NO137964B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk virksomme norbornanderivater - Google Patents

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme norbornanderivater med den generelle formel

hvor R, og R2 betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl, og

betyr hydrogen eller metyl,

samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Med "lavere alkylgrupper" er å forstå slike med 1-7 karbon- I atomer, som f.eks. metyl,etyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ' t.-butyl, pentyl og heksyl. Foretrukne lavere alkylgrupper er slike med 1-3 karbonatomer, spesielt metyl. Lavere alke-nylgrupper kan likeledes inneholde opptil 7 karbonatomer. Eksempler på dette er vinyl, allyl og butenyl. Foretrukket er vinyl- og allylgruppene.

Forbindelser med formel I hvor R1, R£ og R^ betyr hydrogen er særlig foretrukket, spesielt rac-2,2,3-endo-trimetyl-7-anti-norbornanamin.

Norbornanderivater med terapeutisk virkning er kjent. De tre U.S. patenter nr. 2.831.027, 2.894.987 og 3.148.118 omhandler norbornanderivater hvis aminogruppe sitter på en etylenbro i det bicykliske ringsystemet, mens aminogruppen i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse befinner seg på det bicykliske ringsystemets metylenbro. Forbindelsene ifølge de tre oven-nevnte patentskrifter er virksomme som ganglieblokker hhv. analeptika, mens forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har et fullstendig forskjellig virkningsspektrum idet de har antikataleptisk, viricid og antidepressiv virksomhet.

Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter fremstilles ifølge nærværende oppfinnelse ved at man hydrerer me-tylengruppene til en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, ^ 2 °9 R3 nar oven angitte betydning, eller et syreaddisjonssalt herav, eller at man i en forbindelse med den generelle formel i ■

hvor R. betyr hydrogen eller en ved solvolyse eller reduksjon avspaltbar beskyttelsesgruppe, og Rr betyr en ved solvolyse eller reduksjon avspaltbar beskyttelsesgruppe, eller

i et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, ved solvo-

lyse eller reduksjon avspalter beskyttelsesgruppen hhv. be.-skyttelsesgruppene,

at man eventuelt alkylerer hhv. alkenylerer et således erholdt primært amin, og at man overfører en erholdt basisk forbindelse eventuelt i et syreaddisjonssalt.

Utgangsmaterialene med formel II kan fremstilles ifølge føl-gende reaksjonsskjerna:

I det forste trinn blir forbindelsen (a) formylert med maursyremetylester i nærvær av katalytiske mengder maursyre. Den erholdte formamidoforbindelsen (b) blir derefter behandlet med tionylklorid i eter, og efter avdestillering av eteren tilsatt isopropanol-vann (3:1). Derved får man omdannelse av den intermediært dannede (c) i (d). Forbindelsen (d) blir til slutt hydrolysert til forbindelsen (e) f.eks. ved koking, eventuelt i alkalisk miljo. De forbindelser med formel II, hvor 1^ og hhv. eller R2 er forskjellig fra hydrogen, kan erholdes av (e) ved substitusjon på nitrogenatomet ifolge kjente metoder, f.eks. ved omsetning med alkyl- eller alkenylhalogenider.

sOgejL-

Hydreringen av utgangsmaterialene med formel II hhv. deres syre-addis jonssalter kan skje ved hjelp av aktivert hydrogen, og hensiktsmessig katalytisk ved hjelp av for hyd<<>r^tlringen av en metylengruppe til metylgruppe egnede katalysatorer, f.eks. ved hjelp av Raney-nikkel, platina, rhodium eller lignende, og da i vandig eller alkoholisk losning. Reaksjonstemperaturene er herved ikke kritiske. Det er hensiktsmessig å gjennomfore hy-dreringen ved en temperatur som ligger mellom romtemperatur og ca. 110°C (i trykkbeholder).

Utgangsmaterialene med formel III erholdes likeledes av forbindelsene (a)., og da ved innforing av en eller to beskyttelsesgrupper på nitrogenatomet, behandling av den således erholdte forbindelse med tionylklorid i eter, hydrolyse av den intermediært dannede klorforbindelse, overforing av den dannede metylengruppen i hydroksymetylgruppen og overforing av den sistnevnte i metylgruppen. Dette reaksjonsforlop illustreres i folgende skjema for det tilfelle hvor R4 betyr hydrogen og R5 tosylgruppen, nemlig: I det forste trinn i det oven angitte reaksjonsforlop blir forbindelsen (a) overfort med p-toluensulfonsyreklorid i forbindelsen (f), hvilken.på sin. side blir omdannet med tionylklorid og efterfolgende hydrolyse av den intermediært dannede klorforbindelsen (g) i toluensulfonylamidokamfen (h). Denne forbindelse overfores med diboran og til slutt med vannstoffperoksyd/natronlut i hydroksymetylforbindelsen (i) og denne igjen med tosylklorid i forbindelsen (j), fra hvilken derefter ved hjelp av litiumaluminiumhydrid tosyloksygruppen blir borthydrert. Herved får man forbindelsen (k) som er den forbindelse som tilsvarer formel III, og hvor betyr hydrogen og R^ tosylgruppen.

Tosylgruppen blir ifolge oppfinnelsen avspaltet, hvorved man får en forbindelse med formel I, hvor R^ og R2 betyr hydrogen og R^ hydrogen eller metyl. Avspaltning av tosylgruppen kan f.eks. skje med natrium i flytende ammoniakk.

