er hydrogen, metyl eller etyl;

når Z er alkylen med 2-5 karbonatomer, W er fenyl;

når Z er -0-(alko) , hvor n er 1, (alk,.) er alkylen

zn 2 n

med fra 4-9 karbonatomer, W er hydrogen eller fenyl; og når Z er alkylen med 5-9 karbonatomer, W er hydrogen.

Foretrukne klasser av mellomprodukter av formel II, V, VI og VII er de som tjener som mellomprodukter for foretrukne forbindelser av formel I.

Forbindelsene med formel V fremstilles fra egnede substituerte aniliner, f.eks. 3-hydroksy-5-(Z-W-substituerte)-aniliner (VIII) eller derivater derav hvor 3-hydroksygruppen er beskyttet av en gruppe (Y-^ som lar seg fjerne for å regenerere hydroksygruppen. Egnede beskyttelsesgrupper er de som ikke for-styrrer de påfølgende reaksjoner av 3-(beskyttet hydroksy)-5-substituerte aniliner og som kan fjernes under betingelser som ikke forårsaker uønskede reaksjoner på andre steder i forbindelsene eller produktene fremstilt derav. Eksempler på beskyttelsesgrupper (Y-^) er metyl, etyl, benzyl, substituert benzyl hvor substituenten er f.eks. alkyl med 1-4 karbonatomer, halogen (Cl, Br, F, I) og alkoksy med 1-4 karbonatomer.

Den nøyaktige kjemiske struktur av beskyttelsesgruppen

er ikke kritisk for foreliggende oppfinnelse siden dens betydning ligger i evnen til å virke som omtalt ovenfor.

Valget og identifiseringen av egnede beskyttelsesgrupper kan lett utføres av fagmannen på området. Hvor effektiv og hvor god en gruppe er som beskyttelsesgruppe for hydroksygruppen bestemmes ved å anvende en slik gruppe i den ovenfor angitte reaksjons-sekvens. Det bør derfor være en gruppe som lett fjernes for å gjeninnføre hydroksygruppene. Metyl er foretrukket som beskyttende alkylgruppe siden den lett fjernes ved behandling med pyridin-hydrogenklorid. Benzylgruppen, som også er en foretrukket beskyttelsesgruppe, fjernes ved katalytisk hydrogenolyse eller syrehydrolyse.

Når Z er -0-(alk2)n~, er Y^ fortrinnsvis benzyl

eller en substituert benzylgruppe, siden den lett kan fjernes uten å skade Z-gruppen.

Det beskyttede anilinderivat (VIII) overføres derefter

til en forbindelse med formel IX efter kjente teknikker.

En forkortet reaksjonssekvens (flyteskjema A) for fremstilling av representative forbindelser av formel V går ut fra et 3-(beskyttet hydroksy)-5-(Z-W-substituert)anilin (VIII) hvor

-Z-W er OCH^, og er som angitt nedenfor:

R° i flyteskjemaet ovenfor betyr alkyl med 1 til 6 karbon-atomer. (R,, har eksempelvis betydningen hydrogen i flyte-skjJ emaet ovenfor. Imidlertid kan R5,, i sekvensen VIII -> X eller VIII -* V-B være hydrogen, metyl eller etyl.

5-substituenten i forbindelser med formel VIII kan være gruppen -Z-W som er ønsket i forbindelser med formel IV eller III, eller en gruppe som lett overføres til denne gruppe. Når Z-gruppen

av gruppen -Z-W er -O-(alk2) - hvor n er 0, er 5-substituenten, når W er hydrogen, 0H eller en beskyttet OH-gruppe av formelen -0-Y^ hvor Y.. er som angitt ovenfor. Men selvfølgelig, når -Z-W er -0-(alk2)n-W hvor n er 0 og W er hydrogen, er 5-substituenten -0H. -OH-gruppen beskyttes fordelaktig på

den måten som er beskrevet ovenfor.

Gruppen Rg kan, hvis den ikke allerede er til stede

i forbindelsene med formelen V-A, V-B eller V-C, innføres før dannelsen av hydroksymetylenderivatet (formel VI) ved omsetning med den egnede Cl-Rg- eller Br-Rg-reaktant efter kjente metoder. Selvfølgelig, når en acylgruppe Rg, f.eks. acetyl, er ønsket i produktene med formel I eller II, innføres vanligvis slike grupper ved dette punkt i reaksjonssekvensen (Flyteskjema B), efterfulgt av dannelse av forbindelser med formel II hvor Rg er hydrogen, f.eks. ved acylering med det egnede acylhalogenid efter kjente fremgangsmåter.

Forbindelser med formel V og selvfølgelig, med

formlene V-A, V-B og V-C, overføres efter den følgende sekvens (Flyteskjema B) til representative forbindelser med formlene

III og IV (Rj. = H i eksempelet) .

*

en forbindelse med formel III hvor R er OH.

Kinolinene med formel V overføres til hydroksymetylen-derivater med formel VI ved omsetning med etylformiat og natrium-hydrid. Denne reaksjon, en formylering, gir bis-formylert derivat (VI) i utmerket utbytte. Behandling av bis-formylert derivat med metylvinylketon gir en blanding av det tilsvarende mono-N-formylert Michael<1>s addukt (VII) og 1,3-bis-formylert Michael's addukt. De to produkter adskilles hensiktsmessig ved kolonnekromatografi på silikagel.

Overføringen av forbindelser med formel VII til forbindelser med formel III oppnås ved en aldolkondensasjon av mono-N-formyl-forbindelsen av formel VII. 1,3-bis-formylert Michael's addukt gir, når det underkastes aldolkondensasjon, et spiro-produkt (III-A) som hovedprodukt. Imidlertid kan VII-A overføres til VII ved behandling med en ekvivalent av

kaliumkarbonat i metanol.

I tillegg til spiroproduktet, fremstilles også små mengder av det ønskede enon (formel II) og (V).

Enonet med formel II overføres ved Birch-reduksjon

til forbindelsen med formel IV. Både cis- og trans-isomerer fremstilles. Denne reduksjon utføres hensiktsmessig ved anvendelse av litium som metall. Natrium eller kalium kan også anvendes. Omsetningen utføres ved en temperatur fra ca. -35°C.

til ca. -80°C. Birch-reduksjonen er foretrukket fordi den gir stereoselektivitet som resulterer i dannelse av det ønskede trans-keton med formel IV som hovedprodukt. • Katalytisk reduksjon over et edelmetall er foretrukket når man ønsker cis-diastereomerer som hovedprodukt.

Hydroksyketoner med formel IV (forbindelser hvor

R, er hydrogen) og dihydroksyforbindelser med formel I

(R = OR^ = OH) synes å være temmelig ustabile. Ved henstand undergår de oksydasjon som fremgår av dannelsen av purpur til røde farver. Dannelsen av farvede biprodukter finner sted selv når hydroksyketonet underkastes natriumborhydrid-reduksjon. Det er funnet at dannelsen av farvede biprodukter kan forhindres ved acylering, særlig acetylering, av 1-hydroksylgruppen (OR^)

med eddiksyreanhydrid i pyridin, og ved dannelsen av syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorider. Acetylderivatene er stabile ved henstand og selv når de underkastes ytterligere omsetning.

De tidligere nevnte farvede biprodukter antas å ha

en kinonoid struktur oppstått ved oksydasjon av 1-hydroksygruppen

(OR^) til okso og innføring av en annen oksogruppe i 2- eller 4-stillingen. Biproduktene er selv virksomme som CNS-midler,

særlig som analgetika og beroligende midler, og som hypotensiver,

og anvendes på samme måte og ved samme dosenivåer som for-

bindelsene med formel I.

Reduksjon av 9-okso-gruppen av forbindelser med formel IV,

og fortrinnsvis, på grunn av stabiliteten som er nevnt ovenfor,

av de acetylerte derivater med formel IV, via metallhydrid-

reduksjon, gir forbindelser med formel III hvor hydroksylgruppen i 1-stillingen er til stede som acetylert derivat. Natriumbor-

hydrid er foretrukket som reduksjonsmiddel i dette trinn, siden det ikke bare gir tilfredsstillende utbytter av det ønskede produkt, men bibeholder acetoksygruppen i 1-stillingen, og om-

settes langsomt nok med hydroksyliske løsningsmidler (metanol, etanol, vann) til å tillate disses anvendelse som løsningsmiddel.

Det anvendes vanligvis en temperatur fra ca. 0°C til ca. 30°C.

Lavere temperaturer, selv så lavt ned som ca. -70°C, kan anvendes

for å øke selektiviteten av reduksjonen. Høyere temperaturer forårsaker omsetning av natriumborhydrid med det hydroksyliske løsningsmiddel og deacetylering. Dersom høyere temperaturer er ønsket, eller krevet for en gitt reduksjon, anvendes isopropyl-alkohol eller dimetyleter av dietylenglykol som løsningsmidler.

Et foretrukket reduksjonsmiddel er kalium-tri-sek-butyl-borhydrid siden det favoriserer stereoselektiv dannelse av 9o-hydroksy-

gruppen. Reduksjonen utføres i tørr tetrahydrofuran ved en temperatur under ca. -50°C ved anvendelse av ekvimolare mengder av 9-okso-forbindelsen og reduksjonsmiddel.

Reduksjonsmidler slik som litiumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid krever vannfrie betingelser og ikke-hydroksyliske løsningsmidler, slik som 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, eter dimetyleter eller etylenglykol.

Alternativt, og fortrinnsvis, overføres forbindelser med formel II, særlig de hvor 1-hydroksygruppen er beskyttet som en ester eller benzyleter, til forbindelser med formel III ved katalytisk hydrogenering. En hensiktsmessig måte omfatter katalytisk hydrogenering over palladium, f.eks. palladium-på-karbon, eller andre edelmetaller, med eller uten bærer.

De acetylerte derivater med formel I som er fremstilt på denne måte overføres til de tilsvarende hydroksyderivater ved spaltning av acetylgruppen efter vanlige metoder.

Isomere 9-ct- og 9-fl-hydroksy-forbindelser med formel III fremstilles ved de ovenfor nevnte reduksjonstrinn.

Forbindelser med formlene III og IV, inklusive de hvor hver av R^ og R,, er alkyl, fremstilles også efter sekvensen i Flyteskjema C nedenfor:

Addisjon av den andre gruppen (R,.) i 6-stillingen, særlig når R^ er større enn metyl, lettes ved aktivering av azometinbindingen ved kvartærisering. Aktiveringen oppnås hensiktsmessig ved å omsette forbindelser med formel III-B med et alkylhalogenid (f.eks. metyl- eller etyljodid), eller et aralkylhalogenid, fortrinnsvis et aralkylbromid [CgH,_ (CH2) XB] slik som benzylbromid, og man får forbindelser med formel Ili-C

i 5-stillingen. De således aktiverte forbindelser omsettes lett med et overskudd av organolitium eller Grignard-reagenser

(se Hoops et al, J. Org. Chem. 3_3, 2995-6, 1968) , og man får trisubstituerte forbindelser med formel II-B. Hydrolyse av ketalene dannet i dette skjema gir de tilsvarende enoner, som overføres til forbindelser med formel IV og III efter metoder som er omtalt ovenfor. Selvfølgelig, når Rg i forbindelsene med formel II er benzyl, vil litium-ammoniakk-reduksjonen av enonet også spalte benzylgruppen.

En ytterligere metode for innføring av alkylgrupper

i 6-stillingen ved fremstilling av forbindelser med formel I

er angitt i Flyteskjema D:

5-(Z-W-substituerte) resorcinoler, hvis de er nye, fremstilles fra 3,5-dihydroksybenzoesyre. Metoden omfatter for-estring av 3,5-dihydroksybenzoesyre hvor hydroksygruppene er beskyttet (f.eks. som metyl-, etyl- eller benzyletere); eller alternativt, amiderer 3,5-[di(beskyttet hydroksy)]-benzoesyre.

Den forkortede sekvens er illustrert nedenfor (Flyteskjema E):

Forbindelser med formel VIII-A hvor -Z-W er -alkylen-W eller -0-(alk2) -W hvor (alk2), W og n er som angitt ovenfor, oppnås ved hjelp av den følgende sekvens (Flyteskjema F):

Estere av forbindelser med formlene II og IV hvor R^

er alkanoyl eller -CO-(CH2)p-NR2R3 fremstilles lett ved å omsette forbindelser med formlene II eller IV med den egnede alkansyre eller syre med formel HOOC- (CH2) ^-NR-jR^ i nærvær av et kondensasjonsmiddel, slik som dicykloheksylkarbodiimid. Alternativt fremstilles de ved å omsette en forbindelse med formlene II eller IV med det egnede alkansyreklorid eller -anhydrid, f.eks. acetylklorid eller eddiksyreanhydrid i nærvær av en base så som pyridin.

