DE3687515T2 - Oxa-, thia- und diazabicycloalkanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. - Google Patents
Oxa-, thia- und diazabicycloalkanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft substituierte Benzamide und Benzoate mit pharmakologischer Wirksamkeit, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
- EP-A-94742 offenbart eine Gruppe substituierter Azabicycloverbindungen, die als Dopaminantagonisten beschrieben sind und in der Behandlung von Krankheiten bezüglich verminderter Magendarm-Beweglichkeit, Erbrechen und/oder Erkrankungen des Zentralnervensystems verwendbar sind.
- Eine strukturell unterschiedliche Gruppe von Verbindungen, die eine Wirksamkeit zur Steigerung der Magen-Beweglichkeit, eine Wirksamkeit gegen Erbrechen und/oder eine 5-HT-Rezeptor-antagonistische Wirksamkeit aufweisen, wurde jetzt entdeckt.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
- in der
- j der Wert O oder 1 ist;
- q der Wert 0, 1 oder 2 ist;
- p der Wert 0 und r der Wert 2 oder 3 ist, oder
- p der Wert 1 und r der Wert 2 ist;
- X der Rest O, S, SO oder HR ist, wobei R ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäureacylrest ist;
- Y den Rest NH oder, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, den Rest O darstellt;
- entweder R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist und einer der Reste R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist und die beiden anderen gewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, CF&sub3;-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub7;-Acyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäureacylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- S(O)n- (wobei n der Wert 0, 1 oder 2 ist), Nitro- oder Aminorest, Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylrest, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten gewählt aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest substituiert sind, wobei die Phenyleinheiten durch einen oder mehrere Reste gewählt aus einem Halogenatom, CF&sub3;-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest substituiert sein können; oder R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig aus einem Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest oder einem Halogenatom gewählt sind; oder zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen einen C&sub1;&submin;&sub2;- Alkylendioxyrest bilden und der dritte Rest ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom ist;
- einer der Reste R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, wobei die Phenyleinheiten mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein können; und der andere ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist; und
- R&sub7; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest ist, wobei die Phenyleinheiten mit einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder CF&sub3;-Rest oder einem Halogenatom substituiert sein können.
- j ist bevorzugt der Wert 0; q ist bevorzugt der Wert 1; p ist bevorzugt der Wert 0; r ist bevorzugt der Wert 2.
- X ist häufig der Rest 0.
- Y ist häufig der Rest NH.
- Beispiele von R&sub1; umfassen einen Methoxy-, Ethoxy- und n- und iso-Propoxyrest, wenn R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist. Bevorzugt ist R&sub1; ein Methoxyrest.
- Geeignete Beispiele von R&sub3; und R&sub4; umfassen die folgenden Atome und Reste: ein Wasserstoffatom; ein Chlor-, Bromatom; einen CF&sub3;-Rest; einen Methylthio-, Ethylthio-, n- und iso-Propylthiorest; einen Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, n- und iso-Butyrylrest; einen Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, n- und iso-Butyrylaminorest; einen Methyl-, Ethyl- und n- und iso- Propylsulfon-, -sulfinyl-, -thiarest; einen Nitrorest; einen Methoxy-, Ethoxy- und n- und iso-Propoxyrest; einen Hydroxyrest; einen Aminorest, einen mit einem oder zwei Methyl-, Ethyl-, n- oder Iso-Propylresten, oder C&sub3;-, C&sub4;- oder C&sub5;-Cycloalkylresten oder gegebenenfalls wie vorstehend definiert substituierten Benzylresten substituierten Aminosulfonylrest.
- Besonders geeignete Reste R&sub3; und R&sub4; umfassen ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom und einen Aminorest; und als "Zwischenverbindungen" einen Acylamino- und Nitrorest, die geeigneterweise zu den entsprechenden Aminoresten umgewandelt werden können.
- Besonders bevorzugte Reste R&sub3; umfassen einen 4-Amino- und 4-Acylaminorest. Insbesondere ist R&sub3; ein 4-Aminorest. Besonders bevorzugte Reste R&sub4; umfassen ein 5-Halogenatom, wie ein 5-Chloratom.
- In einer weiteren Gruppe von Verbindungen ist R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein 4-Halogenatom (z. B. Chloratom) oder ein Aminorest; und R&sub4; ist ein 5-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n- (wie ein 5-Methylsulfonyl-, -sulfinyl- oder -thiarest) oder ein gegebenenfalls in 5-Stellung alkylierter Aminosulfonylrest.
- Beispiele von R&sub2; umfassen ein Halogenatom, wie ein Chloratom, und einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, wie einen Methoxyrest, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt. R&sub2; ist dann bevorzugt ein Chloratom.
- Beispiele von R&sub3; umfassen dann ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie ein Chloratom, einen Hydroxy- und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, wie einen Methoxyrest. R&sub3; ist dann bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom.
- Beispiele von R&sub4; umfassen dann ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie ein Chloratom, und einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, wie einen Methoxyrest. R&sub4; ist dann bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom.