Som beskyttelsesgrupper R^ hhv. R^ er de vanligvis i peptid-kjemien anvendte N-beskyttelsesgruppene aktuelle. Eksempler på disse er: benzylgruppen, som ved hydrering, som f.eks. ved katalytisk hydrering ved hjelp av palladium/kull, kan avspaltes^ karbalkoksygrupper, f.eks. karbometoksygruppen, hhv. karbo-benzoksygruppen, som ved solvolyse, f.eks. ved hjelp av syre, som f.eks. med bromhydrogen i iseddik, eller ved hydrering,

som f.eks. ved hjelp av palladium/kull, kan avspaltes; og formamidogruppen som ved solvolyse, og da enten surt (f.eks. med mineralsyrer, såsom saltsyre), eller basisk (som f.eks. med natronlut) kan avspaltes. Disse reaksjoner finner sted under vanlige betingelser, f.eks. i hydroksygruppeholdige losnings-midler, såsom lavere alkanoler, eller i vandig losning. Temperaturen er ikke kritisk og ligger vanligvis mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.

Et ifolge oppfinnelsen erholdt primært amin kan, hvis onsket, alkyleres hhv. alkenyleres, hvorved man får forbindelser med formel I, hvor R^ og hhv. eller betyr lavere alkyl eller lavere alkenyl. Denne alkylering hhv. alkenylering kan skje efter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved omsetning av det i primære aminet med lavere alkylhalogenider, hhv. lavere alkenylhalogenider, og da spesielt klorider og jodider.

En ytterligere mulighet ved N-alkenylering består i å omsette aminet med et aldehyd, f.eks. formaldehyd, og reduksjon,

f.eks. med maursyre. En dialkylsubstitusjon kan hensiktsmes-

sig foretas med et dialkylsulfat, som f.eks. dimetylsulfat.

Erholdte baser kan, hvis onsket, overfores i syreaddisjonssalter, og da med uorganiske syrer, såsom klorhydrogensyre, brom-hydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, eller med organiske syrer, såsom eddiksyre, vinsyre, maleinsyre, fumar-

syre, sitronsyre, oksalsyre og toluensulfonsyre.

Forbindelsene med formel I kan forekomme i forskjellige stere-oisomere konfigurasjoner. De kan enten tilhore cis- eller trans-rekken, videre kan de være endo- eller exo-forbindelser og endelig kan de opptre som racemater hhv. i optisk aktiv form. Stereoisomerien til forbindelsene med formel I retter seg efter stereoisomerien av de ved fremstillingen anvendte utgangsmaterialene. Således kan f.eks. forbindelsene av cis-rekken erholdes av de tilsvarende N-eco-utgangsmaterialene.

Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter oppviser

en anti-kataleptisk virkning og kan anvendes ved behandling av Parkinsons sykdom.

Den anti-kataleptiske virkningen kan bestemmes efter metoden ifolge J.R. Boissier et al. [c.R.Soc. Biol. 158, 2025-2028 (1964)]. Ved denne prove har f.eks. rac-2,2,3-endo-trimetyl-7-anti-norbor-nanamin-hydrokloridet en ED5Q-verdi på 21 mg/kg i.p. og 50 mg/kg p.o. (på rotter).

Videre har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en viricid virkning, og kan således anvendes mot virussykdommer, da spesi-

elt mot influensa-viruser [f.eks. mot influensa A2, dvs. Asia].

Videre oppviser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, og som ble bekreftet ved hjelp av barbituratpotenserings-test, en antidepressiv virkning. De kan således finne anvendelse som anti-

depressive midler.

Dagsdosene avhenger av behovet til pasienten, som skal behandles, og ligger ved ca. 50 - 300 mg, og da spesielt ved ca. 50 - 200 mg.

Toksisiteten til forbindelsene ifolge oppfinnelsen ligger ved ca. 300 til ca. 700 mg [LD5Q (p.o.); mus]. Eksempelvis har rac-2,2,3-endo-trimetyl-7-anti-norbornanamin-hydrokloridet en LD^q (peroral administrasjon til mus) på 700 mg/kg.

Fremgangsmåteproduktene med formel I såvel som deres farmasøy-tisk anvendbare syreaddisjonssalter kan finne anvendelse som legemidler i form av farmasøytiske preparater, som kan inneholde disse produkter i blanding med cet for den enterale eller parenterale administrasjonen egnete farmasoytiske, organiske eller uorganiske inerte bærematerialet, som f.eks. vann, gelatin, gummiarabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykol, vaselin osv. De f arma-soytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler; eller i flytende form, som f.eks. losninger, suspensjoner, siruper eller emul-sjoner. Eventuelt er de sterilisert og hhv. eller inneholder hjelpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings-, fukte-eller emulgeringsmidler, salter for forandring av det osmotiske trykket eller buffermidler. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

EKSEMPEL 1

35,9 g (IS)-2,2,3-endo-trimetyl-7-anti-p-toluensulfonylamido-norbornan opploses i 600 ml flytende ammoniakk, og i losningen innfores under omroring 13,5 g metallisk natrium i små stykker, hvorpå losningen forblir blå en time. Overskuddet av natrium odelegges med 32 g ammoniumklorid, og efter 3 timer er ammoniakken avdampet. Resten blir forsiktig opptatt med 300 ml eter og 100 ml 5 n-natronlut. Den alkaliske losningen blir ennå

tre ganger ekstrahert med eter. De forente eterfåsene (ca.

1500 ml) torkes med natriumsulfat og eteren avdestiUeres.

