NO131329B

NO131329B -

Info

Publication number: NO131329B
Application number: NO4745/69A
Authority: NO
Inventors: Arthur A Bernard; Richard A Bernard
Original assignee: Dover Corp
Priority date: 1968-12-04
Filing date: 1969-12-01
Publication date: 1975-02-03
Also published as: DE1960758B2; GB1291500A; SE367561B; US3514570A; DE1960758C3; FR2025200A1; NO131329C; DE1960758A1; JPS5516755B1; NL164781C; NL164781B; CH509127A; NL6918063A; ES374180A1

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte tioxantener eller deres syreaddisjonssalter.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte tioxantener med formelen:

hvori R betegner hydrogen, halogen eller en metoksygruppe, eller syreaddisjonssaltet herav.

Hvis R i formel (I) betegner halogen eller en metoksygruppe, eksisterer tioxan-tenen i en cis- og en transform.

Ved en kjent fremgangsmåte til fremstilling av de ovennevnte forbindelser går man ut fra en tioxanton og omsetter denne med en metallorganisk forbindelse for innførelse av den aminosubstituerte side-kjede. Fremstillingen av den metallorga-niske forbindelse er imidlertid vanskelig, og ofte tapgivende.

Man har på denne måte fremstillet og

isolert de isomere av 2-klor-9-(3'-dimetylaminopropyliden)-tioxanten i form av frie baser, men bortsett herifra er de cis-og trans-isomere av forbindelsen av formel (I) hittil ukjente. Den foreliggende fremgangsmåte gir imidlertid fordeler med hensyn til utbytte og renhet, også av de

nevnte kjente isomere, når disse isoleres i form av deres salter.

Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved at de har verdifulle farmakodyna-miske egenskaper. De har således utpre-gede depressive virkninger på sentralner-vesystemet og antiemetisk virkning og viser i dyreforsøk sterk sedativ og motilitetshemmende effekt uten samtidig å ha hyp-notisk virkning. Videre potenserer og for-lenger de virkningen av barbiturater og analgetika og har hypotermisk effekt. Dessuten virker de blodtrykksenkende og spasmolytisk og har en tydelig antiadrena-in virkning. Disse f armakodynamiske effekter, som forbindelsene ifølge oppfinnelsen har felles med klorpromazin, har i dyre-forsøk vist seg å være av samme størrel-sesorden og for noens vedkommende vesentlig kraftigere enn de som oppnås ved klorpromazin. Også klinisk viser forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lignende effekter som klorpromazin, idet de ved den medisinske behandling av både psykoneuroser og psyko-ser på samme måte som klorpromazin motvirker eller opphever angst og spennings-tilstander, samt motvirker opphisselsestil-stander, f. eks. i form av motorisk hyper-aktivitet.

Med hensyn til de ovennevnte virk-ningers styrke har det vist seg at de cis-og trans-isomere av forbindelsene med formel (I) er vesentlig forskjellige og at de trans-isomere av de klor- og metoksy-substituerte .forbindelser har de nevnte verdifulle terapeutiske egenskaper kombi-nert med -en passende lav toksisitet. Det er derfor en vesentlig fordel ved den fore-! liggende fremgangsmåte at den muliggjør utvinning av de trans-isomere i praktisk! talt ren tilstand, særlig da de cis-isomere ikke derved går tapt, men kan gjenvinnes! og omdannes til en blanding av de to isomere, som igjen kan benyttes som utgangs-materiale til fremstilling av den trans-isomere.

Ved 'fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles tioxantener med formel (I) eller deres syreaddisjonssalter ved at en tilsvarende 9-tioxanthydrol omsettes med akrylonitril, og den derved dannede forbindelse reduseres til dannelse av en forbindelse med formelen:

hvori R har den ovenfor anførte betyd-ning, idet forbindelsen deretter behandles dels .med et vannavspaltende middel, dels med et imetyleringsmiddel, eller med et middel som virker både vannavspaltende og metylerende, hvoretter (den 'dannede tioxanten som sådan (eller d form av et 'syreaddisjonssalt isoleres fra .reaksjons-blandingen, og såfremt R er halogen eller metoksygruppe, isoleres den trans-isomere ved fraksjonert krystallisasjon.

■Den -etter omsetningen med akrylonitril følgende reduksjon foregår under mil-de /betingelser, f. eks. ved hjelp av litium-aluminiumhydrid eller natriumborhydrid. Den etterfølgende omsetning foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, 'Og det vil som regel være hensiktsmessig å iso-lere tioxantenderivatet i form av et syreaddisjonssalt, hvorav man frigjør basen og -eventuelt omdanner denne til et salt av -en annen -syre. Som eksempel på hen-siktsmessige oppløsningsmidler kan nev-nes etere, kloroform, benzol og toluol. Me-'tyleringen kan eventuelt også skje i van-dig oppløsning.

De syrer som inngår i syreaddisjons-saltene, skal fortrinnsvis være -slike som i terapeutiske doser ikke er :giftige, slik ;Som saltsyre, svovelsyre, .fosforsyre, eddik-syre, vinsyre, citronsyre og maleinsyre.

Ifølge en utførelsesform 'for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foregår vannavspaltingen og metyleringen ved :hjelp av formaldehyd under sure betingelser, og særlig hensiktsmessig anvendes ifølge oppfinnelsen en blanding av formaldehyd og maursyre, idet man derved 'dels unngår den ved andre metyleringsmidler undertiden forekommende dannelse av kvaternære ammoniumforbindelser som biprodukt ved reaksjonen, og dels kan gjennomføre reaksjonene i-ett trinn.

Ifølge en annen utførelsesform for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretas først vannavspaltingen med en syre, et syreklorid eller et annet halogenholdig,

.vannavspaltende middel og deretter foretas metyleringen. Man kan herved som metyleringsmiddel foruten en blanding av formaldehyd- og maursyre også anvende andre kjente .metyleringsmidler, slik som me-tyl jodid eller dimetylsulfat, hvorved reaksjonen hensiktsmessig gjennomføres i et passende langsomt tempo og under ikke altfor kraftige betingelser, slik at dannelsen av kvaternære forbindelser unngås eller begrenses til et minimum. Det har vist seg særlig hensiktsmessig å utføre isoleringen av den trans-isomere ved fraksjonert krystallisasjon av et syreaddisjonssalt av isomerblandingen, idet man isolerer den trans-isomere fra de re-sulterende fraksjoner ved konvensjonelle metoder og deretter, hvis ønsket, omsetter syreaddisjonssaltet fra de resterende fraksjoner med et hydrogenhalogenid i kloroform til dannelse av en tioxanthyliumfor-bindelse og deretter inndamper til tørr-het, .h-vorved der gjendannes en blanding av isomere, hvorfra den trans-isomere igjen kan isoleres ved fraksjonert krystallisasjon. ■Denne prosess kan gjentas og man oppnår således en omdannelse av cis-isomer til trans-isomer, hvorved utbyttet av det siste økes. 'Det er herved mulig av en ■blanding av isomere av en Æioxanten med formel (!) å få den ønskede isomer i ut-bytter på "80—90 pst. under samtidig omdannelse av den annen til den ønskede isomer.

Som det fremgår av det ovenstående i oppnår man ved ibehandling a v ,en av de dsomere baser med formel (I) med 'hydrogenhalogenid lett en omdannelse til ;en blanding av de isomere. Da man i de fleste tilfelle ved terapetutisk .aktive aminer foretrekker å arbeide med et syreaddi-•sjonssalt, selv .om det frie amin kan fås i

■krystallinsk tilstand, er det under hensyn

til risikoen for omleiring en fordel ved fremgangsmåten at man unngår denne saltdannelsen på et tidspunkt hvor man allerede med vanskelighet har isolert den ønskede rene isomer.

Som oppløsningsmiddel ved den frak-sjonerte krystallisasjon kan det anvendes et hvilket som helst oppløsningsmiddel hvori .de enkelte isomere har tilstrekkelig forskjellig oppløselighet, f. eks. vann eller organiske oppløsningsmidler, slik som al-•kanoler, etere eller ketoner. Valget av opp-løsningsmidler beror først og fremst på oppløseligheten av syresaltene av de enkelte isomere som skal isoleres, og der-nest på den syre som inngår i saltene, og.

'det er forholdsvis lett å finne slike kombi-nasjoner, som gir tilfredsstillende utbytte og renhet av de isolerte syreaddisjonssalter.

Forholdet mellom virkningene av trans-isomere av forbindelser av formel (I), av de tilsvarende cis-isomere og av klorpromazin, alle i .form av hydroklorider, fremgår av følgende sammenlignende forsøk.

Den motilitetshemmende virkning ble •bestemt på mus i rystebur og uttrykkes i nedenstående tabell 1 som den (DR 50) i mg/kg, som ireduserer motiliteten til 50

.pst. av kontrolldyrenes.

Virkningen på legemstemperaturen ble I bestemt på rotter, hvis rectaltemperatur | ble bestemt hvert 15. minutt i et tidsrom | på 5'/> time. Resultatene fremgår av tabell 2."

I ovenstående tabeller betyr i. p. inter-peritoneal injeksjon og p. o. peroal inn-gi vning.

Den temperaturreduserende virkning av blandinger av hydroklorider av cis- og trans-isomere med formel (I) med inter-peritoneal injeksjon på rotter har vist seg omtrent å være proporsjonal med mengden av trans-isomer i den injiserende blanding, hvorav det kan sluttes at cis-isomeren ikke potensierer virkningen av den trans-isomere.

Da de cis- og trans-isomere har en toksisitet på omtrent samme størrelses-orden, er den terapeutiske indeks for trans-isomeren langt bedre enn for cis-isomeren.

Følgende eksempler anskueliggjør fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. No-menklaturen er den som anvendes i Beil-stein's «Handbuch der Organischen Che-mie», og alle smeltepunkter er bestemt etter Pharmacopoeia Danica.

Eksempel 1.

25 g 2-klor-tioxanthydrol oppløses i 30 ml benzol og det tilsettes 3 g benzyltri-metylammoniumhydroksyd. Under omrø-

ring tilsettes etter hvert 10 g akrylnitril, idet temperaturen holdes mellom 30° C og 35° C. Etter en times omrøring ved 30° C oppvarmes til 80° C på dampbad, og reak-sjonsblandingen holdes under fortsatt om-røring på denne temperatur i i/9 time. Etter avkjøling tilsetes 100 ml vann og fortynnet saltsyre til en pH-verdi på 5. Benzolsjiktet skilles fra og inndampes og residuet behandles med eter, hvorved det utskilles krystaller av 2-klortioxanten, som filtreres fra. Eteroppløsningen som inne-holder det dannede 9-[3-cyanetyl-2-klor-tioxanthydrol, reduseres ved behandling med 5 g litium-aluminiumhydrid på dampbad i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Det tilsetes derpå forsiktig vann til spaltning av overskuddet av litiumaluminiumhydrid, hvoretter etersjiktet skilles fra, tørres og inndampes. Herved fås 9-(3'-amino-pro-pyl)-2-klor-tioxanthydrol som et halv-krystallinsk stoff, som uten ytterligere rensing behandles på dampbad i 8 timer med en blanding av 5 ml 40 pst.'s formaldehyd og 6 ml vannfri maursyre. Etter henstand natten over fortynnes med vann, og det tilsettes fortynnet natriumhydroksyd til basisk reaksjon. Derpå ekstraheres med eter og etter behandling med aktiv-

kull tildryppes eter mettet med hydrogenklorid, hvorved hydrokloridet av 9-(3'-dimetylaminopropyliden)-2-klor-tioxanten

utfelles. Etter frafiltrering oppløses hydrokloridet i varm aceton, hvorfra det krystal-liserer ved avkjøling og har smeltepunktet 200—201° C. Ved gjentatt omkrystallisasjon fra etanol av det sure sulfat, som tilsvarer dette produkt, etterfulgt av en gjendannelse av hydrokloridet og omkrystallisasjon av dette fra aceton fås hydrokloridet som et hvitt, krystallinsk stoff med smeltepunkt 207,5—208° C korr. Fra den etanoliske moderlut kan det isoleres en krystallinsk base med smeltepunkt 97— 98° C. Denne kan omdannes til et hydroklorid med smeltepunkt 223—224° C. De to hydroklorider representerer henholds-vis en cis- og en trans-form av stoffet.

Eksempel 2.

Ved at man istedenfor 25 g 2-klortri-oxanthydrol, som i eksempel 1, går ut fra 21,5 g tioxanthydrol, fås på analog måte hydrokloridet av 9-(3'-dimetylaminopropyliden)-tioxanten som et hvitt krystallinsk stoff med smp. 160° C.

Eksempel 3.

Man kan også gå ut fra 24,5 g 2-met-oksytioxanthydrol istedenfor de 25 g 2-klor-tioxanthydrol i eksempel 1 og derved få hydrokloridet av 9-(3'-dimetylaminopropyliden)-2-metoksytioxanten som en blanding av isomere. 20 g av denne blanding oppløses i 100 ml tørr eter og nøytraliseres med en etanolisk oppløsning av vinsyre. De utfelte tartrater oppløses etter frafiltrering i minst mulig kokende vann, og ved avkjø-ling utkrystalliserer 12 g av et i koldt vann tungtoppløselig tartrat som inne-holder krystallvann og derfor viser et smeltepunkt som varierer sterkt med opp-varmingshastigheten. Omkrystallisert fra kloroform har det smeltepunkt 162—163° C. Basen som tilsvarer dette tartrat kry-stilliserer fra petroleumseter. Utbytte 7 g base. Etter omkrystallisasjon av eter-petroleumeter har det smeltepunkt 76—77° C og representerer trans-formen.

Hydrokloridet av denne trans-base dannes ved forsiktig nøytralisering av basen i aceton med en acetonoppløsning av tørr hydrogenklorid, idet overskudd av dette unngås. Utkrystalliserer ved henstand, smeltepunkt 172—173° C.