Estere av forbindelser med formel III hvor hver av gruppene R og R^ er forestret fremstilles ved acylering

efter de ovenfor angitte metoder. Forbindelser hvor bare 9-hydroksygruppen er acylert oppnås ved mild hydrolyse av

det tilsvarende 1,9-diacyl-derivat, idet man fordelaktig anvender den lette hydrolyse av den fenoliske acylgruppen. Forbindelser med formel I hvor bare 1-hydroksygruppen er forestret oppnås ved borhydridreduksjon av det tilsvarende"keton med formel IV som er forestret i 1-stillingen. De fremstilte forbindelser med formel III som har l-acyl-9-hydroksy-substitusjon eller l-hydroksy-9-acyl-substitusjon kan derefter acyleres videre

med et forskjellig acyleringsmiddel, og man får en diforestret forbindelse av formel III hvor estergruppen i 1- og 9-stillingene er forskjellige.

Tilstedeværelsen av en basisk gruppe i estergruppen (OR^) i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, til-

later dannelse av syreaddisjonssalter som omfatter den nevnte basiske gruppe. Når de omtalte basiske estere fremstilles via kondensasjon av det egnede aminosyrehydroklorid (eller andre syreaddisjons-salter) med den egnede forbindelse av formlene I-IV i nærvær av et kondensasjonsmiddel, får man hydrogenkloridsaltet av den basiske

ester. Forsiktig nøytralisasjon gir den frie basen. Den frie basen som dannes kan derefter overføres til andre sure addisjonssalter efter kjente metoder.

.■ Syreaddis jonssalter kan selvfølgelig, som fagmannen

vil forstå, dannes med nitrogenatomet i benzo[c]kinolin-systemet. Slike salter fremstilles efter kjente metoder. De basiske ester-derivatene er selvfølgelig i stand til å danne mono- eller disyre-addisjonssalter på grunn av sin dibasiske funksjonalitet.

De analgetiske egenskaper av forbindelsene fremstilt iflg. oppfinnelsen bestemmes ved tester som anvender termale nociceptive stimuli, slik som haleslagmetoden på mus, eller kjemiske nociceptive stimuli, slik som å måle evnen av en forbindelse til å undertrykke fenylbenzokinon-irritament-fremkalt vridning hos mus. Disse og andre tester er omtalt i det følgende.

Tester som anvender termale nociceptive stimuli

a) Analgetisk varmeflatetest på mus

Metoden som anvendes er modifisert efter Woolfe og MacDonald,

J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944). En regulert .varme-stimulus påføres føttene til mus på en 3,2 mm tykk aluminiumplate. En 250 watt infrarød reflektor varmelampe er plassert under

bunnen av aluminiumplaten. En varmeregulator, tilknyttet termistorer på plateoverflaten, programmerer varmelampen slik at man holder en konstant temperatur på 57°C. Hver mus settes ned 1 en glass-sylinder (diameter 16,5 cm) som hviler på den varme platen og man tar tiden fra dyrefoten berører platen. Ved 0,5 og 2 timer efter behandlingen med forsøksforbindelsen observeres musen for de første "slag"-bevegelser av en eller begge bak-føttene, inntil det er forløpet 10 sekunder uten slike bevegelser. Morfin har en MPE^0 = 4-5,6 mg/kg (s.c).

b) Analgetisk haleslagtest på mus

Haleslagtesten på mus er modifisert efter D'Amour og Smith,

J. Pharmacol. Exp. Ther., 12_, 14- 79 (1941) og anvender regulert sterk varme påført på halen. Hver mus plasseres i en sylinder som slutter tett, med halen stikkende ut gjennom den ene enden. Denne sylinderen er plassert slik at halen ligger flat over en skjult varmelampe. Ved begynnelsen av forsøket trekkes et aluminiumsflak over lampen tilbake for å la lysstrålen passere gjennom slissen og fokuseres på haleenden. Samtidig aktiveres en klokke. Man konstaterer en latent tilstand av et hurtig slag. Ubehandlede mus reagerer i løpet av 3-4 sekunder efter at de utsettes for lampen. Endepunktet for beskyttelse er 10 sekunder. Hver mus testes

ved 0,5 og 2 timer efter behandling med morfin og forsøks-forbindelsen. Morfin har en MPEj-q lik 3,2-5,6 mg/kg (s.c).

Test som anvender kjemiske nociceptive stimuli

Undertrykkelse av fenylbenzokinon- irritament- fremkalt vridning

Grupper på 5 mus "Carworth Farms CF-1" forbehandles subkutant eller oralt med saltoppløsning, morfin, kodein eller forsøksforbindelsen. 20 minutter senere (dersom de behandles subkutant) eller 50 minutter (dersom de behandles oralt), behandles hver gruppe med intraperitoneal injeksjon av fenylbenzokinon, et irritament som er kjent for å fremkalle abdominale kontraksjoner. Musene observeres i 5 minutter for tilstedeværelse eller fravær av vridning som starter 5 minutter efter injeksjon av irritamentet. Man får MPE^0~verdier av de medisinske for-behandlinger ved blokkert vridning.

Resultatene av testene ovenfor angis som prosent maksimal mulig virkning (% MPE). % MPE av hver gruppe sammen-lignes statistisk med %MPE av standard og kontrollverdiene før tilsetningen. % MPE beregnes som følger: %MPE= testtid - kontrolltid x 1Q<Q>

avslutningstid-kontrolltid

I tabellene nedenfor er den analgetiske virkning angitt som MPEj-q, den dose hvor halvparten av den maksimalt mulige analgetiske virkning er observert i en gitt test.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er virksomme analgetika via oral eller parenteral administrering og administreres hensiktsmessig i preparatform. Slike preparater omfatter en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administrasjonsvei og standard farmasøytisk praksis. De kan administreres i form av tabletter, piller, pulvere eller granuler som inneholder slike eksipienser som stivelse, melkesukker, visse typer leire etc. De kan administreres i form av kapsler, i blandinger med samme eller ekvivalente eksipienser. De kan også administreres i form av orale suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper og eliksirer som kan inneholde smaksstoffer og farvestoffer. For oral administrasjon av terapeutiske midler ifølge oppfinnelsen er det hensiktsmessig å anvende tabletter eller kapsler som inneholder fra ca. 0,01 til ca. 100 mg.

Legen bestemmer den dose som vil være mest egnet for

en individuell pasient og den vil variere med alder, vekt og responsen til den spesielle pasienten og administreringsveien. Vanligvis kan imidlertid den initielle analgetiske dosen hos

voksne variere fra 0,01 - 500 mg pr. dag i enkle eller oppdelte doser. I mange tilfeller er det ikke nødvendig å overskride den daglige dose på 100 mg. Den oretrukne orale dose varierer fra ca. 0,01 - 300 mg/dag, det særlig foretrukne område er fra ca. 0,10-50 mg/dag. Den foretrukne parenterale dose er fra ca. 0,01-100 mg/dag, det særlig foretrukne område fra ca. 0,01-

20 mg/dag.

Ved hjelp av metodene ovenfor bestemmes den analgetiske virkning av en rekke forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og en rekke tidligere kjente forbindelser.

De følgende forkortelser anvendes i tabellene:

PBQ = fenylbenzokinon-fremkalt vridning,

TF = haleslag,

HP = varmeplate.

Den antihypertensive anvendelse bestemmes ved deres

evne til å redusere signifikant blodtrykket av hypertensive rotter og hunder, som er ved bevissthet når man administrerer de ovenfor nevnte doser til disse.

Den beroligende virkningen demonstreres ved oral administrering til rottér i doser fra ca. 0,01 - 50 mg/kg med på-følgende reduksjon i spontan motorisk aktivitet. En daglig dose for pattedyr er fra ca. 0,01-100 mg.

Anvendelsen av disse forbindelser for behandling av glaukoma antas å skyldes deres evne til å redusere intraokulart trykk. Virkningene av disse på det intraokulare trykk bestemmes ved forsøk på hunder. Forsøksforbindelsen dryppes inn i øyet til en hund i form av en løsning eller administreres systemisk ved forskjellige tidsperioder efter at øyet er bedøvet ved inndrypping av tetracainhydroklorid, 1/2%, 2 dråper. Noen minutter efter denne lokale bedøvelse tas intraokulare trykkavlesninger med et Schiotz mekanisk tonometer og efter at fluorescein-farvestoff er administrert, med et Holberg hånd-tonometer. Forsøksforbindelsen anvendes hensiktsmessig i form av en løsning slik som den følgende: Forsøksforbindelse (1 mg), etanol (0,05 ml), "Tween 80" (polyoksyalkylenderivat av sorbitan-monooleat fra Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware 19899) (50 mg) og salt-løsning (inntil 1 ml) eller i en mer konsentrert løsning hvor ingrediensene er til stede i de følgende mengder på henholdsvis 10 mg, 0,10 ml, 100 mg og 1 ml. For human bruk anvendes konsen-trasjoner av legemidlet fra 0,01 mg/kg-10 mg/kg.

Virkningen av diuretiske midler bestemmes efter fremgangsmåten til Lipschitz et al., J. Pharmacol., 19_, 97 (1943) som anvender rotter som forsøksdyr. Doseområdet for denne anvendelse er det samme som angitt ovenfor når det gjelder anvendelse av de omtalte forbindelser som analgetiske midler.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for tilberedning av farmasøytiske preparater som omfatter enhetsdoseformer som er verdifulle for anvendelse av de omtalte forbindelser som analgetika og andre omtalte anvendelser. Doseformene kan gis i enkle eller multiple doser, som tidligere angitt, for å oppnå de daglige effektive doser for en spesiell anvendelse.

Forbindelsene (medisinene) som er omtalt kan fremstilles for administrering i fast eller flytende form for oral eller parenteral administrering. Kapsler som inneholder medisiner inneholdende forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, dvs. forbindelser med formel I, fremstilles ved å blande 1 vektdel av legemidlet med 9 deler av en eksipiens, slik som stivelse eller melkesukker, og derefter fylle blandingen i teleskopiske gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholder 100 deler av blandingen. Tabletter som inneholder forbindelser med formel I fremstilles ved å blande egnede blandinger av medisin og standard ingredienser som anvendes for fremstilling av tabletter, slik som stivelse, bindemidler og smøremidler, slik at hver tablett inneholder fra 0,01 til 100 mg medisin pr. tablett.

Suspensjoner og løsninger av disse forbindelser, særlig de hvor er hydroksy, fremstilles vanligvis like før de skal brukes for å unngå problemer med stabilitet av legemidlet (f.eks. oksydasjon) eller av suspensjoner eller løsning (f.eks. ut-feining) av legemidlet ved lagring. Egnede preparater for dette er vanligvis tørre blandinger som fortynnes igjen for injiserbar administrering.

Eksempel 1

d, 1- 5, 6, 6a, 7, 10, 10a- heksahydro- l- hydroksy- 6ff- metyl- 3-( 2- heptyloksy)- benzo[ clkinolin- 9( 8H)- on

En suspensjon av d, 1-5 , 6, 6a, 7-tetrahydro-l-hydroksy-6j3-mety1-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (1,0 g, 2,91 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) settes dråpevis via en tilsetningstrakt til en hurtig omrørt oppløsning av litium (0,1 g) i flytende ammoniakk (75 ml, destillert gjennom kaliumhydroksyd-pellets). Tilsetningstrakten skylles med tetrahydrofuran (10 ml).

Blandingen omrøres i 10 minutter og det faste ammoniumkloridet tilsettes for å fjerne blåfarven. Overskudd av ammoniakk får fordampe og resten tas opp i vann (100 ml) og etylacetat (50 ml). Etylacetatlaget fraskilles og den vandige fasen ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede ekstrakter vaskes med salt-løsning, tørres (MgSO^) og konsentreres under redusert trykk til et brunt, halvfast produkt (1,35 g). Utgnidning av det halv-faste stoffet i pentan/eter (1:1) gir et lysebrunt, fast stoff (0,884 g), sm.p. 130-138°C.

Fremgangsmåten ovenfor gjentas, men ved anvendelse av

1,84 g (5,36 mmol) benzo[c]kinolin-9-on-reaktant, 0,184 g litium, 140 ml flytende ammoniakk og 45 ml tetrahydrofuran. Gjenværende rest (2,1 g) efter fordampning av ammoniakk oppløses

i benzen og tilsettes til en kromatografisk kolonne (3,8 x 61 cm) som inneholder silikagel (250 g). Kolonnen elueres med et volum avgasset benzen som tilsvarer volumet av kolonnen og derefter med 1700 ml avgasset benzen-eter (9:1). Fortsatt eluering (1100 ml) gir et lysende rødt eluat som konsentreres til et lyst purpur-farvet, fast stoff (580 mg) under redusert trykk og utgnidd i benzen-eter (1:1) gir 370 mg fast stoff, sm.p. 154-156°C. Det lagres under nitrogen og i mørket. De isolerte faste stoffene er blandinger av cis- og trans-formene av sluttproduktet,

m/e - 345 (m )

<X>H NMR (100 MHz) & cd^. 1 (ppm) : 6,85 og 7,49 (lH, bred variabel, OH) , 5,67, 5,71, 5,85, 5,93<3>(d, J = 2Hz, 2H total, aromatiske hydrogen-atomer for cis/trans-blanding), 0,90 (t, 3H, endestående CH3), 1,12-4,43 (m, resterende H).