Den gjenstående rest tilsettes noe fast kaliumhydroksyd og destilleres under redusert trykk (14 mm). En forfraksjon på 0,6

g (badet 80 - 120°, kokepunkt 30 - 80°) kasseres. Hovedmengden på 6,9 g med n^o = 1,4812 erholdes ved en losningstemperatur på 120 - 130°, kokepunkt 85 - 90°.

Den alkaliske moderluten perforeres med eter, det erholdte ekstrakt destilleres og destillasjonsresten ekstraheres ennå

en gang med eter. Begge eterfåsene forenes, torkes og resten destilleres i kuleror. Det erholdte destillia<t> (1,4 g) forenes med hovedmengden. Man erholder 8,3 g (IS)-2,2,3-endo-trimetyl-7-anti-amino-norbornan.

Denne bases loses i 200 ml absolutt eter, og man tildrypper under iskjoling eterholdig saltsyre inntil fullstendig felling av hydrokloridet. Efter omkrystallisasjon i 100 ml aceton og-ca.

2 ml H20 erholder man 7,1 g av hydrokloridet.

For analyse omkrystalliserer man to ganger i aceton/H20.

C10H20NC1

Analysen viste et H20-innhold på 2,08%. De angitte verdier ble omregnet til den vannfrie forbindelsen.

IR (KBr): 3,38

NMR (DMSO): -NH^ 8,11) (bred, utbyttbar med D20)

H? 3,27 (s)

2 x 2CH3 0,92 (s). 0,75 (s)

3CH3 0,74 (d,' JCH3?H3 = 7 Hz)

Den herved som utgangsmateriale anvendte (IS)-2,2,3-endo-trimetyl-7-anti-p-toluensulfonylamido-norbornan kan man erholde som folger: 85 g (IR)-3-endo-ami-noisoborneol blir suspendert i 400 ml abs. eter, og dette blir under kraftig omroring langsomt tildryppet til en losning av 4 7,5 g p-toluensulfoklorid. Derefter omrorer man ytterligere 6 timer ved romtemperatur. Det erholdte (1R)-3-endo-aminoisoborneol-hydrokloridet blir avfiltrert, hvorved man tilbakevinner halvdelen av den anvendte basen. Man får 47,3 g hydroklorid.

Til eterfasen drypper man under omroring en opplosning av 30 ml ren tionylklorid i lOO ml absolutt eter. Skulle tosylamidoiso-borneol for tilsetning av tionylklorid utkrystallisere fra eterfasen, så kan man oppvarme forsiktig. Efter tilsetningen lar man eterfasen stå 12 timer. Efter 12 timer blir eteren og overskuddet av tionylklorid avdestillert.

Resten av eterfasen blir lost i 250 ml aceton, og under opp-varmning tilsatt 80 ml vann. Man lar losningen stå en time på vannbad, hvorefter man avdestiUerer losningsmidlet. Man erholder et med harpiks forurenset rått produkt, hvorfra (1S)-7-anti-p-toluensulfonylamidokamfen kan utvinnes ved ekstrak-sjon med petroleter (40 - 60°). Utbytte: 54 g; smp. 120 - 123°.

170 ml borfluorid-eterat tildryppes langsomt i lopet av to timer til en godt omrort og under tilbakelop kokende suspensjon av 28 g natriumborhydrid i 200 ml absolutt tetrahydrofuran. Det herved erholdte diboran overfores ved hjelp av en nitrogenstrom til en med is kjolt beholder med 61 g (IS)-7-anti-p-toluensul-

i fonylamidokamfen i 250 ml absolutt tetrahydrofuran. Også inn-

holdet til denne beholder omrores, og beholderen er dessuten forbundet med en med aceton fylt vaskeflaske for ikke å binde omsatt diboran. Efter 2 timer blir beholderen avskilt fra apparaturen, hvorved beholderen forsynes med et CaCl2-ror,

og beholderen får stå 12 timer ved romtemperatur. Derefter blir overskuddet av diboran tilintetgjort ved hjelp av tilsetning av is (kraftig oppskumming) og under iskjbling og omroring tilsettes .270 ml 3-n NaOH og 75 ml H2°2 'W0'^'! hvorefter man rorer 5 timer ved romtemperatur. Hele satsen tildryppes til 100 ml kons. saltsyre og 1000 ml is under sterk omroring. Det derved utfelte presipitatet ekstraheres flere ganger med til-samraen 1200 ml etylacetat. Ekstraktet vaskes syrefritt med natriumbikarbonat-losning, torkes med natriumsulfat og inndampess i lopet av 2 timer ved 70° under redusert trykk, hvorved man får (IS)-2,2-dimetyl-3-endo-hydroksymetyl-7-anti-p-toluensulfonyl-amido-norbornan i form av en ikke-krystallinsk rest (62,3 g).

Analyse efter to gangers omkrystallisasjon i eter.

C17H25N03S (323,45)

Smp. 92 - 88°.