- Geeignete Beispiele von R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; umfassen ein Wasserstoffatom; einen Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sek.- und tert.-Butylrest; einen Phenyl-, Phenylmethyl- und Phenylethylrest, wobei die Phenyleinheiten durch einen oder zwei Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sek.- und tert.-Butylreste substituiert sein können; einen Methoxy-, Ethoxy- und n- und iso-Propoxyrest; einen CF&sub3;-Rest; ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
- R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; sind häufig ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest; bevorzugt bedeuten sie alle ein Wasserstoffatom.
- Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Säureadditionssalze mit herkömmlichen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Bor-, Phosphor-, Schwefelsäure und pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren, wie Essig-, Wein-, Malein-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin-, Methansulfon-, α-Ketoglutar-, α-Glycerolphosphor- und Glucose-1-phosphorsäure.
- Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sind in der Regel Säureadditionssalze mit Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Citronen-, Wein-, Milch- und Essigsäure.
- Bevorzugt ist das Säureadditionssalz das Chlorwasserstoffsalz.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen ebenfalls guarternäre Derivate der Verbindungen der Formel (I), wie die Verbindungen, die durch Verbindungen der Formel R&sub8;-Q quaternisiert sind, in denen R&sub8; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylrest ist, und Q ein Rest entsprechend einem Anion einer Säure ist. Geeignete Beispiele von R&sub8; umfassen einen Methyl-, Ethyl- und n- und iso-Propylrest; und einen Benzyl- und Phenethylrest. Geeignete Beispiele von Q umfassen ein Halogenid, wie ein Chlorid, Bromid und Iodid.
- Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze umfassen ebenfalls innere Salze, wie pharmazeutisch verträgliche N-Oxide.
- Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze (umfassend quartäre Derivate und N-Oxide) können ebenfalls pharmazeutisch verträgliche Solvate, wie Hydrate, bilden, und diese werden umfaßt, wo auch immer hier auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz Bezug genommen wird.
- Man erkennt natürlich, daß einige der Verbindungen der Formel (I) wenigstens ein chirales Zentrum (das in Formel (I) mit 5 beziffert ist) aufweisen und somit in einer Anzahl stereoisomerer Formen, umfassend Enantiomere, vorkommen können. Die Erfindung erstreckt sich über jede dieser stereoisomeren Formen (umfassend Enantiomere) und Gemische davon (umfassend Racemate). Die verschiedenen stereoisomeren Formen können durch übliche Verfahren voneinander getrennt werden oder ein beliebiges Isomer kann durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden.
- Innerhalb der Formel (I) gibt eine Gruppe von Verbindungen der Formel (II):
- in der
- R&sub1;¹ ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist;
- R&sub3;¹ ein Amino- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylaminorest ist;
- R&sub4;¹ ein Halogenatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest ist;
- und die übrigen Variablen wie in Formel (I) definiert sind. Geeignete Beispiele und bevorzugte Werte für die Variablen sind wie für die entsprechenden Variablen unter Formel (I) beschrieben.
- Innerhalb der Formel (I) gibt eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel (III):
- in der
- R&sub2;¹ ein Halogenatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist;
- R&sub3;¹ ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub7;-Alkoxyrest ist;
- R&sub4;¹ ein Halogenatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist;
- und die übrigen Variablen wie in Formel (I) definiert sind. Geeignete Beispiele und bevorzugte Werte für die Variablen sind wie für die entsprechenden Variablen unter Formel (I) beschrieben.
- Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
- mit einer Verbindung der Formel (V):
- in der Q eine Abgangsgruppe ist, und die verbleibenden Variablen wie in Formel (1) definiert sind, und gegebenenfalls eine nachfolgende Umwandlung der Reste R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; in jeweils andere Reste R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4;, und gegebenenfalls das Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der entstandenen Verbindung der Formel (I).
- Beispiele von Resten Q, die durch ein Nucleophil ersetzbar sind, umfassen ein Halogenatom, wie ein Chlor- und Bromatom, einen Hydroxyrest, einen Carbonsäureacyloxyrest, wie einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxyrest, und einen aktivierten Kohlenwasserstoffoxyrest, wie einen Pentachlorphenoxyrest.
- Ist der Rest Q ein Halogenid, dann wird die Umsetzung bevorzugt bei nicht-extremen Temperaturen in einem inerten, nicht-hydroxylischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dichlormethan, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylformamid (DMF) durchgeführt. Sie wird ebenfalls bevorzugt in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer organischen Base, insbesondere einem tertiären Amin, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin oder Pikolin durchgeführt, von denen einige ebenfalls als Lösungsmittel wirken können. In einer weiteren Ausführungsform kann der Säureakzeptor anorganisch sein, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Temperaturen von 0-100ºC, insbesondere 10-80ºC sind geeignet.
- Ist der Rest Q ein Hydroxyrest, dann wird die Umsetzung im allgemeinen in einem inerten, nicht-hydroxylischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, THF oder DMF, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserabspaltenden Katalysators, wie einem Carbodiimid, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei einer beliebigen, nicht-extremen Temperatur, wie -10 bis 100ºC, zum Beispiel 0 bis 80ºC durchgeführt werden. Im allgemeinen werden bei weniger aktiven Verbindungen höhere Reaktionstemperaturen anwendet, während bei den aktiveren Verbindungen niedrigere Temperaturen angewendet werden.
