DE3687515T2 - Oxa-, thia- und diazabicycloalkanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. - Google Patents
Oxa-, thia- und diazabicycloalkanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.Info
- Publication number
- DE3687515T2 DE3687515T2 DE8686305376T DE3687515T DE3687515T2 DE 3687515 T2 DE3687515 T2 DE 3687515T2 DE 8686305376 T DE8686305376 T DE 8686305376T DE 3687515 T DE3687515 T DE 3687515T DE 3687515 T2 DE3687515 T2 DE 3687515T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- alkyl
- formula
- compound
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 20
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- -1 C1−6 alkoxy radical Chemical group 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- HAASCECTXNYFCI-UHFFFAOYSA-N morpholine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CNCCO1 HAASCECTXNYFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAWYNSSXFPEQKE-UHFFFAOYSA-N 4-benzylmorpholine-2-carbonitrile Chemical compound C1COC(C#N)CN1CC1=CC=CC=C1 NAWYNSSXFPEQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- SPDVMKVDHLCEMG-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxa-1-azabicyclo[3.3.1]nonan-6-ylidene)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1COC2C(=NO)CCN1C2 SPDVMKVDHLCEMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NVKWKKWDJOKIQU-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CNCCS1 NVKWKKWDJOKIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CCC[O] JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CC(C)[O] ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVWDJAQXVZKSOV-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-1-azabicyclo[3.3.1]nonan-6-one Chemical compound C1COC2C(=O)CCN1C2 XVWDJAQXVZKSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTNVRGKEWJLKNT-UHFFFAOYSA-N 4-thia-1-azabicyclo[3.3.1]nonan-6-one Chemical compound C1CSC2C(=O)CCN1C2 GTNVRGKEWJLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQKOVLZJPVVLOZ-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl piperazine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 IQKOVLZJPVVLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JEXYCADTAFPULN-UHFFFAOYSA-N 1-propylsulfonylpropane Chemical compound CCCS(=O)(=O)CCC JEXYCADTAFPULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULOIAOPTGWSNHU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl radical Chemical compound C[CH]CC ULOIAOPTGWSNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYDOQJPDRXMRRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)[C]=O RYDOQJPDRXMRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCOOGQGBVDQSB-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1C(Cl)=O YBCOOGQGBVDQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIVWTWKIQOBKO-UHFFFAOYSA-N 4-phenanthren-3-ylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(CCCC(=O)O)=CC=C3C=CC2=C1 NYIVWTWKIQOBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGOLOJQJWLUQP-UHFFFAOYSA-O 7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-oxophenoxazin-10-ium-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C(O)=C2OC3=CC(N(C)C)=CC=C3[NH+]=C21 YBGOLOJQJWLUQP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004150 EU approved colour Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N Nitroanisol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006093 opthalmologic coloring agent diagnostic Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M potassium;carbamate Chemical compound [K+].NC([O-])=O FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft substituierte Benzamide und Benzoate mit pharmakologischer Wirksamkeit, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
- EP-A-94742 offenbart eine Gruppe substituierter Azabicycloverbindungen, die als Dopaminantagonisten beschrieben sind und in der Behandlung von Krankheiten bezüglich verminderter Magendarm-Beweglichkeit, Erbrechen und/oder Erkrankungen des Zentralnervensystems verwendbar sind.
- Eine strukturell unterschiedliche Gruppe von Verbindungen, die eine Wirksamkeit zur Steigerung der Magen-Beweglichkeit, eine Wirksamkeit gegen Erbrechen und/oder eine 5-HT-Rezeptor-antagonistische Wirksamkeit aufweisen, wurde jetzt entdeckt.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
- in der
- j der Wert O oder 1 ist;
- q der Wert 0, 1 oder 2 ist;
- p der Wert 0 und r der Wert 2 oder 3 ist, oder
- p der Wert 1 und r der Wert 2 ist;
- X der Rest O, S, SO oder HR ist, wobei R ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäureacylrest ist;
- Y den Rest NH oder, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, den Rest O darstellt;
- entweder R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist und einer der Reste R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist und die beiden anderen gewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, CF&sub3;-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub7;-Acyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäureacylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- S(O)n- (wobei n der Wert 0, 1 oder 2 ist), Nitro- oder Aminorest, Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylrest, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten gewählt aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest substituiert sind, wobei die Phenyleinheiten durch einen oder mehrere Reste gewählt aus einem Halogenatom, CF&sub3;-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest substituiert sein können; oder R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig aus einem Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest oder einem Halogenatom gewählt sind; oder zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen einen C&sub1;&submin;&sub2;- Alkylendioxyrest bilden und der dritte Rest ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom ist;
- einer der Reste R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, wobei die Phenyleinheiten mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein können; und der andere ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist; und
- R&sub7; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest ist, wobei die Phenyleinheiten mit einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder CF&sub3;-Rest oder einem Halogenatom substituiert sein können.
- j ist bevorzugt der Wert 0; q ist bevorzugt der Wert 1; p ist bevorzugt der Wert 0; r ist bevorzugt der Wert 2.
- X ist häufig der Rest 0.
- Y ist häufig der Rest NH.
- Beispiele von R&sub1; umfassen einen Methoxy-, Ethoxy- und n- und iso-Propoxyrest, wenn R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist. Bevorzugt ist R&sub1; ein Methoxyrest.
- Geeignete Beispiele von R&sub3; und R&sub4; umfassen die folgenden Atome und Reste: ein Wasserstoffatom; ein Chlor-, Bromatom; einen CF&sub3;-Rest; einen Methylthio-, Ethylthio-, n- und iso-Propylthiorest; einen Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, n- und iso-Butyrylrest; einen Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, n- und iso-Butyrylaminorest; einen Methyl-, Ethyl- und n- und iso- Propylsulfon-, -sulfinyl-, -thiarest; einen Nitrorest; einen Methoxy-, Ethoxy- und n- und iso-Propoxyrest; einen Hydroxyrest; einen Aminorest, einen mit einem oder zwei Methyl-, Ethyl-, n- oder Iso-Propylresten, oder C&sub3;-, C&sub4;- oder C&sub5;-Cycloalkylresten oder gegebenenfalls wie vorstehend definiert substituierten Benzylresten substituierten Aminosulfonylrest.
