DE2722383A1 - Neue benzo eckige klammer auf c eckige klammer zu -chinoline und zwischenprodukte zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue benzo eckige klammer auf c eckige klammer zu -chinoline und zwischenprodukte zu ihrer herstellung

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Description

Deckblatt
VII
in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-, Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, R[tief]4, R[tief]5, Z und W die vorstehend genannte Bedeutung haben und R[tief]7 ein Wasserstoffatom oder einen Formylrest darstellt, mit einer Base umgesetzt wird und gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel III ketalisiert oder thioketalisiert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Benzo[c]-chinoline, insbesondere 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]-chinoline, 1-Hydroxyhexahydrobenzo[c]-chinoline-9(8H)-one und 1-Hydroxytetrahydrobenzo[c]-chinoline und deren Derivate, welche wertvolle CNS-Mittel sind, insbesondere als Analgetika und Tranquilizer, als hypotensive Mittel bei Säugetieren, einschließlich Menschen, als Arzneimittel zur Behandlung von Glaucoma und als Diuretica, als auch deren Zwischenprodukte und die Herstellungsverfahren zur Darstellung der vorstehend genannten Verbindungen.
Zu diesen aktiven Verbindungen und Zwischenprodukten gehören Verbindungen der allgemeinen Formel XX worin A eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formeln bedeutet
I', II', III', IV", IV', V', VI',
and VII',
und deren Ketale und Thioketale, worin A ein Rest der allgemeinen Formel III' darstellt, in welchem die Ketalkomponente 2 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, und die pharmazeutisch verträglichen Salze mit Säuren der Verbindungen, in denen A einen Rest der allgemeinen Formel I' oder II' bedeutet, worin -O-Alkylen-O- eine Alkylendioxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, R[tief]0, R', R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7, Z und W die vorstehend genannte Bedeutung haben. Einige der vorstehend genannten Verbindungen entsprechen den nachstehend aufgeführten Formeln I, II, III, IV, V, VI und VII.
Die alternativ mögliche Nomenklatur für die erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen der Formeln I bis IV basiert auf dem Ersetzen des Ausdrucks "Benzo[c]-chinolin" durch "Phenanthridin". So entspricht das d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-octrahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin dem d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-octahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-phenanthedrin.
Obwohl eine Reihe von Analgetika im Handel erhältlich ist, wird die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln fortgesetzt, wodurch deutlich wird, daß ein Bedarf von wertvollen Mitteln zur Kontrolle von in einem breiten Bereich wirksamen schmerzlindernden Mitteln mit minimalen Nebeneffekten besteht. Das am meisten gebräuchliche Mittel, Aspirin, ist zur Kontrolle starker Schmerzen wertlos und weist bekanntlich verschiedene unerwünschte Nebeneffekte auf. Andere wirksamere Analgetika, wie bspw. d-Propoxyphen, Codein, und Morphin bergen Suchtgefahr in sich. Insofern ist das Erfordernis von verbesserten und wirksamen Analgetika offensichtlich.
Die analgetischen Eigenschaften von 9-Nor-9Beta-hydroxy-hexahydrocannabinol und anderer ähnlicher Cannabinoid-Stuckturen, wie bspw. großes Delta[hoch]8-tetrahydrocannabinol (großes Delta[hoch]8-TNC) und seiner primären Meaboliten, 11-Hydroxy-großes Delta[hoch]8-THC, sind aus Abstr. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MEDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475-476 (1974), und J. Med., Chem. 18, 700-703 (1975) bekannt.
Die US-PSen 3 507 885 und 3 636 058 beschreiben verschiedene 1-Hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo-(b,d) pyran mit Oxo-, Kohlenwasserstoff-, Hydroxyl-, Chlor- und ungesättigten Kohlenwasserstoffresten in 9-Stellung und deren Zwischenprodukte.
Aus der US-PS 3 649 650 sind eine Reihe von Tetra-6,6,9-trialkyl-6H-dibenzo[b,d]-pyranderivate mit Omega-Dialkylaminoalkoxygruppen in 1-Stellung als psychotherapeutisch wirksame Mittel bekannt.
Aus der DT-PS 2 451 934 sind 1,9-Dihydroxyhexahydrodibenzo[b,d]-pyrane und entsprechende bestimmte 1-Acylderivate mit Alkyl- oder Alkylenresten in 3-Stellung bekannt als hypotensive, psychotropische, sedative und analgetische Mittel. Die in der Vorstufe auftretenden Hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-one weisen die gleiche Verwertbarkeit auf wie die entsprechenden 9-Hydroxyverbindungen und sind aus der DT-PS 2 451 932 bekannt.
In der US-PS 3 856 821 wird eine Reihe von 3-Alkoxy-substituierten Dibenzo[b,d]-pyrannen mit antiarthritischen fiebersenkenden und auf das Zentralnervensystem wirkenden Verbindungen beschrieben.
Bergel et al., J. Chem. Soc. 286-287 (1943) untersuchten den Ersatz der Pentylgruppe an der 3-Stellung des 7,8,9,10-Tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]-pyran-1-ols durch Alkoxyreste (Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und Octyloxy) und fanden, daß sie zu biologischer Inaktivität führt. Das Hexyloxy-derivat weist eine schwache haschähnliche Aktivität bei 10 bis 20 mg/kg auf. Die verbleibenden Äther zeigten keine Aktivität in Dosierungen bis zu 20 mg/kg.
In einer neueren Untersuchung berichten Loev et al., J. Med. Chem., 16, 1200-1206 (1973) über einen Vergleich von 7,8,9,10-Tetrahydro-3-substituierten 6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[d,b]-pyran-1-olen, in welchen der 3-Substituent eine Gruppe der Formel -OCH(CH[tief]3)C[tief]5H[tief]11, -CH[tief]2CH(CH[tief]3)C[tief]5H[tief]11 oder -CH(CH[tief]3)C[tief]5H[tief]11 ist. Die einen Äther in der Seitenkette enthaltende Verbindung war 50 % weniger aktiv bezüglich der Wirkung auf das Zentralnervensystem als die entsprechende Verbindung, in der die Alkylengruppe in der Seitenkette direkt an den aromatischen Ring gebunden war, eher als durch Unterbrechung durch ein Sauerstoffatom, und fünfmal wirksamer als die entsprechende Verbindung, in welcher Sauerstoff durch eine Methylengruppe ersetzt war.
Im Journal Org. Chem. Hoops et al., 33 Seiten 2995-2996 (1968) wird die Darstellung des 5-aza-Analogen von großes Delta[hoch]6a(10a)-tetrahydrocannabinol beschrieben, welches in der zitierten Druckschrift 7,8,9,10-Tetrahydro-1-hydroxy-5,6,6,9-Tetramethyl-3-n-pentylphenanthidridin genannt wird, jedoch wird kein Hinweis auf die Verwertbarkeit der Verbindung geliefert. Beil beschreibt in "Psychomimetic Drugs", Efron, Raven, Press, New York 1970, Seite 336, daß die genannte Verbindung in der tierischen Pharmakologie völlig unwirksam ist.
Hardman et al., Proc. West. Pharmacol. Soc., 14, 14.20 (1971) beschreiben einige pharmakologische Aktivität von 7,8,9,10-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-n-pentylpenanthridin, einem 5-Aza-großes Delta[hoch]6a(10a)-tetrahydrocannabinol.
Mechoulam und Edery beschreiben in "Marijuana", Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, page 127, das größere strukturelle Änderungen im Tetrahydrocannabinol-Molekül zu einem steilen Abfall seiner analgetischen Aktivität führen.
Paton beschreibt in Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) einige allgemeinen Gesetzmäßigkeiten für die Beziehung zwischen Struktur und Wirksamkeit von Cannabinoidenverbindungen. Die Gegenwart von genialen Dimethylgruppen in Pyranring ist entscheidend für die Cannabinoidaktivität und die Substitution von O durch N im Pyranring führt zu einem Verlust der Aktivität.
Es wurde nun herausgefunden, daß bestimmte Benzo[c]-chinoline insbesondere 1,9-Dihydroxyoctahydro-6H-benzo[c]-chinoline (I), 1-Hydroxyhexyhydro-6H-benzo[c]-chinolin-9(8H)-one (II) und 1-Hydroxy-tetrahydrochinoline (IV) als CNS-Mittel wirksam sind, insbesondere als Analgetika und Tranquilizer, als Hypotensiva mit nicht-narkotischer Wirksamkeit, welche keine Suchtgefahr beinhalten, als Mittel zur Behandlung von Glaucomen und als Diuretica. Die Erfindung betrifft ferner verschiedene Derivate der genannten Verbindungen, welche als Dosierungsformen und entsprechende Zwischenprodukte wertvoll sind. Die vorstehend genannten Verbindungen und ihre Derivate haben die Formel I, II und IV. Die Verbindungen der Formel III und IV sind Vorstufen der Verbindungen der Formeln II und I.
(I) (II) (III)
and (IV)
Hierin bedeutet R eine Hydrixalgruppe, einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxymethylgruppe, R[tief]1 ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel -CO-(CH[tief]2)[tief]p-NR[tief]2-R[tief]3 worin p gleich 0 ist oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt und R[tief]2 und R[tief]3 den gleichen oder unterschiedlichen Reste bedeuten und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei R[tief]2 und R[tief]3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazino-Ring mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden, R[tief]4 ein Wasserstoffatom, einen
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe der allgemeinen Formel -(CH[tief]2)[tief]z-C[tief]6H[tief]5 bedeutet, worin z eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R[tief]5 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, R[tief]6 ein Wasserstoffatom, eine -(CH[tief]2)[tief]y-Carbalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkoxygruppe, wobei y gleich 0 ist oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, oder einen Carbodenzyloxy-, Formyl- oder Alkanoyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Rest der allgemeinen Formel -(CH[tief]2)[tief]x-C[tief]6H[tief]5 bedeutet, worin x eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, oder Rest der allgemeinen Formel -CO-(CH[tief]2)[tief]x-1-C[tief]6H[tief]5 bedeutet, R[tief]0 einen Oxo-, Methylen- oder Alkylendioxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' entweder R oder R[tief]0 entspricht, Z einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel -(alk[tief]1)[tief]m-X-(alk[tief]2)[tief]n- darstellt, worin (alk[tief]1) und (alk[tief]2) Alkylenreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatome darstellen, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome (alk[tief]1) plus (alk[tief]2) nicht größer als 9 ist, wobei m und n gleich 0 oder 1 sind und X die Gruppe O, S, SO oder SO[tief]2 bedeutet und W ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, in der W[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom bedeutet oder einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, in der W[tief]2 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel
darstellt, a eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und b gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Summe von a und b nicht größer als 5 ist, und die Ketale der Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV, worin die Ketalkomponente jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutisch verträgliche Salze mit Säuren der vorstehend genannten Verbindungen der Formeln I und II. Beispiele für derartige Salze sind Mineralsäuresalze, bspw. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, als auch Salze mit organischen Säuren, wie Citrat, Acetat, Sulfosalicylat, Tartrat, Glycolat, Malonat, Maleat, Fumarat, Malat, 2-Hydroxy-3-napththoat, Pamoat, Salicyat, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, Mandelat, Lactat und Methansulfonat.
Die vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III weisen asymmetrische Zentren in der Stellung 6a und/oder 10a auf. Weitere asymmetrische Zentren können sich in dem Substituenten (-Z-W) in 3-, als auch in 5-, 6- und 9-Stellung befinden. Diastereomere in der 9Beta-Konfiguration werden im allgemeinen gegenüber den 9a-Isomeren wegen ihrer größeren (quantitativ) biologischen Aktivität bevorzugt. Aus dem gleichen Grunde werden die trans-(6a,10a)-Diastereomere der Verbindungen der Formel I im allgemeinen gegenüber den cis-(6a,10a)-Diastereomeren bevorzugt. Bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel II werden die cis-Diastereomere wegen ihrer größeren biologischen Aktivität bevorzugt, wenn einer der beiden Substituenten R[tief]4 und R[tief]5 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet. In den Verbindungen der allgemeinen Formel IV existieren asymmetrische Zentren in den Substituierten 9- und 3-Stellungen. Unter den Enantiomeren einer vorgegebenen Verbindung gibt es im allgemeinen eines, welches gegenüber dem anderen und gegenüber dem Racemat wegen seiner größeren Aktivität bevorzugt ist. Bevorzugte Enantiomere wird durch die nachstehend beschriebenen Verfahren bestimmt. So ist bspw. das 1-Enantiomere des 5,6,6Alpha Beta,7,8,9,10,10aAlpha-octahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin gegenüber dem d-Enantiomeren und dem Racemat aufgrund seiner größeren analgetischen Aktivität bevorzugt. Zur Vereinfachung stellen die genannten Formeln die racemischen Verbindungen dar. Jedoch sollen die vorstehend genannten Formeln Sammelbegriffe darstellen und ebenfalls die racemischen Modifikationen der Verbindungen der Erfindung darstellen, sowie auch diastereomere Gemische, die reinen Enantiomeren und deren Diastereomere. Die Verwendbarkeit der racemischen Gemische, der diastereomeren Gemische und der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird auf der Grundlage der nachstehend beschriebenen biologischen Wertung bestimmt.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung zahlreiche Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV.
Die Zwischenprodukte haben die allgemeinen Formeln (V) (VI) (VII)
worin R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6 und Z-W die vorstehend genannte Bedeutung haben, R[tief]7 ein Wasserstoffatom oder einen Formylrest bedeutet, und Y[tief]1 eine Wasserstoffatom- oder Hydroxylschutzgruppe darstellt, insbesondere eine Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe.
Asymmetrische Zentren können vorkommen in den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel V, VI und VII in den Substituenten in 2- und 7-Stellung (-Z-W) und selbstverständlich auch in anderen Stellungen, d.h., in Substituenten in 1-Stellung. Die 2- und 7-Stellung in Verbindungen der allgemeinen Formeln V bis VII entsprechen jeweils der 6- und der 3-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV.
Besonders bevorzugt wegen ihrer größeren biologischen Aktivität relativ zu der anderen beschriebener Verbindungen, sind Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R und R[tief]0 die vorstehend genannte Bedeutung haben,
R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest darstellt, R[tief]5 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R[tief]4 und R[tief]6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen und Z und W die nachfolgende Bedeutung haben:
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jene vorstehend beschriebenen Verbindungen, in denen R eine Hydroxylgruppe bedeutet und welche Trans-Figuration aufweisen. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel II sind diejenigen, in denen R[tief]0 eine Oxogruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind jene bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen eine Hydroxylgruppe (nur Formel I), R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R[tief]5 ein Wasserstoffatom, R[tief]4 eine Methyl- oder Propylgruppe, R[tief]6 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellen, sofern Z einen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, W eine Phenylgruppe oder eine
4-Pyridylgruppe darstellt, sofern Z einen Rest der Formel -(alk[tief]1)[tief]m-O-(alk[tief]2)[tief]n- bedeutet, wobei m gleich 0 ist und n den Wert 1 hat und (alk[tief]2)[tief]n einen Alkylenrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, W ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest darstellt und sofern Z einen Alkylenrest mit 5 bis 9 Kohlenstoff bedeutet, W ein Wasserstoffatom darstellt. Ferner sind die bevorzugten Klassen von Zwischenprodukten der Formeln III, IV, V, VI und VII jene Verbindungen, welche die genannten Formeln aufweisen und als Zwischenprodukte für die bevorzugten Verbindungen der Formeln I und II dienen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen R[tief]6 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder einen Rest der Formel -(CH[tief]2)[tief]x-C[tief]6H[tief]5 darstellt, dienen ebenso als Zwischenprodukte für Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen R[tief]6 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH[tief]2)[tief]x-C[tief]6H[tief]5 darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel V werden aus geeignet substituierten Anilinen hergestellt, z.B. aus 3-Hydroxy-5-(Z-W-substituierten)-anilinen (VIII) oder deren Derivaten, in welchen die 3-Hydroxylgruppe durch eine Gruppe (Y[tief]1) geschützt ist, welche einfach zu entfernen ist, um wieder die Hydroxylgruppe zu erhalten. Als Schutzgruppen sind jene Gruppen geeignet, welche nicht nachfolgende Reaktionen der genannten 3-(hydroxylgruppen geschützten)-
5-substituierten-Aniline stören und einfach entfernt werden können unter Bedingungen, welche keine unerwünschten Reaktionen an anderen Stellen der genannten Verbindung der daraus entstehenden Produkte hervorrufen. Beispiele für die Schutzgruppen (Y[tief]1) sind Methyl-, Äthyl-, Benzyl- und substituierte Benzylreste, worin der Substituent bspw. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom (C1, Br, F, J) oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die genaue chemische Struktur der Schutzgruppe ist nicht erfindungswesentlich, da die Bedeutung in ihrer Fähigkeit liegt, in der vorstehend beschriebenen Weise zu wirken. Die Auswahl und Identifizierung von entsprechenden Schutzgruppen kann einfach und schnell durch den Fachmann erfolgen. Die Geeignetheit und Effektivität einer Gruppe als Hydroxylschutzgruppe wird durch Verwendung einer solchen Gruppe in der vorstehend genannten Reaktionsfolge ermittelt. Somit soll es sich um eine Gruppe handeln, welche einfach entfernt werden kann zur Wiederherstellung der Hydroxylgruppen. Die Methylgruppe ist als Alkylschutzgruppe bevorzugt, da sie durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid einfach entfernt werden kann. Die Benzylgruppe, eine weitere bevorzugte Schutzgruppe, wird durch katalytische Hydrolyse oder durch saure Hydrolyse entfernt.
Sofern Z einen Rest der allgemeinen Formel -(alk[tief]1)[tief]m-X-(alk[tief]2)[tief]n- bedeutet, ist Y, vorzugsweise eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe, da diese nachfolgend ohne irgendwelchen Schaden für die Gruppe Z entfernt werden kann.
Das geschützte Anilinderivat (VIII) wird nachfolgend durch bekannte Technologie, wie weiter unten beschrieben wird, in eine Verbindung der allgemeinen Formel IX umgesetzt.
Nachstehend wird eine verkürzte Reaktionsfolge (Reaktionsschema A) zur Herstellung beispielhafter Verbindung der allgemeinen Formel V, beginnend mit einem 3-(hydroxylgeschützten)-5-(Z-W-substituierten) Anilin (VIII), worin -Z-W die Gruppe OCH[tief]3 darstellt, gegeben:
Reaktionsschema A
R[hoch]0 in dem vorstehend gezeigten Reaktionsschema bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. (R[tief]5 ist zur Erläuterung in dem Gesamtreaktiosschema als Wasserstoffatom angegeben. Jedoch kann R[tief]5 in der Reaktionsfolge VIII ---> X oder VIII ---> V-B ein Wasserstoffatom, eine
Methyl- oder Äthylgruppe darstellen.)
Der Substituent in 5-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII kann die Gruppe -Z-W bedeuten, wie es in Verbindungen der allgemeinen Formel II oder I der Fall ist, oder eine Gruppe, welche schnell in die vorstehend genannte Gruppe umwandelbar ist. Sofern die Komponente Z der Gruppe -Z-W die Gruppe (alk[tief]1)[tief]m-X-(alk[tief]2)[tief]n- darstellt und X Sauerstoff oder Schwefel ist und ferner m und n jeweils den Wert 0 haben, so ist der Substituent in 5-Stellung, sofern W ein Wasserstoffatom darstellt, -XH (d.h. OH oder SH) oder eine geschützte -XH-Gruppe der Formel -X-Y[tief]1, in der Y[tief]1 die vorstehend genannte Bedeutung hat. Wenn natürlich -Z-W eine Gruppe -(alk[tief]1)[tief]m-X-(alk[tief]2)[tief]n bedeutet, in der m den Wert 1, n gleich 0 ist und W ein Wasserstoffatom bedeutet, so wird der Substituent in 5-Stellung -(alk[tief]1)[tief]m-X-H. Die Gruppe -XH wird vorzugsweise in der vorstehend beschriebenen Art geschützt.
Die vorstehend genannten geeigneten 3-Hydroxy-5-substituierten Aniline werden vorzugsweise in Form ihrer Derivate umgesetzt, in welchen die 3-Hydroxylgruppe (und 5-Hydroxylgruppe, sofern sie vorhanden ist) wie vorstehend erwähnt geschützt ist, um befriedigende Umsetzungen mit einem Alkyl-Beta-ketoester zu erhalten, bspw. mit Alkylacetoacetat, in Gegenwart von Essigsäure, um das entsprechende Beta-(3-hydroxylgruppengeschützte)-5-substituierte Anilino -Beta-(R[tief]4)-acrylat (IX) zu erhalten. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie bspw. Benzol oder Toluol, bei Temperaturen von etwa 50°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Bedingungen durchgeführt, welche zur Entfernung des als Nebenprodukt anfallenden Wassers führen. Es können auch andere Mittel zur Entfernung des Wassers - oder zur effektiven Entfernung - verwendet werden, wie bspw. Molekularsiebe als auch andere Lösungsmittel, welche eine azeotrope Entfernung des Wassers ermöglichen. Benzol und Toluol sind effektive Lösungsmittel, wenn die Reaktion bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird, da sie eine azeotropische Entfernung des Nebenprodukts Wasser erlauben.
Bevorzugte Schutzgruppen für die 3-Hydroxy-5-substituierten Anilinreaktanten sind die Methyl-, Äthyl- und Benzylgruppen, da sich die Äther einfach darstellen lassen, eine zufriedenstellende Ausbeute an Verbindungen der allgemeinen Formel IX und X liefern und darüber hinaus bequem entfernt werden können.
Der Alkyl-Beta-Ketoester, vorzugsweise mit einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylgruppe, wird üblicherweise im Überschuß eingesetzt, um eine maximale Umsetzung des Anilinreaktanten in das entsprechende Alkyl-Beta-anilino-Beta-(R[tief]4)-acrylat (IX) zu gewährleisten. Üblicherweise ist ein Überschuß von 10 bis 20 % des Alkyl-Beta-Ketoesters hinreichend um eine befriedigende Umsetzung zu erreichen. Essigsäure wird in katalytisch wirksamen Mengen zur Erleichterung der Reaktion eingesetzt.
Das Alkyl-Beta-Anilino-Beta-(R[tief]4)-acrylat (IX) wird nachfolgend zu dem entsprechenden Alkyl-3-(3-hydroxylgruppengeschützten)-5-substituierten Anilino -3-(R[tief]4)-propionat (X) reduziert durch bspw. Natriumborhydrid-Essigsäure und katalytische Hydrierung. Ein bevorzugter Katalysator ist Platindioxid, da es bequem ermöglicht, die Reaktion bei niedrigen Drucken durchzuführen, d.h. bei Drucken unterhalb 50 p.s.i. Andere Katalysatoren, wie bspw. Edelmetalle, d.h. Platin, Palladium, Rhodium können ohne oder mit Unterstützung bei Wasserstoffdrucken verwendet werden, die zwischen Atmosphärendruck und Überdruck, bspw. 2.000 p.s.i. liegen. Über diese Katalysatoren, bei denen es sich um heterogene Katalysatoren handelt, hinaus, kann dieser Reaktionsschritt unter Verwendung von homogenen Katalysatoren, wie bspw. Wilkinson's Katalysator, Tris-(triphenylphosphin)-chlorrhodium (I) durchgeführt werden.
Wenn die Schutzgruppe oder -gruppen Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen sind, führt die katalytische Hydrierung natürlich zu ihrer Entfernung. Aus diesem Grunde werden Methyl- oder Äthylgruppen bevorzugt als Schutzgruppen für die 3- und/oder 5-Hydroxylgruppen der Reaktanten nach Formel VIII.
Alternativ dazu können Verbindungen der Formel X direkt hergestellt werden aus Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII mit einem Alkyl-3,3-R[tief]4R[tief]5-acrylat in Essigsäure. Die Reaktion kann bequem ausgeführt werden durch Umsetzung äquimolarer Mengen des
Alkyl-3,3-R[tief]4R[tief]5-acrylats und des disubstituierten Anilins (VIII) in 0,1 bis 2 Äquivalenten von Eisessig bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflußtemperatur.
Alternativ dazu können Verbindungen der allgemeinen Formel V-B direkt durch Kondensation von äquimolaren Mengen der Verbindungen VIII hergestellt werden mit der entsprechenden substituierten Acrylsäure (R[tief]4R[tief]5C=CH-OOOH) in Pyridinhydrochlorid bei Temperaturen von 150°-200°C.
Darüber hinaus ergibt, sofern die Gruppen R[tief]4R[tief]5 jeweils Alkylreste sind, die Behandlung mit Verbindung der Formel VIII und Alkyl-R[tief]4R[tief]5-acrylat in einem reaktionsinertem Lösungsmittel, d.h., in Tetrahydrofuran, mit Quecksilberacetat und anschließender Reduktion mit Natriumborhydrid eine Verbindung der allgemeinen Formel X.
Eine direkte Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in Verbindungen der allgemeinen Formel X kann ebenfalls bequem durchgeführt werden durch Behandlung eines 3,5-(zweifach hydroxylgruppengeschützten)-Anilin-hydrochlorids mit einem Überschuß an Alkylacetoacetat, bspw. Äthylacetoacetat, in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid in einem Lösungsmittel, wie bspw. Methanol.
Das Alkyl-3-anilino-3-(R[tief]4)-propionat (X) wird nachfolgend zu dem entsprechenden 2-(R[tief]4)-chinolin-4-on (Formel V-A oder -B) cyclisiert durch geeignetes Cyclisierungsmittel, wie bspw. Polyphosphorsäure (PPA), Bromwasserstoff-Essigsäure, Schwefelsäure, Oleum (rauchende Schwefelsäure), Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure-Ameisensäure und andere dem Fachmann bekannte Cyclisierungsmittel. In einer Modifikation dieser Umwandlung kann das Alkyl-3-anilino-3-(R[tief]4)-propionat (X) in die entsprechende Säure umgewandelt werden, bspw. durch Verseifung des Esters und nachfolgender Acidifizierung vor der Cyclisierung.
Die Ätherschutzgruppen oder blockierende Gruppen, d.h. Gruppen an den 3-(und 5-)-Hydroxylgruppen können während der Cyclisierungszeit abgespalten werden unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure als Cyclisierungsmittel und endblockierendes Mittel. Im allgemeinen wird Bromwasserstoffsäure in 48 %-iger wäßriger Lösung verwendet, das eine zufriedenstellende Cyclisierung und Endblockierung liefert. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur durchgeführt. Wenn jedoch Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -(alk[tief]1)[tief]m-X-(alk[tief]2)[tief]n ist, müssen Cyclisierungsmittel, wie Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure verwendet werden, um eine Spaltung der Äther- oder Thioätherbindung zu vermeiden.
Alternativ dazu kann die Schutzgruppe (oder Gruppen) im Anschluß an die Cyclisierungsreaktion entfernt werden. Ein Gemisch von Bromwasserstoffsäure-Essigsäure ist auch ein bevorzugtes Mittel für die Endblockierung in dieser Stufe der Gesamtsynthese. Die Reaktion wird wie vorstehend beschrieben durchgeführt.
Andere Reagenzien, wie Jodwasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid oder -Hydrobromid können zur Entfernung der Ätherschutzgruppen, wie bspw. Methyl- und Äthylgruppen, verwendet werden. Sofern es sich bei den Schutzgruppen um Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen handelt, können sie durch katalytische Hydrolyse abgespalten werden.
Geeignete Katalysatoren sind Palladium und Platin, vorzugsweise bei Unterstützung durch Kohlenstoff. Alternativ dazu können sie durch Solvolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure abgespalten werden. Sofern die Gruppe -Z-W Schwefel enthält, wird vorzugsweise die saure Debenzylidierung anstelle der katalytischen Debenzylidierung verwendet.
Eine bevorzugte Methode für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel X in Verbindung der allgemeinen Formel V, die zu befriedigenden Ausbeuten führt und die Anwendung relativ milder Umsetzungsbedingungen ermöglicht, umfaßt die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel X in N-Carbalkoxyderivate, in denen die N-Carbalkoxygruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, durch Umsetzung mit dem geeigneten Alkyl- oder Benzylchlorformiat. Das N-Carbalkoxy oder Carbobenzyloxy-Derivat der allgemeinen Formel X wird nachfolgend cyclisiert mit Hilfe von Polyphosphorsäure in die entsprechende N-Carbalkoxy oder Carbobenzyloxy-Derivate der allgemeinen Formel V. Die N-substituierten Derivate der Verbindungen der allgemeinen
Formel X können gegebenenfalls hydrolysiert werden zu den entsprechenden [3-(N-substituierten)-3-(hydroxylgruppengeschützten)-5-substituierten anilino]-3-(R[tief]4)-propionsäuren vor ihrer Cyclisierung. Im allgemeinen führt die Verwendung von Polyphosphorsäure zu einer optimalen Cyclisierung. Darum wird Polyphosphorsäure vorzugsweise als Cyclisierungsmittel verwendet.
Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen die Hydroxylgruppe oder die Hydroxylgruppen geschützt sind und welchen das Stickstoffatom mit einem Carbalkoxyrest substituiert ist, werden mit einem Gemisch von Bromwasserstoffsäure-Essigsäure behandelt und ergeben Verbindungen der allgemeinen Formel V-A. Sofern die Hydroxylschutzgruppe oder die Hydroxylschutzgruppen Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen sind, wird die Regeneration der Hydroxylgruppen durch katalytische Hydrolyse durchgeführt. Sofern ein Carbalkoxyrest an das Stickstoffatom gebunden ist, wird er durch diese Reaktion nicht verändert. Er kann erforderlichenfalls nachfolgend durch Behandlung mit einem Gemisch aus Bromwasserstoffsäure-Essigsäure oder einer anderen Vielzahl von Säuren oder Basen abgespalten werden. Die Abspaltung der Benzylschutzgruppe durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entfernt auch jeden vorhandenen N-Carbalkoxyrest.
Falls der Substituent -Z-W in Verbindungen der allgemeinen Formel V eine Gruppe -XH (X = O oder S) ist und der genannte Substituent -Z-W zugegen sein soll in Verbindung der allgemeinen Formeln II oder I, -X-(alk[tief]2)[tief]n-W- eine Gruppe darstellen, in der X gleich O, S, SO oder SO[tief]2 ist und W die vorstehend beschriebene Bedeutung hat, so wird die Umwandlung einer Gruppe -XH in eine Gruppe -X-(alk[tief]2)[tief]n-W einfach und vorteilhaft auf dieser Stufe der gesamten Umsetzungsfolge durchgeführt. So wird die Gruppe 7-XH der vorstehend genannten Formel V-B zwecks Erläuterung bspw. -OH, über die Williams Reaktion mit dem entsprechenden Bromid Br-(alk[tief]2)[tief]n-W -Mesylat oder -Tosylat in eine Gruppe -O-(alk[tief]2)[tief]n-W (Formel V-C) umgewandelt.
In ähnlicher Weise wird die Umwandlung der Gruppe -Z-W der Formel V, sofern sie -(alk[tief]1)-X-H bedeutet, in die Gruppe -(alk[tief]1)-X-(alk[tief]2)[tief]n-W überführt, in der gleich 0 oder 1 ist und W einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom darstellt, auf dieser Stufe der Reaktionsfolge einfach durchgeführt über die Williams Reaktion.
Eine Vielzahl von Gruppen, wie bspw. die zur Definition von R[tief]6 verwendeten, kann anstelle von Carbalkoxy- oder Carbobenzyloxyresten bei dieser bevorzugten Methode zur Maskierung des Stickstoffs gegenüber Protonierung verwendet werden.
Substituenten der Gruppe R[tief]6 können, sofern sie nicht in Verbindungen der allgemeinen Formel V-A, V-B oder V-C vorhanden sind, vor der Bildung des Hydroxymethylenderivats
(Formel VI) eingeführt werden durch Umsetzung mit dem entsprechenden C[tief]1-R[tief]6 oder Br-R[tief]6-Reaktanten nach bekannten Verfahren. Wenn natürlich ein Acylrest, bspw. eine Acetylgruppe R[tief]6 in Produkten der allgemeinen Formeln I oder II erwünscht ist, werden solche Gruppen im allgemeinen auf der Stufe der Reaktionsfolge (Reaktionsschema B) eingeführt, welche der Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel II folgt, in denen R[tief]6 ein Wasserstoffatom darstellt, bspw. durch Acylierung mit dem geeigneten Acylhalogenid unter Verwendung bekannter Verfahren.
Verbindungen der allgemeinen Formel V und natürlich der Formeln V-A, V-B und V-C werden gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema (Reaktionsschema B) zu den beispielhaften Verbindungen der allgemeinen Formeln II und I (R[tief]5 = H in der Erläuterung) umgesetzt.
Reaktionsschema B
Die Chinoline der allgemeinen Formel V werden in Hydroxymethylenderivate der allgemeinen Formel VI umgewandelt durch Umsetzung mit Äthylformiat und Natriumhydrid. Diese Umsetzung, eine Formylierungsreaktion, liefert das bis-formylierte Derivat (VI) in hervorragender Ausbeute.
Die Behandlung des bis-formylierten Derivats mit Methylvinylketon ergibt eine Mischung des entsprechenden mono-N-formylierten Michaeladdukts (VII) und des 1,3-bis-formylierten Michaeladdukts. Die beiden Produkte können bequem durch Säulenchromatographie über Silicagel getrennt werden.
Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII in Verbindungen der allgemeinen Formel III wird durch Aldolkondensation der Mono-N-formylverbindung der allgemeinen Formel VII erhalten. Das 1,3-Bis-formylierte Michaeladdukt liefert bei seiner Unterwerfung unter eine Aldolkondensation ein spiro-anneliertes Produkt (III-A) als Hauptprodukt. Jedoch können die Verbindungen der allgemeinen Formel VII-A in Verbindungen der allgemeinen Formel VII umgewandelt werden durch Behandlung mit einem Äquivalent Caliumcarbonat in Methanol.
(VII-A) (III-A)
Zusätzlich zu dem spiro-annelierten Produkt werden geringe Mengen des erwünschten Enons (Formel III) und (V) erhalten.
Das Enon der Formel III wird durch Birch-Reduktion in eine Verbindung der Formel II umgewandelt. Es werden sowohl cis- als das trans-Isomere gewonnen. Diese Reduktion wird bequem unter Verwendung von Lithium als Metall durchgeführt. Es können jedoch auch Natrium oder Kalium verwendet werden. Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa -35°C bis etwa -80°C durchgeführt. Die Birch-Reduktion wird vorzugsweise durchgeführt, weil sie stereoselektiv abläuft und als Ergebnis das erwünschte trans-Keton der allgemeinen Formel II als Hauptprodukt liefert. Sofern cis-Diastereomere als Hauptprodukte erhalten werden sollen, ist eine katalytische Reduktion mit Hilfe von Edelmetallen bevorzugt.
Die Hydroxyketone der allgemeinen Formel II (Verbindungen, in denen R[tief]0 eine Oxogruppe und R[tief]1 ein Wasserstoffatom ist) und die Dihydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I (R = OR = OH) scheinen recht instabil zu sein. Beim Stehenlassen unterliegen sie einer Oxydation, die durch Bildung einer purpurnen oder roten Färbung angezeigt wird. Die Bildung der farbigen Nebenprodukte tritt auch dann auf, wenn die Hydroxyketone einer Reduktion durch Natriumborhydrid unterworfen werden. Es wurde gefunden, daß die Bildung der farbigen Nebenprodukte unterdrückt werden kann durch Acylierung insbesondere durch Acetylierung der 1-Hydroxylgruppe (OR[tief]1) mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und durch Bildung von Salzen mit Säuren, bspw. von Hydrochloriden. Bei den Acetylderivaten handelt es sich um Produkte, die beim Stehenlassen und beim Unterwerfen unter weitere Reaktionen stabil sind.
Die vorstehend farbigen Nebenprodukte haben wahrscheinlich chinoide Struktur, wie sie durch Oxydation der 1-Hydroxylgruppe (OR[tief]1) zu einer Oxogruppe und Einführung einer zweiten Oxogruppe in 2- oder 4-Stellung entsteht. Die Nebenprodukte sind selber aktive CNS-Mittel insbesondere als Analgetika und Tranquilizer und auch als Hypotensiva. Sie werden in der gleichen Art und im gleichen Dosierungsbereich wie die Verbindungen in den allgemeinen Formeln I und II verwendet.
Die Reduktion der 9-Oxogruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel II, und vorzugsweise, aus Gründen der vorstehend genannten Stabilität, der acetylierten Derivate der allgemeinen Formel II, über Reduktion mit einem Metallhydrid, führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen die Hydroxylgruppe in der 1-Stellung in Form des acetylierten Derivates vorliegt. Natriumborhydrid ist als Reduktionsmittel in dieser Stufe bevorzugt, da es nicht nur zu befriedigenden Ausbeuten der erwünschten Produkte führt, sondern darüber hinaus die Acetoxygruppe in ihrer 1-Stellung beläßt und außerdam langsam genug mit den hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln (Methanol, Äthanol, Wasser) reagiert, um ihre Verwendung als Lösungsmittel zu erlauben. Im allgemeinen wird eine Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis 30°C verwendet. Es können auch niedrigere Temperaturen, bis hinunter zu etwa 70°C, zur Erhöhung der Selektivität der Reaktion angewendet werden. Höhere Temperaturen bewirken die Umsetzung des Natriumborhydrids mit den hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln und Deacetylierung. Sofern höhere
Temperaturen erwünscht oder benötigt werden für eine vorgegebene Reduktion, werden Isopropanol oder der Dimethyläther des Diäthylenglykols als Lösungsmittel verwendet. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Kalium-tri-sec-butyl-borhydrid, da ist die stereoselektive Bildung der 90-Hydroxylgruppe begünstigt. Die Reduktion wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb etwa 50° durchgeführt unter Verwendung äquimolarer Mengen der 9-Oxoverbindung und des Reduktionsmittels.
Reduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid oder Lithiuminiumhydrid benötigen wasserfreie Bedingungen und nicht-Hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Äther oder Dimethyläther des Äthylenglykols.
Alternativ dazu und mehr bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel III, insbesondere jene, in denen die 1-Hydroxylgruppe als ein Ester oder Benzyläther geschützt ist, durch katalytische Hydrierung umgewandelt in Verbindung der allgemeinen Formel I. Ein bequemes Verfahren umfaßt die katalytische Hydrierung über Palladium, bspw. Palladium auf Kohlenstoff oder ein anderes Edelmetall, mit oder ohne Unterstützung (Trägersubstanz).
Die so hergestellten acetylierten Derivate der Formel I werden in die entsprechenden Hydroxyderivate umgewandelt durch Spaltung der Acetylgruppe mit Hilfe von Standardmethoden.
Die Isomeren 90- und 9Beta-Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel I werden in dem vorstehend beschriebenen Reduktionsschritt hergestellt. Die Behandlung der Ketoverbindungen der allgemeinen Formel II-IV mit dem entsprechenden Alkylenglykol oder Alkylenditihiol, welches 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, wie bspw. p-Toluolsulfonsäure oder in Gegenwart anderer Säuren, wie sie bei der Ketalisierung verwendet werden (Oxalsäure, Adipinsäure), führt zu den entsprechenden Ketalen oder Thioketalen (vgl. Fahrenholtz, et al., J. Am. Chem. Soc., 89, 5934 (1967)).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R eine Hydroxymethylgruppe darstellt, werden über die Wittigreaktion hergestellt aus der entsprechenden 9-Oxoverbindung der allgemeinen Formel II mit Methylentriphenylphosphoran oder anderen geeigneten Methyliden. Die Reaktion wird unter relativ milden Bedingungen durchgeführt und liefert die entsprechende 9-Methylenverbindung. Die Hydroborierungs-Oxydation der 9-Methylenverbindung liefert dann das Hydroxyderivat. Für den Hydroborierungsschritt wird vorzugsweise Boran in Tetrahydrofuran eingesetzt, da es im Handel erhältlich ist und zufriedenstellende Ausbeuten erwünschten Hydroxymethylverbindung liefert. Vorzugsweise wird die Reaktion durchgeführt in Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglym). Das Boranprodukt wird nicht isoliert, sondern direkt mit Alkylhydrogenperoxid zu der Hydroxymethylverbindung oxidiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II unter Einschluß jener Verbindungen, in denen R[tief]4 und R[tief]5 jeweils einen Alkylrest darstellt, werden ebenfalls durch die Reaktionsfolge gemäß Reaktionsschema C dargestellt:
Der erste Schritt dieser Reaktionsfolge umfaßt die Umwandlung des vorstehend beschriebenen Enons (Formel III, Reaktionsschema B) in das entsprechende Ketal durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylenglykol (bspw. Äthylenglykol) in Gegenwart von annähernd äquivalenten Mengen von p-Paratoluolsulfonsäure oder anderer üblicherweise zur Ketalbildung verwendeter und vorstehend beschriebener Säuren in Benzol unter azeotroper Entfernung von Wasser. Es wird ein Gemisch von zwei Ketalen erhalten, II-A, die reduzierte Form und IV-A, die oxidierte Form. Die Bildung von IV-A ist bevorzugt bei der Zugabe von Mitteln, wie Luft Pd/C, Schwefel oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon zu dem Reaktionsgemisch. Der Ausschluß von Oxidierungsmitteln aus dem Reaktionsgemisch oder das Hinzusetzen von Reduktionsmitteln zum Reaktionsgemisch begünstigt die Bildung von Verbindungen der Formel II-A.
Die Dekatilisierung von Verbindungen der Formel II-A und IV-A durch dem Fachmann bekannte Verfahren liefert Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV. Die letztgenannten Verbindungen werden nachfolgend zu Verbindungen der allgemeinen Formeln I und IV durch die in Reaktionsschema B genannten Verfahren umgewandelt.
Die reduzierten Verbindungen der Formel II-A werden durch eine Vielzahl von Oxidantien, einschließlich Jod, unter Verwendung von Standardtechniken zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV-A oxidiert (dehydriert).
Das heteroaromatische System der Verbindung der Formel IV-A addiert schnell organometallische Verbindungen an die Azomethinbindung. Organolithiumverbindungen, bspw. Methyl- und Äthyllithium, reagieren mit Verbindungen der Formel IV-A und liefern Addukte der Formel III-B. Die Oxidierung der so gebildeten Addukte durch verschiedene Oxidierungsmittel, bequemerweise Luft, aromatisiert das Addukt und liefert Verbindungen der Formel IV-B, welche in 6-Stellung substituiert sind. Die weitere Reaktion der 6-substituierten Verbindungen der Formel IV-B mit Organolithiumverbindungen führt zu den 6,6-disubstituierten Produkten der allgemeinen Formel II-B.
Die Anlagerung der zweiten Gruppe (R[tief]4), in 6-Stellung, insbesondere wenn R[tief]4 größer als eine Methylgruppe ist, wird durch Aktivierung der Azomitinbindung durch Quaternisierung erleichtert. Die Aktivierung wird bequem erreicht durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen
Formel III-B mit einem Alkylhalogenid (bspw. Methyl- oder Äthyliodid) oder einem Aralkylhalogenid, vorzugsweise einem Aralkylbromid [C[tief]6H[tief]5(CH[tief]2)[tief]xB] wie bspw. Benzylbromid, und führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel III-C, die in 5-Stellung substituiert sind. Die so aktivierten Verbindungen reagieren rasch mit einem Überschuß an Organolithium- oder Grignardverbindungen (vgl. Hoops, et al., J. Org. Chem., 33, 2995-6, 1968) und liefern dreifach substituierte Produkte der allgemeinen Formel II-B. Die Hydrolyse von Ketalen der allgemeinen Formel II-B und III-C führt zu den entsprechenden Enonen, welche zu Verbindungen der allgemeinen Formel II und I durch vorstehend beschriebene Verfahren umgesetzt werden. Sofern der Rest R[tief]6 der allgemeinen Formel III oder der allgemeinen Formel III-C ein Benzylrest ist, so spalten natürlich die Lithium-Ammoniak-Reduktion des Enons auch die Benzylgruppe.
Ein weiteres Verfahren zur Einführung von Alkylgruppen in die 6-Stellung unter endgültiger Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II ist im Reaktionsschema D wiedergegeben.
Reaktionsschema D
Die 6-Oxohexahydrobenzo[c]-chinoline der allgemeinen Formeln IV-C und IV-E werden hergestellt aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV-A und IV-D durch Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei erhöhten Temperaturen, bspw. zwischen etwa 200°C und 300°C. Die Quaternierung des Stickstoffatoms in Verbindung IV-A durch Umsetzen von IV-A mit Methyl- oder Äthyliodid, Benzylbromid oder Aralkylhalogenid ermöglicht die Durchführung der Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd unter milderen Bedingungen. Das gebildete Zwischen-Addukt wird mit milden Oxidationsmitteln, einschließlich Luft, leicht zu der Oxo-Verbindung der allgemeinen Formel IV-E oxidiert, welche als Ergebnis der Quaternierungsreaktion einen Substituenten am Stickstoffatom trägt (Methyl, Äthyl, Aralkyl).
Ein alternatives Verfahren umfaßt die Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV-A mit einer Persäure, bspw. m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, wodurch das entsprechende N-Oxid gebildet wird, welches in einer N-Oxid-Umlagerung mit Essigsäureanhydrid umgesetzt wird und die Verbindung der allgemeinen Formel IV-C ergibt (Boekelheide-Umlagerung). Andere, dem Fachmann bekannte Methoden können zur Umwandlung von N-Oxiden in Lactame verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV-C oder IV-E werden nachfolgend mit einem Überschuß an geeignetem Grignardreagenz, bspw. Methyl- oder Äthylmagnesiumbromid um- gesetzt zu der entsprechenden 6,6-Dialkylverbindung der allgemeinen Formel II-B.
Die 3-Hydroxyl-5-(Z-W-substituierten)Aniline werden aus den entsprechenden 5-(Z-W-substituierten)Resorcinen über die de Buchererreaktion gewonnen, welche die Umsetzung des geeigneten 5-(Z-W-substituierten) Resorcinols mit wäßrigem Ammoniumsulfid oder -bisulfid einschließt. Die Reaktion wird in einem Autoklaven bei erhöhten Temperaturen, bspw. im Bereich von etwa 150°C bis etwa 230°C durchgeführt. Das Anilinprodukt wird durch Acidifizierung der gekühlten Reaktionsmischung und Extraktion des aciden Gemisches mit bspw. Äthylacetat isoliert. Die saure Lösung wird neutralisiert und mit einem geeigneten Lösungsmittel, bspw. Chloroform, extrahiert, um das Anilinprodukt rückzugewinnen. Alternativ dazu wird das Anilinprodukt durch Extraktion des gekühlten Reaktionsgemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel und nachfolgender Säulenchromatographie des Rohproduktes isoliert.
Das 5-(Z-W-substituierte)Resorcin wird, sofern es nicht bekannt ist, aus der 3,5-Dihydroxybenzoesäure gewonnen. Das Verfahren umfaßt die Veresterung von 3,5-Dihydroxybenzoesäure, in welcher die Hydroxylgruppen geschützt sind (bspw. als Methyl-, Äthyl- oder Benzyläther), oder alternativ dazu durch Amidierung der 3,5-[die (geschützten Hydroxylgruppe)]benzoesäure.
Die gesamte Reaktionsfolge wird nachstehend verkürzt erläutert (Reaktionsschema E).
Reaktionsschema E
Das Ausgangsmaterial, 3,5-Dihydroxybenzoesäure XI wird mit Hilfe von in der Literatur beschriebenen Methoden in eine Verbindung der allgemeinen Formel XII überführt, worin Y[tief]2 eine Alkoxygruppe darstellt, vorzugsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, welche besonders leicht darstellbar sind oder eine Aminogruppe, und Y, eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet.
Die zweifach geschützten Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel XII werden nachfolgend in Verbindungen der allgemeinen Formel XIV durch bekannte Verfahren umgewandelt. Nach einem Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel XII hydrolysiert und in die entsprechende Säure (Y[tief]2 = OH) oder das Lithiumsalz überführt und anschließend mit dem geeigneten Alkyllithium zu einem Alkyl-disubstituierten Phenylketon (Y[tief]2 = Alkyl) umsetzt. Wenn Methyllithium verwendet wird, so wird das erhaltene Acetophenonderivat mit einem Grignardreagenz (W-Z'-MgBr) umgesetzt. Das intermediäre Addukt wird zu dem entsprechenden Alkohol hydrolysiert, welcher nachfolgend hydriert wird, um die Hydroxylgruppe durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen. Dieses Verfahren ist besonders wertvoll bei den Verbindungen, in denen Z einen Alkylenrest darstellt.
Die Äthergruppen werden durch geeignete Mittel deblockiert:
Behandlung mit Pyridinhydrochlorid (Y[tief]1 = Methyl) oder katalytische Hydrierung (Y[tief]1 = Benzyl) oder durch Behandlung mit einer Säure, wie bspw. Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die saure Debenzylidierung wird natürlich verwendet, wenn der Rest -Z-W Schwefel enthält.
Eine weitere Methode zur Umwälzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII in Verbindungen der allgemeinen Formel XIV umfaßt die Reaktion eines Ketons der allgemeinen Formel XII (Y[tief]2 = Alkyl) mit dem geeigneten Triphenylphosphoniumbromid-Derivat [(C[tief]6H[tief]5)[tief]3P-Z-W]Br in Gegenwart einer Base (bspw. Natriumhydrid). Die Reaktion verläuft über ein Alken, welches nachfolgend katalytisch hydriert wird zu dem entsprechenden Alkan (Z-W) und zu der Dihydroxy-Verbindung XIV deblockiert wird. Sofern -Z- ein Rest (alk[tief]1)[tief]m-X-(alk[tief]2)[tief]n ist und Y eine Benzylgruppe darstellt, führt die katalytische Hydrierung auch zu einer Spaltung des Benzyläthers.
Alternativ dazu kann die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII in Verbindungen der allgemeinen
Formel XIV über die Folge XII ---> XIII ---> XIV erreicht werden. In dieser Reaktionsfolge wird das zweifach geschützte Benzamid (XII, Y[tief]2 = NH[tief]2) in das Keton (XIII, Z' = Z abzüglich einer CH[tief]2-Gruppe) überführt durch Reaktion mit dem geeigneten Grignard-Reagenz (BrMg-Z'-W) und nachfolgende Umsetzung mit einem Methyl- oder Äthyl-Magnesiumhalogenid zur Bildung des entsprechenden Carbinols. Die Dehydrierung des Carbinols, bspw. mit p-Toloulsulfonsäure, führt zu dem entsprechenden Alken, welches anschließend katalytisch hydriert (Pd/C) wird zu dem Alkan (XIV). Die Äthergruppen werden wie vorstehend beschrieben entblockiert (in Hydroxylgruppen umgewandelt).
Wenn Z eine Alkylengruppe darstellt, ist Y, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe. Die Aufgabe der Gruppe Y, ist, die Hydroxylgruppen während der nachfolgenden Reaktionen zu schützen. In diesem Zusammenhang ist ihre Fähigkeit, eine bestimmte Funktion auszuführen, d.h., den Schutz der Hydroxylgruppen zu gewährleisten, wichtiger als ihre Struktur. Die Auswahl und Identifizierung geeigneter Schutzgruppen kann rasch und einfach vom Fachmann durchgeführt werden. Die Verwendbarkeit und Effektivität einer Gruppe als Hydroxylschutzgruppe wird durch Verwendung einer solchen Gruppe in die vorstehend genannten Reaktionsschema ermittelt. Aus diesem Grunde sollte es sich um eine Gruppe handeln, welche einfach abgespalten werden kann, um die Wiederherstellung der Hydroxylgruppen zu erlauben. Als schützender Alkylrest ist die Methylgruppe bevorzugt, da sie einfach abgetrennt werden kann durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid. Die Benzylgruppe wird, sofern sie als Schutzgruppe eingesetzt wird, durch katalytische Hydrierung oder saure Hydrierung abgespalten.
Sofern Z einen Rest -(alk[tief]1)[tief]m-X-(alk[tief]2)[tief]n- darstellt, ist Y[tief]1 vorzugsweise eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe, da diese nachfolgend ohne Nachteil für die Gruppe Z abgespalten werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII-A können alternativ aus den 3-Amino-5-hydroxybenzoesäuren nach dem nachfolgend aufgeführten Reaktionsschema F dargestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII-A, in denen -Z-W einen Rest -Alkylen-W oder -(alk[tief]1)-X-(alk[tief]2)[tief]n-W bedeutet, wobei (alk[tief]1), (alk[tief]2), W und n die vorstehende genannte Bedeutung haben und X' Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, werden gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema (Reaktionsschema F) erhalten:
Reaktionsschema F
Der erste Schritt der vorstehend aufgeführten Reaktionsfolge (der Wittigreaktion) liefert die Möglichkeit, durch Wahl geeigneter Reaktanten Verbindungen mit geraden oder verzweigten Alkylengruppen herzustellen. Die Aminogruppe wird mit Hilfe von Standardmethoden durch Acetylierung geschützt. In dem vorstehend gegebenen Reaktionsschema ermöglicht der Wert von R" als Methyl- oder Äthylgruppe die Bildung einer Verbindung mit einer Alkylsubstitution am Kohlenstoffatom (Alpha), welches der Phenylgruppe benachbart ist. Die Substitution einer Methyl- oder Äthylgruppe an anderen Stellen, bspw. am Beta-Kohlenstoffatom der Alkylengruppe, wird durch Wahl eines geeigneten Carbalkoxyalkylidentriphenylphosphorans, bspw. (C[tief]6H[tief]5)[tief]3P=C(R")-COOC[tief]2H[tief]5 erreicht. Der so hergestellte Ester wird durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem entsprechenden gesättigten Alkohol umgesetzt. Die Gegenwart von kleinen Mengen Aluminiumchlorid beschleunigt in manchen Fällen diese Reaktion. Alternativ dazu, sofern Y[tief]1 eine andere Gruppe als die Benzylgruppe darstellt (bspw. eine Methylgruppe), wird der Alkohol durch katalytische Reduktion des ungesättigten Esters unter Verwendung von Palladium-Kohlenstoff und nachfolgender Behandlung des so hergestellten gesättigten Esters mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Die Umwandlung des Alkohols in das entsprechende Tosylat oder Mesylat und die nachfolgende Alkylierung des Tosylats oder Mesylats mit einem Alkalimetallsalz des entsprechenden HX'-(alk[tief]2)[tief]n-W-Reaktanten und die abschließende Abspaltung der Schutzgruppen (Y[tief]1) führt zur gewünschten Verbindung VIII-A. Sofern X' Schwefel ist, ist die Schutzgruppe eine Methylgruppe.
Eine Variante des vorstehend genannten Reaktionsschemas umfaßt die Bromierung des Alkohols anstelle seiner Umwandlung in ein Tosylat oder Mesylat. Ein geeignetes Bromierungsmittel ist Phosphortribromid. Das Bromderivat wird anschließend mit einer geeigneten Verbindung HX'-(alk[tief]2)[tief]n-W in Gegenwart einer geeigneten Basis umgesetzt (Williamson-Reaktion).
Die Bromverbindungen dienen ebenfalls als wertvolle Zwischenprodukte für die Steigerung der Kettenlänge der Alkylenkomponente in der vorstehend genannten Reaktionsfolge, um Verbindungen zu erhalten, in denen Z eine Gruppe Alkylen-W darstellt. Das Verfahren umfaßt die Behandlung des Bromderivats mit Triphenylphosphin, um das entsprechende Triphenylphosphoniumbromid zu erhalten. Die Umsetzung des Triphenylphosphoniumbromids mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart einer Base, wie bspw. Natriumhydrid oder n-Butyllithium, führt zu einem ungesättigten Derivat, welches nachfolgend durch katalytische Hydrierung in die entsprechend gesättigte Verbindung überführt wird.
Bei dieser Variante hängt die Art der gewählten Schutzgruppe (Y[tief]1) von der speziellen anschließenden Reaktionsfolge ab. Wenn die vertikale Reaktionsfolge auf der rechten Seite verwendet wird, ist die Benzylgruppe wegen der katalytischen Hydrierung die bevorzugte Schutzgruppe. Die Methylgruppe ist die bevorzugte Schutzgruppe, wenn die linke vertikale Reaktionsfolge beschritten wird, da sie, wie der Beschreibung zu entnehmen ist, durch Behandlung mit einer Säure einfach entfernt werden kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen -Z-W eine Gruppe -(alk[tief]1)[tief]m-X-(alk[tief]2)[tief]n ist und X eine Gruppe -SO- oder -SO[tief]2- darstellt, werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen X Schwefel bedeutet, erhalten. Wasserstoffperoxid ist ein gebräuchliches Oxidationsmittel für die Oxidation von Thioäthern zu Sulfoxiden. Die Oxidation der Thioäther zu den entsprechenden Sulfonen wird üblicherweise durchgeführt unter Verwendung von Persäuren, wie bspw. Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure. Insbesondere die letztgenannte Säure ist von besonderem Wert, da das Nebenprodukt m-Chlorbenzoesäure einfach entfernt wird.
Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV, in denen R[tief]1 ein Alkanoylrest oder ein Rest der Formel -CO-(CH[tief]2)[tief]p-NR[tief]2R[tief]3 bedeutet, werden einfache durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV mit der geeigneten Alkansäure oder einer Säure der Formel HOOC-(CH[tief]2)[tief]p-NR[tief]2R[tief]3 in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt. Alternativ dazu werden sie durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II bis IV mit dem geeigneten Alkansäurechlorid oder -anhydrid, bspw. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie bspw. Pyridin, hergestellt.
Die Ester der Verbindungen der Formel I, in welchen beide Reste R und R[tief]1 verestert sind, werden durch Acylierung nach vorstehend genannten Verfahren dargestellt. Verbindungen, in denen lediglich die 9-Hydroxylgruppe acyliert ist, werden durch milde Hydrolyse der entsprechenden 1,9-Diacylderivate erhalten, wobei ein Vorteil aus der größeren Leichtigkeit der Hydrolyse der phenolischen Acylgruppe gezogen wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen lediglich die 1-Hydroxylgruppe verestert ist, werden durch Reduktion mit Borhydrid der entsprechenden Ketone der Formel II, welche in 1-Stellung verestert sind, erhalten. Die derart hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I tragen 1-Acyl-9-hydroxyl- oder 1-Hydroxyl-9-acyl-substituenten und können nachfolgend weiter mit einem unterschiedlichen Acylierungsmittel acyliert werden und liefern so zweifach veresterte Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen die Estergruppen in der 1- und 9-Stellung unterschiedlich sind.