Eksempel 2

Isomere 5, 6, 6a, 7, 10, 10a- heksahydro- l- acetoksy- 6g- metyl- 3-( 2-heptyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- oner

Pyridin (2,2 ml) settes til en suspensjon av 5,6,6a,7,10,10a-heksahydro-l-hydroksy-63-metyl-3-(2-heptyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on (222 mg, 0,642 mmol) i eddiksyreanhydrid (2,2 ml) under nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres i 1,5.time ved romtemperatur og helles derefter ned på is (50 ml). Gummien som skilles ut ekstraheres med eter (3 x 50 ml) og de samlede ekstrakter vaskes først med vann (4 x 50 ml) og derefter med salt-løsning (1 x 60 ml). Ekstrakten tørres (MgS04) og inndampes under redusert trykk til en rød olje (250 mg).

Oljen oppløses i minst mulig varm eter og settes til en silikagelkolonne (45 g) som er pakket og eluert med pentan-eter (3:1). Kolonnen elueres med pentan-eter (3:1, 200 ml). Elueringen fortsetter og fraksjoner (10 ml) oppsamles. Fraksjonene 22-32

samles og konsentreres til et skum (113,5 mg) som krystalliseres fra petroleter som hvite krystaller, sm.p. 112-114°C.

Fraksjonene 33-50 samles og konsentreres tilet skum

(89,7 mg) som omkrystalliseres fra petroleter som hvite

krystaller, sm.p. 78-82°C.

Produktene er isomere mono-acetylerte forbindelser.

Eksempel 3

d, 1- 5, 6, 6a, 7, 10, 10a- heksahydro- l- acetoksy- 6&- metyl- 3-( 2- heptyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on

Fremgangsmåten fra eksempel 26 gjentas, men ved an-

vendelse av de dobbelte mengder av reaktanter. Produktet (2,22 g) acetyleres derefter direkte efter fremgangsmåten i eksempel 34,

og man får 2,35 g acetylert produkt. Dette produktet utgnies i pentan-eter (3:1) til et gyldenbrunt, fast stoff (905 mg) som omkrystalliseres fra etanol for å gi 404 mg av svakt gyldenbrune krystaller, sm.p. 112-113,5°C.

Moderlutene som de ovenfor nevnte faste stoffer er skilt

ut fra, samles og konsentreres. Residuet oppløses i minst mulig benzen-eter-metylenklorid (1:1:1) og settes til en silikagel-

kolonne (275 g) (pakket og eluert med petroleter-eter (3:1)). Kolonnen elueres først med 2 liter petroleter-eter (3:1), efterfulgt av 1,5 liter petroleter-eter (2:1) og 2 liter petroleter-eter (1:1). Fraksjonene 2-11 (hver 50 ml) av eluatet fra 1:1-oppløsningsmiddelsystemét oppsamles og konsentreres under redusert trykk til et skum (496 mg). Krystallisasjon fra petroleter gir hvite krystaller, sm.p. 100-113°C (410 mg). Omkrystallisasjon fra etanol-vann (1:1) gir d,l-trans-5,6,6a&,7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-63-metyl- 3- (2-heptyloksy) benzo [c] k-inolin-9(8H)-on som smelter ved 111-112°C.

m/e - 387 (m<+>).

Analyse:

Beregnet for C23H33<0>4<N:> C 71,29, H 8,58, N 3,61%

Funnet: C 70,95, H 8,64, N 3,58% .. Fraksjonene 12-18 og 19-2 7 (hver 50 ml) oppsamles og konsentreres, og man får henholdsvis 27 3 mg og 208 mg av acetylert produkt. Krystallisasjon av resten fra fraksjonene 19-27 fra petroleter gir hvite krystaller (119 mg), sm.p. 84-88°C. Omkrystallisas jon fra etylacetat-heksan (1:10) gir d, l-cis-5 ,6 , 6a|3, 7,10,10af}-heksahydro-l-acetoksy-3- (2-heptyloksy) -63-metyl-benzo [c]kinolin-9 (8H)-on, sm.p. 84-86°C.

Analyse:

Beregnet for <C>23H33<0>4<N:> C 71,29, H 8,58, N 3,61%

Funnet: C 71,05, H 8,48, N 3,56%.

På lignende måte fremstilles de følgende forbindelser

fra egnede reaktanter: d,l-trans-5,6,6a3,7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-63-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on,

sm.p. 80-82°C.

m/e - 435 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for C2?H33<0>4<N:> C 74,45, H 7,64, N 3,22%

Funnet: C 74,43, H 7,73, N 3,28%

d, l-cis-5, 6 , 6a&, 7,10,10a|3-heksahydro-l-acetoksy-6|3-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 172-176°C som hydrogenkloridsaltet fra aceton-eter (1:1).

Analyse:

Beregnet for C27H33<0>4<N->HC1: C 68,71, H 7,26, N 2,97%

Funnet: C 68,86, H 7,16, N 2,97%.

d,l-trans-5,6,6a3,7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-fenyl-2-pentyloksy) -6&-propylbenzo [c] kinolin-9 (8H).-on,

sm.p. 79-80°C.

m/e - 46 3 (m )

d,l-cis-5,6,6a3,7,10,10a3-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-6&-propylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on,

sm.p. 144-146°C som HCl-salt.

m/e - 463 (m+)

d-cis-5 , 6 , 6a|3, 7 ,10,10a3-heksahydro-l-acetoksy-3- (5-fenyl-2-pentyloksy-6|3-metylbenzo [c]kinolin-9 (8H)-on, sm.p. 90-94°C

(spaltn.) som hydrogenkloridsalt.

[a]^<5=> +22,8° (c = 0,31, CH^OH)

m/e - 4 35 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for C27H3304N-HC1: C 68,71, H 7,26, N 2,97% Funnet: C 69,24, H 7,30, N 3,01% d-trans-5,6,6a3,7,10,10a3-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-63-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on,

sm.p. 90-95°C (spaltn.) som hydrogenkloridsalt.

[a]p<5> = +78,46° (c = 0,13, CH30H).

m/e - 435 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for C27H33<0>4<N>•HC1: C 68,71, H 7,26, N 2,97%

Funnet: C 70,20, H 7,23, N 3,07%

l-cis-5 ,6,6a3,7,10,10a|3-heksahydro-l-acetoksy-3- (5-f enyl-2-pentyloksy)-63-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 90-92°C som hydrogenklorid.

[a]p5 = -20,5° (c = 0,19, CH30H)

m/e - 435 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for C27H3304N-HC1: C 68,71, H 7,26, N 2,97%

Funnet: C 68,92, H 7,23, N 3,09% l-trans-5,6,6a3,7,10,10a3-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-63-metylbenzo[clkinolin-9(8H)-on, sm.p. 92-96°C

som hydrogenklorid.

[a]!:5 = -79,0° (c = 0,10, CH-OH).

m/e - 435 (m )

Analyse:

Beregnet for C27H33<0>4<N->HC1: C 68,71, H 7,26, N 2,97%

Funnet: C 68,67, H 7,23, N 3,02%

Eksempel 4

d, 1- 5, 6, 6a, 7, 10, 10a- heksahydro- l- acetoksy- 63- metyl- 3-( 5- fenyl-2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on, trans- og cis- isomerer

Ammoniakk (1150 ml) kondenseres direkte i en flamme-tørret 3 liters 3-halset kolbe (under nitrogenatmosfære) utstyrt med mekanisk rører, en 500 ml dryppetrakt og fast C02/aceton-avkjøling -75°C). Det tilsettes litiumtråd (2,2 g, skåret i stykker på 6,3 mm) og en karakteristisk blå farve dannes umiddelbart. Til den omrørte blå oppløsningen ved -78°C tilsettes d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-63-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo [c]-kinolin-9(8H)-on (21,5 g, 0,055 mol) oppløst i tetrahydrofuran (250 ml} dråpevis i løpet av 10 minutter. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78°C stoppes reaksjonen ved tilsetning av tørr ammoniumklorid (20 g). Avkjølingen stoppes derefter og reaksjonsblandingen får oppvarmes på et dampbad for å fordampe ammoniakken. Når den er nesten tørr tilsettes etylacetat (2 liter)

og vann (1 liter) og blandingen omrøres i 10 minutter. Skiktene adskilles derefter og den vandige fasen ekstraheres én gang med etylacetat (500 ml). De samlede organiske ekstrakter vaskes en gang med vann (1 liter), tørres (MgSO^) og konsentreres til et brunt, halvfast stoff (^28 g). Denne resten oppløses umiddelbart i metylenklorid (200 ml), tilsettes 4-dimetylaminopyridin (7,5 g, 0,061 mol) og trietylamin (6,1 g, 0,061 mol) og den omrørte oppløsningen avkjøles til 0°C (is/vann-avkjøling) under nitrogenatmosfære. Eddiksyreanhydrid (6,1 g, 0,061 mol) tilsettes derefter dråpevis i løpet av 5 minutter under god omrøring. Efter ytterligere 30 minutters omrøring ved 0°C fortynnes reaksjonsblandingen med etylacetat (2 liter) og vann (1 liter) og omrøres i 10 minutter.

Det vandige skiktet ekstraheres en gang til med vann og de samlede organiske skikt vaskes derefter suksessivt med vann (4x1 liter), mettet natriumbikarbonat (lxl liter), saltløsning (lxl liter), tørres (MgSO^) og konsentreres til en lysebrun olje (^27 g).

Resten kromatograferes på 1,8 kg silikagel ved anvendelse av

benzen 15/etylacetat som elueringsmiddel. Det oppsamles fraksjoner på 1 liter.

Efter eluering av mindre polare forurensninger, slås fraksjonene 16-20 sammen og inndampes til en rest som krystalliseres fra eter/petroleter, og man får 5,6 g (23,4%) av trans-isbmeren av sluttproduktet. Fraksjonene 21-27 slås sammen, og man får 7,6 g (31,8%) av en blanding av trans- og cis-isomerene og fraksjonene 28-32 slås sammen, og man får 2,5 g (10,4%) av cis-isomeren av sluttproduktet.

Trans-isomeren har de følgende egenskaper:

m/e - 435 (m+)

H NMR (60 MHz) «S<*>^ (ppm) : 7,24 (s, 5H, aromatisk), 5,97

(s, 2H, meta H), 2,28<3>(s, 3H, CH3-C00), 1,23 (d, 3H, CH3"CH-0-),

1,20 (d, 3H, CH3-CH-N), 1,3-4,5 (m, 17H, resterende protoner).

Sm.p. 81-83°C.

Analyse:

Beregnet for <C>2?H33<0>4<N:> C 74,45, H 7,64, N 3,22%

Funnet: C 74,15, H 7,68, N 3,18%

Cis-isomeren har de følgende egenskaper:

m/e - 435 (m )

Sm.p. av HCl-salt - 172-176°C (spaltn.) (fra aceton-eter)

Analyse:

Beregnet for C27H33<0>4<N->HC1: C 68,71, H 7,26, N 2,97%

Funnet: C 68,86, H 7,16, N 2,97%.

Eksempel 5

d, 1- 5, 6, 6a, 7, 10, 10a- heksahydro- l- acetoksy- 63- metyl- 3-( 4- fenylbutyloksy) benzo[ c] kinolin- 9-( 8H)- on, trans- og cis- isomerer

Ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 3 reduseres

først d, 1-5,6,6a, 7-tetrahydro-l-hydroksy-6fJ-metyl-3- (4-fenylbutyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on med litium og ammoniakk og acyleres derefter, for å gi de ønskede heksahydroisomerer. Adskillelse ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse

av eter som elueringsmiddel gir først d, l-trans-5,6, 6af3, 7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-63-metyl-3-(4-fenylbutyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 155-156°C efter omkrystallisasjon fra etylacetat/ pentan (1:5).

Analyse:

Beregnet for C26H31<0>4<N:> C 74,08, H 7,41, N 3,32%

Funnet: C 74,00, H 7,47, N 3,22%.

m/e - 421 (m<+>)

Ytterligere rensning av de siste fraksjoner ved ytterligere kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av cykloheksan-

eter (1:1) som elueringsmiddel gir isomere d, l-cis-5, 6, 6a|3, 7,10,10a3~ heksahydro-l-acetoksy-6|3-metyl-3- (4-fenylbutyloksy) benzo [c]-kinolin-9 (8H)-on, sm.p. 95-96°C efter omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan (1:5).

m/e - 421 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for <C>„cHol<0>,<N:> C 74,08, H 7,41, N 3,32% Funnet: C 73,95, H 7,51, N 3,31%

Eksempel 6

d, 1- 5 , 6 , 6 ag, 7 , 10, lOa- heksahydro- l- acetoksy- 3- ( 2- heptyloksy) - benzo[ cjkinolin- 9( 8H)- on

En oppløsning av d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H) i tetrahydrofuran (100 ml) settes dråpevis til en hurtig omrørt oppløsning av litium (0,1 g)

l flytende ammoniakk (750 ml). Ytterligere 0,1 g litium tilsettes porsjonsvis under tilsetningen for å sikre en blå farve.