- Besonders geeignete Reste R&sub3; und R&sub4; umfassen ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom und einen Aminorest; und als "Zwischenverbindungen" einen Acylamino- und Nitrorest, die geeigneterweise zu den entsprechenden Aminoresten umgewandelt werden können.
- Besonders bevorzugte Reste R&sub3; umfassen einen 4-Amino- und 4-Acylaminorest. Insbesondere ist R&sub3; ein 4-Aminorest. Besonders bevorzugte Reste R&sub4; umfassen ein 5-Halogenatom, wie ein 5-Chloratom.
- In einer weiteren Gruppe von Verbindungen ist R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein 4-Halogenatom (z. B. Chloratom) oder ein Aminorest; und R&sub4; ist ein 5-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n- (wie ein 5-Methylsulfonyl-, -sulfinyl- oder -thiarest) oder ein gegebenenfalls in 5-Stellung alkylierter Aminosulfonylrest.
- Beispiele von R&sub2; umfassen ein Halogenatom, wie ein Chloratom, und einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, wie einen Methoxyrest, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt. R&sub2; ist dann bevorzugt ein Chloratom.
- Beispiele von R&sub3; umfassen dann ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie ein Chloratom, einen Hydroxy- und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, wie einen Methoxyrest. R&sub3; ist dann bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom.
- Beispiele von R&sub4; umfassen dann ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie ein Chloratom, und einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, wie einen Methoxyrest. R&sub4; ist dann bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom.
- Geeignete Beispiele von R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; umfassen ein Wasserstoffatom; einen Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sek.- und tert.-Butylrest; einen Phenyl-, Phenylmethyl- und Phenylethylrest, wobei die Phenyleinheiten durch einen oder zwei Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sek.- und tert.-Butylreste substituiert sein können; einen Methoxy-, Ethoxy- und n- und iso-Propoxyrest; einen CF&sub3;-Rest; ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
- R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; sind häufig ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest; bevorzugt bedeuten sie alle ein Wasserstoffatom.
- Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Säureadditionssalze mit herkömmlichen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Bor-, Phosphor-, Schwefelsäure und pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren, wie Essig-, Wein-, Malein-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin-, Methansulfon-, α-Ketoglutar-, α-Glycerolphosphor- und Glucose-1-phosphorsäure.
- Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sind in der Regel Säureadditionssalze mit Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Citronen-, Wein-, Milch- und Essigsäure.
- Bevorzugt ist das Säureadditionssalz das Chlorwasserstoffsalz.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen ebenfalls guarternäre Derivate der Verbindungen der Formel (I), wie die Verbindungen, die durch Verbindungen der Formel R&sub8;-Q quaternisiert sind, in denen R&sub8; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylrest ist, und Q ein Rest entsprechend einem Anion einer Säure ist. Geeignete Beispiele von R&sub8; umfassen einen Methyl-, Ethyl- und n- und iso-Propylrest; und einen Benzyl- und Phenethylrest. Geeignete Beispiele von Q umfassen ein Halogenid, wie ein Chlorid, Bromid und Iodid.
- Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze umfassen ebenfalls innere Salze, wie pharmazeutisch verträgliche N-Oxide.
- Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze (umfassend quartäre Derivate und N-Oxide) können ebenfalls pharmazeutisch verträgliche Solvate, wie Hydrate, bilden, und diese werden umfaßt, wo auch immer hier auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz Bezug genommen wird.
- Man erkennt natürlich, daß einige der Verbindungen der Formel (I) wenigstens ein chirales Zentrum (das in Formel (I) mit 5 beziffert ist) aufweisen und somit in einer Anzahl stereoisomerer Formen, umfassend Enantiomere, vorkommen können. Die Erfindung erstreckt sich über jede dieser stereoisomeren Formen (umfassend Enantiomere) und Gemische davon (umfassend Racemate). Die verschiedenen stereoisomeren Formen können durch übliche Verfahren voneinander getrennt werden oder ein beliebiges Isomer kann durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden.
- Innerhalb der Formel (I) gibt eine Gruppe von Verbindungen der Formel (II):
- in der
- R&sub1;¹ ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist;
- R&sub3;¹ ein Amino- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylaminorest ist;
- R&sub4;¹ ein Halogenatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest ist;
- und die übrigen Variablen wie in Formel (I) definiert sind. Geeignete Beispiele und bevorzugte Werte für die Variablen sind wie für die entsprechenden Variablen unter Formel (I) beschrieben.
- Innerhalb der Formel (I) gibt eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel (III):
- in der
- R&sub2;¹ ein Halogenatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist;
- R&sub3;¹ ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub7;-Alkoxyrest ist;
- R&sub4;¹ ein Halogenatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist;
- und die übrigen Variablen wie in Formel (I) definiert sind. Geeignete Beispiele und bevorzugte Werte für die Variablen sind wie für die entsprechenden Variablen unter Formel (I) beschrieben.
- Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
- mit einer Verbindung der Formel (V):
- in der Q eine Abgangsgruppe ist, und die verbleibenden Variablen wie in Formel (1) definiert sind, und gegebenenfalls eine nachfolgende Umwandlung der Reste R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; in jeweils andere Reste R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4;, und gegebenenfalls das Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der entstandenen Verbindung der Formel (I).
- Beispiele von Resten Q, die durch ein Nucleophil ersetzbar sind, umfassen ein Halogenatom, wie ein Chlor- und Bromatom, einen Hydroxyrest, einen Carbonsäureacyloxyrest, wie einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxyrest, und einen aktivierten Kohlenwasserstoffoxyrest, wie einen Pentachlorphenoxyrest.
- Ist der Rest Q ein Halogenid, dann wird die Umsetzung bevorzugt bei nicht-extremen Temperaturen in einem inerten, nicht-hydroxylischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dichlormethan, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylformamid (DMF) durchgeführt. Sie wird ebenfalls bevorzugt in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer organischen Base, insbesondere einem tertiären Amin, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin oder Pikolin durchgeführt, von denen einige ebenfalls als Lösungsmittel wirken können. In einer weiteren Ausführungsform kann der Säureakzeptor anorganisch sein, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Temperaturen von 0-100ºC, insbesondere 10-80ºC sind geeignet.