IR(KBr): 2,84 3,05 8,62

NMR (CDC13):

NH 6'2<3> (<d>' <J>NH,H7 = 6 Hz) utbyttbar med-DjO

H? 3,49 (tildekket)

-CH2-03,51 (d, JCH ^ H^ <=> 7,5 Hz)

CH3-Ar 2,40 (s)

OH 1,83 (s, utbyttbar med D20)

2 x CH3 0,91 (s) 0,77 (s)

62,3 g av den efter inndampningen av etylacetatekstraktet erholdte ikke-krystallinske resten loses i 500 ml pyridin,

som var friskt avdestLllert av kaliumhdroksyd, og ved 0° tilsettes 73,5 g tosylklorid. Mens satsen holdes 3 dager ved 0° utskilles nåler av pyridinhydroklorid. Derefter helles under

kraftig omroring det hele til 200 ml is og 600 ml etylacetat, og kons. saltsyre, ca. 350 ml, tilsettes inntil den sure reak-sjonen blir permanent. Etylacetatfasen isoleres, og den sure vandige fasen ekstraheres ennå en gang med 200 ml etylacetat. De forenede etylacetatfaser vaskes to ganger med vann, torkes med natriumsulfat og inndampes. Man må passe på at temperaturen til satsen inntil isoleringen av etylacetatfasen ikke overstiger 0°.

Inndampningsresten (90,1 g) loses i 60 ml etylacetat, og

tilsettes under oppvarming 100 ml absolutt eter. Efter 24 timer ved 0° kan 38,6 g krystallinsk (IS)-2,2-dimetyl-3-endo-(p-toluensulfonyloksymetyl)-7-anti-p-to luensulfonylamido-norbornan avfiltreres. Smp. 129 - 132°C.

Inndampningsresten fra moderluten (38,O g) blir ennå en gang ifolge ovenstående tosylert i pyridin. Opparbeidelsen gir ytterligere 11,8 g substans med et smeltepunkt på 124 - 130°.

For analyse omkrystalliseres to ganger i en etylacetat/eter-blanding (1:2).

C24H31N05S3 (477,65)

Smp. 133 - 135°

IR (KBr): 3,IO 8,55 11,37

NMR (DMSO):

NH overlagret med H-aromat.

-0-CH2<-> 3,94 (d, JCH25H3 = 7>5 Hz)

H? 3,15 (d, blir ikke utbyttet med D20 til singlett) 2 x Ar-CH3 2,41

2 x CH3 0,81 (s) 0,69 (s)

38,6 g (IS)-2,2-dimetyl-3-endo-(p-toluensulfonyloksymetyl-7-anti-p-toluensulfonylamido-norbornan loses i 125 ml abs. tetrahydrofuran og dryppes under omroring til en suspensjon av 6 g litiumaluminiumhydrid i 275 ml abs. tetrahydrofuran. Efter endt tilsetning kokes 5 timer under tilbakelop. Overskudd av litiumaluminiumhydrid bdelegges efter kjoling forsiktig med

vann, og reaksjonsblandingen får stå 12 timer. Man filtrerer, og losningsmidlet trekkes av. Resten (2 7,5 g) danner en hård masse, som loses i 100 ml etanol, og som tilsettes under oppvarming med 50 ml vann. Den dannede (IS)-2,2,3-endo-trimetyl-7-anti-p-toluensulfonylamido-horbornan utfelles forst olje-aktig, men krystalliserer i lopet av 12 timer ved 0°. Utbyttet: 24,6 g5 smp. 108 - 111°.

For analyse omkrystalliseres to ganger i etanol/vann.

C17H25N02S (307,46)

Smp.: 110-113°

IR (KBr): 3,04 7,55 9,47

NMR (CC14):

NH 5,80 (d, JNH = 6HZ)

H-, 3,37 (d, H = 6Hz) blir ved Dr på NH eller ved

utbytting av'NI? med D20 til sl

Ar-CH3 2,43 (s)

2 x 2CH3 0,88 (s) 0,73 (s)

1 x 3CH3 0,72 (d, Jqj H = 7Hz)

EKSEMPEL 2

5 g av den ifolge eksempel 1 erholdte (IS)-2,2,3-endo-tri-metyl-7-anti-aminonorbornan oppvarmes 24 timer på vannbad med 50 ml maursyre og 20 ml 35%'ig formalin. Den avkjolte reaksjonsblandingen tilsettes 10 ml kons. HCl og inndampes i roterende fordamper. Den krystallinske inndampningsresten suspenderes i aceton, avfiltreres, loses i vann og bringes på nytt ved aceton-tilsetning til krystallisasjon. Man erholder 6,2 g (1S)-N,N,2,-2,3-endo-pentametyl-7-anti-aminonorbornan-hydroklorid, smp. 2 76° (under spaltning).

C12H23N'HC1 (217>78)

EKSEMPEL 3

10 g av det ifolge eksempel 1 erholdte (IS)-2,2,3-endo-tri-metyl-7-anti-aminonorbornan innfores under ytre iskjoling i formacetanhydrid (i 30 ml maursyre og 45 ml eddiksyreanhydrid efter 2 timers henstand ved romtemperatur). Efter avsluttet tilsetning bringes reaksjonsblandingen til romtemperatur og inndampes under redusert trykk. Resten fordeles mellom eter og sodalosning.- Den organiske fasen torkes, inndampes, loses i 20 ml tetrahydrofuran og tilsettes 3 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran. Efter 2 timers kokning ved tilbakelop spaltes ved dråpevis tilsetning av 20 ml vann, filtreres og resten av filtratet felles fra eterisk losning med eter-saltsyre. Efter omkrystallisasjon i vann-aceton erholder man (IS)-N,2,2,3-endo-tetrametyl-7-anti-aminonorbornan-hydroklorid (11,1 g), smp. 320 - 330° (spaltning). <C>11<H>22NC1 (203,76)

EKSEMPEL 4

5 g av det ifolge eksempel 1 erholdte (IS)-2,2,3-endo-trimetyl-7-anti-aminonorbornan bringes i 15 ml metylenklorid med 2,7 g allylklorid til reaksjon ved romtemperatur. Efter 24 timer blir ved etertilsetning hydrokloridet av den anvendte basen felt. Det filtreres, filtratet inndampes under redusert trykk, resten loses i eter og felles med eter/saltsyre. De som hydroklorid utfelte basiske bestanddeler (3,8 g) oppkokes i 150 ml aceton og filtreres varme. Man erholder 1,3 g (1S)-N-allyl-2,2,3-endo-trimetyl-7-anti-aminonorbornan-hydroklorid; smp. 285° (spaltning).