Den vandige moderlut fra den første

utkrystallisasjon av det tungtoppløselige tartrat gjøres basisk med natriumhydroksyd og den utfelte base ekstraheres med eter. Eteren tørres og inndampes og basen oppløses i 50 ml absolutt etanol. Den etanoliske oppløsning nøytraliseres forsiktig med en etanolisk oppløsning av tørr hydrogenklorid, idet overskudd unngås, hvoretter det utkrystalliserer 11 g av et hydroklorid med smeltepunkt 180—181° C. Basen som tilsvarer dette hydroklorid ville ikke krystallisere og utgjør cis-formen.

Eksempel 4.

25 g av det som beskrevet i eksempel 1 erholdte halvkrystallinske 9-(3'-amino-propyl)-2-klortioxanthydrol oppløses i 400 ml kloroform, og ved metting av denne oppløsning med tørt hydrogenklorid under avkjøling fås en mørkerød oppløsning av det tilsvarende 2-klortioxantylium-klorid, idet det avspaltes vann. Ved inndamping på dampbad forsvinner fargen, idet det avspaltes hydrogenklorid fra tioxantyli-umkloridet. Etter avkjøling tilsettes vann og fortynnet natriumhydroksyd og det ut-skilte 9- (3'-aminopropyliden) -2-klortiax-anten ekstraheres med eter. Eterfasen tør-res og behandles med aktivkull. Etter frafiltrering av kullene behandles eteropp-løsningen med 30 g metyljodid under om-røring ved værelsestemperatur i 2 døgn, idet det etterhvert tilsettes ialt 10 g kali-umkarbonat i små porsjoner. Derpå utrys-tes eteroppløsningen med vann, og det sekundære amin i blandingen benzolyse-res etter Schotten-Baumann's metode med 10 g benzoylklorid. Etter benzoyleringen isoleres etersjiktet og den dannede 9-(3'-dimetylaminopropyliden)-2-klortioxanten ekstraheres med fortynnet saltsyre, hvorved det benzoylerte produkt forblir i oppløsning. Ved tilsetning av fortynnet natriumhydroksyd til basisk reaksjon utskilles den tertiære amin som en olje. Denne ekstraheres med eter, og den videre opparbeidelse av isomerblandingen foregår som beskrevet i eksempel 1 og det fås hydrokloridene av de to isomere av 2-klor-9- (3'-dimetylaminopropyliden) -tioxanten. 25 g av en blanding av de nevnte hydroklorider oppløses i 100 ml cyklopentanon. Etter noen tids henstand og eventuelt eter podning med krystaller av trans-hydrokloridet utkrystalliserer det 10 g av trans-hydrokloridet. Krystallene frafilt-reres, vaskes på filteret med 25 ml cyklopentanon og renses ved kokning med 50 ml aceton. Utbyttet er 9- g hydroklorid av

trans-formen. Etter omkrystallisasjon av

cyklopentanon er smeltepunktet 223:—

224° C.

Den samlede mengde moderlut fra

alle krystallisasjoner inndampes til tørr-het og inndampingsresten som hovedsak-lig' består av. cis-hydrokloridet omleires- på*

følgende måte. Det tilsettes. 100 ml kloroform og. oppløsningen mettes koldt med.tørt

hydrogenklorid. Derved, farges oppløsnin.-gen rød. på grunn av dannelsen, av en ti-oxantyliumforbindelse. Ved indamping

avspaltes hydrogenklorid og dimetylamino-propylidentioxantenen gjéndannes. Inndampingsresten består av en blanding av

hydroklorider av de to isomere, av hvilken

blanding 14—% kan isoleres som hydrokloridet av transformen på den ovenfor

beskrevne- måte.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte tioxantener med formelen:

hvori R betegner hydrogen, halogen eller en metoksygruppe eller disses syreaddi- sjonssalter, karakterisert ved at en tilsvarende 9-tioxanthydrol omsettes med akrylonitril og den derved dannede forbindelse reduseres til dannelse av en forbindelse med formelen: hvori, R har den ovenfor angitte betydning', hvilken forbindelse deretter behandles dels med et vannavspaltende middel, dels med et metyleringsmiddel, eller med et middel som virker både vannavspaltende og metylerende, hvoretter den dannede tioxanten som sådan eller i form av et syreaddisjonssalt isoleres fra reaksjons-blandingen, og. den transisomere, hvis R er halogen eller en. metoksygruppe, isoleres ved fraksjonert krystallisasjon.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at vannavspalt-ningen og metyleringen skjer ved hjelp av formaldehyd under sure betingelser.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 2, karakterisert ved at det anvendes en blanding av formaldehyd' og maursyre.