- Ist der Rest Q ein Hydroxyrest, dann wird die Umsetzung im allgemeinen in einem inerten, nicht-hydroxylischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, THF oder DMF, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserabspaltenden Katalysators, wie einem Carbodiimid, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei einer beliebigen, nicht-extremen Temperatur, wie -10 bis 100ºC, zum Beispiel 0 bis 80ºC durchgeführt werden. Im allgemeinen werden bei weniger aktiven Verbindungen höhere Reaktionstemperaturen anwendet, während bei den aktiveren Verbindungen niedrigere Temperaturen angewendet werden.
- Ist der Rest Q ein Carbonsäureacyloxyrest, dann wird die Umsetzung bevorzugt im wesentlichen auf dieselbe Art und Weise wie die Umsetzung, bei der Q ein Halogenid ist, durchgeführt. Geeignete Beispiele der Acyloxy-Abgangsgruppen umfassen einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy- und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxyrest, wobei die Umsetzung bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer nicht-extremen Temperatur, zum Beispiel Umgebungstemperatur, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, durchgeführt wird. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxy-Abgangsgruppen können durch Behandlung der entsprechenden Verbindung, in der Q ein Hydroxyrest ist, mit einem C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylchlorformiat in situ erzeugt werden.
- Ist der Rest Q ein aktivierter Kohlenwasserstoffoxyrest, dann wird die Umsetzung bevorzugt in einem inerten, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Es ist ebenfalls bevorzugt, daß der aktivierte Kohlenwasserstoffoxyrest ein Pentachlorphenylester ist, und daß die Umsetzung bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird.
- Wenn Y den Rest 0 darstellt, liegt die Verbindung der Formel (V) häufig in Form eines Salzes, wie dem Lithiumsalz, vor.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen dieser Erfindung können auf herkömmliche Art und Weise erzeugt werden.
- Säureadditionssalze können zum Beispiel durch Umsetzung der Basenverbindung der Formel (1) mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure erzeugt werden.
- Es ist offensichtlich, daß Verbindungen der Formel (I) mit einem Rest R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4;, der in einen anderen Rest R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; umwandelbar ist, als neue Zwischenverbindungen verwendbar sind. Eine Anzahl solcher Umwandlungen ist nicht nur bei den Endverbindungen der Formel (I) sondern auch bei ihren Zwischenverbindungen wie folgt möglich:
- (i) ein Wasserstoff-Substituent ist durch Nitrierung in einen Nitro-Substituenten umwandelbar;
- (ii) ein Nitro-Substituent ist durch Reduktion in einen Amino-Substituenten umwandelbar;
- (iii) ein C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino-Substituent ist durch Desacylierung in einen Amino-Substituenten umwandelbar;
- (iv) ein Amino-Substituent ist durch Acylierung mit einem Carbonsäure-Derivat in einen C&sub1;&submin;&sub4;-Acylamino-Substituenten umwandelbar;
- (v) ein Wasserstoff-Substituent ist durch Halogenierung in einen Halogen-Substituenten umwandelbar;
- (vi) ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-Substituent ist durch Oxidation jeweils in einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl- oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-Substituenten umwandelbar;
- (vii) ein Amino-, Aminocarbonyl- oder Aminosulfonyl-Substituent ist durch N-Alkylierung in einen entsprechenden Substituenten umwandelbar, der durch einen oder zwei wie in Formel (1) definierte Reste substituiert ist;
- (viii) ein Amino-Substituent ist durch Acylierung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonsäure in einen gegebenenfalls N-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylaminorest, wie definiert, umwandelbar;
- Die Umwandlungen (i) bis (viii) sind nur beispielhaft und schöpfen die Möglichkeiten nicht aus.
- Im Hinblick auf (i) wird die Nitrierung gemäß bekannter Verfahren durchgeführt.
- Im Hinblick auf (ii) wird die Reduktion mit einem zur Reduktion von Nitroanisol zu Aminoanisol geeigneten Reagens durchgeführt.
- Im Hinblick auf (iii) wird die Deacylierung durch Behandlung mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, durchgeführt.
- Im Hinblick auf (iv) und (viii) wird die Acylierung mit einem Acylierungsmittel, wie der entsprechenden Säure oder Säurechlorid, durchgeführt. Die Formylierung wird mit der freien Säure durchgeführt.
- Im Hinblick auf (v) wird die Halogenierung mit herkömmlichen Halogenierungsmitteln durchgeführt.
- Im Hinblick auf (vi) wird die Oxidation unterhalb der Umgebungstemperatur in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, in Gegenwart einer organischen Persäure, wie 3-Chlorperbenzoesäure, oder in Wasser in Gegenwart eines löslichen, starken, anorganischen Oxidationsmittels, wie einem Alkalimetallpermanganat, oder in wäßrigem Wasserstoffperoxid durchgeführt. Man erkennt, daß dieses Verfahren weitere H-Einheiten ebenfalls N-oxidieren kann, und geeignete Vorsichtsmaßnahmen werden von einem Fachmann routinemäßig getroffen.
- Im Hinblick auf (vii) wird die Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, wie dem Chlorid oder Bromid, unter herkömmlichen Bedingungen durchgeführt.
- Zwischenverbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können durch analoge, für strukturell ähnliche, bekannte Verbindungen verwendete Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (V) sind neu und bilden eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Sie können gemäß den in den nachstehenden Beschreibungen beschriebenen Verfahren oder durch dazu analoge Verfahren, wie in EP-A-94742 und (zur Bildung von α- und/oder β-Isomeren) in EP-13138 beschrieben, hergestellt werden.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine Wirksamkeit zur Steigerung der Magen-Beweglichkeit, eine Wirksamkeit gegen Erbrechen und/oder eine 5-HT-antagonistische Wirksamkeit. Verbindungen mit einer Wirksamkeit zur Steigerung der Magen-Beweglichkeit sind in der Behandlung von Erkrankungen, wie verzögerter Magenentleerung, Dyspepsie, Flatulenz, ösophagealem Reflux und peptischem Ulkus, verwendbar. Verbindungen mit 5-HT-antagonistischer Wirksamkeit sind in der Behandlung von Migräne, Histaminkopfschmerzen, Trigeminus- Heuralgie, durch ein zytotoxisches Mittel oder Bestrahlung hervorgerufener Übelkeit und Erbrechen und/oder Herzrhythmusstörung verwendbar. Beispiele zytotoxischer Mittel umfassen Cisplatin, Doxorubicin und Cyclophosphamid.
- Die Verbindungen der Formel (I), die von besonderem Interesse wegen ihrer Wirksamkeit zur Steigerung der Magen-Beweglichkeit und Wirksamkeit gegen Erbrechen sind, sind die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist.