For analyse renses ved omkrystallisasjon i vann-aceton (ufor-andret spaltningspunkt).

C13H24NC1 (229,79)

EKSEMPEL 5

1 g (IS)-7-anti-aminokamfen loses i 40 ml abs. etanol og hydreres i nærvær av ca. 200 mg Raney-nikkel 15 timer ved romtemperatur (24°) og 150 ato med hydrogen i rysteautoklav. Derefter

blir hydreringsgodset nutsjet fra katalysatoren, filtratet innstilles kongosur med alkoholisk saltsyre og inndampes.

Resten loses i vann og aminet stilles fritt med natriumhydroksyd. Den utskilte basen opptas i eter, den eteriske losningen vaskes med vann, torkes over,...natriumsulfat og konsentreres. Det erholdte 2,2,3-endo-trimetyl-7-anti-norbornanamin destillerer i kuleror (luftbad) ved 100 - 105° og 18 mm.

Utbytte: 938,1 mg.

60 MHZ-spektrumet viser at den frie basen inneholder minst 95% av endo-forbindelsen og hoyst 5% av den isomere 3-exo-metyl-forbindelsen.

Det herved anvendte utgangsmaterialet kan erholdes som folger: 27,6 g (IS)-7-anti-p-toluensulfonylamidokamfen (fremstilt ifolge angivelsene i eksempel 1) innfores i ca. 300 ml flytende ammoniakk og tilsettes så lenge natriummetall i små stykker at den blå fargen til losningen består en halv time (ca. 9,8 g natrium). Derefter tilsettes den natriummengde som tilsvarer 24 g (10% overskudd) ammoniumklorid og ammoniakken fordampes. Den faste resten opptas forsiktig med fuktig eter (ca. 200 ml), tilsettes den samme mengde vann og tilsettes ennå 20 ml 5-n natronlut. Eterfasen isoleres, den alkaliske fasen ekstraheres ennå to ganger, de forente eterfåsene torkes og eteren inndampes. Resten av eterfasen vakuumdestilleres under nitrogen.

Utbytte: 9,9 g, kp. 14 mm 98-104° (badtemp. 135 - 145°)

(a)CH30H = 54'35° n22° = 1>4974-

EKSEMPEL 6

500 mg (IS)-7-anti-aminokamfen-hydroklorid. opploses i 25 ml vann og hydreres i nærvær av ca. 100 mg Raney-nikkel vad romtemperatur i semimikro-hydreringsapparat. Den teoret'ske nengde hydrogen (59,7 ml) opptas i lopet av ca. 2 2 timer. Der?-! L >-nutsjes hydreringsgodset fra katalysatoren og fra filtratet iri-

settes (IS)-2,2,3-endo-trimetyl-7-anti-aminonorbornan med natriumhydroksyd. Denne base opptas i eter, eterlosningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og filtreres.

Filtratet tilsettes med alkoholisk saltsyre, inndampes og det tilsvarende hydroklorid krystalliseres alkohol-eter.

Smp.: over 300°, utbytte: 400 mg; [a]^<5> = -3,6° (c = 1,0 i

etanol).

EKSEMPEL 7

22,4 g (IR)-7-anti-aminokamfen-hydroklorid opploses i 400 ml abs.etanol og hydreres i nærvær av 4 g Raney-nikkel 15 timer ved 100° og 150 ato hydrogentrykk. Derefter skilles hydreringsgodset fra katalysatoren og filtratet tilsettes med 30 ml alkoholisk saltsyre og losningen inndampes. Resten loses i 200 ml vann og ekstraheres to ganger med hver gang 50 ml eter. Den klare vandige fasen stilles på pH 11 med 3-n natriumhydroksyd,

den utskilte basen opptas i eter, den eteriske losningen vaskes med mettet koksaltlosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den rå resten veier 17,5 g, hvilken renses som folger over acetatet.

Den rå basen (17,5 g) loses i 400 ml absolutt eter og tilsettes dråpevis med en opplosning av 4,8 g iseddik i 50 ml abs. eter under omroring. I lopet av tilsetning utfelles acetatet.

Efter ca. 10 minutter nutsjes krystallene, vaskes med ca. 200

ml eter og torkes. 14 g tort acetat loses i vann, losningen stilles på pH 11 med 3-n natriumhydroksydlosning og den fri-

satte basen ekstraheres med eter. Den eteriske losningen vas-

kes med mettet koksaltlosning, torkes over natriumsulfat,

filtreres og filtratet stilles kongosurt med alkoholisk salt-

syre. Derved felles hydrokloridet av (IR)-2,2,3-endo-trimetyl-7-anti-aminonorboir.nan som krystallisat. Den krystallinske suspensjonen inndampes, resten inndampes med toluen og en gang med alkohol og hydrokloridet krystalliseres i alkohol-eter.