Blandingen omrøres i 10 minutter og derefter fjernes blåfarven

ved tilsetning av et overskudd av ammoniumklorid. Overskudd av ammoniakk får fordampe og residuet opptas i en blanding av vann og etylacetat. Det organiske skiktet adskilles og den vandige fasen ekstraheres to ganger til med etylacetat. De samlede ekstrakter vaskes med vann, saltløsning, tørres (MgSO^) og inndampes for å gi 8,45 g urenset produkt som et brunt, fast stoff.

Det urensede produktet (8,0 g) suspenderes i metylen-

klorid (48 ml) ved 0°C og behandles med N,N-dimetyl-4-amino-

pyridin (3,24 g) og trietylamin (3,72 ml). Eddiksyreanhydrid (2,52 ml) tilsettes derefter til blandingen som derefter omrøres i 30 minutter ved 0°C. Den fortynnes med metylenklorid (300 ml) og metylen-kloridskiktet fraskilles, vaskes med vann (3 x 150 ml), mettet natriumbikarbonat (1 x 100 ml), saltløsning (1 x 100 ml) og tørres (MgSO^). Fordampning av metylenklorid gir 13,7 g av en mørk olje, som kromatograferes på en silikagelkolonne (450 g). Kolonnen elueres efter hverandre med eter-heksan (1:1), eter-heksan (2:1) og eter. Det oppsamles fraksjoner på 18 ml. Fraksjonene 176-224 slås sammen og konsentreres til en olje som krystalliseres fra heksan for å gi 3,24 g (32%) utbytte av trans-isomer av sluttproduktet som lysegule krystaller, sm.p. 65,5-68°C.

m/e - 373 (m<+>)

IR (KBr): 5,82 (keton C=0), 5,75 (ester C=0), 295 (NH) y

Fraksjonene 246-290 slås sammen og konsentreres for å gi 0,55 g (5%) av urenset cis-isomer av sluttproduktet som en olje.

Den renses ytterligere ved kolonnekromatografi som angitt ovenfor,

for å gi ren cis-isomer som en olje.

m/e - 373 (m<+>)

IR (CHC13): 5,82 (keton C=0), 5,67 (ester C=0), 2,92 (NH) p.

Analyse:

Beregnet for <C>22H31<0>4<N:> C 70,75, H 8,37, N 3,75%

Funnet: C 70,90, H 8,54, N 3,79%.

Fraksjonene 225-245 slås sammen og fordampes for å gi

2,69 g (26%) av en blanding av cis- og trans-isomerene som adskilles ved fremgangsmåten angitt ovenfor.

De følgende forbindelser fremstilles på lignende måte fra d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on: d,l-trans-5,6,6a&,7,10,lOaa-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on en olje.

m/e - 421 (m<+>).

Analyse:

Beregnet for C26H31<0>4<N:> C 74,08, H 7,41, N 3,32%

Funnet: C 74,16, H 7,59, N 3,20%.

d, l-cis-5 , 6 , 6a3,7,10,10a(3-neksahydro-l-acetoksy-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on, en olje.

m/e - 421 (m<+>).

Analyse:

Beregnet for c26H3i°4N: c 74'08» H 7,41, N 3,32%

Funnet: C 74,04, H 7,49, N 3,54%,

og d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-6a-metyl-3-(5-fenyl-2- pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on overføres til: d, l-trans-5 ,6, 6a3, 7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-6ct-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on, og

d, l-cis-5, 6 , 6a(3, 7,10,10af}-heksahydro-l-acetoksy-6a-metyl-3- (5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on.

De isomere produkter overføres til sine hydrokloridsalter som omtalt under den generelle fremstilling for saltdannelse. Karakteristiske data for saltene er angitt nedenfor:

Eksempel 7

d, l- trans- 5, 6, 6a3, 7, 8, 9, 10, 10aa- oktahydro- l- acetoksy- 9- hydroksy-6g- metyl- 3-( 2- heptyloksy) benzo[ c] kinolin

Til en omrørt suspensjon av 150 mg (0,39 mmol) d,l-trans-5,6,6a3,7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-63-metyl-3-(2-heptyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on i etanol (10 ml) ved 0°C settes 40 mg natriumborhydrid. efter 1/2 time helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av iskold 5% eddiksyre (50 ml) og eter (75 ml). Efter adskillelse av eterskiktet, ekstraheres den vandige fasen ytterligere med eter (2 x 50 ml). De samlede eterekstrakter vaskes suksessivt med vann (2 x 50 ml), mettet natriumbikarbonat (1 x 50 ml), saltløsning (1 x 75 ml), tørres (MgSO^), filtreres og konsentreres under redusert trykk for å gi 156 mg av et hvitt skum som inneholder en blanding av aksiale (mindre mengder) og ekvatoriale

(den største mengden) alkoholer av d,l-trans-5,6,6a3,7,8,9,10,lOaa-oktahydro-l-acetoksy-9-hydroksy-63_metyl-3-(2-heptyloksy)benzo[c]-kinolin.

m/e - 389 (m<+>)

IR (CHC1,) 5,72 y (ester-karbonyl).

TMS

NMR (60 MHz, <$CDC1 ) viser en karakteristisk singlett ved 2,28 ppm for acetat-metyl.

Isomerene adskilles på følgende måte:

180 mg av alkoholene av d,l-trans-5,6,6a3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-9-hydroksy-63_metyl-3-(2-heptyloksy)benzo[c]-kinolin settes til en kolonne som inneholder 15 g silikagel og elueres med en oppløsningsmiddelblanding av 3 deler benzen til 1 del eter. Det oppsamles fraksjoner på 15 ml. Fraksjonene 6-8 slås sammen og konsentreres under redusert trykk for å gi 13 mg d,l-trans-5,6,6a3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-9a-hydroksy-63-metyl-3- (2-heptyloksy)benzo[c]kinolin.

Fraksjonene 11-16 slås sammen og konsentreres for å gi

83 mg d,l-trans-5,6,6a3,7,8,9,10,lOaa-oktahydro-l-acetoksy-93-hydroksy-63-metyl-3-(2-heptyloksy)benzo[cjkinolin.

Andre forbindelser som kan fremstilles fra egnede reaktanter efter fremgangsmåten ovenfor omfatter de følgende: d,l-trans-5,6,6a3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-tacetoksy-9-hydroksy-63-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin.

m/e - 437 (m<+>)

IR (CHC13) -5,70 y (ester-karbonyl).

Overføringen av hydrokloridet gir et fast stoff

(sm.p. 188-190°C). Omkrystallisasjon fra aceton/metanol/eter (25:1:100) gir en analytisk prøve av 93-alkoholen, sm.p. 193-19 4°C..

Analyse:

Beregnet for C27H3504N«HC1: C 68,42, H 7,66, N 2,96%

Funnet: C 6 8,48, H 7,70, N 2,89%

Overføring av metansulfonatet (med metansulfonsyre i diklormetan) gir et fast stoff som omkrystalliseres fra etylacetat, og man får hvite krystaller, sm.p. 110-114°C.

IR (CHC13): 2,95, 3,70, 3,95, 5,60, 6,06, 6,19 og 6,27 y Analyse:

Beregnet for C27H3504N-CH403S: C 63,02, H 7,37, N 2,63%

Funnet: C 62,90, H 7,31, N 2,74%.

d,l-cis-5,6,6a3,7,8,9,10,10a3-oktahydro-lacetoksy-9-hydroksy-63~metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin.

m/e - 4 37 (m<+>)

IR (CHC13) - 5,71 y (ester-karbonyl). l-trans-5,6,6a3,7,8,9,10,lOaa-oktahydro-l-acetoksy-93-hydroksy-63-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin,

sm.p. 120-125°C (spaltn.) som hydrokloridsaltet.

[a]^<5> = -98,57° (c = 0,351, CK30H)

m/e - 437 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for C27H3504N-HC1: C 68,42, H 7,66, N 2,96%

Funnet: C 68,24, H 7,68, N 3,00%. d-trans-5,6,6a3,7,8,9,10,lOao-oktahydro-l-acetoksy-93-hydroksy-63_metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin,

sm.p. 120-125°C (spaltn.) som hydrogenkloridsaltet.

[a]^<5> = +99,33° (c = 0,30, CH30H)

m/e - 437 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for C27H35<0>4<N*>HC1: C 68,42, H 7,66, N 2,96%

Funnet: C 68,41, H 7,54, N 2,95%.

På lignende måte fremstilles forbindelsene i den

følgende tabell fra egnede reaktanter.

Eksempel 8 d, l- trans- 5, 6, 6 ag, 7, 8, 9, 10, 10aa- oktahydro- l- acetoksy- 9g- hydroksy-63~ metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin Natriumborhydrid (7,57 g, 0,20 mol) settes til metanol (200 ml) under nitrogenatmosfære og avkjøles i aceton/tørris-bad til ca. -75°C. Blandingen omrøres i ca. 20 minutter for å oppløse størsteparten, om ikke alt, natriumborhydrid. En løsning av d, l-trans-5, 6, 6a[3, 7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-6&-metyl-3- (5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (8,71 g, o,02 mol) i tetrahydrofuran (88 ml) avkjøles til ca. -50°C og settes derefter dråpevis i løpet av 5-10 minutter til natriumborhydrid-oppløsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved ca. -70°C i 30 minutter og helles derefter ned på en blanding av vann (1000 ml) som inneholder ammoniumklorid (45 g, 0,80 mol), knust is (250 ml) og etylacetat (250 ml). Skiktene adskilles og den vandige fasen ■ ekstraheres med etylacetat (3 x 200 ml). De samlede ekstrakter vaskes med vann^ (1 x 100 ml) og tørres (MgSO^ . Den tørrede ekstrakt avkjøles til ca. 5 C. En oppløsning av etylacetat (15 ml)/Hel, 1,5N (0,02.5 mol) tilsettes derefter dråpevis i løpet av 15 minutter. Ved omrøring av blandingen ved 0-5°C faller hydrokloridsaltet av sluttproduktet ut. Blandingen omrøres i 1/2 time, filtreres og saltet tørres ved 25°C/0,055 ram,-for å gi 6,378 g (67,3%) av produktet, sm.p. 195-198°C (spaltn.).

Alternativt kan sluttproduktet fremstilles ved den følgende metode.

d, l- trans- 5, 6, 6aP, 7, 8, 9, 10, lOa- oktahydro- l- acetoksy- 93- hydroksy-6g- metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin

En heterogen blanding av d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-acetoksy-6&-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (3,0 g, 7 mmol) og palladium-på-karbon (5%, 3,0 g) i metanol (30 ml) hydrogeneres ved romtemperatur i et Parr-apparat ved 3,5 kg/cm 2hydrogen i 3 timer. Katalysatoren filtreres derefter og metanolfiltratet fordampes under redusert trykk for å gi sluttproduktet.

Produktet opptas i etylacetat (300 ml) og den resulterende oppløsningen avkjøles til 0°C. Et overskudd av en mettet opp-løsning av hydroklorid i etylacetat tilsettes derefter for ut-felning av hydrokloridsaltet av sluttproduktet som et hvitt, fast stoff. Det filtreres, vaskes med etylacetat og tørres.

Tilsvarende fremstilles de følgende forbindelser:

d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-acetoksy-63-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo [c]kinolin-9(8H)-on fremstilles som følger.

Til en omrørt oppløsning av d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-6&-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (4,5 g, 0,0115 mol) i pyridin (45 ml) ved romtemperatur tilsettes eddiksyreanhydrid (45 ml). Den resulterende oppløsning omrøres i 3,5 timer og helles derefter ned på is-vann (250 ml) og blandingen ekstraheres med diisopropyleter (2 x 250 ml). De samlede ekstrakter vaskes med vann (3 x 200 ml), tørres (MgSO^) og inndampes under redusert trykk til en gulbrun olje som størkner ved å skrape på veggen av flasken. Utgnidning av det faste stoffet med n-heptan gir 2,0 g av 1-acetoksyderivatet (40% utbytte).

Det renses ved omkrystallisasjon fra varm kloroform-n-heksan (1:4) og man får ren ester, sm.p. 136-140°C.

m/e - 433 (m<+>)

H NMR (60 MHz) (ppm) : 7,21 (bs, 5H, aromatisk), 6,62

(d, J=l,5 Hz, 1H, C=C-H), 5,97 (d, J=3Hz, 1H, meta H), 5,86 (d,

J = 3Hz, 1H, meta H), 2,27 (s, 3H, CH3~C(=0)), 1,21 (d, J=7Hz, 6H, CH3~C-N, CH3-C-0), 1,49-4,51 (m, 14H, resterende protoner).