- Die Erfindung stellt ebenfalls ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Solche Mittel werden im Gemisch hergestellt und sind der oralen oder parenteralen Verabreichung entsprechend angepaßt, und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen, flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare Mittel sind bevorzugt, da sie für die allgemeine Verwendung besser geeignet sind.
- Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden in der Regel in einer Dosierungseinheit vorgelegt und enthalten herkömmliche Excipientien, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel, farbgebende Stoffe, Geschmacksstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß in dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren, zum Beispiel mit einem darmlöslichem Überzug, dragiert werden.
- Zur Verwendung geeignete Füllstoffe umfassen Celluose, Mannitol, Lactose und weitere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel umfassen Stärke, Polyvinylpolypyrrolidon und Stärke-Derivate, wie Natriumstärkeglykolat. Geeignete Gleitmittel umfassen zum Beispiel Magnesiumstearat.
- Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel umfassen Natriumlaurylsulfat. Orale, flüssige Zubereitungen können zum Beispiel in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zum Rekonstituieren mit Wasser oder weiteren geeigneten Trägern vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte, eßbare Fette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle umfassen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Glycerin-, Propylenglykol- oder Ethylalkoholester; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und, wenn erwünscht, herkömmliche Geschmacksstoffe und farbgebende Stoffe enthalten.
- Orale flüssige Zubereitungen liegen in der Regel in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vor oder werden als Trockenprodukt zum Rekonstituieren mit Wasser oder einem weiteren geeigneten Träger vor der Verwendung vorgelegt. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, Emulgatoren, nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle umfassen können), Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe oder farbgebende Stoffe enthalten.
- Die oralen Mittel können durch herkömmliche Misch-, Abfüll- oder Tablettierverfahren hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können zur vollständigen Verteilung des Wirkstoffes in den Mitteln, die große Mengen an Füllstoffen verwenden, angewendet werden. Solche Arbeitsvorgänge sind natürlich in dem Fachgebiet üblich.
- Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheiten mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und einem sterilen Träger hergestellt. Die Verbindung kann, abhängig vom Träger und der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden für gewöhnlich durch Auflösen der Verbindung in einem Träger und durch Sterilfiltration vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder Ampulle und dem Abdichten hergestellt. Vorteilhafterweise sind Adjuvantien, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen ebenfalls in dem Träger gelöst. Zur Erhöhung der Stabilität kann das Mittel nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren, und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
- Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf dieselbe Art und Weise hergestellt, außer daß die Verbindung in dem Träger suspendiert anstatt gelöst ist, und vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger durch Einwirkung von Ethylenoxid sterilisiert wird. Vorteilhafterweise ist zur Förderung der gleichmäßigen Verteilung der Verbindung der Erfindung ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel in dem Mittel enthalten.
- Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen bezüglich verminderter Magendarm-Beweglichkeit, Erbrechen, Migräne, Clusterkopfschmerzen, Trigeminusneuralgie, durch Bestrahlung oder zytotoxische Mittel hervorgerufenem Erbrechen und/oder Herzrhythmusstörungen in Säugern, wie Menschen, bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat eines beliebigen der vorstehenden umfaßt.
- Eine wirksame Menge für die Behandlung der vorstehend beschriebenen Erkrankungen hängt von den relativen Wirksamkeiten der Verbindungen der Erfindung, der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und dem Gewicht des Säugers ab. Eine Dosierungseinheit für einen Erwachsenen mit 70 kg enthält jedoch für gewöhnlich 0,05 g bis 500 mg, zum Beispiel 0,1 bis 100 mg der Verbindung der Erfindung. Dosierungseinheiten können einmal oder mehr als einmal täglich, zum Beispiel 2, 3 oder 4 mal täglich, meistens 1 bis 3 mal täglich, das heißt im Bereich von etwa 0,001 bis 25 mg/kg/Tag, meistens 0,002 bis 5 mg/kg/Tag, verabreicht werden.
- Keine schädigenden toxikologischen Wirkungen sind bei einem beliebigen der vorstehenden Dosierungsbereiche angezeigt.
- Die Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als wirksames therapeutisches Mittel, insbesondere zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen, bezüglich verminderter Magendarm-Beweglichkeit, Erbrechen, Migräne, Histaminkopfschmerzen, Trigeminusneuralgie, durch Bestrahlung oder zytotoxische Mittel hervorgerufenem Erbrechen und/oder Herzrhythmusstörungen bereit.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Formel (I); die folgenden Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung der Zwischenverbindungen.
- Die Abkürzungen sind wie folgt:
- Raumtemperatur R.T.
- Dimethylformamid DMF
- 1,2-Dimethoxyethan DME
- 7,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wurden zu 10,3 g in 400 ml Ethanol gelöstem 4-Benzylmorpholinomethanol (F. Loftus, Synthetic Commun., 1980, 10, 59) gegeben, und das Ganze wurde über 1,0 g 10% Pd/C bei Atmosphärendruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, mit Ethanol gewaschen, und das Filtrat wurde mit 4,3 g in 20 ml Wasser gelöstem Natriumhydroxid behandelt. Die so ausgefällten Salze wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich 6,7 g 2-Morpholinomethanol als Öl ergaben. Dieses Öl wurde in 100 ml trockenem Dichlormethan und 8 ml Triethylamin gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf etwa 0ºC gekühlt. 8,0 ml in 50 ml trockenem Dichlormetan gelöstes Benzylchlorformiat wurden innerhalb einer Zeitdauer von 15 Min. tropfenweise unter Rühren zu der Lösung des Öls gegeben, und danach wurde das Ganze 1,5 h bei R.T. belassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und durch 200 ml Ether ersetzt. Die organische Phase wurde mit 100 ml 2 H HCl, 100 ml gesätt., wäßr. NaHCO&sub3; und 100 ml Salzlösung gewaschen und anschließend mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 12,21 g (91%) der Titelverbindung D&sub1; als Öl ergaben.