Die Gegenwart einer basischen Gruppe in der Esterkomponente (OR[tief]1) in den erfindungsgemäßen Verbindungen erlaubt die Bildung von Salzen mit Säuren unter Einschluß dieser basischen Gruppe. Sofern die vorstehend beschriebenen basischen Ester über Kondensation des entsprechenden Aminosäurehydrochlorids (oder anderer Salze mit Säuren) mit einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formeln I bis IV in Gegenwart eines Kondensationsmittels hergestellt werden, so wird das
Hydrochlorid des basischen Esters erhalten. Eine vorsichtige Neutralisation führt zu der freien Base. Die freie Base kann anschließend in andere Salze mit Säuren unter Verwendung bekannter Verfahren umgesetzt werden.
Salze mit Säuren können natürlich auch, wie dem Fachmann bekannt ist, mit dem Stickstoff des Benzo[c]-chinolinsystems gebildet werden. Derartige Salze werden durch Standardverfahren hergestellt. Die Derivate des basischen Esters sind natürlich in der Lage, aufgrund ihrer zweibasischen Funktionalität Mono- oder Bisalze mit Säuren zu bilden.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Tests ermittelt unter Verwendung thermisch schmerzender Reize, wie bspw. Verletzung eines Mauseschwanzes oder chemisch schmerzender Reize, bspw. Ermittlung der Fähigkeit einer Verbindung, die durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierte Krümmung von Mäusen zu unterdrücken. Diese Testmethoden und andere werden nachfolgend beschrieben.
Tests unter Verwendung thermal schmerzender Reize
a) Analgetischer Test mit einer Maus auf einer heißen Platte.
Bei der verwendeten Methode handelt es sich um eine Modifizierung des Verfahrens nach Woolfe und Mac Donald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, Seiten 300 bis 307 (1944). Ein kontrollierter Hitzereiz wird auf die Pfoten von Mäusen auf einer 1/8" dicken Aluminiumplatte ausgeübt. Eine 250-Watt-Infrarotheizlampe wird unter den Boden der Aluminiumplatte angebracht. Ein thermischer Regulator, welcher mit Thermistoren auf der Oberfläche der Platte verbunden ist, steuert die Heizlampe derart, daß eine konstante Temperatur von 57°C aufrecht wird. Jede Maus wird in einen Glaszylinder (6 1/2" Durchmesser), der auf der heißen Platte steht, geworfen und die Zeitmessung wird begonnen, sobald die Füße des Tieres die Platte berühren. Nach einer halben Stunde und zwei Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung wird die Maus bezüglich der ersten Schnell-Bewegung eines oder beider Hinterpfoten beobachtet oder sie wird 10 Sekunden beobachtet, sofern in dieser Zeit keine derartigen Bewegungen auftreten. Morphin hat eine ME[tief]50 = 4 bis 5,6 mg/kg (s.c.). b) Analgetischer Test anhand von Schnell-Bewegungen des Mauseschwanzes.
Der Test anhand der Schnell-Bewegung des Mauseschwanzes wurde modifiziert nach D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, Seiten 74-79 (1941) unter Verwendung kontrollierter Hitze hoher Intensität, die auf den Mauseschwanz ausgeübt wurde. Jede Maus wurde in einen eng anliegenden Metallzylinder gebracht, wobei der Schwanz durch ein Ende herausragte. Dieser Zylinder wurde so angebracht, daß der Schwanz flach über einer verdeckten Heizlampe lag. Zu Beginn des Tests wird ein Aluminiumschirm über der Lampe zurückgezogen, so daß der Lichtstrahl durch einen Spalt fallen kann und auf das Ende des Schwanzes fokussiert wird. Gleichzeitig wird ein Zeitmesser angeschaltet. Die Wartezeit bis zu einer plötzlichen Schnell-Bewegung des Schwanzes wird ermittelt. Unbehandelte Mäuse reagieren üblicherweise innerhalb von 3 bis 4 Sekunden nach der Aussetzung gegenüber der Lampe. Der Endpunkt für den Schutz ist 10 Sekunden. Jede Maus wird nach 0,5 und 2 Stunden getestet im Anschluß an die Behandlung mit Morphin und der Testverbindung. Morphin hat einen ME[tief]50-Wert von 3,2 bis 5,6 mg/kg (s.c.).
Test unter Verwendung chemischer schmerzender Reizstoffe
Unterdrückung der durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierten Krümmung.
Gruppen von 5 Carworth-Farms-CF-1-Mäusen werden subkutan oder oral mit einer Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testsubstanz vorbehandelt. Nach 20 Minuten (bei subkutaner Behandlung) oder 50 Minuten (bei oraler Behandlung) wird jeder Gruppe eine intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon verabfolgt, einem Reizstoff, der bekanntlich abdominale Kontraktion hervorruft. Die Mäuse werden anschließend 5 Minuten hinsichtlich des Auftretens oder Nichtauftretens von Krümmungserscheinungen, welche 5 Minuten nach der Injektion des Reizstoffes beginnen, beobachtet. Die MPE[tief]50-Werte bezüglich der Behandlungen mit Medikamenten zur Blockierung der Krümmungsvorgänge werden ermittelt.
Die Ergebnisse der vorstehend genannten Tests werden aufgezeichnet in Prozentzahlen des maximal erreichbaren Effekts (% ME). Die ME-Werte jeder Gruppe werden statistisch in Beziehung gesetzt zu den %-ME-Werten des
Standards und der Kontrollwerte vor Verwendung der Medikamente. Die prozentualen ME-Werte werden nach folgender Formel berechnet:
Testzeit - Kontrollzeit
% ME = __________________________ x 100
Abbruchzeit - Kontrollzeit
In den nachfolgenden Tabellen wird die analgetische Aktivität in Form von ME[tief]50-Werten aufgetragen, d.h. bezüglich der Dosis, bei welcher die Hälfte des maximal möglichen analgetischen Effekts in einem vorgegebenen Test erreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als aktive Analgetika oral und parenteral verabfolgt und werden bequemerweise in Form von zusammengesetzten Arzneimitteln verabfolgt. Derartige Zusammensetzungen umfassen einen pharmazeutischen Träger, welcher in Übereinstimmung mit der gegebenen Art der Verabfolgung und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgesucht wird. Bspw. können sie in Form von Tabletten, Pillen, Puder oder als Granulat unter Verwendung solcher Arzneimittelträger, wie Stärke, Milchzucker und gewisser Typen von Tonerde, usw. verabfolgt werden. Sie können in Form von Kapseln verabfolgt werden, in Beimischungen des gleichen oder äquivalenter Arzneimittelträger. Ferner können sie verabfolgt werden in Form oraler Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirup und Elixieren, welche Duftstoffe und Farbstoffe enthalten können. Zur oralen Verabfolgung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel sind für die meisten Anwendungsbereiche Tabletten oder Kapseln, welche etwa 0,01 bis 100 mg des Wirkstoffes enthalten, geeignet.
Es ist Aufgabe des Arztes, die entsprechende Dosierung zu ermitteln, welche für den individuellen Patienten am meisten geeignet ist und welche vom Alter, von dem Gewicht und von dem Ansprechen des bestimmten Patienten auf die entsprechende Art der Verabfolgung abhängig ist. Im allgemeinen jedoch wird die anfängliche analgetische Dosis für Erwachsene im Bereich 0,01 bis 500 mg/Tag in einer einzelnen oder in mehreren Dosen liegen. In vielen Fällen wird es nicht notwendig sein, eine Dosis von 100 mg täglich zu überschreiten. Die bevorzugte orale Dosierung liegt im Bereich von etwa 0,01 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/Tag. Die bevorzugte parenterale Dosis liegt zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/Tag, insbesondere im Bereich zwischen etwa 0,01 bis etwa 20 mg/Tag.
Mit Hilfe der vorstehend genannten Verfahren wurde die analgetische Aktivität einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung und bestimmter Verbindungen des Standes der Technik ermittelt.
In den folgenden Tabellen wurden nachstehende Abkürzungen verwendet:
PBQ = phenylbenzochinon-induzierte Krümmung,
TF = Schnell-Bewegung des Schwanzes,
HP = heiße Platte.
Tabelle I
Tabelle II
Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antihypertensiva wird durch Messung ihrer Fähigkeit, den Blutdruck von bewußten hypertensiven Ratten und Hunden in einem statistisch bedeutenden Maße bei oraler Verabfolgung gegenüber den genannten Trägern in den vorstehend erwähnten Dosierungen, ermittelt.
Ihre Aktivität als Tranquilizer wird durch orale Verabfolgung gegenüber Ratten in Dosierungen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg mit anschließendem Abfall in der spontanen motorischen Aktivität verdeutlicht. Die tägliche Dosierung bei Säugetieren beträgt von etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
Die Verwendung der genannten Verbindungen in der Behandlung von Glaucoma wird ihrer Fähigkeit, den intraokularen Druck zu reduzieren, zugeschrieben. Ihr Einfluß auf den intraokularen Druck wird durch Testverfahren mit Hunden ermittelt. Die Testsubstanz wird in das Auge eines Hundes eingeträufelt in der Form einer Lösung oder wird systematisch verabfolgt zu verschiedenen Zeiten nach der Anästhesierung des Auges durch Einträufeln von zwei Tropfen einer 1/2 %-igen Lösung von Tetracainhydrochlorid. Einige
Minuten nach dieser lokalen Anästhesierung, werden Messungen des intraokularen Druckes mit Hilfe eines mechanischen Schiotz-Tonometers und nach Verabfolgung eines Fluoreszein-Farbstoffes mit einem Holberg-Hand-Tonometer unternommen. Die Testsubstanz wird einfacherweise in Form einer Lösung etwa folgender Zusammensetzung verwendet: Testsubstanz (1 mg), Äthanol (0,05 ml), Tween 80 (Polyoxyalkylen-Derivat des Sorbitanmonooleats, zu beziehen über die Firma Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware 19899) (50 mg) und Salzlösung (zur Auffüllung auf 1 ml) oder in einer höher konzentrierten Lösung, in der die Bestandteile in den Verhältnissen 10 mg, 0,10 ml, 100 mg und 1 ml vorhanden sind. Für die Anwendung gegenüber Menschen sind Konzentrationen des Arzneimittels von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg nützlich.
Ihre Aktivität als Diuretica wird mit Hilfe des Verfahrens nach Lipschitz et al., J. of Pharmacol., 79, 97 (1943) bestimmt, wobei Ratten als Versuchstiere verwendet werden. Die Dosierung bewegt sich im gleichen Bereich, wie vorstehend ausgeführt, in Bezug auf die hier beschriebenen Verbindungen als Analgetika.
Die Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung unter Einschluß von Dosierungsformen, wodurch die hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen als Analgetika und für andere Verwendungsarten benutzt werden können. Die entsprechende Dosis kann in einer einzelnen Verabfolgung oder in mehreren Verabfolgungen, wie vorstehend beschrieben, gegeben werden, um die betreffende Dosierung zu erzielen, welche für eine bestimmte Anwendung von Nutzen ist.
Die beschriebenen Verbindungen (Arzneimittel) in flüssiger oder fester Form zur oralen oder parenteralen Verabfolgung formuliert werden Kapseln, welche erfindungsgemäße Arzneimittel enthalten, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II werden durch Mischen eines Gewichtsteiles des Arzneimittels mit neun Gewichtsteilen des Arzneimittelträgers, wie bspw. Stärke oder Milchzucker hergestellt. Anschließend wird das Gemisch in Teleskop-Gelatinekapseln eingebracht, wobei jede Kapsel 100 Teile des Gemisches enthält. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II enthaltenden Tabletten werden durch Mischen geeigneter Mischungen der Arzneistoffe und Standard-Zusatzstoffen, wie sie bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden, wie bspw. Stärke, Bindemittel und Gleitmittel, hergestellt, so daß jede Tablette von 0,01 bis 100 mg Wirkstoff enthält.
Suspensionen und Lösungen dieser Arzneimittel, insbesondere derjenigen, in denen R[tief]1 (Formeln I, II) eine Hydroxylgruppe darstellt, werden im allgemeinen unmittelbar vor ihrer Verwendung hergestellt, damit Probleme bezüglich der Stabilität des Arzneistoffes (bspw. Oxidation) oder der Suspensionen oder Lösungen (bspw. Ausfall) bei Lagerung der Arzneistoffe vermieden werden. Bei den Zusammensetzungen, die für solche Verwendung geeignet sind, handelt es sich im allgemeinen um trockene feste Zusammensetzungen, welche zur Verabfolgung durch die Injizierung zur ursprünglichen Konzentration gelöst werden.
Beispiel 1
Äthyl-d,1-3-(3,5-dimethoxyanilino)-butyrat
Ein Gemisch von 3,5-dimethoxyanilin (95,7 g, 0,624 Mol), Äthylacetoacetat (87,2 ml, 0,670 Mol), Benzol (535 ml) und Eisessig (3,3 ml) werden 15 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und unter Rückfluß gekocht. Das Wasser wird mit Hilfe eines Dean-Stark-Abscheiders aufgefangen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Hilfe von aktivierter Holz- kohle entfärbt, gefiltert und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Als Produkt erhält man Äthyl-3-[3,4-(dimethoxy)anilino]-2-butenoat in Form eines Öls (168,7 g).
Ein Gemisch von Äthyl-3-(3,5-dimethoxyanilino)-2-butenoat (5,0 g, 18,7 mMol) in Eisessig (42 ml) und Platinoxid (250 mg) wird in einem Parr-Schüttelgefäß bei 50 p.s.i. 1,5 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Filtermedium filtriert, mit Benzol (50 ml) versetzt und die Lösung anschließend unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird mit Chloroform aufgenommen, und die Lösung nacheinander mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (2 x 50 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wird sie getrocknet (MgSO[tief]4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Es wird ein öliges Produkt erhalten (5,1 g).
Die Wiederholung des vorstehend beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 168,7 g Äthyl-3-(3,5-dimethoxyanilino)-2-butenoat, Eisessig (320 ml) und Platinoxid (2,15 g) ergibt 160 g des Produktes.
Beispiel 2
Äthyl-d,1-3-(3,5-dimethoxyanilino)-butyrat
Eine Lösung von 3,5-dimethoxyanilinhydrochlorid (370 g, 1,45 Mol), gereinigten Methanol (4,5 l) und Äthylacetoacetat (286,3 g, 2,64 Mol) in einem 12 Liter fassenden Rundkolben mit drei Ansätzen, welcher mit einem mechanischen Rührwerk und einem Rückflußkühler versehen ist, wird mit Natriumcyanoborhydrid (54 g, 0,73 Mol) in einem Teil versetzt. Nachdem der Rückfluß abgeklungen ist (10 Minuten) wird das Gemisch auf einem Dampfbad für weitere 20 Minuten erhitzt. Zu der auf Raumtemperatur abgekühlten Mischung wird weiteres Natriumcyanoborhydrid (5,4 g, 0,07 Mol) und Äthylacetoacetat (28,6 g, 0,26 Mol) hinzugesetzt und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dieser letztere Verfahrensschritt wird noch einmal wiederholt.
Das Reaktionsgemisch wird in Teilen isoliert, indem ca. 500 ml auf 1 Liter Eis-Wasser/500 ml Methylenchlorid gegossen werden, die Schichten getrennt werden und die wäßrige Phase mit zusätzlichem Methylenchlorid (100 ml) rückgewaschen wird. Dieser Verfahrensschritt wird unter Verwendung von 500 ml-Teilen wiederholt, bis das gesamte Reaktionsgemisch aufgearbeitet worden ist.
Die Methylenchloridschichten werden zusammengefaßt und getrocknet (MgSO[tief]4), mit Hilfe von Aktivkohle entfärbt, gefiltert und eingedampft. Es wird ein gelbfarbenes Öl erhalten.
Das überschüssige Äthylacetoacetat wird destilliert (bei einer Temperatur des Ölbads von 130°C und 1 bis 5 mm Druck), wobei das rohe Äthyl-3-(3,5-dimethoxyanilino)-butyrat (ein bernsteinfarbenes viskoses Öl) (in einer Ausbeute von 376 g (72 % Ausbeute)) erhalten. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Es weist die folgenden spektralen Charakteristika auf:
[hoch]1H NMR (tO MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 5,82 - 6,0 (m, 3H, aromatisch), 4,20 (q, 2H, Ester, Methylen), 3,80 - 4,00 (m, 2H, -NH und -N-CH-CH[tief]3), 3,78 (s, 6H, -OCH[tief]3), 2,40 - 2,55 (m, 2H, -CH[tief]2COOEt), 1,78 (d, 3H, Methyl) und 1,29 (t, 3H, Methyl).
Beispiel 3
d,1-Äthyl-3-(3,5-dimethoxyanilino)-hexanoat
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 führt die Kondensation von 3,5-Dimethoxyanilinhydrochlorid und Äthylbutylrylacetat zum Äthyl-d,1-3-(3,5-dimethoxyanilino)-hexanoat.
Dieses wird in das Hydrochlorid durch Zusatz von Chlorwasserstoff zu seiner Lösung in Methylenchlorid überführt, Schmelzpunkt 127° - 129,5°C. Die Umkristallisation aus Cyclohexan/Benzol (5 : 1) führt zu der analytischen Probe vom Schmelzpunkt 126° - 128,5°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]16H[tief]25O[tief]4N.HCL: C 57,91; H 7,90; N 4,22 %
Gefunden: C 57,89; H 7,74; N 4,40 %
m/e - 295 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) [hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 10,76 - 11,48 (b, variabel, 2H, NH[tief]2 +), 6,77 (d, J = 2Hz, 2H meta H/a), 6,49, 6,45 (d von d, J = 2Hz, 1H, meta H), 4,08 (q, 2H, OCH[tief]2), 3,77 (s, 6H, [OCH[tief]3]2), ca. 3,5 - 4,8 (m, 1H, CH-N), 2,90 (t, 2H, CH[tief]2-C=O), ca. 1,4 - 2,2 (m, 4H, [CH[tief]2][tief]2), 1,21 (t, 3H, O-C-CH[tief]3), 0,84 (t, 3H, -C-CH[tief]3).
Beispiel 4
d,1-Äthyl-3-[(3,5-dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-butyrat
Methode A:
Äthylchlorformiat (71,4 ml, 0,75 Mol) wird tropfenweise in einer Zeit von 45 Minuten einem Gemisch von Äthyl-3-(3,5-dimethyoxyanilino)-butyrat (159,8 g, 0,598 Mol),
Methylenchlorid (100 ml) und Pyridin (100 ml, 1,24 Mol) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten gerührt im Anschluß an den Zusatz von Äthylchlorformiat und wird daran anschließend in ein Gemisch von Chloroform (750 ml) und Eiswasser (500 ml) eingegossen. Die Chloroformphase wird abgetrennt, nacheinander mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure (3 x 500 ml), gesättigter wäßriger Natriumdicarbonatlösung (1 x 300 ml) und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (1 x 400 ml) gewaschen und anschließend über MgSO[tief]4 getrocknet. Das erhaltene Produkt wird mit Hilfe von aktivierter Holzkohle entfärbt und anschließend unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert (215 g). Das Produkt wird so verwendet, wie es vorliegt.
Methode B:
Unter positiver Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch von Äthyl-3-(3,5-dimethoxyanilino)-butyrat (376 g, 1,4 Mol), Methylenchlorid (1,4 l) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (388,8 g, 2,8 Mol) gerührt und in einem Eisbad auf 0° ---> 5°C gekühlt. Sodann wird Äthylchlorformiat (153 g, 1,41 Mol) in einem Ansatz hinzugegeben. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen in einer Zeiteinheit von 1 Stunde, anschließend wird Äthylchlorformiat (153 g, 1,41 Mol) erneut hinzugesetzt und das Gemisch 1 Stunde auf einem Dampfbad am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird es sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Kaliumcarbonat wird durch Filtrieren entfernt. Das rotgefärbte Filtrat wird anschließend nacheinander mit Wasser (2 x 1.000 ml) und mit einer Salzlösung (1 x 500 ml) gewaschen, über MgSO[tief]4 getrocknet, anschließend entfärbt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 439 g des Rohprodukts, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
[hoch]1H NMR (60 MHz) [hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 6,2 - 6,42 (m, 3H, aromatisch), 4,65 (Sextett, 1H, -N-CH-, CH[tief]3), 4,10 - 4,15 (2 Quartette, 4H Ester, Methylen), 3,70 (2, 6H, -OCH[tief]3), 2,30 - 2,60 (m, 2H, -CH[tief]2COOEt), 1,00 - 1,40 (m, 9H, 3 Methyl).
Beispiel 5
d,1-3[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-buttersäure
Methode A:
Äthyl-3-[(3,5-dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-butyrat (202 g, 0,595 Mol), wäßrige Natriumhydroxydlösung
(595 ml einer 1n-Lösung) und Äthanol (595 ml) werden vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 600 ml unter vermindertem Druck eingeengt. Sodann wird das Konzentrat mit Wasser auf 1.200 ml verdünnt und anschließend mit Äthylacetat (3 x 750 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wird anschließend mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert 2 acidifiziert und nachfolgend nochmals mit Äthylacetat (3 x 750 ml) extrahiert. Die letzteren Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO[tief]4), filtriert und vermindertem Druck konzentriert. Es werden 163,5 g (88,2 %) der Titelverbindung als öliges Produkt erhalten.
Methode B:
Ein mit drei Ansätzen versehener, 5 l fassender Rundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührwerk und einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, wird mit einer Lösung von Äthyl-3-[(3,5-dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-butyrat (439 g, 1,41 Mol) in Äthanol (2 l) beschickt. Sodann wird Natriumhydroxid (2 Liter einer 1n-Lösung) hinzugesetzt und das Gemisch auf einem Dampfbad 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nachfolgend auf 5 Liter Eiswasser geschüttet und in Anteilen von jeweils 1 Liter mit Diäthyläther (500 ml je Anteil) extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch Hinzusetzen von etwa 1 Liter Eis gekühlt und anschließend mit Hilfe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure acidifiziert (1,75 ml, 2,1 Mol). Anschließend wird sie in Anteilen von jeweils 1 Liter mit Methylenchlorid (250 ml je Anteil) extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Hilfe von Aktivkohle entfärbt und zur Trockne eingedampft. Es wird ein viskoses gelbes Öl erhalten. Die Umkristallisation aus Äther/Cyclohexan (1 : 2) führt zu einer Ausbeute von 224 g (55,3 %) des kristallinen Produkts vom Schmelzpunkt 78° bis 80°C. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigungsschritte in die nachfolgende Reaktionsstufe eingebracht.
[hoch]1H NMR (60 MHz) [hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 6,24 - 6,53 (m, 3H, aromatisch), 4,65 (Sextett, 1H, -N(COOC[tief]2H[tief]5)CH(CH[tief]3)CH[tief]2COOC[tief]2H[tief]5), 4,10 (Quartett, 2H, Ester, Methylen), 3,78 (s, 6H, -OCH[tief]3), 2,40 - 2,60 (m, 2H, -CH[tief]2COOH), 1,18 (t), 1,28 (d, 6H, Methyl), 10,8 (bs, variabel, 1H, COOH).
MS (Mol, Ion) m/e - 311.
Eine analytische Probe, welche durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan (1 : 5) erhalten wurde, weist einen Schmelzpunkt von 89° - 91°C auf.
Analyse: Berechnet für C[tief]15H[tief]21O[tief]6N: C 57,86; H 6,80; N 4,50 %
Gefunden: C 58,08; H 6,65; N 4,46 %
Beispiel 6
d- und 1-3-[(3,5-Dimethoxy-4-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-buttersäuren
Ein Gemisch von d,1-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-buttersäure (136,6 g, 0,44 Mol) und 1-Ephedrin (72,5 g, 0,44 Mol) wird in Methylenchlorid (500 ml) gelöst. Anschließend wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält das 1-Ephedrinsalz der d,1-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-buttersäure als ölförmiges Produkt, [Alpha][hoch]25[tief]D = -20,0 (c = 1,0, CHCl[tief]3). Die Addition von Äther (1.500 ml) führt zur Kristallisation eines weißen Feststoffes, welche durch Filtrieren abgetrennt und nachfolgend getrocknet wird (102 g), Schmelzpunkt 114° - 116°C. Die Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan (1 : 1) führt zu 71,1 g (34 %) des 1-Ephedrinsalzes der e-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-buttersäure, Schmelzpunkt 126° - 127°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]25H[tief]36O[tief]7N[tief]2: C 63,00; H 7,61; N 5,88 %
Gefunden: C 62,87; H 7,64; N 5,88 %
[Alpha][hoch]25[tief]D = -43,5° (c = 1,0, CHCl[tief]3).
Das 1-Ephedrinsalz des 1-Isomeren wird in einem Gemisch aus Äthylacetat (1.000 ml) und 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure (400 ml) 10 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10 %-iger Wasserstoffsäure (2 x 400 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Die Umkristallisation des Öls aus Äthylacetat/Hexan (400 ml eines 1 : 1-Gemisches) führt zu 34,6 g 1-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-buttersäure vom Schmelzpunkt 96° - 97°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]15H[tief]21O[tief]6N: C 57,86; H 6,80; N 4,50 %
Gefunden: C 57,90; H 6,66; N 4,45 %
[Alpha][hoch]25[tief]D = -25,4° (c = 1,0, CHCl[tief]3).
Die zurückbleibende Mutterlauge aus der Umkristallisation des 1-Ephedrinsalzes des 1-Isomeren wird mit Chlorwasserstoffsäure wie vorstehend beschrieben behandelt und führt zu der rohen d-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-buttersäure. Die Behandlung der rohen Säure mit d-Ephedrin führt nach Umkristallisation aus Äther zum d-Ephedrinsalz des d-Isomeren vom Schmelzpunkt 124° bis 125°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]25H[tief]36O[tief]7N[tief]2: C 63,00; H 7,61; N 5,88 %
Gefunden: C 62,82; H 7,47; N 5,97 %
[Alpha][hoch]25[tief]D = 44,0° (c = 1,0, CHCl[tief]3).
Das d-Ephedrinsalz wird nach vorstehend genanntem Verfahren für die Überführung des 1-Ephedrinsalzes in die freie Säure in d-3-[(3,5-Dimethoxy-N-Äthoxycarbonyl)-anilino]-buttersäure überführt. Der Schmelzpunkt beträgt nach der Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan (3 : 5) 96° bis 97°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]15H[tief]21O[tief]6N: C 57,86; H 6,80; N 4,50 %
Gefunden: C 57,95; H 6,57; N 4,35 %
[Alpha][hoch]25[tief]D = +25,3° (c = 1,0, CHCl[tief]3).
Beispiel 7
Methyl-3-(3,5-Dimethoxyanilino)-propionat
Ein Gemisch von 3,5-Dimethoxyanilin (114,9 g, 0,75 Mol) Methylacrylat (69,73 g, 0,81 Mol) und Eisessig (2 ml) werden 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird der Rückfluß unterbrochen, das Reaktionsgemisch konzentriert und unter vermindertem destilliert. Es werden 106,8 g (73,9 %) der Titelsubstanz vom Siedepunkt 174° bis 179°C (0,7 mm) erhalten.
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 5,62 - 5,95 (m, 3H, aromatisch), 4,1 (variabel, bs, 1H, -NH), 3,74 (2, 6H, -OCH[tief]3), 3,68 (s, 3H, COOCH[tief]3), 3,41 und 2,59 (zwei 2H Tripletts, -NCH[tief]2CH[tief]2CO[tief]2).
Beispiel 8
d,1-Methyl-3-([3-Hydroxy-(5-phenyl-2-pentyl)]-anilino)-propionat
Ein Gemisch von 3-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-anilin (1,0 g), Methylacrylat (345 mg) und Essigsäure (0,1 ml) wird über Nacht auf 106° bis 110°C erhitzt. Der gekühlte Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst und nachfolgend zweimal mit jeweils 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird nachfolgend getrocknet (MgSO[tief]4) und zu einem rohen Rückstand eingedampft, welcher über 130 g Silicagel unter Verwendung von Benzoläther (2 : 1) als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen, werden 540 mg (40 %) d,1-Methyl-3-([3-hydroxy-5-(5-Phenyl-2-pentyl)]-anilino)-propionat erhalten. Es hat folgende spektrale Charakteristika:
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 7,14 (s, SH, aromatisch), 5,83 - 6,13 (m, 3H, aromatisch), 3,66 (s, 3H, -COOCH[tief]3), 3,37 (t, 2H, -NCH[tief]2), 2,16 - 2,78 (m, 5H, -CH[tief]2COO und benzylisch), 1,28 - 1,69 (m, 4H, -(CH[tief]2)[tief]2-), 1,11 (d, 3H,
-CH[tief]3), 4,4 - 5,2 und 1,28 - 2,78 (variabel, 1H, NH, OH).
m/e - 341 (m[hoch]+).
Beispiel 9
Methyl-3-[(3,5-dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-propionat
Äthylchlorformiat (20 g, 8,4 mMol) wird tropfenweise in 10 Minuten einem Gemisch aus 3-(3,5-Dimethoxyanilino)-propionat (1,0 ml, 10,5 mMol), Methylenchlorid (5 ml) und Pyridin (5 ml) bei 0°C unter Stickstoffatomosphäre zugesetzt. Im Anschluß an den Zusatz von Äthylchlorformiat wird das Gemisch 20 Minuten bei 0°C gerührt und anschließend weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur. Sodann wird es in ein Gemisch von Methylenchlorid (75 ml) und Eiswasser (50 ml) gegossen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, nacheinander mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure (2 x 50 ml), gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (1 x 40 ml) gewaschen und über MgSO[tief]4 getrocknet. Das erhaltene Produkt wird mit Aktivkohle entfärbt und anschließend unter vermindertem Druck zu einem Öl (2,72 g) eingeengt. Das Produkt wird so verwendet, wie es vorliegt.
Beispiel 10
3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-propionsäure
Methyl-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-propionat (2,72 g, 8,36 mMol), wäßrige Natriumhydroxydlösung (8,4 ml einer 1n-Lösung) und Äthanol (8,4 ml) werden vereinigt und über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt (35 ml) und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert 2 acidifiziert und nachfolgend mit Methylenchlorid (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO[tief]4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird in Form eines Öls (2,47 g) erhalten, welches ohne weitere Reinigungsoperationen verwendet wird.
Beispiel 11
1-Carbäthoxy-5,7-dimethoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Ein Gemisch von 3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-propionsäure (1,10 g, 3,7 mMol) und Polyphosphorsäure (4 g) wird 45 Minuten unter Stickstoffatmosphäre auf 65°C erhitzt und anschließend auf 0° abgekühlt. Anschließend wird es mit einem Gemisch aus Methylenchlorid-Wasser (200 ml eines 1:1-Gemisches) aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumdicarbonatlösung (3 x 100 ml) und Salzlösung (1 x 100 ml) gewaschen und über MgSO[tief]4 getrocknet. Die Einengung des getrockneten Extraktes führt zu dem Produkt in Form eines Öls, welches aus Benzol auskristallisiert.
Ausbeute: 645 mg, Schmelzpunkt 109° bis 111°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]14H[tief]17O[tief]5N: C 60,21; H 6,14; N 5,02 %
Gefunden: C 60,11; H 6,14; N 4,80 %
Beispiel 12
5,7-Dihydroxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Ein Gemisch aus Eisessig (60 ml), 48 %-iger Bromwasserstoffsäure (60 ml) und 1-Carbäthoxy-5,7-Dimethoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (4,0 g, 14,3 mMol) wird über Nacht am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl eingeengt. Das Öl wird in Wasser (50 ml) gelöst und die wäßrige Lösung mit 1n-Natriumhydroxydlösung auf einem pH-Wert 6 bis 7 neutralisiert. Eine gesättigte Salzwasserlösung (50 ml) wird hinzugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat (3 x 150 ml) extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden vereinigt, über MgSO[tief]4 getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in einem Gemisch von Benzol-Äthylacetat (1:1) aufgenommen und die erhaltene Lösung auf eine Silicagel-Säule gegeben. Die Säule wird eluiert mit einem Benzolvolumen, welches dem Volumen der Säule entspricht und anschließend mit Benzol-Äthylacetat (250 ml eines 4:1-Gemisches) und mit Benzol-Äthylacetat (250 ml eines 1:1-Gemisches) eluiert. Es werden einzelne
Fraktionen (75 ml) abgenommen. Die Fraktionen 4 bis 9 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltenen ölförmigen Rückstände werden aus Äthanol-Hexan (1:10) umkristallisiert.
Ausbeute: 1,86 g, Schmelzpunkt 166° bis 169°C.
Ein weiteres Umkristallisieren führt zu einer Erhöhung des Schmelzpunktes auf 171 bis 172,5°C.
m/e - 179 (m[hoch]+).
Analyse: Berechnet für C[tief]9H[tief]9O[tief]3N: C 60,33; H 5,06; N 7,82 %
Gefunden: C 60,25; H 4,94; N 7,55 %
Beispiel 13
d,1-1-Carbäthoxy-5,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Eine Lösung von 3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-buttersäure (4,0 g, 12,8 mMol) in Chloroform (2 ml) wird tropfenweise unter Rühren zu einer Polyphosphorsäure (5,0 g), welche auf 60°C auf einem Dampfbad erhitzt wird, hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden auf einer Temperatur von 60° bis 65°C gehalten und anschließend in ein Gemisch von Eis (100 g) und Äthylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 x 100 ml) und Salzlösung (1 x 100 ml) gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Einengung des getrockneten Extraktes unter vermindertem Druck führt zu 2,6 g des Rohproduktes.
Die Reinigung des erhaltenen Produktes erfolgt durch Säulenchromatographie einer benzolischen Lösung des Rohproduktes (2,5 g) auf Silicagel (95 g). Die Säule wird mit einem Benzolvolumen eluiert, welches dem halben Säulenvolumen entspricht und nachfolgend mit Benzol/Äthylacetat (1:1). Es werden Fraktionen (40 ml) abgenommen. Die Fraktionen 9 bis 18 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,55 g des Produktes erhalten, welches durch Umkristallisation des Petroläthers gereinigt wird.
Ausbeute 1,33 g, Schmelzpunkt 92,5° bis 94°C.
Die Umkristallisation dieses Produktes aus heißem Äthylacetat/Hexan (1:1) führt zu einer analytischen Probe vom Schmelzpunkt 94° bis 95°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]15H[tief]19O[tief]5N: C 61,42; H 6,53; N 4,78 %
Gefunden: C 61,54; H 6,55; N 4,94 %
m/e - 293 (m[hoch]+)
IR (KBr) - 5,85, 59,95 µ ( = 0).
Beispiel 14
d,1-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Methode A
Ein Gemisch von Eisessig (240 ml), 48 %-iger Bromwasser- stoffsäure (240 ml) und 1-Carbäthoxy-5,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (16,0 g, 55 mMol) wird über Nacht am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl eingeengt. Das Öl wird in Wasser (200 ml) und die wäßrige Lösung mit 1n-Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert 6 bis 7 neutralisiert. Eine gesättigte Lösung von Salzwasser (200 ml) wird hinzugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat (3 x 500 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl (12,8 g) eingeengt. Das Öl wird mit einem Gemisch von Hexan/Äthylacetat (10:1) versetzt und die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen (3,8 g), Schmelzpunkt 158° bis 165°C. Das Zerreiben der Kristalle in Äthylacetat führt zu 1,65 g des Produktes vom Schmelzpunkt 165° bis 168°C. Zusätzliches Produkt scheidet sich aus der Mutterlauge beim Stehenlassen ab (2,9 g), Schmelzpunkt 168° bis 170°C. Die Säulenchromatographie des Filtrats auf Silicagel unter Verwendung von Benzol-Äther (1:1) als Lösungsmittel führt zu weiteren 4,6 g des Produktes vom Schmelzpunkt 167° bis 169°C.
Eine weitere Reinigung wird erreicht durch Umkristallisieren des Produktes aus Äthylacetat, Schmelzpunkt 173° bis 174°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]10H[tief]11O[tief]3N: C 62,16; H 5,74; N 7,25 %
Gefunden: C 62,00; H 5,83; N 7,14 % m/e - 193 (m[hoch]+)
Methode B
Ein Gemisch von d,1-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-buttersäure (100 g, 0,32 Mol) und 48 %-iger Bromwasserstoffsäure (500 ml)/Eisessig (300 ml) wird in einem Ölbad bei 110°C für 2 Stunden erhitzt. Sodann wird die Temperatur des Ölbads auf 145°C erhöht und das Erhitzen wird für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Während dieser letzten Erhitzungsperiode destilliert ein azeotropes Gemisch ab (Siedepunkt 42°C ---> 110°C, ~ 200 bis 300 ml) und die tiefrote homogene Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nachfolgend wird das Gemisch auf Eiswasser (3 Liter) und Äther (2 Liter) gegossen, die Schichten werden getrennt und die wäßrige Lösung mit Äther (2 x 1.000 ml) gewaschen. Die Ätherphasen werden vereinigt und nacheinander mit Wasser (2 x 1.000 ml), Salzlösung (1 x 500 ml), gesättigter NaHCO[tief]3-Lösung (4 x 250 ml) und Salzlösung (1 x 500 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfärbung mit Holzkohle und das Abdampfen des Äthers führt zu einem gelben Schaum, welcher aus 300 ml Methylenchlorid umkristallisiert wird. Man erhält 31,3 g (50,4 %) des reinen 5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolins. Zusätzliches Produkt kann aus der Mutterlauge durch Gelchromatographie unter Verwendung von Silicagel isoliert werden.
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS (100 mg Probe/0,3 ml CDCl[tief]3/0,2 ml CD[tief]3SOCD[tief]3) (ppm): 12,40 (s, 1H, C[tief]5-OH), 5,72 (d, 2H, meta H), 5,38-5,60 (bs, 1H, C[tief]7-OH), 3,50-4,00 (m, 1H, C2H), 2,38-2,60 (m, 2H, C[tief]3-H[tief]2), 1,12 (d, 3H, Methyl).
m/e - 193 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]10H[tief]11O[tief]3N: C 62,16; H 5,74; N 7,25 %
Gefunden: C 62,01; H 5,85; N 7,02 %
In ähnlicher Weise wird Methyl-d,1-3-([3-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)]-anilino)-propionat in d,1-5-Hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin überführt, welches durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel und Benzol/Äther (5:1) als Eluierungsmittel gereinigt wird.
m/e - 309 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 12,22 (S, 1H, 50H), 7,14 (s, 5H, C[tief]6H[tief]5), 6,04 (d, J = 2,5 Hz, 1 H meta II), 5,87 (d, J = 25 Hz, 1 H meta H), 4,19 - 4,0 (b, 1H, NH), 3,48 (t, 2H, CH[tief]2N), 2,18-2,89 (m, 5 H, ArCH, ArCH[tief]2, CH[tief]2-C=O), 1,38 - 1,86 (m, 4H, -[CH[tief]2][tief]2-), 1,13 (d, 3H, CH[tief]3).
In ähnlicher Weise wird Äthyl-d,1-3-(3,5-Dimethoxyanilino)-hexanoathydrochlorid überführt in das d,1-5,7-Dihydroxy-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 117° bis 119°C (aus Methylenchlorid). m/e - 221 (m[hoch]+), 135 (Basis-Peak, m[hoch]+ -Propyl).
In ähnlicher Weise wird 1-3-[(3,5-Dimethoxy-(N-äthoxycarbonyl)-anilino]-buttersäure überführt in das d-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 167° bis 168°C.
[Alpha][hoch]25[tief]D = +167,8° (c = 1,0, CH[tief]3OH).
m/e - 193 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]10H[tief]11O[tief]3N: C 62,16; H 5,74; N 7,25 %
Gefunden: C 61,87; H 5,62; N 6,96 %
In ähnlicher Weise wird die d-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-buttersäure überführt in das 1-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 166° bis 168°C.
[Alpha][hoch]25[tief]D = -168,5° (c = 1,0, CH[tief]3OH).
m/e - 193 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]10H[tief]11O[tief]3N: C 62,16; H 5,74; N 7,25 %
Gefunden: C 61,82; H 5,83; N 7,22 %
Beispiel 15
d,1-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Ein Gemisch von 3,5-Dimethoxyanilin (230 g, 1,5 Mol), Methylcrotonat (150 g, 1,5 Mol) und Eisessig (90 g, 1,5 Mol) wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird weiterer Eisessig (90 g, 1,5 Mol) zugesetzt und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird Bromwasserstoffsäure (1.000 ml einer 48 %-igen Lösung) und Eisessig (850 ml) dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches anschließend 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Die Titelsubstanz wird isoliert und gereinigt gemäß dem Verfahren nach Beispiel 12. Ausbeute = 36 g, Schmelzpunkt 166° bis 170°C.
Beispiel 16
d,1-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Ein Gemisch von 3,5-Dimethoxyanilin (4,6 g, 0,03 Mol), Crotonsäure (2,54 g, 0,03 Mol) und Pyridinhydrochlorid (3,0 g, 1,26 Mol) wird 45 Minuten auf 185° bis 200°C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser pH-suspendiert, der pH-Wert auf 7 eingestellt und das erhaltene Gemisch 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet (MgSO[tief]4) und zu 3,2 g eines gelben Öls eingeengt.
Ein Gemisch von Eisessig (110 ml), 48 %-iger Bromwasserstoffsäure (110 ml) und des gelben Öls wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und nachfolgend unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl eingeengt. Dieses Öl wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit 1n-Natriumhydro- xidlösung auf einen pH-Wert 6 bis 7 neutralisiert. Eine gesättigte Lösung von Salzwasser wird hinzugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Methylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem dunklen Öl (2,8 g) eingeengt. Die Säulenchromatographie des Rohproduktes auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äther (4:1) als Eluierungsmittel liefert weitere 510 mg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 168° bis 170°C.
Eine weitere Reinigung des Produktes wird durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erreicht, Schmelzpunkt 173° bis 174°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]10H[tief]11O[tief]3N: C 62,16; H 5,74; N 7,25 %
Gefunden: C 62,00; H 5,83; N 7,14 %
m/e - 193 (m[hoch]+), 178 (m[hoch]+ - Methyl, Basispeak).
In ähnlicher Weise ergeben 3,3-Dimethylacrylsäure und 3,5-Dimethoxyanilin nach der Reinigung über eine mit Silicagel beschickte Chromatographiesäule (Benzol/Äther 1:1 als Eluierungsmittel) 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als gelbes Öl.
Analyse (MS)
Mutterpeak (m[hoch]+)
Berechnet für C[tief]11H[tief]13O[tief]3N: 207,0895
Gefunden: 207,0895
Basispeak (m[hoch]+ - 15)
Berechnet für C[tief]10H[tief]10O[tief]3N: 192,0661
Gefunden: 192,0655
In ähnlicher Weise werden Styrolessigsäure und 3,5-Dimethoxyanilin kondensiert und ergeben d,1-7,7-Dihydroxy-2-benzyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als ein Öl nach der Reinigung unter Verwendung von Benzol/Äther (3:1) als Eluierungsmittel.
m/e - 269 (m[hoch]+) und 178 (m[hoch]+ -Benzyl, Basispeak)
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta (ppm): 8,76 (s, 1H, 5-OH), 7,18-7,6 (m, 5H, C[tief]6H[tief]5), 5,84 (d, J=3Hz, 1H) und 5,62 (d, J=3Hz, 1H)
für die gekoppelten aromatischen Protonen in meta-Stellung und 2,14-4,82 (4m, 7H), für die verbleibenden Protonen (7-OH, CH-N, CH[tief]2-C=O, -CH[tief]2-C[tief]6H[tief]5 und N-H).
Beispiel 17
d,1-5-Hydroxy-2-äthyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Kaliumhydroxidkügelchen (325 mg, 52 mMol) werden einer Lösung von d,1-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (1,0 g, 52 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird langsam auf 100°C erhitzt und die erhaltene Lösung mit d,1-2-Bromheptan (1,08 g, 60 mMol) in einem Male unter gutem Rühren versetzt. Nach 10 Minuten wird weiteres Kaliumhydroxid (160 mg) zugesetzt und anschließend d,1-2-Bromheptan (500 mg) zugegeben. Das Zufügen von Kaliumhydroxid und von d,1-2-Bromheptan wird weitere 2 Male wiederholt unter Verwendung von jeweils 80 mg Kaliumhydroxid und 250 mg d,1-2-Bromheptan. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten gerührt und anschließend gekühlt. Es werden Chloroform (50 ml) und eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxyd (25 ml) einer 1n-Lösung hinzugefügt, das Gemisch für 10 Minuten gerührt und die Phasen getrennt. Die Extraktion mit Chloroform wird wiederholt, die Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl eingeengt. Das Öl wird über Silicagel (120 g) unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel chromatographiert. Es werden Fraktionen von jeweils 30 ml abgenommen. Die 12. bis 18. Fraktion werden vereinigt, welches beim Stehenlassen kristallisiert. Das gewünschte Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und aus heißem Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 76° bis 77°C.
Der vorstehend genannte Verfahrensschritt wird 20 mal wiederholt, jedoch unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat (9:1) als chromatographisches Lösungsmittel. Es werden Fraktionen von jeweils 750 ml abgenommen. Die Vereinigung der 2. bis 6. Fraktion führt zu 32 g eines Öls, welches teilweise aus Hexan beim Stehenlassen und Abkühlen auskristallisiert und 18,2 g des Produktes liefert. Weitere 3,2 g des Produktes werden beim Einengen der Mutterlauge und dem Auskristallisieren beim Stehenlassen bei tiefen Temperaturen erhalten. Gesamtausbeute = 21,4 g.
Analyse: Berechnet für C[tief]17H[tief]25O[tief]3N: C 70,07; H 8,65; N 4,81 %
Gefunden: C 69,82; H 8,67; N 4,93 %
m/e - 291 (m[hoch]+)
IR (KBr): 6,01 µ (=0)
In ähnlicher Weise wird 5,7-Dihydroxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin überführt in das als Öl anfallende d,1-5-Hydroxy-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 13,3 (s, 1H, phenolisch), 5,5 und 5,7 (d, 2H, J = 2Hz, aromatisch), 4,6 (bs, 1H, -NH), 4,1-4,6 (m, 1H, -O-CH-), 3,3 (t, 2H, J = 7Hz, -CH[tief]2), 2,6 (t, 2H, J = 7Hz, -CH[tief]2-), 2,0-0,7 (m, verbleibende Protonen).
Beispiel 18
d,1-5-Hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Ein Gemisch von 5-Phenyl-2-(R,S)-pentanol (16,4 g, 100 mMol), Triäthylamin (28 ml, 200 mMol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) unter Stickstoffatmosphäre wird in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Es wird Methansul- fonylchlorid (8,5 ml, 110 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise zugesetzt in einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur im wesentlichen konstant gehalten wird. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschließend filtriert, um das Triäthylaminhydrochlorid zu entfernen. Der Filterkuchen wird mit wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen und das vereinigte Waschprodukt und das Filtrat werden unter vermindertem Druck zu dem Produkt in Form eines Öls eingedampft. Das Öl wird in Chloroform (100 ml) gelöst und die Lösung mit Wasser (2 x 100 ml) und nachfolgend mit gesättigter Salzlösung (1 x 20 ml) gewaschen. Das Eindampfen des Lösungsmittels liefert 21,7 g (89,7 %) Ausbeute des Mesythylates des d,1-5-Phenyl-2-pentanols, welches im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Ein Gemisch von d,1-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (1,0 g, 5,2 mMol), Kaliumcarbonat (14,35 g, 0,104 Mol), N,N-Dimethylformamid (60 ml) und d,1-5-Phenyl-2-pentanol-mesylat (13,68 g, 57 mMol) wird unter Stickstoffatmosphäre 1,75 Stunden in einem Ölbad auf 80° bis 82°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in Eis/Wasser (300 ml) eingegossen. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert (2 x 50 ml) und die vereinigten
Extrakte nacheinander mit Wasser (3 x 50 ml) und gesättigter Salzlösung (1 x 50 ml) gewaschen. Die Extrakte werden anschließend getrocknet (MgSO[tief]4), mit Holzkohle entfärbt und zum Titelprodukt eingeengt.
m/e - 339 (m[hoch]+)
Der vorstehend genannte Verfahrensschritt wird wiederholt unter Verwendung von 114,8 g (0,594 Mol) d,1-5-Hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyl-oxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 612 ml N,N-Dimethylformamid, 174,8 g (1,265 Mol) Kaliumcarbonat und 165,5 g (0,638 Mol) d,1-5-Phenyl-2-pentanolmesylat. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eiswasser (4 Liter) gegossen. Anschließend wird die wäßrige Lösung mit Äthylacetat (2 x 4 Liter) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (4 x 2 Liter) und Salzlösung (1 x 2 Liter) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Einengung führt zu 196 g des Titelprodukts. Es wird ohne weitere Reinigung verwendet.
[hoch]1NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 12,73 (s, 1H, OH), 7,22 (s, SH, aromatisch), 5,80 (d, J=3 H[tief]3, 1H, meta H), 5,58 (d, J=3 H[tief]3, 1H, meta H), 1,25 (d, 6H, CH[tief]3-CH-N und CH[tief]3-CH-O-), 1,41-4,81 (m, 11H, verbleibende Protonen).
Beispiel 19
d,1-5-Hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Die Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von 5,7-Dihydroxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin anstelle von 5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, führt zu d,1-5-Hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form eines Öls in 74 % Ausbeute.
m/e - 325 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]20H[tief]23NO[tief]3: C 73,70; H 7,12; N 4,31 %
Gefunden: C 73,69; H 7,15; N 4,08 %
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 12,6 (bs, 1H, phenolisch), 7,3 (s, SH, aromatisch), 5,8 (d, 1H, aromatisch, J = 2Hz), 5,6 (d, 1H, aromatisch, J = 2 Hz), 4,7-4,1 (m, 2H, NH und O-CH), 3,5 (t, 2H, CH[tief]2, J = 7Hz), 3,1-2,1 (m, 4H, 2-CH[tief]2-), 2,1-1,5 (m, 4H, 2-CH[tief]2), 1,3 (d, 3H, -CH-CH[tief]3, J = 6 Hz).
In ähnlicher Weise wird d,1-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (27 g, 0,14 Mol) mit
4-Phenylbutylmethansulfonat (35,2 g, 0,154 Mol) alkyliert und liefert 41,1 g (90 %) des gewünschten d,1-5-Hydroxy-2-methyl-7-(4-phenylbutyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolins vom Schmelzpunkt 88° bis 90°C. Die Umkristallisation aus Äthylacetat-Hexan (1:2) liefert eine Analysenprobe vom Schmelzpunkt 90° bis 91°C.
Berechnet für: C[tief]20H[tief]23O[tief]3N: C 73,82; H 7,12; N 4,30 %
Gefunden: C 73,60; H 7,09; N 4,26 %
m/e - 325 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 12,58 (s, 1H, -OH), 7,21 (s, 5H, C[tief]6H[tief]5), 5,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H, meta H), 5,5 (d, J = 2,5Hz, 1H, meta H), 4,36 (bs, 1H, NH), 3,33-4,08 (m, 3H, -O-CH[tief]2, -CH-N), 2,29-2,83 (m, 4H, -CH[tief]2-C=O, C[tief]6H[tief]5-CH[tief]2), 1,51-1,92 (m, 4H, -[CH[tief]2][tief]2), 1,23 (d, 3H, CH[tief]3-).
In ähnlicher Weise liefert die Alkylierung von d-5,7-Dihydroxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit d-2-Octyl-methansulfonat das d-5-Hydroxy-2-methyl-7-(2-(R)-octyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 64° bis 68°C.
[Alpha][hoch]25[tief]D = +110,2° (c = 1,0, CHCl[tief]3).
In ähnlicher Weise liefert die Alkylierung von d,1-5,7-Dihydroxy-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit d,1-5-Phenyl-2-pentanolmesylat das d,1-5-Hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, m/e - 367 (m[hoch]+).
Beispiel 20
d,1-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyoxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Eine Lösung von d,1-5-Hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (195 g, ca. 0,58 Mol) in Äthylformiat (1.140 g, 14,6 Mol) wird tropfenweise unter kräftigem Rühren Natriumhydrid zugesetzt (72 g, 3,0 Mol, erhalten durch Waschen von 144 g 50 %-igem Natriumhydrids mit Hexan, 3 x 500 ml). Nach etwa 1,5 Stunden, wenn 2/3 der Äthylformiatlösung hinzugesetzt worden sind, wird die Zugabe unterbrochen, um das heftige Aufschäumen abklingen zu lassen. Es wird Diäthyläther (600 ml) hinzugesetzt und das Gemisch 15 Minuten gerührt, bevor der Rückstand der Äthylformiatlösung hinzugefügt sind. Sobald die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Diäthyläther (600 ml) hinzugesetzt, das Reaktionsgemisch für weitere 10 Minuten gerührt und anschließend auf Eiswasser (2 Liter) gegossen. Es wird mit 10 %-iger HCl auf einen pH-Wert 1 acifiziert und die Phasen werden nachfolgend getrennt und mit Äthylacetat (2 x 2 Liter) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden nacheinander mit Wasser (2 x 2 Liter) und Salzlösung (1 x 1 Liter) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Einengung führt zu 231 g eines rotbraunen Öls, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
R[tief]f = 0,1 bis 0,5 (gestreckt) bei Dünnschichtchromatographie, Silicagelplatten, Benzol/Äther (1:1).
In ähnlicher Weise wird das d,1-5-Hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2,4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin umgewandelt in das d,1-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin. Dieses wird in weiteren Beispielen in der anfallenden Form verwendet.
Beispiel 21
d,1-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Natriumhydrid (18,2 g, 0,380 Mol), welches durch Waschen von 50 %-igem Natriumhydrid in Mineralöl-Dispersion mit Pentan erhalten wurde, wird tropfenweise innerhalb einer 1/2 Stunde mit einer Lösung von d,1-5-Hydroxy-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (11,1 g, 0,038 Mol) in Äthylformiat (110 g, 1,48 Mol) versetzt. Es tritt eine exotherme Reaktion unter heftiger Wasserstoffgas-Erzeugung und Bildung eines gelben Niederschlages auf. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Äther (750 ml) versetzt und das erhaltene Gemisch anschließend 3 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird es auf 0°C abgekühlt und durch Zusatz von 1n-Chlorwasserstoffsäure (400 ml) neutralisiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert (2 x 150 ml). Die Ätherextrakte werden vereinigt, nacheinander mit gesättigter Bicarbonatlösung (2 x 100 ml) und mit Salzlösung (1 x 150 ml) gewaschen und nachfolgend über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen des getrockneten Extraktes wird ein orangefarbener Schaum (10,8 g) erhalten. Weitere 2,3 g werden erhalten durch Acidifizierung der Natriumbicarbonat-Waschlösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und nachfolgender Extraktion der sauren Lösung mit Äther (2 x 100 ml). Das Einengen der vereinigten Ätherextrakte nach dem Trocknen führt zu 2,3 g des Produktes (Gesamt = 13,1 g). Das Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet.
[hoch]1NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDDl[tief]3 (ppm): 12,27 (bs, 1H, ArOH), 8,8-11,9 (m, 1H, variabel, =COH), 8,73 (s, 1H, N-CHO), 7,41 (s, 1H, = CH), 6,32 (s, 2H, aromatisch), 5,52 (q, 1H, -CH-N), 4,18-4,77 (m, 1H, -O-CH), 0,6-2,08 (m, 17H, CH[tief]3-C-C[tief]5H[tief]11 und CH[tief]3-C-N).
In ähnlicher Weise wird das d,1-5-Hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyl-oxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin umgewandelt in das d,1-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroxychinolin.
[hoch]1H NMR: (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 12,22 (bs, 1H, ArOH), 8,8-11,6 (variabel, 1H, = COH), 8,64 (s, 1H, -CHO), 7,21 (bs, Schulter bei 7,30, 6H, aromatisch und =CH), 6,23 und 6,17 (zwei 1H Dubletts, J = 2Hz, meta), 5,42 (bq, 1H, N-CH), 4,18-4,70 (m, 1H, -OCH), 2,4-3,0 (m, 2H, Ar-CH[tief]2), 1,53-2,0 (m, 4H, -(CH[tief]2)[tief]2-), 1,29 (überlappende Dubletts, 6H, CH[tief]3-C-N und CH[tief]3-C-O).
In ähnlicher Weise wird das d,1-5-Hydroxy-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin umgewandelt in das ölförmige d,1-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 12,1 (bs, 1H, pheneolisch), 8,8 (s, 1H, -N-CHO), 8,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,1 (s, 2H, aromatisch), 4,5 (bs, 2H, -CH[tief]2-), 4,2-4,8 (m, -O-CH[tief]2-), 2,0-0,7 (verbleibende Protonen).
In ähnlicher Weise wird das d,1-5-Hydroxy-7-(5-pentyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin überführt in das d,1-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-7-(5-pentyl-2-pentyloxy)-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 12,4 (bs, 1H, phenolisch), 8,5 (s, 1H, CHO), 7,2 (m, 6H, aromatisch und =CH-), 6,2 (m, 2H, aromatisch), 4,5 (s, 2H, -CH[tief]2-), 4,4 (m, 1H, -CH-CH[tief]3), 2,6 (bt, 2H, -CH[tief]2-), 1,7 (m, 5H, verbleibende Protonen), 1,3 (d, 3H, -CH-CH[tief]3, J = 6Hz).
In ähnlicher Weise wird das d,1-5-Hydroxy-2-methyl-7-(4-phenylbutyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin überführt in das d,1-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(4-phenylbutyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 132° bis 135°C (aus Hexan). Die Umkristallisation aus heißem Methanol liefert die analytische Probe vom Schmelzpunkt 131° bis 132°C.
Berechnet für C[tief]22H[tief]23O[tief]5N: C 69,27; H 6,08; N 3,67 %
Gefunden: C 69,25; H 5,88; N 3,88 %
m/e - 381 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 12,4-13,6 (m, H = OH), 12,26 (s, 1H, 5-OH), 8,62 (s, 1H, -C(=O)-H), ca. 7,18-7,48 (m, 1H = H), 7,27 (s, 5H, C[tief]6H[tief]5), 6,26 (bs, 2H, meta H's), 5,46 (q, 1H, CH-N), 3,82-4,23 (m, 3H, -CH[tief]2-O), 2,49-2,80 (m, 3H, ArCH[tief]2), 1,67-2,02 (m, 4H, [CH[tief]2][tief]2-), 1,27 (d, 3H, CH[tief]3).
Beispiel 22
d,1-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Eine Lösung von d,1-1-Formyl-3-hydroxymethylen-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroxychinolin (229 g, ca. 0,58 Mol) in Methanol (880 ml) unter Stickstoffatmosphäre wird unter Rühren mit Triäthylamin (27,2 ml) versetzt. Sodann wird die Lösung mit Methylvinylketon (97,0 ml) versetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Zu diesem Zeitpunkt ist die Reaktion völlig abgelaufen und das Reaktionsgemisch enthält ein Gemisch der Titelverbindung und d,1-1,3-Diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-oxobutyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin. Die folgenden Verfahrensschritte sind notwendig, um die Diformylverbindung in das gewünschte Titelprodukt zu überführen.
Das Reaktionsgemisch wird mit Äther (6 Liter) verdünnt und anschließend nacheinander mit 10 %-iger wäßriger Natriumcarbonatlösung (4 x 1.700 ml) und mit Salzlösung (1 x 2 Liter) gewaschen und nachfolgend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen der Lösung führt zu 238 g eines rotbraunen Öls. Das Öl wird in Methanol (1.920 ml) gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Es wird Kalium- carbonat (21,2 g) hinzugesetzt, das Gemisch 3 Stunden bei 0°C gerührt und anschließend mit Essigsäure (18,7 g) versetzt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Öl mit Wasser (2 Liter) und Äthylacetat (2 Liter) 10 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase anschließend abgetrennt, mit Äthylacetat (1 x 2 Liter) extrahiert und die vereinigten Äthylacetat-Lösungen mit Wasser (2 x 2 Liter), Salzlösung (1 x 2 Liter) gewaschen und nachfolgend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen unter vermindertem Druck und die Chromatographie des Konzentrats über Silicagel (1,8 kg) führt zu 159 g des Titelprodukts.
m/e - 437 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 12,7 (s, 1H, OH), 8,78 (bs, 1H, -CHO), 7,22 (s, 5H aromatisch), 6,22 (bs, 2H, meta H's), 2,12, 2,07 (S, 3H, -CH[tief]3-CO-), 1,31 (d, 3H, -CH[tief]3-C-O-), und 1,57-5,23 (m, 13H, verbleibende Protonen).
Durch ähnliche Behandlung werden 35 g (0,09 Mol) des d,1-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(4-phenylbutyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin umgesetzt zu 22,7 g (60 %) d,1-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(4-phenylbutyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 101° bis 103°C. Die Analysenproben werden erhalten durch Umkristallisation aus Methanol, Schmelzpunkt 104° bis 105°C.
Berechnet für C[tief]25H[tief]29O[tief]5N: C 70,90; H 6,90; N 3,31 %
Gefunden: C 70,77; H 6,81; N 3,46 %
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 12,88 (s, 1H, -OH), 9,08 (bs, 1H, -CHO), 7,29 (s, 5H, C[tief]6H[tief]5), 6,25 (bs, 2H, meta H's), 4,88-5,43 (m, 1H, -CHN), 3,86-4,21 (m, 2H, -CH[tief]2-O-), ca. 2,49-3,02 [m, 7H, ArCH[tief]2, -(CH[tief]2)[tief]2-C(=O)-, -CH-C(=O)], 2,18 [s, 3H, CH[tief]3-C(=O)], 1,68-2,03 [m, 4H, -(CH[tief]2)[tief]2-], 1,13 (d, 3H, CH[tief]3).
m/e - 423 (m[hoch]+)
In ähnlicher Weise führt die Umsetzung von d,1-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin zu d,1-1-Formyl-5-hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, welches ohne weitere Reinigungsoperation verwendet wird.
Beispiel 23
d,1-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und d,1-1-3-Diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Eine Lösung von d,1-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(2-heptyl-oxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (13,1 g, 37,7 mMol) in Methanol (56 ml) und Methylvinylketon (5,52 mg, 68 mMol) wird mit Triäthylamin (1,3 ml, 9,3 mMol) versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Äther (550 ml) verdünnt. Die Lösung wird mit 10 %-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (4 x 60 ml) und anschließend mit Salzlösung (1 x 100 ml) gewaschen und nachfolgend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Äthers durch Eindampfen führt zu einem dunklen Öl (16 g). Das Öl wird in einem minimalen Volumen von Benzol gelöst und die Lösung auf eine Silicagel-Säule (500 g) aufgetragen. Die Säule wird anschließend mit einem Benzol-Volumen eluiert, welches dem Volumen der Säule entspricht. Nachfolgend wird als Eluierungsmittel eine Lösung von 15 % Äther-Benzol verwendet, und es werden 100 ml-Fraktionen abgenommen, sobald das erste Farbband aus der Säule herausgewaschen wird. Die Fraktionen 5 bis 13 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das d,1-1,3-Diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als gelbes Öl (8,7 g) gewonnen.
Die Säule wird weiter mit 15 % Äther-Benzol eluiert. Die Fraktionen 19 bis 37 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das d,1-1-Formyl-5-hydroxy-2- methyl-7-(2-heptyloxy)-3-(3-oxo-butyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als ein Öl (4,6 g) gewonnen. Zusätzliches Monoformyl-Produkt wird auf folgende Weise erhalten:
1 g des Diformylprodukts wird 2 Stunden bei 0°C mit 200 mg Kaliumcarbonat in Methanol (25 ml) gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Äther suspendiert und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure acidifiziert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander mit gesättigter Natriumdicarbonatlösung und mit Salzwasser gewaschen und nachfolgend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wird zusätzliches Monoformyl-Produkt erhalten.
Das Monoformyl-Derivat hat das folgende NMR-Spektrum:
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 12,73 (S, 1H, ArOH), 8,87 (S, 1H, N-CHO), 6,12 (S, 2H, aromatisch), 4,78-5,50 (M, 1H, N-CH), 4,11-4,72 (M, 1H, -O-CH), 2,21 (S, 3H, CH[tief]3-C(=O)-), 0,63-3,12 (M, 22H, verbleibende Wasserstoffatome).
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen aus geeigneten Reaktanten hergestellt:
d,1-1-Formyl-5-hydroxy-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als Öl.
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDDl[tief]3 (ppm): 12,8 (s, 1H, phenolisch), 8,7 (S, 1H, N-CHO), 6,1 (S, 2H, aromatisch), 4,1-4,6 (m, 1H, -O-CH), 4,1 (d, 2H, J=SH[tief]2, -CH[tief]2), 2,3-3,0 (m, 3H, CH[tief]2 und CH-C (=O)), 2,2 (S, 3H, -C(=O)-CH[tief]3), 2,3-0,7 (verbleibende Protonen).
d,1-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 12,68 (S, 1H, -OH), 8,82 (b, s, 1H, -C(O)H), 7,20 (b, s, 5H, C[tief]6H[tief]5), 6,18 (b, s, 2H, aromatisch), 4,78-5,34 (m, 1H, -N-CH), 4,18-4,68 (m, 1H, -O-CH), 2,17 (S, 3H, -C(O)CH[tief]3), 1,30 (d, 3H, -O-CH[tief]3), 1,12 (d, 3H, -N-C-CH[tief]3), 1,4-3,1 (m, 11H, verbleibende H's).
d,1-1-Formyl-5-hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
m/e - 423 (m[hoch]+)
In jedem dieser Herstellungsverfahren wird als Nebenprodukt das jeweils entsprechende 1,3-Diformylderivat hergestellt.
Beispiel 24
d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyl-oxy)-benzo[c]-cinolin-9(8H)-on
Eine Lösung von d,1-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyl-oxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (174 g, 0,398 Mol) in methanolischer 2n-Kaliumhydroxydlösung (5,9 Liter) und Methanol (5,9 Liter) wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit Essigsäure (708 g) tropfenweise unter Rühren in 15 Minuten versetzt. Die erhaltene Lösung wird durch Rotationsverdampfung (unter vermindertem Druck, Wasserabsauger) zu einem halbfesten Stoff konzentriert, welcher filtriert und zunächst mit Wasser gewaschen wird, um das Kaliumacetat zu entfernen, und anschließend mit Äthylacetat gewaschen wird, bis der schwarz anfallende Teer entfernt worden ist. Ausbeute = 68 g (44 %) eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 188° bis 190°C. Die Umkristallisaton aus heißem Äthylacetat führt zu dem Reinprodukt vom Schmelzpunkt 194° bis 195°C.
m/e - 391 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]25H[tief]29O[tief]3N: C 76,09; H 7,47; N 3,58 %
Gefunden: C 76,43; H 7,48; N 3,58 %
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS (100 mg gelöst in 0,3 ml CD[tief]3OD und 0,3 ml CD[tief]3S(O)CD[tief]3) (ppm): 7,21 (s, 5H, aromatisch), 5,80 (s, 2H, meta H's), 1,20 (d, 6H, CH[tief]3-CHO und CH[tief]3-CH-N).
Aus den Mutterlaugen wird eine geringe Menge der entsprechenden axialen Methylderivate durch Eindampfen erhalten. Sie wird durch Säuleneinchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äther (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Eindampfen des Eluats und das Umkristallisieren des Rückstands aus Äther/Hexan (1:1) führt zu dem analytisch reinen Produkt vom Schmelzpunkt 225° bis 228°C.
Sein R[tief]f-Wert für die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 2,5 % Methanol in Äther als Eluierungsmittel und Sichtbarmachung mit Echtblau ist 0,34. Das 6Beta-Methylderivat weist einen R[tief]f-Wert von 0,41 auf.
m/e - 391 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS (100 mg gelöst in 0,3 ml CD[tief]3OD und 0,3 ml CD[tief]3S(O)CD[tief]3) (ppm): 7,19 (s, 5H, aromatisch), 5,75 (s, 2H, meta H's), 1,21 (d, 3H, CH[tief]3-CHO-) und 0,95 (d, 3H, CH[tief]3-CH-N).
Ähnliche Behandlung von 22 g d,1-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(4-phenyl-butyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin führt zu 17,1 g (87 %) des d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(4-phenylbutyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on vom Schmelzpunkt 222° bis 224°C. Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisieren erhalten, Schmelzpunkt 224° bis 225°C.
Berechnet für C[tief]24H[tief]27O[tief]3N: C 76,36; H 7,21; N 3,71 %
Gefunden: C 76,03; H 7,08, N 3,68 %
[hoch]1H NMR (60 MHz) [1:1 Gemisch von (CD[tief]3)[tief]2SO und CD[tief]3OD]: 1,24 (d, 3H, 6Beta-CH[tief]3)
m/e - 377 (m[hoch]+)
Das Eindampfen der Mutterlauge führt zu 2,8 g (Schmelzpunkt 185° bis 195°C) eines Produktes, welches sich aufgrund des NMR-Spektrums als ein Gemisch des 6Beta-Methylderivats (ca. 40 %) und des d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-1-hydroxy-6Alpha-methyl-3-(4-phenylbutyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-ons erweist.
[hoch]1H NMR (60 MHz) [1:1 Gemisch von (CD[tief]3)[tief]2SO und CD[tief]3OD): 1,24 (d, 1, 2H, 6Beta-CH[tief]3] und 0,95 (d, 1, 8H, 6Alpha-CH[tief]3).
Beispiel 25
d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on
Eine Lösung von d,1-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (4,5 g, 11,5 mMol) in Methanol (150 ml) wird mit 2n-methanolischer Kaliumhydroxydlösung (150 ml) behandelt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Stickstoffatmosphäre 20 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das dunkelrote Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck auf ungefähr 100 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit Wasser (400 ml) verdünnt und ein braun-Festkörper durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (6 g). Er wird zunächst in Äther und nachfolgend in Methanol digeriert, filtriert und getrocknet (1,96 g), Schmelzpunkt 223° bis 229°C. Die Umkristallisation aus heißem Methanol führt zu Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 235° bis 237°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]21H[tief]29O[tief]3N: C 73,43; H 8,51; N 4,08 %
Gefunden: C 73,22; H 8,30; N 4,11 %
Zusätzliches Produkt wird gewonnen durch Eindampfen aller Mutterlaugen und durch Chloroformextraktion der wäßrigen
Lösung, aus welcher das braunrote Rohprodukt erhalten wird und nachfolgendem Eindampfen des Extraktes. Die vereinigten Rückstände werden durch Gelchromatographie mit Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gereinigt.
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindung aus den entsprechenden Reaktanten hergestellt:
d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 170° bis 173°C (umkristallisiert aus Chloroform).
m/e - 377 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]24H[tief]27O[tief]3N: C 76,36; H 7,21; N 3,71 %
Gefunden: C 76,38; H 7,21; N 3,85 %
d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 208° bis 209°C.
m/e - 329 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]20H[tief]27O[tief]3N: C 72,92; H 8,26; N 4,25 %
Gefunden: C 72,92; H 8,31; N 4,42 % d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-6Beta-propyl-benzo[c]-chinolin-9(8H), Schmelzpunkt 164° bis 166°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]33O[tief]3N: C 77,29; H 7,93; N 3,34 %
Gefunden: C 76,97; H 7,98; N 3,41 %
1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-6Beta-methyl-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 176° bis 178°C.
[Alpha][hoch]25[tief]D = -416,0° (c=0,33, CH[tief]3OH)
m/e - 391 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]25H[tief]29O[tief]3N: C 76,69; H 7,47; N 3,58 %
Gefunden: C 76,32; H 7,36; N 3,33 %
d-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-6Beta-methyl-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 172° bis 174°C.
[Alpha][hoch]25[tief]D = 412,9° (c=1,0, CH[tief]3OH)
m/e - 391 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]25H[tief]29O[tief]3N: C 76,69; H 7,47; N 3,58 %
Gefunden: C 76,40; H 7,39; N 3,51 %
Beispiel 26
d,1-5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on
Die Suspension von d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (1,0 g, 2,91 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wird tropfenweise über einen zusätzlichen Trichter in eine heftig gerührte Lösung von Lithium (0,1 g) in flüssigem Ammoniak (75 ml, destilliert über Kaliumhydroxid-Kügelchen) gegeben. Der Zusatztrichter wird mit Tetrahydrofuran (10 ml) gespült. Das Gemisch wird für 10 Minuten gerührt und anschließend mit festem Ammoniumchlorid versetzt, um die blaue Farbe verschwinden zu lassen. Das überschüssige Ammoniak wird abdampfen gelassen und der Rückstand mit Wasser (100 ml) und Äthylacetat (50 ml) aufgenommen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und wäßrige Phase mit Äthylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem braunen, halbfesten Produkt (1,35 g) eingeengt. Durch Digerieren des halbfesten Produktes in
Pentan/Äther (1:1) wird ein hellbraunes festes Produkt (0,884 g) vom Schmelzpunkt 130° bis 138°C erhalten.
Der vorstehend genannte Verfahrensschritt wird wiederholt, nun aber Verwendung von 1,84 g (5,36 mMol) des Benzo[c]-chinolin-9-on-Reaktanten, 0,184 g Lithium, 140 ml flüssigem Ammoniak und 45 ml Tetrahydrofuran. Der Rückstand (2,1 g), welcher nach dem Eindampfen des Ammoniaks verbleibt, wird in Benzol gelöst und auf eine Chromatographiesäule gegeben (3,8 x 61 cm), welche mit Silicagel (250 g) beschickt ist. Die Säule wird mit einem Volumen entgasten Benzols eluiert, welches dem Volumen der Säule entspricht und nachfolgend mit 1.700 ml eines entgasten Gemisches von Benzol-Äther (9:1) eluiert. Durch weiteres Eluieren (1.100 ml) wird ein leuchtend rotes Eluat erhalten, welches unter vermindertem Druck zu einem hell-purpurfarbenen Feststoff konzentriert wird (580 g) und nachfolgend in Benzol-Äther (1:1) digeriert wird. Es werden 370 mg eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 154° bis 156°C erhalten. Er wird unter Stickstoffatmosphäre im Dunklen aufbewahrt. Die isolierten Feststoffe sind Gemische der cis- und trans-Formen des Titelprodukts.
m/e - 345 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (100 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 6,85 und 7,49 (1H, breit, variabel, OH), 5,67, 5,71, 5,85, 5,93 (d, J = 2Hz, 2 H gesamt, aromatische Wasserstoffatome für cis/trans-Gemisch), 0,90 (t, 3H terminale CH[tief]3), 1,12-4,43 (m, restliche H).
Beispiel 27
Isomere 5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-one
Pyridin (2,2 ml) wird einer Suspension von 5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (222 mg, 0,642 mMol) in Essigsäureanhydrid (2,2 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eis (50 ml) gegossen. Das sich abscheidende gummiartige Produkt wird mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte zunächst mit Wasser (4 x 50 ml) und nachfolgend mit Salzlösung (1 x 60 ml) gewaschen. Das Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem roten Öl (250 mg) eingeengt.
Das Öl wird in einem Minimum heißen Äthers aufgelöst und auf eine mit Silicagel beschickte Säule (45 g) aufgebracht, welche gepackt ist und eluiert wird mit Pentan-Äther (3:1). Die Säule wird eluiert mit Pentan-Äther
(3:1, 200 ml). Die Elution wird fortgesetzt und es werden Fraktionen (10 ml) abgenommen. Die Fraktionen 22 bis 32 werden vereinigt und zu einem Schaum (113,5 mg) eingeengt, welcher aus Petroläther umkristallisiert wird und weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 112° bis 114°C liefert.
Die Fraktionen 33 bis 50 werden vereinigt und zu einem Schaum (89,7 mg) eingeengt, welcher aus Petroläther umkristallisiert wird und weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 78° bis 82°C liefert.
Die Produkte sind die Isomeren mono-acylierten Verbindungen.
Beispiel 28
d,1-5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on
Die Reaktionsschritte des Beispiels 26 werden wiederholt, nun aber unter Einsatz der doppelten Menge der Reaktanten. Das Produkt (2,22 g) wird anschließend direkt acetyliert gemäß dem Verfahren nach Beispiel 34 und liefert 2,35 g des acetylierten Produktes. Dieses Produkt wird in Pentan-Äther (3:1) digeriert. Es werden 905 mg braunen Feststoffes erhalten, welcher nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 404 mg hellbrauner Kristalle vom Schmelzpunkt 112° bis 113,5°C liefert.
Die Mutterlaugen, aus denen jeweils die vorstehend genannten Feststoffe abgetrennt wurden, werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird in einem Minimum eines Gemisches von Benzol-Äther-Methylenchlorid (1:1:1) aufgelöst und auf eine Silicagel-Kolonne (275 g) gegeben (gepackt und eluiert mit Petroläther-Äther [3:1]). Die Säule wird zunächst mit 2 Litern des Petroläther-Äthergemisches (3:1) und anschließend mit 1,5 Litern Petroläther-Äther (2:1) und 2 Litern Petroläther-Äther (1:1) eluiert. Die Fraktionen 2 bis 11 (50 ml jeweils) aus der Eluierung mit dem 1:1-Lösungsmittelsystem werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem Schaum (496 mg) eingeengt. Die Umkristallisation aus Petroläther führt zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 100° bis 113°C (410 mg). Die Umkristallisation aus Äthanol-Wasser (1:1) führt zu d,1-trans-5,6,6aBeta-7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on vom Schmelzpunkt 111° bis 112°C.
m/e - 387 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]23H[tief]33O[tief]4N: C 71,29; H 8,58; N 3,61 %
Gefunden: C 70,95; H 8,64; N 3,58 %
Die Fraktionen 12 bis 18 und 19 bis 27 (50 ml jeweils) werden vereinigt und eingeengt zu 273 mg bzw. 208 mg des acetylierten Produktes. Die Kristallisation des Rückstandes der Fraktionen 19 bis 27 aus Petroläther liefert 119 mg weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 84° bis 88°C. Die Umkristallisation aus Äthylacetat-Hexan (1:10) führt zu d,1-cis-5,6,6aBeta,7,10,10aBeta-Hexahydro-1-acetoxy-3-(2-heptyloxy)-6Beta-methyl-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on vom Schmelzpunkt 84° bis 86°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]23H[tief]33O[tief]4N: C 71,29; H 8,58; N 3,61 %
Gefunden: C 71,05; H 8,48; N 3,56 %
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Reaktanten gewonnen:
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexyhydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 80° bis 82°C.
m/e - 435 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]33O[tief]4N: C 74,45; H 7,64; N 3,22 %
Gefunden: C 74,43; H 7,73; N 3,28 % d,1-cis-5,6,6aBeta,7,10,10aBeta-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 172° bis 176°C als Hydrochlorid aus Aceton-Äther (1:1).
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]33O[tief]4N x HCl: C 68,71; H 7,26; N 2,97 %
Gefunden: C 68,86; H 7,16; N 2,97 %
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyl-oxy)-6Beta-propylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 79° bis 80°C.
m/e - 463 (m[hoch]+)
d,1-cis-5,6,6aBeta,7,10,10aBeta-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyl-oxy)-6Beta-propylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 144° bis 146°C als Salz mit Chlorwasserstoffsäure.
m/e - 463 (m[hoch]+)
d-cis-5,6,6aBeta,7,10,10aBeta-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-6Beta-methylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 90° bis 94°C (Zersetzung als Hydrochlorid).
[Alpha][hoch]25[tief]D = +22,8° (c=0,31, CH[tief]3OH)
m/e - 435 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]33O[tief]4N.HCl: C 68,71; H 7,26; N 2,97 %
Gefunden: C 69,24; H 7,30; N 3,01 %
d-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aBeta-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-6Beta-methylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 90° bis 95°C (Zersetzung als Hydrochlorid).
[Alpha][hoch]25[tief]D = +78,46° (c=0,13, CH[tief]3OH).
m/e - 435 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]33O[tief]4N.HCl: C 68,71; H 7,26; N 2,97 %
Gefunden: C 70,20; H 7,23, N 3,07 %
1-cis-5,6,6aBeta,7,10,10aBeta-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-6Beta-methylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 90° bis 92°C als Hydrochlorid.
[Alpha][hoch]25[tief]D = 20,5° (c=0,19, CH[tief]3OH)
m/e - 435 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]33O[tief]4N.HCl: C 68,71; H 7,26; N 2,97 %
Gefunden: C 68,92; H 7,23; N 3,09 %
1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aBeta-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyl-oxy)-6Beta-methylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on, Schmelzpunkt 92° bis 96°C als Hydrochlorid.
[Alpha][hoch]25[tief]D = 79,0° (c=0,10, CH[tief]3OH)
m/e - 435 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]33O[tief]4N.HCl: C 68,71; H 7,26; N 2,97 %
Gefunden: C 68,67; H 7,23; N 3,02 %
Beispiel 29
d,1-5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on, trans- und cis-Isomere
Ammoniak (1,150 ml) wird direkt kondensiert in einen flammengetrockneten, 3 Liter fassenden Dreihalskolben (unter Stickstoffatmosphäre), welcher mit einem mechanischen Rührwerk, einem 500 ml fassenden Tropftrichter und einer Kühlung aus festem CO[tief]2/Aceton (~ -75°C) versehen ist. Es wird Lithiumdraht (2,2 g, in 1/4" in Stücke geschnitten) hinzugesetzt, worauf sofort eine charakteristische blaue Färbung auftritt. Die gerührte blaue Lösung wird bei -78°C mit in Tetrahydrofuran (250 ml) gelöstem d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (21,5 g, 0,055 Mol) tropfenweise in einer Zeit von 10 Minuten versetzt. Nach weiteren 5 Minuten Rührzeit bei -78°C wird das Reaktionsgemisch durch Hinzusetzen von trockenem Ammoniumchlorid (20 g) abgeschreckt. Der Abkühlungsvorgang wird abgebrochen und das Reaktionsgemisch langsam auf einem Dampfbad erhitzt, um das Ammoniak abzudampfen. Sobald das Gemisch fast trocken ist, wird Äthylacetat (2 Liter) und Wasser (1 Liter) hinzugesetzt und das Gemisch für weitere 10 Minuten gerührt. Sodann werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird nochmals mit Äthylacetat (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden erneut mit Wasser (1 Liter) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen halbfesten Produkt (~ 28 g) eingeengt. Dieser Rückstand wird sofort in Methylenchlorid (200 ml) aufgelöst, mit 4-Dimethylaminopyridin (7,5 g, 0,06 Mol) und mit Triäthylamin (6,1 g, 0,061 Mol) versetzt und die erhaltene Lösung unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre auf 0°C (Eis/Wasser) abgekühlt. Nachfolgend wird Essigsäureanhydrid (6,1 g, 0,061 Mol) tropfenweise und unter Rühren in einer Zeit von 5 Minuten hinzugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten Rührzeit bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat (2 Liter) und mit Wasser (1 Liter) verdünnt und für weitere 10 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wird erneut mit Wasser extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser (4 x 1 Liter), gesättigter Natriumcarbonatlösung (1 x 1 Liter) und Salzlösung (1 x 1 Liter) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem hellbraunen Öl (~ 27 g) eingeengt. Der Rückstand wird über 1,8 kg Silicagel unter Verwendung von Benzol 15/Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Es werden 1 Liter-Fraktionen abgenommen.
Nach der Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen, werden die Fraktionen 16 bis 20 vereinigt und zu einem Rückstand eingedampft, welcher aus Äther/Petroläther umkristallisiert wird und eine Ausbeute von 5,6 g (23,4 %) des trans-Isomeren des Titelprodukts ergibt. Die Fraktionen 21 bis 27 werden vereinigt und ergeben 7,6 g (31,8 %) eines Gemisches von trans- und cis-Isomeren. Die Fraktionen 28 bis 32 werden vereinigt und ergeben 2,5 g (10,4 %) des cis-Isomeren des Titelprodukts.
Die trans-Isomeren weisen die folgenden Charakteristika auf: m/e - 435 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 7,24 (s, 5H, aromatisch), 5,97 (s, 2H, meta H's), 2,28 (s, 3H, CH[tief]3-COO), 1,23 (d, 3H, CH[tief]3-CH-O-), 1,20 (d, 3H, CH[tief]3-CH-N), 1,3-4,5 (m, 17H, restliche Protonen).
Schmelzpunkt - 81° bis 83°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]33O[tief]4N: C 74,45; H 7,64; N 3,22 %
Gefunden: C 74,15; H 7,68; N 3,18 %
Die cis-Isomeren weisen die folgenden Charakteristika auf:
m/e - 435 (m[hoch]+)
Schmelzpunkt des HCl-Salzes - 172° bis 176°C (Zersetzung) (aus Aceton-Äther).
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]33O[tief]4N.HCl: C 68,71; H 7,26; N 2,97 %
Gefunden: C 68,86; H 7,16; N 2,97 %
Beispiel 30
d,1-5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(4-phenylbutyl-oxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on, trans- und cis-Isomere
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 28 wird d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(4-phenylbutyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on zunächst mit Lithium und Ammoniak reduziert und nachfolgend acyliert. Es werden die gewünschten Hexahydro-Isomeren erhalten. Die Trennung durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel liefert zunächst das d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10-10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(4-phenylbutyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on vom Schmelzpunkt 155° bis 156°C nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Pentan (1:5).
Analyse: Berechnet für C[tief]26H[tief]31O[tief]4N: C 74,08; H 7,41; N 3,32 %
Gefunden: C 74,00; H 7,47; N 3,22 %
m/e - 421 (m[hoch]+)
Die weitere Reinigung der letztgenannten Fraktionen durch zusätzliche Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan-Äther (1:1) als Eluierungsmittel führt zu dem Isomeren d,1-cis-5,6,6aBeta,7,10,10aBeta-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(4-phenylbutyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on vom Schmelzpunkt 95° bis 96°C nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan (1:5).
m/e - 421 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]26H[tief]31O[tief]4N: C 74,08; H 7,41; N 3,32 %
Gefunden: C 73,95; H 7,51; N 3,31 %
Beispiel 31
d,1-5,6,6aBeta,7,10,10a-Hexahydro-1-acetoxy-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on
Eine Lösung von d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (9,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird tropfenweise einer heftig gerührten Lösung von Lithium (0,1 g) in flüssigem Ammoniak (750 ml) zugesetzt. Eine zusätzliche Menge von 0,1 g Lithium wird während des Eintropfens in kleinen Portionen zugesetzt, um die blaue Farbe zu gewährleisten. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und die blaue Farbe anschließend durch Zusatz von überschüssigem Ammoniumchlorid entfernt. Das überschüssige Ammoniak wird abdampfen gelassen und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Wasser und Äthylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase zwei weitere Male mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 8,45 g des Rohproduktes in Form eines braunen Festkörpers erhalten.
Das Rohprodukt (8,0 g) wird in Methylenchlorid (48 ml) suspendiert bei 0°C und mit N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (3,24 g) und Triäthylamin (3,72 ml) behandelt. Nachfolgend wird Essigsäureanhydrid (2,52 ml) dem Gemisch hinzugefügt, welches im Anschluß daran 30 Minuten bei 0°C gerührt wird. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt und die Methylenchlorid-Phase abgetrennt, mit Wasser (3 x 150 ml), gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (1 x 100 ml) und Salzlösung (1 x 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Methylenchlorids werden 13,7 g eines dunklen Öls erhalten, welches über eine Säule mit Silicagel (450 g) chromatographiert wird. Die Säule wird nacheinander mit Äther-Hexan (1:1), Äther-Hexan (2:1) und Äther eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 18 ml aufgefangen. Die Fraktionen 176 bis 224 werden vereinigt und zu einem Öl eingedampft, welches aus Hexan umkristallisiert wird. Es werden
3,24 g (32 %) des trans-Isomeren der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 65,5° bis 68°C erhalten.
m/e - 373 (m[hoch]+)
IR (KBr): 5,82 (Keton, C=0), 5,75 (Ester C=0), 295 (NH) µ.
Die Fraktionen 246 bis 290 werden vereinigt und eingeengt. Sie ergeben 0,55 g (5 %) des reinen cis-Isomeren der Titelverbindung als Öl. Dieses wird weiter durch Säulenchromatographie wie vorstehend beschrieben gereinigt und liefert das reine cis-Isomere als Öl.
m/e - 373 (m[hoch]+)
IR(CHCl[tief]3): 5,82 (Keton C=0), 5,67 (Ester C=0), 2,92 (NH) µ.
Analyse: Berechnet für C[tief]22H[tief]31O[tief]4N: C 70,75; H 8,37; N 3,75 %
Gefunden: C 70,90; H 8,54; N 3,79 %
Die Fraktionen 225 bis 245 werden vereinigt und eingeengt. Es werden 2,69 g (26 %) eines Gemisches von cis- und trans-Isomeren erhalten, welches unter Verwendung des vorstehend genannten Verfahrens getrennt wird.
Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise aus d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on hergestellt:
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-bentyl-oxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on als Öl.
Analyse: Berechnet für C[tief]26H[tief]31O[tief]4N: C 74,08; H 7,41; N 3,32 %
Gefunden: C 74,16; H 7,59; N 3,20 %
d,1-cis-5,6,6aBeta,7,10,10aBeta-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on als Öl.
m/e - 421 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]26H[tief]31O[tief]4N: C 74,08; H 7,41; N 3,32 %
Gefunden: C 74,04; H 7,49; N 3,54 %
In ähnlicher Weise wird d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6Alpha-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on überführt in:
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-6Alpha
-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on und
d,1-cis-5,6,6aBeta,7,10,10aBeta-Hexahydro-1-acetoxy-6Alpha-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on.
Die Isomerenprodukte werden in ihre Hydrochloride überführt, wie in dem allgemeinen Verfahren zur Salzbildung beschrieben wurde. Die charakteristischen Daten für die Salze werden in nachstehender Tabelle aufgeführt:
(a) Dünnschichtchromatographie in Benzol/Äther (1:1)
(b) Berechnet für C[tief]27H[tief]33O[tief]4N.HCl: C 68,71; H 7,26; N 2,96.
Beispiel 32
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin
Eine gerührte Lösung von 150 mg (0,39 mMol) d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-hexyhydro-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo
[c]-chinolin-9(8H)-on in Äthanol (10 ml) wird bei 0°C mit 40 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 0,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von eiskalter 5 %-iger Essigsäure (50 ml) und Äther (75 ml) eingegossen. Nach Abtrennung der Ätherphase wird die wäßrige Phase weiter mit Äther (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander mit Wasser (2 x 50 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 x 50 ml) und mit Salzlösung (1 x 75 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 156 mg eines weißen Schaums gewonnen, welcher ein Gemisch der axialen (kleinerer Anteil) und äquatorialen (größerer Anteil) Alkohole des d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolins enthält.
m/e - 389 (m[hoch]+)
IR (CHCl[tief]3) 5,72 µ (Estercarbonyl)
Das NMR (60 MHz), kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3-Spektrum zeigt ein charakteristisches Singlett bei 2,28 ppm für die Acetat-Methylgruppe. Die als größerer und kleinerer Anteil anfallenden Isomere werden folgendermaßen getrennt:
180 mg des Alkohols des d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-
Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6Beta-methyl-3-(heptyloxy)-benzo[c]-chinolins werden auf eine Säule mit 15 g Silicagel gegeben und mit einem Lösungsmittelgemisch aus drei Teilen Benzol und einem Teil Äther eluiert. Es werden 15 ml-Fraktionen abgenommen. Die Fraktionen 6 bis 8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt zu 13 mg d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9Alpha-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin.
Die Fraktionen 11 bis 16 werden vereinigt und konzentriert zu 83 mg d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin.
Andere Verbindungen, welche aus geeigneten Reaktanten unter Verwendung der vorstehend genannten Methode hergestellt werden, schließen die folgenden Verbindungen ein:
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin.
m/e - 437 (m[hoch]+)
IR (CHCl[tief]3) - 5,70 µ (Estercarbonyl)
Die Durchführung in das Hydrochlorid führt zu einem Feststoff vom Schmelzpunkt 188° bis 190°C. Die Umkristallisation aus Aceton/Methanol/Äther (25:1:100) führt zu einer Analysenprobe des 9Beta-Alkohols vom Schmelzpunkt 193° bis 194°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]35N.HCl: C 68,42; H 7,66; N 2,96 %
Gefunden: C 68,48; H 7,70; N 2,89 %
Die Umwandlung zum Methansulfonat (mit Methansulfonsäure in Dichlormethan) führt zu einem Feststoff, welcher aus Äthylacetat umkristallisiert wird und weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 110° bis 114°C liefert.
IR (CHCl[tief]3): 2,95, 3,70, 3,95, 5,60, 6,06, 6,19 und 6,27 µ.
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]35O[tief]4N.CH[tief]4O[tief]3S: C 63,02; H 7,37; N 2,63 %
Gefunden: C 62,90; H 7,31; N 2,74 %
d,1-cis-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aBeta-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin.
m/e - 437 (m[hoch]+)
IR (CHCl[tief]3) - 5,71 µ (Estercarbonyl)
1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin, Schmelzpunkt 120° bis 125°C (Zersetzungspunkt) als Hydrochlorid.
[Alpha][hoch]25[tief]D = -98,57° (c=0,351, CH[tief]3OH)
m/e - 437 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]35O[tief]4N.HCl: C 68,42; H 7,66; N 2,96 %
Gefunden: C 68,24; H 7,68; N 3,00 %
d-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin, Schmelzpunkt 120° bis 125°C (Zersetzungspunkt) als Hydrochlorid.
[o][hoch]25[tief]D = +99,33° (c=0,30, CH[tief]3OH)
m/e - 437 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]35O[tief]4N.HCl: C 68,42; H 7,66; N 2,96 %
Gefunden: C 68,41; H 7,54; N 2,95 %
In ähnlicher Weise werden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen aus den geeigneten Reaktanten dargestellt:
Beispiel 33
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin
Natriumborhydrid (7,57 g, 0,20 Mol) wird unter Stickstoffatmosphäre zu Methanol (200 ml) gegeben und in einem Aceton/Trockeneis-Bad auf -75°C abgekühlt. Das Gemisch wird für ungefähr 20 Minuten gerührt, um den größten Teil, wenn nicht das gesamte Natriumborhydrid zu lösen. Eine Lösung von d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (8,71 g, 0,02 Mol) in Tetrahydrofuran (88 ml) wird auf etwa -50°C abgekühlt und anschließend tropfenweise in 5 bis 10 Minuten der Natriumborhydrid-Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei etwa -70°C gerührt und anschließend auf ein Gemisch von Wasser (1.000 ml), welches Ammoniumchlorid (45 g, 0,80 Mol) enthält, zerkleinertes Eis (250 ml) und Äthylacetat (250 ml) gegossen. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige mit Äthylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen (1 x 100 ml) und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das getrocknete Extrakt wird auf etwa 5°C abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von Äthylacetat (15 ml)/HCl, 1,5n (0,025 Mol) in 15 Minuten zugetropft. Beim Rühren des Gemisches bei 0° bis 5°C fällt das Hydrochlorid des Titelprodukts aus. Das Gemisch wird für eine 1/2 Stunde gerührt, filtriert und das Salz bei 25°/0,055 mm getrocknet. Es werden 6,378 g (67,3 %) des Produktes vom Schmelzpunkt 195° bis 198°C (Zersetzungspunkt) erhalten.
Alternativ dazu wird die Titelverbindung nach folgendem Verfahren dargestellt.
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10Alpha-Octahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin
Ein heterogenes Gemisch von d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (3,0 g, 7 mMol) und Palladium-auf-Kohlenstoff (5 %, 3,0 g) in Methanol (30 ml) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur unter 50 p.s.i. Wasserstoffgas-Druck in einer Parr-Vorrichtung hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Methanolhydrat unter vermindertem Druck zu der Titelverbindung eingeengt.
Das Produkt wird mit Äthylacetat (300 ml) aufgenommen und die erhaltene Lösung auf 0°C abgekühlt. Anschließend wird das Gemisch mit einem Überschuß einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt, um das Hydrochlorid des Titelprodukts als weißes Salz zu gewinnen. Es wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet.
Das d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on wird wie nachstehend beschrieben dargestellt.
Eine Lösung von d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (4,5 g, 0,0115 Mol) in Pyridin (45 ml) wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit Essigsäureanhydrid (45 ml) versetzt. Die Lösung wird 3,5 Stunden gerührt und anschließend in Eiswasser
(250 ml) gegossen. Das Gemisch wird mit Diisopropyläther (2 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen (3 x 200 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem gelb-braunen Öl eingedampft, welches beim Kratzen an der Kolbenwand fest wird. Durch Digerieren des festen Stoffes mit n-Heptan werden 2,0 g des 1-Acetoxyderivats (40 % Ausbeute) erhalten. Es wird durch Umkristallisieren aus heißem Chloroform-n-Hexan (1:4) gereinigt und ergibt den reinen Ester vom Schmelzpunkt 136° bis 140°C.
m/e - 433 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 7,21 (bs, 5H, aromatisch), 6,62 (d, J=1, 5 Hz, 1H, C=C-H), 5,97 (d, J=3Hz, 1H, meta II), 5,86 (Td, J=3Hz, 1H, meta H), 2,27 [s, 3H, CH[tief]3-C(=O)], 1,21 (d, J=7Hz, 6H, CH[tief]3-C-N, CH[tief]3-C,N, CH[tief]3-C-O), 1,49-4,51 (m, 14H, restliche Protonen).
Beispiel 34
d,1-cis-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aBeta-Octahydro-1-acetoxy-90-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin
Eine Lösung von d,1-cis-5,6,6aBeta,7,10,10aBeta-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (1,0 g, 2,296 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) bei -78°C wird tropfenweise unter Rühren in einer Zeit von 5 Minuten mit Kalium-tri-sec-Butylborhydrid (4,6 ml einer 0,5 m Lösung, 2,296 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei -78°C gerührt und an- schließend unter Rühren in eine Lösung von 5 %-iger Essigsäure (250 ml) und Äther (500 ml) gegossen, welche vorher auf 0°C abgekühlt wurde. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird mit weiterem Äther (250 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander mit Wasser (2 x 250 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 x 250 ml) und Salzlösung (1 x 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt zu 1,4 g eines gelben Öls. Das rohe Öl wird über Silicagel (100 g) unter Verwendung von Benzol/Äther (3:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Nach der Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen, wird die Titelverbindung als ein klares Öl (700 mg) isoliert. Das Öl wird in Äther (35 ml) gelöst und nachfolgend mit Äther behandelt, welcher mit HCl-Gas gesättigt wurde. Es wird das Hydrochlorid der Titelverbindung (448 mg) vom Schmelzpunkt 115° bis 124°C erhalten nach Umkristallisation aus Äther/Chloroform.
MS (Mol Ion) = 437
IR (KBr): 5,58 µ (Ester > C=0).
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]35O[tief]4N x CHl: C 68,41; H 7,66; N 2,96 %
Gefunden: C 68,52; H 7,91; N 2,73 %
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise aus den entsprechenden Reaktanten gewonnen:
HCl-Salz Analyse:
Berechnet für C[tief]27H[tief]35O[tief]4N x HCl: C 68,41; H 7,66; N 2,96 %
Gefunden: C 68,48; H 7,57; N 2,93 %
Beispiel 35:
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10Alpha-Octahydro-1,9-diacetoxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin
1,2 g des nicht chromatographierten Reduktionsproduktes des d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-ons gemäß Beispiel 40 wird mit überschüssigem Essigsäureanhydrid und Pyridin über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in Eiswasser eingegossen, das wäßrige Gemisch mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie unterworfen (40 g Silicagel, Benzol/Äther [9 : 1] als Eluierungsmittel) und liefert 680 mg des gewünschten d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10ao-Octahydro-1,9-diacetoxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolins, welches beim Zufügen von Hexan und Äthylacetat auskristallisiert, Schmelzpunkt 86° bis 87°C. m/e - 431 (m[hoch]+)
IR (KBr) - 5,73 µ (Estercarbonyle).
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 5,88 (bs, H[tief]2, H[tief]4 -2H), 2,28 u. 2,05 [3 Protonen-Singletts, CH[tief]3-C(=O)-] und ca. 0,8-5,0 (Multipletts, verbleibende Protonen).
Analyse: Berechnet für C[tief]25H[tief]37O[tief]5N: C 69,57; H 8,64; N 3,25 %
Gefunden: C 69,51; H 8,54; N 3,14 %
Die entsprechende Behandlung von 60 mg d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-6Beta-methyl-3-(4-phenylbutyloxy)-benzo[c]-chinolin in Pyridin (1 ml) und Essigsäureanhydrid (1 ml) bei Raumtemperatur in einem Zeitraum von 1 Stunde führt zu dem gewünschten d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-19Beta-diacetoxy-6Beta-methyl-3-(4-phenylbutyloxy)-benzo[c]-chinolin vom Schmelzpunkt 146° bis 147°C nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan (1:1).
m/e - 465 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]28H[tief]35O[tief]5N: C 72,23; H 7,58; N 3,01 %
Gefunden: C 72,17; H 7,61; N 3,08 %
Beispiel 36:
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1,9-dihydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin
Eine Lösung von 130 mg d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10ao-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin und 46 mg Kaliumcarbonat in 33 ml Methanol wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äther (100 ml) gelöst, nacheinander mit Wasser (2 x 35 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 x 35 ml) und Salzlösung (1 x 40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 96 mg d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1,9-dihydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin als amorpher Feststoff vom Schmelzpunkt 80° bis 100°C (Zersetzungspunkt) erhalten.
m/e - 347 (m[hoch]+)
Das NMR-Spektrum (CDCl[tief]3, 60 MHz) zeigt keine Absorption für die Methylgruppe des Acetats und das IR-Spektrum (CHCl[tief]3) zeigt keine Absorption für die Carbonylgruppe eines Esters. In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden 1-Acetoxyderivat aus Beispiel 32 dargestellt.
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1,9-dihydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin.
m/e - 395 (m[hoch]+)
Die Überführung in das Hydrochlorid ergibt ein Pulver vom Schmelzpunkt 151° bis 156°C.
IR (KBr): 3,00, 4,00 (HN
6,10 und 6,25 µ.
In ähnlicher Weise wird das d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-6Beta-methyl-3-(2-heptyl)-benzo[c]-9(8H)-on durch Hydrolyse in die entsprechende 1-Hydroxylverbindung vom Schmelzpunkt 157° bis zu 160°C überführt. m/e - 359 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]22H[tief]33C[tief]3N: C 73,50; H 9,25; N 3,90 %
Gefunden: C 73,16; H 9,14; N 3,85 %
Beispiel 37:
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-3-(2-heptyloxy)-5-benzoyl-6Beta-methylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on
Eine Lösung des Produktes gemäß Beispiel 28, d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10o-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (812 mg), in 2,5 ml Pyridin wird unter Rühren mit 421 mg Benzoylchlorid in 5 ml Chloroform versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Einengen und Umkristallisieren aus Äther/Petroläther wird das d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-3-(2-heptyloxy)-5-benzoyl-6Beta-methylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on vom Schmelzpunkt 108° bis 110°C gewonnen.
m/e - 491 (m[hoch]+)
Die Wiederholung der vorstehend genannten Verfahrensschritte unter Verwendung äquimolarer Mengen von Acetylchlorid anstelle von Benzoylchlorid und dem geeigneten Benzo[c]-chinolin führt zu folgender Verbindung:
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-3-(2-heptyloxy)-5-
<NichtLesbar>
-6Beta-methylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on.
m/e - 433 (m[hoch]+)
Beispiel 38
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on
Eine Lösung von 387 mg d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10ao-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on in 3 ml Acetonitril wird unter Rühren und unter Kühlung auf 15°C mit 0,5 ml 37 %-iger wäßriger Formaldehydlösung und nachfolgend mit 100 mg Natriumcyanolborhydrid versetzt. Es wird Essigsäure hinzugegeben, um einen neutralen pH-Wert aufrechtzuerhalten, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist, was durch fehlende Ausgangsprodukte mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird. Das Produkt wird in nachstehend beschriebenen Verfahren isoliert.
Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser und Äther versetzt, die Ätherphase abgetrennt und die wäßrige Phase erneut mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden zusammengefaßt, getrocknet und eingeengt. Es wird das gewünschte d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10ao-Hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on als Öl zu erhalten.
Das [hoch]1H-NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl[tief]3) zeigt eine charakteristische Absorption bei 2,85 ppm für > N-CH[tief]3.
In entsprechender Weise werden die folgenden Verbindungen aus den geeigneten Reaktanten dargestellt:
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on als Öl,
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1,9-diacetoxy-5- methyl-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin als Öl.
m/e - 445 (m[hoch]+)
Zusätzlich werden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise dargestellt:
[hoch]1 Als HCl-Salz
Analyse: Berechnet für C[tief]28H[tief]35O[tief]4N.HCl: C 69,19; H 7,47; N 2,88 %
Gefunden: C 68,72; H 7,18; N 2,74 %
[hoch]2 Analyse: Berechnet für C[tief]28H[tief]35O[tief]4N: C 74,80; H 7,85; N 3,12 %
Gefunden: C 74,66; H 8,05; N 2,66 %
Schmelzpunkt 69° bis 75°C als HCl-Salz
[hoch]3 Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]33O[tief]4N: C 74,45; H 7,64; N 3,22 %
Gefunden: C 73,89; H 7,51; N 3,04 %
Beispiel 39
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1,9-dihydroxy-5-äthyl-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin
Eine Lösung von 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 mal wasserfreiem Tetrahydrofuran (gekühlt in einem Eis/Wasser-Bad) wird tropfenweise mit einer Lösung von 90 mg d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1,9-dihydroxy-5-acetyl-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nachdem die gesamte Lösung hinzugesetzt worden ist, wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Sodann werden äquivalente Mengen von Wasser und nachfolgend 3n-Kaliumhydroxyd hinzugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wird das gewünschte N-Äthylderivat als Öl erhalten.
m/e - 375 (m[hoch]+)
Beispiel 40
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-5-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin
Eine Lösung von d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10ao-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on in Acetonitril (15 ml) wird bei Raumtemperatur mit Formaldehyd (1,1 ml einer 37 %-igen wäßrigen Lösung) und an- schließend mit Natriumcyanoborhydrid (0,262 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gerührt und der pH-Wert durch Zugabe entsprechender Menge an Essigsäure neutral gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit weiterem Natriumcyanoborhydrid (0,262 g) und Methanol (15 ml) versetzt, sodann auf einen pH-Wert 3 angesäuert, für 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird mit Wasser (50 ml) verdünnt, der pH-Wert auf 9 bis 10 durch wäßriges Natriumhydroxid eingestellt und das alkalische Gemisch mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na[tief]2SO[tief]4) und unter vermindertem Druck zu einem klaren Öl eingeengt. Das Öl wird nachfolgend in 50 % Äther-Hexan gelöst und auf eine Silicagel-Säule aufgetragen. Die Säule wird zunächst mit 50 % Äther-Hexan eluiert und nachfolgend mit 60 %, 70 % und 75 % Äther-Hexan. Das Eluat wird durch Dünnschichtchromatographie (Äther-10, Hexan-1) untersucht. Bei dem ersten aufgefangenen Produkt handelt es sich um d,1-trans-5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (0,125 g).
m/e - 435 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]33O[tief]4N: C 74,45; H 7,64; N 3,22 %
Gefunden: C 74,06; H 7,77; N 3,31 %
Das zweite Produkt ist das 90-Hydroxy-Diastereomere der Titelverbindung (25 mg).
m/e - 437 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]35O[tief]4N: C 74,11; H 8,06; N 3,20 %
Gefunden: C 73,96; H 8,34; N 3,00 %
Das dritte Produkt ist das 9Beta-Hydroxy-diastereomere der Titelverbindung (0,7 g).
m/e - 437 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]35O[tief]4N: C 74,11; H 8,06; N 3,20 %
Gefunden: C 73,56; H 7,86; N 3,21 %
In ähnlicher Weise wird d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10ao-Hexahydro-1-acetoxy-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on mit Natriumcyanoborhydrid behandelt und ergibt:
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on als Öl.
m/e - 387 (m[hoch]+)
IR (CHCl[tief]3): 5,80 (Keton C=O), 5,65 (Ester C=O), µ
Analyse: Berechnet für C[tief]23H[tief]33O[tief]4N: C 71,29; H 8,58; N 3,61 %
Gefunden: C 70,78; H 8,71; N 3,27 %
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-5-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin als Öl.
m/e - 389 (m[hoch]+)
IR (CHCl[tief]3): 2,80 (O-H); 5,70 (Ester C=O), µ
Analyse: Berechnet für C[tief]23H[tief]35O[tief]4N: C 70,92; H 9,06; N 3,60 %
Gefunden: C 70,56; H 8,95; N 3,56 %
In ähnlicher Weise wird d,1-trans-5,6,6aBeta,10,10ao-Hexahydro-1-acetoxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on überführt in:
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on und d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10ao-Octahydro-1-acetoxy-9b-hydroxy-
-5-methyl-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin, welches als Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 163° bis 165°C isoliert wird.
m/e - 451 (m[hoch]+)
Beispiel 41
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-5-isobutyryl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on
Eine Lösung von d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (450 g, 1,07 mMol) in wasserfreiem Pyridin (1,5 ml) wird bei 0°C und unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von Isobutyrylchlorid (114 mg, 1,07 mMol) in Chloroform (20 ml) langsam und unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden gerührt und anschließend in Eis/Wasser (50 ml) gegossen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform (2 x 20 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure (2 x 10 ml) und nachfolgend mit Salzlösung (1 x 10 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck wird ein gelbes Öl erhalten, welches sich beim Stehenlassen verfestigt. Durch Digerieren des Feststoffes mit Hexan wird ein weißer kristalliner Feststoff erhalten, welcher durch Filtrieren und Trocknen aufbereitet wird. Es werden 400 mg des Produktes vom Schmelzpunkt 128° bis 129°C erhalten.
Durch Einengen des Hexanfiltrats werden 121 mg Öl gewonnen.
Beispiel 42
d,1-trans-5,6,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-5-isobutyryl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin
Eine Lösung von d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-acetoxy-5-isobutyryl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (260 mg, 529 mMol) in absolutem Äthanol (20 ml) wird bei 5° bis 10°C unter Stickstoffatmosphäre langsam mit Natriumborhydrid (38 mg, 1,0 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gerührt und nachfolgend mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure acidifiziert. Das Äthanol wird durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibende Lösung wird mit Wasser (10 ml) versetzt und anschließend mit Äthylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen unter vermindertem Druck wird die Titelverbindung als amorpher Feststoff (213 mg) erhalten, welcher ohne weitere Reinigungsschritte weiter verwendet wird.
Beispiel 43
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1,9Beta-diacetoxy-5-isobutyryl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin
Eine Aufschlemmung von Lithiumaluminiumhydrid (100 mg, 2,6 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10ao-Octahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-5-isobutyryl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin (213 mg, 0,432 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt.
Das Gemisch wird über Nacht gerührt und anschließend mit Wasser (0,1 ml), 15 %-iger Natriumhydroxidlösung (0,1 ml) und Wasser (0,3 ml) versetzt. Anschließend wird es unter Stickstoffatmosphäre filtriert und der Filterkuchen mit Tetrahydrofuran (2 x 5 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat und Waschlösung werden zu einem rötlichen Öl (0,174 g) eingeengt.
Das Öl wird unter Stickstoffatmosphäre in Pyridin ( ml) aufgelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Die Pyridin-Lösung wird unter Rühren mit Essigsäureanhydrid (1 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend wird es in Wasser (25 ml) eingegossen und mit Äthylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl (184 mg) eingeengt. Das Öl wird mit Stickstoff durchspült und über Silicagel (40 g) unter Verwendung von Benzol/Äther (9:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Es werden Fraktionen von jeweils 10 ml abgenommen. Die Fraktionen 2 bis 10 werden vereinigt und zu einem Öl (109 mg) eingeengt.
Analyse: Berechnet für C[tief]32H[tief]4O[tief]55N: C 73,67; H 8,31; N 2,68 %
Gefunden: C 74,33; H 8,89; N 2,23 %
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 7,22 (s, 5H, aromatisch), 6,05 (d, 1H, aromatisch), 5,90 (d, 1H, aromatisch), 4,90 (bs, 1H), 4,30 B(bs, 1H), 3,10 (d, 2H, N-CH[tief]2), 2,90 (d, 2H, N-CH[tief]2), 2,70 (bs, 2H), 2,40 und 2,15 (s, 6H, 2-CH[tief]3-COO-), 1,85 (bs, 2H, H[tief]7 und H[tief]8), 1,5 (m), 1,05 (d, 6H
1,0-3,0 (variabel, restliche Protonen).
Beispiel 44
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-hydroxy-5-acetyl-6Beta-methyl-9-methylen-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin
Triphenylmethylphosphoniumbromid (742 mg, 2,12 mMol) wird zu einer Lösung von Natriumhydrid (0,95 g, 2,0 mMol) in Dimethylsulfoxid (50 ml) bei 50°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend für 3 Stunden auf 70°C erhitzt und nachfolgend mit d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10ao-Hexahydro-1-acetoxy-5-acetyl-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (0,858 g, 2,0 mMol) in Dimethylsulfoxid (50 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 70°C über Nacht erhitzt, anschließend abgekühlt und in ein Gemisch von Eis und Wasser, welches Natriumbicarbonat enthält (12,5 g), geschüttet. Die wäßrige Lösung wird mit Benzol extrahiert, getrocknet (NA[tief]2SO[tief]4) und unter vermindertem Druck zum Rohprodukt eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Silicagel in Hexan-Benzol (1:1) gereinigt.
Beispiel 45
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-hydroxy-5-äthyl-9-hydromethyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin
Eine Lösung von d,1-trans-5,6,6aBeta,7,10,10ao-Hexahydro-1-hydroxy-5-acetyl-6Beta-methyl-9-methylen-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin (0,855 g, 2 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wird bei 0° bis 5°C tropfenweise mit einer 1n-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (Boran-Tetrahydrofuran-Komplex) (6 ml) versetzt. Nach dem Zusatz wird das Reaktionsgemisch für 30 Minuten auf Raumtemperatur gehalten und anschließend mit Wasser behandelt, um das überschüssige Hydrid zu zerstören.
Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 50°C auf einem Wasserbad erhitzt und mit 3-Natriumhydroxid-Lösung (3 ml) und nachfolgend tropfenweise mit 30 %-iger Wasserstoffperoxidlösung (3 ml) versetzt. Nach dem Zusatz wird das Gemisch für eine Stunde auf Raumtemperatur gehalten, mit Kaliumcarbonat (1,5 g) versetzt und die Tetrahydrofuran-Schicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Tetrahydrofuran (3 x 10 ml) extrahiert, die Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu dem Produkt eingeengt. Die Reinigung wird durch Säulenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung von Äther-Hexan durchgeführt.
Beispiel 46
d,1-7,10-Dihydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on-äthylenketal und
d,1-5,6,6a,7,10,10a-Hexahydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on-äthylenketal
Eine Suspension von d,1-trans-5,6,6aBeta,7-Tetrahydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (0,50 g, 1,52 mMol) Äthylenglycol (0,43 ml, 7,70 mMol) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0,28 g, 1,46 mMol) in Benzol (25 ml) wird 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Nebenprodukt Wasser wird als Azeotrop entfernt. Die so her- gestellte dunkle Suspension wird mit einem Gemisch von Äther und gesättigter Bicarbonatlösung aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird über Silicagel (50 g) und unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromatographiert. Es werden Fraktionen von jeweils 10 ml abgenommen. Die Fraktionen 12 bis 18 werden vereint und eingeengt. Es werden 203 mg des Äthylenketals des Hexahydroderivats erhalten.
m/e - 375 (m[hoch]+)
IR (CHCl[tief]3): 2,98 µ (Überlagerung von N-H und O-H Streckschwingung). [hoch]1H NMR (60 MHz) o[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 5,7 (s, 2H, aromatisch), 4,0 (s, 4H, Ketal-Äthylen) und Absorption der restlichen Protonen.
Die Fraktionen 42 bis 65 werden vereinigt und eingeengt. Es werden 146 mg eines gelben Feststoffes erhalten. Durch Digerieren des Feststoffes mit Äther-Pentan (1:1) werden 85 mg des 7,10-Dihydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on-äthylenketals vom Schmelzpunkt 171° bis 173°C erhalten.
m/e - 371 (m[hoch]+); IR (KBr): 2,98 µ (O-H).
[hoch]1H NMR (60 MHz) o[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 8,6 (s, 1H, C-6 aromatisch), 6,6 und 7,0 (bd, 2H, aromatisch), 4,1 (bs, 4H, Äthylen-Ketal), 3,9 (bs, 2H, C-10 Methylen), 3,1 (t, 2H, C-7 Äthylen), 2,0 (bt, 2H, C-8 Methylen) und andere Absorptionen für die restlichen Protonen.
Analyse: Berechnet für C[tief]22H[tief]29O[tief]4N: C 71,13; H 7,87; N 3,77 %
Gefunden: C 71,19; H 7,67; N 3,61 %
In entsprechender Weise wird das d,1-5,6,6a,7,10a-Hexahydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-6-methylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on-äthylenketal in das d,1-7,10-Dihydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-6-methylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on-äthylenketal überführt.
m/e - 385 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) o[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 6,8 und 6,4 (zwei 1H Dubletts, aromatisch), 5,7 (bs, 1H, phenolisch), 4,0 (bs, 4H, Äthylen-Ketal), 3,9 (bs, 2H, C-10-CH[tief]2-), 3,1 (bt, 2H, C-8-CH[tief]2-), 2,5 (s, 3H, 6-CH[tief]3), 2,0 (bt, 2H, C-7-CH[tief]2-) und andere Absorptionen für die verbleibenden Protonen.
Beispiel 47
d,1-5,6,6aBeta,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptylsulfinyl)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on
Äquimolare Mengen von m-Chlorperbenzoesäure und d,1-5,6,6aBeta,7,10,10ao-Hexahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptylthio)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on werden einem Gemisch von Chloroform und Essigsäure (2:1) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es wird das Titelprodukt erhalten.
Beispiel 48
d,1-trans-5,6,6a,7,10,10aAlpha-Hexahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptylsulfonyl)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on
Das Verfahren gemäß Beispiel 47 wird wiederholt unter Verwendung von zwei Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure oder einem Oxidationsmittel pro Mol des Thioäther-Reaktanten. Es wird das Titelprodukt erhalten.
Beispiel 49
d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-(4-morpholinobutyryloxy)-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on
Eine Lösung von d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (0,51 g, 1,5 mMol) in wasserfreiem Methylenchlorid (25 ml) wird mit 4-Morpholinobuttersäurehydrochlorid (0,315 g, 1,5 mMol) versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 0,1 m Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid (12,5 ml, 1,5 mMol) wird tropfenweise hinzugesetzt und das Gemisch 24 Stunden gerührt. Es wird anschließend abfiltriert und eingedampft. Es wird das Titelprodukt erhalten, welches durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt wird.
Beispiel 50
d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-(4-N-piperidylbutyryloxy)-9-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-hydrochlorid
Eine Lösung von d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1,8-dihydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin (1,0 g, 2,53 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) wird bei 25°C mit 4-n-Piperidylbuttersäure-hydrochlorid
(0,524 g, 2,53 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,573 g, 2,78 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 25°C gerührt, anschließend 12 Stunden gekühlt und filtriert. Durch Einengen des Filtrats und Digerieren des Rückstandes mit Äther werden 1,3 g des Monohydrochlorids als Feststoff erhalten.
IR (KBr): 2,95, 3,70, 5,65 (Ester - C=O), 6,13 und 6,27 µ.
Durch präparative Schichtchromatographie eines Teils dieses Feststoffes auf 0,5 mm starkem Silicagel unter Eluierung mit 10 % Methanol-Methylendichlorid wird die freie Base, d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-(4-N-piperidylbutyryloxy)-9-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin erhalten.
[hoch]1H NMR (60 MHz) o[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 1,12 (d, J=7 Hz, C-3 Seitenketten-Methyl), 1,25 (d, J=6 Hz, C-6 Methyl), 5,84 (s, zwei ArH) und 7,16 (s, 5H).
Durch Behandlung der freien Base mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Äther wird das Dihydrochlorid als hygroskopisches Pulver erhalten.
Beispiel 51
d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-(4-N-piperidylbutyryloxy)-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on-hydrochlorid
Eine Lösung von d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (550 mg, 1,41 mMol) in Methylenchlorid (26 ml) wird bei 25°C mit 4-N-Piperidylbuttersäure-Hydrochlorid (2,91 mg, 1,41 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (319 mg, 1,55 mMol) versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 18 Stunden gerührt, nachfolgend auf 0°C abgekühlt und filtriert. Durch Einengen des Filtrats und Digerieren des Rückstandes mit Äther werden 800 mg d,1-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-(4-N-piperidylbutyryloxy)-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on-hydrochlorid als hygroskopisches gelbes Pulver erhalten.
IR (CHCl[tief]3: 2,92, 4,14
5,69 (Ester), 6,00, 6,20 und 6,40 µ.
In entsprechender Weise wird das d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-(4-N-morpholinobutyryloxy)-9-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-hydrochlorid aus der 4-N-Morpholinobuttersäure und d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octyhydro-1,9-dihydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin hergestellt:
IR (KBr): 3,00, 3,75, 5,67 (Ester C=O), 6,15 und 6,30 µ.
Beispiel 52
d,1-7,10-Dihydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-6-methylbenzo[c]-chinolin-9(8H)-on-äthylenketal
Eine Lösung von d,1-7,10-Dihydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on-äthylenketal (371 mg, 1,0 mMol) in Äther (50 ml) wird langsam einer eisgekühlten Lösung von Methyllithium (44 mg, 2,0 mMol) in Äther (25 ml) zugesetzt. Das so erhaltene 5-Lithio-6-methyl-Derivat wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit wasserfreiem Sauerstoff behandelt. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 53
Allgemeine Bildung von Hydrochloriden
In eine Lösung des entsprechenden Benzo[c]-chinolins der Formeln I oder II wird Chlorwasserstoff im Überschuß eingeleitet, der erhaltene Niederschlag abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol-Äther (1:10), umkristallisiert. In entsprechender Weise wird das folgende Salz dargestellt: d,1-trans-5,6,6aBeta,7,8,9,10,10aAlpha-Octahydro-1-acetoxy-9Beta-hydroxy-6Beta-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin, Schmelzpunkt 191° bis 193°C, m/e - 437 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]27H[tief]36O[tief]4NCl: C 68,48; H 7,70; N 2,89 %
Gefunden: 68,42; H 7,66; N 2,96 %
Präparat A
2-Brom-5-phenylpentan
Phosphorpentabromid, welches durch Zugabe von Brom (9,0 g) in Methylenchlorid (10 ml) zu Phosphortribromid (15,0 g) in Methylenchlorid (15 ml) bei 0°C erhalten wurde, wird mit 5-Phenyl-2-pentanol (812 g) in Methylenchlorid bei 0°C versetzt. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei 0°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es werden 50 ml Wasser hinzugesetzt, das Gemisch 1 Stunde gerührt und die Methylenchlorid-Phase abgetrennt. Die Extraktion wird wiederholt und die vereinigten Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen der getrockneten Extrakte werden 12,4 g der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten.
NMR: [hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 1,6 (D, 3, Methyl, J = 7Hz), 1,6-2,0 (M, 4, Äthylen 1), 2,3-3,0 (bd, T, 2, benzylisches Methylen), 3,7-4,2 (M, 1, Methin), 6,9-7,4 (M, 5, aromatisch).
Präparat B
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-phenylpentan
Ein Gemisch von Magnesium (7,32 g) in Äther (78 ml) wird unter Sieden am Rückfluß tropfenweise in 2 Stunden mit einer Lösung von 1-Brompropylbenzol (51,7 g) in Äther (234 ml) versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend mit einer Lösung von 3,5-Dimethoxyacetophenon (50 g) in Äther (78 ml) tropfenweise versetzt und nachfolgend 1,5 Stunden unter Sieden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird durch Zusatz von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (234 ml) abgeschreckt, die Ätherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 81 g eines Öls eingeengt. 40 g des Öls werden in einem Gemisch aus Äthanol (300 ml), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2 ml) und 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff (5 g) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Äthanol unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und liefert 28 g 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-phenylpentan (Siedepunkt 0,125 mm, 154 bis 159°C).
NMR: kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 1,25 (d, 3, Alpha -CH[tief]3), 1,3-2,1 (M, 4, Äthylen), 2,2-2,9 (M, 3, benzylisches Methylen, Methinyl), 3,45 (S, 6, Methoxyl), 6,2-6,7 (M, 3, aromatisch), 7,2 (S, 5, aromatisch).
Präparat C
2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-5-phenylpentan
Ein Gemisch von 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-phenylpentan (22 g) und Pyridinhydrochlorid (94 g) wird 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und unter heftigem Rühren auf 190°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 6n Chlorwasserstoffsäure (200 ml) gelöst und mit Wasser auf 600 ml verdünnt. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat (4 x 100 ml) extrahiert, die Äthylacetatextrakte über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zu 24 g des Rohprodukts eingeengt. Das Produkt wird durch Gelchromatographie über Silicagel gereinigt und liefert 19,2 g des 2-(3,5-Dihydroxy-phenyl)-5-phenylpentans in Form eines Öls.
NMR: kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 1,1 (d, 3, Alpha-Methyl), 1,35-1,65 (M, 4, Äthylen), 2,2-2,8 (M, 3, benzylisches Methylen, Methinyl), 6,1-6,5 (M, 3, aromatisch), 6,65 (bd, S, 2, Hydroxyl), 7-7,4 (M, 5, aromatisch).
Unter Verwendung der Verfahrensschritte für Präparat B und C werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen durch Ersetzen des 1-Brompropylbenzols durch ein geeignetes 1-Bromalkylbenzol hergestellt:
2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-6-phenylhexan
NMR: kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 1,1 (D, 3,.-Methyl, J-7 cps), 1,0-1,9 [M, 6,0, CH[tief]2(CH[tief]2)[tief]3CH(CH[tief]3)-Ar], 2,2-2,8 (M, 3, benzylisches Methylen, Methinyl), 6,0 (bd, S, 2, phenolisch OH), 6,2-6,4 (M, 3, aromatisch), 7,1-7,4 (M, 5, aromatisch).
1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-phenyläthan
Schmelzpunkt: 76° bis 77°C.
2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-4-phenylbutan (als Öl)
NMR: [hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 1,1, 1,25 (d, 2, Methyl), 1,45-2,0 (M, 2, Methylen), 2,15-2,7 (M, 3, benzylisches Methylen, Methinyl), 6,3 (S, 3, aromatisch), 6,85 (S, 2, Hydroxyl-D[tief]2O-Überlagerung), 7,1 (S, 5, aromatisch).
Präparat D
1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-4-phenylbutan
Eine Lösung von 3,5-Dimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid (31,5 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von n-Butyllithium (29 ml, 2,2 m) versetzt und die erhaltene tiefrote Lösung 1,5 Stunden gerührt. Die
Lösung wird tropfenweise mit Benzylaceton (9,4 g) versetzt und das Reaktionsgemisch 12 Stunden gerührt. Anschließend wird es durch Zusatz von Essigsäure auf einen pH-Wert 7 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt eingedampft. Es wird das rohe 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-4-phenyl-1-buten in Form eines Öls erhalten. Es wird chromatographisch über Silicagel (400 g) und unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute: 10 g als Öl.
NMR: kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 1,95 (S, 3), 2,3-3,1 (M, 4), 3,8 (S, 6), 6,15-6,6 (M, 3), 7,1-7,5 kleines Delta (M, 6).
Das so hergestellte 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-4-phenyl-1-buten (9,4 g) wird in Äthanol (250 ml) gelöst und bei 45 p.s.i. in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle (1 g, 10 %) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1 ml) katalytisch hydriert. Ausbeute: 9,4 g 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-4-phenylbutan als Öl.
NMR: [hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 0,9 (d, 3), 1,35-1,95 (M, 3), 2,2-2,9 (M, 4), 3,75 (S, 6), 6,35 (S, 3), 7,25 kleines Delta (S, 5).
Es wird gemäß dem Verfahren zur Herstellung des Präparates C entmethyliert und liefert das 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-4-phenylbutan.
Durch 1-stündiges Erhitzen eines Gemisches von 3,5-Dimethoxybenzylbromid (12 g) und Triphenylphosphin (14,2 g) in Acetonitril (200 ml) unter Rückfluß wird das 3,5-Dimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid dargestellt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das kristalline Produkt durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 20 g, Schmelzpunkt 269° bis 270°C.
Präparat E
2-Methyl-2-(3,5-dihydroxyphenyl)-5-phenylpentan
Eine Lösung des aus 2-Phenylbromäthan (5,5 g), Magnesium (0,8 g) und wasserfreiem Äther (60 ml) gewonnenem Grignard-Reagenz wird mit einer Lösung von 2-Methyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-propionitril (2,75 g) in wasserfreiem Äther (20 ml) versetzt. Der Äther wird abdestilliert, durch wasserfreies Benzol (50 ml) ersetzt und das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachfolgend wird es vorsichtig mit verdünnter Schwefelsäure zerstört und auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit Äther extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Durch Destillation des Öls unter vermindertem Druck wird das 2-Methyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-phenyl-3-pentanon erhalten. Siedepunkt 168°C/0,2 mm (Ausbeute: 2,32 g, 60 %).
Das so hergestellte Pentanon (58 g) wird in Äthanol (400 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Natriumborhydrid (10 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gerührt und anschließend gekühlt und mit 6n-Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird 2-Methyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-phenyl-3-pentanol als Öl (52 g, 88 % Ausbeute) erhalten.
Das Pentanol (16 g) wird in Äther (100 ml) aufgenommen und mit pulverisiertem Kalium (2,5 g) in Äther (200 ml) umgesetzt. Anschließend wird Kohlenstoffdisulfid (äquimolar zum Kalium) hinzugesetzt und das Gemisch 1/2 Stunde gerührt. Anschließend wird Methyljodid (9,0 g) hinzugesetzt und das Reaktionsgemisch 6 Stunden gerührt. Die erhaltene Suspension wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthanol (150 ml) aufgenommen, mit Raney-Nickel versetzt (25 g) und das erhaltene Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Eindampfen des Alkohols und Destillation des Rückstands wird das 2-Methyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-phenyl-3-penten erhalten.
Das Penten-Derivat wird gemäß dem Verfahren zur Herstellung des Präparats D katalytisch hydriert und das erhaltene 2-Methyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-phenyl-3-pentan gemäß dem Verfahren zur Herstellung des Präparats C zur Titelverbindung entmethyliert.
Präparat F
3,5-Dibenzyloxyacetophenon
Eine Lösung von 3,5-Dibenzyloxybenzoesäure (175 g, 0,532 Mol) in Äther (250 ml)-Tetrahydrofuran (1400 ml) wird unter heftigem Rühren und unter Aufrechterhalten einer Temperatur von 15° bis 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre in 1,5 Stunden mit Methyllithium (531 ml einer 2m Lösung, 1,06 Mol) versetzt. Die Lösung wird weitere 0,75 Stunden bei 10° bis 15°C gerührt und unter Aufrechterhalten einer Reaktionstemperatur unterhalb 20°C langsam mit Wasser (600 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Äther (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung (4 x 300 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein Öl erhalten, welches langsam aus Isopropyläther auskristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Äther-Hexan umkristallisiert und liefert 104,7 g (59 %) des Produkts vom Schmelzpunkt 59° bis 61°C.
Präparat G
Äthyl-3-(3,5-dibenzyloxyphenyl)-crotonat (Witting-Reaktion)
Ein Gemisch von 3,5-Dibenzyloxyacetophenon (43,2 g, 0,13 Mol) und Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran (90,5 g, 0,26 Mol) wird unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 170°C erhitzt. Die klare Schmelze wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Äther digeriert und das als Niederschlag auftretende Triphenylphosphinoxyd durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt, welcher über Silicagel (1500 g) chromatographiert wird und mit Benzol:Hexan-Lösungen mit steigendem Benzolgehalt, beginnend bei 40:60, endend bei 100 % Benzol, eluiert wird. Durch Einengen der entsprechenden Fraktionen wird ein öliger Rückstand erhalten, der aus Hexan auskristallisiert. Ausbeute: 40,2 g (77 %); Schmelzpunkt 73° bis 75°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]26H[tief]26O[tief]4: C 77,58; H 6,51 %
Gefunden: C 77,72; H 6,60 %
In entsprechender Weise wird Äthyl-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-crotonat aus 3,5-Dimethoxyacetophenon (51,7 g) und Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran (200 g) hergestellt. Ausbeute: 61,8 g, 86 %, Siedepunkt 146° bis 162°C bei 0,3 mm.
Präparat H
3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-1-butanol
Ein Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid (3,42 g, 90 mMol) und Äther (250 ml) wird mit einer Lösung von Äthyl-3-(3,5-dibenzyloxyphenyl)-crotonat (24,1 g, 60 mMol) in Äther (250 ml) versetzt. Es wird Aluminiumchlorid (0,18 g, 135 mMol) hinzugesetzt, das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nachfolgend abgekühlt. Anschließend werden nacheinander Wasser (3,4 ml), Natriumhydroxid (3,4 ml einer 6n-Lösung) und Wasser (10 ml) dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die als Niederschlag anfallenden anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wird der gewünschte Alkohol in Form eines Öls (2,4 g, 98 %) erhalten.
R[tief]f = 0,25 [Silicagel:Benzol(18):Äthylacetat(1)]
m/e - 362 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]24H[tief]26O[tief]3: C 79,53; H 7,23 %
Gefunden: C 79,37; H 7,11 %
In entsprechender Weise wird Äthyl-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-crotonat (60,4 g) zum 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-butanol (48,0 g, 90 %) reduziert.
Präparat I
3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-butyltosylat
Eine Lösung von 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-1-butanol (20,7 g, 57 mMol) in Pyridin (90 ml) wird bei -45°C mit Tosylchlorid (11,1 g, 58,1 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei einer Temperatur von -35°C gehalten und anschließend mit kalter 2n-Chlorwasserstoffsäure (1500 ml) verdünnt und mit Äther
(5 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung (4 x 250 ml) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen des getrockneten Extraktes wird das Titelprodukt in Form eines Öls erhalten. Es wird durch Behandlung mit Äther-Hexan kristallisiert. Ausbeute: 24,63 g (84 %).
Analyse: Berechnet für C[tief]31H[tief]32O[tief]5S: C 72,06; H 6,24 %
Gefunden: C 72,05; H 6,29 %
Präparat J
3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-1-phenoxybutan
Eine Suspension von Natriumhydrid (2,32 g, 48,6 mMol einer 50 %-igen, vorher mit Pentan gewaschenen Lösung) in Dimethylformamid (70 ml) wird bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von Phenol (4,56 g, 48,6 mMol) in Dimethylformamid (40 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 60° bis 70°C gerührt und nachfolgend mit einer Lösung von 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-butyltosylat (23,93 g, 46,3 mMol) in Dimethylformamid (80 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde bei 80°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit kaltem Wasser (2500 ml) verdünnt und mit Äther (4 x 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit kalter 2n-Chlorwasserstoffsäure (2 x 300 ml) und mit gesättigter Natriumchloridlösung (3 x 300 ml) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und es wird das Produkt in Form eines Öls erhalten. Der ölige Rückstand wird in Benzol gelöst und durch Silicagel (100 g) filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 14,86 g (73 %) des Produkts in Form eines Öls erhalten.
R[tief]f = 0,7 (Silicagel, Benzol).
m/e - 438 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]30H[tief]30O[tief]3: C 82,16; H 6,89 %
Gefunden: C 82,07; H 6,84 %.
Präparat K
3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-phenoxybutan
Eine Lösung von 3-(3,5-Dibenzyloxaphenyl)-1-phenoxybutan (14,7 g, 133,5 mMol) in einem Gemisch von Äthylacetat (110 ml), Äthanol (110 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,7 ml) wird 2 Stunden unter 60 p.s.i. Wasserstoffdruck in Gegenwart eines 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators (1,5 g) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene Öl wird durch Chromatographie auf Silicagel (100 g) und Eluieren mit Benzol-Äthylacetat (0-10 % Äthylacetat) gereinigt. Die mittleren Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Es werden 7,8 g (80 %) des Titelproduktes in Form eines Öls erhalten.
R[tief]f = 0,25 [Silicagel, Benzol(4), Methanol(1)]
m/e - 258 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]16H[tief]18O[tief]3: C 74,39; H 7,02 %
Gefunden: C 74,13; H 7,00 %
Präparat L
1-Brom-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-butan
Eine Lösung von 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-butanol (30,0 g, 0,143 Mol) in Äther (20 ml) wird bei -5°C bis -10°C mit einer Lösung von Phosphortribromid (5,7 ml, 0,06 Mol) in Äther (30 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden bei -5°C bis -10°C gerührt. Es wird anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird auf Eis (200 g) gegossen und das erhaltene Gemisch mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 5 %-iger Natriumhydroxidlösung (3 x 50 ml) und mit gesättigter Natriumchloridlösung (1 x 50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Äthers und Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck wird das Titelprodukt erhalten; 25 g (55 % Ausbeute); Siedepunkt 125° bis 132°C bei 0,4 mm.
Präparat M
4-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-(4-pyridyl)-pentan
Eine Lösung von 4-Pyridincarboxaldehyd (3,79 g, 35,4 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wird mit einem Gemisch von 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-butyltriphenylphosphoniumbromid (19,0 g, 35,4 mMol) in Dimethylsulfoxid (50 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird sodann tropfenweise einer Aufschlämmung von 50 %-igem Natriumhydrid (1,87 g, 39 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Stickstoff als Schutzgas bei 0° bis 5°C zugesetzt. Im Anschluß an die Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 0° bis 5°C gerührt und nachfolgend unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Wasser (200 ml) verdünnt und anschließend mit 6n-Chlorwasserstoffsäure acidifiziert. Die saure wäßrige Lösung wird mit Benzol (4 x 50 ml) extrahiert. Sie wird anschließend basisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Durch Einengen der vereinigten Extrakte nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-pyridyl)-1-pentan (7,1 g, 70 %) in Form eines Öls erhalten.
Die katalytische Hydrierung des so hergestellten Penten-Derivats nach dem Verfahren gemäß Präparat D führt zu 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-pyridyl)-pentan in quantitativer Ausbeute: Schmelzpunkt 131°C bis 133°C.
Das so erhaltene Pentan-Derivat wird durch 8-stündiges Erhitzen eines Gemisches der Verbindung (7,15 g, 25 mMol) und Pyridinhydrochlorid (35 g) auf 210°C und unter Stickstoff als Schutzgas entmethyliert. Das heiße Gemisch wird in Wasser (40 ml) eingegossen und die erhaltene Lösung mit 6n-Natriumhydroxid basisch gemacht. Wasser und Pyridin werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Äthanol (50 ml) versetzt und die als Niederschlag anfallenden anorganischen Salze abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Silicagel (150 g) chromatographiert. Als Eluierungsmittel werden 5 % Äthanol/Benzol (4 Liter) und 10 % Äthanol/Benzol (1 Liter), 13 % Äthanol/Benzol (1 Liter) und 16 % Äthanol/Benzol (5 Liter) verwendet. Die entsprechenden Fraktionen des Eluats werden eingeengt und das Produkt als glasförmiger Feststoff in einer Ausbeute von 5,0 g (78 %) erhalten.
Das 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-butyltriphenylphosphoniumbromid wird durch 18-stündiges Erhitzen eines Gemisches von 1-Brom-3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-butan (21,5 g, 78,5 mMol) und Triphenylphosphin (20,5 g, 78,5 mMol) in Xalol (60 ml) unter Rückfluß erhalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und in einem Vakuum-Exsikkator getrocknet. Es werden 36,4 g (86 %) des Produktes vom Schmelzpunkt 190° bis 200°C erhalten.
Präparat N
3,5-Dimethoxy-Alpha-methylstyroloxid
Eine Lösung von Dimethylsulfoxoniummethylid (69,4 mMol) in Dimethylsulfoxid (65 ml) wird bei Raumtemperatur mit festem 3,5-Dimethoxyacetophenon (10 g, 55,5 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 25°C, eine weitere 1/2 Stunde bei 50°C gerührt und anschließend abgekühlt. Das Gemisch wird mit Wasser (50 ml) verdünnt und einem Gemisch von Eiswasser (200 ml)-Äther (250 ml) - niedrig siedendem Petroläther (25 ml) zugesetzt. Der organische Extrakt wird zweimal mit Wasser (250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die fraktionierte Destillation des Öls führt zu einer Ausbeute von 8,0 g (75 %) des 3,5-Dimethoxy-Alpha-methylstyroloxids, Siedepunkt 93° bis 97°C bei 0,2 mm.
IR (CCl[tief]4): 2780, 1595, 1196, 1151, 1058 cm[hoch]-1.
UV (95 % Äthanol) : Lambda[tief]max = 279 nm (Epsilon = 2068).
m/e - 194 (m[hoch]+)
PMR (CDCl[tief]3) (60 MHz): kleines Delta 1,70 (S, CH[tief]3-), 2,76 (d, J = 6 Hz,
H), 2,95 (d, J = 6 Hz,
H), 3,81 (S, CH[tief]3O-), 6,41 (t, J = 2Hz, ArH) und 6,58 (d, J = 2Hz, ArH).
Analyse: Berechnet für C[tief]11H[tief]14O[tief]3: C 68,02; H 7,27 %
Gefunden: C 67,96; H 7,28 %
Präparat O
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxypropyl-2-phenyläthyläther
Ein Gemisch von wasserfreiem 2-Phenyläthanol (30 ml, 251 mMol) und Natriummetall (690 mg, 30 mMol) wird 30 Minuten auf 110°C erhitzt. Die erhaltene 1n-Lösung von Natrium-2-phenyläthoxid wird auf 60°C abgekühlt, mit 3,5-Dimethoxy-Alpha-methylstyroloxid (2 g, 10,3 mMol) versetzt und das Reaktionsgemisch 15 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und einem Gemisch von Äther und Wasser zugesetzt. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Überschüssiges 2-Phenyläthanol wird durch Vakuumdestillation (Siedepunkt -65°C, 0,1 mm) entfernt. Es bleiben 3,5 g eines Rückstandes zurück, welcher durch Säulen-Chromatographie über Silicagel 60 (300 g) der Firma Merck in 15 ml-Fraktionen mit 60 % Äther-Pentan eluiert und dadurch gereinigt wird. Die Fraktionen 52 bis 88 ergeben 2,9 g (89 %) des 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxypropyl-2-phenyläthyläthers.
IR (CCl[tief]4): 3534, 1595, 1202, 1153 cm[hoch]-1.
UV (95 % Äthanol) : Lambda[tief]max = 278 (Epsilon = 1830), 273 (Epsilon = 1860).
m/e - 316 (m[hoch]+)
PMR (CDCl[tief]3, 60 MHz): kleines Delta 1,46 (S, CH[tief]3-), 2,86 (S, OH), 2,86 (t, J = zHz, -CH[tief]2-Ph), 3,53 (S, -CH[tief]2O), 3,71 (t, J = 7Hz, -CH[tief]2O), 3,80 (S, OCH[tief]3), 6,38 (t, J = 2Hz, ArH), 6,61 (d, J = 2Hz, ArH) und 7,23 (S, PhH).
Analyse: Berechnet für C[tief]19H[tief]24O[tief]4: C 72,12; H 7,65 %
Gefunden: C 71,92; H 7,63 %
Präparat P
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-propyl-2-phenyläthyläther
Eine Lösung von 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxypropyl-2-phenyläthyläther (550 mg, 1,74 mMol) in Pyridin (2 ml) wird bei 0°C tropfenweise mit Phosphoroxychlorid (477 ml, 5,22 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 1,5 Stunden auf 20°C erwärmen gelassen. Anschließend wird es 1,5 Stunden bei 20°C gerührt und nachfolgend auf Äther (15 ml) und 15 %-ige Natriumcarbonatlösung (100 ml) gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 15 %-iger Natriumcarbonatlösung (3 x 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in absolutem Äthanol (15 ml) gelöst, mit 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff (100 mg) versetzt und das Gemisch unter Wasserstoffgas-Atmosphäre gerührt. Wenn die Wasserstoffaufnahme endet (26,5 ml, 20 Min.), wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird durch präparative Schichtchromatographie auf Silicagelplatten gereinigt, zweimal mit Pentan:Äther (6:1) eluiert und liefert 211 mg (40 %) des 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-propyl-2-phenyläthyläthers.
IR (CCl[tief]4): 1600, 1205, 1155, 1109 cm[hoch]-1.
m/e - 300 (m[hoch]+)
PMR (CDCl[tief]3, 60 MHz) kleines Delta 1,22 (d, J = 7Hz, CH[tief]3-), 2,82 (t, J = 7Hz, CH[tief]2Ph), [hoch]-2,8 (H-C-Me), [hoch]-3,6 (-CH[tief]2-O-CH[tief]2-), 3,75 (S, OCH[tief]3), 6,35 (m, ArH) und 7,18 (S, PhH).
Präparat Q
2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-propyl-2-phenyläthyläther
Ein Gemisch von 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-propyl-2-phenyläthyläther (195 mg, 0,65 mMol), Pyridin (0,4 ml, 4,96 mMol) und wasserfreiem Pyridin-Hydrochlorid (4 g, 34,6 mMol) wird 6 Stunden auf 190°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und einem Gemisch von Wasser (100 ml) und Äther (150 ml) zugesetzt. Der Ätherextrakt wird einmal mit Wasser (50 ml) und anschließend, zusammen mit einem zweiten Ätherextrakt (50 ml) der wäßrigen Phase, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird durch präparative Schichtchromato- graphie auf Silicagel-Platten durch 6-maliges Eluieren mit 30 % Äther-Pentan gereinigt. Es werden 65,8 mg (37 %) des 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-propyl-2-phenyläthyläthers erhalten.
IR (CHCl[tief]3): 3559, 3279, 1605, 1147, 1105 cm[hoch]-1.
m/e - 272 (m[hoch]+)
PMR (CDCl[tief]3, 60 MHz) kleines Delta 1,18 (d, J = 7Hz, CH[tief]3-), 2,80 (t, J.= 7 Hz-CH[tief]2Ph), 2,80 (H-C-Me), 3,4-3,8 (-CH[tief]2OCH[tief]2-), 6,08 (t, J = 2 Hz, ArH), 6,21 (d, J = 2Hz, ArH) und 7,16 (S, PhH).
Präparat R
4-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-phenoxypentan
Eine Suspension von 50 %igem Natriumhydrid (7,89 g, 0,165 Mol) (vorher mit Pentan gewaschen) in Tetrahydrofuran (75 ml) wird unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 0° bis 5°C und unter Stickstoff als Schutzgas in 1,75 Stunden mit einem Gemisch von 3,5-Dibenzyloxyacetophenon (50,0 g, 0,15 Mol) in Tetrahydrofuran (175 ml) und 3-Phenoxypropyltriphenylphosphoniumbromid (7,18 g, 0,15 Mol) in Dimethylsulfoxid (450 ml) tropfenweise versetzt. Nach 4-stündigem Rühren bei 0° bis 5°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nachfolgend vorsichtig in Eiswasser (2000 ml) eingerührt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure acidifiziert und mit Äthylacetat (50 x 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung (3 x 300 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, welches mit Äther digeriert wird. Es fällt Triphenylphosphinoxid aus. Durch Filtrieren und anschließendem Einengen des Filtrats wird ein öliger Rückstand erhalten, welcher über Silicagel (1300 g) und mit Benzol-Hexan (80 % bis 100 % Benzol) als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Aus den mittleren Fraktionen werden 51 g (75 %) des 4-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-1-phenoxypent-3-ens als Öl isoliert; R[tief]f = 0,8 (Silicagel, 2-Benzol:1-Hexan); m/e - 450 (m[hoch]+)
Analyse: Berechnet für C[tief]31H[tief]30O[tief]3: C 82,63; H 6,71 %
Gefunden: C 82,90; H 6,69 %
Eine Lösung von 4-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-1-phenoxypent-3-en (51 g, 0,113 Mol) in einem Gemisch von absolutem Äthanol (160 ml), Äthylacetat (160 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,2 ml), wird 12 Stunden unter 55 lbs. Wasserstoffdruck in Gegenwart von 10 % Pd/C hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zu 30,8 g (100 %) des Produktes in Form eines viskosen Öls eingeengt.
Analyse: Berechnet für C[tief]17H[tief]20O[tief]3: C 74,97; H 7,40 %
Gefunden: C 74,54; H 7,45 %
Präparat S
3-Hydroxy-5-pentylanilin
Olivetol (1,8 g, 0,01 Mol), Ammoniumchlorid (2,65 g, 0,05 Mol), Natriumbisulfit (5,2 g, 0,05 Mol) und Ammoniumhydroxyd (12,5 ml) werden vereinigt und 1/2 Stunde in einer Stahlbombe auf 230°C erhitzt. Anschließend wird die Bombe abgekühlt und der Inhalt in Äthylacetat (350 ml) gelöst. Es wird Chlorwasserstoffsäure (300 ml einer 10 %-igen Lösung) hinzugesetzt, das Gemisch gerührt und anschließend die organische Phase abgetrennt. Die Extraktion wird weitere 2 Male wiederholt. Die saure wäßrige Lösung wird mit 6n-Natriumhydroxid neutralisiert und anschließend mit Chloroform (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat aufgenommen, mit Holzkohle entfärbt und eingeengt. Durch Zugabe von Hexan wird die Kristallisation des Rückstandes bewirkt: 270 mg; Schmelzpunkt 88° bis 91°C. Das aus Äthylacetat-Hexan (1:1) umkristallisierte Produkt schmilzt bei 95° bis 96°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]11H[tief]17ON: C 73,70; H 9,56; N 7,81 %
Gefunden: C 73,64; H 9,62; N 7,91 %
Präparat T
d,1-N-Acetyl-3-hydroxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-anilin
Eine Lösung von 2,4 g (9,5 mMol) d,1-3-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-anilin in 24 ml Pyridin und 24 ml Essigsäureanhydrid wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat eingegossen. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit Wasser (4 x 100 ml) und Salzlösung (1 x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt zu 3,5 g des rohen d,1-N-Acetyl-3-acetoxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-anilins. Eine Lösung des d,1-N-Acetyl-3-acetoxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-anilins und 1 g Kaliumcarbonat in 100 ml Methanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, eingeengt und in Äthylacetat aufgelöst. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches bei Kristallisation aus Hexan 1,5 g des d,1-N-Acetyl-3-hydroxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-anilins vom Schmelzpunkt 128° bis 130°C liefert.
m/e - 297 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 8,64 (bs, 1H, -NH), 7,12, 6,58 und 6,45 (bs, 1H variabel, ArOH), 2,19-2,78 (m, 3H, Ar-CH und Ar-CH[tief]2), 2,05 (s, 3H, CH[tief]3 -C(=O)-), 1,3-1,78
(m, 4H, (CH[tief]2)[tief]2), 1,12 (d, 3H, -C-CH[tief]3).
Präparat U
d,1-3-Benzyloxy-5-(phenyl-2-pentyl)-anilin
Eine Lösung von 1,2 g d,1-N-Acetyl-3-hydroxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-anilin (4,03 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 193 mg 50 %-igem Natriumhydrid (4,03 mMol) versetzt. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten gerührt, mit 1,38 g (8,06 mMol) Alpha-Bromtoluol versetzt und das Rühren 16 Stunden fortgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit 1 ml Essigsäure versetzt, anschließend eingeengt und chromatographiert (Silicagel, Benzol/Äther [2:1] als Eluierungsmittel). Es werden 1,43 g d,1-N-Acetyl-3-benzyloxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-anilin in Form eines Öls erhalten.
m/e - 387 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 7,88 (bs, 1H, N-H), 7,38, 7,20, 6,84, 6,59 (bs, 5H, 6H, 1H, 1H, aromatisch), 5,0 (s, 2H, -O-CH[tief]2Ar), 2,21-2,98 (m, 3H, Ar-CH und Ar-CH[tief]2), 2,07 (s, 3H, CH[tief]3-C(=O)-N), 1,30-1,69 (m, 4H, -(CH[tief]2)[tief]2), 1,15 (d, 3H, CH[tief]3-C-Ar).
Eine Lösung von 1,4 g d,1-N-Acetyl-3-benzyloxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-anilin, 14 ml 20 %-igem Kaliumhydroxid, 14 ml Methanol und 10 ml 2-Propanol wird 4 Tage auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird die Lösung abgekühlt, mit Wasser und mit Äthylacetat versetzt und das erhaltene Gemisch 10 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und chromatographiert (35 g Silicagel,
Benzol/Äther [3:1] als Eluierungsmittel). Es wird d,1-3-Benzyloxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-anilin in Form eines Öls erhalten.
m/e - 345 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 7,32 (bs, 5H, aromatisch), 7,13 (bs, 5H, aromatisch), 6,01-6,33 (m, 3H, aromatisch), 4,95 (s, 2H, ArCH[tief]2O), 3,48 (bs, 2H, variabel, NH[tief]2), 2,17-2,88 (m, 3H, Ar-CH und Ar-CH[tief]2), 1,32-1,76 (m, 4H, (CH[tief]2)[tief]2), 1,14 (d, 3H, -C-CH[tief]3).
Präparat V
d,1-5-Phenyl-2-pentanol-mesylat
Eine Lösung von 5-Phenyl-2-pentanol (482 g, 2,94 Mol) in Tetrahydrofuran (2250 ml) wird unter Rühren bei 0°C mit Methansulfonylchlorid (300 ml) in einer derartigen Geschwindigkeit versetzt, daß die Innentemperatur 10°C nicht übersteigt (Gesamtzeit für die Hinzugabe: 4,5 Stunden). Nach Beendigung der Hinzugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die überstehende Phase zu einem hellgelben Öl (2800 g) eingeengt. Das Öl wird in Chloroform gelöst (2 Liter) und nacheinander mit Wasser (4 x 1 Liter) und mit Salzlösung (1 x 1 Liter) gewaschen, mit Holzkohle (50 g) behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Diatomeenerde filtriert und zu einem hellorangefarbenen Öl (687 g, 95 % Ausbeute) eingeengt. Dieses Produkt kann ohne weitere Reinigungsschritte verwendet werden.
[hoch]1H NMR (60 MHz) kleines Delta[hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 7,23 (s, 5H, aromatisch), 4,53-5,13 (m, 1H, -CH-O-), 2,93 (s, 3H, O-SO[tief]2-CH[tief]3), 2,42-2,93 (m, 2H, -CH[tief]2C[tief]6H[tief]5), 1,50-1,92 (m, 4H, -(CH[tief]2)[tief]2-),
<NichtLesbar>
(s, 3H, O-CH-CH[tief]3)
In ähnlicher Weise werden die folgenden Mesylate aus den geeigneten Alkoholen dargestellt:
4-Phenylbutanol-Mesylat, ein gelbes Öl
m/e - 228 (m[hoch]+)
[hoch]1H NMR (60 MHz) [hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 7,22 (bs, 5H, aromatisch), 4,08-4,34 (m, 2H, -CH[tief]2-O-), 3,93 (s, 3H, SO[tief]2CH[tief]3), 2,40-2,82 (m, 2H, -CH[tief]2C[tief]6H[tief]5), 1,51-1,93 (m, 4H, -(CH[tief]2)[tief]2-).
1-2-Octanol-Mesylat, ein farbloses Öl
[Alpha][hoch]25[tief]D = -9.695° (C - 2,6, CHCl[tief]3)
[hoch]1H NMR (60 MHz) [hoch]TMS[tief]CDCl[tief]3 (ppm): 4,79 (bg, 1H, -CH-O), 2,97 (s, 3H, S-CH[tief]3), 1,40 (d, 3H, CH[tief]3-CH), 0,87 (t, 3H, CH[tief]3-CH[tief]2), 1,0-2,0 (m, 10H, -(CH[tief]2)[tief]5-).
d-2-Octanol-Mesylat.
[Alpha][hoch]25[tief]D = +9.238° (C = 2,8, CHCl[tief]3)
Das [hoch]1H-NMR-Spektrum entspricht demjenigen der 1-Form.

Claims (70)

1. Benzo[c]-chinoline der allgemeinen Formel XX …XX
worin A einen Rest der allgemeinen Formel I', II', III', IV", IV', V', VI'
or VII', bedeutet und deren Ketale und Thioketale, worin A einen Rest der allgemeinen Formel III' bedeutet und die Ketalkomponente 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Salze mit Säuren, in deren A einen Rest der allgemeinen Formel I' oder II darstellt, und R eine Hydroxylgruppe, einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, R[tief]0 einen Oxo-, Methylen- oder Alkylendioxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' eine Hydroxylgruppe, einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethylgruppe, eine Oxogruppe, eine Methylengruppe oder eine Alkylendioxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R[tief]1 ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, Benzoylgruppe oder Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel -CO-(CH[tief]2)[tief]p-NR[tief]2R[tief]3 bedeutet, worin p gleich 0 ist oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt und R[tief]2 und R[tief]3 den gleichen oder unterschiedliche Reste bedeuten und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei R[tief]2 und R[tief]3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazino-Ring mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden, R[tief]4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe der allgemeinen Formel -(CH[tief]2)[tief]z-C[tief]6H[tief]5 bedeutet, worin z eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R[tief]5 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, -O-Alkylen-O- einen Alkylendioxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R[tief]6 ein Wasserstoffatom, eine -(CH[tief]2)[tief]y-Carbalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wobei y gleich ist, 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt oder einen Carbobenzyloxy-, Formyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält oder einen Rest der allgemeinen Formel -(CH[tief]2)[tief]x-C[tief]6H[tief]5 bedeutet, worin x eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt oder einen Rest der allgemeinen Formel -CO(CH[tief]2)[tief]x-1-C[tief]6H[tief]5 bedeutet, R[tief]7 ein Wasserstoffatom oder einen Formylrest darstellt, Z einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der allgemeinen Formel -(alk[tief]1)[tief]m-X-(alk[tief]2)[tief]n- darstellt, worin (alk[tief]1) und (alk[tief]2) die gleichen oder unterschiedliche Rest bedeuten mit Alkylenresten, die 1 bis 9 Kohlenstoffatomen enthalten, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk[tief]1) und (alk[tief]2) nicht größer als 9 ist, wobei m und n jeweils den Wert 0 oder 1 aufweisen und X die Gruppe O, S, SO oder SO[tief]2 bedeutet und W ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
bedeutet, in der W[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom bedeutet oder einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, in der W[tief]2 ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel darstellt, a eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und b gleich 0 ist oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Summe von a und b nicht größer als 5 ist und der weiteren Maßgabe, daß, sofern A den Rest der allgemeinen Formel V', VI' oder VII' darstellt, R, nur Y[tief]1 sein kann, wobei Y[tief]1 ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-, Methyl- oder Äthylgruppe darstellt.
2. Benzo[c]-chinoline gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Rest der allgemeinen Formel I' darstellt, R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest bedeutet, R eine Hydroxylgruppe oder einen Alkanoyloxyrest darstellt, R[tief]5 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R[tief]4 und R[tief]6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen.
3. Benzo[c]-chinoline nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest, R eine Hydroxylgruppe oder einen Acetoxyrest bedeuten und z einen Rest der allgemeinen Formel -(alk[tief]1)[tief]m-X-(alk[tief]2)[tief]n- darstellt und W ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeutet.
4. Benzo[c]-chinoline nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß z einen Rest der allgemeinen Formel -(alk[tief]1)[tief]m-O-(alk[tief]2)[tief]n- darstellt.
5. Benzo[c]-chinoline nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Z einen Rest der allgemeinen Formel -O-(alk[tief]2) darstellt und W eine Phenylgruppe, R[tief]1 ein Acetylrest und R eine Hydroxylgruppe darstellen.
6. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]3- bedeutet.
7. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als trans(6a,10a)-diastereomere Verbindung vorliegt.
8. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Beta-Hydroxylgruppe, R[tief]1 einen Acetylrest, R[tief]4 eine Beta-Methylgruppe und R[tief]5 und R[tief]6 jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
9. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Beta-Hydroxylgruppe, R[tief]1 einen Acetylrest, R[tief]5 ein Wasserstoffatom, R[tief]6 eine Methylgruppe und R[tief]4 eine Beta-Methylgruppe darstellen.
10. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Beta-Hydroxylgruppe, R[tief]1 eine Acetylgruppe, R[tief]4 und R[tief]5 jeweils eine Methylgruppe und R[tief]6 ein Wasserstoffatom bedeuten.
11. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Beta-Hydroxylgruppe, R[tief]1 eine Acetylgruppe, R[tief]4 und R[tief]5 jeweils ein Wasserstoffatom und R[tief]6 eine Methylgruppe darstellen.
12. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]1 ein Wasserstoffatom und R[tief]4 eine Methylgruppe darstellen, Z einen Rest der Formel -O-(alk[tief]2)[tief]n- und R[tief]5 und W jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
13. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form der trans(6a,10a)-diastereomeren Verbindung vorliegt und R eine Hydroxylgruppe, R[tief]6 eine Äthylgruppe und Z die Gruppe O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]5- darstellen.
14. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als trans(6a,10a)-diastereomere Verbindung vorliegt und R eine Acetoxygruppe, R[tief]6 ein Wasserstoffatom und Z eine Gruppe der Formel -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]5 darstellen.
15. Benzo[c]-chinoline nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt, R eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe bedeuten, Z einen Alkylenrest darstellt und W ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeutet.
16. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]1 eine Acetylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und W ein Wasserstoffatom bedeuten.
17. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]5 ein Wasserstoffatom bedeutet und R[tief]4 und R[tief]6 jeweils eine Methylgruppe darstellen.
18. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Beta-Hydroxylgruppe, R[tief]4 eine Beta-Methylgruppe und Z die Gruppe -C(CH[tief]3)[tief]2(CH[tief]2)[tief]6- bedeuten.
19. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]1 eine Acetylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und W einen Phenylrest darstellen.
20. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß es als cis(6a,10a)-diastereomere Verbindung vorliegt und R[tief]5 und R[tief]6 jeweils Wasserstoffatome darstellen, R[tief]4 eine Alpha-Methylgruppe bedeutet und Z eine Gruppe der Formel -CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]3- darstellt.
21. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]4 und R[tief]5 jeweils Methylgruppen, R[tief]6 ein Wasserstoffatom, R eine Hydroxylgruppe, R[tief]1 eine Acetylgruppe, Z eine Gruppe der Formel -CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]3- und W eine Phenylgruppe bedeuten.
22. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Rest der allgemeinen Formel II', R[tief]0 eine Oxogruppe, R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R[tief]4 und R[tief]6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest, Z einen Rest der Formel -(alk[tief]1)[tief]m-O-(alk[tief]2)[tief]n- und W eine Phenylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten.
23. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]4 eine Beta-Methylgruppe, R[tief]1 eine Acetylgruppe, R[tief]5 und R[tief]6 jeweils ein Wasserstoffatom, Z eine Gruppe -O-(alk[tief]2)[tief]n- und W eine Phenylgruppe bedeuten.
24. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]3- bedeutet.
25. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß es als trans(6a,10a)-diastereomere Verbindung vorliegt.
26. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß es als cis(6a,10a)-diastereomere Verbindung vorliegt.
27. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß Z einen Rest -O-(alk[tief]2)[tief]n- darstellt, W ein Wasserstoffatom bedeutet.
28. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]1 eine Acetylgruppe, R[tief]4 und R[tief]5 jeweils eine Methylgruppe, R[tief]6 ein Wasserstoffatom und Z eine Gruppe -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]5- darstellen.
29. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Rest der allgemeinen Formel II' darstellt, R[tief]0 eine Oxogruppe, R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R[tief]4, R[tief]5 und R[tief]6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z einen Alkylenrest und W ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeuten.
30. Benzo[c]-chinoline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Rest der allgemeinen
Formel III' darstellt, worin R[tief]4 und R[tief]5 jeweils Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, R[tief]1 und R[tief]6 ein Wasserstoffatom, Z eine Gruppe der Formel -(alk[tief]1)[tief]m-X-(alk[tief]2)[tief]n- und W ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellen.
31. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe -O-(alk[tief]2)[tief]n- bedeutet.
32. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]3- bedeutet und W eine Phenylgruppe darstellt.
33. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Gruppe der Formel -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]5- und W ein Wasserstoffatom bedeutet.
34. Ein Ketal der Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Ketalkomponente zwei Kohlenstoffatome enthält.
35. Benzo[c]-chinoline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Rest der allgemeinen Formel IV', R' einen Alkylendioxyrest, R[tief]1 ein Wasserstoffatom, R[tief]4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z einen Rest der Formel -(alk[tief]1)[tief]m-O-(alk[tief]2)[tief]n und W ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt.
36. Benzo[c]-chinoline nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß R' eine Äthylendioxygruppe, Z einen Rest der Formel -O-(alk[tief]2)[tief]n-, W eine Phenylgruppe und R[tief]4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
37. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]3- ist.
38. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß R' eine Äthylendioxygruppe, Z einen Rest der Formel -O-(alk[tief]2)[tief]n- und R[tief]4 und W jeweils Wasserstoffatome darstellen.
39. Benzo[c]-chinolin nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe der Formel -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]5- ist.
40. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine pharmazeutische Trägersubstanz und eine Verbindung der allgemeinen Formel XX enthält, in der A einen Rest der allgemeinen Formel I', II' oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit einer Säure davon bedeutet, worin XX, I', II', IV', R[tief]1, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]0, R', Z und W die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
41. Arzneimittel nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer einheitlichen Dosierungsform vorliegt und als einen aktiven Bestandteil 0,01 bis 50 mg einer
Verbindung der allgemeinen Formel XX oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes mit einer Säure davon enthält.
42. Arzneimittel nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutisch wirksame Mittel ein trans(6a,10a) Diastereomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel XX ist, in der A einen Rest der allgemeinen Formel I' darstellt.
43. Arzneimittel nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe oder eine Acetoxygruppe, R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R[tief]4 und R[tief]6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten.
44. Arzneimittel nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydrocylgruppe, R[tief]1 eine Acetylgruppe, Z eine Gruppe der Formel -O-(alk[tief]2)[tief]n- und W ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellen.
45. Arzneimittel nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Gruppe der Formel -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]3- und W eine Phenylgruppe bedeuten.
46. Arzneimittel nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Beta-Hydroxylgruppe, R[tief]4 eine Beta-Methylgruppe und R[tief]5 und R[tief]6 jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
47. Arzneimittel nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe, R[tief]1, R[tief]5 und W jeweils Wasserstoffatome, R[tief]4 eine Methylgruppe, R[tief]6 eine Äthylgruppe und Z eine Gruppe der Formel -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]5- darstellen.
48. Arzneimittel nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutisch wirksame Mittel eine Verbindung der allgemeinen Formel XX darstellt, in der A einen Rest der allgemeinen Formel II', R[tief]1 eine Acetylgruppe, R[tief]4 eine Methylgruppe, R[tief]5 und R[tief]6 jeweils Wasserstoffatome, Z eine Gruppe der Formel -O-(alk[tief]2)[tief]n- und W ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeuten.
49. Arzneimittel nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Gruppe der Formel -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]3-, W eine Phenylgruppe, R[tief]4 eine Beta-Methylgruppe und R[tief]5 und R[tief]6 jeweils Wasserstoffatome darstellen.
50. Verfahren zur Erzeugung eines analgetischen, tranquilisierenden, hypotensiven oder diuretischen Effektes oder zur Behandlung von Glaucoma in Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß dem Säugetier eine effektive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel I', II', oder IV' oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit einer Säure derselben darstellt, worin XX, I', II', IV', R, R[tief]1, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]0, R', Z und W die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, verabfolgt wird.
51. Verfahren zur Erzeugung von Analgesie in Säugetieren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß dem Säugetier eine zur Erzeugung von Analgesie ausreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel XX oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze mit Säuren verabfolgt wird.
52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Rest der allgemeinen Formel I' bedeutet.
53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein trans (6a,10a) Diastereomeres ist, worin R eine Hydroxylgruppe oder einen Alkanoyloxyrest, R[tief]1 eine Acetylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R[tief]4 und R[tief]6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und W ein Wasserstoffatom oder eine Phenalgruppe darstellen.
54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -(alk[tief]1)[tief]m-O-(alk[tief]2)[tief]n-, R eine Hydroxylgruppe und R[tief]1 eine Acetylgruppe bedeuten.
55. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Gruppe der Formel -O-(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]3- und W eine Phenylgruppe darstellen.
56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]4 eine Methylgruppe und R[tief]6 ein Wasserstoffatom bedeuten.
57. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]4 und R[tief]5 jeweils eine Methylgruppe und R[tief]6 ein Wasserstoffatom bedeuten.
58. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Beta-Hydroxylgruppe und R[tief]5 und R[tief]6 jeweils Wasserstoffatome und R[tief]4 eine Beta-Methylgruppe bedeuten.
59. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe, R[tief]4 und R[tief]5 jeweils ein Wasserstoffatom und R[tief]6 eine Methylgruppe darstellen.
60. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]4 und R[tief]5 jeweils eine Methylgruppe, R[tief]6 ein Wasserstoffatom, W ein Wasserstoffatom und Z eine Gruppe der Formel -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]5 bedeuten.
61. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acetoxygruppe, R[tief]1 eine Acetylgruppe, R[tief]4 eine Methylgruppe, R[tief]5 und R[tief]6 und W jeweils ein Wasserstoffatom und Z eine Gruppe der Formel -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]5- bedeuten.
62. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß Z einen Alkylenrest bedeutet.
63. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Gruppe der Formel -C(CH[tief]3)[tief]2(CH[tief]2)[tief]5- und W ein Wasserstoffatom darstellen.
64. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Rest der allgemeinen Formel II' bedeutet.
65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]1 eine Acetylgruppe, R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R[tief]4 und R[tief]6 jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, Z eine Gruppe der Formel -O-(alk[tief]2)[tief]m- und W ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellen.
66. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß R[tief]4 eine Methylgruppe, R[tief]5 und R[tief]6 jeweils ein Wasserstoffatom, Z eine Gruppe der Formel -O-CH(CH[tief]3)(CH[tief]2)[tief]3- und W eine Phenylgruppe bedeuten.
67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in ihrer cis(6a,10a)-diastereomeren Form vorliegt.
68. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in ihrer trans(6a,10a)-diastereomeren Form vorliegt.
69. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel III' oder eines ihrer acylierten Derivate bedeutet, und gegebenenfalls vor oder nach der Reduktion eine oder mehrere der folgenden Reaktionen eingeht:
(a) Reduktion einer Verbindung gemäß Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel III' darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel II' oder I' bedeutet,
(b) sofern das Reduktionsprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel III' darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel XX ist, in der A den Rest II' bedeutet, eine Verbindung der Formel XX reduziert wird, in welcher A einen Rest der allgemeinen Formel II' darstellt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A den Rest der allgemeinen Formel I' bedeutet,
(c) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel II', III' oder IV' darstellt,
(d) Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel XX, in der
A einen Rest der allgemeinen Formel I' darstellt und R[tief]1 einen Alkanoylrest oder Rest der allgemeinen Formel -OO-(CH[tief]2)[tief]p-NR[tief]2R[tief]3 ist,
(e) Unterwerfen einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel II' bedeutet und R[tief]0 eine Oxogruppe darstellt, gegenüber der Witt-Reaktion,
(f) Aussetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel II' darstellt und R[tief]0 einen Methylenrest bedeutet gegenüber einer Hydroborierungs-Oxidation,
(g) Ketalisierung oder Thioketalisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel III' darstellt, zur Herstellung eines Ketals oder Thioketals der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel II' oder IV' bedeutet,
(h) Deketalisierung eines Ketals oder Thioketals der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formeln II', III', oder IV' darstellt,
(i) Oxidation eines Ketals oder Thioketals der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel II' bedeutet, zur Herstellung eines Ketals oder Thioketals der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel IV' bedeutet,
(j) Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel II' darstellt und X Schwefel ist, zu einer Verbindung, in der X einen Rest SO oder SO[tief]2 darstellt,
(k) Alkylierung eines Ketals oder Thioketals der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel II' bedeutet, zur Herstellung einer zweiten Verbindung der allgemeinen Formel III',
(l) Alkylierung eines Ketals oder Thioketals der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel IV' darstellt, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel III' bedeutet, Oxidation des Alkylierungsprodukts nach Erfordernis und anschließender Hydrolyse des oxidierten oder nicht-oxidierten Produkts,
(m) Umsetzung eines Ketals oder Thioketals der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel IV' bedeutet oder ein Quaternären Derivat davon, mit einem Alkalimetallhydroxid, zur Herstellung eines Ketals oder Thioketals der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel IV' bedeutet,
(n) Oxidation eines Ketals oder Thioketals der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel IV' darstellt, zur Herstellung eines N-Oxids, um ein Ketal oder Thioketal der allgemeinen Formel XX zu gewinnen, in der A einen Rest der allgemeinen Formel IV' darstellt,
(o) Alkylierung eines Ketals oder Thioketals der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel IV' bedeutet unter anschließender Hydrolyse der Verbindung zur Erzeugung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel III' bedeutet,
(p) Darstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes mit einer Säure einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A einen Rest der allgemeinen Formel I' oder II' bedeutet,
und die Substituenten die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
70. Verfahren zur Herstellung neuer Benzo[c]-chinoline der allgemeinen Formel III III
in der die Reste R[tief]1, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, und W die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
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