Eksempel 9

d, l- cis- 5 , 6, 6a| 3, 7, 8, 9 , 10, 10a3- oktahydro- l- acetoksy- 9a- hydroksy-6g- metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin

Til en løsning av d, l-cis-5, 6, 6a|3, 7,10,10a3-heksahydro-l-acetoksy-6&-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (1,0 g, 2,296 mmol) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ved -78°C settes, under omrøring, dråpevis kalsium-tri-sek-butyl-borhydrid (4,6 ml av 0,5M, 2,29 6 mmol) i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 30 minutter ved -78°C og helles derefter, under omrøring, ned i en oppløsning av 5% eddiksyre (250 ml) og eter (500 ml) som på forhånd er avkjølt til 0°C. Skiktene adskilles og det vandige skikt ekstraheres med ytterligere eter (2 50 ml). De samlede eterekstrakter vaskes suksessivt med vann (2 x 250 ml), mettet natriumbikarbonatoppløsning (1 x 250 ml) og saltløsning (1 x 250 ml), tørres (MgS04) og konsentreres i vakuum, og man får en gul olje (1,4 g). Den urensede oljen kromatograferes på silikagel (100 g) ved anvendelse av benzen/eter (3:1) som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger, isoleres sluttproduktet som en klar olje (700 mg). Oljen oppløses i eter (35 ml) og behandles med eter som er mettet med HCl-gass for å gi hydrokloridsaltet av sluttproduktet (448 mg), sm.p. 115-124°C efter omkrystallisasjon fra eter/kloroform.

MS (mol.ion) = 437

IR (KBr): 5,58 y (ester >C=0).

Analyse:

Beregnet for C27H35<0>4<N->HC1: C 68,41, H 7,66, N 2,96%

Funnet: C 68,52, H 7,91, N 2,73%

De følgende forbindelser fremstilles på lignende måte fra egnede reaktanter: .

Eksempel 10

d, l- trans- 5, 6, 6ag, 7, 8, 9, 10, lOaa- oktahydro- 1, 9- diacetoksy- 6g-metyl- 3-( 2- heptyloksy) benzo[ c] kinolin

1,2 g av ikke-kromatografert reduksjonsprodukt av d,l-trans-5, 6 , 6a[3, 7 ,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-6g-metyl-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on fra eksempel 40 omrøres med

et overskudd av eddiksyreanhydrid og pyridin natten over ved romtemperatur. Blandingen helles ned på isvann, den vandige blandingen ekstraheres med eter (3 x 100 ml) og de samlede ekstrakter vaskes med vann, saltløsning, tørres derefter (MgSO^) og inndampes.

Resten underkastes kolonnekromatografi (40 g silikagel,

benzen/eter (9:1) som elueringsmiddel), og man får 680 mg av ønsket d, l-trans-5 , 6, 6a|3,7, 8,9 ,10,10aa-oktahydro-l,9-diacetoksy-6|3-metyl-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin som krystalliserer ved tilsetning av heksan og etylacetat, sm.p. 86-87°C.

m/e - 431 (m<+>)

IR (KBr) - 5,73 y (ester-karbonyl).

<X>H NMR (60 MHz) Sj^DCl (Ppm) 5,88 (bS' H2' H4~ 2H) ' 2,28 °g 2,05 (2 tre-proton-singletler, CH3-C(=0)-) og ca. 0,8-5,0 (multipletter, resterende protoner).

Analyse:

Beregnet for <C>25H37<0>5<N:> C 69,57, H 8,64, N 3,25%

Funnet: C 69,51, H 8,54, N 3,14%

Lignende behandling av 60 mg d,l-trans-5,6,6a3/7,8,9,10, lOaa-oktahydro-l-acetoksy-93-hydroksy-60-metyl-3-(4-fenylbutyloksy)-benzo[c]kinolin i pyridin (1 ml) <p>g eddiksyreanhydrid (1 ml) i 1 time ved romtemperatur gir det ønskede d, l-trans-5, 6, 6a[3, 7, 8,9, 10, lOaa-oktahydro-1, 90-diazetoksy-6(3-metyl-3- (4-f enylbutyloksy) - benzo[c] kinolin, sm.p. 146-147°C efter omkrystallisering fra etylacetat/heksan (1:1).

m/e - 465 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for <C>28<H>35°5<N:> C 72,23, H 7,58, N 3,01%

Funnet: C 72,17, H 7,61, N 3,08%.

Eksempel 11

d, l- trans- 5, 6, 6aft, 7, 8, 9, 10, lOag- oktahydro- l, 9- dihydroksy- 6g-metyl- 3-( 2- heptyloksy)- benzo[ c] kinolin

En oppløsning av 130 mg d, l-trans-5 , 6 , 6a(3, 7 , 8 ,9 ,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-9-hydroksy-63-metyl-3-(2-heptyloksy)-benzo[c]kinolin og 46 mg kaliumkarbonat i 35 ml metanol omrøres ved romtemperatur. Efter 30 minutter nøytraliseres reaksjonsblandingen med eddiksyre og konsentreres under redusert trykk. Residuet oppløses i eter (100 ml), vaskes suksessivt med vann

(2 x 35 ml), mettet natriumbikarbonat (1 x 35 ml), saltløsning

(1 x 40 ml), tørres (MgS04) og konsentreres under redusert trykk, og man får 96 mg d, l-trans-5, 6 , 6a|3, 7, 8,9 ,10, lOaa-oktahydro-1, 9-dihydroksy-63-mety1-3-(2-heptyloksy)-benzo[c]kinolin som et amorft fast stoff, sm.p. 80-100°C (spaltn.).

m/e - 347 (m<+>)

NMR (CDCl^/ 60 MHz) viser ingen absorpsjon for acetat-metyl og

IR (CHCl^) har ingen absorpsjon for ester-karbonyl.

Pålignende måte fremstilles den følgende forbindelse

fra det tilsvarende 1-acetoksyderivat i eksempel 32.

d,l-trans-5,6,6ag,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l,9-dihydroksy-6g-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin.

m/e - 39 5 (m<+>)

Overføring til hydrokloridet gir et pulver, siti.n. 151-156°C. IR (KBr): 3,00, 4,00 (HN=), 6,10 og 6,25 y.

På lignende måte hydrolyseres d, l-trans-5,6, 6a|3, 7,10, lOact-heksahydro-l-acetoksy-5-metyl-63_metyl-3-(2-heptyloksy)benzo[c]-kinolin-9(8H)-on til den tilsvarende 1-hydroksy-forbindelse,

sm.p. 157-160°C.

m/e - 359 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for <C>22<H>33<0>3<N:> C 73,50, H 9,25, N 3,90%

Funnet: C 73,16, H 9,14, N 3,85%.

Eksempel 12

d, l- trans- 5, 6, 6a| 3, 7, 10, 10aa- heksahydro- l- acetoksy- 3- ( 2- heptyloksy) - 5- benzoyl- 6P- metylbenzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on

Til en omrørt oppløsning av produktet i eksempel 28, d, l-trans-5, 6 , 6a3, 7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-6|3-metyl-3-(2-heptyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on (812 mg) i 2,5 ml pyridin tilsettes 421 mg benzoylklorid i 5 ml kloroform. Efter 2 timer helles reaksjonsblandingen ned på is og ekstraheres to ganger med eter. De samlede eterekstrakter vaskes med vann, natriumbikarbonat, tørres (MgSO^) og filtreres, og man får, efter konsentrering og krystallisering fra eter/petroleter, d,l-trans-5,6,6å&,7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-3-(2-heptyloksy)-5-benzoyl-6B-metylbenzo[c]-kinolin-9(8H)-on, sm.p. 108-110°C.

m/e - 491 (m<+>)

Gjentagelse av fremgangsmåten, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde av acetylklorid istedenfor benzoylklorid, og egnet benzo[c]kinolin gir den følgende forbindelse: d,l-trans-5,6,6ag,7,10,lOaa-heksahydro-1-acetoksy-3-(2-heptyloksy)-5-acetyl-63-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on.

m/e - 433 (m ).

Eksempel 13

d, l- trans- 5, 6, 6a3, 7, 10, 10aa- heksahydro- l- acetoksy- 5- metyl- 63-metyl- 3-( 2- heptyloksy)- benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on

Til en omrørt oppløsning av 387 mg d,l-trans-5,6,6a3,-7,10,10aa-heksahydro-l-acetpksy-63-metyl-3-(2-heptyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on i 3 ml acetonitril avkjølt til 15°C tilsettes 0,5 ml 37.%ig vandig formaldehyd, efterfulgt av 100 mg natriumcyanoborhydrid. Det tilsettes eddiksyre for å holde en nøytral pH inntil reaksjonen er avsluttet, noe som fremgår ved at det ikke finnes utgangsmateriale igjen ved tynnskiktkromatografi. Produktet isoleres på følgende måte.

Isvann og eter settes til reaksjonsblandingen, eterskiktene fraskilles og den vandige fasen ekstraheres enda en gang med eter. De samlede eterskiktene tørres og inndampes, og man får ønsket d,l-trans-5,6,6a3,7,10,10aa-heksahydro-1-acetoksy-5-mety1-63_metyl-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on som en olje.

"4l NMR (60 MHz, CDCl^) viser en karakteristisk absorpsjon ved 2,85 ppm for ^N-CH3-

På lignende måte fremstilles de følgende forbindelser fra egnede reaktanter: d,l-trans-5,6,6a3,7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-5-metyl-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on, en olje.

d,l-trans-5,6,6a3,7,8,9,10,lOaa-oktahydro-1,9-diacetoksy-5-mety1-63-mety1-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin, en olje.

m/e - 4 45 (m<+>).

I tillegg fremstilles de følgende forbindelser på lignende måte:

Eksempel 14

d, l- trans- 5, 6, 6 ag, 7, 8, 9, 10, lOaa- oktahydro- 1, 9- dihydroksy- 5-etyl- 6g- metyl- 3-( 2- heptyloksy) benzo[ c] kinolin

Til en oppløsning av 100 mg litiumaluminiumhydrid i

5 ml tørr tetrahydrofuran (avkjølt i et is/vann-bad) settes dråpevis en oppløsning av 90 mg d,l-trans-5,6,6ag,7,8,9,10,10aa-oktahydro-1,9-dihydroksy-5-acetyl-6g-metyl-3-(2-heptyloksy)-benzo[c]kinolin i 3 ml tetrahydrofuran. Efter at tilsetningen er avsluttet, oppvarmes reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 1 time og får derefter avkjøles til romtemperatur. Det tilsettes ekvivalente mengder av vann, efterfulgt av 3N kaliumhydroksyd,

det resulterende bunnfall filtreres og filtratet konsentreres i vakuum, og man får det ønskede N-etyl-derivat som en olje.

m/e 375 (m<+>).

Eksempel 15

d, l- trans- 5, 6, 6 ag, 7, 8, 9, 10, 10aa- oktahydro- l- acetoksy- 9- hydroksy-5- metyl- 3- ( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ cjkinolin

Formaldehyd (1,1 ml av 37%ig vandig) tilsettes til en oppløsning av d,l-trans-5,6,6ag,7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on i acetonitril

(15 ml) ved romtemperatur, efterfulgt av natriumcyanoborhydrid (0,262 g). Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time, og i denne tiden holdes pH ved nøytral pH ved tilsetning av eddiksyre om nødvendig. Ytterligere natriumcyanoborhydrid (0,2 62 g) og metanol (15 ml) settes til reaksjonsblandingen, som derefter sur-gjøres til pH 3, omrøres i 2 timer og konsentreres under redusert trykk til en olje. Oljen fortynnes med vann (50 ml), pH justeres derefter til 9-10 ved hjelp av vandig natriumhydroksyd, og den alkaliske blandingen ekstraheres med eter (3 x 200 ml). De samlede eterekstrakter vaskes med saltløsning, tørres (Na2S04)

og konsentreres under redusert trykk til en klar olje. Oljen opp-løses derefter i 50% eter-heksan og tilsettes til en silikagelkolonne. Kolonnen elueres først med 50% eter-heksan efterfulgt av 60%, 70% og 75% eter-heksan. Eluatet styres ved hjelp av tynnskiktkromatografi (eter-10, heksan-1). Det første produktet som oppsamles er d,l-trans-5,6,6a,7,10,10a-heksahydro-l-acetoksy-5-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (0,125 g).

m/e - 435 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for C27H33<0>4<N:> C 74,45, H 7,64, N 3,22%

Funnet: C 74,06, H 7,77, N 3,31%. . Det andre produktet er 9a-hydroksy-diastereomeren av sluttproduktet (25 mg).

m/e - 437 (m+) .

Analyse:

Beregnet for <C>27<H>35<0>4<N:> C 74,11, H 8,06, N 3,20%

Funnet: C 73,96, H 8,34, N 3,00%.