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,30-4,10 (m, 10 H)
- 5,00 (s, 2H)
- 7,20 (s, 5H)
- 6,25 g festes Kaliumpermanganat wurden innerhalb einer Zeitdauer von 2 h portionsweise unter Rühren zu einer Suspension von 6,5 g des Alkohols D1 in 45 ml Wasser mit 1,75 g Kaliumhydroxid gegeben. Das Ganze wurde dann bei R.T. 18 h gerührt, und danach wurden die Feststoffe durch Filtration entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit 1·100 ml Ether gewaschen, mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 3· 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 5,11 g 4-Benzyloxycarbonyl-2-morpholinocarbonsäure als viskoses Öl ergaben. Dieses Öl wurde in 50 ml trockenem Dichlormethan gelöst, und 1,8 ml Oxalylchlorid und anschließend etwa 3 Tropfen DMF wurden zugegeben. Nach 45-minütigem Rühren bei R.T. wurden 20 ml Methanol und 6 ml Triethylamin mit äußerer Kühlung innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zugegeben. Das Ganze wurde anschließend 1,5 h bei R.T. belassen, und danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und durch 200 ml Ether ersetzt. Die organische Phase wurde mit 50 ml 2 H HCl, 50 ml gesätt. wäßr. HaHCO&sub3;, 50 ml Salzlösung gewaschen und anschließend mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 4,57 g (64%) der Titelverbindung als Öl.
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,80-4,30 (m, 7H)
- 3,65 (s, 3H)
- 5,08 (s, 2H)
- 7,27 (s, 5H)
- 10 ml Cyclohexen und 4,57 g des in 25 ml Methanol gelösten Carbamats D2 wurden unter Rühren und Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 1 g 10% Pd/C in 25 ml Methanol gegeben. Das Ganze wurde anschließend 45 Min. lang unter Rückfluß erhitzt, bevor man es auf R.T. abkühlen ließ. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich 2,23 g (94 %) der Titelverbindung D3 als Öl ergaben.
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 1,90-4,30 (m, 8H)
- 3,70 (s, 3H)
- 15 ml Methylacrylat wurden zu 12,1 g des Aminoesters p3 gegeben, und das Ganze wurde 18 h unter schwachem Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf R.T. wurden 200 ml Ether zugegeben, und der Diester D4 wurde in 2·30 ml 2 N HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde anschließend durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat basisch gestellt und mit 3·80 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich 16,6 g (82%) der Titelverbindung D4 als Öl ergaben.
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 1,75-3,00 (m, 8H)
- 3,10-4,20 (m, 3H)
- 3,40 (s, 3H)
- 3,50 (s, 3H)
- Der Aminoester D13, dessen Herstellung in Beschreibung 13 (Verfahren I) und in Beschreibung 17 (Verfahren 11) beschrieben ist, kann in diesem Verfahren zur Herstellung von p4 anstelle von D3 ebenfalls verwendet werden.
- Eine Lösung von 15,2 g des Diesters D4 in 1,5 l trockenem Toluol wurde innerhalb einer Zeitdauer von 5 h tropfenweise und unter Rühren zu einer Suspension von 21,3 g Kalium-t-butoxid in 700 ml trockenem Toluol gegeben, und unter Stickstoffatmosphäre und schwachem Rückfluß erhitzt. Nach Erhitzen unter Rückfluß für eine weitere Stunde ließ man das Reaktionsgemisch auf R.T. abkühlen, und das Produkt wurde in 2·100 ml 5 N HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde anschließend vor dem Abkühlen auf Raumtemperatur und dem basisch Stellen 18 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend mit festem Kaliumcarbonat gesättigt. Die wäßrige Phase wurde mit 3·150 ml Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wurde mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet. Eindampfen unter vermindertem Druck ergab 4,9 g (56%) der Titelverbindung DS als Öl.
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,00-4,10 (m, 11H)
- I.R. νmax 1,710 (C=O) cm&supmin;¹
- 4,31 g Hydroxylaminhydrochlorid wurden zu einer Lösung von 5,28 g des Ketons D5 in 60 ml Ethanol gegeben, und das Ganze wurde 2 h unter schwachem Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf R.T. wurde der Feststoff durch Filtration aufgenommen, mit 10 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 5,5 g (93%) der Titelverbindung D6 ergaben. Smp. 259-260ºC (Ethanol).
- NMR (D&sub6; DMSO)
- δ 2,76-2,96 (m, 1H)
- 3,04-3,21 (m, 1H)
- 3,22-3,62 (m, 6H)
- 3,77-3,93 (m, 1H)
- 3,94-4,09 (m, 1H)
- 4,38-4,46 (m, 1H)
- 11,29-11,48 (2s, 1H)
- 11,70-12,20 (m, 1H)
- 1 ml konz. H&sub2;SO&sub4; wurde bei 0ºC und unter Stickstoffatmosphäre innerhalb einer Zeitdauer von 1 Min. unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 1,5 g LiAlH&sub4; in 30 ml trockenem THF gegeben. Nach Rühren für eine weitere Stunde bei 0ºC wurde eine Lösung von 2,1 g des Oxims D6 (als freie Base) in 100 ml trockenem THF innerhalb einer Zeitdauer von 30 Min. tropfenweise zugegeben. Das Ganze wurde anschließend 2,5 h unter Rückfluß erhitzt, bevor es auf R.T. abgekühlt und nacheinander mit 1,5 ml Wasser, 2,2 ml 2,5 H NaOH und 3,75 ml Wasser behandelt wurde. Die Feststoffe wurden anschließend durch Filtration entfernt, mit 100 ml THF gewaschen, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich 1,78 g (98%) der Titelverbindung D7 als Öl ergaben.
- Eine Lösung von 7,4 g Cystamin und 8 ml α-Chloracrylnitril in 100 ml DME wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. 4 g Natriumborhydrid wurden anschließend zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 7 g K&sub2;CO&sub3; wurden zugegeben, und anschließend wurde weitere 6 h erneut unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit 5 N HCl angesäuert, und das Produkt wurde in 3·200 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der aus dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde mit einem Überschuß an Trifluoressigsäure in 100 ml EtOH 12 h unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; und wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei sich 3,2 g der Titelverbindung (D8) ergaben, Sdp. 88-90ºC/0,2 mmHg. MS: Gefunden M 128,0409 C&sub5;H&sub8;N&sub2;S erfordert 128,0410.