- Ist der Rest Q ein Carbonsäureacyloxyrest, dann wird die Umsetzung bevorzugt im wesentlichen auf dieselbe Art und Weise wie die Umsetzung, bei der Q ein Halogenid ist, durchgeführt. Geeignete Beispiele der Acyloxy-Abgangsgruppen umfassen einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy- und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxyrest, wobei die Umsetzung bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer nicht-extremen Temperatur, zum Beispiel Umgebungstemperatur, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, durchgeführt wird. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxy-Abgangsgruppen können durch Behandlung der entsprechenden Verbindung, in der Q ein Hydroxyrest ist, mit einem C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylchlorformiat in situ erzeugt werden.
- Ist der Rest Q ein aktivierter Kohlenwasserstoffoxyrest, dann wird die Umsetzung bevorzugt in einem inerten, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Es ist ebenfalls bevorzugt, daß der aktivierte Kohlenwasserstoffoxyrest ein Pentachlorphenylester ist, und daß die Umsetzung bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird.
- Wenn Y den Rest 0 darstellt, liegt die Verbindung der Formel (V) häufig in Form eines Salzes, wie dem Lithiumsalz, vor.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen dieser Erfindung können auf herkömmliche Art und Weise erzeugt werden.
- Säureadditionssalze können zum Beispiel durch Umsetzung der Basenverbindung der Formel (1) mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure erzeugt werden.
- Es ist offensichtlich, daß Verbindungen der Formel (I) mit einem Rest R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4;, der in einen anderen Rest R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; umwandelbar ist, als neue Zwischenverbindungen verwendbar sind. Eine Anzahl solcher Umwandlungen ist nicht nur bei den Endverbindungen der Formel (I) sondern auch bei ihren Zwischenverbindungen wie folgt möglich:
- (i) ein Wasserstoff-Substituent ist durch Nitrierung in einen Nitro-Substituenten umwandelbar;
- (ii) ein Nitro-Substituent ist durch Reduktion in einen Amino-Substituenten umwandelbar;
- (iii) ein C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino-Substituent ist durch Desacylierung in einen Amino-Substituenten umwandelbar;
- (iv) ein Amino-Substituent ist durch Acylierung mit einem Carbonsäure-Derivat in einen C&sub1;&submin;&sub4;-Acylamino-Substituenten umwandelbar;
- (v) ein Wasserstoff-Substituent ist durch Halogenierung in einen Halogen-Substituenten umwandelbar;
- (vi) ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-Substituent ist durch Oxidation jeweils in einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl- oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-Substituenten umwandelbar;
- (vii) ein Amino-, Aminocarbonyl- oder Aminosulfonyl-Substituent ist durch N-Alkylierung in einen entsprechenden Substituenten umwandelbar, der durch einen oder zwei wie in Formel (1) definierte Reste substituiert ist;
- (viii) ein Amino-Substituent ist durch Acylierung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonsäure in einen gegebenenfalls N-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylaminorest, wie definiert, umwandelbar;
- Die Umwandlungen (i) bis (viii) sind nur beispielhaft und schöpfen die Möglichkeiten nicht aus.
- Im Hinblick auf (i) wird die Nitrierung gemäß bekannter Verfahren durchgeführt.
- Im Hinblick auf (ii) wird die Reduktion mit einem zur Reduktion von Nitroanisol zu Aminoanisol geeigneten Reagens durchgeführt.
- Im Hinblick auf (iii) wird die Deacylierung durch Behandlung mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, durchgeführt.
- Im Hinblick auf (iv) und (viii) wird die Acylierung mit einem Acylierungsmittel, wie der entsprechenden Säure oder Säurechlorid, durchgeführt. Die Formylierung wird mit der freien Säure durchgeführt.
- Im Hinblick auf (v) wird die Halogenierung mit herkömmlichen Halogenierungsmitteln durchgeführt.
- Im Hinblick auf (vi) wird die Oxidation unterhalb der Umgebungstemperatur in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, in Gegenwart einer organischen Persäure, wie 3-Chlorperbenzoesäure, oder in Wasser in Gegenwart eines löslichen, starken, anorganischen Oxidationsmittels, wie einem Alkalimetallpermanganat, oder in wäßrigem Wasserstoffperoxid durchgeführt. Man erkennt, daß dieses Verfahren weitere H-Einheiten ebenfalls N-oxidieren kann, und geeignete Vorsichtsmaßnahmen werden von einem Fachmann routinemäßig getroffen.
- Im Hinblick auf (vii) wird die Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, wie dem Chlorid oder Bromid, unter herkömmlichen Bedingungen durchgeführt.
- Zwischenverbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können durch analoge, für strukturell ähnliche, bekannte Verbindungen verwendete Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (V) sind neu und bilden eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Sie können gemäß den in den nachstehenden Beschreibungen beschriebenen Verfahren oder durch dazu analoge Verfahren, wie in EP-A-94742 und (zur Bildung von α- und/oder β-Isomeren) in EP-13138 beschrieben, hergestellt werden.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine Wirksamkeit zur Steigerung der Magen-Beweglichkeit, eine Wirksamkeit gegen Erbrechen und/oder eine 5-HT-antagonistische Wirksamkeit. Verbindungen mit einer Wirksamkeit zur Steigerung der Magen-Beweglichkeit sind in der Behandlung von Erkrankungen, wie verzögerter Magenentleerung, Dyspepsie, Flatulenz, ösophagealem Reflux und peptischem Ulkus, verwendbar. Verbindungen mit 5-HT-antagonistischer Wirksamkeit sind in der Behandlung von Migräne, Histaminkopfschmerzen, Trigeminus- Heuralgie, durch ein zytotoxisches Mittel oder Bestrahlung hervorgerufener Übelkeit und Erbrechen und/oder Herzrhythmusstörung verwendbar. Beispiele zytotoxischer Mittel umfassen Cisplatin, Doxorubicin und Cyclophosphamid.