Man erholder 10,6 g hydroklorid med et smp. over 250° (spaltning). Fra moder luten isoleres ytterligere 1,7 g salt med et grnp. over

250° (spaltning). Totalutbytte derefter 12,3 g. [oc]^ <=><+>1,2°

(c = 1,0 i etanol).

Det herved anvendte utgangsmaterialet kan erholdes som folger: Til 100 g natriumamid (suspendert i toluen) tilsettes en opplosning av 177 g (IS)-kamfer i 1,63 1 abs. toluen. Man omrorer under argongassing i ca. 3 timer ved romtemperatur, derefter avkjoler man kolbeinnholdet til ca. 15° og tildrypper i 60 minutter 149,6 g isoamylnitrat slik at temperaturen til reaksjonsblandingen ikke overstiger 25°. Efter omroring natten over ved romtemperatur avkjbles reaksjonsblandingen til ca. 5° og tilsettes under omroring dråpevis med 1,-3 1 vann. Toluen-fasen skilles forsiktig og den vandig-alkaliske fasen rores godt ennå to ganger med hver gang 300 ml toluen og toluenet suges fra hver gang. Derefter tilsettes under omroring en opplosning av 286 g natriumhydroksyd i 216 ml vann til den vandig-alkaliske losningen av det dannede natrium-isonitroso-kamfer.

Man tilsetter derefter 251 g sinkstov porsjonsvis hvilket ikke overstiger innetemperaturen 65°. Efter tilsetningen av sink-stovet rores reaksjonsblandingen ennå 30 minutter ved 65°, derefter avkjoles til romtemperatur og overskjiktes med 500

ml eter. Man nutsjer fra og vasker med ca. 500 ml eter efterpå. Den vandige fasen skilles fra og utrystes tre ganger med hver gang 200 ml eter. De forenete eterfåsene torkes over kalium-karbonat, filtreres og inndampes. Resten avdampes to ganger med hver gang 200 ml benzen. Den rå resten av (lS)-3-endo-aminokamfer veier 160 g.

160 g rå (IS)-3-endo-aminokamfer hydreres i 450 ml metanol i nærvær av 30 g Raney-nikkel ved 90° og.80 ato hydrogentrykk i 12 timer. Hydreringsgodset nutsjes fra katalysatoren, vaskes med 150 ml metanol og filtratet inndampes. Resten loses i 600 ml eter, vaskes tre ganger med hver gang 100 ml vann, den eteriske losningen torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Efter omkrystallisasjon i 500 ml n-heksan erholder man 110 g (IS)-3-endo-amino-2-exo-borneol med smp. 190 - 191°

[a]D = +3,2 (c = 2,6 i metanol). (Preparatet er forurenset med ca. 10% (IS)-3-endo-amino-2-endo-borneoI).

84,5 g (IS)-3-endo-amino-2-exo-isobofneol suspenderes i 420 ml maursyremetylester, tilsettes 0,6 ml maursyre og kokes 3 timer under tilba-kelop. Derefter rores suspensjonen 17 timer ved romtemperatur. Derefter inndampes reaksjonsblandingen og resten krystalliseres i alkotiol/n-heksan. Krystallene filtreres fra, vaskes med n-heksan og torkes: 52,9 g (lS)-(2-exo-hydroksy-3-endo-bornyl)formamid i form av et hvitt krystallisat med smp. 159 - 160°. Fra moderluten kan man ytterligere isolere 28,7 g formamidoforbindelse. Totalutbytte: 81,6 g; [oc]D 25 =

-42,2° (c = 1,0 i alkohol).

81,0 g (IS)-(2-exo-hydroksy-3-endo-bornyl)formamid suspenderes i 410 ml abs. eter og tilsettes dråpevis under omroring ved romtemperatur i 40 minutter med 54,2 g tionylklorid (destillert over linolje). Reaksjonsblandingen rores derefter 22 timer ved romtemperatur. Derefter utdestiUeres ca. 300 ml eter fra reaksjonsblandingen, resten tilsettes 300 ml vann og 500

ml isopropylalkohol og den gule losningen kokes 6 timer under tilbakelop. Isopropanolet avdampes så og resten fordeles mellom eter og vann. Den vandige losningen stilles på pH 11 med 100 ml kons. natronlut og den frisatte basen ekstraheres med eter. Den eteriske losningen vaskes med mettet koksaltlosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og filtratet stilles kongosurt med 100 ml alkoholisk saltsyre. Derved utfelles hydrokloridet av (IR)-7-anti-aminokamfen. Suspensjonen inndampes, resten fordampes to ganger med toluen og hydrokloridet krystalliserer i alkohol-eter. Efter nutsjing og torking erholdes 49,9 g HCl-salt med smp. 270 - 271°. Fra moderluten isoleres ytterligere 14,3 g hydroklorid med smp.

269 - 271°. Totalutbyttet av (IR)-7-anti-aminokamfen-hydroklorid eller (IR)-2,2-dimetyl-3-metylen-7-anti-aminonorbornan-25°— o

hydroklorid utgjor derefter 64,2 g; [a]D -48,6 (c = 1,0 i vann).

EKSEMPEL 8

138,6 g rac-7-anti-aminokamfen-hydroklorid loses i 1380 ml vann (ionefritt) og i nærvær av 33 g Raney-nikkel 20 timer ved romtemperatur og derefter ved 80 - 85° og 90 ato hydrogentrykk i 6 timer i en 5 liters rysteautoklav med glassinnsats,

hydreres forbindelsen. Efter avkjoling filtreres katalysatoren fra losningen, vaskes med 400 ml vann (ionefritt) og filtratet stilles alkalisk med 200 ml kons. natronlut (pH. 11). Den utskilte basen ekstraheres tre ganger med hver gang 250 ml eter og den eteriske losningen vaskes fire ganger med hver gang 200 ml mettet koksaltlosning. De vandige fasene ekstraheres igjen med 250 ml eter. De forente eterlosningene torkes over natriumsulfat og filtreres.