- Ein Gemisch aus 3,2 g 2-Cyanomorpholin (D8) und 4 ml Ethylacrylat wurde 3 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 30 ml konz. H&sub2;SO&sub4; in 60 ml EtOH wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 100 ml Eis/Wasser wurden zugegeben, und die wäßrige Lösung wurde mit 2·200 ml Et&sub2;O gewaschen. Die wäßrige Phase wurde anschließend mit K&sub2;CO&sub3;-Lösung basisch gestellt, und das Produkt in 3·100 ml Et&sub2;O extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels ergab 4,9 g der Titelverbindung D9, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Gemäß den in Beschreibung 5 beschriebenen Verfahren wurden 4,1 g D9 in 1,1 g der Titelverbindung D10 umgewandelt.
- MS: Gefunden M+ 157,0563; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;NOS erfordert 157,0565.
- Gemäß den in den Beschreibungen (6) und (7) beschriebenen Verfahren wurden 1,1 g D10 in 0,63 g der Titelverbindung D11 umgewandelt.
- Eine Lösung von 3 ml Ethanolamin und 4 ml 2-Chloracrylnitril in 50 ml DME wurde anfänglich 1 h bei 0ºC, dann 1 h bei R.T. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend erneut auf 0ºC gekühlt, und 6,0 g festes Kalium-t-butoxid wurden in einer Portion zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 20 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung behandelt. Anschließend wurde bis zur Sättigung festes K&sub2;CO&sub3; zugegeben, und das Produkt wurde in 3·100 ml Et&sub2;O extrahiert. Die Extrakte wurden mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet und destilliert, wobei sich 2,6 g der Titelverbindung D12 ergaben, Sdp. 80ºC/3 mmHg.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- & 4,56(t, 1H)
- 3,93(dt, 1H)
- 3,72(dt, 1H)
- 3,17(dd, 1H)
- 3,06(dd, 1H)
- 2,96-2,86 (m, 2H)
- 1,85(br, 1H)
- ¹³C-NMR (ppm, CDCl&sub3;) 117,3, 65,6, 64,7, 48,3, 45,1
- Eine Lösung von 2,6 g 2-Cyanomorpholin (D12) in 50 ml Ethanol und 10 ml konz. H&sub2;SO&sub4; wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und vorsichtig mit wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung neutralisiert. Extraktion mit 3·100 ml Ethylacetat, Trocknen der Extrakte mit K&sub2;CO&sub3; und Eindampfen ergaben 3,5 g der Titelverbindung D13.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 4,27(g, 2H)
- 4,30-3,40 (m, 3H)
- 3,20-2,70 (m, 4H)
- 1,97 (s, 1H)
- 1,33 (t, 3H)
- Gemäß dem in Beschreibung 4 beschriebenen Verfahren wurden (±)-2-Morpholinocarbonsäureethylester (D13) und Ethylacrylat umgesetzt, wobei sich die Titelverbindung (D14) ergab.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 4,5-3,3 (m, 7H)
- 3,0-2,0 (m, 8H)
- 1,27 (t, 3H)
- 1,23 (t, 3H)
- Eine Lösung von 14,2 ml N-Benzylethanolamin und 8 ml 2-Chloracrylnitril in 100 ml Et&sub2;O wurde 5 Tage lang bei R.T. gerührt. Et&sub2;O wurde im Vakuum entfernt und 300 ml DME wurden zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf 0ºC gekühlt, und 12 g Kalium-t-butoxid wurden zugegeben, und das Ganze wurde 2 h bei 0ºC gerührt, anschließend 1 h unter Rückfluß erhitzt. 100 ml gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung wurden zugegeben, und das Produkt wurde in 3·100 ml Et&sub2;O extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet, eingedampft und destilliert, wobei sich 16,4 g der Titelverbindung (D15) ergaben. Sdp. 125-135ºC/0,2 mmHg.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 7,20 (s, 5H)
- 4,47 (t, 1H)
- 4,20-3,70 (m, 2H)
- 3,45 (s, 2H)
- 2,90-2,20 (m, 4H)
- Eine Lösung von 16,4 g (±)-4-Benzyl-2-cyanomorpholin (D15) in 150 ml EtOH und 24 ml konz. H&sub2;SO&sub4; wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und im Vakuum auf etwa die Hälfte des vorstehenden Volumens eingeengt, mit wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung basisch gestellt, und das Produkt wurde in 3·100 ml Et&sub2;O extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet und eingedampft, wobei 15,9 g der Titelverbindung (D16) entstanden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 7,20 (s, 5H)
- 4,40-3,60 (m, 5H, umfassend 4,13, g, 2H)
- 3,47 (s, 2H)
- 3,10-2,00 (m, 4H)
- 1,23 (t, 3H)
- Eine Lösung von 15,9 g (±)-4-Benzyl-2-morpholinocarbonsäureethylester (D16) und 5,5 ml Trifluoressigsäure in 200 ml EtOH wurde über 0,5 g 10 % Pd-Holzkohle hydriert, bis das theoretische Volumen an Wasserstoff absorbiert war. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, anschließend neutralisiert und mit festem K&sub2;CO&sub3; gesättigt. Extraktion mit 3·100 ml EtOAc ergab 8,9 g der Titelverbindung (D13), die mit der in der Beschreibung 13 beschriebenen identisch war.
- Eine Lösung von 1,78 g D7 in 100 ml trockenem Toluol wurde innerhalb einer Zeitdauer von 15 Min. unter Rühren zu einer Lösung von 3,4 g 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxybenzoylchlorid in 200 ml trockenem Toluol gegeben. Das Ganze wurde für weitere 1,5 h bei R.T. gerührt, bevor der Niederschlag durch Filtration aufgenommen und im Vakuum getrocknet wurde, wobei sich 4,66 g der Titelverbindung E1 ergaben.
- 20 ml 2,5 N NaOH und 20 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 4,66 g El in 100 ml Ethanol gegeben, und das Ganze wurde 1,5 h auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf R.T. abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde anschließend zwischen 100 ml Dichlormethan und 15 ml gesättigtem wäßrigem Kaliumcarbamat verteilt, und die wäßrige Phase wurde außerdem mit 2·50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich 1,35 g eines Feststoffes in Rohform ergaben. Umkristallisation aus Methanol-Ethylacetat ergab 0,40 g (10%) der Titelverbindung E2, Smp. 224-224,5ºC.
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 1,85-2,07 (m, 1H)
- 2,08-2,22 (m, 1H)
- 2,70-3,23 (m, 6H)
- 3,30-3,53 (m, 2H)
- 3,60-3,85 (m, 2H)
- 3,90 (s, 3H)
- 3,90-4,08 (m, 1H)
- 4,10-4,30 (m, 1H)
- 6,32 (s, 1H)
- 8,04 (s, 1H)
- 8,22-8,40 (m, 1H)
- Gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 0,6 g D11 in 0,8 g der als freie Base isolierten Titelverbindung E3 umgewandelt.
- Gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden 0,8 g E3 in 0,6 g der Titelverbindung E4 umgewandelt, Smp. 234-236ºC.
- NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz)
- & 1,75-1,95 (m, 1H)
- 1,98-2,10 (m, 1H)
- 2,15-2,28 (m, 1H)
- 2,50(br, 1H)
- 3,05-3,65 (m, 7H)
- 3,97(s, 3H)
- 4,41(br, 2H)
- 4,52-4,65 (m, 1H)
- 6,30(s, 1H)
- 8,10(s, 1H)
- 8,52(d, 1H)
- Druckänderungen innerhalb des Magens wurden bei Ratten, die gefastet hatten, bei Bewußtsein und ruhiggestellt waren, unter Verwendung eines mit Salzlösung gefüllten Katheters gemessen, der durch eine permanente Magenfistel in das Lumen des Magens eingeführt wurde. Der Katheter wurde an einen Umwandler für physiologischen Druck angeschlossen, und Druckänderungen wurden mit einem Hitzdrahtschreiber aufgezeichnet. Ein Aktivitätsindex wurde durch Messung der durchschnittlichen Höhe der Druckwellen während 10-minütigen Zeitspannen erhalten. Die Werte für 4 solche Zeitspannen wurden während der Bewertung der spontanen Aktivität vor der Dosierung und während der 40-minütigen Zeitspanne im Anschluß an die Dosierung mit einer Verbindung oder einem Träger erhalten. Der "t"- Test nach Student wurde auf die aus der Aktivität vor und nach der Behandlung erhaltenen Mittelwerte angewendet. Gruppen von 10 Tieren wurden für jede Behandlung verwendet.
- Die Verbindung aus Beispiel 2 wies einen ED&sub5;&sub0;-Wert von 0,1 mg/kg s.c. auf.
- Druckänderungen wurden über einen mit Salzlösung gefüllten Katheter gemessen, der unter luftdichtem Abschluß in die Fistel einer chronischen Heidenhain-Tasche des Hundes eingeführt wurde, der vorher fastete und bei Bewußtsein leicht ruhiggestellt wurde. Der Katheter wurde an einen Umwandler für physiologischen Druck angeschlossen, und Druckänderungen wurden mit einem Hitzdrahtschreiber aufgezeichnet. Die Verbindungen wurden verabreicht, wenn sich die Beweglichkeit in einer Phase relativ niedriger Aktivität befand, und der Dosierungsbereich wurde bestimmt, der eine Zunahme der Amplitude von rhythmischen Kontraktionen für eine Zeitdauer von wenigstens 4-5 Minuten induzierte. Die Verbindungen der Beispiele 2 und 4 waren bei einer Dosis von 0,01 mg/kg s.c. wirksam.
Claims (16)
1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon
in der
j der Wert 0 oder 1 ist;
q der Wert 0, 1 oder 2 ist;
p der Wert 0 und r der Wert 2 oder 3 ist, oder
p der Wert 1 oder r der Wert 2 ist;
X der Rest O, S, SO oder NR ist, wobei R ein
Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder
C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäureacylrest ist;
Y den Rest NH oder, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, den
Rest 0 darstellt;
entweder R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist und einer der Reste
R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist und die beiden
anderen gewählt sind aus einem Wasserstoffatom,
Halogenatom, CF&sub3;-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&sub7;-Acyl-,
C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Carbonsäureacylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n- (wobei n der Wert 0,
1 oder 2 ist), Nitro- oder Aminorest, Aminocarbonyl-
oder Aminosulfonylrest, die gegebenenfalls mit einem
oder zwei Reste gewählt aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-
Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest substituiert sind, wobei die Phenyleinheiten
durch einen oder mehrere Reste gewählt aus einem
Halogenatom, CF&sub3;-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest
substituiert sein können; oder R&sub1; ein
Wasserstoffatom ist und R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig aus einem
Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylthiorest oder einem Halogenatom gewählt sind; oder
zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen
einen C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylendioxyrest bilden und der dritte Rest
ein Wasserstoffatom, ein (&sub1;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest
oder ein Halogenatom ist;
einer der Reste R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&sub6;-
Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&sub6;-alkylrest ist, wobei
die Phenyleinheiten mit einem C&sub1;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein
können; und der andere ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylrest ist; und
R&sub7; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C&sub1;&sub3;-alkylrest ist, wobei die Phenyleinheiten mit
einem C&sub1;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder CF&sub3;-Rest oder einem
Halogenatom substituiert sein können.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (II):
in der R&sub1;¹ ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest;
R&sub3;¹ ein Amino- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylaminorest ist;
R&sub4;¹ ein Halogenatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest ist;
und die übrigen Variablen wie in Anspruch 1 definiert
sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei j der Wert 0, q
der Wert 1, p der Wert 0 und r der Wert 2 ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R&sub1;
ein Methoxyrest ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R&sub4;¹
ein Chlor- oder Bromatom ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sub5;,
R&sub6; und R&sub7; alle Wasserstoffatome darstellen.
7. (±)
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6'α-[4'-oxa-1'-azabicyclo[3.3.1]nonyl])benzamid oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon.
8. Das (+)- oder (-)-Isomer der Verbindung nach Anspruch 7,
gegebenenfalls in Form des Hydrochlorid-Salzes.
9.
(±)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6'α-[4'-thia-1'-aza-bicyclo[3.3.1]nonyl])benzamid oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem
der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Umsetzung einer
Verbindung der Formel (IV):
mit einer Verbindung der Formel (V):
in der Q eine Abgangsgruppe ist und die verbleibenden
Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind, und
gegebenenfalls eine nachfolgende Umwandlung der Reste R&sub2;, R&sub3;
oder R&sub4; in jeweils andere Reste R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4;, und
gegebenenfalls das Erzeugen eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes der entstandenen Verbindung der Formel
(I)
11. Verbindung der Formel (V) wie in Anspruch 10 definiert.
12. (±)-6α-Amino-4-oxa-1-azabicyclo[3.3.1]nonan.
13. (±)-6α-Amino-4-thia-1-azabicyclo[3.3.1]nonan.
14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I)
nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch
verträglichen Träger.
