FI64141B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI64141B
FI64141B FI771550A FI771550A FI64141B FI 64141 B FI64141 B FI 64141B FI 771550 A FI771550 A FI 771550A FI 771550 A FI771550 A FI 771550A FI 64141 B FI64141 B FI 64141B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
benzo
hydroxy
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
FI771550A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI64141C (fi
FI771550A (fi
Inventor
Michael Ross Johnson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI771550A publication Critical patent/FI771550A/fi
Priority to FI820202A priority Critical patent/FI64142C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64141B publication Critical patent/FI64141B/fi
Publication of FI64141C publication Critical patent/FI64141C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

[B] _KUUUUTUSjULKA.su ,,
Ma ' ' utlAggningsskrift o4l41 c (45) j*^ --3 ^(51) Ky.ik.3/mt.ci.3 C 07 D 221/12 SUOMI—FINLAND (21) |,tt,,'ttlh‘k,mu·-p«tMt»jekninj 771550 (22) Hikemispiivt — Ansekninpdag 16.05 77 (23) Alkupilvi — Glltlghettdig g γγ (41) Tullut Julkiseksi — Blivlt offentllg g ^
Patentti- ja rekisterihallitus (44\ Nihtivik*ip»non j» kuuL|ulk»i*un pvm. — ,Γι ,
Patent- och registerstyrelsen Ansöksn utlagd och utUkrHten publicsnd ou.ub. oj (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prioritet i7.O5.76 22.12.76, 15.03.77 USA(US) 687332, 753619, 777928 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, New York, IJSA(US) (7<.) Michael Ross Johnson, Gales Perry, Connecticut, USA(UG).
(ΪΜ Oy Xolster Ab (5** ) Menoteiian. uunien terapeuttisesti aktiivisten bentno/c/kinolLini -johdannaisten valmistamiseksi - Pörfarande för framstäJLlning av nya terapeutiskt, aktiva benso/c/kinolinderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien bentso/c_7kinoliinien ja erityisesti 1,9-dihydroksioktahydrobentso/c_7kinoliinien sekä niiden johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia keskushermostoon vaikuttavia aineita (CNS-aineita), erityisesti kipuja lievittävinä aineina ja rauhoitteina, verenpainetta alentavina aineina eläimissä ihminen mukaanluettuna, viherkaihin hoito-aineina ja virtsaneritystä lisäävinä aineina.
Näillä uusilla terapeuttisesti aktiivisilla bentso/c_7-kinoliinijohdannaisilla on kaava I
0Ri sJwL (I)
R/ I
o R.
D
2 6 414"· jossa R on hydroksi tai 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi? on vety, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai -CO- (C1^) , jossa p on kokonaisluku 1-4; R0 ja muodostavat niihin liittyneeni typen kanssa 5- tai 5-jäsenisen tyydyttyneen syklisen aminc-ryhmän; on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R^ on vety, metyyli tai etyyli; R, on vety, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli,
O
1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai -(CH^) -C^H^ tai -C0(CHo) joissa x on kokonaisluku 1-4; Z on 1-9 hiiii- 2 x-1 65'- atomia sisältävä alkyleeni tai -O-(alk)-, jossa (aik) on 1-9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni; ja W on vety, metyyli tai fenyyli.
Tässä kuvattujen yhdisteiden hyväksyttävä vaihtoehtoinen nimeäminen perustuu kannan "bentso/c7kinol.iini" korvaamiseen " fenantr id iin il la " . Siten d , 1-trans-5,6,6a β-,Ί , 8,9,10,10ac<-ok tahydrc-1 -asetoksi-9y6~hydroksi-5^6-metyyli-3- (5-fenyyli-2-pentyy 1 ioksi) -bent so/jc_7 kino 1 iin i s ta tulee d,l-trans-5,6,6a/g,7,8,9,10,10a^-okta-hydro-l-asetoksi-9,/5 -hydroksi-6y6-metyyli-3- ( 5 -f enyy li- 2-pen.tyy Iloksi )-fenantridiini.
Joskin nykyään on saatavissa lukuisia kipuja lievittäviä aineita, uusien ja parempien aineiden etsiminen jatkuu. Tämä osoittaa, että puuttuu aine, joka tehoaa laajalla kipualuoeila mahdollisimman vähäisin sivuvaikutuksin. Eniten käytetty aine aspiriini ei tehoa kovaan kipuun ja siihen tiedetään liittyvän erilaisia ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Muut kipuja tehokkaammin lievittävät aineet, kuten d-propoksifeeni, kodeiini ja morfiini aiheuttavat riippuvuutta. Siten parempien ja tehokkaampien kipuja lievittävien aineiden tarve on ilmeinen.
9-nor-9/6~hvdroksiheksahydrokannabinolin ja muiden kannabi- ' 8 8 noido rakenteiden, kuten Δ -tetrahydrokannabinolin (Δ -THC) ja sen g priraaariir.etabol Iitin, 11-hydroksi- Δ-THC :n, kipu ja lievittäviä ominaisuuksia ovat kuvanneet Wilson ja May, Absts. Papers, Am. Chem. 3cc., 168 Meet., MEDI 11 (1974), J. Med. Chem., 17 (1974) 475-476 ja J. Med. Chem., 18 (1975) 700-703.
US-patenttijulkaisuissa 3 507 885 ja 3 636 058 on kuvattu useita erilaisia l-hydroksi-3-alkyyli-6H-dibentso/p,d7pyraaneja, joiden 9-aseman substituentteina ovat okso, hydrokarbyyli ja hydroksi tai kloori, hydrokarbylideeni sekä niiden välituotteet.
CS-patenttijulkaisussa 3 649 650 on mielenterveyden hoito-aineina kuvattu joukkoa tetrahydro-6,6,9-trialkyyli-6H-dibentso- 3 64Ί4'' /b ,d7pyraani johdannaisia, joiden 1-asemassa on 60-dialkyy liam.' no-alkoksiryhmä.
DE-patenttijulkaisussa 2 451 934 on verenpainetta alentavin;’ . psykoaktiivisina, rauhoittavina ja kipuja lievittävinä aineina kuvattu l,9-dihydroksiheksahydrodibentso/b,d7pyraaneja ja eräitä niiden 1-asyylijohdannaisia, joiden 3-asemassa on alkyyii- tai alkyleeniryhmä. Niiden valmistuksessa käytettyjä prekursoreita, heksahydro-9H-dibentso/b,d7pyran-9-oneja, joiden on ilmoitettu olevan yhtä käyttökelpoisia kuin vastaavien 9 -hydroksivhd is teden , on kuvattu DE-patenttijulkaisussa 2 451 932.
US-patenttijulkaisussa 3 856 821 on kuvattu ryhmä 3-alkuksi-substituoituja dibentso/b,d7pyraaneja, jotka tehoavat niveltulehdukseen, tulehduksiin ja keskushermostoon.
Bergel et ai., J. Chem. Soc. , 286-287 (1943) tutkivat 7,3,9,1 u · tetrahydro-3-pentyyli-6,6,9-trimetyyli-6H-dibentso/b,d7pyran-l-olin 3-aseman pentyyliryhmän korvaamista alkoksilla (butoksi.il a, per.tyylioksilla, heksyylioksilla ja oktyylioksilla) ja havaitsivat tämän johtavan biologiseen inaktiivisuuteen. Heksyylioksijohdannaisella ilmoitettiin olevan lievä hasisvaikutus annoksena 10-20 τ.η/kv. Muut eetterit eivät olleet aktiivisia edes annoksilla 20 mg/kg.
Uudemmassa tutkimuksessa Loev et ai., J. Med. Chem., 16 (1973) 1200-1206 vertaavat 7,8,9,10-tetrahydro-3-substituoitu- 6,6,9-trimetyyli-6H-dibentso/B,d7pyran-l-oleja, joiden 3-substi-tuenttina on -OCH(CH3)C5K11, -CH2CH(CH3)CgH tai -CH(CH3)C5K.
Eetterisivuketjun sisältävän yhdisteen teho eli keskushermoston suhteen 50 % pienempi kuin vastaavalla yhdisteellä, jonka alkyyii-sivuketju on suoraan liittynyt aromaattiseen renkaaseen ilman välittävää happiatomia, ja viisi kertaa tehokkaampi kuin yhdiste, jonka happi on korvattu metyleenillä.
Koop et ai., J. Org. Chem., 33 (1968) 2995-2996 kuvaajat /\6a (‘Oa)-tetrahydrokannabi.no!in 5-atsa-analogin valmistusta , jota he kutsuvat 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroksi-5,6,6,9-teträmetyy 1.1 — 3 -n-pentyy1 ifenantridiiniksi, mutta eivät mainitse yhdisteen käyttökelpoisuudesta. Beil teoksessa " Psychomimetic Drugs", toimitt. anu . Efron, Raven Press, New York, 1970, s. 336 mainitsee, että yhdiste oli eläinfarmakologiassa täysin tehoton.
Hardman et ai., Proc. West. Pharmacol. Soc., 14 (19 71) 14--20 ilmoittavat 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroksi-6,6,9-trimetyyli-3-r- 4 64141 pentyylifenantridiinilla, eräällä 5-atsa- ^ a-tetrahydrokanna- binolilla olevan hieman farmakologista tehoa.
Mechoulam ja Edery teoksessa "Marijuana", toimittanut Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, s. 127 havaitsivat, että tetrahydrokannabinolimolekyylin suuret rakennemuutokset tuntuvat johtavan kipuja lievittävän tehon jyrkkään vähenemiseen.
Paton, Annual Review of Pharmacology, 15 (1975) 192 esittää yleiskatsauksen kannabinoidien rakenteen vaikutuksesta. Välttämättömän dimetyyliryhmän läsnäolo pyraanirenkaassa on kriittinen kan-nabinoiditehon kannalta ja hapen korvaaminen typellä pyraanirenkaassa poistaa tehon.
Nyt on havaittu, että määrätyt bentso^c_7kinoliinit, nimittäin 1,9-dihydroksioktahydro-6H-bentso/c_7kinoliinit (I) ovat tehokkaita CNS-aineita, erityisesti kipuja lievittävinä, rauhoittavina ja verenpainetta alentavina aineina, jotka eivät huumaa eivätkä aiheuta riippuvuutta, viherkaihin hoitoaineina ja virtsaneritystä lisäävinä aineina. Lisäksi tämän keksinnön piiriin kuuluu näiden yhdisteiden erilaisia johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia annostelumuotoja, sekä niiden välituotteita. Yllä mainitut yhdisteet ja niiden johdannaiset ovat kaavan I mukaisia. Kaavan II ja III mukaiset yhdisteet ovat kaavojen II ja I mukaisten yhdisteiden prekursoreita. Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistusta on kuvattu tästä hakemuksesta jakamalla erotetussa hakemuksessa 820 202.
HR R O
>C 1 jj 8 f 9 >0 0¾ "1 9*1 i I] 9*1
TJjoX
*6 (I) (II) (III)
Edellä olevissa kaavoissa substituentit R, R^, R2, R^, R^,
Rj- , Rg, Z ja W merkitsevät samaa kuin edellä.
Tähän keksintöön kuuluvat myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat mineraalihapposuolat, kuten hydrokloridi, li 5 64141 hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti ja fosfaatti sekä orgaanisten happojen suolat, kuten sitraatti, asetaatti, sulfosalisylaatti, tartraatti, glykonaatti, malonaatti, maleaatti, fumaraatti, malaatti, 2- hydroksi-3-naftoaatti, pamoaatti, salisylaatti, stearaatti, ftalaatti, sukkinaatti, glukonaatti, mandelaatti, laktaatti ja metaanisulfonaatti.
Edellä esitettyjen kaavojen I, II ja III mukaisissa yhdisteissä on asymmetriakeskukset 6a- ja/'tai 10a-asemassa. Lisäasymmet-riakeskuksia voi olla 3-aseman substituentissa (-Z-W) ja 5-, 6- ja 9-asemassa. Yleensä 9/6-rakenteen omaavat diastereomeerit ovat edullisempia kuin 9i*-isomeerit, koska niillä on (kvantitatiivisesti) suurempi biologinen teho. Samasta syystä kaavan I mukaisten yhdisteiden trans-(6a,10a)-diastereomeerit ovat yleensä edullisempia kuin cis-(6a,10a)-diastereomeerit. Kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa joko tai R,. on muu kuin vety, cis-diastereomeerit ovat edullisempia suuremman biologisen tehonsa ansiosta. Määrätyn yhdisteen enantiomeereistä toinen on yleensä edullisempi kuin toinen ja rasemaatti suuremman biologisen tehonsa ansiosta. Edullinen enan-tiomeeri on määritettävissä tässä kuvatuin menetelmin. Esim.
5,6,6ajt, 7,8,9,10, 10ack-oktahydro-l-asetoksi-9y2>-hydroksi-6^-metyyli- 3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c7kinoliinin 1-enantiomeeri on edullisempi kuin d-enantiomeeri ja rasemaatti suuremman kipuja lievittävän tehonsa ansiosta. Yksinkertaisuuden vuoksi edellä olevat kaavat esittävät raseemisia yhdisteitä. Kuitenkin edellä esitettyjen yleisten kaavojen katsotaan sisältävän myös tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden raseemiset muunnokset, diastereomeeriset seokset, puhtaat enantiomeerit ja diastereomeerit. Raseemisten seosten, diastereomeeristen seosten ja puhtaiden enantiomeerien ja diastereomeerien käyttökelpoisuus on määritettävissä myöhemmin kuvatuin biologisin menetelmin.
Suuremman biologisen tehon ansiosta muihin tässä kuvattuihin yhdisteisiin verrattuna suositeltavia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety tai alkanoyyli, R,- on vety, metyyli tai etyyli, R^ ja Rg merkitsevät vetyä tai alkyyliä ja Z ja W merkitsevät seuraavasti: 64141 6 ! ! ~~Ί , ζ i w ι ι --1-1 :5-9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni j H tai CH-, !
(2-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeni 1 C^Hr I
I .65 ; —O-(alk)- I C,Hr i I ! o 3 ;
:-0- (alk) - j H tai CH I
;_ι__i
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne yllä kuvatut suositeltavat yhdisteet, joissa R on hydroksi ja joilla on trans-rakenne.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat ne, joissa R on hydroksi; on vety tai asetyyli; R^ on vety; on metyyli tai propyyli; Rg on vety, metyyli tai etyyli; kun Z on 2-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, W on fenyyii; kun Z on -O-(alk)-, jossa (alk) on 4-9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, W on vety tai fenyyii; ja kun Z on 5-9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, W on vety.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava II1 0 ij Γ t.;' 'o'; —z_w R_ Γ ^ o R6 jossa , R^, Rg, Rg, Z ja W merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään saattamalla se reagoimaan metallihydridin kanssa, tai
b) yhdiste, jolla on-kaava III
0
X
'll Γ h j . ι (III) *‘5 |
R
6
II
7 641 41 jossa Rj, Rq, Rg, Z ja H merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään katalyyttisellä hydrauksella, ja haluttaessa asyloi-daan 1- ja/tai 9-asema, jolloin saadaan yhdiste, jossa R ja R. eivät merkitse vetyä, ja haluttaessa valmistaa yhdiste, jossa R,_ ei ole vety, saatetaan yhdiste, jossa Rr on vety, reagoimaan formaldehydin tai alkyyli- tai asyylihalogenidin kanssa, ja haluttaessa pelkistetään näin saatu yhdiste alkalimetalliboorihvdridilia yhdisteeksi, jossa Rg on alkyyli tai fenyylialkyyli, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rg on muu kuin vety,
alkyyli tai -(CH_) -C-H-, voidaan haluttaessa muuttaa kaavan I
2x65 mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Rg on vety, alkyyli tai -() -CgH .
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa kaavan V ja tietenkin kaavojen V-A, V-B ja V-C mukaiset yhdisteet muutetaan seuraavan esimerkkisarjän (reaktiokaavio A) mukaan kaavan I mukaisiksi esimerkkiyhdisteiksi (esimerkissä R~ = H).
641 41 8
Reaktiokaavio Ά
OH O O OH O OH
ιοΛ
W-Z/A\^^v'N'^'R4 r4 ^ Z-W
(V) jj CH0 (VI)
CH3-CO-CH=CH? emäs, CH^OH
Λ \
Il fH 1 u f
Tl^L /Öök L \ 1
H CHO
(m), (VII) £+ 1,3-bisformyyli-
Li/NH-, H,/kata- johdannainen (VII-A)J
N/ tai X^iyysi ji x .
OH H | "iiisL —>
r/Nj^nx^z-w r4 *f Z-W
1 H H (n) /+-cis-isomeeri7 (I)
Kaavan V mukaiset kinoliinit muutetaan kaavan VI mukaisiksi hydroksimetyleenijohdannaisiksi antamalla niiden reagoida etyyli-formiaatin ja natriumhydridin kanssa. Tässä formylointireaktiossa bis-formyloitu johdannainen (VI) muodostuu erinomaisin saannoin.
li 9 64141 Käsittelemällä bis-formyloitua johdannaista metyylivinyyliketonil-la saadaan vastaavan mono-N-formyloidun Michael-adduktiotuotteen (VII) ja 1,3-bis-formyloidun Michael-adduktiotuotteen seos. Molemmat tuotteet on mukavasti erotettavissa pylväskromatografioimalla silikageelillä.
Kaavan VII mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu aldolikondensoimalla kaavan VII mukainen mono-N-formyyliyhdiste. Tällöin 1,3-bis-formyloidusta Michael-adduktiotuotteesta muodostuu päätuotteena spiro-annelaatio— tuote (III-A). Mutta kaavan VII-A mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä ekvivalenttimää-rällä kaliumkarbonaattia metanolissa.
(VII-A) (III-A) 0
0 OH 0 OH
LAA - LAAA h-A loi A fol
H Z-W
CHO H
Spiro-annelaatiotuotteen lisäksi muodostuu myös pieniä määriä haluttua enonia (kaava III) ja (V).
Kaavan III mukainen enoni muutetaan Birch-pelkistyksellä kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi. Muodostuu sekä cis- että trans-isomeeri. Tämä pelkistys tapahtuu mukavasti litiummetallilla.