Det erholdte filtratet stilles kongosurt med 200 ml alkoholisk saltsyre. Derved felles hydrokloridet av rac-2,2,3-endo-tri-metyl-7-anti-norbornanamin [rac-7-anti-aminokamfan] ut. Den krystallinske suspensjonen inndampes, resten inndampes tre ganger med hver gang 300 ml toluen og en gang med 500 ml alkohol. Det rå hydrokloridet loses i 250 ml varm etanol ved ca. 60° og tilsettes under omrysting porsjonsvis med 500 ml eter. Efter en times henstand ved romtemperatur filtreres krystallene fra, vaskes to ganger med hver gang 150 ml eter og torkes ved 90° i vakuumtorkeskap ved IO torr en time. Utbytte: 101,3 g; smp.: over 300°.

Det herved anvendte utgangsmaterialet kan erholdes som folger: 169,2 g rac-3-endo-aminoisoborneol suspenderes i 1000 ml maursyremetylester, tilsettes med 1 ml maursyre og kokes under omroring 90 minutter under tilbakelop. Efterpå rores suspensjonen ved romtemperatur 17 timer. Derefter avdampes maur-syremetylesteren, den krystallinske resten loses i 700 ml varm etanol og tilsettes porsjonsvis med n-heksan. For fullstendig-gjorelse av krystallisasjonen stilles blandingen til henstand ca. 2 timer ved +5°. Krystallene filtreres fra, vaskes to ganger med hver gang 300 ml n-heksan og torkes i vakuumtorkeskap ved 65 - 70° og IO torr i 17 timer. Man erholder 149,7 g rac-N-(2-exo-hydroksy-3-endo-bornyl)formamid (hvite krystaller), smp.: 179 - 180°. Moderluten inndampes på ca. 200 ml og tilsettes med 400 ml n-heksan. Efter filtreringen og torking erholder man 32,4 g krystaller med smp.: 178 - 180°. Total - utbytte av rac-N-(2-exo-hydroksy-3-endo-bornyl) f ormf-.raid: "F g.

178,1 g av den oven angitte formamidforbindelsen suspenderes i 1200 ml abs. eter og tilsettes dråpevis under omroring ved romtemperatur i 25 minutter 118,1 g tionylklorid (destillert over linolje). Reaksjonsblandingen oppvarmes i lopet av tilsetningen av 21° til 32°, bg det dannes en klebrig masse (efter ca. 35 ml SOC^), som vanligvis opplbses (efter ca.

50 ml SOC^). En gul losning dannes. Ca. 5 minutter efter

tilsetning av tionylklorid utskilles langsomt et hvitt bunnfall og det dannes en suspensjon. Derefter rores denne suspensjonen 18 timer ved romtemperatur. Derefter utdestilleres ca. 1000 ml eter fra reaksjonsblandingen., resten tilsettes med 900 ml isopropylalkohol og 300 ml vann (ione-fritt) og kokes i 6 timer under tilbakelop (innetemperatur ca. 55°). Lbsningens pH-verdi er 1. Isopropylalkohol inndampes på rotasjonsfordamper ved 50°, resten fordeles mellom 1000 ml eter og 500 ml vann (ionefritt), den eteriske losningen vaskes fire ganger med hver gang 500 ml vann (ionefritt) og 200 ml mettet natriumbi-karbonatlosning. Vaskevannfåsene tilbakevaskes med 500 ml eter. De forente eterfåsene torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den brun-gule oljeaktige resten består av ikke forsåpet rac-N-(2,2-dimetyl-3-metylen-7-anti-norbornyl)-formamid. Isolert mengde: 2 7,2 g.

Samtlige vaskevannsfaser tas sammen og stilles på pH 11 i nærvær ac ca. 500 g is med 200 ml kons. natronlut. Den utskilte basen opptas med 1000 ml eter og den vandige fasen ekstraheres ennå to ganger med hver gang 1000 ml eter. De forente eterfasene vaskes tre ganger med hver gang 750 ml mettet koksaltlosning, torkes så over natriumsulfat, filtreres og filtratet stilles kongosurt porsjonsvis med 200 ml alkoholisk saltsyre. Derved utfelles hydrokloridet. Suspensjonen inndampes i rullefordamper ved 50° badtemperatur, resten inndampes to ganger med hver gang 500 ml toluen og hydrokloridet krystalliseres fra rac-7-anti-aminokamfen [rac-2,2-dimetyl-3-metylen-7-anti-norbornanamin] i 300 ml varm etanol og 1000 ml eter. Efter frafiltreringen torkes krystallene ved 70° og 10 torr. Man erholder 102,1 g rac-7-anti-aminokamfen-hydroklorid med smp. 264 - 265° (spaltning). Fra moderluten erholdes ennå ytterligere 17,3 g hydroklorid med smp. 263 - 264° (spaltning)*

Rac-7-anti-aminokamfen kan erholdes som folger:

2,057 g rac-3-endo-amino-2-exo-borneol loses i 40 ml metylenklorid og 10 ml acetonitril og avkjoles på isbad til 0°.