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Verwendung als wirksames therapeutisches Mittel.
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Verwendung in der Behandlung von verminderter
Magendarm-Beweglichkeit und/oder Erbrechen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858518236A GB8518236D0 (en) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3687515D1 DE3687515D1 (de) | 1993-02-25 |
| DE3687515T2 true DE3687515T2 (de) | 1993-05-13 |
Family
ID=10582523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8686305376T Expired - Fee Related DE3687515T2 (de) | 1985-07-19 | 1986-07-14 | Oxa-, thia- und diazabicycloalkanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4826839A (de) |
| EP (1) | EP0226267B1 (de) |
| JP (1) | JPS6230785A (de) |
| AU (1) | AU594351B2 (de) |
| DE (1) | DE3687515T2 (de) |
| DK (1) | DK340886A (de) |
| ES (1) | ES2000524A6 (de) |
| GB (1) | GB8518236D0 (de) |
| GR (1) | GR861874B (de) |
| NZ (1) | NZ216880A (de) |
| PT (1) | PT83016A (de) |
| ZA (1) | ZA865328B (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8615785D0 (en) * | 1986-06-27 | 1986-08-06 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4895943A (en) * | 1988-10-25 | 1990-01-23 | Pfizer Inc. | Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane |
| US5185333A (en) * | 1989-07-03 | 1993-02-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzazine compounds and pharmaceutical uses thereof |
| GB9027098D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| AU2782792A (en) * | 1991-10-15 | 1993-05-21 | Warner-Lambert Company | Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment |
| US5244907A (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-14 | A. H. Robins Company, Incorporated | Carbocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents |
| US5190953A (en) * | 1992-03-26 | 1993-03-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents |
| US5679673A (en) * | 1992-09-24 | 1997-10-21 | The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services | Aralkyl bridged diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders |
| JP3235913B2 (ja) * | 1993-07-30 | 2001-12-04 | エーザイ株式会社 | アミノ安息香酸誘導体 |
| FR2827288B1 (fr) * | 2001-07-12 | 2003-10-31 | Servier Lab | Nouveaux derives d'octahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL61972A0 (en) * | 1980-01-30 | 1981-02-27 | Beecham Group Ltd | Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4352802A (en) * | 1980-06-10 | 1982-10-05 | Beecham Group Limited | Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide |
| CA1223873A (en) * | 1982-04-14 | 1987-07-07 | Francis D. King | Pharmaceutically active compounds |
| ZA832549B (en) * | 1982-04-14 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active compounds |
-
1985
- 1985-07-19 GB GB858518236A patent/GB8518236D0/en active Pending
-
1986
- 1986-07-14 DE DE8686305376T patent/DE3687515T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-14 EP EP86305376A patent/EP0226267B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-17 GR GR861874A patent/GR861874B/el unknown
- 1986-07-17 US US06/887,122 patent/US4826839A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-17 ES ES8600369A patent/ES2000524A6/es not_active Expired
- 1986-07-17 NZ NZ216880A patent/NZ216880A/xx unknown
- 1986-07-17 ZA ZA865328A patent/ZA865328B/xx unknown
- 1986-07-17 AU AU60274/86A patent/AU594351B2/en not_active Ceased
- 1986-07-17 DK DK340886A patent/DK340886A/da unknown
- 1986-07-18 PT PT83016A patent/PT83016A/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-18 JP JP61168252A patent/JPS6230785A/ja active Pending
-
1989
- 1989-02-08 US US07/308,102 patent/US4883874A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK340886A (da) | 1987-01-20 |
| NZ216880A (en) | 1989-09-27 |
| JPS6230785A (ja) | 1987-02-09 |
| DK340886D0 (da) | 1986-07-17 |
| ES2000524A6 (es) | 1988-03-01 |
| PT83016A (en) | 1986-08-01 |
| US4826839A (en) | 1989-05-02 |
| DE3687515D1 (de) | 1993-02-25 |
| AU6027486A (en) | 1987-01-22 |
| GB8518236D0 (en) | 1985-08-29 |
| US4883874A (en) | 1989-11-28 |
| GR861874B (en) | 1986-11-10 |
| ZA865328B (en) | 1987-06-24 |
| EP0226267A1 (de) | 1987-06-24 |
| EP0226267B1 (de) | 1993-01-13 |
| AU594351B2 (en) | 1990-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3785507T2 (de) | Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. | |
| DE3650772T2 (de) | Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure | |
| DE69232334T2 (de) | Substituierte 3-aminochinuclidine | |
| DE3850742T2 (de) | Neue 4-Oxobenzotriazine und 4-Oxochinazoline. | |
| EP0418716B1 (de) | Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen | |
| DE3852145T2 (de) | Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten. | |
| EP0579615B1 (de) | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE69020694T2 (de) | Tricyclische Verbindungen. | |
| DE69014848T2 (de) | 3-Aminopiperidinderivate und verwandte Nitrogen-enthaltende Heterozyklen. | |
| DE3850203T2 (de) | Benzimidazolin-2-oxo-1-carboxylsäure-Derivate, verwendbar als Antagonisten von 5-HT-Rezeptoren. | |
| DE69922494T2 (de) | Zyklische n-acylamin-derivate | |
| DE3782107T2 (de) | Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. | |
| DE69014901T2 (de) | Muscarin-rezeptor-antagonisten. | |
| DE69325199T2 (de) | Triazolopyridazine als Antiasthmatika | |
| DE3881950T2 (de) | Azabicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| WO1984000166A1 (en) | Benzoic acid piperidyl ester derivatives and method of production and utilization thereof | |
| DE60309057T2 (de) | Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors | |
| DE69215694T2 (de) | Benzamid-derivate | |
| DE69009195T2 (de) | Isoxazol-Derivate mit Anti-Serotonin-Aktivität, deren Herstellungsverfahren und diese enthaltende Zusammensetzungen. | |
| JP2643274B2 (ja) | イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体 | |
| DE69133295T2 (de) | 3,9-diazabicyclo-[3.3.1]-nonanylderivate, verfahren und intermediate für ihre darstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE3687515T2 (de) | Oxa-, thia- und diazabicycloalkanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. | |
| DE69716455T2 (de) | Azabicycliache carbamoyloxy mutilin derivate als antibakterielles mittel | |
| DE60313898T2 (de) | Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten | |
| DE69628200T2 (de) | Diarylalkenylamin-derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |