NO131759B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av i 9-stillingen substituerte tioxantener og deres syreaddisjonssalter.

• " r-- ende op<p>finnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte tio-antener med formelen

hvori R betegner hydrogen, halogen eller en metoksy gruppe samt syreaddisjonssalter derav.

Når R i formel I) betegner halogen eller en metoksygruppe, eksisterer tioxantenen i en cis- og en trans-isomer.

Bortsett fra de isomere av 2-klor-9-(3'-dimetylaminopropyliden) -tioxanten i

form av de frie baser, er de cis- og trans-isomere med formel (I) hittil ukjente, men den foreliggende fremgangsmåte byr også for de kjente isomeres vedkommende på fordeler med hensyn til utbytte og renhet.

Forbindelsene av formel (I) har verdifulle farmakodynamiske egenskaper. De har således utpregede depressive virkninger på sentralnervesystemet og antiemetisk virkning og viser i dyreforsøk sterkt sedativ og motilitetshemmende effekt uten samtidig å ha hypnotisk virkning. Ennvidere poten-serer og forlenger de virkningen av barbi-turater og analgetika og har hypotermisk effekt. Dessuten virker de blodtrykksen-kende og spasmolytisk og har en tydelig antiadrenalinvirkning. Disse farmakodynamiske effekter, som forbindelsene ifølge oppfinnelsen har felles med klorpromazin, har i dyreforsøk vist seg å være av samme størrelsesorden og for noens vedkommende vesentlig kraftigere enn dem som oppnåes med klorpromazin. Også klinisk viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen liknende virkninger som klorpromazin, idet de ved den medisinske behandling av psykoneuro-ser og psykoser likesom klorpromazin motvirker eller opphever angst- og spennings-tilstander samt motvirker opphisselsestil-stander, f.eks. i form av motorisk hyperak-tivitet.

Med hensyn til styrken av de oven-nevnte virkninger har det vist seg, at de cis- og trans-isomere av formel (I) er me-get forskjellige, og at de trans-isomere av de klor- og metoksysubstituerte forbindelser er særlig fremragende, idet de utviser de nevnte, verdifulle terapeutiske egenskaper i kombinasjon med en hensiktsmessig liten toksisitet. Det er derfor av særlig betydning, at det ved den foreliggende fremgangsmåte er mulig å oppnå den trans-isomere i prak-tisk talt ren tilstand, især da den cis-isomere ikke derved går tapt, men kan gjen-vinnes og omdannes til en blanding av de to isomere, hvilken blanding atter kan be-nyttes som utgangsmateriale for isolerin-gen av den trans-isomere.

Det er kjent at forbindelsen av den her omhandlede type kan fremstilles ved omsetning av tioxantener med en ikke aro-matisk metallorganisk forbindelse som har en tertiær aminogruppe. Slike metallorga-niske forbindelser er dét ofte vanskelig å fremstille og det er derfor mer hensiktsmessig å innføre den ønskede sidekjede ved en flertrinns reaksjon hvor den tertiære aminogruppe først innføres etter grignard-eringen.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles tioxantener av formelen (I) eller syreaddisjonssalter herav ved at tiox-antoner av formelen:

hvor R har den angitte betydning, på i og |

for seg kjent måte omsettes med allylmag-nesiumhalogenid, og den dannede Grig-nardforbindelse hydrolyseres hvoretter den resulterende karbinol omsettes med et hydrogenhalogenid og at den derved dannede halogenforbindelse omsettes med dimetylamin til dannelse av tioxantenen, som som sådan eller i form av et syreaddisjonssalt isoleres av reaksjonsblandingen, hvoretter den transisomere, hvis R er halogen eller en metoksygruppe, isoleres ved fraksjonert krystallisasjon.

Bortsett fra hydrolysen av Grignard-forbindelsen foretas omsetningene hensiktsmessig i et inert oppløningsmiddel. Som eksempel på særlig egnede oppløsnings-midler kan nenvnes etere, kloroform, ben-sol og toluol. Ved omsetningen med dimetylamin oppnås det særlig gode utbytter hvis der som oppløsningsmiddel anvendes et overskudd av aminet.

Omsetningene illustreres ved følgende reaksj onsskj erna.

I skjemaet har R den ovenfor anførte betydning og Hal betegner halogen. Struk-turen av den forbindelse som fåes ved be-handlingen med hydrogenhalogenid, antas å være som angitt, men er ennu ikke ende-lig fastslått. Det kunne tenkes at omsetningen med hydrohalogenid skjer slik at hyd-roksylgruppen erstattes med halogen. I så tilfelle skjer der ikke addisjon ved karbi-nolens dobbeltbinding, idet det er konsta-tert at der selv ved gjentatt innvirkning av hydrohalogenidet bare innføres et halo-genatom.

Likeledes kunne det tenkes at hydrogenhalogenid ved omsetningen med karbi-nolen adderes således til dennes alifatiske dobbeltbinding, at halogen knyttes til det midtstilte kullstoff atom i sidekjeden.

Det har vist seg særlig hensiktsmessig å isolere den trans-isomere ved fraksjonert krystallisasjon av et syreaddisjonssalt av isomer-blandingen, idet man isolerer den trans-isomere fra de resulterende fraksjoner ved konvensjonelle metoder og deretter, hvis ønsket, omsetter syreaddisjonssaltet fra de resterende fraksjoner med et hydrogenhalogenid i kloroform til dannelse av en tioxantylforbindelse og deretter inndamper til tørrhet, hvorved det gjendannes en blanding av isomere, hvorfra den trans-isomere igjen kan isoleres ved fraksjonert krystallisasjon.

Denne prosess kan gjentas, og man oppnår således en omdannelse av cis-isomer til trans-isomer, hvorved utbyttet av dette siste økes. Det er herved mulig av en blanding av isomere av en tioxanten av formelen (I) å oppnå den ønskede isomere i utbytter på 80—90% under samtidig omdannelse av den annen til den ønskede isomer.

Som det fremgår av det ovenstående oppnår man ved behandling av en av de isomere baser av formelen (I) med hydrogenhalogenid lett en omdannelse til en blanding av de isomere. Da man i de fleste tilfelle ved terapeutisk aktive aminer foretrekker å arbeide med et syreaddisjonssalt, elv om det frie amin kan utvinnes i krystallinsk tilstand, er det med hensyn til risi-koen for omleiring en fordel ved fremgangsmåten at man unngår denne saltdannelse på et tidspunkt hvor man allerede med be-svær har isolert den ønskede rene isomere.

Ifølge den foreliggende fremgangsmåte kan det anvendes syreaddisjonssalter av såvel uorganiske syrer, f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid og svovelsyre, som av organiske syrer, f.eks. vinsyre, sitronsyre, eddiksyre og melkesyre. Som oppløsnings-middel ved den fraksjonerte krystallisasjon anvendes det i noen tilfelle fortrinnsvis vann, mens man i andre tilfelle foretrekker å anvende organiske oppløsningsmidler, f. eks. alkanoler eller etere. Valget av oppløs-ningsmidler beror først og fremst på opp-løselighetene av syresaltene av de enkelte isomere, som skal isoleres, og deretter på den syre som inngår i saltene, og det er forholdsvis lett å finne slike kombinasjoner, som gir tilfredsstillende utbytte og renhet av de isolerte syreaddisjonssalter.

Forholdet mellom virkningene av trans-isomere av forbindelser av formelen (I), av de tilsvarende cisisomere og av klorpromazin, alle i form av hydroklorider, fremgår av følgende sammenliknende forsøk.

Den motilitetshemmende virkning ble bestemt på mus i rystebur og uttrykkes i nedenstående tabell 1 som den dose (DR 50) i mg/kg, som reduserer motiliteten til 50% av kontrolldyrenes

Virkningen på legemstemperaturen ble bestemt på rotter, hvis rectaltemperatur ble bestemt hvert 15. minutt i et tidsrom på 5 1/2 time. Resultatene fremgår av tabell 2.

I ovenstående tabeller betyr i.p. inter-peritoneal injeksjon og p.o. peroral admini-strasjon.

Den temperaturreduserende virkning av blandinger av hydroklorider av cis- og trans-isomere av formel (I) ved interperi-toneal injeksjon på rotter har vist seg omtrent å være proporsjonal med mengden av transisomer i den injiserte blanding, hvorav kan sluttes, at cis-isomeren ikke poten-sierer virkningen av den trans-isomere.

Da de cis- og transisomere har en toksisitet av omtrent samme størrelsesorden, er den terapeutiske indeks for trans-isomeren langt bedre enn for cis-isomeren.

Fremgangsmtåen ifølge oppfinnelsen belyses av følgende eksempler, hvori alle smeltepunkter er bestemt etter Ph.D.

Eksempel 1.

Til en filtrert eteroppløsning av allyl-magnesiumbromid, som er fremstilt av 121 g magnesium og 101 g allylbromid i 475 ml tørr eter, settes i løpet av 15 minutter 90 g 2-klortioxanten. Etter endt tilsetning, ko-kes blandingen under tilbakeløpskjøling i ytterligere 15 minutter. Den dannede mag-nesiumforbindelse skilles fra eteren og hydrolyseres med isvann og fortynnet saltsyre. Det utskilte krystallinske 2-klor-9-hydrok-sy-9-allyltioxanten filtreres fra, og etter tørking vaskes det på filteret med petrol-

eter. Det har smeltepunktet 77°—78°C korr.

14,5 g av denne forbindelse oppløses i 100 ml kloroform, og der tilsettes tørt hydrogenbromid til metning. Oppløsningen, som herved farges sterkt rød, inndampes til ca. 25 ml, hvorved den røde farge forsvin-ner. Det tilsettes nu igjen kloroform til 100 ml, og oppløsningen mettes igjen med hydrogenbromid. Etter henstand natten over ved stuetemperatur inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet, og remanensen opp-løses i eter. Det tilstedeværende hydrogenbromid fjernes ved rysting først med koldt vann og deretter med fortynnet natrium-bikarbonatoppløsning. Heretter tørres eter-oppløsningen over tørt magnesiumsulfat og behandles deretter med aktivt kull. Etter filtrering isoleres den dannede bromfor-bindelse ved avdampning av eteren som en svakt brunlig sirup, som etter omkrystallisasjon av eter utvinnes som et krystallinsk stoff med smeltepunkt 114°—116°C. Stoffet blandes med 35 g dimetylamin, og blandingen henstår i 12 timer i autoklav ved 100°C, hvoretter den oppløses i eter. Ved utryst-ning av den eteriske oppløsning med vann fjernes det dannede dimetylaminhydrobro-mid samt ikke omsatt dimetylamin. Det dannede 2-klor-9- (3'-dimetylaminopropyliden)-tooxanten ekstraheres fra den organiske oppløsøning med fortynnet saltsyre. Ved tilsetning av fortynnet natriumhydroksyd utskilles stoffet som en olje som tas

opp i eter. Ved tilsetning av tørt hydrogen- 1 klorid i eter fås det tilsvarende hydroklorid som et hvitt krystallinsk stoff, som smel- ] ter ved 190°—191°C.

En mengde av dette sluttprodukt som i svarer til 100 g 2-klor-9-(3'-dimetylaminopropyliden)-tioxanten, oppløses i vann, og j de frie baser av de to isomere frigjøres ved hjelp av fortynnet natriumhydroksyd. De isomere baser ekstraheres deretter med 500 ml eter og utfelles som tartrater ved tilsetning av en etanolisk oppløsning av vinsyre. Tartratene oppløses i den minst mulige mengde kokende vann. Ved avkjøling og henstand fås 38 g av tartratet av den trans-isomere med smeltepunkt 138°C. Den tilsvarende frie base krystalliserer av eter og har smeltepunkt 97—98°C. Det tilsvarende hydroklorid, som kan krystalliseres av aceton, har smeltepunkt 223—224°C.

Av moderluten fra det utkrystalliserte tartrat frigjøres den frie base méd fortynnet natriumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Etter tørring mettes kloroform-oppløsningen med tørt hydrogenklorid, og det inndampes til tørrhet. Den derved oppnådde blanding av hydrokloridene av de to isomere oppløses i vann, og de frie baser utskilles med fortynnet natriumhydroksyd og ekstraheres med eter, hvoretter tartratene utfelles, som beskrevet ovenfor. Blandingen av de isomere tartrater innføres igjen i prosessen, og det endelige utbytte av syreaddisjonssaltet av den transisomere kan derved økes til ca. 80% av utgangsmaterialet.

En annen hensiktsmessig metode til isolering av den trans-isomere er følgende: 25 g av den blanding av hydrokloridene av de to isomere av 2-klor-9-(3'-dimetylaminopropyliden)-tioxanten, som smelter ved 190—191°C, oppløses i 100 ml cyklopen-tanon. Etter henstand og, om ønskes, pod-ning med krystaller av hydrokloridet av den trans-isomere, utkrystalliserer 10 g av trans-hydrokloridet. Krystallene frafiltre-res, vaskes på filteret med 25 ml cyklopen-tanon og renses ved kokning med 50 ml aceton. Utbyttet er 9 g av trans-hydrokloridet. Etter omkrystallisasjon av cyklo-pentanon er smeltepunktet 223—224°C.