- Die Verbindungen der Formel (I), die von besonderem Interesse wegen ihrer Wirksamkeit zur Steigerung der Magen-Beweglichkeit und Wirksamkeit gegen Erbrechen sind, sind die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist.
- Die Erfindung stellt ebenfalls ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Solche Mittel werden im Gemisch hergestellt und sind der oralen oder parenteralen Verabreichung entsprechend angepaßt, und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen, flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare Mittel sind bevorzugt, da sie für die allgemeine Verwendung besser geeignet sind.
- Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden in der Regel in einer Dosierungseinheit vorgelegt und enthalten herkömmliche Excipientien, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel, farbgebende Stoffe, Geschmacksstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß in dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren, zum Beispiel mit einem darmlöslichem Überzug, dragiert werden.
- Zur Verwendung geeignete Füllstoffe umfassen Celluose, Mannitol, Lactose und weitere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel umfassen Stärke, Polyvinylpolypyrrolidon und Stärke-Derivate, wie Natriumstärkeglykolat. Geeignete Gleitmittel umfassen zum Beispiel Magnesiumstearat.
- Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel umfassen Natriumlaurylsulfat. Orale, flüssige Zubereitungen können zum Beispiel in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zum Rekonstituieren mit Wasser oder weiteren geeigneten Trägern vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte, eßbare Fette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle umfassen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Glycerin-, Propylenglykol- oder Ethylalkoholester; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und, wenn erwünscht, herkömmliche Geschmacksstoffe und farbgebende Stoffe enthalten.
- Orale flüssige Zubereitungen liegen in der Regel in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vor oder werden als Trockenprodukt zum Rekonstituieren mit Wasser oder einem weiteren geeigneten Träger vor der Verwendung vorgelegt. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, Emulgatoren, nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle umfassen können), Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe oder farbgebende Stoffe enthalten.
- Die oralen Mittel können durch herkömmliche Misch-, Abfüll- oder Tablettierverfahren hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können zur vollständigen Verteilung des Wirkstoffes in den Mitteln, die große Mengen an Füllstoffen verwenden, angewendet werden. Solche Arbeitsvorgänge sind natürlich in dem Fachgebiet üblich.
- Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheiten mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und einem sterilen Träger hergestellt. Die Verbindung kann, abhängig vom Träger und der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden für gewöhnlich durch Auflösen der Verbindung in einem Träger und durch Sterilfiltration vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder Ampulle und dem Abdichten hergestellt. Vorteilhafterweise sind Adjuvantien, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen ebenfalls in dem Träger gelöst. Zur Erhöhung der Stabilität kann das Mittel nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren, und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
- Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf dieselbe Art und Weise hergestellt, außer daß die Verbindung in dem Träger suspendiert anstatt gelöst ist, und vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger durch Einwirkung von Ethylenoxid sterilisiert wird. Vorteilhafterweise ist zur Förderung der gleichmäßigen Verteilung der Verbindung der Erfindung ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel in dem Mittel enthalten.
- Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen bezüglich verminderter Magendarm-Beweglichkeit, Erbrechen, Migräne, Clusterkopfschmerzen, Trigeminusneuralgie, durch Bestrahlung oder zytotoxische Mittel hervorgerufenem Erbrechen und/oder Herzrhythmusstörungen in Säugern, wie Menschen, bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat eines beliebigen der vorstehenden umfaßt.
- Eine wirksame Menge für die Behandlung der vorstehend beschriebenen Erkrankungen hängt von den relativen Wirksamkeiten der Verbindungen der Erfindung, der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und dem Gewicht des Säugers ab. Eine Dosierungseinheit für einen Erwachsenen mit 70 kg enthält jedoch für gewöhnlich 0,05 g bis 500 mg, zum Beispiel 0,1 bis 100 mg der Verbindung der Erfindung. Dosierungseinheiten können einmal oder mehr als einmal täglich, zum Beispiel 2, 3 oder 4 mal täglich, meistens 1 bis 3 mal täglich, das heißt im Bereich von etwa 0,001 bis 25 mg/kg/Tag, meistens 0,002 bis 5 mg/kg/Tag, verabreicht werden.
- Keine schädigenden toxikologischen Wirkungen sind bei einem beliebigen der vorstehenden Dosierungsbereiche angezeigt.
- Die Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als wirksames therapeutisches Mittel, insbesondere zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen, bezüglich verminderter Magendarm-Beweglichkeit, Erbrechen, Migräne, Histaminkopfschmerzen, Trigeminusneuralgie, durch Bestrahlung oder zytotoxische Mittel hervorgerufenem Erbrechen und/oder Herzrhythmusstörungen bereit.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Formel (I); die folgenden Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung der Zwischenverbindungen.
- Die Abkürzungen sind wie folgt:
- Raumtemperatur R.T.
- Dimethylformamid DMF
- 1,2-Dimethoxyethan DME
- 7,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wurden zu 10,3 g in 400 ml Ethanol gelöstem 4-Benzylmorpholinomethanol (F. Loftus, Synthetic Commun., 1980, 10, 59) gegeben, und das Ganze wurde über 1,0 g 10% Pd/C bei Atmosphärendruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, mit Ethanol gewaschen, und das Filtrat wurde mit 4,3 g in 20 ml Wasser gelöstem Natriumhydroxid behandelt. Die so ausgefällten Salze wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich 6,7 g 2-Morpholinomethanol als Öl ergaben. Dieses Öl wurde in 100 ml trockenem Dichlormethan und 8 ml Triethylamin gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf etwa 0ºC gekühlt. 8,0 ml in 50 ml trockenem Dichlormetan gelöstes Benzylchlorformiat wurden innerhalb einer Zeitdauer von 15 Min. tropfenweise unter Rühren zu der Lösung des Öls gegeben, und danach wurde das Ganze 1,5 h bei R.T. belassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und durch 200 ml Ether ersetzt. Die organische Phase wurde mit 100 ml 2 H HCl, 100 ml gesätt., wäßr. NaHCO&sub3; und 100 ml Salzlösung gewaschen und anschließend mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 12,21 g (91%) der Titelverbindung D&sub1; als Öl ergaben.
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,30-4,10 (m, 10 H)
- 5,00 (s, 2H)
- 7,20 (s, 5H)
- 6,25 g festes Kaliumpermanganat wurden innerhalb einer Zeitdauer von 2 h portionsweise unter Rühren zu einer Suspension von 6,5 g des Alkohols D1 in 45 ml Wasser mit 1,75 g Kaliumhydroxid gegeben. Das Ganze wurde dann bei R.T. 18 h gerührt, und danach wurden die Feststoffe durch Filtration entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit 1·100 ml Ether gewaschen, mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 3· 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 5,11 g 4-Benzyloxycarbonyl-2-morpholinocarbonsäure als viskoses Öl ergaben. Dieses Öl wurde in 50 ml trockenem Dichlormethan gelöst, und 1,8 ml Oxalylchlorid und anschließend etwa 3 Tropfen DMF wurden zugegeben. Nach 45-minütigem Rühren bei R.T. wurden 20 ml Methanol und 6 ml Triethylamin mit äußerer Kühlung innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zugegeben. Das Ganze wurde anschließend 1,5 h bei R.T. belassen, und danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und durch 200 ml Ether ersetzt. Die organische Phase wurde mit 50 ml 2 H HCl, 50 ml gesätt. wäßr. HaHCO&sub3;, 50 ml Salzlösung gewaschen und anschließend mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 4,57 g (64%) der Titelverbindung als Öl.
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,80-4,30 (m, 7H)
- 3,65 (s, 3H)
- 5,08 (s, 2H)
- 7,27 (s, 5H)
- 10 ml Cyclohexen und 4,57 g des in 25 ml Methanol gelösten Carbamats D2 wurden unter Rühren und Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 1 g 10% Pd/C in 25 ml Methanol gegeben. Das Ganze wurde anschließend 45 Min. lang unter Rückfluß erhitzt, bevor man es auf R.T. abkühlen ließ. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich 2,23 g (94 %) der Titelverbindung D3 als Öl ergaben.
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 1,90-4,30 (m, 8H)
- 3,70 (s, 3H)
- 15 ml Methylacrylat wurden zu 12,1 g des Aminoesters p3 gegeben, und das Ganze wurde 18 h unter schwachem Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf R.T. wurden 200 ml Ether zugegeben, und der Diester D4 wurde in 2·30 ml 2 N HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde anschließend durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat basisch gestellt und mit 3·80 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich 16,6 g (82%) der Titelverbindung D4 als Öl ergaben.
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 1,75-3,00 (m, 8H)
- 3,10-4,20 (m, 3H)
- 3,40 (s, 3H)
- 3,50 (s, 3H)
- Der Aminoester D13, dessen Herstellung in Beschreibung 13 (Verfahren I) und in Beschreibung 17 (Verfahren 11) beschrieben ist, kann in diesem Verfahren zur Herstellung von p4 anstelle von D3 ebenfalls verwendet werden.
- Eine Lösung von 15,2 g des Diesters D4 in 1,5 l trockenem Toluol wurde innerhalb einer Zeitdauer von 5 h tropfenweise und unter Rühren zu einer Suspension von 21,3 g Kalium-t-butoxid in 700 ml trockenem Toluol gegeben, und unter Stickstoffatmosphäre und schwachem Rückfluß erhitzt. Nach Erhitzen unter Rückfluß für eine weitere Stunde ließ man das Reaktionsgemisch auf R.T. abkühlen, und das Produkt wurde in 2·100 ml 5 N HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde anschließend vor dem Abkühlen auf Raumtemperatur und dem basisch Stellen 18 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend mit festem Kaliumcarbonat gesättigt. Die wäßrige Phase wurde mit 3·150 ml Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wurde mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet. Eindampfen unter vermindertem Druck ergab 4,9 g (56%) der Titelverbindung DS als Öl.