Dertil blir under omroring 1,71 g klormaursyrebenzylester

tilsatt. Derefter tildrypper man en opplosning av 2,13 g trietylamin i 10 ml metylenklorid og koker reaksjonsblandingen en time under tilbakelop. Derefter avkjoles reaksjonsblandingen og vaskes i rekkefolge med, vann, l-n saltsyre og. vann, torkes ... over natriumsulfat, filtreres og inndampes Den tyktflytende, oljeaktige resten destilleres i kuleror (luftbad) ved 150 -

155° og 0,001 torr. Utbytte: 2,8 g rac-3-endo-karbobenzoksy-amido-2-exo-bornanol.

1,39 g rac-3-endo-karbobenzoksyamido-2-exo-bornanol loses i 40 ml abs. eter og tilsettes under omroring ved romtemperatur 0,66 g tionylklorid (destillert over linolje). Reaksjonsblandingen rores derefter 16 timer. Derefter destilleres eteren fra og den oljeaktige resten tilsettes med 50 ml aceton og 15 ml vann. Reaksjonsblandingen kokes en time under tilbakelop. Derefter inndampes losningen, resten loses i metylenklorid,

vaskes med vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den tyktflytende resten destilleres i kuleror (luft-

bad) ved 142 - 147° og 0,01 torr. Utbytte: 1,2 g rac-2,2-dimetyl-3-metylen-7-anti-karbobenzoksyamido-norbornan.

Til 142,7 g rac-2,2-dimetyl-3-metylen-7-anti-karbobenzoksy-amidonorbornan i 1500 ml flytende ammoniakk tilsettes porsjonsvis i lopet av 60 minutter 24 g natrium i små stykker. Der-

efter tilsetter man 1 g NH^Cl for å forstyrre overskuddet av natrium. Reaksjonsblandingen tilsettes med 400 ml eter og ammoniakken unnviker. Resten fordeles på vann og eter, stilles sur med 3-n HCl, skilles og eteren vaskes med vann. De forente vannfasene stilles alkalisk med 3-n natriumhydroksyd, den frisatte basen rac-7-anti-amino-kamfen [rac-2,2-dimetyl-3-metylen-7-anti-aminonorbornan" ekstraheres med eter, den eteriske losningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten destilleres under redusert trykk. Efter borttagning av en forfraksjon destillerer hovedmengden ved 75 - 76°

og 9 Hg mm. Utbytte: 37,5 g.

EKSEMPEL 9

13,3 g rac-1,2,2-trimetyl-3-metylen-7-anti-norbornanamin-hydroacetat hydreres i en blanding av 2 70 ml abs. benzen og 150 ml n-butylacetat i nærvær av 3,2 g av en palladiunu-bariumsul-fat-katalysator (5% palladium) ved normaltrykk og romtemperatur inntil metning. Derefter filtreres katalysator.en fra, spyles med benzen og filtratet inndampes. Den torre inndampningsresten loses i metylenklorid og den erholdte losningen filtreres på silisiumgur. Det klare filtratet inndampes og resten loses i vann og stilles alkalisk med 3-n natronlut.

Den erholdte frie basen opptas i metylenklorid, vaskes med mettet natriumkloridlosning og torkes over natriumsulfat. Derefter filtreres og filtratet tilsettes med eterisk saltsyre. Efter iniidampning av losningen og krystallisasjon i alkohol-eter erholder man IO,3 g rac-1,2,2,3-endo-tetrametyl-7-anti-norbornanamin-hydroklorid, hvilket smelter over 300°C. Det herved anvendte utgangsmaterialet kan erholdes analogt eksempel 8 fra rac-3-endo-amino-l,4,7,7-tetrametyl-2-exo-norbornanol (smp. 218 - 220°). Aminoforbindelsen overfores i maursyre-metylesteren i nærvær av katalytiske mengder maursyre i rac-N- (2-exo-hydroksy-l,4,7,7-tetrametyl-3-endo-norbornyl)formamid (smp. 169 - 171°) (Alkohol-n-heksan). Formamidoforbindelsen behandles i eter med tionylklorid og derefter med isopropanol-vann (3:1). Derefter erholder man rac-1,2,2-trimetyl-3-metylen-7-anti-norbornanamin-hydroklorid med smp. 263 - 265° eller hydroacetat smp. 141 - 143°.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av norbornanderivater med anti-kataleptisk, anti-Parkinson-, viricid og antidepressiv virkning med den generelle formel hvor og R2 betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl, og hvor R^ betyr hydrogen eller metyl, og av syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man hydrogenerer metylengruppen i en forbindelse med den generelle formel hvor R-^, R2 og R^ har oven angitte betydning, eller et syreaddisjonssalt herav, eller at man i en forbindelse med den generelle formel i hvor R. betyr hydrogen eller en ved solvolyse eller reduksjon avspaltbar beskyttelsesgruppe, og hvor R5 betyr en ved solvolyse eller reduksjon avspaltbar beskyttelsesgruppe. eller i et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, avspalter beskyttelsesgruppen hhv. beskyttelsesgruppene ved solvolyse eller reduksjon, og at man eventuelt alkylerer hhv. alkenylerer et således erholdt primært amin og at man overfører eventuelt en erholdt basisk forbindelse i et syreaddisjonssalt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et utgangsmateriale med formel II, hvor R^, R2 og R^ betyr hydrogen, eller et utgangsmateriale med formel III, hvor R^ betyr hydrogen, og at man enten isolerer det erholdte primære amin som base eller overfører det i et syreaddisjonssalt.