Voidaan myös käyttää natriumia tai kaliumia. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on n. -35°C:n ja n. -80°C:n välillä.Birch-pelkis-tys on suositeltava, koska se on stereoselektiivinen ja päätuotteena muodostuu haluttu kaavan II mukaisen trans-ketoni. Katalyyttinen pelkistys jalometallilla on suositeltava haluttaessa päätuotteena cis-diastereomeerejä.
Kaavan II mukaiset hydroksiketonit (yhdisteet, joissa Rq on okso ja Rjl on vety) ja kaavan I mukaiset dihydroksiyhdisteet (R = OR·^ = OH) vaikuttavat melko pysymättömiltä. Seisoessaan ne hapettur vat, mikä ilmenee väristä, joka vaihtelee purppurasta punaiseen. Värillisiä sivutuotteita muodostuu jopa pelkistettäessä hydroksi-ketonia natriumboorihydridillä. On havaittu, että värUlisten sivutuotteiden muodostus on estettävissä asyloimalla ja erityisesti ase- 10 641 41 tyloinalla 1-hydroksyyliryhmä (OF^) asetanhydridillä pvridiinissä ja muodostama11a happoadditiosuoloja, esimerkiksi hydrcklorideia. Lsetyylijohdannaiset ovat seisoessaan pysyviä jatkorenkticissakin.
Yllä mainituilla värillisillä sivutuotteilla uskotaan olevan kincr.oidirakenne johtuen 1-hydroksiryhmän (0Ρ.Ί ) hapettumisesta cksek-si ja toisen o2tsoryhmän liittymisestä 2- tai 4-aseiaaan. Sivutuotteet ovat itse tehokkaita CNS-aineita, erityisesti kipuja lievittävinä ja rauhoittavina aineina ja verenpainetta alentavina aineina ja niitä käytetään samalla tavoin ja samalla annostelutasolla kuin kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Pelkistämällä kaavan II mukaisten yhdisteiden 9-oksoryhmä ja edullisesti yllä mainituista pysyvyyssyistä kaavan II mukainen ase-tyloitu johdannainen metal1ihydridi 11 ä saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa hydroksyy1iryhmä 1-asemassa on asetyioidun johdannaisensa muodossa. Tässä vaiheessa natriumboorihydridi on edullinen pelkistin, koska se ei vain tuota haluttua tuotetta tyydyttävin saannoin, vaan säilyttää asetoksiryhmän 1-asemassa ji reagoi riittävän hitaasti hydroksyyliliuottimien (metanoiin, etanolin, veden) kanssa mahdollistaen niiden käytön liuottimina. Lämpötila on yleensä n. 0° - n. 30°C. Pelkistyksen selektiivisyyden parantamiseksi voidaan käyttää alempia lämpötiloja, jopa n. -70°C. Korkeammat lämpötilat aiheuttavat natriumboorihydridin reagoimista hydroksyyliliuottimen kanssa ja deasetyloitumista. Haluttaessa korkeampia lämpötiloja tai määrätyn pelkistyksen niitä vaatiessa liuottimina käytetään isopropyylialkoholia tai dietyleeniglykolin cimetyylieetteriä. Kaliumtri-sek.-butyyliboorihydridi on edullinen puukisuin, koska se edistää 9C^-hydroksiryhmän stereoselektiivistä muodostumista. Pelkistys suoritetaan kuivassa tetrahydrofuraanissa lämpötilassa alle n. -50°C käyttäen ekvimolaarisia määriä 9-okso-yhdistettä ja pelkistintä.
Pelkistimet kuten litiumboorihydridi ja litiumalumiinihydridi edellyttävät vedettömiä olosuhteita ja hydroksyylittömiä liuottimia kuten 1,2-dimetoksietaania, tetrahydrofuraania, eetteriä tai etylee-r.iclykolin dimetyylieetteriä.
Vaihtoehtoisesti ja mielummin kaavan III mukaiset yhdisteet ja erityisesti ne, joissa 1-hydroksiryhmä on suojattu esterinä tai Len tsyy 1. icottori nä, muutetaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi kata-iyyLLisesti hvdnaamalla. Sopivassa menetelmässä hydrataan katalyyt-t .sesti palladiumilla, esimerkiksi palladium-hiilellä tai muulla jalometallilla kantajalla tai ilman sitä.
11 64141 Näin muodostuneet kaavan I mukaiset asetyloidut johdannaiset muutetaan vastaaviksi hydroksi-johdannaisiksi pilkkomalla asetyyli-ryhmä vakiomenetelmin.
Seuraavat välituotteet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä lähtöaineita (V) (VI) 0 0*1 HO O 0Y7 '! A lv il 1 ^ V/j L,_ jOj.
RS I, V j
Rr 6 (VII) 6 0 ; i ja 0 OY, r4^ Y ^z-w R5 R7 joissa R4, Rg, Rg ja Z-W merkitsevät samaa kuin edellä, R? on vety tai formyyli ja on vety- tai hydroksisuojaryhmä, erityisesti metyyli, etyyli tai bentsyyli.
Kaavojen V, VI ja VII mukaisissa välituotteissa voi olla asymmetriakeskuksia 2-asemassa ja 7-aseman substituentissa (-Z-N) ja tietenkin muissakin asemissa, esimerkiksi 1-aseman substituentissa. Kaavojen V-VII mukaisten yhdisteiden 2- ja 7-asemat vastaavat kaavojen I, II, III ja IV mukaisten yhdisteiden 6- ja 3-asemia.
Kaavan V mukaiset yhdisteet valmistetaan asianmukaisesti substituoiduista aniliineista, esimerkiksi 3-hydroksi-5-(Z-w-substi-tuoitu)-aniliineista (VIII) tai niiden johdannaisista, joissa 3-hydroksiryhmä on suojattu ryhmällä (Y^), joka on helposti poistettavissa hydroksiryhmän palauttamiseksi. Sopivat suojaryhmät eivät häiritse mainittujen 3-(suojattu hydroksi)-5-substituoitujen ani-liinien jatkoreaktioita ja ne ovat poistettavissa olosuhteissa, jotka eivät aiheuta ei-toivottuja reaktio:.ta mainitun yhdisteen muissa kohdissa tai siitä valmistetuissa tuotteissa- Ysinorkkejä i2 64141 suojaryhmistä (Y^) ovat metyyli, etyyli, bentsyyli, substituoitu bentsyyli, jossa substituenttina on esimerkiksi 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, halogeeni (Cl, Br, F, I) tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi.
Tämän keksinnön kannalta suojaryhmän tarkka kemiallinen rakenne ei ole kriittinen, vaan tärkeää on sen kyky toimia yllä kuvatulla tavalla.
Asiantuntija pystyy helposti valitsemaan ja tunnistamaan sopivat suojaryhmät. Ryhmän sopivuus ja teho hydroksisuojaryhmänä määritetään käyttämällä tätä yllä kuvatussa reaktiosarjassa. Siten sen on oltava ryhmä, joka on helposti poistettavissa hydroksiryh-mien palauttamiseksi. Metyyli on edullinen suojaavana alkyyli-ryhmänä, koska se on helposti poistettavissa pyridiinihydroklori-dilla käsittelemällä. Myös bentsyyliryhmä on edullinen suojaryhmä, joka voidaan poistaa katalyyttisesti hydraamalla tai happohydroly-soimalla.
Kun Z on -O-(alk)-, on edullisesti bentsyyli- tai substituoitu bentsyyliryhmä, koska se on myöhemmin poistettavissa haittaamatta ryhmää Z.
Suojattu aniliinijohdannainen (VIII) muutetaan tässä kuvatun tunnetun tekniikan avulla kaavan IX mukaiseksi yhdisteeksi. Seuraavassa reaktiokaaviossa B esitetään lyhennetty reaktiosarja kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolloin lähdetään 3-(suojattu hydroksi)-5-(Z-W-substituoitu)-aniliinista (VIII), jossa -Z-W on OCH^: 11 i3 6 41 41
Reaktiokaavio B: (VIII) (IX) 0 OCR., II OCH-, I 3 II o [ 3 JL R4-C-CH2COQ R ^ COOR° C)] HOAo * JOj 1 CH3CT ^NH2 CH30^
H
j r4r5c=ch-coor° / tai / Xs\^4~coch2coor° H2 / \ + NaCNBH4 v/ (V-A) / Ni (X) / OCH 0 OCH^ / I (1) ClCOOC-Hq
/ 0H" Λ ^co°R
/ACX <-<3i-p- AA
/ CH3O I R4 CH30^ I r4 / COOC2H5 H (R5 = H) \ ! HBr- /7 HBr- \ ! HO Ac / HO Ac \ 1 / (V-B) \ (V-C) OH O OH 0
Br- (alk2)n-ws Jv/L
foY 'l koh (pj j HO ΆίR W- (alk0 ) -0 A" Ar \jR-
I I
H H
Reaktiokaaviossa B R° on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli. (Esimerkin vuoksi on yleisreaktiokaaviossa vety, mutta vaiheessa VIII -^ X tai VIII-^V-3 R^ voi olla vety, metyyli tai etyyli) .
i4 6 41 41
Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden 5-substituentti voi olla kaavan I tai II mukaisen yhdisteen haluttu ryhmä, tai ryhmä, joka voidaan helposti muuttaa kyseiseksi halutuksi ryhmäksi. Kun ryhmän -Z-W z-osa on -O-(alk)-, on 5-substituentti OH-ryhmä tai suojattu 0R-ryhmä, kun W on vety.
Sopivat 3-hydroksi-5-substituoidut aniliinit saatetaan reagoimaan edullisesti sellaisena johdannaisena, jossa 3-hydroksi-ryhmä (ja mahdollisesti läsnäoleva 5-hydroksi-ryhmä) on suojattu edellä kuvatulla tavalla, jotta päästäisiin tyydyttäviin reaktioihin, alkyyli-β -ketoesterien, esimerkiksi alkyyliasetoasetaatin kanssa, etikkahapon läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava /5 -/J3~ suojattu hydroksi)-5-substituoitu anilino7“P “(R^)-akrylaatti (IX). Reaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa lämpötilassa, joka on noin 50°C:n ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä olosuhteissa, soissa sivutuotteena syntyvä vesi poistuu reaktioseoksesta.
Bentseeni ja tolueeni ovat tehokkaita liuottimia, silloin kun reaktio suoritetaan palautusjäähdytyslämpötilassa, koska ne mahdollistavat sivutuotteena syntyvän veden atseotrooppisen poistamisen. Myös muita vedenpoistokeinoja voidaan käyttää, kuten esimerkiksi molekyyliseuloja, samoin muitakin atseotrooppiseen veden poistamiseen sopivia liuottimia voidaan käyttää.
3-hydroksi-5-subst.ituoitujen aniliinien edullisia suoja-ryhmiä ovat metyyli, etyyli ja bentsyyli, koska eettereitä on helppo valmistaa tuottaen tyydyttävin saannoin kaavojen IX ja X mukaisia yhdisteitä ja jotka suojaryhmät sitten poistetaan tavanomaisin keinoin.
Alkyyli-β -ketoesteriä, edullisesti sellaista, jonka alkvy-liryhmässä on 1-6 hiiliatomia, käytetään yleensä ylimäärin, jotta varmistetaan reagoivan aniliinin mahdollisimman suuri muuttuminen vastaavaksi alkyyli--anilino- β-(R^)-akrylaatiksi (IX). Tyydyttävän muuttumisen saavuttamiseksi käytetään tavallisesti 10-20 %:n ylimäärää alkyyli-β-ketoesteriä. Reaktion edistämiseksi käytetään katalyyttisiä määriä etikkahappoa.
Sitten alkyyli- p-anilino- β-(R^)-akrylaatti (IX) pelkistetään vastaavaksi alkyyli-3-/l3-suojattu hydroksi)-5-substituoitu anilinoy-3-(R4)-propionaatiksi (X) esimerkiksi natriumboorihydridi-etikkahapolla ja katalyyttisestä hydraamalla. Edullinen katalyytti on platinadioksidi, koska se mahdollistaa reaktion matalassa 2 paineessa esimerkiksi alle 3,5 kp/cm . Voidaan käyttää muitakin l! 15 641 41 katalyytteja, esimerkiksi jalometalleja, kuten platinaa, palladiumia tai rodiumia kantajilla tai ilman niitä ja vetypaineita n. normaalipaineesta ylipaineeseen, esimerkiksi 140 kp/cm . Näiden heterogeenisten katalyyttien lisäksi voidaan käyttää homogeenisia katalyytteja, kuten Wilkinsonin katalyyttia, tris-(trifenyylifcs-fiini)-kloorirodiumia (I).
Suojaryhmän tai -ryhmien ollessa bentsyyli tai substituoitu bentsyyli katalyyttinen hydraus poistaa nekin. Tästä syystä metyy li- ja etyyliryhmät ovat kaavan VITI mukaisten reaktanttien 3-ja/tai 5-hydroksiryhmien suositeltavia suojaryhmiä.
Vaihtoehtoisesti kaavan X mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa suoraan kaavan VIII mukaisista yhdisteistä antamalla kaavan Vili mukaisten yhdisteiden reagoida alkyyli-3,3-R^R^-akrylaatin kanssa etikkahapossa. Reaktio on mukavasti suoritettavissa antamalla ekri-molaaristen määrien alkyyli-3,3-R4R,--akrylaattia ja disubstituoitua aniliinia (VIII) reagoida 0,1-2 ekvivalentissa jääetikkaa lämpötilassa, joka on 0°C:n ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
Vaihtoehtoisesti kaavan V-B mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa suoraan kondensoinalla ekvimolaarisia määriä kaavan VIII mukaisia yhdisteitä ja sopivaa substituoitua akryylihappoa (R^R^C=CK-COOH) pyridiinihydrokloridissa 150°-200°C:ssa.
Kun molemmat ryhmät R^ ja merkitsevät alkyyliä, saadaan kaavan X mukainen yhdiste myös käsittelemällä merkuriasetaatilla kaavan VIII mukaista yhdistettä ja alkyyli-R4,Rj-akrylaattia reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanis-sa, ja sen jälkeen pelkistämällä natriumboorihydridillä.
Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden suora muuttaminen kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi voidaan myös mukavasti suorittaa käsittelemällä 3,5-(disuojattu hydroksi)-aniliinihydrokloridia ylimäärällä alkyyliasetoasetaattia, esimerkiksi etyyiiasetoasetaattia natriumsyanoboorihydridin läsnäollessa liuottimessa, esimerkiksi metanolissa.
Sitten alkyyli-3-anilino-3-(R^)-propionaatti (X) syklisoi-daan vastaavaksi 2-(R^)-kinolin-4-oniksi (kaava V-A tai -B) sopivalla syklisoimisaineella, kuten polyfosforihapolla (PPA), vety-bromidietikkahapolla, rikkihapolla, oleumilla (savuava rikkihappo), vetyfluoridilla, trifluorietikkahapolla, fosforihappo-muurahais-hapolla tai muilla asiantuntijan tuntemilla syklisoimisaineilla. Tämän muunnoksessa alkyyli-3-anilino-3-(R^)-propionaatti (X) voidaan muuttaa vastaavaksi hapoksi esimerkiksi saippuoimalla i6 641 41 esteri ja tekemällä se happamaksi ennen syklisointia.
3-(ja 5-)hydroksiryhmien eetterisuojaryhmät voidaan poistaa syklisoinnin yhteydessä käyttämällä syklisoimisaineena bromivetv-happoa etikkahapossa. Yleensä käytetään 43 %:ista bromivetyhappo-vesiliuosta, koska sillä saavutetaan tyydyttävä syklisointi ja suojaryhmän poisto. Reaktio suoritetaan kohotetussa lämpötilassa, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa. Mutta kun Z on -O-(alkion syklisoinnissa käytettävä esimerkiksi polyfosforihappoa tai tri-fluorietikkahappoa, jotta eetteri ei pilkkoutuisi tioeetterisidok-seksi.
Vaihtoehtoisesti suojaryhmä (tai -ryhmät) voidaan poistaa syklisointireaktion jälkeen. Kokonaissynteesin tässä vaiheessa bromivetyhappo-etikkahappo on myös suositeltava suojaryhmän poisto-aine. Reaktio suoritetaan yllä kuvatulla tavalla.
Eetteriryhmien suojaryhmien, kuten metyyli- ja etyyliryhmien poistamiseen voidaan käyttää myös muita reagensseja, kuten jodivety-happoa, pyridiinihydrokloridia tai -hydrobromidia. Suojaryhmät bentsyyli tai substituoitu bentsyyli voidaan poistaa katalyyttisestä hydraamalla. Sopivia katalyytteja ovat palladium ja platina, erityisesti hiilikantajalla. Vaihtoehtoisesti ne voidaan poistaa soivolysoimalla trifluorietikkahapolla.
Edullisessa menetelmässä kaavan X mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi kaavan V mukaisiksi yhdisteiksi, jolloin saannot ovat tyydyttäviä ja voidaan käyttää suhteellisen lieviä olosuhteita, muutetaan kaavan X mukaiset yhdisteet N-karbalkoksijohdannaisiksi, joiden N-karbalkoksiryhmässä on 2-5 hiiliatomia, antamalla niiden reagoida sopivan alkyyli- tai bentsyylikloroformiaatin kanssa. Kaavan X mukainen N-karbalkoksi- tai karbobentsyylioksi-johdannainen syklisoidaan polyfosforihapolla kaavan V mukaisen yhdisteen vastaavaksi N-karbalkoksi- tai karbobentsyylioksijohdannaiseksi. Haluttaessa kaavan X mukaisten yhdisteiden N-substitu-oidut johdannaiset voidaan hydrolysoida ennen syklisointia vastaavaksi 3-/lN-substituoitu)-3-(suojattu hydroksi)-5-substituoitu anilino7-3-(R^)-propionihapoksi. Polyfosforihapolla saavutetaan yleensä maksimisyklisointi ja se on edullinen syklisointiaine.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä, joissa hydroksiryhmä tai -ryhmät on suojattu ja typpiatomi on substituoitu karbalkoksilla, käsitellään bromivetyhappo-etikkahapolla kaavan V-A mukaisiksi yhdisteiksi. Hydroksisuojaryhmän tai -ryhmien ollessa bentsyyli tai substituoitu bentsyyli, hydroksiryhmät regeneroidaan kntalyyt-
II
17 641 41 tisesti hydraamalla. Tässä reaktiossa typpiatomin mahdollinen karbalkoksiryhmä ei muutu. Haluttaessa se voidaan myöhemmin poistaa käsittelemällä bromivetyhappo-etikkahapolla tai jollakin hapolla tai emäksellä. Bentsyylisuojaryhmän poisto trifluorietikkahapolla poistaa myös mahdollisen N-karbalkoksiryhmän.
Kun kaavan V mukaisten yhdisteiden substituentti -Z-W on -OH ja halutaan, että kaavan II tai I mukaisissa yhdisteissä mainittu substituentti -Z-W on ryhmä -0-(alk)-W, jossa W merkitsee kuten yllä, ryhmän -OH muuttaminen ryhmäksi -0-(alk)-W tapahtuu mukavasti ja edullisesti yleisreaktiosarjän tässä kohdassa. Niinpä kaavan V-B mukaisen yhdisteen ryhmä 7-OH muuttuu Williamsonin reaktiossa sopivalla bromidi ^Br-(alk)—Matila, mesylaatilla tai tosylaatilla ryhmäksi -0-(alk)-w (kaava V-C).
Samalla tavoin kaavan V mukaisen yhdisteen ryhmän -Z-W 0 O
ollessa -(alk)-X-H sen muuttaminen ryhmäksi -X-(alk)—W, jossa W on muu kuin vety, tapahtuu mukavasti reaktiosarjän tässä vaiheessa Williamson reaktion avulla.
Erilaisia ryhmiä, esimerkiksi Rg:n kohdalla määriteltyjä, voidaan käyttää karbalkoksin tai karbobentsyylioksin asemasta tässä edullisessa menetelmässä typen suojaamiseksi protonointia vastaan.
Mikäli ryhmää Rg ei ole kaavojen V-A, V-B tai V-C mukaisissa yhdisteissä, se voidaan liittää ennen hydroksimetyleenijohdannaisen (kaava VI) muodostamista antamalla isen reagoida tunnetuin menetelmin sopivan Cl-Rg- tai Br-Rg-reaktantin kanssa. Haluttaessa kaavan I tai II mukaisiin yhdisteisiin ryhmäksi Rg asyyli-, esimerkiksi asetyyliryhmä, tämä yleensä liitetään reaktiosarjan (reaktiokaavio B) siinä kohdassa, jossa on muodostettu kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on vety, esimerkiksi asyloimalla tunnetuin menetelmin sopivalla asyylihalogenidilla.
Kaavojen II-IV mukaisten yhdisteiden, joissa on alkano-yyli tai -CO-(CHj)p“NR2R3» esterit valmistetaan helposti antamalla kaavojen II-IV mukaisten yhdisteiden reagoida sopivan alkaanihapon tai kaavan H00C-(CH0)P-NR2R3 mukaisen hapon kanssa kondensoimisai-neen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti ne valmistetaan antamalla kaavojen II-IV mukaisen yhdisteen reagoida sopivan alkaanihappokloridin tai -anhydridin kanssa, esimerkiksi asetyylikloridin tai asetanhydriidin kanssa emäksen, kuten pyridiinin läsnäollessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden esterit, joissa ryhmät R ja 18 641 41 on esteröity, valmistetaan asyloimalla yllä kuvattujen menetelmien mukaan. Yhdisteet, joissa vain 9-hydroksiryhmä on asyloitu, saadaan hydrolysoimalla miedosti vastaava 1,9-diasyylijohdannainen, jolloin etuna on fenolisen asyyliryhmän helpompi hydrolysoituvuus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa vain yksi 1-hydroksi-ryhmä on esteröity, saadaan boorihydridipelkistämällä kaavan II mukainen vastaava ketoni, joka on esteröity 1-asemassa. Näin muodostuneet kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on l-asyyli-9-hydroksi-tai l-hydroksi-9-asyylisubstituentti, voidaan sitten asyloida edelleen eri asyloimisaineella, jolloin saadaan kaavan I mukainen di-esteröity yhdiste, jonka 1- ja 9-asemissa on eri esteriryhmät.
Emäsryhmän mukanaolo tämän keksinnön yhdisteiden esteri-osassa (OR^) mahdollistaa mainitun emäsryhmän sisältävien happo-additiosuolojen muodostumisen. Valmistettaessa tässä kuvattuja emäksisiä estereitä kondensoimalla sopiva aminohappohydrokloridi (tai muu happoadditiosuola) sopivalla kaavojen I-IV mukaisella yhdisteellä kondensoimisaineen läsnäollessa, muodostuu emäksisen esterin hydrokloridisuola. Neutraloimalla huolellisesti saadaan vapaa emäs. Sitten vapaa emäs voidaan tunnetuin menetelmin muuttaa muiksi happoadditiosuoloiksi.
Kuten asiantuntijat tietävät, happoadditiosuolat voidaan tietenkin muodostaa bentso/c/kinoliinisysteemin typen kanssa. Tällaiset suolat valmistetaan vakiomenetelmin. Emäksiset esteri-johdanraiset voivat tietysti muodostaa mono- tai dihappoadditio-suoloja kaksiemäksisyytensä ansiosta.
Tämän keksinnön yhdisteiden kipuja lievittävät ominaisuudet voidaan määrittää kokein, joissa käytetään kipuja aiheuttavia lämpö-ärsykkeitä, esimerkiksi hiiren häntänykäisymenetelmä, tai kipuja aiheuttavia kemiallisia ärsykkeitä, esimerkiksi mittaamalla yhdisteen kykyä vähentää fenyylibentsokinoniärsykkeen aiheuttamaa värinää hiiressä. Näitä ja muita kokeita kuvataan seuraavassa.
Kokeet kipuja aiheuttavilla lämpöärsykkeillä a) Kokeet kuumalevyn aiheuttamien kipujen lievittämiseksi hiiressä
Menetelmä on muunnettu Woolfe ja MacDonald, J. Pharmacol.
Εκρ. Ther., 80 (1944) 300-307 mukaan. Hiirien jalkoihin kohdistetaan 3,2 mm paksulla alumiinilevyllä kontrolloitu lämpöärsyke. Alumiini-levyn alla on 250 V7 infrapunaheijastuslamppu. Levyn pinnan tcrmistoreinin kytketty lämmönsäädin säätää kuumennuslampun vakio-lämpötilaan 57°C. Jokainen hiiri pudotetaan kuumalevyllä olevaan 19 6 41 4 1 lasisylinteriin (halkaisija 16,5 cm) ja aika lasketaan siitä, kun hiiren jalat koskettavat levyä. Puoli tuntia sekä. kaksi tuntia koeyhdisteellä käsittelyn jälkeen tarkkaillaan hiiren yhden tai molempien takajalkojen ensimmäisiä "nykäisy"-liikkeitä tai kunnes on kulunut 10 sekuntia ilman tällaisia liikkeitä. Morfiinin maksimiteho MT~q on 4-5,6 mg/kg (ihon alle).
b) Kokeet häntänykäisyn ilmaisemien kipujen lievittämiseksi hiiressä
Hiiren hännännykäisykokeet on muunnettu D'Amour ja Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72 (1941) 74-79 mukaan kohdistamalla häntään kontrolloitu, voimakas lämpö. Jokainen hiiri asetetaan sopivan ahtaaseen metallisylinterin hännän työntyessä esiin sen toisesta päästä. Sylinteri on asennettu niin, että häntä lepää suorana peitetyllä kuumennuslampulla. Kokeen alkaessa lampun päällä oleva alumiinipelti työnnetään syrjään, jolloin valonsäde fokusoituu raon kautta hännän päähän. Samalla aikakello käynnistyy. Määritetään hännän äkillisen nykäisyn aikaviive. Tavallisesti käsittelemättömät hiiret reagoivat 3-4 sekunnin kuluttua lampun kohdistamisesta. Suojan loppupiste on 10 sekuntia. Jokaista hiirtä testataan puoli ja kaksi tuntia morfiinilla ja koeyhdisteellä käsittelyn jälkeen. Morfiinin f?T,-0 on 3,2-5,6 mgAg (ihon al2e). Kokeet kipuja aiheuttavilla kemiallisilla ärsykkeillä Fenyylibentsokinoniärsykkeen aiheuttaman värinän vähentäminen
Viiden Carwort Farms CF-1 hiiren ryhmiä käsiteltiin ihon alle tai suun kautta ruokasuolaliuoksella, morfiinilla, kodeiinilla ja koeyhdisteellä. Kaksikymmentä minuuttia (mikäli käsitelty ihon alaisesti) tai viisikymmentä minuuttia (mikäli käsitelty suun kautta) myöhemmin jokaista, ryhmää käsiteltiin vatsaonteloruiskeel-la fenyylibentsokinonia, jonka tiedetään aiheuttavan vatsakouristuksia. Hiiriä tarkkailtiin viisi minuuttia. ^ämän ajan kuluttua ärsykeruiske joko aiheutti tai ei aiheuttanut värinää. Määritettiin lääke-esikäsittelyn värinäeston ΜΤ,-g-arvot.
Yllä kuvattujen kokeiden tulokset ilmoitettiin prosentuaalisena maksimitehona (% MT). Jokaisen ryhmän % MT-arvoja verrattiin tilastollisesti % MT-arvoihin, jotka oli saatu standardi- ja kontrolliarvoista ennen lääkitystä.5 MT laskettiin seuraavasti: % MT = koeaika - kontrolliaika χ 100 päättymisaika - kontrolliaika
Alla olevissa taulukoissa kipuja lievittävä teho on ilmoitettu MTjjq-arvoina, jolloin MT^q on annos, jolla määrätyssä kokees- 20 641 41 sa havaitaan puolet suurimmasta mahdollisesta kipuja lievittävästä tehosta.
Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteet ovat tehokkaita kipuja lievittäviä aineita annettuina suun kautta ja ruoansulatuskanavan ulkopuolitse ja mukavimmin ne annetaan koostumusmuodossa. Tällaisissa koostumuksissa on farmaseuttinen kantaja, joka valitaan antotavasta ja farmaseuttisesta vakiokäytännöstä riippuen. Koostumuksia voidaan antaa esimerkiksi tabletteina, pillereinä, jauheina tai rakeina, jotka apuaineina sisältävät esimerkiksi tärkkelystä, maitosokeria ja määrättyjä savityyppejä. Niitä voidaan antaa kapseleina sekoitettuina samoihin tai vastaaviin apuaineisiin. Niitä voidaan myös antaa suun kautta suspensioina, liuoksina, emulsiona, siirappeina ja eliksiireinä, jotka voivat sisältää maku- ja väriaineita. Annettaessa tämän keksinnön lääkkeinä suun kautta useimmiten sopivat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät n. 0,01 - n. 100 mg.
Lääkäri pystyy määrittämään kullekin potilaalle sopivimman annostelun, joka riippuu ko. potilaan iästä, painosta ja kunnosta sekä antotavasta. Yleensä kipuja lievittävä alkuannos aikuisille voi olla 0,01-500 mg yhtenä tai useampana päiväannoksena. Monissa tapauksissa on ylitettävä päiväannos 100 mg. Suosittu suun kautta annos on n. 0,01 - n. 300 mg/päivä ja suositeltava n. 0,10 -n. 50 mg/päivä. Suosittu ruoansulatuskanavan ulkopuolinen annos on n. 0,01 - n. 100 mg/päivä ja suositeltava n. 0,01 - n. 20 mg/päivä.
Yllä kuvatuin menetelmin voidaan määrittää tämän keksinnön useiden yhdisteiden ja alan määrättyjen aikaisempien yhdisteiden kipuja lievittävä teho.
Taulukossa I käytetyt lyhenteet: PBQ = fenyylibentsokino-nin aiheuttama värinä, TF = hännän nykäisy, HP = kuumalevy.
li 2i 64141 I ' δ
m (N
CNl i - ro vo (N co
I - - I
O LO = O O O Γ0 rH =
rH »—i fH s r—I
i5\ ft ft C'i
fSI O - (N
ro o LO (N i—< ro -3·
J5 - * * - I I
I rH rH lO ro O SC O I—i= O
tS3 jH ^ i—I
/ft m ^ Φ p--
/ \ Γ" rH rH lO
__/ '__so - in ro v
/ \ ft K rH ® - I ©O
ft _ / \ / iniocooc (tn
O i—)-X O O O O (".-) rH o i—I (N
\//v CQ “ ' o * v o * *·
\_/ f \ ft i-HiHfHi—I rH O O
rj< in ft « --- cfl
G
rö (d
— O M X X X
0) rH-pwwwwtfi cn rH S G G G G C G * rH '«(dcimrart! <o ^ (0 (C -rl G >-| )-| S-| )-< iH 3 SO O 4->·μ-μ=-μ +J = = -P ·* r* 4-* o--* x; i I I ^ •H '—* 1 -— in ro ro roft
CP ffi ro K 33 SO
Ai O K O O O
\ _ C_) " CO
CP X rH ^ rH ft rH ft
g O Ή ft rH O rH O <N
Sr I ft O K l X I ft
o l o ιλ o m o m o O
in tsj 10= = = =10 10=1^ = tA-- «e-n O '"ro! o ro Λ rH so C ft Φ O ft K = = = = = OOK = 4-> 3 (Λ •id *h > Ό red ή -P μ -μ 0 m H H ,\ ft K = = = = = s = = s > M ftl
H Φ O O
•rl J-| I--— O Ή 'O '•Jf
Ai ° ro a: »o x os 'a· a: 3 TO ft 0= = = = = = == = ΓΗ 3 II li 3 CU-- (0 -rl | x 1+, ro ro ro ro
tn « Vj ft ft ft E
O O o o Ή o o o o
ft ft O = ft O = K Oft O
ro ro ft ft
O O
ft o o ft = = = o= ft Oft ft 22 641 41 o * vo O >H £ '—I I ΙΠ 3
I O VO O I X
CvJ i—i LT) »H O 4J
K ^ * N/ * fC
ro O Ό1 ·ΓΛ
VO
if) O
^ f VO
o ·*
CN 1 © LO VO
^ O (N I (N rH KO m
00 <—i ro O rj 00 O ^ rH VO
1 ^ * o *» "» «» ·. *». »» <~i Oi—l ro O O iHCN o
r—J
/V
CM
o ^ ro ! © 00
VO O uO ro O') LO CTi CO O Ό* rH <N
LO O O g; rH O 00 O OO (NOO VO rHCN
·* **· * O V S. S S *v <S V »kV
C O O O O O rH o O O O VO VO O O O O rH OO
H rH VO rH i—| 'N A ^ \/1
X X
co w w co co CO
c c c cc c cOrCnJrt! rörö cnctico
H C C C C U -i-\ U -H
0 -P = -P -P = = = - *P -P = = - = O -M = O
_ _ .....rH-' i—I i—I X LT)
X 34 en K
1 en en o i vd li m o ien o — m o t m ^ in na — ·— 34 — ro 0034 tj· —. 34 00 0034 441000 .n vd 00 χ χ 10 001034 34 vo
0034 340 34 OOO (N 3400 OO
—00 O O ro O '— '— 00 34 O 00 — '—ro X - — X X ^ O —- — 3E4 1—1 Π4 -
0 <N 34 34 ovi 34 O O OM — X OM O --i O <N
134 O 034 O 1134 I O X I 34 I X
CO O OO O OOO O OOO^OO
1 " ‘ I K 1— : = I II— = I = = = |— |0 I — = = e m oo e 34 34 34 m vo ·<3·
O 3-oo 00O00 00O
C ‘ cm 34 34 O 34 34 I
n 34 O 34 O 34 O = O O = 34 = O = -H 34 = = = —: 00 34 034 = = = = = = = = = = = = = = z z O =
C
3 00 00 00 ro 00 ro 34 34 34 34 34 O O :3, O 34== 034 0= = = = 34 = O 34 = 00 ro 00 00 00
34 34 X X X
O O o o o
O O O O O
O x o = = = = xo = = = = x o = = =0
•H
e
•H
H 00 00
IW XX
e o o o 00 + X = = = = = = S X = = = O X = O X = X = 23 6 4 1 41 Η <Γ νο νο o m ^ vo r~ j ro -3* rvi =!>
O O O rH
o
rH
vo tr oi vr o h n vr I'-iHrHrH'vrcNn® ^ ^ V. ». W \ I* O ΟΟΟΟΓ'-ΟΗ'σν
,H CN
— ---------------- · --?H-H<-----1-1—' rt? E)
X X
w u) w m in m
d G X G G G G
•S) (0 lö W (Ö dj <0 (0
•H }h Sh -rH Sh M M >H
0 4J+J0O)+J-P-P =
— LO
coe e vo u a "Ή Γ0 υ '"ΐόι i e
O H
1^ = = = = = = = = un lo E E VO VO U U cn ro in n oi
E E E
• (N U U
. X = = = = = 0^^ 3 ro
3 E
e: e u e = = = = = = 4J-- 3 r-~
rv E
ro m ro U ro
E I E
C r_' EG=U= = = = E ————————— 3 ro
.H E
3 U
vä C E
H O = = = = = o = = 24 6 41 41
Niiden verenpainetta alentava käyttökelpoisuus määritettiin niiden kyvyllä alentaa tajuissaan olevien, korkeata verenpainetta potevien rottien ja koirien verenpainetta tilastollisesti merkittävällä tasolla annettaessa mainituille kohteille suun kautta yllä mainittuja annoksia.
Niiden rauhoittava vaikutus osoitettiin antamalla rotille suun kautta n. 0,01 - 50 mg/kg, jonka jälkeen välitön motoorinen aktiivisuus väheni. Imettäväisten päiväannos on n. 0,01 - n. 100 mg.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen, kipujen tunnetta turruttavien yhdisteiden mahdollisesti aiheuttamaa riippuvuutta tutkittiin määrittelemällä bentso/c/kinoliinien aiheuttama JH-di-hydromorfiinin rotan aivojen oopiumilääkereseptoreihin sitoutumista inhiboiva vaikutus. Tutkimus suoritettiin menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Pasternak, et ai., Molecular Pharmacology, 11 (1375) 340-341. Vertailuaineina käytettiin voimakkaasti tuumaavia 1-fenolitartraattia ja morfiinisulfaattia, jotka molemmat aiheuttavat riippuvuutta.
Tutkittavat yhdisteet annettiin rotille liuoksena, joka sisälsi 2 % etanolia. Saatujen tulosten perusteella, jotka on esitetty taulukossa II, todettiin, että keksinnön mukaisilla yhdis- -4 teillä ei ollut (konsentraatiolla 10 M) farmakologisesti havaittavaa, oopiumilääkkeiden aiheuttaman aktiivisuuden kaltaista aktiivisuutta. Kaikki tutkitut yhdisteet olivat inaktiivisia oopiumiää-kereseptorien sitojina, joten ne eivät aiheuta riippuvuutta. Eräille yhdisteille saaduilla negatiivisilla inhibitioarvoilla ei ole merkitystä ja ne ovat kokeen kokeellisten virherajojen sisällä.
00 25 64141
O
•H
-μ S: ·Η I ,Q rimONCiUHviri σι un on m
N -H rOUnCNfH Γ—t .—I "it* r-~ iHCOCNtN
Ä-:--:— / \ / ι—4 r—I I—: Ο I—(
(¾ <. C_> I U I U ® U
\ /|\ K S = = = I K I S OJ a = = = m a 1 a· 2 3-: (¾ I 3= = = = 43 = 3 = = = = = tsi a a a Kas 111 = = = = = = =111 p9° -ό <?_ ^, ~£ _ 3 3 e ·* •3 s (0 S -H n m -n
O vo K S
^3 « K= = UK=U=K = = = = I O o iH Cl* 0)--
Ο W
H <D n·» +>3 m a ic (a a 3:= = = = = = = = o a = = 3 x in 3 :3 3
•P :3 -P
3 =H 3 -- CD -3 X W £ -3 C 3 3 Ο -3 > J" X O, a — O 3 q > ro m m en (j
c -h s a a a I
o o a co — — — a C3 — cd »j- co 3 — •Η Ή Si 3 3 -3 3 -ι-l 43 ---
-H -M 3 . O
I—I M—I Ή I 3 0 3 ^)-3 3 C 3 ^ 35 Η -3 £ -p 'p l-ι ο ω m fo a 3 m rv. m -h a a u o a
Ο ιϋ1 Ό c u u '-'OjU
44 ^vj >i3 r-iO O O -H O
44 os -d a u=au= = = = u0iu= = = 3 in -h 3 rH 4-) Ό 0 3 3 14-1 ----- 3 CD a -3 EH a m in a a a a a 0 o o o o 1 = = = = = =11 =11 = a , C7 rr . £ ςΤ. ^ __I_ 26 6 4 1 4 1 οοση-^σλ^τι-'-οοοοσ',ίΝσηοηιη.-Ηΐηοοο^οοοΝίο ! i —i I—il un lo on iCNoaooTrvor-ono '
rH
• *k --------------- Ln
\D
U
i 00
(N S
EC
r-i iH tj U |U| — = = = = = = = = = = = ICC= = =| = o i - |(
r-H (N
m· = = = = = = = = = = cj=(ö=<0(0rö = Er i
N
II
K K 55 Ä S K O
1 = = = - = = = = = II 11=1 = = = 7< £ £ in LH U"! r K tn ~\a £, LO LD CJ 1"
C- ro rH O II
CO Τ'- I—) r-t *S· ITI o
5Π r- - - tl. CO — rH
m m LD l:i r\, cn tn CJ O C_/ tit CJ on on CJ 5C 0
CJ I I t CJ I K 5U C CJ -H
^CCC^CU35=U=5C= = = = = 0= — +J
0 1¾ 1 id ----J_ II 4-1 c
S O
I m 2:= = = = = = = = = = = = = = = = = = tS3 c,
O
II 24 ------------ Λ x
On r-4 Γ0 tfl rH rH (Π ...
tr; tn te m il n in LO m -sp a: oo a o on (J u co lo= = tr; OM i tn i i tn cj < m cj= = = = = = cjccj= = =cccj= = = | = = m Ή Ή O o^ C Ci
^ te O O
„ —· υ Φ QJ
o m - E E
44 > — O O
^ :fO on -H -H
n on -M 4-i te 4J 4-i tn 4-i -h e o e fl n <J 4-> 4-> 0) ^ rO 3 "> o oi 44 -h tn n e o- -Η-':::::ϋ:::::::::2=(ίυϋυ®0
4H 03 O
ή e o; i en 3 4-).-1 ....
------------------M Cl r—i II —- H ro 3 3: 5
C 4-> g JS I I
on on -h ·η g i n Ni S5 tn -H rH (U N ^ ^ υ cj 4h o m m k s o tn tn Otnccronuii 0 OOOOOUOOO> r—i o\j
1 = = = = = = = = I 1= I 1= 1= I I £ 4-1 ·— ro (O iO I
er / <£L <Cl cg,_'_j 27 6 4 1 4 1 Näiden yhdisteiden käytön viherkaihin hoidossa uskotaan johtuvan niiden kyvystä alentaa silmän sisäistä painetta. Niiden vaikutusta silmän sisäiseen paineeseen määritettiin koirakoko!}la. Koelääkettä tiputettiin koiran silmään liuoksena tai annettiin systemaattisesti vaihtelevin aikavälein, jonka jälkeen silmä puudutettiin tiputtamalla kaksi tippaa 1/2 %:sta tetrakaiinihydrohydro-· kloridia. Muutama minuutti tämän paikallispuudutuksen jälkeen silmän sisäinen paine mitattiin Schiotzin mekaanisella tonometril-lä ja fluoreseiinivärilisäyksen jälkeen Holbergin käsikäyttöisellä tonometrillä. Koelääkkeen sopivan liuoksen muodostavat 1 mg koelääkettä, 0,05 ml etanolia, 50 mg Tween 30 (sorbitaanimono-oleaatin polyoksialkyleenijohdannainen, valmistaja Atlas Powder CO., Wilmington, Delaware 19 899) ja ruokasuolaliuosta ad 1 ml, tai väkevämpi liuos muodostuu suhteessa 10 mg, 0,10 ml, 100 mg ja 1 ::1. Ihmiskäytössä käyttökelpoinen väkevyys on 0,01-10 mg/kg lääkettä.
Niiden teho virtsaneritystä lisäävinä aineina määritettiin Lipschitz et ai., J. Pharmacol., 79, 97 (1943) menetelmän mukaan, jossa koe-eläiminä käytetään rottia. Tällöin annostelualue on sama kuin yllä käytettäessä kuvattuja yhdisteitä kipuja lievittävinä aineina.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisin koostumuksin ja yksikköannosmuotoina. Kuten jo edellä mainittiin, voi annostelu tapahtua yhtenä tai useampana annoksena ko. tapauksen päiväannostehon saavuttamiseksi.
Tässä kuvatut yhdisteet voidaan koostaa annettaviksi suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse kiinto- tai neste-muodossa. Näitä yhdisteitä sisältäviä kapseleita valmistetaan sekoittamalla yksi paino-osa aktiiviainetta ja yhdeksän osaa apuainetta, esimerkiksi tärkkelystä tai maitosokeria ja lisäämällä’ seos gelatiinikapseleihin, jolloin kukin kapseli sisältää esimerkiksi 100 osaa seosta. Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä tabletteja valmistetaan koostamalla sopivia seoksia aktiivi-aineesta ja tablettien valmistuksessa käytetyistä vakioaineosista, esimerkiksi tärkkelyksestä, sideaineista ja voiteluaineista, jolloin kukin tabletti sisältää 0,01-100 mg aktiiviainetta/tablet-ti.
Näiden aktiiviaineiden, erityisesti niiden, joissa haavissa I on hydroksi, suspensiot ja liuokset valmistetaan yleensä juuri ennen käyttöä, jotta vältyttäisiin varastointiin liittyviltä pysyvyysongelmiltn (esim. hapettuminen) tai suspensioiden tai liuos- ten pysyvyysongelmilta (esim. saostuminen). Yleensä sopivat koostu mukset ovat kuivia kiintokoostumuksia, jotka saatetaan ruiskemuo- toon.
28 641 41 Lähtöaineiden valmistusta on kuvattu esimerkein tästä hakemuksesta jakamalla erotetussa hakemuksessa 820 202.
Esimerkki 1 dl-trans-5,6,6a /? , 7,8,9,10,10a </.-oktahydro-l-asetoksi-9-hydroksi-6β -metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c7kinoliini Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0°C:ssa 150 mg (0,39 moolia) dl-trans-5,6,6a β , 7,10,10a ^-heksahydro-l-asetoksi-6 β -metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c/kinolin-9(3H)-onia 10 ml:ssa etanolia lisättiin 40 mg natriumboorihydridia. Puolen tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 50 ml jääkylmää 5 %:sta etikkahappoa ja 75 ml eetteriä. Eetterikerroksen erottamisen jälkeen vesifaasia uutettiin 2 x 50 ml :11a eetteriä. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin peräkkäin 2 x 50 ml :11a vettä, 1 x 50 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja 1 x 75 ml :11a ruoka-suolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 156 mg valkoista vaahtoa, joka oli dl-trans-5, 6,6a β ,-7,8,9,10,10ac^-oktahydro-l-asetoksi-9-hydroksi-6 jb -metyyli-3- (2-heptyylioksi) -bentso/c/kinoliinin aksiaalisten (pieni määrä) ja ekvatoriaalisten (suuri määrä) alkoholien seos. m/e = 389 (m+)
IE (CHCl-O : 5,72 ,u (esterikarbonyyli) r TMS
NMR (60 MHz) h CDCl^: asetaattimetyylin tunnusomainen singletti 2,23 ppm.
Eri isomeerit erotettiin seoksesta seuraavasti:
Panostettiin 180 mg dl-trans-5,6,6a β,7,8,9,10,10a b{-okta-hydro-l-asetoksi-9-hydroksi-6 β-metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso-/c/kinoliinin alkoholeja 15 g silikageeliä sisältävään pylvääseen ja eluoitiin liuotinseoksella, jossa oli 3 osaa bentseeniä ja 1 osa eetteriä. Otettiin talteen 15 ml:n fraktioita. Fraktiot 6-8 yhdistettiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 13 ma dl-trans-5,6, 5,6,6a /1,7,8,9,10,10a (X-oktahydro-l-asetoksi-9 C^-hydroksi-6 β -metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c/kinoliinia.
Fraktiot 11-16 yhdistettiin, haihdutettiin ja saatiin 83 mg dl-trans-5,6,6aβ ,7,3,9,10,10a c/>-oktahydro-l-asetoksi-9 /?-hvdrok-si-6 β-metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c/kinoliinia.
Muita yllä olevan menetelmän mukaan sopivista roaktiokompo-non föistä valmistettuja yhdisteitä ovat:
II
29 64 1 4 1 dl-trans-5,6,6a 0 ,7,8,9,10,10 ^-oktahydro-l-asetoksi-9-hydroksi-6 i? -metyyli-3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi) -bentso/c/kino-liini m/e = 4 37 (m+) IR (CHCl^): 5,70 ^u (esterikarbonyyli)
Muuttamalla saatu tuote hydrokloridiksi saatiin kiinteä aine, sp. 188-190°C. Kiteyttämällä uudelleen asetoni-metanoli-eetteristä (25:1:100) saatiin 9 6-alkoholin analyyttinen näyte, sp. 193-194°C.
Analyysi C27H35°4N‘
Laskettu: C C8,42 H 7,66 N 2,96 %
Saatu: C 63,43 H 7,70 N 2,39 %
Muuttamalla saatu tuote rnetaanisulfonaatiksi (metaani sulloni-hapolla dikloorimetaanissa) saatiin kiinteä asne,joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista valkoisiksi kiteiksi, sp. 110-114°C.
IR (CHC13): 2,95, 3,70 3,95, 5,60, 6,06, 6,19 ja 6,27 ^u.
Analyysi C27H35°4N‘CH4°3S Laskettu: C 63,02 H 7,37 N 2,63 %
Saatu: C 62,90 H 7,31 N 2,74 % dl-cis-5,6,6a/?,7,3,9,10,10 β-oktahydro-l-asetoksi-9-hydrok-si-6 β-metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c/kinoliini m/e = 437 (m+) IR (CHCl^): 5,71 ^u (esterikarbonyyli) 1-tr an s- 5,6,6a β , 7,8,9,10,10a o(-oktahydro-l -asetoksi-9, ^ -hydroksi-6 ;1-metyyli-3-(5-pentyyli-2-pentyylioksi)-bentsa/ö/-kino-liini, sp. 120-125°C (hajoaa) hydrokloridisuolana.
/v'\7^5 = -93,57° (c - 0,3 51, CH30H) m/e = 4 37 (m+)
Analyysi C^H^N.HCl
Laskettu: C 68,42 H 7,66 N 2,96 %
Saatu: C 68,24 H 7,68 N 3,00 % d-trans-5,6,6a/S ,7,8,9,10,10a t)(-oktahydro-l-asetoksi-9 /^_ hydroksi-6/^-metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/q/kj no., liini, sp. 120-125°C (hajoaa) hydrokloridisuolana /bO^5 = +99,33° (c = 0,30, CH-jOH) m/e =437 (m+)
Analyysi N.HCl
Laskettu: C 68,42 H 7,66 N 2,96 %
Saatu: C 63,41 H 7,54 N 2,95 %
Samalla tavoin valmistettiin seuraavan taulukon mukaiset yhdisteet sopivista reaktiokomponenteista: 3° 6 4141
r—I I—I
y y
. & 2* 2E 2 S
s *3' (-) ' o o o o o ►5 y m m n r\j m rj / re co ro ro rs ro
C f---' > EE EE K EE SC
O /' - \ cj c- t-~ id iH (N
o— / \ re rs oi O) N N
\\ // EE O O U U U J
co -, / \ ~ B
/-—/ ' _ _ 'P j Of r- p f-mm com p / \ 2;W \ g m m ro rs n- <n id re ee jg-/ γ_ / -r-i c ν_τΓΐ· ? ~ s ^ Ο ο (M r-ι in cn id ^ O mcoimco o ' ' r—I in I—i I—, o-i
I I - I I I
. o oo co 'f r- m .
CU I—I id co co o c
Uj I—I <—( rH I—! CN] QJ
---QJ
0)
En AC
re o I—i En En 3
0 H -n H ιΗ -ΓΊ Γ-l -A
3 CD rH U CD rH O I—i
W EE -Ό EE = EE :0 = = EE P
u --- Φ
P
EE EE EC 2; EE P
«" :1):,..1== S
3
--Q
to lej ID EE 0 CE EE=U= = EE= = = = 3 n tn :3 ro s= in EE 3 EE CD = EE = = = = = = = (Ö --3 r·* tn co EE 3 if EE co re tE EE=0= = = EE= = 0 At
O I
P <—I
AC C)
3 X
3 -A -H :3
3 3 li) r—I
E"· At Ai rH
0 O :3 •η ·η ε Ή rH :3
En >ι :3 >i En co -U -H 4-> -h 3 tn cm <D Ai -H 0)
Ct* o en o, 3
1 -f» a: i -P
es 3 O CN P
I Λ -H I O
*Ή *H r—I v-j 4—1 r—4 r—4 £>1 i—\ 10
En En En En —i
En En P En a 3 3 CU 3 <~i O O CD O 3 E£ P P 42 P >
( t III
rs: !ιο= = = ·=τ=(Ν=ιη= X
Taulukko jatkuu 31 6 4141
Laskettu j Saatu
C i H N C H N
68,42 7,66 2,96 68,45 7,60 3,08 74,11 8,06 3,20 73,59 8,07 3,24 ! 67,39 7,45 3,04 67,85 7,37 2,97 70.37 8,86 3,73 69,85 8,87 3,63 70.37 " 70,55 8,70 3,71 i __^^^_J______i
Esimerkki 2 dl-trans-5,6,6a ft,7,8,9,10,1Oa cA-oktahydro-l-asctoksi-9 /3-hydroksi-6 /7 -metyyli-3 - (5-.fenyyli-2-pentyyIloksi) -bentso/o7-kinoliini A. Lisättiin typpisuojassa 7,57 g (0,20 moolia) natrium -boorihydriöiä 200 ml :aan metanolia ja jäähdytettiin asctoni/ku.1 v.".-jäähauteessa n. -75°C:een. Seosta sekoitettiin n. 90 minuuttia natriumboorihydridin liuottamiseksi suurimmaksi osaksi tai kokonaan. Liuos, jossa oli 8,71 g (0,02 moolia) dl-trans-5,6,6a β,7,1C, 10aoi-heksahydro-l-asetoksi-6--'1> -metyyli-3- (5-f en yv li-2-pen tyyli -oksi)-bentso/c/-kinolin-9 (8H)-onia 88 ml:ssa tetrahydrofuraariia jäähdytettiin n. -50°C:een ja lisättiin tiputtaen 5-10 minuutin aikana natriumboorihydridiliuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin n. -70°C:ssa 30 minuuttia ja kaadettiin seokseen, jossa oli 1 000 ml vettä, 45 g (0,30 moolia) ammoniumkloridia, 250 mi jäämurskaa ja 250 ml etyyliasetaattia. Kerrokset erotettiin ja vesifaasia uutettiin 3 x 200 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistettyjä uutteita pestiin 1 x 100 ml :11a vettä ja kuivattiin magnosiumsulfontin päällä. Kuivattu uute jäähdytettiin n. 5°C:een. Lisättiin tiputtaen 15 minuutin aikana liuos, jossa oli 15 ml etyyliasetaattia ja 0,025 moolia 1,5-n kloorivetyhappoa. Sekoitettaessa seosta 0,5°C:ssa otsikkoyhdisteen hydrokloridisuola saostui. Seosta sekoitettiin puoli tuntia, suodatettiin ia suola kuivattiin 3 2 6 4 1 4 1 (25°C/0,055 mmHg), jolloin saatiin 6,378 g (67,3 %) tuotetta, sp. 195-193°C (hajoaa).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla sopivista reaktiokornponenteista:
II
33 64 1 41 i " ~
E LO O LT ^ a O 04 LO
Oi-ico o ^ lc vo 04 o 3..........
4J K c oc n o co fN ro r3 r~ r~ iX3
in ' I ! I III III
U-J U O X a U K a I U a a I j 3 τ» *-> a ro r- ^ C J O rH ro ro or ρη 4->04<ΟΧ}(Χ)04Γ~(ΟΟΙτ--Ι K / φ--- - - -- - -- rj / ,i' a O CO 04 O'. CO 04 00 q .-( w p~ vx> : ix>
U /x-^. \ τ' - 1 ! J I I I ; I I I
c _/ f \ \ tJ U O E S’ U a a I U a a \w / ! §*-ΓΛτ4^ g dg '---/ a ^ · I i ί a .— ! o, ( a ΟΓ TT« i ΟΓ O C j o 00 ,-ι ! r-3 3 <3· 1 ro > a a a
3 r-H o LO
Pj ro ro C4 a a u o .--. ro eri σι φ -f CIO f~~ o
\ g r}> oT
E — __ .
ο σ oo rH IX) m 3 04 >-' r-i $
—- I I I X
U · co σο όχι o a o '-O ro 3 ' " (Λ 04 i—! ί—I *l 1 ! (X) « a = = ---j.- o ^ £ a a = = \ * r* i a ) I ^4 a ή 3 a ! a ro r_, UO -5T a a a u u -t—^--1--- Ο o d° j ΓΜ I ° ί ^ ! 5
( K
i ^ ί
If i
L3___1 , 5 I
34 6 4141 -
σν vo lo οο cm σν m cr, r-π id ib ί· γ^- οο lo r~ rr I
cto m o lo ld r— t^rHLD ro o rH •'a· cm cm V. V. V. S S ·. "v v. V. V. v. V. 1VV W v. | o co ro cor^(N cn to cn σι oo in m « m *3· o, ro CD CD VO VO IX) O-
III III III III III III
u s z G E z G e z G E z G e z G e Z
; lo ro σι oo lo h ro oo σ rH cm ro o 'a· r- σ. o.
ro o r-· cooooo co lo in ο- cm O'- o cm c— ^
«> S «· k> «. S W ·» «t *» K *. «». k. k. k K. K
tn co m co r-- cm o co cm σι b m vor--.ro >j σ o VO CD !~- VO VO [—
III III III III III III
G E Z G E Z G E Z G E Z G E Z O' E Z
I 1 1—I rH I 1 I—I
G O G U G
E S E E E
! z z z z z z rr -m* nr tt ht on
I O O O G O O
ί σν p- lo r—i σι σ 1 ro ro -cr «a* cm ro
E E E E E 1 E
σ> co cm o ld
cm cm ro co cm (N
g g g u _g__u LD m o» σ. LO r—i vo ld o r~~ σν o m1 *3· lo ττ ro LO σι VO (N E) ro lo σ in i—i.—v i—i i—I rH i—I rH (N · i—1
I I I I I -ro I
ro rf vo «tj· οιΰ *3*
(Tl LO CTl m rH E rH
rH rH I—I |—I (N i—I
s ro
E
3 E = = G E = 3 -U ^_ _________ o * O E = = = = = 3 I rö rH P- LO rH [— .3 E E E E ro
3 ro cm vo ro E
eh o ! υ g a u -
CO
; E
VO
G ro
ro E
r~v U
(M LO
E lO v—.
G E cm
—' vo E
v-v U G
ro CM , —-
E ---^ I
U CM (M
** 1 s? ·—*·
El G ro
| G I — E
, i ; i o O ; O —
; i i a = - i G
Ϊ : I
_______i_______4___ li 33 6 4 1 4 1 B. Vaihtoehtoisesti otsikkoyhdiste valmistetaan seuraavasti: dl-trans-5,6,6a/7 ,7,8,9,10,10a r>(-oktahydro-l-asetoksi-9 'j_~__ hydroksi-6 /?-metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/q7~ kinoliini
Heterogeeniseos, jossa oli 3,0 g (7 mmoolia) dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-asetoksi-6 -metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c7kinolin-9(8H)-onia ja 3,0 g 5 %:ista palladium-hiiltä 30 ml:ssa metanolia hydrattiin kolme tuntia Parrin laitteessa huoneen-lämpötilassa ja paineessa 3,5 kp/cm . Katalyytti poistettiin suodattamalla, metanolisuodos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin otsikkotuote.
Tuote liuotettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia ja muodostunut liuos jäähdytettiin 0°C:een. lisättiin ylimäärä vetykloridin kyllästettyä etyyliasetaattiliuosta otsikkotuotteen hydroklorie 1-suolan saostamiseksi valkoisena kiinteänä aineena. Suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 36 6 4141 U~i en
<N
L^i , -C O oo o O ' ' O r—I rH ·
ί LO rH rH rH - kO
^ (N a I I + VO
c; "" re ^ ^co _____
U — CJ M
I 1/1 ^ M (fi *3· re " Ο on on o cr> - O cm / *. *. *. *. oo
P / <N cm CO CM VO
V /^\ °-6 ----- °rS \_/ eJ vo r'' vo oo ° / \ re vo in m >—t
'—1 / V» __ - U
/------\ <-> re r·- Γ" γ- γ·· re „ / \ / - re * —·/ V_/ cj g; c v* Z \ - ^ \ /O' v o N-Ao u -H in rn m ro >i re >, I—I on on ion r— r—l -¾1 O <N O' Cm (0 ~ u C oo co [·" γ-~
(< U VO VO VO 1.0 O
r—I rH
--- 0 — c Λ 4-> ^
0)-(- -f-ι O
\ £ no 03 no £-^=== xl re _j I >1 u • ' p
*1 1 4-) O
(1 4-)
j 41 = s : ον3 0 i—I
44
O LD O O O to II
41 ‘ LO cm *3· cm O rO
41 I—i 04 rH! Cm rH Ή L> P — 1111 r-i u · ien ^ m co . .— p ore ^fNcorHuu-o Π — M I H N Η (Ί — —
£-1 I
c< re fl ra o o co co I I—I I—i /a /a
-i » O O
« or h h on on -
- - CO CO
O K Q oi •H /1 fC5 f *- -
4-> VO VO! CO CO
(0 ' » (Ö fOl
(C CO CO VOI VO
>4 VO lO J I
3 - . « «I
CP X CO! VO; VO! •H - - *- *
44 CM CM CO X
a — — - O I I cm cm ίΊ j j --+4- l! 6 4141 37 dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-asetoksi-6 β-metyyli-3- (5-fenyyli- 2-pentyylioksi)-bentso/c7kinolin-9(8H)-oni valmistettiin seuraavasti :
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4,5 g (0,0115 moolia) dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksi-6β-metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyyli-oksi)-bentso/q7kinolin-9(8H)-onia 45 ml:ssa pyridiiniä lisättiin huoneenlämpötilassa 45 ml asetanhydridia. Muodostunutta liuosta sekoitettiin 3,5 tuntia, kaadettiin 250 ml:aan jäävettä ja seosta uutettiin 2 x 250 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Yhdistettyjä uutteita pestiin 3 x 200 ml :11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa keltaisen ruskeaksi öljyksi, joka kiinteytyi raaputettaessa sitä sisältävän kolvin seinämiä. Hiertämällä kiintoainetta n-heptaanissa saatiin 2,0 g 1-asetoksi-johdannaista (saanto 40 %). Se puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen kuumasta kloroformi-n-heksaanista (1:4) ja saatiin puhdas esteri, sp. 136-140°C. m/e = 433 (m+) 1H NMR (60 MHz)^™^ (ppm) : 7,21 (bs, 5H, aromaattinen), 6,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H, ί = C-H), 5,97 (d, J = 3 Hz, 1H, meta-H), 5,86 (d, J = 3 Hz, 1H, meta-H), 2,27 (s, 3H, CH3-C(=0)), 1,21 (d, J = 7 Hz, 6H, CH3-C-N, CH3~C-0), 1,49-4,51 (m, 14H, jäännös-protoneja) .
Seuraavat tetrahydro-l-asetoksi-3-(5-fenyyli-2-pentyylicksi)-bentso/c/kinolin-9(8H)-onit valmistettiin samalla tavalla ylläesitetyn menetelmän mukaisesti lähtien sopivista reektiokomponeista: 38 6 4141 ~ ^ f'S " vo r-i 33 K Ö 44 Γ-vb c> cö Γ VO r- m 03 rH rH (Tl M (N Ö <V| Γ0 3 - · ' ' - -P m oo co -m· r~· co <j in η ^ r~~ co tO r~ r- r-' <ö lii ill lit ill
co u κ z u E ^ u K ?; u x Z
3 4-) CO CM O rH CO Ο ,h CO OrHro 4-1 menin oo cm cm oo mm oo cm cm 0 ·-**--· — ^ »»*.*.
Λ1 m cd ro ^ r~- ro ^ > ci «a· co
co r- n~ r~ I
!2 fO ill ill ill ι ι i cc κ u κ z u κ z ο κ z u κ z ......v r;<\
C~K
__/ ___vo
f-—S' PI co z. Z
/ \ / Ο ·μ* *3·
\ / \ K m ,—l rH
\__/ ^ rtf CO CO co
^ > PI DC K
(X re m r^. r~-
ItJ 04 CM CM
X U O = U
·— r- co 4) + 03 co
\ £ CO H< £ S
£ ^
CM O VO OD
rH co m
rH rH rH rH
-—-II I I
U * oo m m · Ο ϋ O CM M· io C/5 ι—ι ι—ι ,—I ι—ι · 3 3 -----λ: H> to •n vo κ κ κ = =
CO
10 23 o & z u re =
f-H
.-—ι j 3 i co CO 1 to re , re fc { Pi OK O I =
i I
ι
! I
I 1 j------1- 1 I j t , m m m !
KKK
VO ID MO
O O O
CO j CO CO
CO CM i CM ! CM
rH K ' K K |\ K Ο Ο ϋ y vo '-r — ^ (0
O r- ^ --- VO
CM co fx d |\ CO -
—. K K' K K* K K
co O to U to O vo K vo vo —
O K - K K CO
ι —- UK O 00 ΟΙ £ O O 3 o NO O |CM,
| n ι ι V!,_ι _ι M
39 6 4 141 00 CTi f- 00 rH CTi ι_η ι-t <μ η ^ l/ι ^ r' ro ro νο οο Γ" Γ~- 1 i I 111 U Κ 21 υ κ ζ Ο Γ-H ro ΓΟ 00
03 OM OJ VO -g- LO
•w S K ^ V
O· Γ' CO ro VO 00 I" O'
III III
U I Z u κ z i.......-......-1.......
i l !
I Z Z
V4* o o
r-1 LO
I ro rs)
CC CC
I o- «a· | oj ™i j____L_1_Il oo r-i ! ro i -tr ro I n r I rsj \o
I r—i rH
’ I I
O CTi cm m I—I i—) ^A | -M Λ-ί--
il) I
n 1 O s -
AC
d 1_ 1_ z! / d ro d x ^ O i : in '"Co o
OO
OM
C N
U K' CC
rfl vo
-—' VO CJ
ro « rvj cc tn cc o vo u CVj CC Z cc u - o
0 (CM O
1 M I
40 641 41
Esimerkki 3 dl-cis-5,6,6a ft ,7,3,9,10,10a β-oktahydro-l-asetoksi-9 hydroksi-6 ,h-rr.etyyli-3- (5-fenyyli-2-pentyy.Iioksi) -bentso-/c7~kinoliini
Liuokseen, jossa -7S°C:ssa oli 1,0 g (2,296 mmoolia) dl-cis-5,6, 6 a ,7,10,10a /3-heksahydro-l-asetoksi-6 β< -metyyli-3 (5-f enyyli-2-pentyylioksi) -bentso/q7kinolin-9 (8H) -onia 100 ml: ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin tiputtaen viiden minuutin aikana sekoittaen 4,6 ml (2,296 mmoolia) 0,5-m kaliuntri-sek.-butyyliboorihydridia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia -78°C:ssa ja kaadettiin sekoittaen 0°C:een esijäähdytettyyn seokseen, jossa oli 250 ml 5 %:sta etikkahappoa ja 500 ml eetteriä. Kerrokset erotettiin ja vesikerrosta uutettiin 250 ml :11a eetteriä. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin peräkkäin 2 x 250 ml :11a vettä, 1 x 250 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja 1 x 250 ml :11a ruokasuolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,4 g keltaista öljyä. Epäpuhdas öljy kromatografioitiin 100 g:11a silikageeliä käyttäen eluenttina bentseenieetteria (3:1). Vähemmän poolisten epäpuhtauksien eiuoinnin jälkeen eristettiin 700 mg otsikkoyhdistettä kirkkaana öljynä. Tämä liuotettiin 35 ml:aan eetteriä, käsiteltiin HCl-kaasulla kyllästetyllä eetterillä ja saatiin 448 mg otsikkoyhdisteen hydrokloridisuolaa, sp. 115-124°C eetteri-kloroformista uudelleenkiteytyksen jälkeen.
MS (molekyylipaino) =437 IR (KBr): 5,58 (esterikarbonyyli)
Analyysi C27H35O4N.HCI Laskettu: C 63,41 H 7,66 N 2,96 %
Saatu: C 63,52 K 7,91 N 2,73 %
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet sopivista reaktiokomponenteista:
II
41 64141
OH
rs Toch3 L . a.
H " i '
, 1 V.' J
.. ^z-w - i I Rr ! 5 R6 J-z-w R4 R P Rg Sp. (°C) i«S (mooli-j _________ioni) ! 5-fenyyli-2-pentyy- j lioksi CH, H H IlUH 163-170 ! «5 ) " H CII3 " -^H öljy ’’ " " " ti ti H " 4 37 ” CH3 H CH3 " 159-162x(b) 451
! xIIydrokloridisuola I
! \ (a) Analyysi C27H3504N.HC1 ! !Laskettu: C 68,41 H 7,66 N 2,96 % iSaatu: C 68,48 H 7,57 N 2,93 % ; (b) Analyysi C28H37°4N’HCb
Laskettu: C 68,88 H 7,85 N 2,87 % j
Saatu: C 68,42 H 7,73 N 2,75 % j 42 6 4 1 4 1
Esimerkki 4 dl-trans-5,6,6a,^ ,7,8,9,10,1Oa *X -oktahydro-1,9-diasetoksi- 6-metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c/kinoliini Sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa 1,2 g esimerkin 7 , h dl-trans-5,6,6a /-' , 7,10,10ac<-heksahydro-l-asetoksi-6 . :''-metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c7kinolin-9(SH)-onin kromatografioimatonta pelkistystuotetta ja ylimäärä asetanhvdridiä ja pyridiiniä. Seos kaadettiin jääveteen, vesiseosta uutettiin 3 x 100 ml :11a eetteriä, yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä ja ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös pylväskromatograf ioitiin (40 g si.likageeliä, eluenttina bentseeni-eetteri (9:1)) ja saatiin 630 mg haluttua dl-trans-5,6,6a/.( , 7,3,9 , -i 0,10a rl -oktahydro-1,9-diase to ksi-6 /?-metyyl i-3- (2-heptyyl ioksi) -bentso/c/kinoliinia, joka kiteytyi lisättäessä heksaanio ja etyyliasetaattia, sp. 36-87°C. n/e = 4 31 (m+) IR (KBr) : 5,73 ^u (esterikarbonyylejä)
1 r TMS
"H NMR (60 MHz) Λ (ppm) : 5,88 (bs, H2, H4-2H), 2,28 ja 2,05 (2 kolmiprotonisinglettiä, CH3-C(=0)-) ja n. 0,8-5,0 (multiplette-jä, jäännösprotoneja).
Analyysi C25H37°5N
Laskettu: C 69,57 H 8,64 N 3,25 %
Saatu: C 69,51 H 3,54 M 3,14 %.
Käsittelemällä samalla tavoin tunti huoneenlämpötilassa 60 mg dl-trans-5,6,6a /3,7,8,9,10,10a c/ -oktahydro-1 -asetoksi-9 j^-hydrok-si-6 /-"-metyyli-3- (4-fenyylibutyylioksi) -bentso/c/kinoliinia 1 m.l:ssa pyridiiniä ja 1 ml:ssa asetanhydridia saatiin haluttu dl-trans-5,6,-6a Λ' ,7,3,9,10,10a rT^oktahydro-l, 9 ,'1?-diasetoksi-6 /3-metyyli-3- (4-fenyylibutyylioksi)-bentso/c/ki-noliini, sp. 146-147°C etyyliasetaat-tiheksaanista (1:1) uudelleenkiteyttämisen jälkeen, m/e = 465 (m+)
Analyysi: C23H35°5N
Laskettu: C 72,23 H 7,53 N 3,01 %
Laatu: C 72,17 F 7,61 N 3,08 %
Esimerkki 5 dl-trans-5,6,6a Λ,7,8,9,10,10ari-oktahydro-1,9-dihydroksi-6 c' -me tyyli-3- (2-heptyylioksi) -bentso/c '/γ \ nni iny Liuosta, jossa oli 130 mg dl-trans-5,6,6a 0 ,7 , S , 9,10,10a okt- hydro-1-asetoksi-9-hydroksi-6 m-metyyli-3- (2-hootyylioksi)-
II
« 64141 bentso/q7kj.noliinia ja 46 mg kaliumkarbonaattia 35 ml:ssa metano-lia sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua rcaktioseos neutraloitiin etikkahapolla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan eetteriä, pestiin peräkkäin 2 x 35 ml :11a vettä, 1 x 35 ml :11a kyllästettyä natrium-bikarbonaattiliuosta ja 1 x 40 ml:11a ruokasuolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 96 mg dl-trans-5,6,6ayi? ,7,8,9,10,10a θ(-oktahydro-1, 9-dihydroksi-6 /3-metyyli-3- (2-heptyylioksi)-bantso/c/ki.noliinia amorfisena kiinteänä aineena, sp. 80-100°C (hajoaa).
NMR:n (CDCl^, 60 MHz) mukaan ei ollut asetaattimetyyli-absorptiota ja IR:n (CHCl^) mukaan ei ollut esterikarbonyyliabsorp-tiota.
Samalla tavoin valmistettiin seuraava yhdiste esimerkin 1 vastaavasta 1-asetoksijohdannaisesta.
dl-trans-5,6,6a/^,7,8,9,10,10a -oktahydro-1, 9-dihydroksi-G /'-metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c7kinoliini m/e -395 (m+) .
Muuttamalla hydrokloridiksi saatiin jauhe, sp. 151-156°C IR (KBr): 3,00, 4,00 (HN = ) , 6,10 ja 6,25 ^u.
Samalla tavoin dl-trans-5,6,6a β, 7,10,10a f\-heksahydro-l-asetoksi-5-metyyli-6/^ -3- (2-heptyylioksi) -bentso/c_/kinolin-9 (3H) -oni hydrolysoitiin vastaavaksi 1-hydroksiyhdisteeksi, sp. 157-160°C. m/e - 359 (m+) /Analyysi C22‘rI33°3^
Laskettu: C 73,50 K 9,25 N 3,90 Saatu: C 73,16 H 9,14 N 3,85
Esimerkki 6 dl-trans-5,6,6a & ,7,8,9,10,10a ri—oktahydro-1,9-dihydroksi- 5-etyyli-6 fi-metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c7kinoliini Liuokseen, jossa oli 100 mg litiumalumiinihydridia 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (jäähdytetty jäävesihauteessa) lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 90 mg dl-trans-5,6,6a fi ,7 , S , 9,10 ,10a</,-oktahydro-1,9-dihydroksi-5-asetyyli-6^-metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c/kinoliinia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Lisättiin ekvivalenttimäärä vettä ja sitten 3-n kaliumnydroksidiliuosta, muodostunut sakka suodatettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin haluttu J-etyylijohdannainen öljynä, m/e - 375 (m+) 6 4141 44
Esimerkki 7 dl-trans-5,6,6a ,7,8,9,10,10a o(-oktahydro-l-asetoksi-9- hydroksi-5-metyyli-3- ( 5-f enyyli-2-pentyyl ioksi) -hentso /.o7~ kinoli ini
Lisättiin huoneenlämpötilassa 1,1 nl 37 %:sta formaldehydi-vesiliuosta liuokseen, jossa oli dl-trans-5,6,6a^ , 7,10,10a c/~ heksahydro-l-asetoksi-3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi) -bentso/c/-kino-lin-9 (8H)-onia 15 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen 0,262 g natriumsyanoboorihydridia. Reaktioseosta sekoitettiin tunti ja tänä aikana pH pidettiin neutraalina lisäämällä etikkahappoa tarpeen mukaan. Reaktioseokseen lisättiin 0,262 g natriumsyanoboorihydridia ja 15 ml metanolia, hapetettiin pH-arvoon 3, sekoitettiin kaksi tuntia ja haihdutettiin vakuumissa öljyksi. Tätä laimennettiin 50 ml :11a vettä, pH säädettiin arvoon 9-10 natriumhydroksidivesilvuoksella ja emäksistä seosta uutettiin 3 x 200 ml:11a eetteriä. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa kirkkaaksi öljyksi, öljy liuotettiin eetteri-heksaaniin (1:1) ja panostettiin silikageelipylvääseen. Pylvästä eluoitiin ensin 50 %:lla eetteri-heksaanilla ja sitten 60, 70 ja 75 %:lla eetteri-heksaanilla. Eluaattia kontrolloitiin ohutkerroskromatograafisesti (eetteri-heksaani 10:1). Ensimmäinen eristetty tuote oli 0,125 g dl-trans-5,6,6a β ,7,10,10a D^-heksahydro-l-asetoksi-S-metyyli-l-(5-fenyyli- 2-pentyylioksi!-bentso/c/kinolin-9(3H)-onia. m/e = 435 (m+) l^vsi Γ1 if Q , N *· "27 33 4
Laskettu: C 74,45 H 7,64 N 3,22 %
Saatu: C 74,06 H 7,77 N 3,31 %
Toinen tuote oli 25 mg otsikkoyhdisteen 9'X-hydroksidiaste-reomeeriä. m/e = 437 (m+)
Analyysi C27H35°4N
Laskettu: C 74,11 H 3,06 N 3,20 %
Saatu: C 73,96 H 3,34 N 3,00 %
Kolmas tuote oli 0,7 g otsikkoyhdisteen 9^ -hydroksidiaste-reomeeri. m/e - 4 37 (m+)
Analyysi
Laskettu: C 74,1 1 11 3,06 N 3,20 %
Saatu: C 7 3,56 H 7,36 N 3,21 7,
Samalla tavoin di-trans-5,6,6af ( ,7,10,1O.V^-hoksahydro-1-
II
45 6 4141 asetoksi-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c/kinolin-9(8H)-onia käsiteltiin natriumsyanoboorihydridilla ja saatiin: dl-trans-5,6,6a / ,7,10,10a <*-heksahydrc-l-asetoksi-5-^ietyyli- 3- (2-heptyylioksi) -bentso/c/kinolin-9 (BIT) -oni öl jynä, m/e = 387 (m+) IR (CHCIt): 5,80 (ketonikarbonyyli), 5,65 (esterikarbonyyli) u , /
Analyysi C23H33°4N
Laskettu: C 71,29 H 8,58 N 3,61 %
Saatu: C 70,78 K 8,71 N 3,27 % dl-trans-5,6,6a β ,7,8,9,10,10a r^-oktahydro-l-asetoksi-Q / -hydroksi-5-metyyli-3-(2-heptyylioksi)-bentso/c/kinoliini öljynä, m/e = 389 (m+) IR (CHCl^): 2,80 (OH), 5,70 (esterikarbonyyli) ^u.
Analyysi C23II3504N
Laskettu: C 70,92 H 9,06 N 3,60 %
Saatu: C 70,56 H 8,95 N 3,56 % ja dl-trans-5,6,6a/? ,7,10,10a nt-heksahydro-l-asetoksi-6 //-metvyli- 3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi) -bentso/c/kinolin-9 (8H) -oni rauutettiin : dl-trans-5,6,6a/' ,7,10,10a c/-heksahydro-l-asetoksi-5-metyy-li-6 ^-metyyli-3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi) -bentso/c^7kinolin-9 (3^) -oniksi, dl-trans-5,6,6a/·? ,7,8,9,10,10a ok-oktahydro-l-asetoksi-9./? -hydroksi-5-metyyli-6/9 -3- (5-f enyyli-2-pentyyl.ioksi) -bent so/q/-kinoliiniksi, joka eristettiin hydrokloridisuolana, sp. 163-165°C. m/e = 451 (n+).
Esimerkki 8 dl-trans-5,6,6ap ,7,8,9,10,10ao^-oktahydro-l-asetoksi-9/?-hydroksi-5-isobutyryyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso-/g7kinoliini
Lisättiin hitaasti 5-10°C:ssa typpisuojassa 38 mg (1,C mmoolia) natriumboorihydridia liuokseen, jossa oli 260 mg (0,529 mmoolia) dl-trans-5,6,6a/9 ,7,10,10a cZ-heksahydro-l-asetoksi-5-isobutyryyli-3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi) -bentso,/q7kinolin-9 (8H) -onia 20 ml:ssa absoluuttista etanolia. Reaktioseosta sekoitettiin tunti ja tehtiin happamaksi 10 % kloorivetyhapolla. Etanoli haihdutettiin vakuumissa. Jaännöslluokseen lisättiin 10 ml vettä ja uutettiin 2 x 50 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin, pestiin ruokasuolaliuokseila ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla vakuumissa saatiin otsikkoyhdiste amorfisena kiintoaineena (213 mg), jota käytettiin lisäpuhdistamatta.
46 641 41
Esimerkki 9 dl-trans-5,6,6a β , 1,8,9,10,10a Q^-oktahydro-l, 9 ,'^-diasetok-si-5-isobutyryyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c7~ kinoliini
Typpisuojassa ja huoneenlämpötilassa liuos, jossa oli 213 mg (0,432 mmoolia) dl-trans-5,6,6a/?,7,8,9,10,10a(A-oktahydro-1-asetoksi-9 ^-hydroksi-5-isobutyryyli-3-(5—fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso,/c/kinoliinia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin suspensioon, jossa oli 100 mg (2,6 mmoolia) litiumalumiinihydridia 5 mlrssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin yli yön ja lisättiin 0,1 ml vettä, 0,1 ml 15 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja 0,3 ml vettä. Suodatettiin typpisuojassa ja suodoskakkua pestiin 2x5 ml :11a tetrahydrofuraania. Suodos ja pesuneste yhdistettiin, haihdutettiin ja saatiin 0,174 g punertavaa öljyä.
öljy liuotettiin typpisuojassa 1 ml:aan pyridiiniä ja liuos jäähdytettiin 0°C:een. Pyridiiniliuokseen lisättiin sekoittaen 1 ml asetanhydridia ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 0°C: ssa. Sitten kaadettiin 25 ml:aan vettä ja uutettiin 3 x 25 ml:11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin, pestiin ruokasuolaliuoksel-la, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 184 mg ruskeata öljyä. Öljyä huuhdeltiin typellä ja kromatografioi-tiin 40 g:11a silikageeliä käyttäen eluenttina bentseenieetteriä (9:1). Otettiin talteen 10 ml:n fraktioita. Yhdistettiin fraktiot 2-10, haihdutettiin ja saatiin 109 mg öljyä, m/e = 521 (m+)
Analyysi C32H43°5N
Laskettu: C 73,67 H 8,31 N 2,68 %
Saatu: C 74,33 H 8,89 N 2,23 %.
NMR (60 MHz) S (ppm) : 7,22 (s, 5H,· aromaattinen), 6.05 (d, 1H, aromaattinen), 5,90 (d, 1H, aromaattinen), 4,90 (bs, 1H), 4,30 (bs, 1H), 3,10 (d, 2H, N-CH2), 2,90 (d, 2H, N-CH2), 2,70 (bs, 2H), 2,40 ja 2,15 (s, 6H, 2-CH3-COO-), 1,85 (bs, 2H, H7 ja Hg), CH3 1.5 (m), 1,05 (d, 6H, , 1,0-3,0 (vaihteleva, jäännös- protoneja) .
II
6 41 4 1 47 α) "Se
N
--- I I I ( I I
• o -τι-c— la ά on o vo ov -re vo vo co
ft O LALAONCnO'-OnOnLALAOO
m —- *- *- >- ·- c\j cv)’-’-»— «— τα) + ·- σ\ c— o\ m a la c— σν o t— on
S -=fr -C lA _3- _C
t— VO On »- VO
OO VO LA LA fr- VO
«* * Λ ·* * «t
S CM CM CM CM CM CM
CM J- VO O VO CO
LA r— -f Λ Λ Λ Λ u
W fr- CO CO CO CO CO
2 OO LA J· LA VO CM
-O LA O O t— fr— O
e5 ä λ λ λ λ λ a) c— o c σο ο\ »- tn o vo t— c— mo vo e—
CO c— VO LA fr— VO
»* * * * *, M
5S CM CM CM CM CM CM
LA CO t CO ·*— ίσο CM CO A CM on • H0
►» tn+4>K fr- CO CO ao CO CO
T s +j __ rvt Qi nO CM CO ct\ 1—
rf M oo 00 °i v° fr- CM
af /P=\ § -π υ S 'S' ° fr^ »S ° §-\U)
\ — / LA LA LA LA LA IA
« >-/ W X* M S PC W
‘.. / Λ mo vo \o vo vo vo
) / ' VO O O O CJ o O
____J. a — K ro ro ro ro ro (vv / \_ / CM CM w N '(Il “w cc nJ'< X-('/<, a si κ a se te \ y\» 'k' 3 3 3 3 3 ϋ K -=r ^ J1 Sn Ίη * S o S S g g f o g S S g g
IS3 O O O O O O
cc te tn a te te o o o o o o « «ft. ^ i 4 ^ ^ S - otntntnortin ·< § § s s § § e ,·§ * ^ ^ ^ u u
VO-P+J-P-P+J4J
S 0) as _ _ _ _ ~ ~ <U -H ‘ ' ' —^ '-^· ui υ ’-'-'-'-coco in mo —· '— — —· te cc o q cc tn te te ä o Ö ,¾ S 5 3 5¾ ω “ «>
•O 'ä ^ LA
S 5 «j «MtctncnxK
3 g +> c > en κ Ή ON g > i ° d *— co
1-1 «eJ O On *- —fr- ON
C H tn W Ä ~ M W
ΦΗ IA _=f LA VO CO
•H -H +> _ « V V V ^ °
u d A) OJ i l l I I
3 H S ÄOGCJtlccJ
0J ^ ω to CO co CO pr, ro Π (U -h W te re W Ä χ •h e ό co o cj o o o
II) II) rj *— O O O O O O
fV| g 05 O CJ CJ O CJ o 48 641 41 O o o > !> r> <L) Φ <V r~l r~i r“t cd * * * —r < < m fti <
ί* CM CV] CVJ OJ OJ
Μ M M Ό M M M
I — I I I —' I — 1 '— I —- I — |
• O 0\04· ITVO PJ t\l^t ΙΛ4^ 1Λ(ΊΙΛ(Μ lA’Ttt) O 0\W
Ph O CMOO’-'-'-'-UALfN-^-U'NCMCM’-'-OOrHt^J-uAVD
co ^ '-’-'-'-niW'-'-'-’-wiMaicMwftifl'-'-'-·- <u+ us i- lts t— t— σν av «- S *- o o\ oo ro c- o ltv 0 ^ -d- -d- on -d- _d .d- -d- .d- OO -d" CO t— VO Pt LTV -d- vo d- oOCM*-t~-OvOvOO O C— ********* * *
R CM CO CO CM CM CM 0Π CO ΓΟ CM
c— -=fmoj^-c~-mvo cm co
Ov CM Os CT\ VO -d- VO VO CM t— * * * ***** ** W ooovvot'-t— t— e— t— f- f-
P f— f— f- O CO Ov CO O o CM
-P CM-d’CMVO’-O-dCM VO -d CQ ******** **
<tf C— OVOCOOOCOCOCO t'- CO
otcj vdc— vdvqvovovovo vovo O OV -d- h— VO VD VO VO _d t—
-dCMCOCvOVOvOV <— CO
******** ** a CO CO CO CM CM CMCMCM CO oj t— ov o l/v vo vo vo vo ro uv . rof-ocovovovovo :m co • 1-4 £3 ******** * * to -P M Ov Ov h- t— t~- t— t— t— t- t—
^ Iti VO t— CO o CM CM CM CM OOCO
<H Ai Of— t— Ον-d' _d.d-.-d- coco Q}(A «ΛΛΛΛΛΛΛ r. n
§3 Ov -d VO OO CO oOaOcO t-- CO
r-t O vO t— VDVOVOVOVOVO VO VO
LTV L/V l/V LA LO LO LC\
M M M K M M M
COCO VO VO VO MO vo VO VO
MM OOOOOC» CJ
OC-) COCOCOCOCOCO CO
CM CM CM CM CM CM CM
CM CM l/v M td «MÄ «LO M
M M Ä o o ooco OM o
OO VD —^ VO
CM CM CM 00 CO COOOCO COCO 0°
—' M M M MMM M —-- M
OOOOO O O OOO O CM O
MM CM —' — — —' — M —'
i* OO M M M MMM MO M
I ^ ' o O O OOO o--- o NJ OO O O O OOO OO o
MM td M M MMM MM M
OO O O O OOO OO o _ 11 i i -i. Λ JL i i t i « «.<&.««- co co_ vi_ ^ ^ -g ai . o moi tn en m m en en ta m m §§§§§§§§§§§ ai ϊ-· J-t Vh Vh Vh Vh Vh Vh VhVh Vh VO -P O P -P -P -p -p -p PP -p oo <— m «-*-»- «- >- co
vo M -—- M^-'-' — -— -— M
M OM M O M MMM MM O
OV
M
.d
O
LO |
M MM M M M MMM d M M
3
Ai 3 •n> coco co oo oo coroco enon
O Pf MM M M M MMM MM
M K OOOOOOOOMOO
3 oooocooorooocococococo
H MMMMMMMMMMM
P OOO O O OOO OOO
ai H- OOO O O OOO O o o EH M oooooooooo o 1! 49 641 4 1
Λ O
aj £ >' JS ?
ISJ -Ö rH
^ l 5· »d >d • o -^c^irvvocO’-ooro^i m co o co o ft o σ» o\ ιλ \o t— co t— co m_T m _3
® ^ ’’'r-r-r-r-r-r-^CUWWW
t“ Ov un un c?n »- ^5-0 ^0 m t- CT\ ON O ΙΓΝ 0 — -3 -3· j» · on m -3 -3 ig co -3- cu vo -3 «- °° CM On O ^ On "«***»* ^ * cm on cm co m on cm
H £~ .3 CM VO ITv »- VO
5 CO t- -3 -3 CM 0Ί CD "««AA**
tow t— (_t_f_f_oOoO
JO vo On c— ·- on cm vo o — en n « «k * · «k
r N .°5 -3 CM -3 C- O O
υ vd f— f_ \o e— t—
Jtr O CM tr\ lf\ -3 On °° CM OV CM CM C- "***·«* Ä cm on .{vi on on «n cm .]£ VO CO -3 -3 -3 -3 . ^ °° o t— o\ o\ *- co
M+>K C- co t— t— t— CO CO
7 J 2 CM OV Ov On -3 d vo -3 -3 ON m ö e/) ******* 5 ® r. J5-=rojo\0\os^· iör-IO VO VO VO vo e*— 'Τ' ir\ t/n un m trv un
W « S3 K W K M
vo vo vo vo vo vo vo *-> o cj cj cj o o ^_cn on on m m m en CM CM Ίμ CM ~CM CM 'jyj g te te w a w as CJ O o u o o o e*"1 on m m on on on
g 6 B δ g δ S
5 e s s s S s g N ° o o o o e o m e Q § | o o o o
cc -k J I I II I
K ^ ώ. «a. «x <2. «x «cl
aJ
O m w oi e m «
- » S S 3 S S S
" o £ i £ s t ^ — On on on »- « w _ as a* — _3 n Nm o o»- *- on υ 3 „2*00— _pai 2 « c-> o o k * o e p un « * s; w w te « « m on on on on on on I « Sgggggg 13 m
d S
(Ö f- o ^ K °aswa!a5»a; so 64141 'άΓ f to T3 T3 Ό τ) τ3 Ό
On I I I — ( — l —-I — I- - I __ ^ k.
* <-> i.£rOiH'i,:V0CT'2i'Ä';,'0C,|J^c0Lr>'CK00O·;-? £
PtO OvO^CMCMi-A-fOcO.^-pj-CMCMOO-S'inH rH
01 — (OWWCMWNNCJW'· >— CM CM CM CM CNJ CM :0 iO
‘W + . t— ON f— in PO ON PO
"> Θ CM c·— co co »— o\ cm S —" in -3- -=T m -3· _3- ·£ ,¾ Q On O On on
CM CO CO CO t— -3" CM
* * · Λ AAA
CM CM CM CM CM CM CO
-¾ -2 t- CO O On CM -3
§ O in NO CM ON t— CO
CO MMM* AAA
ιλ M GOcOoOoO t— t— co
£r U"N σ\ CM -3 LTN
co t— o NO CO CM NO
* * * * MMM
£2 P Γ CO CO CM On
O p— t— t— NO p— C— NO
CO On CM VO in '— m
-3 t— t— On ITS NO O
* · * * A A |i
S CM CM CM CM CMCMPO
CM -3 ON «ό -3 O CO
_ CM CO ON ΙΓΝ OnOnCO
*H 3 MMMM A A A
W -P 33 CO CO 00 CO C— C—00 ^cu On -3 «“ CM o »- t— H A! -3 t— T- ON CM On -3
COCO "All AAA
S® -3*~CMO.-3COo HO t— C"— t— t— t— t^-C— o-n ia m m m m in m m in * 03 Ä 33 33 33 S3 33 33 33 33
NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO
υ o o o o o o o o o o cocoporocococococoro p-v
w w CM CM CM CM """cm "~CM ^~CM '"oi ‘"cM
33333333333:33333333 as o G o o o G o o o G
ΡΠ CO CO CO CO CO CO CO CO CO p-A
33 33 33 33 S3 PC 33 33 33 03 03' 00 o o o G G o Ö 0 0 S K B 33 33 33 33 33 33 "33 *33 33 I OOOOOO CO OOO 0 ISJ OOOOOOOOOO 0 ►4“ in
* 33 CO
CM 33
O OO
8§§gggggg§ I
a «n. ccl. «xcL. Λ «L oo ^ ^ ^ * 0 Mranamtentocnca m j· S§§S§S§§§§ § NO -P-P-P-P-P-P+J-P+j+i pi T— T“ ,— cn .— ir\ in 33 *- *" 33 33
NO a-' a-' NO NO
O *- co in o O
t- CM «- A- C— 33 po CM m
33 —'313333NO^'-' 33 CO
PO CM m NO CO o CM CM C/N CM 03 033000 CM Ä 33 33 O 0
S I I 1330 0 WO O
p 03 O ' C S3 (3 O a—’ —' OOO
«*♦ •pm « ® 03 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33q co co co ro co <0 oo co po ro ro3 <’ -=»W33tC»3 33 tC 3: 3: 3333 33 w iA 03 00000G0000 0.
1 (Γ S
3 y 00
O 0 0 ””T
t-; 03 0 33 33 33 33 33 33 33 33 0 0 i si 6 4141
Esimerkki 10 dl-trans-5,6,6a β ,1,10,lOa^-heksahydro-l-hydroksi-5- asetyyli-6 β -metyyli-9-metyleeni-3- (2-heptyylioksi) -bentso- /c7kinoliini A. Lisättiin 50°C:ssa 742 mg (2,12 mmoolia) trifenyyli-metyylifosfoniumbromidia liuokseen, jossa oli 0,95 g (2,0 mmoolia) natriumhydridia 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseosta kuumennettiin 70°C:ssa kolme tuntia ja sitten lisättiin 0,858 g (2,0 mmoolia) dl-trans-5,6,6a7? , 7,10,10aC*f-heksahydro-l-asetoksi-5-asetyyli-6 /i?-metyyli-3- (2-heptyylioksi) -bentso/c/-kinoli-9 (8H) -onia 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseosta kuumennettiin yli yön 70°C:ssa, jäähdytettiin ja kaadettiin jään ja veden seokseen, jossa oli 12,5 g natriumbikarbonaattia. Vesiseosta uutettiin bentseenillä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin epäpuhdas tuote. Se puhdistettiin pylväskro-matografioimalla silikageelillä heksaanibentseenissä (1:1).
B. dl-trans-5,6,6a β ,7,10,10a fA-heksahydro-5-asetyyli-1-hydroksi-6 r?-metyyli-9-metyleeni-3-(5-£enyyli-2-pentyyli-oksi)bentso/c7kinoliini 0,94 g (0,039 moolia) natriumhydridiä, joka oli saatu pesemällä 1,87 g 50 %:ista natriumhydridiä mineraaliöljydispersiossa kuivalla pentaanilla, ja 57 ml dimetyylisulfoksidia muodostavat yhdessä lietteen, jota kuumennettiin 2,5 tuntia 50°C:ssa. Lietteeseen lisättiin 15,32 g (0,043 moolia) trifenyylifosfonium bromidia, minkä jälkeen reaktioseosta kuumennettiin 2 tuntia 60 C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin liuos, jossa oli 1,86 g (0,004 moolia) dl-trans-5,6,6a β , 7,10,10a (\-heksahydro-l-asetoksi-5-asetyy li-6 (;j-metyyli-3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi) bentso/c7kinoli.ini-9 (8h) -oria 57 ml:ssa dimetyylisulfoksidia minkä jälkeen reaktioseosta kuumennettiin 30 minuuttia 60°C:ssa. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan jäävettä, johon oli lisätty 20 g natriumbikarbonaattia.
Tämä uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla (kumpikin ei"ä 50 mi) , orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja ne pestiin 50 ml:11a vettä, 50 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Saatiin oranssinväristä öljyä (ohutlevykromatografialla tämän todettiin sisältävän trifenyylifosfiini oksidia). Ruhdistus suoritettiin kromatografisesti (Brinkman silikageelia 125 g, liuotin: sykloheksaani 3, eetteri 1), jolloin saatiin otsikon tuotetta 1,251 g. Saanto 74 %, sp. 174-17S°C.
Analyys 1 C28H35°3N
52 6 4 1 41
Laskettu: C 11,56 H 8,14 N 3,23 %
Saatu: C 77,29 H 7,96 N 3,22 % IR(KBr) : 2,98 ^u (s), 3,34 ^u (m), 3,38 ^u (m), 3,44 ^u (ra), 6,10 ^u (s), 6,24 ^u (s), 6,58 ^u (s), 6,90 ^u (s), m/e = 433 (m+).
1 £ TMS
^HNMRiöO MHz) ^ CDCl^: 8,80 (s, 1H, fenoli), 7,16(m, 5H, aroin.), 6,32(d, 1H, C_2H), 6,09(D, 1H,C_4H), 4,64(leveä s, 2H, vinyyli), 1,96 ja 1,93 (2s, 3H, amidi-CH3) , 1,27 ja 1,25 (2d, 3H, C6-CH3) , l,02(d, 3H, sivuketjun CHz3) , 0,9-4,5 (vaihtuvat jäännösprotonit). Samalla tavalla valmistettiin sopivista lähtöaineista lähtien dl-cis-5,6,6a β ,7,10,10a /^-heksahydro-5-asetyyli-l-hydroksi-6 ^-metyyli-9-metyleeni-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)bentso/c7kino-liinia, sp. 168-169,5°C, saanto 88 %.
Analyysi C2 8H35°3N
Laskettu: C 77,56 H 8,14 N 3,23 %
Saatu C 77,25 H 8,14 N 3,12 %
. f TMS
1HNMR(60MHz) <*) CDC13: 8,82 (s, 1H, fenoli), 7,16 (m, 5H, arom.) , 6,36(d,lH,C_2H), 6,12 (d,lH,C_4H), 4,68 (leveä s, 2H, vinyyli), 2,08 ja 2,06 (2s, 3H, amidi-CH3) , 1,22 ja 1,20 (2d, 3H, C_6CH3) , 1,10 (d,3H, sivuketjun CH3), 1,50-4,50 (vaihtuvat jäännösprotonit). m/e = 433 (m+) IR(KBr) : 2,95 ^u (m), 3,36 (s), 6,10 ^u (s), 6,33 ^u (s) 6,88 fu (s), 7,20 /u (s), 7,35 ju (s), 8,50 yu (s).
Esimerkki 11 dl-trans-5,6,6a /3,7,8,9,10,10a <f^-oktahydro-l- (4-N-piperi-dyylibutyryylioksi)-9-hydroksi-6 /3-metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)bentso/c/kinoliinihydrokloridi 25°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 1,0 g (2,53 mmoolia) d.l-trans-5,6,6a β ,7,8,9,10,10a o^-oktahydro-l,9-dihydroksi-6 β>-metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c/-kinoliinia 20 ml:ssa raetyleenikloridia lisättiin 0,524 g (2,53 mmoolia) 4-N-piperidyyli-voihappohydrokloridia ja 0,573 g (2,78 mmoolia) disykloheksyyli-karbodi-imidia. Reaktioseosta sekoitettiin 25°C:ssa kuusi tuntia, jäähdytettiin 12 tuntia ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos ja hiertämällä jäännöstä eetterissä saatiin 1,3 g kiinteätä monohydro-kloridisuolaa.
IR (KBr): 2,95, 3,70 5,65 (esterikarbonyyli), 6,13 ja 6,27 ^u.
Ohutkerroskromatografioimalla preparatiivisesti osa tästä kiintoaineesta 0,5 mm paksulla silikageelillä ja eluoimalla 10 %:
II
53 6 4 1 41 11a metanoli-metyleenidikloridilla saatiin vapaa emäs dl-trans-5,6,6a ,7,8,9,10,10a o^-oktahydro-l- (4-N-piperidyylibutyryylioksi) - 9-hydroksi-6 β-metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/c/kino-liini.
i· TMS
1hNMR (60 MHz) ^ CDCI3 (ppm): 1,12 (d, J = 7Hz, C-3 sivuketjume-tyyli) , 1,25 (d, J = 6 Hz, 06 metyyli), 5,84 (s, kaksi ArH) ja 7,16 (s, 5H3) .
Käsittelemällä tätä vapaata emästä ylimäärällä vetykloridia eetterissä saatiin dihydrokloridisuola vetistyvänä jauheena.
Esimerkki 12
Hydrokloridisuolan muodostuksen yleismenetelmä
Ylimäärä vetykloridia johdettiin kaavan I mukaisen bentso-/c/kinoliinin liuoksen läpi ja muodostunut sakka eristettiin ja kiteytettiin uudelleen sopivasta liuottimesta, esimerkiksi meta-nolieetteristä (1:10).
Tällä tavoin valmistettiin seuraava suola: dl-trans-5,6,6a β ,7,8,9,10,10a c/--oktahydro-l-asetoksi-9 β -hydroksi-6 -metyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-bentso/g7kino-liini, sp. 191-193°C. m/e = 437 (m+)
Analyysi C27H3604NC^-
Laskettu: C 68,48 H 7,70 N 3,89 %
Saatu: C 68,42 H 7,66 N 2,96 %.
Esimerkki 13 (2'R,6S, 6aR, 9R, lOaR) - (-) -l-asetoksi-5,6,6a, 7,8,9,10,10a- oktahydro-9-hydroksi-5,6-dimetyyli-3-(5-fenyyli-2-pentyyIloksi) bentsoZg7kinoliini
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,0 g (0,0021 moolia) (2'R,6S,6aR,9R,lOaR)-(-)-l-asetoksi-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro- 9-hydroksi-6-metyyli-3- (5-fenyyli-2-pentyylioksi)bentso/c/-kino-liinin hydrokloridia 30 ml:ssa CHCl-^a, lisättiin 30 ml kyllästettyä NaHCO-j liuosta ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia huoneen lämpötilassa. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin uudelleen 20 ml:11a CHCl-jra. Kloroformiliuokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja liuotin poistettiin vakuumis-sa, jolloin saatiin vapaata emästä värittömänä vaahtona.
Tämä vaahto liuotettiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania ja yhdistettiin 1,0 g:aan 5 % Pd/C, 1,05 ml:aan (0,018 moolia = 8,7 ekv.) jääetikkahappoa ja 15,8 ml:aan (0,20 moolia = 100 ekv.) 37 %: ista vesipitoista formaldehydiä. Seos pantiin Parr'in laitteeseen 54 641 41 2 (paine 345 kN/m ) ja sitä hydrattiin 50 minuuttia. Katalyytti suodatettiin piimaalla ja pestiin hyvin etyyliasetaatilla. Suodos laimennettiin 150 mlrksi etyyliasetaatilla ja pestiin sitten peräkkäin kolme kertaa 100 ml: 11a kyllästettyä NaHCO-^-liuosta, kolme kertaa 75 ml:11a vettä, kerran 75 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta ja kuivattiin MgS04:llä. Suodatettiin ja liuotin poistettiin vakuu-missa, jolloin saatiin keltaista viskoosia öljyä, joka kromatogra-fioitiin 50 g:11a silikageelia (0,04-0,63 mm) ja uutettiin tolueeni-dietyylieetteri seoksella (1:1). Samanlaiset fraktiot yhdistettiin ja niistä poistettiin liuotin vakuumissa, jolloin saatiin väritöntä öljyä, joka liuotettiin uudelleen 50 ml:aan dietyylieetteriä ja liuokseen johdettiin kuivaa HCl:ää typpiatmosfäärissä samalla sekoittaen. Syntynyt valkea kiinteä aine suodatettiin typpiatmosfäärissä ja kuivattiin vakuumissa (0,1 mm) 24 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 0,45 g (44 %) otsikon tuotetta. Sp, 90-95°C (hajoaa) .
Analyysi C23H3.7O4N.HCl Laskettu: C 68,90 H 7,85 N 2,87 %
Saatu: C 68,6 H 7,92 N 2,77 % N MR (CDCI3) : 2,73 ppm, singletti, 3h (N-CH3) .
IR (KBr) : 4,25 ,u Z^NH ( + ) Cl , 5,61 .u^O-C-CHj/
' * O
II
CH3 c /a?fö = -73° (C,1,0, metanoli)
Massaspektri: m/e = 451 (m ) .
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: dl-l-asetoksi-5,6,6a β ,7,8,9,10, lOa^-oktahydro-O/λ -hydroksi- 5,6 -dimetyyli-3- (1,1-dimetyyliheptyyli) bentso/c/kinoliinin hydrokloridi: sp. 129-130°C (hajoaa) m/e =415 (m+, 100 %)
O
W
IR (KBr): 5,67(-C-CH3) ja
dl-l-asetoksi-5,6,6a.β ,7,8,9,10,10ao<. -oktahydro-9^ -hydroksi-5-metyyli-6/^ -n-butyyli-3- (5-fenyyli-2-pentyyIloksi) bentso/c/kinoliinin hydrokloridi: sp. 106-103°C
m/e = 493
Analyysi c3iH43°4N,,IiCl Laskettu: C 70,21 H 8,37 N 2,6 %
Saatu: C 71,02 H 8,43 N 2,6 % 55 64 1 4 1
Esimerkki 14 A. ) dl-5,6 / 6a β , 7,8,9 cA, 10,10a 4--oktahydro-l-asetoksi-5- bentsoyyli-9-bentsoyylioksi-6 4-metyyli-3-(l-metyyli-4-fenyylibutoksi)bentso/c7klnoIiinin valmistus Sekoitettu suspensio, jossa oli 47,4 g (0,10 moolia)dl-5,6,6afi , 7,8,9 oC , 10,10a fA-oktahydro~6 β -metyyli-3- (1-metyyli-4-fenyylibutoksi) bentso/c/kinoliini hydrokloridia ja 500 ml CHCl-^a typpiatmosfäärissä, jäähdytettiin 0°C:een ja käsiteltiin ensin 250 ml:11a pyridiiniä ja sitten 58 ml:11a (0,50 moolia) bentsoyyliklo-ridia, joka oli sekoitettu 500 ml:-aan kloroformia. Syntynyttä homogeenista liuosta keitettiin sitten palautusjäähdyttäen vesihauteella tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jäämurskan päälle ja uutettiin kloroformilla. Orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin peräkkäin vedellä (kaksi kertaa 500 ml), 10 % suolahapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (500 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (500 ml), kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 119 g vaaleankeltaista öljyä. Kroma-tografoitiin 2 000 g:11a silikageelia (20 % etyyliasetaattisyklo-heksaani), jolloin saatiin 50,5 g (78 %) dl-5,6,6aβ ,7,8,910,-10a c*l-oktahydro-l-asetoksi-5-bentsoyyli-9-bentsoyylioksi-6yg-metyyli-3- (1-metyy li-4-fenyylibutoksi) bentso/~c7kinoliinia, sp. 125-30°C.
Analyysi C4iH43°6N
Laskettu;* C 76,24 H 6,72 N 2,17 %
Saatu: C 76,35 H 6,92 N 2,19 % B. ) dl-5,6,6a β ,7,8,9pk,10,10ac^-oktahydro-l-asetoksl-5- bentsoyyli-9-bentsoyylioksi-6 /^-metyyli-3-(1fi-metyy-li-4-fenyylibutoksi)bentso/c7kinoliinin erottaminen dl-5,6,6a /3,7,8,9 ck, 10,10a <λ -oktahydro-l-asetoksi-5-bentsoyyli-9-bentsoyylioksi-6 β-metyyli-3-(l^-metyyli- 4-fenyylibutoksi)bentso/g7kinoliinista 50,5 g dl-5,6,6a ^ , 7,8,9c< , 10,10a(7C.-oktahydro-l-asetoksi-5-bentsoyyli-9-bentsoyylioksi-6 β-metyyli-3-(1-metyyli-4-fenyyli-butoksi)bentso/c/kinoliinia uudelleenkiteytettiin 2 litrasta 2-propanolia, jolloin saatiin 23,8 g valkeaa kiteistä ainetta (sp. 136-8°C), joka uudelleenkiteytettiin vielä kaksi kertaa 2-propa-nolista ja kerran asetonitriilistä, jolloin saatiin 5,7 g dl-5,6,-6a p,7,8,9 pc,10,10a pC-oktahydro-l-asetoksi-5-bentsoyyli-9-benLso-yylioksi-6 β-metyyli-3- (1/3-metyyli-4-fenyylibutoksi) bentso /g7-kinoliinia (sp. 148-9°C).
56 64141 dl-5,6,6a i3 ,7,8,9 M, ,10,10 a (X-ok t ahydro-1-ase t ok si-5-bents o-yyli-9-bentsoyylioksi-6 /6 -metyyli-3- (l-metyyli-4-fenyylibutoksi) -bentso/c/kinoliinin ensimmäisestä 2-propanolista suoritetusta uudelleenkiteytyksestä saatu suodos haihdutettiin valkeaksi vaahdoksi ja hierottiin jauheeksi 500 ml:11a eetteriä, jolloin saatiin 12,9 g valkeaa kiteistä ainetta (sp. 129-132°C). Nämä kiteet hierottiin jauheeksi vielä kaksi kertaa eetterillä, jolloin saatiin 3,8 g dl-5,6,63^,7,8,9^ ,10,10ac/ -oktahydro-l-asetoksi-5-bentsoyyli-9-bentsoyylioksi-6 β -metyyli-3- (1<*- -metyyli-4-fenyylibutoksi)bentso-/c/kinoliinia (sp. 139-141°C).
C.) dl~5,6,6a /**,7,8,9c*, 10,10ac<-oktahydro-l-asetoksi-9-hydroksi-6 /^-metyyli-3- (1 /3-metyyli-4-fenyylibutoksi) -bentso/c/kinoliinin hydrokloridin valmistus Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,0 g (5,3 millimoolia) litium alumiinihydridiä 150 mlrssa tetrahydrofuraania typpiatmos-fäärissä, lisättiin tipoittain viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 5,7 g (8,8 millimoolia) dl-5,6,6a/3,7,8,9c<,10,10a.X-oktahydro-l-asetoksi-5-bentsoyyli-9-bentsoyylioksi-6/e -metyyli-3- (1/3 -metyyli-4-fenyylibutoksi) bentso/c7kinoliinia 112 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia. Syntynyttä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuuttia, jäähdytettiin ja kaadettiin varovasti jääkylmään seokseen, jossa oli 1 125 ml 5 % etikkahapon vesiliuosta ja 2 250 ml eetteriä. Tätä kahta eri faasia sisältävää seosta sekoitettiin kymmenen minuuttia, minkä jälkeen kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 500 ml: 11a eetteriä ja yhdistetyt eetterikerrokset pestiin peräkkäin vedellä (kolme kertaa 500 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-liuoksella (kaksi kertaa 500 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (500 ml), kuivattiin MgSO^rllä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,4 g dl-5-bentsyyli-5,6,6a/3,7,8,9^10,10aO1'-oktahydro-1,9-dihydroksi-6/? -metyyli-3-(1β'-metyyli-4-fenyylibutoksi) bentso/c/kinoliinia vaalean purppuranvärisenä öljynä.
dl-5-bentsyyli-5,6,6a β,7,8,910,10ao*-oktahydro-1,9-di-hydroksi-6 β -metyyli-3- (1 (3 -metyyli-4-fenyylibutoksi) bentso/c/kino-liini liuotettiin heti 450 ml:aan metanolia ja hydrattiin ilmakehän paineessa kolme tuntia käyttäen katalyyttinä 4,27 g Pd/c, jolloin katalyytin suodattamisen ja metanolin haihduttamisen jälkeen saatiin dl-5,6,6a β ,7,8,9 (j-, 10,10a{^-oktahydro-1,9-dihydroksi-6 β -metyyli-3- (li3 -metyyli-4-fenyylibutoksi) bentso/c/kinoliinia.
Saatu dl-5,6,6aβ ,7,8,9 rl, 10,10a ri— oktahydro-1,9-dihydroksi- Λ Λ _ 6 -metyyli-3- (lp -metyyli-4-fenyylibutoksi) bentso/c/kinoliini ti 64141 liuotettiin välittömästi 210 ml:aan metyleenikloridia, jäähdytettiin 0°C:een typpiatmosfäärissä ja käsiteltiin peräkkäin 1,35 ml:11a tri-etyyliamiinia, 1,19 g:11a (9,7 millimoolia) 4-dimetyyliaminopyridii-niä ja lopuksi 0,834 ml:11a (8,8 millimoolia) etikkahappoanhydridiä. Sekoitettiin 30 minuuttia, reaktioseos kaadettiin 250 ml:aan vettä ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin vielä kerran metyleenikloridilla ja yhdistetyt metyleenikerrokset pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (kaksi kertaa 150 ml), vedellä (150 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin MgS0^:lla, suodatettiin, haihdutettiin ja kromatografoitiin 300 g:11a silikageelia käyttäen eluenttina 33 %:ista eetteri-tolueeni-liuosta, jolloin saatiin 1,4 g dl-5,6,6aβ,7,8,9 <A,10,lOaiA-oktahydro-l-ase-toksi-9-hydroksi-6 fb -metyyli-3- (lp -metyy li-4-fenyylibutoksi) bentso-/c7kinoliinin hydrokloridia vapaana emäksenä, dl-5,6,6a /3,7,8,9 ok ,-10,10af*--oktahydro-l-asetoksi-9-hydroksi-6/£ -metyyli-3- (1 {$ -metyyli- 4-fenyylibutoksi)bentso/c7kinoliinin hydrokloridin käsittely HCl-kaasulla eetterissä antoi suodatuksen ja asetonissa suoritetun hienon-tamisen jälkeen tulokseksi 795 mg dl-S^^a/^jS^P^lOilOa^-okta-hydro-l-asetoksi-9-hydroksi-6/S-metyyli-3- (l/?>-me tyyli-4-fenyylibutok-si)bentso/c7kinoliinin hydrokloridia, sp. 213-215°C, m/e = 437 (m+,100 %).
Analyysi C27H35°4N-hc;l laskettu: C 68,42; H 7,66; N 2,96 saatu: C 68,48; H 7,63; N 3,05
Samalla tavalla lähtien 3,8 g:sta dl-5,6,6a/2*,7,8,9c/>10,10a<\-oktahydro-l-asetoksi-5-bentsoyyli-9-bentsoyylioksi-6 /3-metyyli-3-(l<A-metyyli-4-fenyylibutoksi)bentso/c7kinoliinia valmistettiin 1,1 g dl-5,6,6ajb,l ,8,9c/, 10,10aoC-oktahydro-l-asetoksi-9-hydroksi-6,6-metyyli- 3- (lc*-metyyli-4-fenyylibutoksi)bentso/c7kinoliinin hydrokloridia, sp. 202-205°C (hajoaa), m/e = 437 (100 %, m+).
Analyysi C27H2,-04N .HC1 laskettu: C 68,42; H 7,66; N 2,96 saatu: C 68,20; H 7,56; N 3,04
Esimerkki 15 dl-trans-5,6,6aft,7,8,9,10 , lQai^-oktahydro-l-asetoksi-3-(1,1-dimetyyliheptyyli)-9ft-hydroksi-6Ä-metyylibentso-/c/kinoliini
Seosta, jossa oli 446 mg (1,12 mmoolia) dl-5,6,6a,7-tetra- 58 6 41 41 hydro-l-asetoksi-6 βτ3-(1,1-dimetyyliheptyyli)-bentso/c7kinolin-9-(8H)-onia 10 ml:ssa metanolia ja 446 mg palladiumhiiltä (5 %) , hyd-rattiin Parr'in laitteessa 1,25 tuntia huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos suodatettiin, katalyytti pestiin metyleenikloridilla, suodos ja pesuliuos yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 460 mg vaaleanpunaista öljyä, öljy uutettiin 10 ml :11a eetteri/petrooli-eetteriseosta (1:3), ja saatiin otsikon tuotetta kiteisenä, saanto 235 mg (52 %) .
Analyysi C25H39N°3
Laskettu C 74,77 H 9,79 N 3,49 %
Saatu C 74,54 H 9,68 N 3,42 %

Claims (3)

59 64141
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten bentso/c7~ kinoliinijohdannaisten, joilla on kaava I Π R il fRl IQ—z-w
5 I R6 jossa R on hydroksi tai 2-6 hiiliatomia sisältävä aikanoyylioksi; on vety, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai -CO-(CH2)p-NR2R3, jossa p on kokonaisluku 1-4; R2 ja R^ muodostavat niihin liittyneen typen kanssa 5- tai 6-jäsenisen tyydyttyneen syklisen aminoryhmän; R^ on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Rg on vety, metyyli tai etyyli; R, on vety, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, 1-6 hiili- Ό atomia sisältävä alkyyli, tai -(CH~) -CcH tai -CO(CH^) ,-CcHc, L X O D Δ X~i. O D joissa x on kokonaisluku 1-4; Z on 1-9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni tai -O-(alk)-, jossa (alk) on 1-9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni; ja W on vety, metyyli tai fenyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II' Λ r, , Λ . <ΙΙ·I «Γ/Ο z-w
5 I R6 jossa R^, R^, R^, Rg, Z ja W merkitsevät samaa kuin edellä, pelkis- 60 64141 tetään saattamalla se reagoimaan metallihydridin kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava III 0 Λ 7' k m A. (III) N . 'O: 5 ! R6 jossa R^, R4, R^, R6, Z ja W merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään katalyyttisellä hydrauksella, ja haluttaessa asyloi-daan 1- ja/tai 9-asema, jolloin saadaan yhdiste, jossa R ja R^ oivat merkitse vetyä, ja haluttaessa valmistaa yhdiste, jossa R^ ei ole vety, saatetaan yhdiste, jossa R, on vety, reagoimaan form- O aldehydin tai alkyyli- tai asyylihalogenidin kanssa, ja haluttaessa pelkistetään näin saatu yhdiste alkalimetalliboorihydridillä yhdisteeksi, jossa on alkyyli tai fenyylialkyyli, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6,6a/£,7,8,9,10a/ö-oktahydro-l-asetoksi- 9--hydroksi-6/£-metyyli-3- (5-f enyyli-2-pentyylioks i) -bent so/cy- ki noliinia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan trans-5,6,6a/?>-7,8,9,10,10a(X-oktahydro- 1,9-dihydroksi-5-etyyli-6^.-metyyli-3- (2-heptyylioksi) -bentso fcj-kxnoli inia. I. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6,6a/S, 7,8,9,10,lOaK-oktahydro-l-asetok-si-9-hydroksi-5,6^-dimetyyli-3- (1,1-dimetyy liheptyyli) -bentso/c_7- k mol iinia . Il 61 64141
FI771550A 1976-05-17 1977-05-16 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinderivat FI64141C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI820202A FI64142C (fi) 1976-05-17 1982-01-22 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68733276A 1976-05-17 1976-05-17
US68733276 1976-05-17
US75361976A 1976-12-22 1976-12-22
US75361976 1976-12-22
US77792877A 1977-03-15 1977-03-15
US77792877 1977-03-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI771550A FI771550A (fi) 1977-11-18
FI64141B true FI64141B (fi) 1983-06-30
FI64141C FI64141C (fi) 1983-10-10

Family

ID=27418484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI771550A FI64141C (fi) 1976-05-17 1977-05-16 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinderivat

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6016426B2 (fi)
AR (1) AR215896A1 (fi)
BG (4) BG27897A3 (fi)
CA (1) CA1095909A (fi)
CH (2) CH626881A5 (fi)
DD (1) DD130855A5 (fi)
DE (1) DE2722383A1 (fi)
DK (1) DK212677A (fi)
ES (4) ES458812A1 (fi)
FI (1) FI64141C (fi)
FR (2) FR2362129A1 (fi)
GR (1) GR74122B (fi)
IL (1) IL52087A (fi)
LU (1) LU77341A1 (fi)
NL (2) NL170141C (fi)
NO (1) NO147028C (fi)
NZ (1) NZ184114A (fi)
PH (1) PH16833A (fi)
PT (1) PT66550B (fi)
RO (1) RO76839A (fi)
SE (1) SE7704749L (fi)
SU (1) SU1098520A3 (fi)
YU (2) YU156982A (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2802211A1 (de) * 1978-01-19 1979-07-26 Basf Ag N-substituierte 2,6-dialkylaniline und verfahren zur herstellung von n- substituierten 2,6-dialkylanilinen
US4206225A (en) * 1978-09-22 1980-06-03 Pfizer Inc. 2,10-Disubstituted dibenzo[b,d]pyrans and benzo[c]quinolines
US4228169A (en) * 1979-06-26 1980-10-14 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
US4309545A (en) * 1980-07-28 1982-01-05 Pfizer Inc. Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
US4406888A (en) * 1981-01-09 1983-09-27 Pfizer Inc. Aqueous micellar solutions of levonantradol and N-methyllevonantradol and lyophilic forms thereof for reconstitution
HU194858B (en) * 1982-12-03 1988-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2571662C2 (ru) 2009-03-25 2015-12-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения и их применения

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636058A (en) * 1966-03-25 1972-01-18 Hoffmann La Roche 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones
US3507885A (en) * 1966-03-25 1970-04-21 Hoffmann La Roche 3-alkyl-6h-dibenzo(b,d)pyrans
US3649650A (en) * 1970-02-13 1972-03-14 Little Inc A Novel derivatives of tetrahydro-cannabinol
CA994791A (en) * 1971-05-12 1976-08-10 Louis S. Harris Esters of benzopyrans
US3856821A (en) * 1973-07-18 1974-12-24 Smithkline Corp ALKOXY DIBENZO (b,d) PYRANS
US3944673A (en) * 1973-11-05 1976-03-16 Eli Lilly And Company Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as analgesic drugs
US3968125A (en) * 1973-11-05 1976-07-06 Eli Lilly And Company Dihydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrans
US3928598A (en) * 1973-11-05 1975-12-23 Lilly Co Eli Hexahydro-dibenzo{8 b,d{9 pyran-9-ones as an anti-anxiety drug
GB1522057A (en) * 1975-11-03 1978-08-23 Pfizer 9-hydroxydibenzo(b,d)pyrans and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
JPS52144672A (en) 1977-12-02
NO771738L (no) 1977-11-18
AU2516277A (en) 1978-06-22
SU1098520A3 (ru) 1984-06-15
DK212677A (da) 1977-11-18
BG28416A4 (en) 1980-04-15
JPS6016426B2 (ja) 1985-04-25
YU156982A (en) 1983-02-28
NO147028B (no) 1982-10-11
BG28415A4 (en) 1980-04-15
FR2446284B1 (fi) 1983-08-26
PT66550B (en) 1978-10-18
AR215896A1 (es) 1979-11-15
NZ184114A (en) 1982-02-23
DE2722383C2 (fi) 1990-06-07
ES458812A1 (es) 1978-08-16
NL7804461A (nl) 1978-08-31
YU156882A (en) 1983-02-28
FR2362129B1 (fi) 1983-05-20
BG28414A4 (en) 1980-04-15
BG27897A3 (en) 1980-01-15
FI64141C (fi) 1983-10-10
SE7704749L (sv) 1977-12-05
NO147028C (no) 1983-01-19
IL52087A0 (en) 1977-07-31
ES469202A1 (es) 1978-11-16
CH626881A5 (en) 1981-12-15
DD130855A5 (de) 1978-05-10
DE2722383A1 (de) 1977-12-01
FR2446284A1 (fr) 1980-08-08
GR74122B (fi) 1984-06-06
PH16833A (en) 1984-03-06
RO76839A (ro) 1981-05-30
ES469203A1 (es) 1978-11-16
LU77341A1 (fi) 1977-12-13
FI771550A (fi) 1977-11-18
IL52087A (en) 1981-11-30
NL170141C (nl) 1982-10-01
FR2362129A1 (fr) 1978-03-17
CH628034A5 (en) 1982-02-15
CA1095909A (en) 1981-02-17
ES469204A1 (es) 1978-11-16
NL7705433A (nl) 1977-11-21
PT66550A (en) 1977-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4888353A (en) Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
EP0147044B1 (en) Benzofurancarboxamides, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5482967A (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
Gómez-Ayala et al. Synthesis, structural elucidation and in vitro antiparasitic activity against Trypanosoma cruzi and Leishmania chagasi parasites of novel tetrahydro-1-benzazepine derivatives
CS246085B2 (en) Method of dihydrobenzopyran&#39;s derivatives production
US5175173A (en) Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US5212182A (en) Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics
AU2416795A (en) Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4 (ltb4) antagonists
AU600992B2 (en) Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids
FI64141B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinderivat
JPS63277671A (ja) ３−アミノ−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾピランおよびベンゾチオピラン
CA2126752C (en) Benzopyran and related ltb4 antagonists
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
JPH10504315A (ja) ５ｈｔ▲下１ｄ▼アンタゴニストとしてのビフェニルアミド誘導体
KR0126674B1 (ko) 아포빈카민산 유도체
JP2001517646A (ja) ベンジルビフェニルおよび類似化合物、ならびに動脈硬化症および異脂肪血症を治療するためのそれらの適用
Hall et al. Quinoline derivatives as antiallergy agents. 2. Fused-ring quinaldic acids
Kundu et al. Novel synthesis of a series of spiro 1, 3-indanedione-fused dihydropyridines through the condensation of a tetrone with N-aryl/alkylenamines in presence of solid support silica sulfuric acid
Kanao et al. Spasmolytic agents. 2. 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2-naphthylamine derivatives
PL141640B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene
JPS6023112B2 (ja) 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類製造用中間体
US5670667A (en) Chroman-2-ylmethylamino derivatives
EP0135767A1 (en) Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions
KELKAR et al. Studies in Antifertility Agents
KR820001356B1 (ko) 벤조[c] 퀴놀린의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.