Den forenede moderlut fra alle krystal-lisasjoner inndampes til tørrhet og inndampningsresten, som hovedsaklig består av cis-hydrokloridet, omdannes til en blanding av de isomere på følgende måte: Det tilsettes 100 ml kloroform, og opp-løsningen mettes i kold tilstand med tørt hydrogenklorid. Oppløsningen farges herved rød, idet det dannes en tioxantylfor- oindelse. Ved inndampning frigjøres det hydrogenklorid og gjendannes dimety-laminpropylidentioxanten. Inndampningsresten består av en blanding av de to isomere, hvorav 1/4—1/3 kan isoleres som trans-hydroklorid på den ovenfor beskrevne måte.

Eksempel 2.

Hvis der ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 anvendes 88,5 g 2-metoksytiox-anton i stedet for 2-klortioxanton, fåes 2-metoksy-9- (3'-dimetylaminopropyliden) - tioxanten som en oljeaktig blanding av de isomere baser. 20 g av denne blanding oppløses i 100 ml tørr eter og nøytraliseres med en etanolisk oppløsning av vinsyre. De utfelte tartrater oppløses etter frafiltrering i minst mulig kokende vann, og ved avkjøling utkrystalliserer 12 g av tartratet av den trans-isomere, som inneholder krystallvann og derfor viser et smeltepunkt som varierer sterkt med oppvarmningshastigheten. Om-krystallisert av kloroform har det smeltepunkt 162—163°C. Den tilsvarende frie base krystalliserer av petroleumseter, og den har etter omkrystallisasjon av eter — petroleumseter smeltepunkt 76—77°C.

Av moderluten fra det krystalliserte tartrat utskilles den frie base med fortynnet natriumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Etter tørring mettes kloroform-oppløsningen i kold tilstand med tørt hydrogenklorid og inndampes til tørrhet.

Den derved oppnådde blanding av hydroklorider oppløses i vann, og de frie baser utskilles med fortynnet natriumhydroksyd og ekstraheres med eter, hvoretter tartratene utfelles som beskrevet ovenfor. Blandingen av de isomere tartrater underkastes igjen fraksjonert krystallisasjon av vann som beskrevet tidligere i eksemplet, og det endelige utbytte av syreaddisjonssaltet av den transisomere kan på denne måte brin-ges opp til ca. 80% av utgangsmaterialet.

En annen hensiktsmessig måte å isolere den transisomere på er følgende. 10 g av hydrokloridet, som fremstilles av den oljeaktige blanding av de isomere baser, oppløses i den minst mulige mengde varm aceton. Oppløsningen inndampes til det halve volum og avkjøles, hvorved det utkrystalliserer et hydroklorid med smeltepunkt 166—168°C. Etter tre ganges omkrystallisasjon av aceton er smeltepunktet 172— 173°C. Utbyttet er 4 g, og hydrokloridet er av den trans-isomere.

Den forenede moderluten fra alle krys-tallisasjoner inndampes til tørrhet, og inndampningsresten, som hovedsakelig består

av cis-hydrokloridet, omleires' på følgende

måte. Der tilsettes 50 ml kloroform, og opp-løsningen mettes i kold tilstand med tørt

hydrogenklorid. Derved farges den rød som

følge av dannelsen av en tioxantylforbindelse. Ved inndampning fraspaltes hydrogenklorid og der gjendannes 2-metoksy-9-(3'-dimetylaminpropy liden) -tioxanten.

Inndampningsresten består av en blanding

av hydrokloridene av de to isomere, av hvilken blanding 1/4—1/3 kan isoleres i form

av trans-hydrokloridet som beskrevet ovenfor.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av tioxantener av formelen:

   hvor R betegner hydrogen, halogen eller en metoksygruppe, eller disses syreaddisjonssalter, karakterisert ved at tioxan-toner av formelen hvor R har den angitte betydning, på i og for seg kjent måte omsettes med allylmag-nesiumhalogenid, og den dannede Grig-nardforbindelse hydrolyseres, hvoretter den resulterende karbinol omsettes med et hydrogenhalogenid, og at den derved dannede halogenforbindelse omsettes med dimetylamin til dannelse av tioxantenen, som som sådan eller i form av et syreaddisjonssalt isoleres fra reaksjonsblandingen, hvoretter den transisomere, hvis R er halogen eller en metoksygruppe, isoleres ved fraksjonert krystallisasjon.