Det tredje produktet er 93-hydroksy-diastereomeren av sluttproduktet (0,7 g) .

m/e - 437 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for C2?<H>35<0>4<N:> C 74,11, H 8,06, N 3,20%

Funnet: C 73,56, H 7,86, N 3,21%.

På lignende måte behandles d, l-trans-5 ,6 , 6a3, 7,10, lOact-heksahydro-1-acetoksy-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on med natriumcyanoborhydrid og man får: d,l-trans-5,6,6a3» 7,10,10ao-heksahydro-1-acetoksy-5-mety1-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on som en olje.

m/e - 387 (m<+>)

IR (CHC13): 5,80 (keton C=0), 5,65 (ester C=0) u.

Analyse:

Beregnet for C23H33<0>4<N:> C 71,29, H 8,58, N 3,61%

Funnet: C 70,78, H 8,71, N 3,27%.

d,l-trans-5,6,6a3/7,8,9,10,10aa-oktahydro-1-acetoksy-93-hydroksy-5-mety1-3-(2-heptyloksy)benzo[c]kinolin, en olje.

m/e - 389 (m<+>)

IR (CHC13): 2,80 (0-H), 5,70 (ester C=0) u.

Analyse:

Beregnet for C23H35<0>4N: C 70,92, H 9,06, N 3,60%

Funnet: C 70,56, H 8,95, N 3,56%.

og d,l-trans-5,6,6a3,7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-63_metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on overføres til: d,l-trans-5,6,6a3,7,10,10aa-heksahydro-1-acetoksy-5-metyl-63-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on,

d,l-trans-5,6,6a3,7,8,9,10,lOaa-oktahydro-l-acetoksy-93-hydroksy-5-metyl-63_metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin som isoleres som hydrokloridsaltet, sm.p. 163-165°C.

m/e - 451 (m<+>).

Eksempel 16

d, l- trans- 5, 6, 6a&, 7, 10, lOaa- heksahydro- 1- acetoksy- 5- isobutyry1-3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on

En oppløsning av isobutyrylklorid (114 mg, 1,07 mmol) i kloroform (20 ml) settes langsomt under omrøring til en oppløsning av d, l-trans-5 ,6, 6aØ, 7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-3- (5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (450 mg, 1,07 mmol) i tørr pyridin (1,5 ml) ved 0°C under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer og avkjøles derefter i is/vann (50 ml). Kloroformskiktet fraskilles og det vandige skikt ekstraheres med kloroform (2 x 20 ml). Kloroformekstraktene samles og vaskes med 10% saltsyre (2 x 10 ml), fulgt av saltløsning (1 x 10 ml)

og tørres (MgSO^). Konsentrering av kloroformoppløsningen i vakuum gir en gul olje som størkner ved henstand. Utgnidning av det faste stoff med heksan gir et hvitt, krystallinsk, fast stoff, som erholdes ved filtrering og tørres (400 mg), sm.p. 128-129°C. Konsentrering av heksanfiltratet gir 121 mg olje.

Eksempel 17

d, l- trans- 5, 6, 6ag, 7, 8, 9, 10, 10a - oktahydro- l- acetoksy- 9g- hydroksy-5- isobutyryl- 3- ( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin

Natriumborhydrid (38 mg, 1,0 mmol) settes langsomt til

en oppløsning av d,l-trans-5,6,6a3,7,10,10aa-heksahydro-l-acetoksy-5-isobutyryl-3- (5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (260 mg, 0,529 mmol) i absolutt etanol (20 ml) 5-10°C under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time og surgjøres derefter med 10%ig saltsyre. Etanolen fjernes ved konsentrering under redusert trykk. Det tilsettes vann (10 ml)

til den resterende oppløsning som derefter ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml). Ekstraktene samles, vaskes med saltløsning og tørres (MgSO^). Konsentrering i vakuum gir sluttproduktet som et amorft, fast stoff (213 mg) som anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 18

d, l- trans- 5, 6, 6aP, 7, 8, 9, 10, lOaa- oktahydro- 1, 9&- diacetoksy- 5-isobutyryl- 3- ( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin

Under nitrogenatmosfære settes en oppløsning av d,l-trans-5,6,6a3,7,8,9,10,lOaa-oktahydro-l-acetoksy-9&-hydroksy-5-iso-

butyry1-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin (213 mg,

0,432 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (100 mg, 2,6 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ved romtemperatur. Blandingen omrøres natten over og derefter tilsettes vann (0,1 ml), 15%ig natriumhydroksydoppløsning (0,1 ml) og vann (0,3 ml). Den filtreres derefter under nitrogen og filter-kaken vaskes med tetrahydrofuran (2x5 ml). Det sammenslåtte filtrat og vaskeløsning konsentreres til en rødaktig olje (0,174 g).

Oljen oppløses under nitrogen i pyridin (1 ml) og oppløsningen avkjøles til 0°C. Eddiksyreanhydrid (1 ml) tilsettes under omrøring til pyridinoppløsningen, og reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved 0°C. Den helles derefter ned på vann

(25 ml) og ekstraheres med etylacetat (3 x 25 ml). Ekstraktene samles, vaskes med saltløsning, tørres (MgSO^) og konsentreres til en brun olje (184 mg). Oljen spyles med nitrogen og kromatograferes på silikagel (40 g) ved anvendelse av benzen/eter (9:1) som elueringsmiddel. Det oppsamles fraksjoner på 10 ml. Fraksjonene 2-10 samles og konsentreres til en olje (109 mg).

m/e - 521 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for C32H43<0>5N: C 73,67, H 8,31, N 2,68%

Funnet: C 74,33, H 8,89, N 2,23%.

H NMR (60 MHz) «5^^ (ppm) : 7,22 (s, 5H, aromatisk), 6,05 (d, 1H, aromatisk), 5,90 (d, xH, aromatisk), 4,90 (bs, 1H), 4,30 (bs, 1H), 3,10 (d, 2H, N-CH2), 2,90 (d, 2H, N-CH2), 2,70 (bs, 2H), 2,40 og 2,15 (s, 6H, 2-CH3"COO-), 1,85 (bs, 2H, H? og Hg), 1,5 (m),

1,05 (d, 6H,

1,0-3,0 (variabel, resterende protoner).

Eksempel 19

d, l- trans- 5, 6, 6ag, 7, 8, 9, 10, 10aa- oktahydro- l- hydroksy- 5- etyl- 9-hydroksymetyl- 6g- metyl- 3-( 2- heptyloksy) benzo[ c] kinolin

Til en oppløsning av d,l-trans-5,6,6ag,7,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-5-acetyl-6g-metyl-9-metylen-3-(2-heptyloksy)-benzo[c]kinolin (0,855 g, 2 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml ved 0-5°C settes dråpevis en IM oppløsning av diboran i tetrahydrofuran (boran-tetrahydrofuran-kompleks) (6 ml). Efter tilsetningen holdes reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 30 minutter og behandles derefter med vann for å spalte overskudd av hydrid.

Reaksjonsblandingen oppvarmes derefter til 50°C på et vannbad og tilsettes 3N natriumhydroksyd (3 ml), efterfulgt av dråpevis tilsetning av 30%ig hydrogenperoksyd (3 ml). Efter tilsetningen holdes blandingen ved romtemperatur i 1 time, tilsettes kaliumkarbonat (1,5 g) og tetrahydrofuranskiktet fraskilles. Den vandige fasen ekstraheres med tetrahydrofuran (3 x 10 ml), ekstraktene samles, tørres (MgS04) og konsentreres,

og man får produktet. Rensningen oppnås ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av eter-heksan.

Eksempel 20

d, l- trans- 5, 6, 6ag, 7, 8, 9, 10, lOaa- oktahydro- 1-( 4- N- piperidyl-butyryloksy)- 9- hydroksy- 6g- metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy)-benzo [ clkinolin- hydroklorid

Til en oppløsning ved 25°C av d,l-trans-5,6,6ag,7,8,9,10, lOaa-oktahydro-1,9-dihydroksy-6g-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin (1,0 g, 2,53 mmol) i metylenklorid (20 ml) settes 4-N-piperidylsmørsyre-hydroklorid (0,52.4 g, 2,53 mmol) og dicykloheksylkarbodiimid (0,573 g, 2,78 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved 2 5°C i 6 timer og avkjøles derefter i 12 timer og filtreres. Inndampning av filtratet og utgnidning av resten med eter gir 1,3 g av et fast stoff av monohydrokloridsaltet.

IR (KBr): 2,95, 3,70, 5,65 (ester C=0), 6,13 og 6,27 y.

Preparativ skiktkromatografi av en del av dette faste stoff på

0,5 mm tykk silikagel og eluering med 10% metanol-metylendiklorid gir den frie basen, d,l-trans-5,6,6ag,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-(4-N-piperidyl-butyryloksy)-9-hydroksy-6g-metyl-3-(5-fenyl-2-

Eksempel 21

d, 1- 5, 6, 6a, 7- tetrahydro- l-( 4- N- piperidylbutyryloksy)- 6g- metyl-3- ( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolln- 9( 8H)- on- hydroklorid

Til en oppløsning av d, 1-5 , 6 , 6a, 7-tetrahydro-rl-hydroksy-6B-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8K)-on (550 mg, 1,41 mmol) i metylenklorid (26 ml) ved 25°C settes 4-N-piperidyl-smørsyre-hydroklorid (291 mg, 1,41 mmol) og dicykloheksylkarbodiimid (319 mg, 1,55 mmol). Denne reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer og avkjøles derefter til 0°C og filtreres. Inndampning av filtratet og utgnidning av resten med eter gir 800 mg d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-1- (4-N-<p>i<p>erid<y>lbut<y>r<y>loksy)-6B-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on-hydroklorid som et hygroskopisk, gult pulver.

IR (CHC13): 2,92, 4,14 (HN=), 5,69 (ester), 6,00, 6,20 og 6,40 y.

På lignende måte fremstilles d,l-trans-5,6,6a3,7,8,9,10, lOaa-oktahydro-1-(4-N-morfolinobutyryloksy)-9-hydroksy-63-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-hydroklorid fra 4-N-mor-folinosmørsyre og d,l-trans-5,6,6aB,7,8,9,10,lOaa-oktahydro-1,9-dihydroksy-6B-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin: IR (KBr): 3,00, 3,75, 5,67 (ester C=0), 6,15 og 6,30 y.

Eksempel 22

Generell hydrokloridsalt- dannelse

Overskudd av hydroklorid føres inn i en oppløsning av egnet benzo[c]kinolin med formel I eller II og den resulterende utfelling fraskilles og omkrystalliseres fra et egnet oppløsnings-middel f.eks. metanol-eter (1:10).

På samme måte fremstilles det følgende salt: d, l-trans-5,6,6aB,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-93-hydroksy-6B-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin,

sm.p. 191-193°C.

m/e - 437 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for <C>27H3g04NCl: C 68,48, H 7,70, N 2,89%

Funnet: C 68,42, H 7,66, N 2,96%.

Eksempel 2 3

( 2' R, 6S, 6aR, 9R, lOaR)-(-)- l- acetoksy- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, loa- oktahydro-9- hydroksy- 5, 6- dimetyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin

Til en omrørt oppløsning av 1,0 g (0,0021 mol)

(2'R,6S,6aR,9R,10aR)-(-)-l-acetoksy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-9-hydroksy-6-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin-hydroklorid i 30 ml CHC13 settes 30 ml mettet NaHC03~oppløsning,

og blandingen omrøres i 5 minutter ved romtemperatur. Lagene separeres, og det vandige lag ekstraheres påny med 20 ml CHC1.J.

De samlede kloroformlag tørres (MgSO^), filtreres og oppløsnings-midlet fjernes i vakuum for å gi den frie base som et farveløst skum.

Dette skum oppløses i 40 ml tetrahydrofuran og blandes

med 1,0 g 5%ig Pd/C, 1,05 ml (0,018 mol = 8,7 ekv.) iseddik og 15,8 ml (0,20 mol = 100 ekv.) 37%ig vandig formaldehyd.

Blandingen anbringes i et Parr-apparat ved 3,4 ato og hydrogeneres

i 50 minutter. Katalysatoren filtreres gjennom diatoméjord og vaskes godt med etylacetat. Filtratet fortynnes til 150 ml med etylacetat og vaskes derefter suksessivt 3 ganger med 100 ml mettet NaHC03~oppløsning, 75 ml 1^0 3 ganger, 75 ml saltoppløsning, 1 gang, og tørres over MgSO^. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å gi en gul, viskøs olje som kromatograferes på 50 g silikagel (0,04-0,63 mm) og elueres med toluen/dietyleter (1:1). Like fraksjoner samles og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for

å gi en farveløs olje som oppløses påny i 50 ml dietyleter, og tørr HC1 bobles inn under en nitrogenatmosfære under omrøring.

Det resulterende, hvite, faste stoff filtreres under en nitrogenatmosfære og tørres i vakuum (0,1 mm) i 24 timer ved romtemperatur for å gi 0,45 g (44%) av tittelforbindelsen, sm.p. 90-95°C (spalt.). NMR (CDC13) - 2,73 ppm, singlett, 3H (N-CH3).

Beregnet for <C>2<g>H37<0>4<N->HC1: C 68,90, H 7,85, N 2,87%

Funnet: C 68,60, H 7,92, N 2,77%.

[a]<25> -73° (c, 1,0, metanol)

Masse-spektrum m/e = 451 (m<+>)

De følgende forbindelser fremstilles på tilsvarende måte: d, l-l-acetoksy-5 ,6,6aB,7,8,9,10,10act-oktahydro-93-hydroksy-5 , 6B-dimetyl-3-(1,1-dimetylheptyl)benzo[c]kinolin-hydroklorid. Sm.p. 129-130°C (spaltn.).

m/e =415 (m+, 100%)

IR (KBr) - 5,67 y

og

d,l-l-acetoksy-5, 6 , 6aB,7,8,9 ,10,10aa-oktahydro-93-hydroksy-5-metyl-6B-n-butyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-hydroklorid .

Sm.p. 106-108°C.

m/e =493

<C>31<H>43°4<N>'HC1: Bere9net: c 70,21, H 8,37, N 2,6%

Funnet: C 71,02, H 8,43, N 2,6%.

Eksempel 2 4

Fremstilling av d, 1- 5, 6, 6aB, 7, 8, 9a, 10, lOaa- oktahydro- l- acetoksy-5- benzoyl- 9- benzoyloksy- 6 B- metyl- 3-( l- metyl- 4- fenylbutoksy)-benzo[ c] kinolin

En omrørt suspensjon av 47,4 g (0,10 mol) d,l-5,6,6aB,7,8,9a,10,lOaa-oktahydro-l-acetoksy-9-hydroksy-6B-metyl-3-(l-metyl-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin-hydroklorid og 500 ml CHCl^ under en N2-atmosfære avkjøles til 0°C og behandles med 250 ml pyridin fulgt av 58 ml (0,50 mol) benzoylklorid i 500 ml kloroform. Den resulterende homogene oppløsning tilbakeløps-. behandles derefter på dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen helles på knust is og ekstraheres med kloroform. De organiske ekstrakter samles, vaskes suksessivt med vann (2 x 500 ml), 10% saltsyre, mettet natriumbikarbonatoppløsning (500 ml) og mettet saltoppløsning

(500 ml), tørres over MgSO^, filtreres og konsentreres for å gi 119 g av en lysegul olje. Kromatografering på 2000 g silikagel (20% EtOAc-cykloheksan) gir 50,5 g (78%) d,1-5,6,6aB,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-5-benzoy1-9-benzoyloksy-6B-mety1-3-(1-metyl-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin, sm.p. 125-30°C.

Analyse: Beregnet for C^H^OgN: C 76,24 , H 6,72, N 2,17%

Funnet: C 76,35, H 6,92, N 2,19%.

Separering av d, 1- 5, 6, 6aB, 7, 8, 9a, 10, 10aa- dktahydro- l- acetoksy-5- benzoyl- 9- benzoyloksy- 6B- metyl- 3-( 13- metyl- 4- fenylbutoksy)-benzo[ c ] kinolin og d, 1- 5, 6, 6a3, 7, 8, 9a, 10, lOaa- oktahydro- 1-acetoksy- 5- benzoyl- 9- benzyloksy- 63- metyl- 3-( la- metyl- 4- fenyl-butoksy) benzo[ c] kinolin

Omkrystallisering av 50,5 g d,1-5,6,6a&,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-5-benzoyl-9-benzoyloksy-6B-metyl-3-(1-metyl-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin fra 2 liter 2-propanol gir 23,8 g hvitt, fast stoff, sm.p. 136-8°C, som omkrystalliseres ytterligere to ganger fra 2-propanol og en gang fra acetonitril for å gi 5,7 g d,l-5,6,6aB,7,8,9a,lO,10aa-oktahydro-l-acetoksy-5-benzoyl-9-benzoyloksy-63-metyl-3-(13-metyl-4-fenylbutoksy)benzo[c]-kinolin, sm.p. 148-9°C.

Filtratet fra den første 2-propanol-omkrystallisering

av d,1-5,6,6a3,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-5-benzoyl-9-benzoyloksy-63-metyl-3- (l-metyl-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin inndampes til et hvitt skum og utgnies med 500 ml eter for å gi 12,9 g hvitt, fast stoff, sm.p. 129-132°C. Det faste stoff utgnies to ganger med eter for å gi 3,8 g d,1-5,6,6a3,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-5-benzoyl-9-benzoyloksy-63-metyl-3-(la-metyl-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin, sm.p. 139-141°C.

Fremstilling av d, 1- 5, 6, 6a&, 7, 8, 9a, 10, 10aa- oktahydro- l- acetoksy-9- hydroksy- 63- metyl- 3-( 13- metyl- 4- fenylbutoksy) benzo[ c] kinolin-hydroklorid

Til en omrørt oppløsning av 2,0 g (5,3 mmol) litiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære settes en oppløsning av 5,7 g (8,8 mmol) d,1-5,6,6a3,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-5-benzoyl-9-benzoyloksy-6 3~metyl-3-(13-metyl-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin i 112 ml tetrahydrofuran dråpevis over en periode på 5 minutter. Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 45 minutter, avkjøles og helles forsiktig på en iskold blanding av 1125 ml 5%ig eddiksyre i vann og 2250 ml eter. Denne to-fase-blanding omrøres i 10 minutter, og lagene separeres. Det vandige lag ekstraheres med ytterligere 500 ml eter, og de samlede eterekstrakter vaskes suksessivt med vann (3 x 500 ml), mettet natriumbikarbonatoppløsning (2 x 500 ml) og mettet saltoppløsning (1 x 500 ml), tørres over MgS04, filtreres og inndampes for å gi 5,4 g d,l-5-benzyl-5,6,6a3,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-1,9-dihydroksy-63-mety1-3-(13-mety1-4-fenylbutoksy)-benzo[cjkinolin som en lyserød olje.

d,1-5-benzy1-5,6,6aB,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-1,9-dihydroksy-6B-metyl-3-(lB-metyl-4-fenylbutoksy)-benzo[c]kinolin opptas umiddelbart i 450 ml metanol og hydrogeneres ved atmosfærisk trykk over 4,27 Pd/C i 3 timer for å gi d,1-5,6,6aB,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-1,9-dihydroksy-6B-metyl-3-(lB-metyl-4-fenylbutoksy)-benzo[c]kinolin efter frafiltrering av katalysatoren og avdampning av metanolen.

d,1-5,6,6aB,7,8,9a,10,lOaa-oktahydro-1,9-dihydroksy-6 B-metyl-3-(lB-metyl-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin oppløses umiddelbart i 210 ml metylenklorid, avkjøles til 0°C under en nitrogeri-atmosfære og behandles suksessivt med 1,35 ml trietylamin, 1,19 g (9,7 mmol) 4-dimetylaminopyridin og endelig med 0,834 ml (8,( mmol) eddiksyreanhydrid. Efter omrøring i 30 minutter helles reaksjonsblandingen i 250 ml vann, og det organiske lag fraskilles.

Det vandige lag ekstraheres en gang til med metylenklorid, og de samlede metylenkloridlag vaskes suksessivt med en mettet natrium-bikarbonatoppløsning (2 x 150 ml), vann (150 ml) og en mettet salt-oppløsning, tørres over MgSO^, filtreres, inndampes og kromatograferes på 300 g silikagel under anvendelse av 33% eter-toluen som elueringsmiddel for å gi 1,4 g d,1-5,6,6aB,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-9-hydroksy-6B-metyl-3-(10-metyl-4-fenyl-butoksy) benzo[c]kinolin-hydroklorid som den frie base. Behandling av d,1-5,6,6aB,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-9-hydroksy-6B-metyl-3-(lB-metyl-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin-hydroklorid i eter med HC1 (gass) gir 795 mg d,1-5,6,6aB,7,8,9a,10,lOaa-oktahydro-l-acetoksy-9-hydroksy-6B-metyl-3-(lB-mety1-4-fenylbutoksy)-benzo[c]kinolin-hydroklorid, sm.p. 213-215°C efter filtrering og utgnidning i aceton, m/e = 4 37 (m<+>, 100%).

Analyse: Beregnet for C2?H35<0>4N-HC1: C 68,42, H 7,66, N 2,96

Funnet: C 68,48, H 7,63, N 3,05

Fra 3,8 g d,1-5,6,6aB,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-5-benzoy1-9-benzoyloksy-6B-metyl-3-(la-mety1-4-fenylbutoksy)-benzo[c]kinolin fremstilles tilsvarende 1,1 g d,1-5,6,6aB,7,8,9a,10, 10aa-oktahydro-l-acetoksy-9-hydroksy-6B-metyl-3-(la-mety1-4-fenyl-butoksy ) benzo [c] kinolin-hydroklorid , sm.p. 202-205°C (spaltn.), m/e = 437 (100%, m<+>).

Analyse: Beregnet for C27<H>3504N-HC1: C 68,42, H 7,66, N 2,96

Funnet: C 68,20, H 7,56, N 3,04.

Eksempel 25

d, l- trans- 5, 6, 6a3, 7, 10, 10aa- heksahydro- l- acetoksy- 5- acetyl- 6 3-metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ C] kinolin- 9( 8H)- on

3,49 g (0,008 mol) d,l-trans-5,6,6aB,7,8,9,10,lOaa-oktahydro-l-acetoksy-63-metyl-3-(5-feny1-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on oppløses i 20 ml (alkohol-fri) kloroform, oppløsningen avkjøles i et is-vann-bad og tilsettes derefter 14 ml pyridin (tørret over kaliumhydroksyd-pellets) fulgt av 0,95 ml (0,013 mol) acetylklorid oppløst i 5 ml kloroform. Den homogene oppløsning omrøres derefter ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen helles i 50 ml is-vann og ekstraheres to ganger med kloroform (25 ml hver gang). De samlede organiske lag vaskes med 25 ml mettet natriumbikarbonat, 25 ml vann, 25 ml saltoppløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Rensning foretas med kromatografi (200 g Brinkman silikagel, oppløsningsmiddel: cykloheksan 3, eter 1)

for å gi 2,20 g (83,8% utbytte) av den ovenfor angitte tittel-forbindelse .

Analyse: Beregnet for C29H35°5<N:> c 72,90, H 7,39, N 2,80%

Funnet: C 72,69, H 7,48, N 2,49%.

IR (KBr): 2,90 y (m), 3,38 y (s), 3,48 y (s), 5,62 y (s), 5,78 y (s), 6,00 (s), 6,15 y (s), 6,30 y (s) .

m/e - 477 (m<+>).

H NMR (60 MHz) 6^™^ 7,20 (m, 5H, arom.), 6,53 (d, 1H, C_2) 6,39 (d, 1H, C_4), 4,7<*>1-4,08 (m, 2H, metiner) , 2,29 (s, 3H,

acetat Me), 2,02 & 2,04 (2s, 3H, amid Me), 1,25 & 1,23 (2d, 3H, C_6 Me), 1,12 (d, 3H, sidekjede Me), 3,20-1,36 (forskjellige gjenværende protoner).

På tilsvarende måte omdannes d,l-cis-5,6,6a3,7,10a8-heksahydro-l-acetoksy-63_metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]-kinolin-9(8H)-on til d,l-cis-5,6,6a3,7,10a3_heksahydro-l-acetoksy-5-acetyl-63-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 125-128°C, utbytte 82%.

Analyse: Beregnet for C2gH35<0>5<N:> C 72,90, H 7,39, N 2,80%

Funnet: C 72,80, H 7,35, N 2,70%.

1 TMS H NMR (60 MHz) <$CDC1 : 7,22 (m, 5H, arom.), 6,55 (2d, 2H, C2 & C4) , 5,02-4,62 (m, 1H, C_g metin), 4,52-4,12 (m, 1H, sidekjede-metin), 2,28 (s, 3H, acetat Me), 2,11 & 2,13 (3H, amid Me), 1,26 & 1,28

(3H, C_6 Me), 1,22 (d, 3H, sidekjede-Me), 3,42-1,65 (forskjellige gjenværende protoner).

IR (KBr): 2,95 y (w), 3,43 y (s), 5,65 y (s), 5,81 y (s),

6,02 y (s), 6,16 y (s), 6,32 y (s), 6,70 y (s).

m/e - 47 7 (m<+>)

Eksempel 2 6

I 1, 3- dihydroksy- 5-( 1, 1- dimetylheptyl) benzen

En blanding av 1,3-dimetoksy-5-(1,1-dimetylheptyl)-benzen (93,7 g, 0,355 mol) og pyridinium-hydroklorid oppvarmes ved 210°C med god omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen settes til 3 liter is - 100 ml 6N HC1, og.den resulterende blanding ekstraheres med eter. Eter-ekstrakten vaskes med vann, tørres (MgS04)

og inndampes. Residuet krystalliseres fra heks an,- sm.p. 85-7°C (83,5% utbytte).

II 3- amino- 5-( 1, 1- dimetylheptyl)- fenol

En blanding av 1,3-dihydroksy-5-(1,1-dimetylheptyl)-benzen (16 g, 0,068 mol), ammoniumklorid (17,7 g), natriumbisulfitt (35 g) og ammoniumhydroksyd (100 ml) oppvarmes i en stålbombe ved 182°C i 3 dager. Bomben avkjøles, innholdet tas ut, og bomben vaskes med etylacetat og vann. Den vandige fase fraskilles, ekstraheres med etylacetat, og de samlede etylacetatoppløsninger tørres (MgSO^) og konsentreres under redusert trykk til en mørk olje (17,8 g). Oljen opptas i toluen og tilføres til en silikagelkolonne (900 g). Kolonnen elueres med toluen/eter (3/1). De første 2 liter eluat kastes, og 500 ml fraksjoner oppsamles. Fraksjonene 8-12 samles og konsentreres til en lysebrun olje som krystalliseres fra petroleter for å gi et hvitt, fast stoff,

sm.p. 65-66°C, 10,6 g (66% utbytte). Omkrystallisering fra kald heksan hever smeltepunktet til 67-69°C. Det omdannes til hydrokloridsaltet ved oppløsning i eter fulgt av bobling av tørr HC1-gass inn i oppløsningen. Filtrering gir HCl-saltet.

III d, l- etyl- 3-[ 3- hydroksy- 5-( 1, 1- dimetylheptyl) anilino]-butyrat

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 2 omdannes 3-amino-5-(1,1-dimetylheptyl)fenol-hydroklorid (150,8 mM) til tittelforbindelsen i 96,4% (50,8 g) utbytte. Det anvendes direkte som det er.

IV d, l- ety1- 3-[ 3- hydroksy- 5-( 1, 1- dimetylheptyl)- N- etoksy-karbonyl) anilino] butyrat

Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 4-B

omdannes d,l-etyl-3-[3-hydroksy-5-(1,1-dimetylheptyl)anilino]-butyrat (50,8 g) til tittelforbindelsen med 6 2,8 g utbytte.

Det anvendes direkte ved fremgangsmåten ifølge V.

V d, 1- 3-[ 3- hydroksy- 5-( 1, 1- dimetylheptyl)- N- etoksy-karbonyl) anilino] smørsyre

d, l-etyl-3- ['3-hydroksy-5- (1,1-dimetylheptyl) -N-etoksy-karbonyl)anilino]butyrat (62,8 g) omdannes til tittelsyren med 86,5% (51 g) utbytte ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5..

Den anvendes uten rensning ved fremgangsmåten ifølge VI.

VI d, l- 5- hydroksy- 7-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- metyl- 4- okso-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinon

En blanding av d,1-3-[3-hydroksy-5-(1,1-dimetylheptyl)-N-etoksykarbonyl)anilino]smørsyre (51 g, 126 mM) og metansulfonsyre (510 ml) oppvarmes under en nitrogenatmosfære i et 115°C oljebad

i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 60°C og helles derefter i 2 liter isvann og 500 ml eter. Det hele omrøres i 15 minutter, eterlaget fjernes, og det vandige lag ekstraheres med 200 ml eter. De samlede eterlag vaskes suksessivt med 3 x 250 ml vann, 1 x 200 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning, 100 ml saltoppløsning og tørres derefter (MgSO^). Avdampning av eteren gir en rød olje. Oljen oppløses i 400 ml kokende heksan, og oppløsningen omrøres natten over ved romtemperatur for å gi et gult, krystallinsk bunnfall (14,8 g). Det omkrystalliseres fra heksan, sm.p. 79-80°C.

Analyse: Beregnet for CigH2gN02: C 75,20, H 9,63, N 4,62

Funnet: C 75,25, H 9,56, N 4,58.

VII d, 1- 1- formyl- 5- hydroksy- 7-( 1, 1- dimetylheptyl)- 3- hydroksy-metylen- 2- metyl- 4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin d,l-5-hydroksy-7-(1,1-dimetylheptyl)-2-metyl-4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (16,65 g, 54,9 mM) omdannes til tittelforbindelsen ved fremgangsmåten ifølge eksempel 20 i et utbytte på 19,7 g som en gul olje.

VIII d, 1- 1- formyl- 5- hydroksy- 7-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- metyl- 4-o kso- 3-( 3- oksobutyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin Tittelforbindelsen fremstilles fra d,1-1-formy1-5-hydroksy-7-(1,1-dimetylheptyl)-3-(3-hydroksymetylen)-2-metyl-4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (19,7 g, 54,9 mM) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Utbytte = 26,7 g (rått).

Det anvendes ved trinn IX som det er.

IX d, 1- 5, 6, 6a, 7- tetrahydro- l- hydroksy- 3-( 1, 1- dimetylheptyl)-6 3- metylbenzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 24 omdannes d,1-1-formyl-5-hydroksy-7-(1,1-dimetylheptyl)-2-metyl-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (33,0 g, 862 mM) til tittelforbindelsen i et utbytte på 3,55 g.

X d, 1- 5, 6, 6a, 7- tetrahydro- l- acetoksy- 3-( 1, 1- dimetylheptyl)-63- metylbenzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on

Acetylering av d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-3-(1,1-dimetylheptyl)-6-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on (3,0 g, 8,4 mM) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 31 gir 3,12 g av tittelproduktet, sm.p. 108-112°C. Analyse: Beregnet for C25H35N03: c 75,53, H 8,87, N 3,52,

Funnet: C 75,62, H 8,73, N 3,52.

XI d, 1- 5, 6, 6a, 7, 10, 10a- heksahydro- l- acetoksy- 6 3- metyl- 3-( 1, 1- dimetylheptyl) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on En suspensjon av d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-63-metyl-3-(1,1-dimetylheptyl)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (2,0 g,

5,6 3 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) settes dråpevis via en tilsetningstrakt til en kraftig omrørt oppløsning av litium (0,236 g)

i flytende ammoniakk (120 ml, destillert gjennom kaliumhydroksyd-pellets) ved -78°C (tørris-aceton). Tilsetningstrakten skylles med tetrahydrofuran (10 ml). Blandingen omrøres i 10 minutter, 24 mg litium tilsettes, og omrøring fortsettes i 2 timer. Fast ammoniumklorid (24 g) tilsettes for å fjerne den blå farve. Overskudd av ammoniakk får avdampe, og residuet opptas i vann (50 ml) og etylacetat (100 ml). Etylacetatlaget fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede ekstrakter vaskes med saltoppløsning, tørres (MgSO^) og konsentreres under redusert trykk til et brunt, halvfast produkt (1,35 g) . Residuet opptas i 25 ml metylenklorid, avkjøles til 0°C (is/vann-bad), og 0,869 ml trietylamin, 0,762 g dimetylaminopyridin og 0,588 ml eddiksyreanhydrid tilsettes over en periode på 1 minutt. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 1/2 time og fortynnes derefter med 50 ml metylenklorid/25 ml vann. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med 50 ml metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter vaskes suksessivt med 4 x 50 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning, 1 x 50 ml saltoppløsning og tørres derefter (MgSO^). Avdampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk gir et mørkebrunt residuum. Residuet oppløses i toluen og tilføres til en kromatografikolonne (3,8 x 61 cm) inneholdende silikagel (200 g). Kolonnen elueres med et volum toluen/eter (3/1) lik volumet av kolonnen, og derefter med avgasset toluen/eter (3/1). Fortsatt eluering og TLC-overvåkning gir et rødt eluat som konsentreres og behandles med tørr HCl for å gi hydrokloridsaltet av tittelforbindeIsen som et lyserødt, fast stoff (0,40 g, 17,8%), sm.p. 135-137°C.

MS: m/e - 399 (m<+>), 367, 273.

Analyse: Beregnet for C25H3703N-HCl: C 68,87, H 8,78, N 3,21

Funnet: C 67,85, H 8,92, N 3,18.

XII d, l- trans- 5, 6, 6aP, 7, 8, 9, 10, 10aa- oktahydro- l- acetoksy- 3-( 1, 1- dimetylheptyl)- 9B- hydroksy- 63- metyl- benzo[ c] kinolin En blanding av d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-acetoksy-6B-metyl-3-(1,l-dimetylheptyl)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (446 mg, 1,12 mM) i metanol (10 ml) og palladium-kull (446 mg, 5%) hydrogeneres i et Parr-apparat i 1,25 timer ved romtemperatur. Derefter

filtreres reaksjonsblandingen, katalysatoren vaskes med metylenklorid, og samlet filtrat og vaskeoppløsning inndampes for å gi 460 mg av en lyserød olje. Oppslutning av oljen i 10 ml eter/ petroleter (1:3) gir tittelproduktet som en krystallinsk masse. Utbytte: 235 mg (52%).

Analyse: Beregnet for C25H3g<N>03: C 74,77, H 9,79, N 3,49

Funnet: C 74,54, H 9,68, N 3,42.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk aktiv forbindelse med formelen: hvor R er hydroksy, alkanoyloksy med fra 1 til 5 karbonatomer eller hydroksymetyl: R^ er hydrogen, benzyl, benzoyl, alkanoyl med fra 1 til 5 karbon-atomer eller -CO-(CH„) -NR_R_, hvor p er 0 eller et helt 2 p 2 3 c tall fra 1 til 4; hver av R2 og R^ hver for seg er like eller forskjellige og er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 karbon-atomer; eller R2 og R^ sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en piperidinoring; R4 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller -(CH0) -C-Hc hvor z er et helt tall fra 1 til 4; 2 Z ob R,- er hydrogen, metyl eller etyl; R, er hydrogen, -(CH2)^-karbalkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksygruppen og hvor y er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, karbobenzyloksy, formyl, alkanoyl med fra 2 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, -(CH„) -C,HC hvor x er 2 X Db et helt tall fra 1 til 4, eller -CO(CH„) ,-C,Hc ;2 X-l D b Z er alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer eller -0-(alk2) - hvor (alk2) er alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer; n er 0 eller 1; og W er hydrogen, metyl, hvor er hydrogen, fluor eller klor, eller hvor W2 er hydrogen eller a er et helt tall fra 1 til 5, og b er O eller et helt tall fra 1 til 5, med det forbehold at summen av a og b ikke er over 5; karakterisert ved reduksjon av a) en forbindelse med formelen ved katalytisk hydrogenering for å danne en forbindelse med formel I hvor Y er -CHR-, eller b) en forbindelse med formel II ved Birch-reduksjon for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Y er -CO-, og eventuelt omdannes det således oppnådde benzo [cJkinolin ved omsetning med et metallhydrid for å danne en forbindelse med formel I hvor Y er -CHR-, idet R^, , Rj., Rg, Z og W i formel II er som angitt ovenfor, og eventuelt acyleres 1- og/eller 9-stillingen for å danne forbindelser hvor R og R^ er forskjellig fra hydrogen, og for fremstilling av forbindelser hvor Rg er forskjellig fra hydrogen, omsettes eventuelt en forbindelse hvor Rg er hydrogen, med formaldehyd eller et alkyl- eller acylhalogenid, og derefter reduseres eventuelt det resulterende produkt med et alkali-metallborhydrid for å danne en forbindelse hvor Rg er alkyl eller benzyl.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) eller b) for fremstilling av 5,6,6aB,7,8,9,10aB-oktahydro-l-acetoksy-9-hydroksy-6 B-metyl-3- (5-f enyl-2-penty lok;sy ) -benzo [c Jkinolin, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor R^ er acetyl, R^ er B-metyl, Rj- er hydrogen, Rg er hydrogen og Z-W er 5-fenyl-2-pentyloksy, eller de omdannes til disse betydninger.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) eller b) for fremstilling av trans-5,6,6aB,7,8,9,10,lOaa-oktahydro-1,9-dihydroksy-5-etyl-6B-metyl-3-(2-heptyloksy)-benzo[c]kinolin, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor er hydrogen, R^ er 3-metyl, R^ er hydrogen, Rg er etyl og Z.W er 2-heptyloksy, eller de omdannes til disse betydninger.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav la) eller b) for fremstilling av 5,6,6aB,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoksy-9-hydroksy-5,6B-dimetyl-3-(1,1-dimetylheptyl)benzo[c]kinolin, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor R^ er acetyl, R^ er 3-metyl, R5 er hydrogen, Rg er metyl og Z-W er 1,1-dimetylheptyl, eller de omdannes til disse betydninger.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 b) for fremstilling av 5,6,6a3,7,10,10a3-heksahydro-l-acetoksy-63-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor R^ er acetyl, R4 er 3-metyl, R5 er hydrogen, Rg er hydrogen og Z-W er 5-fenyl-2-pentyloksy, eller de omdannes til disse betydninger.