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,00-4,10 (m, 11H)
- I.R. νmax 1,710 (C=O) cm&supmin;¹
- 4,31 g Hydroxylaminhydrochlorid wurden zu einer Lösung von 5,28 g des Ketons D5 in 60 ml Ethanol gegeben, und das Ganze wurde 2 h unter schwachem Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf R.T. wurde der Feststoff durch Filtration aufgenommen, mit 10 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 5,5 g (93%) der Titelverbindung D6 ergaben. Smp. 259-260ºC (Ethanol).
- NMR (D&sub6; DMSO)
- δ 2,76-2,96 (m, 1H)
- 3,04-3,21 (m, 1H)
- 3,22-3,62 (m, 6H)
- 3,77-3,93 (m, 1H)
- 3,94-4,09 (m, 1H)
- 4,38-4,46 (m, 1H)
- 11,29-11,48 (2s, 1H)
- 11,70-12,20 (m, 1H)
- 1 ml konz. H&sub2;SO&sub4; wurde bei 0ºC und unter Stickstoffatmosphäre innerhalb einer Zeitdauer von 1 Min. unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 1,5 g LiAlH&sub4; in 30 ml trockenem THF gegeben. Nach Rühren für eine weitere Stunde bei 0ºC wurde eine Lösung von 2,1 g des Oxims D6 (als freie Base) in 100 ml trockenem THF innerhalb einer Zeitdauer von 30 Min. tropfenweise zugegeben. Das Ganze wurde anschließend 2,5 h unter Rückfluß erhitzt, bevor es auf R.T. abgekühlt und nacheinander mit 1,5 ml Wasser, 2,2 ml 2,5 H NaOH und 3,75 ml Wasser behandelt wurde. Die Feststoffe wurden anschließend durch Filtration entfernt, mit 100 ml THF gewaschen, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich 1,78 g (98%) der Titelverbindung D7 als Öl ergaben.
- Eine Lösung von 7,4 g Cystamin und 8 ml α-Chloracrylnitril in 100 ml DME wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. 4 g Natriumborhydrid wurden anschließend zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 7 g K&sub2;CO&sub3; wurden zugegeben, und anschließend wurde weitere 6 h erneut unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit 5 N HCl angesäuert, und das Produkt wurde in 3·200 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der aus dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde mit einem Überschuß an Trifluoressigsäure in 100 ml EtOH 12 h unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; und wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei sich 3,2 g der Titelverbindung (D8) ergaben, Sdp. 88-90ºC/0,2 mmHg. MS: Gefunden M 128,0409 C&sub5;H&sub8;N&sub2;S erfordert 128,0410.
- Ein Gemisch aus 3,2 g 2-Cyanomorpholin (D8) und 4 ml Ethylacrylat wurde 3 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 30 ml konz. H&sub2;SO&sub4; in 60 ml EtOH wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 100 ml Eis/Wasser wurden zugegeben, und die wäßrige Lösung wurde mit 2·200 ml Et&sub2;O gewaschen. Die wäßrige Phase wurde anschließend mit K&sub2;CO&sub3;-Lösung basisch gestellt, und das Produkt in 3·100 ml Et&sub2;O extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels ergab 4,9 g der Titelverbindung D9, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Gemäß den in Beschreibung 5 beschriebenen Verfahren wurden 4,1 g D9 in 1,1 g der Titelverbindung D10 umgewandelt.
- MS: Gefunden M+ 157,0563; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;NOS erfordert 157,0565.
- Gemäß den in den Beschreibungen (6) und (7) beschriebenen Verfahren wurden 1,1 g D10 in 0,63 g der Titelverbindung D11 umgewandelt.
- Eine Lösung von 3 ml Ethanolamin und 4 ml 2-Chloracrylnitril in 50 ml DME wurde anfänglich 1 h bei 0ºC, dann 1 h bei R.T. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend erneut auf 0ºC gekühlt, und 6,0 g festes Kalium-t-butoxid wurden in einer Portion zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 20 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung behandelt. Anschließend wurde bis zur Sättigung festes K&sub2;CO&sub3; zugegeben, und das Produkt wurde in 3·100 ml Et&sub2;O extrahiert. Die Extrakte wurden mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet und destilliert, wobei sich 2,6 g der Titelverbindung D12 ergaben, Sdp. 80ºC/3 mmHg.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- & 4,56(t, 1H)
- 3,93(dt, 1H)
- 3,72(dt, 1H)
- 3,17(dd, 1H)
- 3,06(dd, 1H)
- 2,96-2,86 (m, 2H)
- 1,85(br, 1H)
- ¹³C-NMR (ppm, CDCl&sub3;) 117,3, 65,6, 64,7, 48,3, 45,1
- Eine Lösung von 2,6 g 2-Cyanomorpholin (D12) in 50 ml Ethanol und 10 ml konz. H&sub2;SO&sub4; wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und vorsichtig mit wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung neutralisiert. Extraktion mit 3·100 ml Ethylacetat, Trocknen der Extrakte mit K&sub2;CO&sub3; und Eindampfen ergaben 3,5 g der Titelverbindung D13.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 4,27(g, 2H)
- 4,30-3,40 (m, 3H)
- 3,20-2,70 (m, 4H)
- 1,97 (s, 1H)
- 1,33 (t, 3H)
- Gemäß dem in Beschreibung 4 beschriebenen Verfahren wurden (±)-2-Morpholinocarbonsäureethylester (D13) und Ethylacrylat umgesetzt, wobei sich die Titelverbindung (D14) ergab.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 4,5-3,3 (m, 7H)
- 3,0-2,0 (m, 8H)
- 1,27 (t, 3H)
- 1,23 (t, 3H)
- Eine Lösung von 14,2 ml N-Benzylethanolamin und 8 ml 2-Chloracrylnitril in 100 ml Et&sub2;O wurde 5 Tage lang bei R.T. gerührt. Et&sub2;O wurde im Vakuum entfernt und 300 ml DME wurden zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf 0ºC gekühlt, und 12 g Kalium-t-butoxid wurden zugegeben, und das Ganze wurde 2 h bei 0ºC gerührt, anschließend 1 h unter Rückfluß erhitzt. 100 ml gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung wurden zugegeben, und das Produkt wurde in 3·100 ml Et&sub2;O extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet, eingedampft und destilliert, wobei sich 16,4 g der Titelverbindung (D15) ergaben. Sdp. 125-135ºC/0,2 mmHg.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 7,20 (s, 5H)
- 4,47 (t, 1H)
- 4,20-3,70 (m, 2H)
- 3,45 (s, 2H)
- 2,90-2,20 (m, 4H)
- Eine Lösung von 16,4 g (±)-4-Benzyl-2-cyanomorpholin (D15) in 150 ml EtOH und 24 ml konz. H&sub2;SO&sub4; wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und im Vakuum auf etwa die Hälfte des vorstehenden Volumens eingeengt, mit wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung basisch gestellt, und das Produkt wurde in 3·100 ml Et&sub2;O extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet und eingedampft, wobei 15,9 g der Titelverbindung (D16) entstanden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 7,20 (s, 5H)
- 4,40-3,60 (m, 5H, umfassend 4,13, g, 2H)
- 3,47 (s, 2H)
- 3,10-2,00 (m, 4H)
- 1,23 (t, 3H)
- Eine Lösung von 15,9 g (±)-4-Benzyl-2-morpholinocarbonsäureethylester (D16) und 5,5 ml Trifluoressigsäure in 200 ml EtOH wurde über 0,5 g 10 % Pd-Holzkohle hydriert, bis das theoretische Volumen an Wasserstoff absorbiert war. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, anschließend neutralisiert und mit festem K&sub2;CO&sub3; gesättigt. Extraktion mit 3·100 ml EtOAc ergab 8,9 g der Titelverbindung (D13), die mit der in der Beschreibung 13 beschriebenen identisch war.
- Eine Lösung von 1,78 g D7 in 100 ml trockenem Toluol wurde innerhalb einer Zeitdauer von 15 Min. unter Rühren zu einer Lösung von 3,4 g 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxybenzoylchlorid in 200 ml trockenem Toluol gegeben. Das Ganze wurde für weitere 1,5 h bei R.T. gerührt, bevor der Niederschlag durch Filtration aufgenommen und im Vakuum getrocknet wurde, wobei sich 4,66 g der Titelverbindung E1 ergaben.
- 20 ml 2,5 N NaOH und 20 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 4,66 g El in 100 ml Ethanol gegeben, und das Ganze wurde 1,5 h auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf R.T. abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde anschließend zwischen 100 ml Dichlormethan und 15 ml gesättigtem wäßrigem Kaliumcarbamat verteilt, und die wäßrige Phase wurde außerdem mit 2·50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich 1,35 g eines Feststoffes in Rohform ergaben. Umkristallisation aus Methanol-Ethylacetat ergab 0,40 g (10%) der Titelverbindung E2, Smp. 224-224,5ºC.
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 1,85-2,07 (m, 1H)
- 2,08-2,22 (m, 1H)
- 2,70-3,23 (m, 6H)
- 3,30-3,53 (m, 2H)
- 3,60-3,85 (m, 2H)
- 3,90 (s, 3H)
- 3,90-4,08 (m, 1H)
- 4,10-4,30 (m, 1H)
- 6,32 (s, 1H)
- 8,04 (s, 1H)
- 8,22-8,40 (m, 1H)
- Gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 0,6 g D11 in 0,8 g der als freie Base isolierten Titelverbindung E3 umgewandelt.
- Gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden 0,8 g E3 in 0,6 g der Titelverbindung E4 umgewandelt, Smp. 234-236ºC.
- NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz)
- & 1,75-1,95 (m, 1H)
- 1,98-2,10 (m, 1H)
- 2,15-2,28 (m, 1H)
- 2,50(br, 1H)
- 3,05-3,65 (m, 7H)
- 3,97(s, 3H)
- 4,41(br, 2H)
- 4,52-4,65 (m, 1H)
- 6,30(s, 1H)
- 8,10(s, 1H)
- 8,52(d, 1H)
- Druckänderungen innerhalb des Magens wurden bei Ratten, die gefastet hatten, bei Bewußtsein und ruhiggestellt waren, unter Verwendung eines mit Salzlösung gefüllten Katheters gemessen, der durch eine permanente Magenfistel in das Lumen des Magens eingeführt wurde. Der Katheter wurde an einen Umwandler für physiologischen Druck angeschlossen, und Druckänderungen wurden mit einem Hitzdrahtschreiber aufgezeichnet. Ein Aktivitätsindex wurde durch Messung der durchschnittlichen Höhe der Druckwellen während 10-minütigen Zeitspannen erhalten. Die Werte für 4 solche Zeitspannen wurden während der Bewertung der spontanen Aktivität vor der Dosierung und während der 40-minütigen Zeitspanne im Anschluß an die Dosierung mit einer Verbindung oder einem Träger erhalten. Der "t"- Test nach Student wurde auf die aus der Aktivität vor und nach der Behandlung erhaltenen Mittelwerte angewendet. Gruppen von 10 Tieren wurden für jede Behandlung verwendet.
- Die Verbindung aus Beispiel 2 wies einen ED&sub5;&sub0;-Wert von 0,1 mg/kg s.c. auf.
- Druckänderungen wurden über einen mit Salzlösung gefüllten Katheter gemessen, der unter luftdichtem Abschluß in die Fistel einer chronischen Heidenhain-Tasche des Hundes eingeführt wurde, der vorher fastete und bei Bewußtsein leicht ruhiggestellt wurde. Der Katheter wurde an einen Umwandler für physiologischen Druck angeschlossen, und Druckänderungen wurden mit einem Hitzdrahtschreiber aufgezeichnet. Die Verbindungen wurden verabreicht, wenn sich die Beweglichkeit in einer Phase relativ niedriger Aktivität befand, und der Dosierungsbereich wurde bestimmt, der eine Zunahme der Amplitude von rhythmischen Kontraktionen für eine Zeitdauer von wenigstens 4-5 Minuten induzierte. Die Verbindungen der Beispiele 2 und 4 waren bei einer Dosis von 0,01 mg/kg s.c. wirksam.
Claims (16)
1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon
in der
j der Wert 0 oder 1 ist;
q der Wert 0, 1 oder 2 ist;
p der Wert 0 und r der Wert 2 oder 3 ist, oder
p der Wert 1 oder r der Wert 2 ist;
X der Rest O, S, SO oder NR ist, wobei R ein
Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder
C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäureacylrest ist;
Y den Rest NH oder, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, den
Rest 0 darstellt;
entweder R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist und einer der Reste
R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist und die beiden
anderen gewählt sind aus einem Wasserstoffatom,
Halogenatom, CF&sub3;-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&sub7;-Acyl-,
C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäureacylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n- (wobei n der Wert 0,
1 oder 2 ist), Nitro- oder Aminorest, Aminocarbonyl-
oder Aminosulfonylrest, die gegebenenfalls mit einem
oder zwei Reste gewählt aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-
Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest substituiert sind, wobei die Phenyleinheiten
durch einen oder mehrere Reste gewählt aus einem
Halogenatom, CF&sub3;-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest
substituiert sein können; oder R&sub1; ein
Wasserstoffatom ist und R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig aus einem
Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylthiorest oder einem Halogenatom gewählt sind; oder
zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen
einen C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylendioxyrest bilden und der dritte Rest
ein Wasserstoffatom, ein (&sub1;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest
oder ein Halogenatom ist;
einer der Reste R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&sub6;-
Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&sub6;-alkylrest ist, wobei
die Phenyleinheiten mit einem C&sub1;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein
können; und der andere ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylrest ist; und
R&sub7; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C&sub1;&sub3;-alkylrest ist, wobei die Phenyleinheiten mit
einem C&sub1;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder CF&sub3;-Rest oder einem
Halogenatom substituiert sein können.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (II):
in der R&sub1;¹ ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest;
R&sub3;¹ ein Amino- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylaminorest ist;
R&sub4;¹ ein Halogenatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest ist;
und die übrigen Variablen wie in Anspruch 1 definiert
sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei j der Wert 0, q
der Wert 1, p der Wert 0 und r der Wert 2 ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R&sub1;
ein Methoxyrest ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R&sub4;¹
ein Chlor- oder Bromatom ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sub5;,
R&sub6; und R&sub7; alle Wasserstoffatome darstellen.
7. (±)
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6'α-[4'-oxa-1'-azabicyclo[3.3.1]nonyl])benzamid oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon.
8. Das (+)- oder (-)-Isomer der Verbindung nach Anspruch 7,
gegebenenfalls in Form des Hydrochlorid-Salzes.
9.
(±)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6'α-[4'-thia-1'-aza-bicyclo[3.3.1]nonyl])benzamid oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem
der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Umsetzung einer
Verbindung der Formel (IV):
mit einer Verbindung der Formel (V):
in der Q eine Abgangsgruppe ist und die verbleibenden
Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind, und
gegebenenfalls eine nachfolgende Umwandlung der Reste R&sub2;, R&sub3;
oder R&sub4; in jeweils andere Reste R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4;, und
gegebenenfalls das Erzeugen eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes der entstandenen Verbindung der Formel
(I)
11. Verbindung der Formel (V) wie in Anspruch 10 definiert.
12. (±)-6α-Amino-4-oxa-1-azabicyclo[3.3.1]nonan.
13. (±)-6α-Amino-4-thia-1-azabicyclo[3.3.1]nonan.
14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I)
nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch
verträglichen Träger.
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Verwendung als wirksames therapeutisches Mittel.
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Verwendung in der Behandlung von verminderter
Magendarm-Beweglichkeit und/oder Erbrechen.
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